NO322458B1

NO322458B1 - Benzimidazoler og imidazopyridiner, deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse

Info

Publication number: NO322458B1
Application number: NO20016369A
Authority: NO
Inventors: Koenraad Jozef Lodewij Andries; Kathleen Petrus Meersman; Frans Eduard Janssens; Francois Maria Sommen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-06-28
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2006-10-09
Also published as: TWI278454B; EE200100688A; PL200674B1; BG106286A; EA200200088A1; UA74787C2; HRP20010935A2; US20070015747A1; US20070135404A1; DK1196409T3; EA005027B1; ATE258928T1; US7179811B2; ES2215683T3; EE04591B1; CA2376676C; KR100731271B1; NO20016369L; BR0012047A; EP1196409B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzimidazoler og imida-zopyridiner som har antiviral aktivitet, spesielt, har de en hemmende aktivitet på replikasjonen av det respiratorisk syncytialvirus. Den vedrører videre deres fremstilling og sammensetninger omfattende dem, samt deres anvendelse som en medisin.

Humant RSV eller respiratorisk syncytialvirus er et stort RNA-virus, medlem av familien Paramyksoviridae, underfami-lie pneumovirinae sammen med bovint RSV-virus. Humant RSV

er ansvarlig for et spektrum av sykdommer i respirasjons-system hos mennesker av alle aldere i hele verden. Det er hovedårsaken til lavere respirasjonssystemsykdom i løpet av spedbarnsalder og barndom. Over halvparten av alle spedbarn møter RSV i sitt første leveår, og nesten alle innenfor sine to første år. Infeksjonen i små barn kan forårsake lungeskade som vedvarer i årevis og kan bidra til kronisk lungesykdom senere i livet (kronisk gisping, astma). Eldre barn og voksne lider ofte av en (lei) vanlig forkjølelse ved RSV-infeksjon. I aldredommen øker igjen følsomhet, og RSV har blitt implisert i en rekke utbrudd av lungebeten-nelse hos eldre som resulterer i signifikant mortalitet.

Infeksjon med et virus fra en gitt subgruppe beskytter ikke mot en etterfølgende infeksjon med et RSV-isolat fra den samme subgruppe i den følgende vintersesong. Re-infeksjon med RSV er således vanlig, trass i eksistensen av bare to undertyper, A og B.

I dag har bare tre legemidler blitt godkjent for anvendelse mot RSV-infeksjon. Ribavirin, en nukleosidanalog, gir en aerosolbehandling for alvorlig RSV-infeksjon hos hospitali-serte barn. Aerosoladministrasjonsruten, toksisiteten (ri-siko for teratogenisitet), kostnaden og den høyst variable virkningsfullhet begrenser dens anvendelse. De andre to legemidler, RespiGam<*> og palivizumab, polyklonale og monoklo-nale antistoffimmunostimulanter, er ment å bli brukt på en forebyggende måte.

Andre forsøk på å utvikle en sikker og effektiv RSV-vaksine har alle så langt vært mislykkede. Inaktiverte vaksiner mislykkedes med å beskytte mot sykdom, og forsterket i noen tilfeller faktisk sykdom under etterfølgende infeksjon. Livslange dempende vaksiner har blitt forsøkt med begrenset suksess. Det er tydelig et behov for et virkningsfullt ikke-toksisk og lett administrerbart legemiddel mot RSV-replikasjon.

EP-A-0005138, EP-A-0099139, EP-A-0145037, EP-A-0144101, EP-A-0151826, EP-A-0151824, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP 097661, EP-A-0307014, WO 92 01697 beskriver benzimidazol-og imidazopyridinsubstituerte piperidin- og piperazinderi-vater som antihistaminiske, antiallergiske eller serotoni-nantagonister.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelsene med formel (I)

et addisjonssalt, kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav hvori -a1=a2-a3=a4- representerer et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3);

-CH=CH-N=CH- (a-4); eller

-CH=CH-CH=N- (a-5);

hvori hvert karbonatom i radikalene eventuelt kan være substituert med halo eller d-6alkyl;

Q er et radikal med formel

Y<1> er et bivalent radikal med formel -NR<2->;

X<1> er NR<4>;

v er 2;

G er C!-C4-alkandiyl substituert med hydroksy, Ci_6alkyl-oksy,

HO(-CH2-CH2-0)n-, Ci.6alkyloksy(-CH2-CH2-O)n-;

R<1> er fenyl; eller 2-pyridyl eventuelt substituert med halo, Ci-galkyl, fenyl, -C(=0)-NH2 eller -N(CH3)2;

n er 1 eller 2;

R2 er hydrogen eller Ci-i0alkyl substituert med amino;

R<4> er hydrogen.

Som anvendt her definerer Ci-3alkyl som en gruppe eller del av en gruppe rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 3 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl og lignende; Ci-4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som gruppen definert for Ci-3alkyl og butyl og lignende; C2.4alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 2 til 4 karbonatomer slik som etyl, propyl, 1-metyletyl, butyl og lignende; Ci-6alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl og lignende; Ci-9alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 9 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-6alkyl og heptyl, oktyl, nonyl, 2-metylheksyl, 2-metylheptyl og lignende; Ci_i0alkyl som en gruppe eller del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 10 karbonatomer slik som gruppene definert for Ci-9alkyl og dekyl, 2-metylnonyl og lignende. Ci_4alkandiyl definerer bivalente rettkjedede og forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer slik som, for eksempel, metylen, 1,2-etandiyl, 1,3-propan-diyl, 1,4-butandiyl og lignende;

Som anvendt her tidligere, danner begrepet (=0) en karbo-nylenhet når bundet til et karbonatom.

Begrepet halo er generisk for fluor, klor, brom og jod.

Det vil bli verdsatt at noen av forbindelsene med formel (I) og deres addisjonssalter, kvaternære aminer og stereo-kjemi sk isomere former kan inneholde ett eller flere kirale sentre og forekomme som stereokjemisk isomere former.

Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt her tidligere definerer alle de mulige stereoisomere former som forbindelsene med formel (I), og deres addisjonssalter, kvaternære aminer eller fysiologisk funksjonelle derivater kan inneha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, be-tegner den kjemiske angivelse av forbindelser blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, nevnt blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer med basismo-lekylstrukturen samt hver av de individuelle isomere former med formel (I) og deres salter, solvater eller kvaternære aminer hovedsakelig fri, dvs. assosiert med mindre enn 10%, fortrinnsvis mindre enn 5%, spesielt mindre enn 2% og mest foretrukket mindre enn 1% av de andre isomerer. Stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) er åpenbart ment å være omfattet innenfor rammen av denne oppfinnelse. Som anvendt heretter er begrepene R eller S vel-kjente for fagmannen.

For noen av forbindelsene med formel (I), deres salter, solvater, kvaternære aminer og intermediatene anvendt i fremstillingen derav, ble ikke den absolutte stereokjemiske konfigurasjon eksperimentelt bestemt. I disse tilfeller er den stereoisomere form som først ble isolert angitt som <n>A" og den andre som "B", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon. Imidlertid kan nevnte "A"- og <W>B"-stereoisomere former bli entydig karakterisert ved for eksempel deres optiske rotasjon i tilfellet "A" og "B" har et enantiomert forhold. Fagmannen er i stand til å bestemme den absolutte konfigurasjon til slike forbindelser ved å anvende kjente metoder i faget slik som, for eksempel, røntgendiffraksjon. I tilfelle "A" og "B" er stereoisomere blandinger, kan de videre separeres hvorved de respektive isolerte første fraksjoner benevnes "Al" og <W>B1" og de andre som <M>A2" og "B2", uten ytterligere referanse til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.

For terapeutisk anvendelse, er salter av forbindelsene med formel (I) de hvori motionet er farmasøytisk akseptable. Imidlertid kan også salter av syrer og baser som er ikke-farmasøytisk akseptable finne anvendelse, for eksempel, i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke er inkludert innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable syre- og baseaddisjonssalter som nevnt over er ment å omfatte de terapeutisk aktive ikke-toksiske syre- og baseaddisjonssaltformer som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan beleilig oppnås ved behandling av baseformen med slik passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel, uorganiske syrer slik som hy-drohalosyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre, svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer slik som, for eksempel, eddik-, propan-, hydroksyed-dik-, melke-, pyrodrue-, oksal- (dvs. etandisyre), malon-, rav- (dvs. butandisyre), malein-, fumar-, eple- (dvs. hyd-roksybutandisyre), vin-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, cyklam-, salisyl-, p-aminosalisyl-, paraoinsyre og lignende syrer.

