TWI278454B - Respiratory syncytial virus replication inhibitors - Google Patents
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Description
1278454
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 、本：：係有關具抗病毒活性之苯并咪唑及咪唑并吡 疋特之八對呼吸系統合胞體病毒之複製具有抑制 雜田树明尚有製法及含其之組合物， 藥之用途。 主=1广或:吸系統合胞體病毒為-種大型疆病 毒，屬鋪w狀❹，財Rsv赫 亞科。1RSV與全料财年齡層人類多種呼吸道疾 病有關。其為嬰幼兒期之下呼吸道疾病之主因。超過半數 以上嬰兒在第-年生命财會遭遇到Rsv，而且幾乎頭兩 年無律纟兒的感染可能造成肺部傷害而持續數年， 以後可能導致慢性肺病（慢性哮鳴、氣喘）。年長一些的 兒童及成人感染RSV時，經常罹患（嚴重）普通感冒。 老年人的敏感度再度提高，且Rsv經常涉及許多老年人 罹患之肺炎，而造成高死亡率。 感染到特定亞族群之病毒時並無法在下一個冬天提供 保護免於繼續感染。儘管只有二種亞型A與B，但重覆感 染RSV仍為常見的情形。 目前只核准三種藥物用於對抗RSV感染。里巴維林 (Ribavirin)為一種核苷類似物，以氣溶膠形式治療住院病 童之嚴重RSV感染。氣溶膠投藥途徑之用途受到毒性 (畸胎形成之危險性）、成本及效力變化程度大之限制。 另二種藥物，RespiGam®及帕利茲麻(palivizumab)，多株 及單株抗體免疫刺激劑則以預防方式使用。 目前嘗試發展安全且有效之RSV疫苗之其他方法均 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）89315a (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· 線· 1278454 A7 _B7_____;_ 五、發明說明（2 ) 失敗。去活性之疫苗無法保護對抗疾病，事實上有時候在 後來感染期間使疾病惡化。減毒之活疫苗經過嘗試後之成 功率有限。顯然仍需要有效之無毒且方便投與對抗RSV 複製之藥物。 5 ΕΡ·Α-0,005,318，EP-A-0,099，139，EP-A-0，145,037， ΕΡ-Α-0,144，1(Π，ΕΡ-Α·0，151，826，ΕΡ·Α-0，151，824，EP-A-0,232,937，ΕΡ-Α-0,295,742，ΕΡ-Α·0,297,661，ΕΡ-Α- 0,307,014，WO9201697說明苯并咪唑及味唑并吡咬取代 之六氫吡啶與六氫吡畊衍生物作為抗組織胺劑、抗過敏劑 10 或經色胺拮抗劑。 本發明係有關一種以式(I)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
2 3 a·〇3 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、 化學異構型，其中 -a1=a2-a3=a4-代表如下式二價基 體 立 及 物 化 屬 金 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 -CH=CH-CH=CH- (a-1); -N=CH-CH=CH- (a-2); -CHNN-CH=CH- (a-3); -CH=CH-N=CH- (a-4);或 -CH 二 CH-CH=N- (a-5); -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 其中（a-1)、（a_2)、（a-3)、（a-4)與(a-5)基團中各氫原子可視 需要經下列基團置換：函素、Ci 6烷基、硝基、胺基、羥 基、Cw烷氧基、多_ cv6烷基、羧基、胺基ci 6烷基、 單·或一（Ci·6烷基）胺基CV6烷基、（^_6烷氧羰基、羥基 Ci_6烧基，或如下式基團
Z 入 芳基 請 閱 讀 背 面 之 注 10 其中=Z 為=0、=CH-C(=0)-NR5aR5b、=CH2、=CH-C 基、=Ν·ΟΗ 或=Ν-(Μγ6 烷基； Q為下式基團： 1-6 烷 項 再 填 寫 本 頁 4 蔡專; 中釣丨曾代 丨;ί拜丨 R2—N—Alk -χΐ— R2_^ R4 ,I R-—N、 .X1 訂 _C(=0)-Aik- (b·1) (b-2) (CH2)t (b-3) / Η-χ1— Y「)-x2- Y( CH-χΐ- (CH2)v X(CH2)v Y1 (CH2)U (b-4) -X2— ▲ (b-5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (b-6) (b-7) (b-8)
萘專s 中利I 其中Aik為烷二基； Y1 為如式_NR2 或-CH(NR2R4)—二價基； χΐ 為 NR4、S、S(=0)、S(二0)2、Ο、CH2、C(=0)、 C(=CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、 CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4 或 NR4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（4) ch2 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X2為一個直接鍵結、CH2、C(=0)、NR4、CV4烷基-NR4、NR4-CV4 烷基； t 為 2、3、4 或 5 ; 5 u為 1、2、3、4或 5; v為2或3 ;且
Aik 與(b-3)、（b-4)、（b-5)、（b-6)、（b_7)及(b-8)基團中所定 義碳環與雜環中各氫原子可視需要經R3置換；但其限制 條件為當R3為羥基或CV6烷氧基時，則R3不可置換氮原 10 子之相對α位置上之氫原子； G為經一個或多個下列基團取代之CV1()烷二基：羥基、 CV6烷氧基、芳基CV6烷氧基、CV6烷硫基、芳基(^_6 烷硫基、H0(-CH2-CH2-0)n-、CV6 烷氧基-(CH2-CH2-〇)n-、或芳基 Cm 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 R1為單環系雜環或芳基；該雜環選自：六氫吡啶基、六氫 口比σ井基、σ比咬基、ϋ比σ井基、塔σ井基、。密11定基、吱喃 基、四氫吱喃基、σ塞吩基、咐洛基、噚吐基、σ塞嗤 基、味嗤基、異σ塞嗤基、σ比嗤基、異崎嗤基、崎二嗤 基；且各雜環可視需要經1個或可能時經多個（如： 20 2、3或4)選自下列之取代基取代：鹵素、羥基、胺 基、氰基、羧基、CV6烷基、cv6烷氧基、cv6烷硫 基、cv6烷氧基cv6烷基、芳基、芳基cv6烷基、芳 基cv6烷氧基、羥基cv6烷基、單-或二（cv6烷基） 胺基、單或二（cv6烷基）胺基（^_6烷基、多i cv6 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 10 15 烷基、匕6烷羰胺基、匕6烷基-SOrNR52、芳基-S02-NR&、CV6 烷氧羰基、-C(=0)-NR5CR5d、HO(-CH2-CH2-0)n-、鹵(-CH2-CH2-0)n-、C1-6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n-、芳 基〇γ6炫氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二（Ck烧基）胺基(· CHrCHrO)n-; 各η分別為1、2、3或4 ; R2為氫、甲醯基、Cw烷羰基、Het羰基、吡略唆基、六 氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、經N(R6)2取代之q 7環 烷基、或經N(R6)2取代之烷基，其可視需要經 第二個、第三個或第四個選自下列之取代基取代：胺 基、羥基、Cp環烷基、Cw烷二基、六氫吡啶基、 早、或'一（C1-6烧基）胺基、 C1-6烧氧幾胺基、芳基及芳氧基； R3為氫、羥基、^6烷基、Cw烷氧基、芳基Ci 6燒其、 或芳基c1-6烧氧基； R4為氫、（V6烷基或芳基Cl_6烷基； R5a、R5b、R5e及rm分別為氫或Ci 6烷基；或 R5a與R5b、或R5e與R5d共同形成 為4或5 ; 其中 ------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線 __ 20 R6為氫、烷基、甲醯基、羥基Ci_6烷基、 或Ci_6烧氧幾基； 芳基為苯基或經1個或多個（如：2、3或4個）選自下列 之取代基取代之苯基：函素、羥基、 〜j p A K6烷基、羥基 炕丞、多Ci 6烷基、Cl 6烷氧基
C 烷羰基 -7- 本紙張尺度適用巾0 0家標準⑽x297 /Jil-^— _____ 1278454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（
Het為吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒σ井基。 本文採用之前藥一詞意指醫藥上可接受之衍生物，例 如：酯類與酸胺類，可使所得到衍生物之生物轉形反應產 物為如式(I)化合物所定義之活性藥物。一般說明前藥之參 5 考文獻· Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed. McGraw-Hill，Int. Ed. 1992 “Biotransformation 〇f Drugs”，p.13〜15)已併為本文參考 文獻。 本文採用C1-3烷基作為基團或基團之一部份時，其定 10 義為具有1至3個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：甲 基、乙基、丙基、1-甲基乙基，等等；Cm烷基作為基團 或基團之一部份時，其定義為具有1至4個碳原子之直鏈 或分支鏈飽和烴基，如：Cy烷基所定義之基團及丁基， 等等；C2_4烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為具 15 有2至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基如：乙基、丙 基、1_甲基乙基、丁基、等等；CV6烷基作為基團或基團 之一部份時，其定義為具有1至6個碳原子之直鏈或分支 鏈飽和烴基如：CM烷基所定義之基團及戊基、己基、2-甲基丁基，等等；Ci9烷基作為基團或基團之一部份時， 20其定義為具有1至9個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基， 如：Cw烷基所定義之基團及庚基、辛基、壬基、2-甲基 己基、2-甲基庚基，等等；Cmg烷基作為基團或基團之一 部份時’其定義為具有1至10個碳原子之直鏈或分支鏈 飽和烴基，如：Cm烷基所定義之基團及癸基、2-曱基壬 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} * ϋ ϋ I 1 i_i ϋ ^OJ_ 1 ϋ ϋ «I ϋ I I · 1278454 A7 B7 五、發明說明（7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，等等。c3_7環烷基通指環丙基、環丁基、環戊基、環 己基及環庚基；c2_5烷二基之定義為具有2至5個碳原子 之二價直鏈與分支鏈飽和烴基，如，例如：1，2-乙二基、 1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2·丙二基、2, 3-丁二基、1， 5 5-戊二基，等等，C2_5烷二基依R2之定義取代在CV1()烷基 上時，表示取代在其中1個碳原子上而形成螺環部份； (^_4烷二基之定義為具有1至4個碳原子之二價直鏈與分 支鏈飽和烴基，如，例如：亞甲基、1，2-乙二基、1，3-丙 二基、1，4-丁二基，等等；CV6烷二基包括CV4烷二基及 10 具有5至6個碳原子之其高碳同系物，如，例如：1，5-戊 二基、1，6-己二基，等等；CMQ烷二基包括CV6烷二基及 具有7至10個碳原子之更高碳同系物，如，例如：1，7_ 庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基，等等。 上文中採用之(=〇)—詞當附接在碳原子上時，則形成 15 羰基部份，當附接硫原子時，形成亞砜部份，當二個這種 名詞附接一個硫原子時，則形成磺醯基部份。（=N-OH) — 詞當附接碳原子時，形成羥亞胺部份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “鹵” 一詞通指氟、氯、溴及碘。上文及下文採用多 鹵CV6烷基作為基團或基團之一部份時，其定義為單鹵或 20 多_取代之CV6烷基，特定言之具有一個或多個氟原子之 甲基，例如：二氟甲基或三氟曱基。若有超過一個鹵原子 附接多鹵CV4烷基定義範圍内之烷基時，該鹵原子可相同 或相異。 當任何代號（例如：芳基、R2、R3、R4、R5a、R5b， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（8 ) 等等）以任何組成份出現一次以上時，各定義分別獨立。 ---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 咸了解，有些式(I)化合物及其前藥、N-氧化物、加成 鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化學異構型可包含一個或 多個對掌性中心且出現立體化學異構型。 5 上文採用之“立體化學異構型，，一詞之定義為式(I)化 --線· 合物及其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化 物、或生理功能衍生物可具有之所有可能立體異構型。除 非另有說明或指示，否則化合物之化學式代表所有可能立 體化學異構型之混合物，該混合物含該基本分子結構之所 10有非對映異構物及對映異構物，及式(I)化合物及其前藥、 N-氧化物、鹽、溶合物、四級胺、金屬錯化物，其實質上 不含其他異構物，亦即其他異構物佔10%以下，5%以下 較佳，特定言之2%以下，以1%以下最佳。式⑴化合物之 立體化學異構型當然包括在本發明範圍内。下文中採用之 15尺或s等名詞係習此技藝者習知者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 對有些式(I)化合物、其前藥、N-氧化物、鹽、溶合 物、四級胺或金屬錯化物及其製法所使用之中間物之絕對 立體化學組態並不由實驗決定。此等情況下，首先單離之 立體異構型稱為“A” ，第二個稱為“B” ，不再提及真 20正之立體化學組態。然而，當“A”與“B”立體異構型 具有對映異構物關係時，可簡單地利用例如··其旋光性判 別。習此技藝者可採用相關技藝已知之方法如，例如：X-射線繞射法’決定此等化合物之絕對組態。若“A”與 B為立體異構性混合物時，可進一步分離，使分別先 -10- 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21Q X 297公釐） " 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278454 A7 --------逆____ . 五、發明說明（9 ) 單離出之部份稱為“A1，，與“B1，，，第二個稱為“A],， 與“B2” ，不再提及其真正立體化學組態。 醫療用之式⑴化合物為彼等其中抗衡離子為醫藥上可 接受者。然而，非醫藥上可接受之酸及驗之鹽類亦用於 5例如：製備或純化醫藥上可接受之化合物。所有鹽類，不 論是否醫藥上可接受，均包括在本發明範圍内。、 上述醫藥上可接受之酸及驗加成鹽包括式⑴化合物可 形成之醫療活性無毒性酸及鹼加成鹽型。醫藥上可接受之 酸加成鹽宜由此等適當酸處理該鹼型製得。適當酸包二例 10如：無機酸如：氫li酸，例如：鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝 酸、磷酸，等等類似酸類；或有機酸如，例如：乙酸、丙 酸、經乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（亦即乙二酸）、丙二 酸、琥珀酸（亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸 (亦即羥基丁二酸）、酒石酸、擰檬酸、甲磺酸 、乙石黃 15酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、二環己胺磺酸、水楊酸、對胺 基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類等。 反之，可以適當鹼處理該鹽型，轉化成游離鹼型。 含有酸性貝子之式(I)化合物亦可經適當有機及無機驗 處理，轉化成其無毒性金屬或胺加成鹽。適當鹼鹽型包括 20例如：銨鹽、鹼金屬與鹼土金屬鹽，例如：錄、納、鉀、 鎮、約鹽’等等’與有機驗’例如··雙节美匕二胺、Ν»甲 基葡萄胺、哈胺青黴素鹽類，及與基酸，如，例 如：精胺酸、離胺酸’專寺形成之鹽類。 