CN103347881A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的氮杂苯并咪唑 - Google Patents
作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的氮杂苯并咪唑 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103347881A CN103347881A CN2011800603662A CN201180060366A CN103347881A CN 103347881 A CN103347881 A CN 103347881A CN 2011800603662 A CN2011800603662 A CN 2011800603662A CN 201180060366 A CN201180060366 A CN 201180060366A CN 103347881 A CN103347881 A CN 103347881A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- pyridine
- imidazo
- alkyl
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 title description 17
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 160
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000004696 coordination complex Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 N-oxide compound Chemical class 0.000 claims description 59
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 23
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 57
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 28
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 15
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 11
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 9
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 9
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 7
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJVFHCSUEBAAOZ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=NC=CC=C1F IJVFHCSUEBAAOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGBUMOQZUZVLGN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-2-[(1-cyclopropyl-2-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]imidazo[4,5-b]pyridin-1-yl]butanal Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2N(CCCC=O)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 DGBUMOQZUZVLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 3
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 3
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 3
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000007516 brønsted-lowry acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007528 brønsted-lowry bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N isopentylamine Chemical compound CC(C)CCN BMFVGAAISNGQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- UZDQBYJJIOXWMS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonylbutane Chemical compound CS(=O)(=O)CCCCBr UZDQBYJJIOXWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUTGVBZBUDLKCM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole;pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1.C1=CC=C2NC=NC2=C1 BUTGVBZBUDLKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMXADABRNBNSJC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC=O)C(=O)C2=C1 WMXADABRNBNSJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CN=C1Cl WWQQPSDIIVXFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003026 Acene Polymers 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N pyridine-2,3-diamine Chemical class NC1=CC=CN=C1N ZZYXNRREDYWPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 2
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N (5S,6R)-5-(4-chlorophenyl)-6-cyclopropyl-3-[6-methoxy-5-(4-methylimidazol-1-yl)pyridin-2-yl]-5,6-dihydro-2H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)[C@@H]1NC(=NO[C@@H]1C1CC1)C1=NC(=C(C=C1)N1C=NC(=C1)C)OC IOQORVDNYPOZPL-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDKHTABOFCIPR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)imidazo[4,5-b]pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CCCOC)C(C=O)=NC2=N1 KRDKHTABOFCIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNECODFCHDCLDN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylsulfonylpropane Chemical compound CS(=O)(=O)CCCBr BNECODFCHDCLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNYDQYPCDQZKG-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-fluorocyclohexa-3,5-diene-1,2-diamine Chemical class NC1C=C(F)C=CC1(N)C1CC1 QWNYDQYPCDQZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIPDFLFEVPSWON-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylbutyl)-1H-pyridine-2,3-diamine Chemical class C(CC(C)C)C1(NC=CC=C1N)N AIPDFLFEVPSWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHOIHPMAIQTSPS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCl)=NC2=N1 RHOIHPMAIQTSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZHMLWYMHYHCM-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)-1-(3-methoxypropyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(CCCOC)C(C(OCC)OCC)=NC2=N1 KCZHMLWYMHYHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBKOYNKLGPAWDY-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclopropyl-2-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]-3-(3-methylbutyl)imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound N=1C2=CC(C#N)=CN=C2N(CCC(C)C)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 JBKOYNKLGPAWDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZSQSYHRDPLPQF-UHFFFAOYSA-N 2-[(1-cyclopropyl-2-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]-3-(3-methylbutyl)imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(O)=O)=CN=C2N(CCC(C)C)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 QZSQSYHRDPLPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LITUJGCYWQPDCY-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxypropyl)-2H-pyridine-2,3-diamine Chemical class COCCCC1(C(N=CC=C1)N)N LITUJGCYWQPDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMQRMPJGNDUSHZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylbutyl)-2-(trichloromethyl)imidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(CCC(C)C)C(C(Cl)(Cl)Cl)=NC2=C1 MMQRMPJGNDUSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IODNSSXBXIWXAX-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methylbutyl)-2H-pyridine-3,4-diamine Chemical class C(CC(C)C)C1(CN=CC=C1N)N IODNSSXBXIWXAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJCDNUXDWFVFI-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluorobutanal Chemical compound FC(F)(F)CCC=O SCJCDNUXDWFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1Cl JOTRPRKONYTVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWHFSNTVQQGWTP-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-3H-pyridine-3,4-diamine Chemical class C1(CC1)C1(C(C=NC=C1)N)N SWHFSNTVQQGWTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGEGJYXHCFUMJF-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentanal Chemical compound CC(C)CCC=O JGEGJYXHCFUMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQHVTOJHJDSYAJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-n-(3-methylbutyl)pyridine-2,3-diamine Chemical class CC(C)CCNC1=CC=C(Cl)N=C1N WQHVTOJHJDSYAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O WERABQRUGJIMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIRYIILFUVXAM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2,3-diamine Chemical class NC1=CC=C(Cl)N=C1N QEIRYIILFUVXAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000349731 Afzelia bipindensis Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- QDGWGFSXPVKBOJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(OCCCC[n](c(CO)nc1n2)c1ccc2Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)C(OCCCC[n](c(CO)nc1n2)c1ccc2Cl)=O QDGWGFSXPVKBOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVWHFSRCBPCGW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(OCCCC[n](c(COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1)nc1n2)c1ccc2Cl)=O Chemical compound CC(C)(C)C(OCCCC[n](c(COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1)nc1n2)c1ccc2Cl)=O ODVWHFSRCBPCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 CC(C)C*[n]1c(ncc(C)c2)c2nc1CN(c(cncc1)c1N1C(C)C)C1=O Chemical compound CC(C)C*[n]1c(ncc(C)c2)c2nc1CN(c(cncc1)c1N1C(C)C)C1=O 0.000 description 1
- IYYMNFLERXQCQC-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC[n]1c(ncc(C#N)c2)c2nc1CN(c(cncc1)c1N1C)C1=O Chemical compound CC(C)CC[n]1c(ncc(C#N)c2)c2nc1CN(c(cncc1)c1N1C)C1=O IYYMNFLERXQCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUBZXNSYIOORD-UHFFFAOYSA-N CC(C)CC[n]1c(ncc(CN)c2)c2nc1CN(c(cncc1)c1N1C)C1=O Chemical compound CC(C)CC[n]1c(ncc(CN)c2)c2nc1CN(c(cncc1)c1N1C)C1=O ICUBZXNSYIOORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASAIPOKGQWGXQK-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(c(ccnc1)c1N1Cc2nc(nc(cc3)Cl)c3[n]2CCCCO)C1=O Chemical compound CC(C)N(c(ccnc1)c1N1Cc2nc(nc(cc3)Cl)c3[n]2CCCCO)C1=O ASAIPOKGQWGXQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YROFDFDPFKOJKP-UHFFFAOYSA-N CC(C)N(c(ccnc1)c1N1Cc2nc3nc(Cl)ccc3[n]2CCCC=O)C1=O