Omvendt kan saltformene omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton kan også omdannes til sine ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltformer ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter, for eksempel, ammoniumsaltene, alkali- og jordalkali-metallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesi-um-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, tf-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsal-tene, og salter med aminosyrer slik som, for eksempel, ar-ginin, lysin og lignende.

Begrepet addisjonssalt som anvendt her over omfatter også solvatene som forbindelsene med formel (I) samt saltene derav, er i stand til å danne. Slike solvater er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.

Begrepet "kvaternært amin" som anvendt her tidligere definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne ved reaksjon mellom et basisk nitrogen av en forbindelse med formel (I) og et passende kvaterniserende middel, slik som, for eksempel, et eventuelt substituert alkylhalid, arylhalid eller arylal-kylhalid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reak-tanter med gode utgående grupper kan også anvendes, slik som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et posi-tivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner inkluderer klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan introduseres ved å anvende ionebytteresi-ner.

Det vil bli verdsatt at forbindelsene med formel (I) kan ha metallbindende, chelaterende, komplekserende egenskaper og derfor kan forekomme som metallkomplekser eller metallche-later.

Noen av forbindelsene med formel (I) kan også forekomme i sin tautomere form. Slike former er, selv om de ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.

En interessant gruppe forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori den følgende restriksjon gjelder: -a1=a2-a3=a<4-> er et radikal med formel (a-1) eller (a-2).

Spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<2> er Ci_i0alkyl substituert med NH2.

Andre spesielle forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori G er metylen eller 1,2-etandiyl, begge substitu-erte med hydroksy, Ci-6alkyloksy, HO(-CH2-CH2-0)n- eller Ci-6alkyloksy(-CH2-CH2-0)n-.

Foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1> er en eventuelt substituert 2-pyridylenhet, spesielt, en 2-pyridyl, en 6-substituert-2-pyridyl eller en 3,6-disubstituert-2-pyridylenhet.

Foretrukne forbindelser er

[ (A) , (S) ] - N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 69) ;

[ (A),(S)]- N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 75) ;

(±)- N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 86);

N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-l-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-trihydrat (forbindelse 88) ;

[(A),(R)]- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat (forbindelse 68) ;

(±)- N-[1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lJJ-benzimidazol-2-amin (forbindelse 12); [(A) (S)]- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy (6 -metyl -2 -pyr idinyl) metyl ] - lH-benzimidazol - 2 -amin-monohydrat (forbindelse 67);

(±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 83) ;

[(A),(R)]- N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat (forbindelse 74);

(±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-2-benzimidazol-2-amin (forbindelse 9);

(±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl] -1-[(2-etoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lff-benzimidazol-2-amin (forbindelse 64);

[(B),(S)] N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat (forbindelse 76);

(±) - N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin (forbindelse 89); (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-fenyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 85);

(±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 82);

addisjonssaltene, de kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.

Mest foretrukne er: (±)- N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl) etdksymetyl] -4-metyl-2if-benzimidazol-2-amin-monohydrat (forbindelse 87);

[ (A),(R)]- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 70) ;

(±)- N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 10) ;

Generelt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (II-a) eller (II-b), hvori P representerer en beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel Ci-4alkyloksykarbonyl, eller beskyttelsesgruppene nevnt i kapittel 7 i 'Protective Groups in Organic Synthesis' av T. Greene og P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991), med et intermediat med formel (III), hvori Wi er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, brom, i nærvær av en passende base, slik som, f.eks. natriumhydrid. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som N,JT-dimetylformamid.

Forbindelser med formel (I), hvori R<1>, G og -a<1>=a<2>-a<1>=a4- er som tidligere definert, Q er representert ved H-Qi forutsatt at R<2> er hydrogen og forbindelsene er representert ved formel (I-a), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (IV) hvori P representerer en beskyttelsesgruppe, for eksempel Ci-4alkyloksykarbonyl, benzyl, eller beskyttelsesgruppene nevnt i kapittel 7 i 'Protective Groups in Organic Synthesis' av T. Greene og P. Wuyts (John Wiley & Sons Inc., 1991).

Når P representerer, for eksempel, C1.4alkyloksykarbonyl, kan avbeskyttelsesreaksjonen utføres ved, for eksempel, sur hydrolyse i nærvær av en passende syre, slik som hydrobromsyre, saltsyre, svovelsyre, eddiksyre eller trifluored-diksyre eller en blanding av nevnt syrer, eller ved alka-lisk hydrolyse i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel kaliumhydroksid, i et passende løsningsmiddel slik som vann, alkohol, en blanding av vann-alkohol, metylenklorid. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol og lignende. For å øke reaksjonshastigheten, er det fordelaktig å varme reaksjonsblandingen, spesielt opp til reflukstemperaturen.

Alternativt, når P representerer, for eksempel, benzyl, kan avbeskyttelsesreaksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en passende katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel, platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull og lignende. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen er, for eksempel, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, f.eks. etylacetat og lignende, en syre, f.eks. eddiksyre og lignende.

Den katalytiske hydrogeneringsreaksjon beskrevet over kan også anvendes for å fremstille en forbindelse med formel (I-a) ved å avbeskytte og redusere et intermediat med formel (IV) hvori Qi omfatter en umettet binding, Qx er repre-i sentert ved Qia(CH=CH) og intermediatet er representert ved formel (IV-a).

Forbindelser med formel (I), hvori i definisjonen av Q, R<2>

og R<4> begge er hydrogen, Q er representert ved H2N-Q2 og

i forbindelsene er representert ved formel (I-a-1), kan også

fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (V).

Avbeskyttelsesreaksjonen kan utføres i nærvær av en passende base slik som, for eksempel hydrazin, eller i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, i et passende løsningsmiddel, slik som en alkohol, eddiksyre og lignende.

Forbindelser med formel (I-a-1) kan også fremstilles ved å

avbeskytte et intermediat med formel (VI) i henhold til prosedyren beskrevet for fremstillingen av forbindelser med formel (I-a).

Forbindelser med formel (I), hvori Q er representert ved H2N-Q3H og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1-2), kan også oppnås ved reduktiv aminering av intermediater med formel (IX) i nærvær av et passende amineringsreagens, slik som, for eksempel, ammoniakk, hydroksylamin, eller benzylamin, og i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. hydrogen, og en passende katalysator. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel, platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull, rodium-på-Al203, og lignende, eventuelt i nærvær av en katalysatorgift, slik som en tiofenløsning. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende.

Forbindelser med formel (I), hvori Q omfatter en -CH2NH2-enhet, Q er representert ved H2N-CH2-Q4 og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1-3), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (X).

Reduksjonen kan utføres med et passende reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid eller hydrogen, eventuelt i nærvær av en passende katalysator, slik som Raney-nikkel. Et passende løsningsmiddel for reaksjonen over er, for eksempel, tetrahydrofuran, eller en løsning av ammoniakk i en alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende. Reduksjonsreaksjonen utført i en løsning av ammoniakk i en alkohol kan også anvendes for å fremstille forbindelser med formel (I-a-1-3), hvori R<1> er substituert med Ci-6alkyloksyCi-6alkyl, R<1> er representert ved R<1>'-Ci-6alkyloksyCi_6alkyl og forbindelsene er representert ved formel (I-a-1-3-1) startende fra et intermediat med formel (X-a).

Forbindelser med formel (I), hvori G er substituert med hydroksy eller HO(-CH2CH20)n-, G er representert ved Gi-OH og forbindelsene er representert ved formel (I-q), kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel

(XXI), hvori P representerer en passende beskyttelsesgruppe, for eksempel, benzyl. Avbeskyttelsesreaksjonen kan ut-føres ved katalytisk hydrogenering i nærvær av hydrogen og en passende katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel. En passende katalysator i reaksjonen over er, for eksempel,

platina-på-tjærekull, palladium-på-tjærekull og lignende. Et passende reaksjonsinert løsningsmiddel for reaksjonen er, for eksempel, en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, en ester, f.eks. etylacetat og lignende, en syre, f.eks. eddiksyre og lignende.

Forbindelser med formel (I), hvori G er substituert med hydroksy og karbonatomet som bærer hydroksysubstituenten også bærer minst ett hydrogen, nevnte G er representert ved H-G2-OH og forbindelsene er representert ved formel (I-q-1), kan også fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XXII).

Reduksjonsreaksjonen kan utføres i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som, for eksempel natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol eller tetrahydrofuran eller en blanding derav. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende.