上文採用之加成鹽一 $亦包括式(I)化合物及其可形成 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） — I --------訂---------線 HP (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 之浴合物。此專浴合物為例如：水合物、醇鹽，等等 上文採用之“四級胺，，一詞之定義為⑴化合物可形 之四級胺鹽，其係由式(I)化合物之鹼性氮與適當四級 劑（如，例如：視需要經取代之烷基函化物、芳基南化: 5或芳烷基_化物，例如：甲基碘或苄基碘）反應形成。亦 可使用具有良好脫離基之其他反應物，如··烷基三氣甲石至 酸酯、烷基曱磺酸酯及烷基對曱苯磺酸酯。四級胺具有帶 正電價的氮。醫藥上可接受之抗衡離子包括氣、溴、峨、 三氟乙酸根及乙酸根。所選用之抗衡離子可利用離子交換 10 樹脂引入。 咸了解’式(I)化合物可具有金屬結合、整合、錯合性 質’因此可出現金屬錯化物或金屬螯合物。式(I)化合物之 此等金屬化衍生物均涵括在本發明範圍内。 有些式(I)化合物亦可能出現其互變異構型。上列化學 15 式中雖未明白指示此等形式，但仍包括在本發明範圍内。 一組特殊化合物為彼等式(I)化合物中，適用下列一項 或多項限制條件： _Q 為式(b_l)、（b_3)、（b-4)、（b-5)、（b-6)、（b-7)或(b-8)基 團； 20 -X2為一個直接鍵結、CH2或C(=0); -R2為氫、u比洛σ定基、六氫吼咬基、高碳六氫峨咬基、經 NHR6取代之C3_7環基、或經NHR6取代之炫 基，其可視需要經第二個、第三個或第四個選自下 列之取代基取代··胺基、羥基、C3_7環烷基、炫 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I I n n ϋ I* I ϋ I 1 1 ϋ I I .1 ϋ n 一 δ、1 -I ϋ -I _ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線 —« 1278454 A7 B7 五、發明說明（11) 二基、六氫吡啶基、單、或二（c1-6烷基）胺基、 Cw烷氧羰胺基、芳基及芳氧基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -R3為氫、羥基、CN6烷基、（^6烷氧基或芳基cv6烷基； -R6為氫、Cm烷基、甲醯基、〇γ6烷羰基或CV6烷氧羰 5 基。 一組特殊化合物為彼等式(I)化合物，其中適用下列一 項或多項限制條件·· -akataLa4-為式(a-Ι)或(a-2)基團； R1為可視需要經鹵素、CV6烷基或〇γ4烷氧基取代之苯 10 基；或吡啶基，其可視需要經一個或多個選自下列之 取代基取代：芳基CU6烷氧基、cv6烷氧基（γ6烷基、 芳基、單或二((^_6烷基)胺基、C(=0)-NR5cR5d、鹵素 或CV6烷基； G為經下列基團取代之C1-4烷二基：羥基、（：μ6烷氧基、 15 HO(-CH2-CH2-〇)n-、C!_6 烧氧基(-CH2-CH2-0)n 或芳基 CV6 烷氧基(-CHrCHrO)n ; Q為式(b-5)基團，其中v為2,且γ1為N-R2 ; X1 為 NH 或 CH2 ; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為氫或經NHR6取代之CMG烷基，其中R6為氫或Cw 20 烷氧羰基。 特定化合物為彼等式(I)化合物，式中R2為經NH2取代 之Ci_i〇烧基。 其他特定化合物為彼等式⑴化合物，式中G為亞甲基 或1，2-烷二基，二者均經下列基團取代：羥基、ci 6烷氧 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（12) 基、HO(，CHrCHr〇)n_、CV6 烷氧基(，CH2_CHrO)n或芳基 CV6 烷氧基(-CHrCHrO)，。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 亦特定化合物為彼等式(I)化合物，式中R1為吡啶基，以 2-吡啶基較佳，其經1個或2個選自下列之取代基取代： 5 素、輕基、胺基、氮基、竣基、C〗_6烧基、Ck烧氧 基、cv6烧硫基、烧氧基cv6烧基、芳基、芳基〇γ6烧 基、芳基Cl6烧氧基、經基Ck烧基、單-或二（Ck烧 基）胺基、單或二（cv6烷基）胺基（^_6烷基、多i cv6 烷基、C1-6烷羰胺基、Cl.6烷基-SOrNRK、芳基-SOr 10 NR5L、CV6 烷氧羰基、-C(=〇)-NR5CR5d、h〇(-CH2_CH2-0)n-、鹵(-CH2-CH2_〇)n_、CV6 烷氧基(-CH2-CH2-0)n_、芳 基CV6烷氧基(-CH2-CH2-0)n-及單-或二（Cm烷基）胺基(-CH2-CH2-0)n-;最好選自：芳基Ci 6烷氧基、Ci 6烷氧基 C】-6烷基、芳基、單或二(Ci 6烷基)胺基、c(=〇)-NR5aR5b、 15 鹵素或CV6烧基。 較佳化合物為彼等式⑴化合物，式中Ri為可視需要經 取代之2-吼啶基部份，特定言之2_吡啶基、6-經取代之2_ 吡啶基或3,6_二取代之2_吡啶基部份。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳化合物為： 20 [⑷，⑻]-Ν-[Η2-胺基-3-曱基丁基六氫吡啶基Η-[(6· 溴-2-吼啶基）乙氧甲基]_1Η-苯并咪唑-2_胺(化合物69); [(A)，（S)]-N-[l-(2_胺基丙基)六氫吡啶基]小[乙氧基_(6_ 甲基-2-咕啶基）甲基]_1H-苯并咪唑_2_胺(化合物75〉； (土)-Ν-[1_(2-胺基-3-甲基丁基)-4_六氫吡啶基]-l-[(2-甲氧乙 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規‘（21〇 X 297公釐） - 1278454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13) 氧基)(6-甲基-2-吼唆基）曱基]-1H-苯并咪n坐_2-胺（化合物 86)； N-[ 1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4_六氫σ比淀基]-6·氣小[(2-甲氧 乙氧基)(6-甲基-2_吡啶基）甲基]-4-甲基-1Η-苯并味嗤_2_胺 5 三鹽酸鹽三水合物（化合物88); [(A)，（R)]-N_[l-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫σ比。定基][乙 氧基(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺單水合物 (化合物68); (±)-Ν-[1·(2_胺基丙基)-4_六氫吼咬基]-1-[乙氧基甲基_2_ 10 吡咬基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺(化合物12); [(A)，（S)]-N-[ 1-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六氫σ比咬基]小[乙氧 基(6-甲基-2-吡啶基）曱基]-1Η-苯并咪唑-2-胺單水合物（化 合物67); (±)-N-[ 1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吼咬基]-1-[乙氧基(6一 15 甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物83); [(A)，（R)]-N-[ 1 -(2·胺基丙基)-4-六氫咕啶基]-1 -[乙氧基(6_ 甲基-2-吡啶基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺單水合物（化合物 74)； (± )-Ν- [ 1 -(2-胺基乙基)-4-六氫咕啶基]-1 - [(6-溴-2-吡啶基) 20 乙氧基甲基]-2-苯并咪唑-2-胺(化合物9); (土）-Ν-[1-(2-胺基乙基）-4-六氫吨啶基]-l-[(2-乙氧乙氧 基）(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺（化合物 64); [(B)，（S)]-N-[l-(2-胺基丙基)_4_六氫吨11 定基]-1-[乙氧基(6-甲 •15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278454 五、發明說明（14) 基-2-批啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物（化合物 76)； (±)-Ν-[1_(2_胺基_3·甲基丁基)冰六氫吡啶基]_3_[(2_曱氧乙 氧基)(6_甲基_2_吡啶基）甲基]甲基·3Η-咪唑并[4,5-b>n比 5 啶-2-胺(化合物89); (±)-Ν-[1-(2_胺基甲基丁基)六氫吡啶基]乙氧乙 氧基)(6-苯基-2-吡啶基）甲基]_iH_苯并咪唑·2_胺（化合物 85)； (± )·Ν-[1-(2-胺基乙基）-4-六氫吡啶基]-1-[(2-甲氧乙氧 10基)(6_甲基-2-吡啶基）甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺（化合物 82)； 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物與立體 化學異構型。 最佳化合物為： 15 (土）-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-l-[(6-溴-2-吡啶基）乙氧基甲基]-4-曱基-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物 (化合物87); [(A)，（R)]-N-[l-(2-胺基-3-甲基丁基)_4_六氫。比啶基]-l-[(6-溴_2_吡啶基）乙氧基甲基]_ih-苯并咪唑-2-胺(化合物70); 20 (土）_Ν·[ 1 -(2-胺基-3_甲基丁基)-4-六氫吡啶基]-1 _[(6-溴-2-吡啶基）乙氧基甲基]-1Η-苯并咪唑-2-胺(化合物10); 其前藥、Ν-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物與立體 化學異構型。 通常，式（I)化合物之製法為由式（ΙΙ-a)或（ΙΙ-b)中間 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 ^1^· c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（15 ) 物，其中p代表保護基團，如，例如：cv4烷氧羰基，或 彼專述於 “Protective Groups in Organic Synthesis” by T. Greene and P· Wuyts (John Wiley & Sons Inc.，1991)第 7 章 之保護基團，與式(III)中間物，其中Wi為合適之脫離 5 基’如：鹵原子，例如：氯、溴，於合適鹼（如，例如： 氫化鈉）之存在下反應。該反應可在反應惰性溶劑中進 行，如：N，N·二甲基甲醯胺。 _ I中甽 式(I)化合物中，Q之定義中，R2或至少一個R6取代 2〇基為氫’该Q由H-Qi代表，且該化合物由式(i_a)代表， 其製法為脫除式(IV)中間物之保護，其中p代表保護基， 例如· Cm烧氧.基、午基、或彼等述於“ pr〇tecuve Groups in Organic Synthesis" by Greene and P. Wuyts (John Wiley&Sons」nC· l"i)之第7章中之保護基團。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------n裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 1278454
發明說明（ Φ约 ^：h -r- ^ I rJ ( v 牵$
(IV)
(I-a) 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之、隹2代表例如：烧氧錢時，該脫除保護之反應 酸、Γί可為例如：於合適酸之存在下，如：氫漠酸、鹽 · 乙®欠或二氟乙酸或該酸類之混合物，進杆醢水 法’或於合適驗之存在下，如，例如：氫氧化鉀，進行 双tr法’其係於合適溶劑中進行，如：水、醇-水、醇 匕泛物、一氯甲烧。合適醇類為甲醇、乙醇、2-丙醇、 ，等等。為了加快反應速率，宜加熱反應混合物， 斗寸疋y之達回流溫度。或者，當P代表例如：苄基時，脫 7保護之反應可錢及適當娜之存在下，於反應惰性溶 劑中，進行催化性氫化反應。上述反應中之合適觸媒為例 如· Pt/C ’ Pd/C，等等。適合該反應之惰性溶劑為例如： 醇類、例如：甲醇、乙醇、2-丙醇，等等，酯類，例如： 乙酸乙酯’等等，酸類，例如：乙酸，等等。 上述催化性氳化反應亦可用於製備式(1々)化合物，其 係脫除保護，還原式(IV)中間物，其中q包括不飽和鍵， 20该Qi由Qia(CH=CH)代表，且該中間物由式(IV_a)代表 _ 1 10 15 w c H= a(c Q1 I p 2 3 >a-:a L· \ )
κ Υ Q 〆〆 ------------裝·-------訂---------線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 適 度 尺 張 紙 本 準 標 家 釐 公 1297 X 10 (2 格 規 津g 1278454 A7 B7 五、發明說明（17 ) ^式⑴化合物中，Q之定義中，二個R6取代基均為 氫，或R2與R4均為氫，該q由H2N_q代表，且該化合物 由式(Ι-a-l)代表，其亦可由式(v)中間物脫除保護基製成。
a2 H2N—(
請 先 閱 讀 背 面 之 注 項 10 δ亥脫除保護反應可於合適驗之存在下，如，例如： 肼，或於合適酸之存在下，如：鹽酸，等等，於合適溶劑 中進行，如··醇、乙酸，等等。 式(Ι-a-l)化合物亦可根據式(i-a)化合物之製法，由式 (VI)中間物脫除保護製得。 R1
再▲蒙裝 頁I I I I I I訂 15
Wi 中利 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I-a)或(Ι-a-l)化合物中，或Q2包括羥基取代基， 該Q!或Q2由QWOH)或Q2,(OH)代表，且該化合物由式(I-a-2)或(I-a-1-l)代表，其可由式(VII)或(VIII)中間物依上述 20 製備式(I-a)化合物之方法脫除保護製得。 R1
Η一Qi. (OH: κχ: (I-a-2) m -19- 蔡專 中《; t埋丨 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 18
式(I)化合物中，Q之定義中，二個R6均為氫，或R2 與R4均為氫，且與帶著R6或R2及R4取代基之氮相鄰之 碳含有至少一個氫，該Q由H2N-Q3H代表，且該化合物 由式(I-a」l-2)代表，其製法亦可由式(IX)中間物/於合適胺 10 化試劑之存在下，如，例如：氨、羥胺、或苄胺，於合適 還原劑，例如：氫，及適當觸媒之存在下進行還原性胺化 反應。適合上述反應之觸媒為例如：Pd/C、Pt/C、 Rh/Al203，等等，可視需要於觸媒毒藥如：噻吩溶液之存 在下進行。適合上述反應之惰性溶劑為例如：醇類，例 15 如··甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
G
胺化 H2N—q3 式(I)化合物，其中Q包括-CH2NH2部份，該Q由 H2N-CH2-Q4代表，且該化合物由式(I-a-1-3)代表，其可由 還原式(X)中間物製得。 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（19 NC—
(X) 還原 H2N~~CH2^q
(I-a-l-3) 該還原反應可使用合適還原劑如：氫化鋰鋁，或氫， 可視需要於合適觸媒如：阮來鎳之存在下進行。適合上述 反應之浴劑為例如：四氫吱喃’或氣之知〉谷液。合適醇類 為甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。亦可採用含氨之醇溶液進 10 行該還原反應來製備式(I-a-l-3)化合物，其中R1為經C 1-6 烧氧基C1-6烧基取代，該R1由烧氧基CN6烧基代 表，且該化合物由式(I—a-U-l)代表，以式(x-a)中間物為 起始物。
_Cr6 烷基一〇H (靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 15 NC-
G
•“A 還原 A3 (X-a) h2n—ch2-
烷氧基Cm烷基 裝i丨！丨丨訂-------線 « 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ⑴化合物，式中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部份， 20該Q由H2N· CHrCH〇H-CH2-Q4,代表，且該化合物由式 (I-a-1-3-2)代表，其製法可由式(χι)中間物與氨，於合適之 反應惰性洛劑中（如，例如：醇類，例如：甲醇）反應。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（20)
A G\ _ch2—q4.