Chemical compound CC(C)N(c(ccnc1)c1N1Cc2nc3nc(Cl)ccc3[n]2CCCC=O)C1=O YROFDFDPFKOJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ORANMWDFOJFWRR-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(Oc(c([N+]([O-])=O)c1)ncc1F)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(Oc(c([N+]([O-])=O)c1)ncc1F)(=O)=O ORANMWDFOJFWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101150066002 GFP gene Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N Imidazol-2-one Chemical class O=C1N=CC=N1 WZELXJBMMZFDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711904 Pneumoviridae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124679 RSV vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLHXPZDGLUCKD-UHFFFAOYSA-N [2-[(1-cyclopropyl-2-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]-3-(3-methylbutyl)imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl]boronic acid Chemical compound N=1C2=CC(B(O)O)=CN=C2N(CCC(C)C)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 QXLHXPZDGLUCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFUHTOZIOQGBU-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](c1cc(F)cnc1O)=O Chemical compound [O-][N+](c1cc(F)cnc1O)=O BLFUHTOZIOQGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N ammonium fluoride Chemical compound [NH4+].[F-] LDDQLRUQCUTJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQTQOUPMUWBSMG-UHFFFAOYSA-N benzenecarboperoxoic acid Chemical compound C1=CC=CC=C1C(=O)OO.C1=CC=CC=C1C(=O)OO IQTQOUPMUWBSMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O CUBCNYWQJHBXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene dicyclohexyl(cyclopenta-1,3-dien-1-yl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)c1ccc[cH-]1 KFGVRWGDTLZAAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 1
- LUFUTHHVVSVVSK-UHFFFAOYSA-N diethylamino(difluoro)sulfanium Chemical compound CCN(CC)[S+](F)F LUFUTHHVVSVVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N diphenyl(propyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCC)C1=CC=CC=C1 AAXGWYDSLJUQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006437 ethyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005216 haloheteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXXWJMUPNZDILL-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(=O)N=C21 JXXWJMUPNZDILL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLNHYHILGELSD-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-f]quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C3=NC(=O)N=C3C=CC2=N1 VGLNHYHILGELSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical compound [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- PQKTUUDQVFCOSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-cyclopropyl-2-oxoimidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)methyl]-3-(3-methylbutyl)imidazo[4,5-b]pyridine-6-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OC)=CN=C2N(CCC(C)C)C=1CN(C1=O)C2=CN=CC=C2N1C1CC1 PQKTUUDQVFCOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QFXYPDMYRQXCQB-UHFFFAOYSA-N n-(3-methylbutyl)-3-nitropyridin-2-amine Chemical compound CC(C)CCNC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O QFXYPDMYRQXCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXWIUZUWZJVMSR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-nitropyridin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CC=C1NC1CC1 OXWIUZUWZJVMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical group C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N permethrin Chemical compound CC1(C)C(C=C(Cl)Cl)C1C(=O)OCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RLLPVAHGXHCWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDMQXAOPGGMAH-UHFFFAOYSA-N phenol;thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1.OC1=CC=CC=C1 SGDMQXAOPGGMAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
一种满足式I的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式(式I)，包含这些化合物作为活性成分的组合物，及用于制备这些化合物和组合物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性，特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的氮杂苯并咪唑。本发明进一步涉及制备这些氮杂苯并咪唑、包含这些化合物的组合物，及所述化合物于治疗呼吸道合胞病毒感染的用途。
背景技术
人类RSV或呼吸道合胞病毒为一大的RNA病毒，副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(pneumoviridae)以及牛RSV病毒的成员。人类RSV造成全世界各年龄层的人的一系列呼吸道疾病，其为婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主要病因。超过一半的所有婴儿在其出生第一年遭遇RSV，及几乎所有的婴儿在其出生后二年内遭遇RSV。幼儿感染可能会造成持续多年的肺损伤及可能造成日后的慢性肺疾病(慢性哮鸣、气喘)。较大的儿童和成人常会因RSV感染而罹患(严重)的普通感冒。在老年阶段，易感染性再度增加，且RSV已涉及许多老年人肺炎的爆发，造成重大死亡率。