Forbindelser med formel (I) kan omdannes til hverandre ved å følge kjente funksjonelle gruppetransformasjonsreaksjoner i faget, omfattende de beskrevet heretter.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende tf-oksidformer ved å følge kjente prosedyrer i faget for å omdanne et trivalent nitrogen til dets Jf-oksidform. N-oksidasjonsreaksjonen kan generelt utføres ved å reagere startmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter, for eksempel, hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kalium-peroksid; passende organiske peroksider kan omfatte perok-sysyrer slik som, for eksempel, benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, f.eks. pe-roksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. t.butylhydro-peroksid. Passende løsningsmidler er, for eksempel, vann, lavere alkoholer, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.

Forbindelser med formel (I-a) kan omdannes til forbindelser med formel (I) , hvori i definisjonen av Q, R<2> er forskjel-lig fra hydrogen, R2 er representert ved Zi# Q er representert ved Zi-Qi og forbindelsene er representert ved formel (I-h), ved reaksjon med et reagens med formel (XXIII), hvori W2 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, eller 4-metylbenzensulfonat, i nærvær av en passende base, slik som, for eksempel dinatriumkarbo-nat, dikaliumkarbonat, natriumhydroksid og lignende, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. 3-metyl-2-butanon, acetonitril, N, W-dimetylformamid.

Forbindelser med formel (I-h), hvori i definisjonen av Zlt R2 er CH2-Ci.9alkyl substituert med amino, forbindelsene er representert ved formel (I-h-1), kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a), hvori i definisjonen av H-Qi, R2 og R<6> er hydrogen, H-Qi er representert ved H-Qib og forbindelsene er representert ved formel (I-a-3), med et intermediat med formel (XXIV), i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som natriumcyanoborhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol .

Forbindelser med formel (I), hvori R<1> er 2-pyridyl eller fenyl substituert med halo, forbindelsene er representert ved formel (l-m), kan omdannes til forbindelser med formel (I) ved reaksjon med 1-butantiol i nærvær av palladium-på-tjærekull og CaO i et passende reaksjonsinert løsningsmid-del, slik som tetrahydrofuran.

I de følgende avsnitt er det beskrevet flere metoder for fremstilling av intermediatene i de foregående fremstillinger. En rekke intermediater og startmaterialer er kom-mersielt tilgjengelige eller er kjente forbindelser som kan fremstilles i henhold til konvensjonelle reaksjonsprosedy-rer generelt kjent i faget eller analogt med prosedyrene beskrevet i EP-A-0005318, EP-A-0099139, EP-A-0151824, EP-A-0151826, EP-A-0232937, EP-A-0295742, EP-A-0297661, EP-A-0539420, EP-A-0539421, US 4634704, US 4695569.

I de foregående og de følgende fremstillinger, opparbeides reaksjonsblåndingen ved å følge kjente metoder i faget og reaksjonsproduktet isoleres og renses, om nødvendig, ytterligere .

Intermediater med formel (III) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVII) med en passende utgående gruppe, dvs. Wx# introduserende middel, f.eks. 1-halo-2,5-pyrrolidindion i nærvær av dibenzoylperoksid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetraklormetan.

Intermediater med formel (XXVII), hvori R<1> er 2-pyridyl eller fenyl substituert med klor, R<1> er representert ved Cl-R<1>' og intermediatene er representert ved formel (XXVII-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXVIII), hvori (0=)R<u>>H er definert som et karbonylderivat av R<1>' hvori ett karbon eller nitrogen, nærliggende karbo-nylen, bærer minst ett hydrogen, med fosforoksyklorid. Intermediater med formel (XXVIII) kan også reageres som sine enol-tautomere former.

Intermediater med formel (III), hvori Wi er klor, som er bundet til et karbonatom som bærer minst ett hydrogen, G er representert ved G3H og intermediatene er representert ved formel (III-a), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXIX) med tionylklorid i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid.

Intermediater med formel (XXIX) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (XXX) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid.

Alternativt kan intermediater med formel (XXIX) også fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (XXXI), hvori P er en passende beskyttelsesgruppe, f.eks. Ci-4alkylkarbonyl, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydroksid.

Intermediater med formel (XXX), hvori G3(=0) er CH(=0), intermediatene er representert ved formel (XXX-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXII), hvori W3 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f .eks. brom, med N, tf-dimetylf ormamid i nærvær av butyllitium i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter eller en blanding derav. Intermediater med formel (IV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIII-a) eller (XXXIII-b), hvori P representerer en passende beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel, Ci_4alkyloksykarbonyl, med et intermediat med formel (III) i henhold til reaksjonen beskrevet for den generelle fremstilling av forbindelser med formel (I).

Intermediater med formel (IV) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIII-a) med et intermediat med formel (XXXIV) som har reagert med metansulfo-nylklorid, i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, og i nærvær av et passende reaksjonsinert løsnings-middel , f.eks. N, N- dimetylformamid.

Intermediater med formel (IV) kan også fremstilles ved en cykliseringsreaksjon av et intermediat med formel (XXXV) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol eller W,W-dimetylformamid, i nærvær av kvikksølvoksid og svovel.

Intermediater med formel (IV), hvori Qi omfatter en umettet binding, Qi er representert ved Qia(CH=CH) og intermediatene ved formel (IV-a), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXVI) med et intermediat med formel (III) i nærvær av en passende base, slik som dikaliumkarbonat.

Intermediater med formel (IV), hvori i definisjonen av Qi, X<1->enhetene i radikalet med formel (b-5) representerer NH, Qi er representert ved Qic-NH og intermediatene ved formel (IV-b), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXVII) med et intermediat med formel (XXXVI-II) .

Intermediater med formel (IV), hvori R<1> er 2-pyridyl substituert med dimetylamino, R<1> er representert ved R5aR5bN-R<1>', hvori R5a og R<5b> er metyl og intermediatene er representert ved formel (IV-c), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIX) med et passende amin, representert ved formel (XL), i nærvær av en passende katalysator, f.eks. palladium, og (R)-(+)-2,2'-bis(difenyl-fosfino)-1,1'-binaftyl, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Intermediater med formel (IV), hvori R<1> er 2-pyridyl substituert med C (=0) -NR5aR5b, hvori R<5a> og R<5b> er hydrogen, R<1> er representert ved R5aR5bN-C (=0)-R1' og intermediatene er representert ved formel (IV-d), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIX) med et passende amin, representert ved formel (XL), under en karbonmonoksid-atmosfære, i nærvær av en passende katalysator, f.eks. palladium (II) acetat, og 1,3-bis(difenylfosfino)propan, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Intermediater med formel (IV), hvori P-Qj. omfatter Ci-i0alkyl substituert med NR<6->P og R<6> er hydrogen, nevnte Ci-i0alkyl er representert ved Z3, P-Qi er representert ved P-NR<6->Z3-Qu, og intermediatene er representert ved formel (IV-e), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et intermediat med formel (XLI), hvori W4 representerer en passende utgående gruppe, slik som p-toluensulfonat. Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat.

Intermediater med formel (XXXIII-a) eller (XXXIII-b) kan fremstilles ved å beskytte et intermediat med formel (XLIV) med en passende beskyttelsesgruppe, slik som, for eksempel, Ci_4alkyloksykarbonyl, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som metylenklorid eller en alkohol, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol og lignende, i nærvær av et passende reagens, f .eks. diCi_4alkyldikarbonat og eventuelt i nærvær av en passende base, f.eks. natriumacetat.

Alternativt kan intermediater med formel (XXXIII-a) eller (XXXIII-b) omdannes til et intermediat med formel (XLIV) ved reaksjon med en passende syre, slik som saltsyre eller hydrobromsyre og lignende eller blandinger derav, i nærvær av et passende løsningsmiddel, f.eks. vann.

Intermediater med formel (XXXIII-a) eller (XXXIII-b), hvori i definisjonen av Qi, X<1->enheten i radikalet med formel (b-5) representerer NH, Qi er representert ved Qic-NH og intermediatene ved formel (XXXIII-a-1) eller (XXXIII-b-1), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLV-a) eller (XLV-b), hvori W5 representerer en passende utgående gruppe, slik som for eksempel et halogenatom, f.eks. klor, med et intermediat med formel (XLVI).

Intermediater med formel (XLV-a) eller (XLV-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVII-a) eller (XLVII-b) med H2P(=0) (W5)3 i nærvær av en passende syre, f.eks. saltsyre.