R1 H2N—CH2—CHOH—CH2一Q-
…A Ν'、a4〆 (XI) 式(I)化合物中，Q之定義中，R2或一個R6取代基為 曱醯基，該Q由Η<：(=〇)-(^代表，且該化合物由式(I-b) 代表，其製法可由式(XII)中間物與甲酸、甲醯胺及氨反 應0 ------------#裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10
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(XII) 丄1~C(: (I-b) ‘ 經濟部知 ㈢慧財產局員工消費合作社印製 15 式⑴化合物中，Q之定義中，R2不為氫，該R2由R2a 代表’ R4為氫’且與帶著以2及R4取代基之氮原子相鄰之 碳原子亦帶有至少一個氮原子，該Q由R2a_NH_HQ5代 表’且該化合物由式(i_c)代表，其製法為由式中間 物與式（XIV)中間物於合適還原劑（如氫）及合適觸媒 20如：Pd/C、Pt/C，等等之存在下進行還原性胺化反應製 得。適合上述反應之反應惰性溶劑為例如：醇類、例如： 甲醇、乙醇、2-丙醇，等等。 -22-
訂---------線 1278454 A7 B7 五、發明說明（21 ) (〇=)Q：
(ΧΠΙ) R23—NH2 (XIV) 胺化 R2a-NH—HQ,
式(Ι-C)化合物中，R2a代表經n(R6)2及羥基取代之烷 基，且帶著羥基之碳原子亦帶著二個氫原子，該R2a由 [(Cl-a烧基)CH2〇H]_N(R6)2代表，且該化合物由式(κ])代 表’其製法為由式(XV)中間物，於合適還原劑如：氯化鐘 10 铭之存在下’於合適之反應惰性溶劑中，如：四氫吱喃， 進行還原反應製得。 C(=0)0Cr4 烷基 N^\a4^a 15 (XV) 還原 (R6)2N—(Cr9^^)-NH~HQ CH2OH n (I-c-1)
------------ 裝--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I)化合物中，Q之定義中，r2或一個R6取代基為 氫，該Q由H-Q!代表，且其中Ri為經J個或多個選自： 羥基、羥基Cw烷基、或HO(-CHrCHrO)n之取代基取代 之芳基或單環系雜環，該取代基由式A_〇H代表，該r1 由Rla-(A-OH)w代表，w為Ria上取代基數目，由工至4， 且該化合物由式(I_d)代表，其製法為以合適酸··如鹽酸， 等等’視需要於合適溶劑之存在下，如：醇，脫除^(χνι) 中間物之保護。合適醇類為甲醇、乙醇、2_丙醇，等等。 « -23· 1278454
五、發明說明（22) 或者，-個保護基團亦可保護Rla上一個以上取代 «由Pl代表’如式(xvl_a)所代表。保護沪 ^取代基的—種方式，亦即分開（如：式(XVI))或組合如式（XVl-a))之保護基，亦可在相同中間物中組合，如式(XVl-b)所代表。 (个一0—P)w Ala 10
G
P一Q
(XVI-a)
(A- G
(I-d-1) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
P—Q
式(I)化合物，式中Q為式(b-2)基團，該化合物由式 (ϊ-e)代表，其製法可由式(XVII)中間物與式(XVIII)中間物 於氰化鈉及合適之反應惰性溶劑如：醇類，例如：甲醇， 等等之存在下反應。 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -1------I---裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線^ 1278454
五、發明說明（23)
I + R2R4N—Η —► r2r4n—
(XVIII)
Cj-4 炫》基 Ο—C-Alk Ο (XVII) 5 式⑴化合物，式中Q之定義中，X2為c2-4烧基_ NR ’該Q由（^N-CH^-CV3烧基-NR4代表，且該化合物由 式(Ι-P)代表，其製法可由式（XIX)中間物與式（χχ)中間 物’於鈦酸異丙自旨（IV)及合適還原劑（如：NaBH3CN)之存 10在下，及合適之反應惰性溶劑（如：二氯甲烷及醇類，例 如：乙醇）之存在下反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I-p)化合物，其中R2為CV6烷羰基，且Q為式(b-6) 基團，其中Y1為NR2，該化合物由式(I-p-1)代表，其製 法可由式(XIX)中間物與式(XX-a)中間物根據式(Ι-ρ)化合物 之製法反應。 R1
Ci-6 烷基一C-0 (XX-a) -25-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 Α7 Β7 五 、發明說明（ 24 匸1-6烷基- s
N—CH2——Cr3 烷基一 NR
10 (I-P-1) 式(I)化合物，式中G為經羥基或H0(-CH2CH20)n^ 代，該G由GrOH代表，且該化合物由式(I_g)代表，其 可由式(XXI)中間物脫除保護製得，其中p代表合適保護 基團，例如：苄基-該脫除保護基團反應可在氫及適當觸 媒之存在下，於反應惰性溶劑中進行催化性氫化反應。適 合上述反應之觸媒為例如：pt/C，Pd/C，等等。適合上述 反應之反應惰性〉谷劑為例如：醇，例如：甲醇、乙醇、2 丙醇’等等，酯類，例如：乙酸乙酯，等等，酸類，例 如：乙酸，等等。 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 R1 P—〇—(
(I-q) 裝i!_l — —訂-------線 « (XXI) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I)化合物中，G為經羥基取代，且帶著羥基取代基 之碳原子亦帶有至少一個氫，該G由H-Gr〇H代表，且 該化合物由式(Ι-q-l)代表，其亦可由式（χχη)中間物還原 製得。 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該還原反應可於合適還原劑之存在下，如，例如：氫 删化鈉’於反應惰性溶劑中如：醇或四氫吱喃或其混合物 中進行。合適醇類為甲醇、乙醇、2_丙醇，等等。 式(I)化合物可依相關技藝已知之官能基轉形反應相互 10 轉化，包括彼等下文說明之反應。 式（I)化合物可依相關技藝已知用於轉化三價氮形成 N-氧化物型之方法，轉化成相應之N—氧化物型。該义氧 化反應之一般進行方式為由式⑴起始物與適當有機或無機 過氧化物反應。適當無機過氧化物包括例如：過氧化氫， 15鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如：過氧化鈉，過氧化 钾，適當有機過氧化物可包括過氧酸如，例如：苯幾基過 氧酸，或_素取代之苯羰基過氧酸，例如：3-氯苯羰基過 氧酸、過氧烷酸，例如：過氧乙酸，烷基氫過氧化物，例 如·第二丁基氫過氧化物。合適溶劑例如：水、低碳數醇 2〇類，例如：乙醇，等等，烴類，例如：甲苯，酮類，例 如：2-丁酮，函化煙類，例如：二氯甲烷，及此等溶劑之 混合物。 式(I)化合物中，<巾Rl ^經Ci6院氧幾基取代之單 環系雜環，該R1由Rl，_C(=0)OCi 6烷基代表，且該化合物 •27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - Ϊ線： 1278454 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 26 由式(I-f)代表，其製法為由式G-g)化合物於合適醇類之存 在下，例如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇，等 等，及於合適酸之存在下’如：鹽酸’專等之存在下進行 S旨化反應製得。
R1—C(=〇)〇H
酯化 (Ι-g) / 一C(=0)〇cr6烷基
G (I-f) 10 15 式(I-a)化合物可轉化成式(I)化合物，式中，Q之定義 中，R2或至少一個R6取代基不為氫，該R2或R6由Z1代 表，該Q由ZrQ!代表，且該化合物由式士11)代表，其製 法係與式（XXIII)試劑，其中W2為合適脫離基如：_原 子，例如：溴，或4-甲基苯磺酸根，於合適鹼之存在下， 如，例如：碳酸二鈉、碳酸二鉀、氫氧化鈉、等等’於反 應惰性溶劑中，例如：3-曱基-2-丁酮，乙腈，N，N-二甲 基甲醯胺中反應。 20
+ z,—w9 (XXIII)
z—Q
式(I_h)化合物，式中，Zi之定義中，R2為經n(r6)2 取代之CHrCV9烷基，該化合物由式(I各1)代表，其製法 •28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I--_!_ 丨丨！ .111^ 裝·-----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454 A7 B7 27
五、發明說明（ 亦可由式(I-a)化合物，其中Η-(^之定義中，R2為氫，該 Η-(^由H_Qlb代表，且該化合物由式（I-a-3)代表，與式 (XXIV)中間物，於合適還原劑之存在下，如：氰基氫硼化 鈉，於合適之反應惰性溶劑中如：醇類中反應。
j2 + 烷基烷基—CH2—Qlb—^ Y
a3 N 10 式(I-h)化合物中，Zi包括甲醯基、CV6烷羰基、Het 羰基或CV6烷氧羰基，該Zi由Zla代表，且該化合物由式 (I-h-2)代表，可於合適酸之存在下如：氫溴酸、鹽酸、石荒 酸、乙酸或三氟乙酸或該等酸之混合物，進行酸性水解， 或於合適驗之存在下如，例如：氫氧化鉀，進行驗性水 15 解，轉化成式(I-a)化合物，其係於合適溶劑中進行，如： 水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷。合適醇類為甲醇、乙 醇、2-丙醇、1-丁醇、第二丁醇，等等。為了加快反應速 率，宜在加溫下操作。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
Zla—Q •ΛΧ. (I-h-2)
式(I-b)化合物可由式(I-a)化合物與甲酸反應製得 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454
H—Q
(I-a)
Hc(=0)〇H
HC(=〇)—Q
G
A (I-b) 10 式(I)化合物，式中 該R1由腦^表，且〜為經録取代之單環系雜環， 士 4ΓΓ ·、儿人此 5亥化合物由式（I-i)代表，其製法為 ’其中R1為經C"院氧基或芳基===單環系雜環或芳基，該C-賴著基 ll-6規暴甶^2代表，且兮p 1 » _ , R由Z2-0-R1，代表。該脫除保護 之反應可於反應惰性溶财，如，例如：二氯伐，於合 適之脫除倾基糊之存在下，例如：u狀存在下 進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·_ 15
(1-j) 脫除保護
裝--------訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物，式中R1為經鹵（_CH2-CH2-0)n取代之單 20環系雜環，該化合物由式(I-k)代表，其可與式（XXV)或 (XXVI)適當胺，於合適之反應惰性溶劑中，例如：四氫呋 喃中反應，轉化成式(Γ-M)或(Γ-1-2)化合物。 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7
1278454 五、發明說明（29 )
NHdCw烷基） (XXV) (Cr6 烷基)IjJ (-CHrCHrOy Η
N (丨-丨-1) (Cr6^t^)2N (-CH2'CH2«〇) + NH(C1e6烷基 l)2 (XXVI) (M-2) 10 式(I)化合物，其中R1為經鹵素取代之單環系雜環或 方基’ #亥化合物由式（I-rn)代表’其可與1 - 丁硫醇，於 Pd/C及CaO之存在下，於合適反應惰性溶劑中，如：四 氫吱喃中反應，轉化成式(I)化合物。 15 鹵
(I-m) G〆
---------- 裝—--訂---I--I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(I)化合物’式中式(a-1)、（a_2)、（a-3)、（a-4)或(a-5) 基團中氳原子被硝基置換，該化合物由式(I-n)代表，其可 於合適還原劑（如：氫）之存在下，視需要於合適觸媒 (如：Pt/C)之存在下，及視需要於合適觸媒毒藥（例 如· σ基吩溶液）之存在下，還原成式(1-0)化合物。該反應 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（3Q) 可於合適之反應惰性溶劑中，如：醇中進行。
(I-n)
G
下列章節中，將說明製備上述製法之中間物之數種方 法。多種中間物及起始物可自商品取得，或為已知化合 物，可根據相關技藝一般已知之常用反應方法或類似έριο Α-0,005,318， EP-A-0,099，139， EP-A-0，151，824， EP-A- 0，151，826， EP-A-0,232,937， EP-A-0,295,740， EP-A- 0,297,661，EP-A-0,539,420，EP-A-0,539,421，US4,634,704, US4,695,569之方法製備。 上述及下列製法中，依相關技藝已知之方法操作反應 15 混合物，並單離且若必要時，進一步純化反應產物。 式(III)中間物之製法可由式(XXVII)中間物，與合適之 脫離基（亦即WJ引進試劑，例如：1-鹵素-2,5-吡咯啶二 酮，於二苯甲醯過氧化物之存在下，於反應惰性溶劑中， 例如：四氯甲烧中反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1—G—Η (XXVII) W!w〇 R1—G-(III) 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 五、發明說明（ 式(XXVII)中間物，式中R1為經氣取代之單環系雜環 或芳基，該R1由C1-R1’代表，且該中間物由式(XXVII_a)代 表’其製法可由式(XXVIII)中間物，其中（0=)RlbH如Rr 之幾基衍生物之定義，其中與羰基相鄰之一個碳或氮帶有 至少一個氫，與磷醯氯反應，式(XXVIII)中間物亦可呈其 烯醇互變異構型反應。 (〇=)RlbH—G—Η (XXVIII) POCI3
Cl—R1·——G_ (XXVIl-a) 10 15 式(III)中間物，其中Wi為氯，係附接在帶有至少一 個氫之碳原子上，該G由G3H代表，且該中間物由式(III一 a)代表，其製法亦可由式(XXIX)中間物與亞硫醯氯，於反 應惰性溶劑（例如：二氯甲烷）中反應。 SOCl2 R—g3h—OH (XXIX) r1—g3h—ci (lll-a) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(XXIX)中間物之製法為由式(XXX)中間物於反應惰 性溶劑中（例如：醇），於合適還原劑（例如：氫硼化 鈉）之存在下還原。 R1—G3(=o) (XXX) 還原 R1—G3H—OH (XXIX) 或者，式(XXX)中間物亦可由式(XXXI)中間物，其中 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 32 P為合適保護基團，例如：4烷羰基，於反應惰性溶劑中（如·醇），於合適鹼之存在下（例如：氫氧化鈉）脫 除保護基團製得。 R1—G3H-〇—p _____
R1—G3H—OH (XXXI) (XXIX) 10 15 或者’式(XXX)中間物，式中G3(0)為CH(=0)，該 中間物由式(XXX-a)代表，其製法為由式(χχχιΙ)中間物， 其中I為合適脫離基，如：豳原子，例如：溴，與Ν， Ν--甲基甲g眺，於丁基經之存在下，於反應惰性溶劑 + ’例如：四氫吱喃、⑽或其混合物中反應。 R1—CH(=0) (XXX-a)式(IV)中間物之製法為由式(xxxm_a)或(ΧΧΧΙΠ4)， 其中ρ代表合適之保護基團，如，例如：Ci4烷氧羰基， /、式(III)中間物，根據式⑴化合物之一般製法所述反應行。 〜 (XXXII) -----I-----1 裝--------訂------ (請先閱讀背面之注意事_填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1278454 A7 B7 33
R1 G
五、發明說明（ 式(IV)中間物之製法亦可由式（XXXIII-a)中間物與已 與曱磺醯氯反應之式(XXXIV)中間物，於合適鹼(如：氫化 鈉）之存在下，及於合適之反應惰性溶劑之存在下（例 如：N，N_二曱基甲醯胺）反應。
+ R1——G—OH + C1-S02—CH3 式(IV)中間物之製法亦可由式（XXXV)中間物，於反 應惰性溶劑中，例如：醇或N，N-二甲基甲醯胺，於氧化 汞及硫之存在下進行環化反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15
G—R1 NH
(XXXV) 環化
G
-KX (IV) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(IV)中間物，其中包括不飽和鍵，該由Qla (CH=CH)代表，且該中間物由式(IV-a)代表，其製法可 由式（XXXVI)中間物與式(III)中間物，於合適鹼之存在下 (如：碳酸二鉀）反應。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（34) /R1
式乂1V)中間物，式中，Qi之定義中，式(b-1)至(b-8)基 團中X1或X2部份代表NH，該Qi由q1c_Nh代表，且該 中間物由式(IV-b)代表，其製法亦可由式(χχχνιι)中間物 10與式(XXXIII)中間物反應。 /R1
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(IV)中間物，式中R1為經胺基或單_或二（c 基）fee基取代之單環系雜環，該Rl由R5aR5bN_Rl，代表， 其中與R5b如上述定義，且該中間物由式(IV-C)代表， 20其製法可由式(ΧχΧΙΧ)中間物與式(XL)所代表之適當胺， 於適當觸媒（例如··鈀），及（R) _ ( + ) _2,2，_雙（二笨 膦基）-1，1’-二萘之存在下，於合適之反應惰性溶劑中 (例如：四氫呋喃）反應。 -36-
裝--------訂---------線j 1278454
鹵R1 P—Q
+ (XXXIX)
R5b R5a—NH (XL)
P—Q 10 式(IV)中間物，式中R1為經c(=〇)_NR5aR5b 單 環系雜環，其中心與R5b如上述定義，該R^R5aR5b= C(=〇)-Ri代表’且該中間物由式（iv_d)代表，其製法可 由，CXXXDO中間物與式（叫所代表之適當胺，於 一氧化奴蒙氣下，於合適觸媒（例如：乙酸鈀(π))及i， 3-雙（二苯膦基）丙烧之存在下，於合適反應惰性溶劑 中，例如：四氫呋喃中反應。 15 由 ?5b >5a.
G 卜Qr R515 CO R5a——NH 一 (XXXIX) (XL)
P—Q
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(IV)中間物，式中P-Q〗包括經NR6_p取代之cMQ 烧基或Cs·7環烧基，該C^o烧基或c3-7環烧基由z3代 表’该P-Q!由P-NR6-Z3-Qlb代表，且該中間物由式(iv_e) 代表，其製法可由式(I-a-3)化合物與式(XLI)中間物反應， 其中W4代表合適脫離基，如：對甲苯石黃酸根。該反應可 •37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 五、發明說明（ 36 於反應惰性溶劑（例如··乙腈）中 (例如：碳酸二鉀）反應。 於合適驗之存在下 +pj2 zrQe
(l-a-3) (iV-e) 10 式(IV-e)中間物，其中R6為羥基cl 6烷基，該中間物 由式(IV-e-1)代表，其製法可由式(XLII)中間物與式（XLIII) 中間物，於合適鹼之存在下（例如：碳酸二鉀）及於合適 溶劑中（例如：乙腈）反應。
G Y1。一Z3—Qib 15 cr4 烷基 N- (XLII) - Cr6烷基〇H (XLIII)
G 〒1Ί5 烷基 OH (TV-e-l) ▲式(XXXIII’a)或(；XXXIII_b)中間物之製法可使用合適保 羞基團’如’例如· Cm烷氧幾基，於反應惰性溶劑中， 如··二氯甲院或醇，例如：甲醇、乙醇、2_丙醇 20於合適試劑之存在下（例如··二^院基二碳酸脂）、，可 視需要於合適鹼之存在下（例如：乙酸 早(XLIV)中間物。 保叹式 m 消 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（士 χ 297公爱丁 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 37 Η 保護 p-Qi-\ 1 Η—
或者，式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中間物可與合適酸， 10 如，鹽酸或氳溴酸，等等，或其混合物，於合適溶劑（例 如：水）之存在下反應，轉化成式(XLIV)中間物。 式（ΧΧΧΠΙ-a)或（ΧΧΧΠ-b)中間物，式中之定義 中，式(b-Ι)至(b-8)基團中X1或X2部份代表ΝΗ，該α由 Qlc_NH代表，且該中間物由式(ΧΧΧΠΙ-a-l)或(ΧΧΧΠΙ-b-l) 15 代表，其製法可由式(XLV-a)或(XLV-b)中間物，其中代表合適脫離基如，例如：i原子，例如：氯，與式(XL VI)中間物反應。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Η
+ Ρ—Qi—νη2 (XLVI) + p—Qi—NH2 (XLVI)
-39- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（38) (XL V -a)或（XL V -b)中間物之製法可由式（XL W -a)或 (XLW-b)中間物與H2P(=0)(W5)3，於合適酸之存在下（例 如：鹽酸）反應。
式（XLW-a)或（XLVU-b)中間物之製法可由式（XLVI-a) 或(XLVI_b)中間物與式（I L)中間物反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(XLVIII-a) (IL) (XLVn«a)
(XLVIll-b) (XLVn-b) 經濟部-%慧財產局員工消費合作社印製 式（ΧΧΧΠ-a)中間物之製法亦可由式（XLM-a)中間物 與P-QrC(=NH)-0-CH2-CH3於反應惰性溶劑中（如：醇） -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 39 五、發明說明（ 反應 T f3 H2N^\ 〆 (XLVlii-a) + P-QlX〇八
P-Q
(XXXIII-a) 10 15 式（XXX V )中間物之製法可由式（L)中間物與式p-Q产C=S中間物（其係依EP 0005318所述方法合成），於 反應惰性溶劑中（如··醇，例如：乙醇）反應。為了提高 反應速率，可在加溫下進行反應。 r1—g~hn
nh2 、a· (L)
+ P-Qi=G=S P—Q广 C· II s
(XXXV)
G—R1 NH I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(L)中間物之製法為由式(LL)中間物於反應惰性溶劑 中（例如··醇），於合適還原劑（例如··氫）及適當觸媒 (例如：阮來鎳）之存在下還原。 20 R —G— T Ϊ〇2n 入，a (LI) 還原
R 1—η一
H2N a (L) -41- 本紐尺度翻r _家標準（CNS)A4規格⑽ 1278454 A7 B7 五、發明說明（4G) 式(u)中間物之製法可由式(L π)中間物與式([瓜）中間 物反應，其中1代表合適脫離基，如：齒原子，例如： 氣。該反應可在反應惰性溶劑中（例如：乙腈），於合適 驗之存在下（例如：碳酸二卸）進行。 w6. R1~G—NH9 +
〇2N 、a‘ (LIII) R1—G—HN^ (LII)
02N
(LI) 式（L Π )中間物之製法為由 ,,,式(Lrv)中間物與合適酸 10 (如：鹽酸），於合適溶劑之存在下（例★•户 乙醇）反應。 1 U·醢， 醇，例如： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R1 L〇 15 Η (LIV) (LII) 式(uv)中間物可由式(III)中間物與NaN[(c(=〇)H)2反 應製得。 ----訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1—G- (III)
NaN[C(=0)H]2 R1—G_ 上。、Γ〇 (LIV)
式(LI)中間物亦可由式(Lin)中間物與式(LV)中間物(J -42- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278454 A7 B7 五、發明說明（41 )
Org· Chem·，25，p.1138，1960)，於反應惰性溶劑中（例 如：N，N-二甲基甲醯胺），於適當鹼之存在下（例如： 氫化納）反應。
(LV) (LIU) (LI) 式(XXXVI)中間物之製法為由式(LVI)中間物經合適酸 10 (如：硫酸）脫水。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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ρ一·Q1a*(CH2-CHOH)一CH 15 式(LVI)中間物，式中Qla之定義中，X1或X2部份為 CH2，該Qla由Qla，代表，且該中間物由式（LVI-a)代 表，其製法可由式（LW)羰基部份與式（LM)中間物， 於N，N-二異丙胺及丁基鋰之存在下，於合適之反應惰性溶 劑中（例如：四氳呋喃）反應。 20 Η
I Ν、 (LVI-a) -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 42 式(IV)中間物，式中G為經Ci6烷氧基、芳基Ci6烷 氧基、H0(-CH2_CH20)n-、Ci_6 烷氧基(-CHrCH20)n_或芳基 Cw烧氧基(_(：Η2<Η20)η-取代之CV1()烷二基，該取代基由 O-Z4代表’該g由代表，且該中間物由式(iV-f) 代表，其製法可由式(xxxm-a)中間物與式(LIX)中間物， 可視需要於合適酸(如：對甲苯績酸，等等）之存在下，及 視需要於合適溶劑（如·· n，n-二甲基甲醯胺）中反應。為了 加快反應速率，該反應可在加溫下進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10
P—Q
+ OZ, R1—Gl o-z4 (LIX)
(ιν-f) 式(LIX)中間物之製法可由式(LX)與式(LXI)或(LXII) 15試劑，於反應惰性溶劑中（如：醇、或甲苯），於酸(例如： 4-曱苯磺酸)之存在下反應。 Ζ4-〇·Η (LXI)或 ----訂--------_線|||·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1 20 ~〇1(=〇) (LX) R1— ?—z4 z4—o—CH-O-C r4 烷基(LXII) ，0-Z4 、o-z4 (LIX) 式（LX)中間物之製法可使用合適氧化劑（例如·· Mn〇2)，於反應惰性溶劑中（如：二氯甲烷）氧化式（Lxm) -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 五、發明說明（43 中間物。 R1—G!H—OH (LXIII) —〇ι(=〇) (LX) 式(IV-f)中間物之製法亦可由式(IV)中間物，式中G 為經羥基取代之CM0烷二基，該G由GrOH代表，該中 間物由式(IV-g)代表，與式(LXIV)中間物，其中W7為合適 脫離基如：鹵原子，例如：碘，於合適鹼(例如··氫化納） 之存在下，於反應惰性溶劑中（例如：四氫吱喃）反應。 10
z4-w7 (LXIV)
(IV-f) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 式(IV-g)中間物，式中帶有羥基之Gi之碳原子亦帶著 氳原子，該GrOH由H-GrOH代表，該中間物由式(IV_g_ 1)代表，其製法為由式(LXV)中間物，於合適還原劑（例 如：氲硼化鈉）之存在下，於反應惰性溶劑中（如：醇、四 氫吱喃或其混合物中）進行還原反應。式(LXV)中間物亦可 先脫除保護基團，例如：在合適酸(如：鹽酸，等等）之存 在下進行，產生式(LXVI)中間物，然後還原，產生式(I-q-1)化合物，其中Q代表H-Qi，該化合物由式(Ι-q-l-l)代 表0 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
裝--------訂---------線I 1278454 % ， A7 五、發明說明（44) 10 15
?2(=〇) -Q
N，\ 4々2 a (LXV) 還原
R1 I 〇2—0H I P—Q
(IV-g-D 脫除保護
〒2(=〇) H—Q
(LXVI) 還原
-G2 — 〇Η I H—Q
(I-q-1-1) 式(IV)中間物，式中G為經羥基取代之乙基，該中間 物由式(IV-g-2)代表，其製法亦可由式(xxxm_a)中間物與 式(LXVII)中間物於合適鹼之存在下（如：氫化鈉），於反應 惰性溶劑中（如：N，N-二甲基甲醯胺)反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線j 20
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -广OH P—
(IV-g-2) 0 (LXVII) 式(IV-g-2)中間物次族群，由式(lV-g-2-l)代表，亦可 由式(LXVIII)中間物與式(LXIX)中間物於1，3-二環己基碳 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（45) 化二亞胺之存在下，於反應惰性溶劑（例如：甲苯）中反應 製得。 Η
OH H2N 、a4 (LXVIII)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 式(LXV)中間物之製法可由式（XXXIII-a)中間物與式 (LXX)中間物，式中W8為合適脫離基（如：鹵原子，例 如：溴），於合適鹼(例如：氫化鈉）之存在下，於反應惰性 溶劑中（例如：N，N-二甲基甲醯胺)反應製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Η
R「〇2(=〇)· (LXX) R1
式(V)中間物之製法可由（LXXI)中間物與1H-異吲哚-1，3-(2H)-二酮，於三苯膦及偶氮二魏酸二乙酯之存在下反 應0 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454
A7 ______B7 五、發明說明（46 )
式（V)中間物之製法可由式(LXXII)中間物與1H-異 吲哚1，3-(2H)-二酮，於合適鹼（如··氫化鈉）及合適溶劑 (如：N，N-二曱基甲醯胺）之存在下反應。