Intermediater med formel (XLVII-a) eller (XLVII-b) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVIII-a) eller (XLVIII-b) med et intermediat med formel (IL).

Intermediater med formel (XXXIII-a) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XLVIII-a) med P-Qi-C(=NH) -O-CH2-CH3 i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.

Intermediater med formel (XXXV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (L) med et intermediat med formel P-Qi=C=S, som syntetiseres i henhold til prosedyrene beskrevet i EP 0005318, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, f.eks. etanol. For å øke reaksjonshastigheten kan reaksjonen utføres ved hevede temperaturer.

Intermediater med formel (L) kan oppnås ved å redusere et intermediat med formel (LI) i et reaksjonsinert løsnings-middel, f.eks. en alkohol, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. hydrogen, og en passende katalysator, f.eks. Raney-nikkel.

Intermediater med formel (LI) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LII) med et intermediat med formel (LIII), hvor W6 representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor. Denne reaksjon kan utføres i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat.

Intermediater med formel (LII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LIV) med en passende syre, slik som saltsyre, i nærvær av et passende løsningsmiddel, f.eks. en alkohol, f.eks. etanol.

Intermediater med formel (LIV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (III) med NaN [C (=0) H] 2.

Intermediater med formel (LI) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LIII) med et intermediat med formel (LV) (J. Org. Chem., 25, s. 1138, 1960) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tf,tf-dimetylformamid, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydrid.

Intermediater med formel (XXXVI) kan fremstilles ved å de-hydratisere et intermediat med formel (LVI) med en passende syre, slik som svovelsyre.

Intermediater med formel (IV) , hvori G er Ci-4alkandiyl substituert med Ci-6alkyloksy, HO (-CH2CH20) n- eller Ci-6alkyloksy(-CH2CH20)n- eller gruppen av substituenter er representert ved 0-Z4, G er representert ved Z4-O-G1 og intermediatene er representert ved formel (IV-f), kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIII-a), med et intermediat med formel (LIX), eventuelt i nærvær av en passende syre, slik som p-toluensulfonsyre og lignende, og eventuelt i nærvær av et passende løsningsmiddel, slik som N, tf-dimetylacetamid. For å øke reaksjonshastigheten kan reaksjonen utføres ved hevede temperaturer.

Intermediater med formel (LIX) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LX) med et reagens med formel (LXI) eller (LXII) i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, eller toluen, i nærvær av en syre, f.eks.

4-metylbenzensulfonsyre.

Intermediater med formel (LX) kan fremstilles ved å okside-re et intermediat med formel (LXIII) med et passende oksi-das j onsmiddel , f.eks. Mn02, i et reaksjonsinert løsnings-middel, slik som metylenklorid.

Intermediater med formel (IV-f) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (IV) hvori G er Ci-4alkandiyl substituert med hydroksy, G er representert ved Gi-OH og intermediatene er representert ved formel (IV-g), med et intermediat med formel (LXIV), hvori W7 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. jod, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Intermediater med formel (IV-g), hvori karbonatomet i Gi som bærer hydroksyen, også bærer et hydrogenatom, Gi-OH er representert ved H-G2-OH og intermediatene er representert ved formel (IV-g-1), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol, tetrahydrofuran eller en blanding derav. Intermediater med formel (LXV) kan også første avbeskyttes, f.eks. i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, som resulterer i intermediater med formel (LXVI), etterfulgt av en reduksjon, som resulterer i en forbindelse med formel (I-q-1) hvori Q representerer H-Qi, forbindelsene er representert ved formel (I-q-1-1).

Intermediater med formel (IV) , hvori G er etyl substituert med hydroksy, intermediatene er representert ved formel

(IV-g-2), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIII-a) med et intermediat med formel (LXVII) i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som

N, #-dimetylformamid.

En undergruppe av intermediater med formel (IV-g-2), representert ved formel (IV-g-2-1), kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXVIII) med et intermediat med formel (LXIX) i nærvær av 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, i et reaksjonsinert løsningsmid-del , f.eks. toluen.

Intermediater med formel (LXV) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (XXXIII-a) med et intermediat med formel (LXX), hvori W8 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, i nærvær av en passende base, f.eks. natriumhydrid, i et reaksjonsinert løs-ningsmiddel, f.eks. N,//-dimetylformamid.

Intermediater med formel (V) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXI) med lH-isoindol-1,3[ 2H) - dion i nærvær av trifenylfosfin og dietylazodikarboksylat. Intermediater med formel (V) kan også fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXII) med lJf-isoindol-1,3 (2H)-dion i nærvær av en passende base, slik som natriumhydrid, og et passende løsningsmiddel, slik som N, N - dimetylformamid.

Intermediater med formel (LXXII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXI) med et intermediat med formel (LXXIII), hvori W9 representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, i nærvær av en passende base, slik som N, N -dietyletanamin, og et passende løsningsmiddel, slik som metylenklorid.

Intermediater med formel (V), hvori i definisjonen av Q2, R2 er Ci-ioalkyl, Q2 er representert ved Ci_i0alkyl-Qib og intermediatene ved formel (V-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et intermediat med formel (LXXIV), hvori W10 er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, i nærvær av en passende base, slik som dikaliumkarbonat, og et passende løs-ningsmiddel, slik som acetonitril.

Intermediater med formel (LXXI) hvori, i definisjonen av Q2, karbonatomet som bærer hydroksyen, også bærer to hydro-genatomer, HO-Q2 er representert ved HO-CH2-Q2< og intermediatene er representert ved formel (LXXI-a), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXXV) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som litiumaluminiumhydrid, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran.

Intermediater med formel (LXXI), hvori i definisjonen av Q2, karbonatomet som bærer hydroksyen, også bærer minst ett hydrogen, HO-Q2 er representert ved HO-Q3H og intermediatene er representert ved formel (LXXI-b), kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (IX) med et passende reduksjonsmiddel, f.eks. natriumborhydrid, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol.

Intermediater med formel (VI) hvori, i definisjonen av Q2, R2 er Ci-i0alkyl substituert med N(P)2 og karbonatomet nærliggende nitrogenatomet som bærer R<2->substituenten også bærer minst ett hydrogenatom, Q2 er representert ved (P)2N-Ci-i0alkyl-NH-Q2aH og intermediatene er representert ved formel (VI-a), kan fremstilles ved reduktiv aminering av et intermediat med formel (LXXVI) med et intermediat med formel (LXXVII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, og en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende, og eventuelt i nærvær av en passende katalysatorgift, slik som en tiofenløsning. Et passende løsningsmiddel i denne reaksjon er et reaksjonsinert løsningsmiddel, slik som en alkohol.

Intermediater med formel (LXXVI) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (LXXVIII) i nærvær av en passende syre, slik som saltsyre og lignende, i et passende løsningsmiddel, f.eks. vann.

Intermediater med formel (IX) kan fremstilles ved å avbeskytte et intermediat med formel (LXXIX) i nærvær av en passende syre, f.eks. saltsyre og lignende.

Intermediater med formel (LXXIX) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXX) med et intermediat med formel (III) i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril.

Intermediater med formel (LXXX), hvori i definisjonen av Q3, X<1> eller X<2->enheten i radikalene med formel (b-1) til (b-8) representerer NH, Q3 er representert ved Q3.-NH og intermediatene er representert ved formel (LXXX-a), kan fremstilles ved å cyklisere et intermediat med formel (LXXXI) i nærvær av kvikksølvoksid og svovel, i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkohol.

Intermediater med formel (LXXXI) kan fremstilles ved å redusere et intermediat med formel (LXXXII) i nærvær av et passende reduksjonsmiddel, slik som hydrogen, i nærvær av en passende katalysator, slik som palladium-på-tjærekull, platina-på-tjærekull og lignende, i et passende løsnings-middel, f.eks. en blanding av ammoniakk i alkohol. Passende alkoholer er metanol, etanol, 2-propanol og lignende.

Intermediater med formel (LXXXII) kan fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (LXXXIII) med et intermediat med formel (LXXXIV) i et passende reaksjonsinert løs-ningsmiddel , f.eks. etanol.

Intermediater med formel (IX), hvori i definisjonen av Q3, R<2> omfatter Ci-i0alkyl, Q3 er representert ved Ci-i0alkyl-Qlb og intermediatene er representert ved formel (IX-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et reagens med formel (LXXXV), hvori (0=) Ci-10alkyl representerer et karbonylderivat av Ci_i0alkyl og hvori Wn er en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. brom, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. acetonitril, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat.