式（LXXII)中間物之製法可由式（LXXI)中間物與式 15 (LXXm)中間物，其中W9代表合適脫離基如，鹵原子， 例如：氯，於合適驗之存在下（如：N，N-二乙基乙胺）及 合適溶劑中（如：二氯甲烷）反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2° (LXXI)
Yw9 Cn 基 (LXXIII) cr4 烷基 N^^a4 (LXXII) 式（V )中間物’式中Q2之定義中，R2為心心烷 基，該Q2由CV1()烷基_Qlb代表，且該中間物由式(v_a)代 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 五、發明說明（ 47 表，其製法可由式屮心3)化合物與式(LXXIV)中間物，其 中w10為合適脫離基（如：鹵原子，例如：氯），於合適 鹼之存在下（如：碳酸二鉀）及合適溶劑中（如：乙腈） 反應。 卜Qi
10
rN Cri〇 垸基一q ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V-a) 15 式（LXXI)中間物，式中，q2之定義中，帶有羥基 之石反原子亦T有二個氫原子，該H〇-Q2由H〇_CH2-Q2,代 表，且該中間物由式(LXXI_a)代表，其製法可由式(LXXV) 中間物，於合適還原劑之存在下（如：氫化鋰鋁），於合 適之反應惰性溶劑中（例如：四氫呋喃）還原。
-裝·—------訂-------線I 經濟部-%慧財產局員工消費合作社印製 (LXXV) 20 〇丨-4烧基一〇—c(=〇)—q2,
還原 R1
G HO-〇h2一(¾. (LXXI-a) 式（LXXI)中間物，式中，Q2之定義中，帶有羥基 之碳原子亦帶有至少一個氫，該H〇-Q2* H0_q3H代表， -49- 本紐尺度_甲國國家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐） 1278454
且該中_料⑽犯)代表，料法 (例如：醇）還原。 & 劑中
還原 10 15 (LXX|-b) 、式（V”中間物，式中Q2之定義中，r2為 取 代之CM0烧基且與帶著R2取代基之碳原子相鄰之礙^ 亦帶有至少-個氫原子，該q2 _)2_N_C㈣燒基舰 Q^H代表，且該中間物由式(VI_a)代表，其製法可由式 (LXXVI)中間物與式（LXXVII)中間物，於合適還原劑 (如：氫）及合適觸媒（如：Pd/c、pt/C，等等）之存在 下，及視需要於合適之觸媒毒藥（如：噻吩溶液）之存在 下進行运原性胺化反應。適合此反應之溶劑為反應惰性溶 劑，如：醇。 R1 — — — — — —----- mp 裂· ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ϋ earn —Bi 訂----------線Ur. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
U + J^N—Cri0^^-NH2 a ^ (LXXVII) (LXXVI) Λ ,Ν—Cri0 烷基-NH-QW (Vl-a) 式(LXXVI)中間物之製法為由式(LXXVIII)中間物，於 合適酸之存在下（如：鹽酸，等等），於合適溶劑中（例 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（49) 如：水)脫除保護基團
G R1
G MX) (0=P2a_^Q; (\ xxvim (LXXVI) 式(IX)中間物可由式(LXXIX)中間物於合適酸之存在 下（如：鹽酸，等等）脫除保護基團製得。 10
(LXXIX)
R1 (0=)Q
(IX) 式(LXXIX)中間物之製法可由式（LXXX)中間物與式 15 (III)中間物，於合適鹼之存在下（例如：碳酸二鉀），於 合適之反應惰性溶劑中（例如：乙腈）反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
R1—-G—wt (IN)
(LXXIX) 式(LXXX)中間物，式中，（^之定義中，式(卜丨）至(b_8) -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7
五、發明說明（5G ) 基團之X1或X2部份代表NH，該Q3由Q3，-NH代表，且 該中間物由式(LXXX-a)代表，其製法可由式(lxxxi)中間 物於氧化汞及硫之存在下，於合適之反應惰性溶劑中（例 如：醇）環化。 s
(LXXXI) (LXXX-a) 10 式(LXXXI)中間物之製法為由式(lxxxii)中間物於合 適還原劑（如：氫）之存在下，及於合適觸媒之存在下 (如：Pd/C、Pt/C，等等），於合適溶劑中（例如：含氨 之醇混合物）還原。合適醇為甲醇、乙醇、2-丙醇，等 等。 15 s II |~ ^q3 -nh、νη· ο2ν
------------裝--------訂--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (LXXXII)
式(LXXXII)中間物之製法可由式(LXXXIII)中間物與 式(LXXXIV)中間物於合適之反應惰性溶劑中（例如：乙 醇）反應。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） « 五、發明說明（w 5
(LXXXIII) (LXXXIV)
式(IX)中間物，式中，Q3之定義中，R2包括Ci_i〇烷 基，該Q3由cM0烷基-Qlb代表且該中間物由式(IX_a)代 表，其製法可由式(-I-a-3)化合物與(LXXXV)試劑，其中 10 (〇 )cmg烧基代表院基之幾基衍生物且其中為合 適脫離基如：鹵原子，例如··溴，於反應惰性溶劑中（例 如·乙如），於合適驗之存在下（例如：碳酸二钾）反 應。
(〇=)Ci·!。燒基-W" ^ (LXXXV) (Ο=)(ϋι·ι〇 烧基-Qw (IX-a) G I N、 式(X)中間物，式中Q4包括C19烷基，該仏由烷 基-Qib代表，且該中間物由式(x_a)代表，其製法可由式(1-a-3)化合物與式（LXXXVI)試劑，其中Wi2代表合適脫 離基（如·_原子，例如：氯），於反應惰性溶劑中（例 如· 3-甲基-2-丁酮），於合適鹼（例如：碳酸二鉀、碳酸 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑽乂撕公爱） 1278454 A7 B7 五、發明說明（52 二鈉，等等）之存在下反應 GΛίΤ、2 H~Qlb~^ 〆[+W12—Cr9烷基一CN 5 N a〆 (LXXXVI) (l-a-3) G NC—Cr9 烷基一Qi (X-a)
式（X)中間物，式中NC-Q4代表NC- (CV9烷基） (i^N-CH^Alk-X1，該中間物由式(χ-b)代表，其製法可 由式(LXXXVII)中間物與式(LXXXVIII)中間物，於二_1Η_ 10咪唑-2-基甲酮，合適鹼（如：ν,Ν-二乙基乙胺）及合適溶 劑（如：二氯甲烷）之存在下反應。
G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 15 Ο II HO-C—Alk-X (LXXXVII) + NOC1-9 炫基-NH R1
裝--------訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(XI)中間物，式中Q4,代表Qlb，該中間物由式(Xl-a) 代表，其製法可由式(I-a-3)化合物與式（LXXXIX)中間 20物，其中Wn代表合適脫離基（如：_原子，例如： 氯），於合適驗（如：碳酸二納）之存在下，及於合適溶 劑（如·· 3-曱基-2-丁酮）之存在下反應。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（53 R1 H-Qib~CC3+ 0 (l-a-3) -ch2—w13_ (LXXXIX)
式(XIX)中間物可由式(XC)中間物與合適酸（如：鹽 酸）反應製得。
(請先閱讀背面之注意事碩再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物之純立體化學異構型可採用相關技藝已知 之方法製得。非對映異構物可依物理方法分離，如：選擇 15 性結晶法及層析技術，例如：逆流分佈法、液相層析法， 等等。 依上述方法製備之式(I)化合物通常為對映異構物之消 旋混合物，可依相關技藝已知之解析法互相分離。具有充 份鹼性或酸性之式(I)消旋性化合物可分別與合適之對掌性 20 酸及對掌性鹼反應而轉化成相應之非對映異構性鹽型。 該非對映異構性鹽型再經例如：選擇性或分段式結晶 法分離，利用鹼或酸釋出對映異構物，另一種分離式(I)化 合物之對映異構物型之方法涉及液相層析法，特定言之使 用對掌性固相之液相層析法。該純立體化學異構型亦可衍 -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 五、發明說明（54 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 生自適當起始物之相應之純立體化學異構型，但其限制條 件為該反應需為立體專一性反應。較佳者，若需要專一性 立體異構物時，則可利用立體專一性製法合成該化合物。 此等方法宜使用純對映異構性起始物。 式(I)化合物或其任何次族群均展現抗病毒性質。可採 用本發明化合物及方法治療之病毒感染包括彼等由正粘病 母及副粘病毒引起之感染，特定言之由人類及牛呼吸系統 合胞體病毒(RSV)引起之感染。 本說明文之實驗部份說明之試驗法將測試本發明化合 物於試管内對抗RSV之抗病毒活性，且亦可以病毒產量 減少分析法證明。本化合物對抗RSV之活體内抗病毒活 性可於 Wyde 等人(Antiviral Research (1998)，38, 31-42)所 述之棉鼠(Cotton rats)之試驗模式中證明。 由於式（I)化合物或其任何次族群、其前藥、氧化 15物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物及立體化學異構型具有 抗病毒性質，特定言之抗RSV性質，因此適用於治療感 染病毒，特定言之感染RSV之個體，及供預防此等感 染。通常，本發明化合物適用於治療感染病毒，特定言之 呼吸系統合胞體病毒之溫血動物。 ° 因此本發明化合物或其任何次族群可用為醫藥。其作 為醫藥之用途或治療方法包括對已罹患或容易罹串病毒感 染之個體全身投與有效量，以對抗與病毒感染，二 RSV感染有關之病症。 κ "" 本發明亦有關以本化合物或其任何次族群於製造醫荜 5 10 20 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線j -56- 1278454 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（55) 供治療或預防病毒感染，特定言之RSV感染之用途。 j發明化合物或其任何錢群可依投藥目的調配成不 =樂1式。適當組合物可述及常用於全身投藥之所有组 &物。為了製備本發明醫藥奴合物，由有效量特定化八 5物，:視需要呈加成鹽型或金屬錯化物，作為活性成份， =面樂上:接：之載體均勻混合，該載體可呈多種不同形 ，，依所需投藥製劑形式而定。此等醫藥組合物，特定言 之’需呈適合經口、直腸、經皮膚、或非經腸式注射之^ 位劑型。例如：製備口服劑型組合物時，任何常用 介質均可使用，如，例如：水、甘醇、油、醇類，等等= 於口服液體製劑如，懸浮液、糖聚、釘劑、乳液及溶液. 或以固體載體如：澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結人 劑、朋解劑、等等，用於散劑、丸劑、膠囊及片劑。由於 片劑與膠囊投藥方便，因此代表最方便之口服單位劑型，、 此時當然使用固體醫藥載體。非經腸式投藥用組合物 體通常包含無菌水，至少佔大部份，但亦可使用其他= 份，例如：供協助溶解。可製備例如：注射液，其中栽體 包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液之混八 物。亦可製備可注射懸浮液，此時可使用適當液體載體: 懸浮劑，等等。亦包括固體形式製劑，臨用前方轉化 體形式製劑。適合經皮膚投藥之組合物中，載體可視需要 包含滲透加強劑及/或合適濕化劑，可視需要與少量住何 性質之合適添加物組合，該添加物不會對皮膚造成顯著: 良影響。 10 15 20 -57·
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐Y (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂------!
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五、發明說明（56) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 X 消 費 合 作 社 印 製 本發明化合物亦可利用相關技藝上常用於經口吸入或 吹入投藥之方法及調配物依此方式投藥。因此，通常本發 明化合物可呈溶液、懸浮液或乾粉形式投與肺部，以溶^ 較佳，為了經口吸入或吹入傳送溶液、懸浮液或乾粉而發 展之任何方式均適合投與本發明化合物。 因此，本發明亦提供一種適用於經口吸入或吹入投藥 之醫藥組合物，其包含式(I)化合物及醫藥上可接受之載 體。較佳者，本發明化合物係經由吸人氣化或霧化劑量之 溶液進行投藥。 口上述醫藥組合物特別宜調配成容易投藥且劑量均一之 單位劑型。本文採用之單位劑型指適合單位投藥之物理分 離早位，各單位含有經計算可產生所需醫療效果之預定量 /舌[生成伤及所需之醫藥載體。此等單位劑型實例為藥片 (^括sj線或包衣藥片）、膠囊、丸劑、粉末包、塞劑、 糯米紙包、注射溶液或懸浮液，等等，及其集結之多劑量 包裝。 通常’抗病毒之有效每日劑量為0·01毫克/公斤至 毛克/公斤體重’以0·1毫克/公斤至50毫克/公斤體重 更么。所需劑量宜在一天内分二、三、四或更多個小劑 2〇里，依適當間隔投藥。該等小劑量可調配成單位劑型，例 如·每單位劑型含有1至1000毫克，特定言之5至200毫克活性成份。 才又某之確實劑量及頻率依使用之特定式(I)化合物、待 治療之特定病症、待治療病症之嚴重性、特定患者之年 10 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-58- 1278454 A7
五、發明說明（ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氫吡啶羧酸乙酯（中間物1)。 b)取含中間物（1) (0.015莫耳）之12NHC1 (1〇〇毫 升）混合物攪拌及回流12小時，然後蒸發溶劑。添 加乙酸乙酯。混合物經飽和NaHC〇3溶液鹼化。過遽 沈版’以H^O及以乙酸乙g旨洗務，乾燥。殘質（$ 5 克）自乙酸乙S旨中結晶。濾、除沈殿，乾燥，產生4 8 克1- (4-氣苯基）-2-[2- (4-六氫吡唆胺基）苯并 咪唾-1-基]乙酮二水合物（80% )(中間物2)。 办J A2 10 a)於5°C下，分批添加NaBH4 ( 0.034莫耳）至含 (±) - 4-[[1- (2_氧-2-苯乙基）-1H-苯并咪唑-2-基] 胺基]-1-六氫吡啶羧酸-1，1-二甲基乙酯（〇〇34莫耳） 之四氫呋喃（250毫升）與甲醇（250毫升）混合物 中。混合物於5°C下攪拌後，以冷H20進行水解。蒸 15 發溶劑，殘質溶於HP中。濾除沈澱，以二異丙醚 洗滌及乾燥，產生11.3克（±) 4-[〇 (2-經基-2-苯 基乙基）-1Η-苯并咪唑_2_基]胺基]六氫吡啶 甲基乙酯（76% )(中間物3)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 取含中間物（3) (0.0183莫耳）之四氫呋喃（5〇毫 2〇 升）混合物於％流下冷却至〇°C。分批添加NaH80 % (0.0366莫耳）。混合物回升至室溫，然後於室溫 下攪拌30分鐘，再冷却至〇艺。滴加ch3I (0.0183 莫耳）之四氫呋喃（50毫升）溶液。混合物於室溫 下授拌2小時後’冷却，水解，以乙酸乙酯萃取。分 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽χ挪公爱） 1278454 Α7 Β7 五、發明說明（59 ) 離有機層，以吒0洗滌，脫水，過濾及蒸發溶劑。 殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH2C12/CH30H/NH40H 98.5/1.5/0.1)。收集所需溶離 份，蒸發溶劑，產生5克（土）4-[[1- (2-甲氧基_2-5 本乙基）-1H-苯并味唾_2_基]胺基]-1-六氫吼咬1，1_二 甲基乙酯（中間物4 )。 實例A3 a) 添加NaOCH3 (0.2莫耳）至含N- (4_六氫π比唆基）_ 1H·苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽（0.1莫耳）之曱醇 10 ( 389毫升）混合物中，混合物於冰浴溶上冷却，授 拌2小時。添加二碳酸双（ι，ΐ-二甲基乙基）酯（〇1 莫耳）至於冰浴上冷却之冷却混合物中，於室溫下授 拌18小時。蒸發溶劑，殘質懸浮於水/二異丙醚中。 濾除殘質，以水/二異丙醚洗滌及乾燥。殘質於 15 CH3〇H中煮沸，產生17.46克4- ( 1H-苯并咪唑_2_基 胺基）-1-六氫吡啶羧酸1，1_二曱基乙酯（55.2% ) (中間物5 )。 b) 取含3-(苄氧基）—6-甲基-2-吡唆甲醇（0.0314莫 耳）與Μη02 (29.52克）之CH2C12 (100毫升）混合 20 物於室溫下攪拌一夜後，經玻璃過濾器上矽膠純化 (溶離液：CH2C12100% )。收集純溶離份，蒸發溶 片1 ’產生6.71克6-甲基-3-(苯基曱氧基）-2*·σ比σ定敌 基醛（94% )(中間物6)。 c) 取含中間物（6) ( 0.0385莫耳）與正甲酸三乙酯之 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-裝--------訂---------線I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（60) 混合物於4-曱基苯磺酸（〇·5克）之甲苯（ 200毫 升）溶液之存在下攪拌及回流6小時。蒸發溶劑。殘 質溶於HP、Na2C03及CH2C12中。分離有機層，脫 水，過濾及蒸發溶劑，產生9.6克2-(二乙氧甲基） 5 甲基_3_ (苯甲氧基）吡啶（83 % )(中間物 Ί) 〇 d)取中間物（7 )( 0.03185莫耳）與中間物（5 ) ( 0.03185莫耳）加熱至i5〇°c，經玻璃濾器上矽膠 純化（溶離液：CH2C12/ ( CH3OH/NH3) 98/2)。收 1〇 集純溶離份，蒸發溶劑，產生10·25克（± ) 4-[[1- [乙氧基[6-甲基-3_ (苯甲氧基）-2-吡啶基]曱基]_1Η-笨并味嗅-2_基]胺基;μι —六氫吡咬魏酸ι，ι_二甲基乙酯 (56% )(中間物8)。 i取含2-(二乙氧甲基）_6ϋ啶（〇·〇3莫耳）、中 15 間物5 (0_03莫耳）與4-甲苯磺酸（2克）之甲苯 (700毫升）混合物使用水分離器攪拌及回流2〇小 時。添加4-甲苯磺酸，混合物再攪拌及回流48小 時。再加4_甲苯磺酸，再使混合物攪拌及回流48小 時。再加4-甲苯磺酸。混合物攪拌及回流24小時 20 後，冷却，以稀NaOH溶液稀釋。分離有機層，脫 水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析純化（溶 離液：CH2C12/C2H50H 95/5)。收集純溶離份，蒸發 溶劑。殘質懸浮於石油醚中。濾除沈澱及乾燥，產生 1.4克（±) [[1-[ (6-溴-2-σ比唆基）乙氧甲基]_出_苯 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 1278454 A7 B7 五、發明說明（Μ 10 15 20 弁咪唑-2-基]胺基]六氫吡啶羧酸^-二甲基乙酯 (9% )(中間物33)。 實例A4 a) 含2,3令定二胺（0·05莫耳）與4_(2_乙氧基_2一亞 胺乙基）-1·六氫吡啶羧酸乙酯單鹽酸鹽（0.05莫 耳）之甲醇（15〇毫升）混合物攪拌及回流3天。蒸 發溶劑，殘質溶於CHA中。有機溶液經1〇%、、 K2C〇3洗滌，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管 柱層析法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 94/6/0.1)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產生7·6克 ‘[(1Η十坐并[4,5外比基）甲基]+六氫吼啶 羧酸乙酯（52% )(中間物9)。 於〇°c下，分批添加NaH (0 028莫耳）至含中間物 (9) (0.023莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（75毫 升）混合物中。添加2_溴·^苯基乙酮（〇〇28莫 耳）。混合物於室溫下攪拌〗小時，加水，以乙酸乙 酯萃取混合物。分離有機層，脫水，過濾及蒸發溶 劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液·· cha/c^oh/nhwh 97·5/2·5/〇1)。收集純溶離 份，蒸發溶劑，產生4.7克(2_氧_2_苯乙基）_ 1Η’哇并[4,5妙比啶_2·基]甲基]_1_六氫吡啶羧酸乙 酯（50.5% )(中間物10)。 於5 C及A流下分批添加NaBl·^ ( 0.0137莫耳）至 含中間物（10) (0.0137莫耳）之甲醇（1〇〇毫升） b) 訂
c) -63 · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4 A格（21G X297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 63 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例A7 a) 取（士）4-[[1_[ (6_溴_2_吼啶基）乙氧甲基;j_1H_苯并 咪唑-2-基]胺基]_1_六氫吡唆魏酸1，丨_二曱基乙酉旨 (0.00189 莫耳）（中間物 33) ，Pd (0.026 克）， (R) _ ( + ) -2,2’-双（二苯基-膦基）二萘 (0.046克）與NH ( CH3) 2氣體（1〇克）之四氫吱 喃（200毫升）混合物於i〇〇°c之高壓釜中，於c〇 壓力（30atm)下攪拌16小時，混合物過渡，濾液蒸 發。殘質經玻璃渡器上石夕膠純化（溶離液：ch2ci2/ (CH3〇H/NH3) 99/1)。收集純溶離份，蒸發溶劑， 產生0.8克（±) 4_[[1-[[6-(二甲胺基）_2-吼啶基] 乙氧甲基]_1H-苯并咪唑-2-基]胺基]-1-六氫吡啶羧酸 U-二甲基乙酯（86% )(中間物14)。 b) 取含中間物 33 (0.0032 莫耳），Pd (OAC) 2 (0.030 克）與1，3-丙烧一基双[二苯基麟](〇·ι 1〇克）之四氫 呋喃（100毫升）混合物於氨（液態，10atm)與c〇 (氣體，30atm)下，於i〇〇°c下攪拌16小時。蒸發 溶劑。殘質經玻璃濾器上矽膠純化（溶離份： CH2C12/ (CH3OH/NH3) 98/2)。收集純溶離份，蒸 發溶劑，產生0.15克中間物41。實例A8 取…[[(3_胺基吡啶基）胺基]甲基]苯甲醇（〇 〇43 莫耳）與4-異硫氰醯基-1-六氫吡σ定魏酸乙酯（〇〇47莫 耳）之甲苯（200毫升）混合物攪拌及回流3〇分鐘，添加 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝 — II I 訂-！— — — ΙΛ -65- 1278454 A7 B7 五、發明說明（ 64 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 N，N’-甲烷四基-双環己胺（0.065莫耳），混合物授拌及回 流一夜。蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離 液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)。收集純溶離份， 蒸發溶劑。取部份殘質（1.5克）自二異丙醚結晶。攄除 沈澱，乾燥，產生1.35克（±) 4-[[1- (2-羥基-2-苯乙基） -1H-味唾并[4,5-b]吼唆-2-基]胺基]-1-六氫吼。定魏酸乙醋 (中間物15)。 實例A9 此反應於A流下進行。添加60% NaH (0.02莫耳）至 含4- (1H-苯并咪唑-2-基胺基）-1-六氫吡啶羧酸二甲 基乙酯（0.02莫耳）之N，N-二甲基甲醯胺（1〇〇毫升）混 合物中。混合物於40°C下攪拌1小時。添加含在少量 N，N-二甲基甲醯胺中之6_ (環氧乙基）-2_皮考咁（〇〇2 莫耳）。混合物於100X：下攪拌一夜。蒸發溶劑。殘質溶 於化0與CHfl2中。分離有機層，脫水，過濾，及蒸發 溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH^VCHsOH 95/5及90/10)。收集純溶離份，蒸發溶 劑’產生3.5克（±) 4-[[1·[2-經基-2- (6-甲基-2-σ比唆基） 乙基ΗΗ-苯并咪唑_2_基]胺基]小六氫吡啶羧酸u•二甲基 2〇 乙酯（中間物16)。 表1，2與3列出類似上述實例之一製備之中間物。 10 15 -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1278454 A7 B7 五、發明說明（65 ) 表1
中間物 No. 實例 No. L Ra 物理數據 17 Alb H 2-C1 18 Alb H 4-OCH3 19 Alb H 3-C1 H20(1:1) 20 Alb H 3-F H20(l:2) 2 Alb H 4-C1 H20(l:2) 21 Alb H 3-CH3 22 Alb H 2-CH3 H20(1:1) 23 Ala -C(=0)-0-C2H5 4-CH3 24 Alb H 4-CH3 H20(l：l);mp. 180°C 25 Alb H 3-OCH3 H20 (1:1), HC1 (1:1); mp. 220°C 26 Alb H 2-F ------------ml 裝------—訂---------線_ (請先閱讀背面之注音s事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（66) 表2
Rb——Ο、
CH a (CH2)n 中間物 No. 實例 No.