Intermediater med formel (X) , hvori Q4 omfatter Ci-9alkyl,

Q4 er representert ved Ci-9alkyl-Qlb og intermediatene er representert ved formel (X-a), kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a-3) med et reagens med formel (LXXXVI) hvori W12 representerer en passende utgående gruppe, slik som et halogenatom, f.eks. klor, i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. 3-metyl-2-butanon, i nærvær av en passende base, f.eks. dikaliumkarbonat, natriumbikarbo-nat og lignende.

Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. Diastereomerer kan separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisasjon og kromatografiske tek-nikker, f.eks. motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende.

Forbindelsene med formel (I) som fremstilt i de over beskrevne fremgangsmåter er generelt racemiske blandinger av enantiomerer som kan separeres fra hverandre ved å følge kjente oppløsningsprosedyrer i faget. De racemiske forbindelser med formel (I) som er tilstrekkelig basiske eller sure kan omdannes til de tilsvarende diastereomere saltformer ved reaksjon med en passende kiral syre, henholdsvis kiral base. De diastereomere saltformer separeres deretter, for eksempel, ved selektiv eller fraksjonell krystallisasjon og enantiomerene frigjøres derfra med alkali eller syre. En alternativ måte for å separere de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å anvende en kiral stasjonær fase. De rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende startmaterialer, forutsatt at reaksjonen skjer stereospesifikt. Fortrinnsvis om en spesifikk stereoisomer er ønsket, vil forbindelsene bli syntetisert ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil fordelaktig anvende enantiomert rene startmaterialer.

Forbindelsene med formel (I) viser antivirale egenskaper. Virale infeksjoner som kan behandles ved å anvende forbindelsene og fremgangsmåtene av den foreliggende oppfinnelse inkluderer de infeksjoner forårsaket av orto- og paramyxo-viruser og spesielt av humant og bovint respiratorisk syncytialvirus (RSV) .

Den in vitro antivirale aktivitet mot RSV til de foreliggende forbindelser ble testet i en test som beskrevet i den eksperimentell del av beskrivelsen, og kan også demonstreres i en virusproduksjonsreduksjonsundersøkelse. Den in vivo antivirale aktivitet mot RSV til de foreliggende forbindelser kan demonstreres i en testmodell ved å anvende cotton rotter som beskrevet i Wyde et al. (Antiviral Re-search (1998), 38, 31-42).

På grunn av deres antivirale egenskaper, spesielt deres anti-RSV-egenskaper, er forbindelsene med formel (I) eller enhver undergruppe derav, deres addisjonssalter, kvaternære aminer og stereokjemisk isomere former, nyttige i behandlingen av individer som opplever en viral infeksjon, spesielt en RSV-infeksjon, og for profylaksen av disse infeksjoner. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr infi-sert med viruser, spesielt det respiratorisk syncytialvirus .

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan derfor anvendes som medisiner. Anvendelsen som en medisin eller fremgangsmåten for behandling omfatter den systemiske administrasjon til viralt infiserte individer eller til individer som er følsomme for virale infeksjoner av en mengde effektiv for å bekjempe tilstande-ne assosiert med den virale infeksjon, spesielt RSV-infeksjonen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelsen av de foreliggende forbindelser eller enhver undergruppe derav i fremstillingen av et medikament for behandlingen eller forebyggingen av virale infeksjoner, spesielt RSV-infeksjon.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan formuleres til forskjellige farmasøy-tiske former for administrasjonsformål. Som passende sammensetninger kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for systemisk administrering av legemidler. For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger av denne oppfinnelse, kombineres en effektiv mengde av den spesielle forbindelse, eventuelt i addisjonssaltform, som den aktive ingrediens i tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparatformen ønsket for administrasjon. Disse farmasøytiske sammensetninger er ønskelig i enhetsdoseringsform passende, spesielt, for administrasjon oralt, rektalt, perkutant eller ved parenteral injeksjon. For eksempel, i fremstilling av sammensetningene i oral dose-ringsform, kan ethvert av de vanlige farmasøytiske medier anvendes slik som, for eksempel, vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer, emulsjoner og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukke-re, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegrerende mid-ler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres lette administrasjon representerer tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale dose-ringenhetsformer, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste for en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å hjelpe på løslighet, kan inkluderes. For eksempel kan injiserbare løsninger fremstilles hvor bæreren omfatter sa-lineløsning, glukoseløsning eller en blanding av saline- og glukoseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspen-sjonsmidler og lignende kan anvendes. Også inkludert er preparater i fast form som er ment å bli omdannet, kort før anvendelse, til preparater i flytende form. I sammensetningene passende for perkutan administrasjon, omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et passende fuktemiddel, eventuelt kombinert med passende ad-ditiver av enhver natur i mindre proporsjoner, hvilke addi-tiver ikke introduserer en signifikant skadelig effekt på huden.

Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kan også administreres via oral inhalasjon eller insufflasjon ved hjelp av metoder og formuleringer anvendt i faget for administrasjon via denne vei. Generelt kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse således administreres til lungene i form av en løsning, en suspensjon eller et tørt pulver, en løsning er foretrukket. Ethvert system utviklet for le-veringen av løsninger, suspensjoner eller tørre pulvere via oral inhalasjon eller insufflasjon er passende for admi-nistrasjonen av de foreliggende forbindelser.

Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning tilpasset for administrasjon ved inhalasjon eller insufflasjon gjennom munnen omfattende en forbindelse med formel (I) og en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis administreres forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse via inhalasjon av en løsning i nebu-liserte eller aerosoliserte doser.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetninger i enhetsdoseringsform for å lette administrasjon og uniformitet av dosering. Enhetsdoseringsform som anvendt her refererer til fysisk diskrete enheter passende som enhetsdoseringer, hver enhet inneholdende en forhåndsbestemt kvantitet aktiv ingrediens beregnet for å frembringe den ønskede terapeutiske effekt i as-sosiasjon med den krevede farmasøytisk bærer. Eksempler på slike enhetsdoseringsformer er tabletter (inklusive skårne eller belagte tabletter), kapsler, piller, suppositorier, pulverposer, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.

Generelt er det påtenkt at en antiviral effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 500 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket fra 0,1 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt. Det kan være passende å administrere den krevede dose som to, tre, fire eller flere subdoser ved passende intervaller gjennom hele dagen. Subdosene kan formuleres som enhets-doseringsf ormer, for eksempel, inneholdende 1 til 1000 mg, og spesielt 5 til 200 mg aktiv ingrediens per enhetsdoseringsform.

Den eksakte dosering og administrasjonsfrekvens avhenger av den anvendte spesielle forbindelse med formel (I), den spesielle tilstand som behandles, alvorligheten av tilstanden som behandles, alderen, vekten, kjønnet, forstyrrelsens om-fang og den spesielle pasients generelle fysiske tilstand samt annen medisinering individet kan ta, hvilket er vel-kjent for fagmannen. Videre er det åpenbart at den effektive daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av respon-sen til det behandlede individ og/eller avhengig av evalue-ringen til legen som foreskriver forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse. De effektive daglige mengdeområder

nevnte over er derfor bare retningsliner.

Kombinasjonen av et annet antiviralt middel og en forbindelse med formel (I) kan også anvendes som en medisin. Forbindelsene av oppfinnelsen kan således også benyttes i et produkt inneholdende (a) en forbindelse med formel (I), og (b) en annen antiviral forbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse i antiviral behandling. De forskjellige legemidler kan kombineres i et enkelt preparat sammen med farmasøytisk akseptable bærere. For eksempel kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse kombineres med interferon-beta eller tumornekrosefaktor-alfa for å behandle eller forebygge RSV-infeksjoner.

De følgende eksempler er ment å illustrere den foreliggende oppfinnelse.

A. Fremstilling av intermediatforbindelsene

Eksempel Al

a) K2C03 (0,129 mol) ble suspendert i en løsning av etyl 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat

(0,0347 mol) og 2-brom-l-(4-klorfenyl)etanon (0,0647 mol) i acetonitril (150 ml). Blandingen ble omrørt og refluksert i 8 timer, deretter avkjølt, helt ut i H20 og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Del av denne frak-

sjon (3 g) ble tatt opp i 2-propanon og dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, utbytte 2 g etyl 4-[ [1-[2-(4-klorfenyl)-2-oksoetyl]-lff-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (interm. 1).

b) En blanding av intermediat (1) (0,015 mol) i HC1 12 N (100 ml) ble omrørt og refluksert i 12 timer, deretter ble

løsningsmidlet dampet inn. Etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med en mettet NaHC03-løsning. Pre-sipitåtet ble filtrert fra, vasket med H20 og med etylacetat og tørket. Residuet (5,5 g) ble krystallisert fra etylacetat. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 4,8 g 1-(4-klorfenyl)-2-[2-(4-piperidinylamino)-1H-benzimidazol-l-yl]etanon-dihydrat (80%) (interm. 2).