L η
Ra
Rb
Rc 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 40 41 42 16 44 4 15 47 A3e A3d A3d A3d A3d A3d A3e A3d A5 A5 A5 A5 A3d A7b A7b A9 A3d A2b A8 A7a -c(=o)-o-c(ch3)3 -c(=o)-o-c(ch3)3 -C(=0)-0-C(CH3)3 -c(=o)-o-c(ch3)3 -C(=0)-0-C(CH3)3 -C(=0)-0-C(CH3)3 -C(=0)-0-C(CH3)3 -CH2-笨基 CH2-C(=0)-CH(CH3)2 -ch2-c(=o)-ch(ch3)2 -CH2-C(=0)-CH(CH3)2 -CH2-C(=0)-CH(CH3)2 -c(=o)-o-c(ch3)3 -C(=0).〇-C(CH3)3 -c(=o)-o-c(ch3)3 -C(=0)-0-C(CH3)3 -c(=o)-o-c(ch3)3 -C(=0)-0-C(CH3)3 -C(=0)-0-C2H5 -c(=o)-o-c(ch3)3
N N N N N N N N N N N N N N N N N CH CH N
CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH N CH CH3 ch3 ch3 ch3 苯基 -ch2-o-ch3 Br H CH3 ch3 ch3 苯基 ch3 -CO-NH2 CO-N(CH3)2 ch3 ch3 H H -N(CH3)2 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -c2h5 -ch2-〇-(ch2)3— -(ch2)2-o-c2h5 4(CH2)2.〇]2-CH3 -(ch2)2-o-c2h5 -ch3 -C2H5 -c2h5 -c2h5 >(ch2)2-o-c2h5 -[(ch2)2-o]2-ch3 -(ch2)2-o-c2h5 -c2h5 -c2h5 -c2h5 H -(CH2)2-OCH3 ch3 H c2h5
H H H H H H H H H H H H 3-0-苄基 H H H H H H H
(請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 裝 訂·ί 線 1278454 A7 •Γ _B7五、發明說明（67 ) 表3
中間物 No. 飾J No. b Ra Rb Rc L 物理數據；mp. 48 ^3d CH Br -CH2-CH3 H -C(=0)-0-C(CH3)3 49 Λ5 CH ch3 -C2H4-O-CH3 Cl -CH2-C(=0)-CH(CH3)2 50 A3d CH ch3 -C2H4-O-CH3 Cl -c(=o)-o-c(ch3)3 51 A5 N ch3 -C2H4-O-CH3 H -ch2-c(=o)-ch(ch3)2 52 A3d N ch3 -C2H4-O-CH3 H -CH2-C6H5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Β·最終化合物之製法 實例Β1 15 取含中間物（4) (0.0102莫耳）之3NHC1 (80毫 升）及2-丙醇（10毫升）混合物於40°C下攪拌2小時。 使混合物回到室溫並倒至冰上，添加CH2C12。以K2C03固 體鹼化混合物，於室溫下攪拌1小時，以CH2C12萃取。 分離有機層，以H20洗滌，過濾，及蒸發溶劑。殘質自乙 20 醚及CH3OH中結晶。濾除沈澱，乾燥，產生2.9克（±)-1- (2-甲氧基-2-苯乙基）(4-六氫吡啶基）-1H-苯并咪 唑-2-胺（81% )(化合物1)。實例B2 取含中間物（11 )( 0.0139莫耳）與KOH ( 0.1莫 -6?- 訂---------線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (溶離液：CH/VNH3 90/10)。收集純溶離份，蒸發 溶劑。殘質懸浮於石油醚中。濾除沈澱，乾燥。此溶 離份自少量CHSCN中結晶。濾除沈澱，乾燥，產生 5 〇·22克（士）小[(6_漠_2_吡啶基）乙氧甲基]·N_ (4_ 六氳吡啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺（19.6% )(化合物 4) 實例B4 取含（士）-1-[乙氧基（2_口比啶基）甲基]專(苯甲 1〇基）六氫吡啶基苯并咪唑-2-胺（0.011莫耳）之甲 醇（150毫升）混合物使用10% Pd/C (2克）為觸媒氫化 4天。吸收％ (1當量）後，濾除觸媒，蒸發濾液。殘質 經矽膠管柱層析法純化（溶離液：ch2ci2'/ (CH3OH/NH3) 90/10)。收集純溶離份，蒸發溶劑，產 15生I·5克（土）小[乙氧基-(2-吼啶基）甲基]|(4一六氫 吡啶基）-2-苯并咪唑-2-胺（39% )(化合物5)。 實例B5 分批添加NaBH4 ( 0.0078莫耳）至含中間物（2) ( 0.0078莫耳）之四氫吱喃（50毫升）與甲醇（5〇毫 2〇升）混合物中，混合物於5°C及％流下攪拌2小時。混合 物經冷水（3毫升）水解，蒸發溶劑。濾除沈澱，以水洗 滌及乾燥。殘質（3克）自二異丙醚中結晶。濾除沈殿， 乾燥’產生2.9克（士）-α- (4-氯苯基）-2- (4-六氫口比口定 基胺基）-1H-苯并味哇-1-乙醇（100% )(化合物6)。 -7/ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !!!^lp 裝—!訂·！ !! . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（7/ ) 却。蒸發溶劑，殘質溶於CHfl2與H2〇中。分離有機 層，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經矽膠管柱層析法純化 (溶離液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10)。收集純溶離 份，蒸發溶劑。殘質懸浮於二異丙醚中。濾、除沈殿及乾 5燥。此溶離份再經矽膠管柱層析法純化（溶離液·· ch2C12/ (CHgOH/NH3) 90/10)。收集純溶離份，蒸發溶劑。殘 質懸浮於二異丙醚中。濾除沈澱，乾燥，產生0·23克 (士）-N_[l- (2-胺乙基）-4-六氫吡啶基]小[(6-溴-2_吡啶 基）乙氧曱基]-1Η-苯并咪唑-2-胺（化合物9)。 10 實例Β9 取化合物（8) (0.00162莫耳）之2-丙醇/HC1 (1毫 升）與2-丙醇（2毫升）混合物攪拌及回流1小時後，冷 却。蒸發溶劑。殘質溶於CH2Ci2中。以10% K2c〇3及水 洗滌有機溶液，脫水，過濾及蒸發溶劑。殘質經管柱層析 15 法純化（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/1)。收集 純溶離份，蒸發溶劑，產生0.23克（±)-队士（2-胺基· 3-甲基丁基）-4-六氫π比σ定基]_ι·[ (6-溴比唆基）乙氧甲 基]-1Η-苯并咪唑-2-胺（27% )(化合物1〇)。 實例Β10 2〇 取含（±) -[2-[4-[[1-[乙氧基-[6_甲基I (苯基曱氧 基）比啶基]甲基]-1Η-苯并咪唑基]胺基六氫吡啶 基]乙基]胺甲酸1，1_二甲基乙酯（0·0016莫耳）與K〇H (1克）之第二丁醇（25毫升）混合物授拌及回流6小 時。蒸發溶劑，殘質經玻璃濾器上矽膠純化（溶離液： -Ί3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------^--------^——----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（w) CH2C12/ (CH3OH/NH3) 95/5，93/7 至 90/10)。收集純溶 離份’蒸發溶劑。殘質轉化成鹽酸鹽（1 : 3)。濾除沈 殿’乾燥，產生〇·5克（土）养⑴（2_胺乙基）_4_六氫咄 唆基]-1-[乙氧基-[6-曱基-3-(苯甲氧基）-2-吡啶基]-曱基;μ 5 1Η-苯并咪唑_2_胺三鹽酸鹽二水合物（化合物11)。 實例Bq 取含中間物（12) (0.0016莫耳）與苯曱胺（0·0048 莫耳）之甲醇（7毫升）混合物於40°C及5巴壓力下，以 Pd/C (〇.〇7克）為觸媒氫化8小時。吸收h2 ( 1當量） 10後，經寅式鹽過濾觸媒，以CHgOH及CH2C12洗滌及蒸發 濾液。殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.7)。收集純溶離份，蒸發 溶劑。殘質自乙醚中結晶。濾除沈澱，乾燥，產生〇.4克 (士）(2-胺丙基）-4-六氫吡啶基]-1-[乙氧基_ (6_甲 15基-2-吡啶基）甲基]_1H-苯并咪唑-2-胺（59% )(化合物 12) 〇 實例Β12 取含（±) -N-[l- (2_胺乙基）_4_六氫吼。定基]小[(6_ 甲基-2-吡啶基）[2-(苯甲氧基）乙氧基]甲基]_1Η_苯并咪 20唑-2-胺（ 0.003莫耳）之甲醇（150毫升）混合物於室溫 下，以10% Pd/C (0_5克）為觸媒共同攪拌。吸收$ ( i 當量），濾除觸媒，蒸發濾液。殘質經矽膠管柱層析法純 化（溶離液：CH2C12/ (CH3OH/NH3) 90/10)。收集純溶 離份，蒸發溶劑。殘質懸浮於石油醚中。濾除沈殿及乾 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1278454 A7 -—___B7 __ 五、發明說明（73 ) 燥，產生〇_23克（±) _2·[[2-[[1· (2-胺乙基）-4-六氫吡啶 基]胺基]-1Η-苯并咪唑-2-基](6-甲基-2-吡啶基）曱氧基]-乙醇單水合物（18% )(化合物π)。 實例Β13 5 取含（士）_W4[[1_ (2-乙氧乙氧基）（6-甲基-2-吡啶 基）甲基]-1Η-苯并咪唑_2_基]胺基]小六氫吡啶基]各甲基_ 2-丁酮（0.0032莫耳）之NH3/CH30H(200毫升）混合物 2〇 C下’以Rh/Al2〇3 5% ( 1克）為觸媒，於嗔吩溶液（2 毫升）之存在下氫化3天，吸收H2 (1當量）後，濾除觸 10媒，蒸發濾液，殘質經矽膠管柱層析法純化（溶離液： CH2C12/ ( CH3OH/NH3 ) 95/5 )。收集純溶離份，蒸發溶 劑。殘質自二異丙醚中結晶，過濾及乾燥，產生〇·58克 j士）-Ν·[1· (2-胺基I甲基丁基）_4_六氫吡啶基Η (2·乙 氧乙氧基）（6-甲基-2-吡啶基）甲基]_1Η-苯并咪唑_2_胺 15 (化合物14)。 表4至8列出根據上述實例之一製備之式（1)化合 物0 ----------丨丨裝———訂---------線ijp". (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 10 (2 格 規 1278454 A7 B7 五、發明說明（7f ) 4表
-----------·裝--- (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
No. 飾J No, b c a. L Rb Ra 物理數據 1 B1 NH CH CH H ch3 H mp. 146°C 2 B2 ch2 N CH H H H mp. 150°C; 6 B5 NH CH CH H H 4-C1 31 B2 NH N CH H H H mp. 210°C 32 B5 NH CH CH H H 2-C1 33 B5 NH CH CH H H 4-OCH3 34 B5 NH CH CH H H 3-C1 35 B5 NH CH CH H H 2-CH3 36 B5 NH CH CH H H 3-CH3 mp. 145°C 37 B5 NH CH CH H H 3-OCH3 mp. 162°C 38 B5 NH CH CH H H 3-F mp. >230°C 39 B5 NH CH CH H H 2-F mp. 205°C 40 B5 NH CH CH H H 4-CH3 mp. 207°C i 47 B6 NH CH N * H 3-CHs ! * = -(ch2)2-nh-c(=o)-o-c(ch3)3 -7έ- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂---- 1278454 A7B7 五、發明說明（Μ)
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No. 實例 No. L Ra Rb Rc 物理數據 3 B3a H ch3 •c2h5 *氺 HC1(1:3);H20(1：2); 4 B3b H Br -c2h5 H 5 B4 H H -c2h5 H 9 B8 -(ch2)2-nh2 Br -c2h5 H 11 BIO -(CH2)2-NH2 ch3 -c2h5 木本 HC1(1:3);H20(1:2) 13 B12 -(CH2)2-NH2 ch3 -C2H4-OH H H20(1:1) 15 B1 H ch3 -c2h5 H 16 B1 H ch3 -(CH2)rO-C2H5 H 17 B1 H ch3 -[(CH2)2-0]2-CH3 H 18 B1 H ch3 -c2h5 H (A) 19 B1 H Br -g2h5 H (A) 20 B1 H Br -c2h5 H (B) 21 B1 H ch3 -c2h5 H (B) 22 B1 H -CH2-O-CH3 -ch3 H 23 B1 H 苯基 -(ch2)2-o-c2h5 H 24 B1 H -N(CH3)2 -c2h5 H 25 B1 H -C(=0)-NH2 -c2h5 H 26 B1 H -C(=0)-N(CH3.)2 -C2H5 H 27 B1 H ch3 H H 28 B1 H ch3 H H HC1(1:3);H20(1:1) 29 B1 H ch3 -(CH2)2-〇-CH2- 苯基 H 30 B1 H ch3 -(ch2)2-o-ch3 H HC1(1:1) 63 B9 -(CH2)2-NH2 ch3 -c2h5 H 64 B9 -(CH2)2-NH2 ch3 -C2H4-0-C2H5 H 65 B9 -(CH2)2-NH2 H -c2h5 H HC1(1:4);H20(1:1) 66 B9 -(CH2)2-NH2 H -[(CH2)2-0]2-CH3 H 78 B9 -(CH2)2-NH2 苯基 -C2H4-0-C2H5 H HC1(1:3);H20(1:1) 79 B9 -(CH2)2-NH2 -N(CH3)2 •c2h5 H HC1(1:4);H20(1：3) 80 B9 -(CH2)2-NH2 ch3 H H HC1(1:4);H20(1:1) 81 B9 -(CH2)2-NH2 ch3 -C2H4-0-CH2- 笨基 H 82 B9 -(CH2)2-NH2 ch3 -C2H4-0-CH3 H ** = -0-CH2-phenyl (A) 指第一個單離之立體異搆型 (B) 指第二個單離之立體異搆型 -77« 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂---------線mr. 1278454 A7 B7 五、發明說明（76 ) 表6
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No. 實例 No. Ra Rb Rc Rd 物i數據 7 B6 Br -c2h5 H H 8 B7 Br -c2h5 H -CH(CH3)2 41 B6 ch3 -c2h5 H H 42 B6 ch3 -C2H4-O-C2H5 H H 43 B6 H -c2h5 H H 44 B6 ch3 -[C2H4-0]2-CH3 H H 45 B6 苯基 -C2H4-0-C2H5 H H 46 B6 -n(ch3)2 -c2h5 H H 48 B6 CH, -CJHLi-O-CH：?-装基 H H 49 B6 ch3 -C2H4-O-CH3 H H 1 50 B6 ch3 -c2H5 -o-ch2-苯基 H 51 B7 ch3 -c2h5 H -ch(ch3)2 [(A)，⑶] 52 B7 ch3 -c2h5 H -ch(ch3)2 [(A),(R)] 53 B7 Br -c2h5 H -ch(ch3)2 [(A),⑸] 54 B7 Br -c2h5 H -ch(ch3)2 [(A)，(R)] 55 B7 Br -c2h5 H -CH(CH3)2 [(B),(R)] 56 B7 Br -c2h5 H -ch(ch3)2 [(B),(S)] 57 B7 ch3 -c2h5 H -CH(CH3)2 [(B),(S)] 59 B7 ch3 -c2h5 H -ch3 [(A),(R] 60 B7 ch3 -c2h5 H -ch3 [(A),⑶] 61 B7 ch3 -c2h5 H -ch3 [(B),(S)] 62 B7 ch3 -c2h5 H -ch3 [(B),(R)] (A) 指第一個單離之立體異構型 (B) 指第二個單離之立體異構型 -lb (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A7 B7 五、發明說明（77 )
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No. 實例 No. Ra Rb 物理數據 10 B9 Br -CH(CH3)2 mp. 184°C 12 Bll ch3 -ch3 mp. 114°C 58 B7 ch3 -ch(ch3)2 [(B),(R)];H20(l:l);mp. 60°C; [〇C]f〇 (5.20毫克/1毫升，於甲醇中)=-131.15 67 B9 ch3 -CH(CH3)2 [(A),(S)]; H20 (1:1); mp. 91°C; [a]f〇 (4.5〇毫克/1毫升，於甲醇中)=+i26.44 68 B9 ch3 - ch(ch3)2 [(A),(R)];H2O(l:l);mp.60oC; [a]f〇 (5·42毫克/1毫升，於甲醇中>=+62.i8 69 B9 Br -CH(CH3)2 [(A),(S)]; mp. 70°C; [a] (4.78毫克/1毫升，於甲醇中)=+133.26 70 B9 -CH(CH3)2 [(A),(R)]; mp. 60°C; [a](5.43毫克A毫升，於甲醇中)=+66.85 71 B9 Br -CH(CH3)2 [(B),(R)];H20(l:l);mp. 60°C; [a] (5·〇8毫克/1毫升，於甲醇中>Μ36·〇2 72 B9 Br -ch(ch3)2 [(B),(S)]; [a] f0 (5·00毫克/1毫升，於甲醇中)=-58.00 73 B9 ch3 -ch(ch3)2 [(B),(S)];H20(l：l);mp. 60°C; [0C]矣）（4.37毫克/1毫升，於甲醇中)=·6〇·18 74 B9 ch3 -ch3 [(A),(R)]; Η20 (1:1); mp. 70°C; [a]矣)（5·〇〇毫克/1毫升，於甲醇中)==+73·〇〇 75 B9 ch3 -ch3 [(A),(S)]; Η20 (1:1); mp.<50°C; [a] (4.60毫克/1毫升，於甲醇中)=+126.52 76 B9 ch3 -ch3 [(B),(S)];H2O(l:l);mp.<50°C; [a] (4.69毫克/1毫升，於甲醇中)二57·78 77 B9 ch3 -ch3 [(B),(R)]; H20 (1:2); mp.<50°C; [a] f〇 (4.74毫克/1毫升，於甲醇中)=-127.64 83 Bll ch3 -CH(CH3)2 mp. 110°C (A) 指第一個單離之立體異構型 (B) 指第二個單離之立體異構型 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝"—»——訂·--------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454 A7 B7 五、發明說明（7f ) H3c /CH3 τ h2n-ch-ch2—n