Eksempel A2

a) NaBH4 (0,034 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5°C til en blanding av (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-(2-okso-2-fenyletyl) -lH-benzimidazol-2-yl]amino] -1-piperidinkarboksylat (0,034 mol) i tetrahydrofuran (250 ml) og metanol (250 ml). Blandingen ble omrørt ved 5°C og deretter hydrolysert kald med H20. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i H20. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med diisopropyleter og tørket, hvilket ga 11,3 g (±) -1,1-dimetyletyl 4-[[1-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-lff-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (76%) (interm. 3) . b) En blanding av intermediat (3) (0,0183 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble avkjølt til 0°C under N2-strøm. NaH

80% (0,0366 mol) ble tilsatt porsjonsvis. Blandingen ble brakt til romtemperatur, deretter omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og avkjølt igjen til 0°C. En løsning av CH3I (0,0183 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt dråpe-vis. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter avkjølt, hydrolysert og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98,5/1,5/0,1). De ønskede fraksjoner ble

samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5 g (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-(2-metoksy-2-fenyletyl)- 1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (interm. 4) .

Eksempel A3

a) NaOCH3 (0,2 mol) ble tilsatt til en blanding av N- (4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin-dihydrobromid (0,1 mol)

i metanol (389 ml), blandingen ble avkjølt på et isbad og omrørt i 2 timer. Bis(1,1-dimetyletyl)dikarbonoat (0,lmol) ble tilsatt til en avkjølt blanding på et isbad og deretter omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet suspendert i vann/diisopropyleter. Residuet ble filtrert fra, vasket med vann/diisopropyleter og tørket. Residuet ble kokt opp i CH3OH, hvilket ga 17,46 g 1,1-dimetyletyl 4-(lH-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat (55,2%) (interm. 5).

b) En blanding av 3-(benzyloksy)-6-metyl-2-pyridinmetanol (0,0314 mol) og MnOa (29,52g) i CH2C12 (100 ml) ble omrørt

ved romtemperatur natten over og deretter renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12 100%). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 6,71 g 6-metyl-3-(fenylmetoksy)-2-pyridin-karboksaldehyd (94%) (interm. 6).

c) En blanding av intermediat (6) (0,0385 mol) og triety-lorthoformiat i nærvær av 4-metylbenzensulfonsyre (0,5 g) i

toluen (200 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20, Na2C03 og CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 9,6 g 2-(dietoksymetyl)-6-metyl-3-(fenylmetoksy)pyridin (83%)

(interm. 7).

d) Intermediat (7) (0,03185 mol) og intermediat (5)

(0,03185 mol) ble varmet til 150°C og renset over silikagel

på et glassf ilter (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 10,25 g (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-[etoksy[6-metyl-3-(fenylmetoksy)-2-pyridinyl]metyl]-lH-benzimidazol-

2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (56%) (interm. 8).

e) En blanding av 2-(dietoksymetyl)-6-brom-pyridin (0,03 mol), intermediat 5 (0,03 mol) og 4-metylbenzensulfonsyre

(2 g) i toluen (700 ml) ble omrørt og refluksert i 20 timer ved å anvende en vannseparator. 4-Metylbenzensulfonsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt og refluksert i 48 timer. 4-Metylbenzensulfonsyre ble tilsatt igjen og blandingen ble omrørt og refluksert i nye 48 timer. 4-Metylbenzensulfonsyre ble tilsatt igjen. Blandingen ble om-rørt og refluksert i 24 timer, deretter avkjølt og vasket med en fortynnet NaOH-løsning. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/C2H5OH 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 1,4 g (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-[(6-brom-2-pyridinyl] etoksymetyl] -lJf-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinkarboksylat (9%) (interm. 33).

Eksempel A4

a) En blanding av 2,3-pyridindiamin (0,05 mol) og etyl 4-(2-etoksy-2-iminoetyl)-1-piperidinkarboksylat-monohydroklorid (0,05 mol) i metanol (150 ml) ble omrørt og refluksert i 3 dager. Løsningsmidlet ble dampet inn og residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske løsning ble vasket med K2C03 10%, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 7,6 g etyl 4-[(lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)metyl]-1-piperidinkarboksylat (52%) (interm. 9). b) NaH (0,028 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 0°C til en blanding av intermediat (9) (0,023 mol) i N, N-dimetylformamid (75 ml). 2-Brom-l-fenyletanon (0,028 mol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. H20 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 4,7 g etyl 4-[[1-(2-okso-2-fenyletyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat (50,5%) (interm. 10).

c) NaBH4 (0,0137 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 5°C under N2-strøm til en blanding av intermediat (10) (0,0137

mol) i metanol (100 ml). Blandingen ble hydrolysert med H20 og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 5,6 g (±)-etyl 4-[[1-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-lff-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]metyl]-1-piperidinkarboksylat (interm. 11).

Eksempel A5

En blanding av (±)-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]- N-(4-piperidinyl)-lff-benzimidazol-2-amin (0,00205 mol), 1-klor-2-propanon (0,00308 mol) og K2C03 (0,0041 mol) i acetonitril (8 ml) ble omrørt og refluksert i 8 timer. H20 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH40H 97/3/0,1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga: 0,67 g (±)-1-[4-[[1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinyl]-2-propanon (77%) (interm. 12).

Eksempel A6

4-Metylbenzensulfonylklorid (0,2222 mol) ble tilsatt porsjonsvis ved 10°C til en blanding av 1,1-dimetyletyl [1-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl]karbamoat (0,202 mol) i pyri-din (65 ml). Blandingen ble omrørt ved 10°C i 2 timer. H20 (75 ml) ble tilsatt ved 10°C. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H20 og tatt opp i CH2C12. Den organiske løs-ning ble vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 49 g (±)-1,1-dimetyletyl [1-

[ [ [ (4-metylfenyl) sulfonyl] oksy] metyl] -2-metylpropyl] - karbamat (68%) (Interm. 13).

Eksempel A7

a) En blanding av (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-[(6-brom-2-pyridinyl]etoksymetyl]-lff-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (0,00189 mol) (interm. 33), Pd (0,026 g) , (R)-( + )-2,2'-bis(difenyl-fosfino)-1,1'-binaftyl (0,046 g) og NH(CH3)2-gass (10 g) i tetrahydrofuran (200 ml) ble

omrørt i en autoklav ved 100°C i 16 timer under CO-trykk

(30 atm). Blandingen ble filtrert og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/ (CH30H/ NH3) 99/1). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlene ble dampet inn, hvilket ga 0,8 g (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-[[6-(dimetylamino)-2-pyridinyl]-etoksymetyl]-lff-benzimidazol-2-yl] amino] -1-piperidinkarboksylat (86%) (interm. 14).

b) En blanding av intermediat 33 (0,0032 mol), Pd(OAc)2 (0,030 g) og 1,3-propandiylbis[difenylfosfin] (0,110 g) i

tetrahydrofuran (100 ml) under ammoniakk (lig., 10 atm) og CO (gass, 30 atm) ble omrørt i 16 timer ved 100°C. Løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,15 g av interm. 41.

Eksempel A8

En blanding av a-[[(3-amino-2-pyridinyl)amino]metyl]benzenmetanol (0,043 mol) og etyl 4-isotiocyanato-1-piperidinkarboksylat (0,047 mol) i toluen (200 ml) ble omrørt og refluksert i 30 minutter. N, N'-metantetrayl-biscykloheksanamin (0,065 mol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt og refluksert natten over. Løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH

96/4/0,2) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Del av residuet (1,5 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tør-

ket, hvilket ga 1,35 g (±)-etyl 4-[[1-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (interm. 15).

Eksempel A9

Reaksjon under N2-strøm. NaH 60% (0,02 mol) ble tilsatt til en blanding av 1,1-dimetyletyl 4- (lff-benzimidazol-2-ylamino)-1-piperidinkarboksylat (0,02 mol) i N, N- dimetylformamid (100 ml). Blandingen ble omrørt ved 40°C i 1 time. 6-(Epoksyetyl)-2-pikolin (0,02 mol) i en liten mengde N,tf-dimetylformamid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100°C natten over. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20 og CH2C12. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5 og 90/10) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 3,5 g (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-[2-hydroksy-2-(6-metyl-2-pyridinyl)etyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinkarboksylat (interm. 16).