10 No. 侧 No. b Ra Rb Rc Rd 物理數據 14 B13 CH ch3 -C2H4-O-C2H5 H H 84 B13 CH ch3 -[(ch2)2-o]2-ch3 H H 85 B13 CH 苯基 -C2H4-0-C2H5 H H 86 B13 CH ch3 -C2H4-0-CH3 H H 87 B7 CH Br CH2-CH3 H ch3 H20; mp. 60°C 88 B13 CH ch3 -C2H4-0-CH3 Cl ch3 HC1(1:3)/H20(1:3) 89 bl3 N ch3 -C2H4-0-CH3 H ch3 經 濟 部 .智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 C.醫藥實例 實例Cl :對抗呼吸系統合胞體病毒之活性之試管内篩選2t 由劑量-效應曲線計算試驗化合物對抗病毒所引起細 胞病症之保遵百分比（抗病毒活性或ic%)及其細胞毒性 (CC%)。抗病毒效果之選擇性由選擇指數(SI)代表，其 計算法為由CC% (50%細胞之細胞毒性劑量）除以IC5Q (5〇〇/〇 細胞之抗病毒活性） 採用自動化之以四唑鏘為主之比色分析法來測定試驗 化合物之Κ：5〇及CC5〇。在平底之96孔塑膠微滴定盤中填 入180微升伊格氏(Eagle’s)基礎培養基，其中補'^ 5% FCS(FLU則為0%)及20mM Hepes緩衝液。隨後，添加^ 微升體積之化合物保存溶液（最終試驗濃度之7.8彳立）至 -?〇- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 15 20 25 -----------裝--------訂---------β (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1278454
一系列三重覆凹孔内，以供同時評估其對受病毒感染或為 感染之細胞之效應。採用自動機器系統，直接在微滴定盤 中製備5個5倍稀釋液。每個試驗均包括未處理之病毒^ 照組及Hela細胞對照組。在三排中的二排添加約1〇〇 5 TCID 50呼吸系統合胞體病毒，體積5〇微升。取相同體 積之培養基加至第三排中，以測定化合物在用於測定抗病 毒活性時之相同濃度下之細胞毒性。培養2小時後，添加 Hela細胞之懸浮液(4xl〇5個細胞/毫升）至所有孔中，^ 積50微升。培養物於37它及5% c〇2蒙氣下培養。感染7 1〇天後，以分光光度分析法測定細胞毒性及抗病毒活性。在 微滴定盤之各孔中添加25微升MTT溶液(3-(4，5-二甲基 噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鑕溴化物）。培養盤再於37它 下2小時，之後排除各盤中培養基。添加1〇〇微升2_丙醇 使甲朥晶體溶解。培養盤置於振盪機上1〇分鐘後，可使 15甲朥晶體完全溶解。最後，於8個頻道之電腦控制之光度 計（Multiskan MCC，Flow Laboratories)上，讀取二種波長 (540與690 nm)之光度。於690 nm測得之吸光度自動於 540 nm之吸光度中扣除，因此消去了非專一性吸收效應。 特定IC5G、CC5G及SI值示於下表9。 20 表9 ·!!_1- !||| 裝！-訂---I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Co. No. IC50_) CC50 (μΜ) SI 87 0.00032 10.12 31623 10 0.0006 37.86 63096 88 0.002 20 10000 67 0.004 63.40 15849 13 0.0126 >100.08 >7943 58 0:0501 79.41 1585 11 0.1259 9.95 79 80 1.2589 >99.45 >79 -8f - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- Μ 27 ,8 8 8 ABC 六、申請專利範圍----------. 1 專利申請案第89112478號 J-' ROC Patent Appln. No.89112478 多正之申請專利範圍中文本-附件(二） J Amended Claims in Chinese - EncLII (民_92 年 呈） (Submited^pn E^pceinMr 2003) L— 1. 一種如下式化合物 10(i) 其加成鹽、或立體化學異構物，其中 -aLataLa4-代表如下式二價基 15 -CH=CH-CH=CH- (a_l);或 -N=CH-CH=CH- (a-2); 其中式(a-1)基可視需要經Cw烷基或鹵素取代； Q為下式基團： 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 < 尸一X1— X(CH2)v (b-5)其中 Y1為如式-NR2-二價基； X1 為 NH 或 CH2 ; v為2 ; G為經下列基團取代之Cm烷二基：羥基、CN6烷氧 82 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）89315B-接 1278454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 基、H0(-CH2_CH2_0)n-、Cu 烧氧基-(CH2，CHr〇)n-、 或芳基Cw烷氧基(-CH^CHrOV ; R1為視需要經CN6烷基、Cw烷氧基或函素取代之苯 基，或R1為視需要經參素、Cw烷基、芳基Cw烧 5 氧基、Cw烷氧基Cm烷基、單-或二（Cw烷基） 胺基、芳基、-C(=0)-NR5CR5d取代之吡啶基，其中 R5e及R5d代表氫或Ck烷基； 各η分別為1、2、3或4 ; R2為氫或經N(R6)2取代之Cwo烷基，其中反6為Cw烧 10 氧羰基。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中-al=a2_a3=a4-為 式(a-Ι)或(a-2)基團。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Rl為可 視需要經鹵素、Ci·6院基或Cm烧氧基取代之苯基；或 15 吡啶基，其可視需要經一個或多個選自下列之取代基取 代：芳基Cw烷氧基、Cm烷氧基烷基、芳基、單 或二(Cw烷基）胺基、C(=0)-NR5eR5d、鹵素或Cw貌 基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中G為經 20 下列基團取代之Cw烷二基：羥基、Cw烷氧基、 HO(-CH2-CH2-〇)n-、Ci.6 烧氧基（-CH2-CH2-〇)n 或芳基 Cw 烷氧基(-CH2_CH2-0)n。 5·根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Q為式 (b-5)基團，其中v為2,且Y1為N-R2。 -83 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1278454 as B8 C8 . _D8_ 六、申請專利範圍 6. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中X1為NH 或 CH2。 7. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R2為氫 或經N(R6)2取代之Cmo烷基，其中R6為氫或Cm烷氧 5 羰基。 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為： [(A)，（S)]-N-[l-(2·胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吡啶基]_卜[(6· 溴-2-吡啶基）乙氧甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； [(A)，（S)]-N-[H2-胺基丙基)-4-六氫咐啶基>1-[乙氧基-10 (6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (± )-Ν_[1-(2-胺基_3_甲基丁基)-4-六氮1:1比唆基]_1-[(2_甲氧 乙氧基)(6-曱基-2-吡啶基）曱基]-1Η-苯并味唑-2-胺； N-[l-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六風π比唆基]-6-氣-l-[(2-甲氧 乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-15 胺三鹽酸鹽三水合物； [(A)，(R)]-N-[l義(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫口比唆基]-1-[乙 氧基(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合 物； (土）-Ν-[1-(2-胺基丙基)-4-六氫吼啶基]-1-[乙氧基(6-甲基_ 20 2-吡啶基）曱基]-1H-苯并咪唑-2-胺； [(A)，（S)]-N-[l-(2-胺基-3-曱基丁基)-4-六氫吼啶基]-1-[乙 氧基(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合 物； (± )-Ν-[1-(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氫吼啶基]-1-[乙氧基 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1278454 六、申請專利範圍 (6-曱基-2-吡啶基）曱基]-1Η-苯并咪唑-2-胺； [(A)，（R)]-N-[l-(2-胺基丙基)-4-六氫吼啶基]-1-[乙氧基(6-曱基_2_吡啶基）曱基]-1沁苯并咪唑-2-胺單水合物； (土）-Ν-[1-(2-胺基乙基)-4-六氮0比唆基]-1-[(6->臭-2_σ比咬基) 5 乙氧基曱基]-2-苯并咪唑-2-胺； (± )-N-[ 1-(2-胺基乙基）-4-六氫吼啶基]-1-[(2-乙氧乙氧 基)(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； [(B)，（S)]-N-[l-(2-胺基丙基)-4-六氫吡啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺單水合物； 10 (± )-Ν-[1_(2-胺基-3-甲基丁基)-4-六氮11比淀基]·3-[(2-甲氧 乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基）甲基]-7-甲基-3Η-咪唑并[4,5-B]-u比淀-2-胺， (士）-Ν-[1-(2-胺基-3_甲基丁基)-4-六氮。比咬基]-l-[(2-乙氧 乙氧基)(6-苯基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑_2_胺； 15 (± )-N-[ 1-(2-胺基乙基）-4-六氮11比唆基]-1-[(2-甲氧乙氧 基)(6-曱基-2-吡啶基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺； (± )-N-[l-(2-胺基-3-曱基丁基)-4·六氫吡啶基]-l-[(6-溴-2-吡啶基）乙氧基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺單水合 物； 20 [(A)，（R)]-N-[l-(2-胺基-3-甲基丁基)_4_ 六風 σ比咬基]-1_ [(6-溴-2-吡啶基）乙氧基曱基]-1Η-苯并咪唑_2_胺； (土）-Ν-[1-(2-胺基-3 -甲基丁基)-4-六風17比咬基]-1-[(6->臭-2_ 吡啶基）乙氧基甲基HH-苯并咪唑-2-胺； 其前藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬錯化物與立 -85 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）1278454 六 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 體化學異構型。 9.根據申請專利範圍帛1項之化合物，其係作為用於治療 或預防呼吸系統合胞體病毒感染之醫藥。 10·—種用於治療或預防呼吸系統合胞體病毒感染之醫藥組 合物’其包含醫藥上可接受之載體及作為活性成份之醫 療有效量之根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化 合物。 11· 一種如下式中間物： 10 ρ—Q(IV) 15 其中-a=a2-a3=a4-代表式(a-Ι)或(a-2)基，其可視需要經 Ci_6燒基取代；Qi為式(b_5)基，(b-5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 P代表Cle6烷氧羰基或苄基； v為2 ; X1 為 NH ;Y1為-NR2-，其中R2為氫或Ck烷氧羰基； -86 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 1278454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 G為經羥基、Cw烷氧基、Cu烷氧基(CH2CH20)n-或芳 基Cm烷氧基(CH2CH20)n-取代之Cm烷二基； 各η分別為1、2、3或4 ; R1為苯基或視需要經Cw烷基、單-或二-(Ck烷基)胺 基、芳基、Cm烷氧基CN6烷基、鹵素、芳基（^_6烷氧 基、-C(=0)NR5eR5d取代之吡啶基，其中115<:及R5d代表 氮或Ci_6院基； 其限制條件為其不包括R2取代基。 12.—種如下式之中間物： 10 (0=)Q；(K) 15 其中-akataka4-代表式(a-1)基，其可視需要經Cw烷 基或鹵素取代； (〇=)Q3為Q之羰基衍生物，其中該Q為(b-5)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 γΐ CH—χι— 20 X(CH2)v (b-5) v為2 ; X1 為 NH ; Y1為-NR2-，其中112為Cw烷基羰基Cm烷基 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454 A8 B8 C8 、申請專利範圍 G為經C〖·6烷氧基或d-6烷氧基(CH2CH20)n-取代之 烷二基； 各n分別為1、2、3或4 ; Rl為視需要經Cl-6烷基或芳基取代之吡啶基； 其限制條件為其不包括-NR2—取代基。 13·一種如下式之中間物： 10(XXII) 其中代表式(a-Ι)基 Qi為式(b_5)基， 15 yl CH- 、(ch2)v (b-5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 v為2 ; χ1 為 NH ; γ1為-NR2-，其中r2為氫或Cl-6烷氧羰基； (0===)(}為〇之羰基衍生物，該G代表Cm烷二基； Rl為經Cle6烷基、C!-6烷氧基或齒素取代之苯基。 14.一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特徵在於： 88 -規格（210x297公釐） 1278454 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b)由式(IV)中間物脫除保護基團 GR1 G10 其中R1、G與-akataka4-如申請專利範圍第1項之 定義，且HNQ!如申請專利範圍第1項中Q之定 義，但其限制條件為R2或至少一個R6取代基為 氫，且P為保護基團； g)由式(IX)中間物進行胺化反應： 15 G胺化 R1 G經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1、G與-a1=a2-a3=a4-如申請專利範圍第1項之 定義，且H2N-Q3H如申請專利範圍第1項中Q之定 20 義，但其限制條件為二個R6取代基均為氫，或R2 與R4均為氫，與帶著R6，或R2與R4取代基之氮相 鄰之碳含有至少一個氫，該反應係於合適胺化試劑 之存在下進行； q)由式(XXI)中間物脫除保護基團： -89 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1278454六、申請專利範 '°^G{ (XXI) HO 一 9ι(I-q) 其中R1、G月l 2 &如申請專利範圍第1項之 疋義，且丄 10 義，1如申請專利範圍第1項中G之突 取代^、限制條件為G經羥基或HCKCH2CH2(>) r)還原式QCXH)中間物 5 1A還原(ΧΧΠ) ' (I-q-1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R、Q及如申請專利範圍S 1項之 H-G2_〇H如申請專利範圍第1項中〇之定 義，但其限制條件為G經羥基取代，且帶著羥基取 代基之碳原子转有至少—個氫，其料合適還原 劑之存在下進行； ^右需要時，依相關技藝已知之轉形法，由式⑴化 合物互相轉化，且若再需要時，以酸處理式(1)化合 -90 - 1278454 g C8 _D8__ 六、申請專利範圍 物，轉化成醫療活性無毒性酸加成鹽，或以驗處 理，轉化成醫療活性無毒性驗加成鹽，或反之，以 鹼處理酸加成鹽，轉化成游離鹼，或以酸處理鹼加 成鹽，轉化成游離酸；且若需要時，製備其立體化 5 學異構型、金屬錯化物、四級胺或N-氧化物型。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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