Tabell 1, 2 og 3 lister intermediater som ble fremstilt analogt med dem i eksemplene over.

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel Bl

En blanding av intermediat (4) (0,0102 mol) i HC1 3 N (80 ml) og 2-propanol (10 ml) ble omrørt ved 40°C i 2 timer. Blandingen ble brakt til romtemperatur og helt ut på is. CH2C12 ble tilsatt. Blandingen ble gjort basisk med fast K2C03| omrørt ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter og CH3OH. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,9 g (±)-1-(2-metoksy-2-fenyletyl)- N- (4-piperidinyl)-lff-benzimidazol-2-amin (81%)

(forbindelse 1).

Eksempel B3

a) En blanding av intermediat (8) (0,00175 mol) i trifluo-reddiksyre (20 ml) og CH2C12 (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, helt ut i isvann og alkalisert med en NaOH-løsning. CH2C12 ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til saltsyresaltet (1:3). Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,48 g (±)-1-[etoksy[6-metyl-(3-fenylmetoksy) -2-pyridinyl]metyl] - N- (4-piperidinyl) - 1H-benzimidazol-2-amin trihydroklorid dihydrat 2-propanolat (1:1) (forbindelse 3). b) En blanding av (±)-1,1-dimetyletyl 4-[[1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-yl] amino]-1-piperidinkarboksylat (0,0026 mol) i 2-propanol (30 ml) og HBr/CH3COOH (2 ml) ble omrørt og refluksert i 2 timer og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i H20 og CH2C12. Blandingen ble alkalisert med en NaOH-løsning. Den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/NH3 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra en liten mengde CH3CN. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,22 g (±)-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]- N- (4-piperidinyl)-lH-benzimidazol-2-amin (19,6%) (forbindel-

se 4) .

Eksempel B4

En blanding av (±)-1- [etoksy(2-pyridinyl)metyl]- N- [1-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-lH-benzimidazol-2-amin (0,011 mol) i metanol (150 ml) ble hydrogenert i 4 dager med Pd/C 10% (2 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekv.) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,5 g (±) -1-[etoksy(2-pyridinyl)metyl]- N- (4-piperidinyl)-2-benzimidazol-2-amin (39%) (forbindelse 5).

Eksempel B5

NaBH4 (0,0078 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en blanding av intermediat (2) (0,0078 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) og metanol (50 ml), og blandingen ble omrørt ved 5°C under N2-strøm i 2 timer. Blandingen ble hydrolysert kald med H20 (3 ml) og løsningsmidlet ble dampet inn. Presipitatet ble filtrert fra, vasket med H20 og tørket. Residuet (3 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 2,9 g (±)-a-(4-klorfenyl)-2- (4-piperidinylamino) -lff-benzimidazol-1 -etanol (100%)

(forbindelse 6).

Fremstillingseksempel B6

En blanding av forbindelse (4) (0,0035 mol), 1,1-dimetyletyl (2-brommetyl)karbamoat (0,005 mol) og Na2C03

(0,01 mol) i 2-butanon (100 ml) ble omrørt og refluksert i 20 timer. H20 ble tilsatt. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 95/5 til 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 1,3 g (±)-l,l-dimetyletyl [2-[4-[[1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-1H-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]karbamat (forbindelse 7) .

Fremstillingseksempel B7

En blanding av forbindelse (4) (0,00348 mol), intermediat (13) (0,00348 mol) og K2C03 (0,01392 mol) i acetonitril (20 ml) og N,tf-dimetylformamid (4 ml) ble omrørt ved 60°C i 4 timer (1 ekvivalent av intermediat (13) ble tilsatt hver time) og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske løsning ble vasket med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96,5/3,5/0,1). To rene fraksjoner ble samlet og deres løsningsmidler ble dampet inn, hvilket ga 1 g (±)-1,1-dimetyletyl [1- [ [4- [ [1-t(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]metyl]-2-metylpropyl]karbamat (47%) (forbindelse 8) .

Eksempel B8

En blanding av forbindelse (7) (0,0026 mol) i 2-propanol (30 ml) og HBr/eddiksyre (2 ml) ble omrørt og refluksert i 90 minutter og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12 og H20. Den organiske fase ble separert, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket. Denne fraksjon ble renset igjen ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i diisopropyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,23 g (±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin (forbindelse 9).

Eksempel B9

En blanding av forbindelse (8) (0,00162 mol) i 2-propanol/HCl (1 ml) og 2-propanol (10 ml) ble omrørt og refluksert i 1 time og deretter avkjølt. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske løsning ble vasket med K2C03 10% og med H20, tørket, filtrert og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i (eluent: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/1) . De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn, hvilket ga 0,23 g (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-1H-benzimidazol-2-amin (27%) (forbindelse 10).

Eksempel B10

En blanding av (±)-1,1-dimetyletyl [2-[4-[[1-[etoksy[6-metyl-3- (f enylmetoksy) -2-pyridinyl] metyl] -lH-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]etyl]karbamat (0,0016 mol) og KOH (lg) i sek-butanol (25 ml) ble omrørt og refluksert i 6 timer. Løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble renset over silikagel på et glassf ilter (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5, 93/7 til 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble konvertert til saltsyresaltet (1:3). Presipitatet ble filtrert fra og tør-ket, hvilket ga 0,5 g (±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy[6-metyl-3-(fenylmetoksy)-2-pyridinyl]metyl]-ltf-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-dihydrat (forbindelse 11).

Eksempel Bil

En blanding av intermediat (12) (0,0016 mol) og benzenme-tanamin (0,0048 mol) i metanol (7 ml) ble hydrogenert ved 40°C under et trykk på 5 bar i 8 timer med Pd/C (0,07 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert gjennom celite, vasket med CH3OH og CH2C12 og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatograf i over silikagel (eluent: CH2CI2/CH3OH/ NH4OH 93/7/0,7). De rene fraksjoner ble samlet og løsnings-midlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra dietyleter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,4 g (±)- N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benz imidazol-2-amin (59%) (forbindelse 12).

Eksempel B12

En blanding av (±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-metyl-2-pyridinyl) [2-(fenylmetoksy)etoksy]metyl]- 1H-benzimidazol-2-amin (0,003 mol) i metanol (150 ml) ble om-rørt ved romtemperatur med Pd/C 10% (0,5 g) som en katalysator. Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/

(CH3OH/NH3) 90/10). De rene fraksjoner ble samlet og løs-ningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble suspendert i petroleumseter. Presipitatet ble filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,23 g (±)-2-[[2-[[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-amino]-lH-benzimidazol-2-yl](6-metyl-2-pyridinyl)-metoksy]etanol-monohydrat (18%) (forbindelse 13).

Eksempel B13

En blanding av (±)-1- [4-[[1-(2-etoksyetoksy) (6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lff-benzimidazol-2-yl]amino]-1-piperidinyl]-3-metyl-2-butanon (0,0032 mol) i NH3/CH3OH (200 ml) ble hydrogenert i 3 dager ved 20°C med Rh/Al203 5%

(1 g) som en katalysator i nærvær av en tiofenløsning (2 ml). Etter opptak av H2 (1 ekvivalent) ble katalysatoren filtrert fra og filtratet ble dampet inn. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel (eluent: CH2C12/ (CH3OH/ NH3) 95/5). De rene fraksjoner ble samlet og løsningsmidlet ble dampet inn. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter, filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,58 g (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-1H-benzimidazol-2-amin (forbindelse 14).

Tabell 4 til 8 lister forbindelsene med formel (I) som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over.

C. Farmakologisk eksempel

Eksempel Cl: In vitro screening for aktivitet mot respiratorisk syncytialvirus.

Den prosentvise beskyttelse mot cytopatologi forårsaket av viruser (antiviral aktivitet eller IC50) oppnådd med teste-de forbindelser og deres cytotoksistet (CC50) ble begge beregnet fra dose-responskurver. Den antivirale effekts se-lektivitet er representert ved selektivitetsindeksen (SI), beregnet ved å dele CC50 (cytotoksiske dose for 50% av cellene) med IC50 (antiviral aktivitet for 50% av cellene).

Automiserte tetrazolium-baserte kolometriske assayer ble anvendt for bestemmelsen av testforbindelsenes IC50 og CC50. Flatbunnede, 96-brønns plastik mikrotiterbrett ble fylt med 180 ul Eagles Basal Medium, supplert med 5% FCS (0% for FLU) og 20 mM Hepesbuffer. Deretter ble stamløsninger (7,8 x endelig testkonsentrasjon) av forbindelser tilsatt i 45 /il volumer til en serie med triplikatbrønner for å tillate samtidig evaluering av deres effekter på virus- og mock-infiserte celler. Fem femganger fortynninger ble laget di-rekte i mikrotiterbrettene ved å anvende et robotsystem. Ubehandlede viruskontroller og HeLa-cellekontroller ble inkludert i hver test. Omtrent 100 TCID50 med respiratorisk syncytialvirus ble tilsatt til to av de tre rader i et volum på 50 lii. Det samme volum med medium ble tilsatt til den tredje rad for å måle forbindelsenes cytotoksisitet ved de samme konsentrasjoner som de anvendt for å måle den antivirale aktivitet. Etter to timer inkubasjon ble en suspensjon (4 x 10<5> celler/ml) av HeLa-celler tilsatt til alle brønner i et volum på 50 /il. Kulturene ble inkubert ved 37°C i en 5% C02-atmosfære. Syv dager etter infeksjon ble cytotoksisiteten og den antivirale aktivitet undersøkt spektrofotometrisk. Til hver brønn i mikrotiterbrettet, ble 25 fil av en løsning med MTT (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid) tilsatt. Brettene ble ytterligere inkubert ved 37°C i 2 timer, hvoretter mediumet ble fjernet fra hver kopp. Oppløsning av formazankrystallene ble oppnådd ved tilsetting av 100 /il 2-propanol. Fullsten-dig oppløsning for formazankrystallene ble oppnådd etter at brettene hadde blitt plassert på en platerister i 10 min. Til sist ble absorbansene lest i et åtte-kanals computer-kontrollert fotometer (Multiskan MCC, Flow Laboratories) ved to bølgelengder (540 og 690 nm). Den målte absorbans ved 690 nm ble automatisk trukket fra absorbansen ved 540 nm, for å eliminere effektene av ikke-spesifikk absorpsjon.

Spesielle IC50-, CC50- og SI-verdier er listet i tabell 9 under.

Claims

1. Forbindelse med formel et addisjonssalt, kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav hvori -a1=a2-a3=a4- representerer et bivalent radikal med formel -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CH=N-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4); eller -CH=CH-CH=N- (a-5); hvori hvert karbonatom i radikalene eventuelt kan være substituert med halo eller Ci-6alkyl; Q er et radikal med formel Y<1> er et bivalent radikal med formel -NR<2->; X<1> er NR<4>; v er 2; G er Ci-C4-alkandiyl substituert med hydroksy, Ci_6alkyl-oksy, HO (-CH2-CH2-0)n- , Ci-6alkyloksy (-CH2-CH2-0)n- ; R<1> er fenyl; eller 2-pyridyl eventuelt substituert med halo, d-ealkyl, fenyl, -C(=0)-NH2 eller -N(CH3)2; n er 1 eller 2; R<2> er hydrogen eller Ci_10alkyl substituert med amino; R4 er hydrogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori -a1=a2-a3=a4- er et radikal med formel (a-1) eller (a-2).

3. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori G er metylen substituert med hydroksy, Ci_6-alkyloksy, HO (-CH2-CH2-0) n- eller Ci-6alkyloksy(-CH2-CH2-0)n, og n er 1 eller 2.

4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori forbindelsen er [ (A) , (S) ] - N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1- [ (6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin; [(A),(S)]- N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-amin; (±) - N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl] -1-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lff-benzimidazol-2-amin; N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-6-klor-1- [(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin-trihydroklorid-trihydrat; [(A),(R)]- N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2- pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)-N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin; [(A) (S)]- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±)- N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-amin; [ (A) , (R) ] - N- [1-(2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl)metyl] -lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat; (±) - N-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-2-benzimidazol-2-amin; (±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin; [(B),(S)] N- [1- (2-aminopropyl)-4-piperidinyl]-1-[etoksy(6-metyl-2-pyridinyl) metyl] - lif-benzimidazol-2 -amin-monohydrat; (±) - N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-3-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-7-metyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amin; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-etoksyetoksy)(6-fenyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin; (±)- N- [1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl]-1-[(2-metoksyetoksy)(6-metyl-2-pyridinyl)metyl]-lH-benzimidazol-2-amin; (±)- N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksy-metyl] -4-metyl-lH-benzimidazol-2-amin-monohydrat; [ (A) ,(R) ] - N- [1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1- [ (6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin; (±)-N-[1-(2-amino-3-metylbutyl)-4-piperidinyl]-1-[(6-brom-2-pyridinyl)etoksymetyl]-lH-benzimidazol-2-amin; et addisjonssalt, kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse som en medisin.

6. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 4.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en sammensetning iføl-ge krav 6, karakterisert ved at en farmasøytisk akseptabel bærer blandes tett med en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som beskrevet i et hvilket som helst av kravene 1 til 4.

8. Intermediat med formel med R<1>, G og -a<1>=a2-a3=a<4-> definert som i krav 1, P er en beskyttelsesgruppe, og Qi er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at den er fri for R<2->substituenten.

9. Intermediat med formel med R<1>, Q og -a1=a<2>-a3=a<4-> definert som i krav 1, og (0=)G2 er et karbonylderivat av G, G er definert ifølge krav 1.

10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse iføl-ge krav 1, karakterisert veda) å reagere et intermediat med formel (II-a) eller (II-b) med et intermediat med formel (III) med R<1>, G, Q og -a<1>=a<2>-a<3>=a<4-> definert som i krav 1, og Wi er en passende utgående gruppe, i nærvær av en passende base og i et passende reaksjonsinert løsningsmiddel; b) å avbeskytte et intermediat med formel (IV) med R<1>, G, og -a1=a2-a3=a<4-> definert som i krav 1, H-Qi er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at R2 er hydrogen, og P er en beskyttelsesgruppe; c) å avbeskytte og redusere et intermediat med formel (IV- a) med R<1>, G, og -a1=a2-a3=a<4-> definert som i krav 1, H-Qi er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at R<2> er hydrogen, Qia(CH=CH) er definert som & forutsatt at Qi omfatter en umettet binding, og P er en beskyttelsesgruppe; d) å avbeskytte et intermediat med formel (V) med R<1>, G, og -a<1>=a2-a3=a<4-> definert som i krav 1, og H2N-Q2 er definert som Q ifølge krav 1; e) å avbeskytte et intermediat med formel (VI) med R<1>, G, og -a<1>=a<2->a<3>=a<4-> definert som i krav 1, og H2N-Q2 er definert som Q ifølge krav 1 og P er en beskyttelsesgruppe ; g) aminering av et intermediat med formel (IX) med R<1>, G, og -a<1>=a2-a3=a<4-> definert som i krav 1, og H2N-Q3H er definert som Q ifølge krav 1, i nærvær av et passende amineringsreagens; h) å redusere et intermediat med formel (X) med R<1>, G, og -a<1>=a2-a<3>=a<4-> definert som i krav 1, og H2N-CH2-Q4 er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at Q omfatter en -CH2-NH2.enhet, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel; i) å redusere et intermediat med formel (X-a) med G, og -a<1>=a2-a<3>=a<4-> definert som i krav 1, H2N-CH2-Q4 er definert som Q ifølge krav 1 forutsatt at Q omfatter en - CH2-NH2-enhet, og R<1>' er definert som R<1> ifølge krav 1 forutsatt at den omfatter minst en substituent, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel og passende løsningsmiddel; q) å avbeskytte et intermediat med formel (XXI), med R<1>, Q og -a<1>=a2-a<3>=a<4-> definert som i krav 1, og HO-Gi er definert som G ifølge krav 1 forutsatt at G er substituert med hydroksy eller HO-(CH2CH20-)n; r) å redusere et intermediat med formel (XXII) med R<1>, Q og -a<1>=a2-a<3>=a<4-> definert som i krav 1, og H-G2-OH er definert som G ifølge krav 1 forutsatt at G er substituert med hydroksy og karbonatomet som bærer hydroksysubstituenten også bærer minst ett hydrogen, i nærvær av et passende reduksjonsmiddel. og, om ønsket, å omdanne forbindelser med formel (I) til hverandre ved å følge kjente transformasjoner i faget, og videre, om ønsket, å omdanne forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syreaddisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å omdanne syreaddisjonssaltformen til den frie base ved behandling med alkali, eller å omdanne base-addisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og, om ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller kvaternære aminer derav.