被特定亚型的病毒感染并不会饱和人们在下个冬季免于后来的相同亚型的RSV分离株感染。因此，尽管仅存有二种亚型A和B，RSV的再感染仍为常见的。
当今仅有三种已被核准用于对抗RSV感染的药物。第一种为利巴韦林(ribavirin)，一种核苷类似物，其提供住院儿童的严重RSV感染的喷雾治疗。喷雾的给药路径、毒性(致畸性的风险)、成本和高度可变的功效限制了其用途。其它二种药物
(RSV-IG)和
(帕利珠单抗)，为多克隆株抗体和单克隆抗体免疫刺激剂，意欲以预防的方式来使用。二种皆非常昂贵并需要非经肠给药。
迄今为止，其它开发安全和有效的RSV疫苗的试图皆遭遇失败。灭活疫苗无法防御疾病，且事实上在某些病例中，在后续的感染期间加重了疾病。已试验活性减毒疫苗，但成果有限。显然，存在着对有效、无毒及给药容易的抗RSV复制的药物。提供能经口服给予的抗RSV复制的药物将是特别优选的。
WO01/95910为一标题为“咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂”的参考文献，其事实上涉及苯并咪唑抗病毒剂。在文中提出具有抗病毒活性的化合物，其还带有超过从0.001μM至高达50μM的广泛范围的EC50值(其无法正常地表现所希望的生物活性)。另一参考文献为WO03/053344，涉及具相同的活性范围的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂。另一关于相同活性范围的化合物的有关背景的参考文献为WO02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。一篇关于5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制作用的结构-活性关系的参考文献为X.A.Wang等，生物有机和药物化学通信(Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters)17(2007)4592-4598。
合乎需要的是提供具抗病毒活性的新药物。特别是，提供具有RSV复制抑制活性的新药物将是迫切需要的。另外，修正(retrieve)化合物结构，使其得以在先有技术的较强区域中取得抗病毒生物活性的量级(即在上述所提及的最高50μM范围的基础上)，及优选地以约最佳活性的水平，更优选地甚至比本领域中所公开的化合物更强的活性水平将是期望的。进一步需要的是找出具有口服抗病毒活性的化合物。
发明简述
为了能更好地说明一或多个前述要求，本发明在一方面提出以式I表示的抗病毒氮杂苯并咪唑化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；
式I
其中各X独立地为C或N；至少一个X＝N；
各Y独立地为C或N；
当X＝C时，则R1存在，且R1选自H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(＝NOH)NH2、C(＝NOCH3)NH2、C(＝NH)NH2、CF3、OCF3和B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；
当X＝N时，R1不存在；
R2-(CR7R8)n-R9；
R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、CH2CF3或含氧原子的4至6员饱和环；
当Y为C时，则R4存在，且选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3及卤素，
R5选自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；
R6选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)及N(C1-C6-烷基)2；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R7和R8结合在一起形成4至6员脂族环，其任选地含有选自N、S、O的杂原子；
R9选自H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、N(R7)COOR10；邻苯二甲酰亚氨基、2-甲基-苯并噻吩(1，1)二氧化物或含氧原子的4至6员饱和环；
n为2至6的整数；
R10选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶或吡唑，任选地经一或多个选自CF3、CH3、OCH3、OCF3或卤素的取代基取代。
根据本发明的一实施方案，
R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7或含氧原子的4至6员饱和环；及R9选自H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7或含氧原子的4至6员饱和环；
n为2至6的整数。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物，优选在人类中，治疗RSV感染的前述化合物。在又一方面，本发明提出于有此需要的患者中治疗病毒性RSV感染的方法，其包括给予所述患者有效量的上述定义的化合物。在还一方面，本发明涉及上述定义的化合物在制备治疗RSV感染的药物中的用途。
在进一步的方面，本发明涉及包括上述定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药用组合物。
在更进一步的方面，本发明提供制备上述定义的化合物的方法。
发明详述
式I的分子，一反先有技术，在一边(如图示在化学式的左边)具有取代的氮杂苯并咪唑部分。本发明，在广义上说，是基于这些取代的氮杂苯并咪唑化合物一般具有重要的RSV抑制活性的正确判断的认知。此外，这些化合物能接近前述参考文献可获得的范围的较高区域(即EC50值的下限)的抗RSV活性。特别是，以这些化合物为基础，分子结构可显露出，就生物活性而言，甚至更胜于参考文献的化合物。
本发明将就特定的实施方案及有关某些实施例进一步说明，但本发明不限于此，但仅受限于权利要求书。当术语“包含”用于本说明书和权利要求书中时，其不应排除其它要素或步骤。除非另有其它说明，否则在使用不明确或确定的物品中提及一单数名词例如“一”、“一个”或“该”时，则此名词包括该名词的复数。
术语“前药”，如贯穿本文中所用的是指药学上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，以使得所产生的衍生物的生物转化产物为如式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman(治疗学的药理学基础(The PharmacologicalBasis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“药物的生物转化(Biotransformation of Drugs)”，p.13-15)描述的前药结合到本文中作为参考。前药的特征为良好的水溶解度和生物可利用性，及在活体内容易代谢成活性的抑制剂。
如比本文中所用的C1-C6烷基作为基团或基团的部分，被定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
C1-C10烷基作为基团或基团的部分，被定义为具有1至10原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-6烷基所定义的基团及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等。任选地，C1-10烷基包括环烷基部分，优选为环丙基部分，例如甲基环丙基、乙基环丙基等。
如本文中所用的术语“C2-C10烯基”，作为基团或基团的部分，意指包括具有至少一个双键，及优选地具有一个双键和2至10个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等；
每当C2-C10烯基基团连接一杂原子时，其优选地经由饱和的碳原子连接。
C1-C6烷氧基，作为基团或基团的部分，定义为O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基独立地具有上述赋予的意义。
C3-C7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“-(CR7R8)n”用于文中被定义为n个重复的CR7R8亚基团，其中这些亚基团中的每一个被独立地定义。
术语卤素一般为氟、氯、溴和碘。
应注意，用于定义中的任何分子部分上的各基团的位置可在这样的部分的任何地方，只要其为化学上稳定的即可。
除非另外指出，否则用于变量定义中的各基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何结构中出现一次以上时，各定义为独立的。
每当用于下文时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语意指包括通式(I)的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
应了解，某些式(I)化合物可含有一或多个手性中心并作为立体化学异构形式存在。
如上文所用的术语“立体化学异构形式”被定义为式(I)化合物可能具有的所有可能的化合物，其由相同原子通过相同键合顺序键接所制成，但具有无法相互转换的不同三维结构。
除非另外提及或指出，否则化合物的化学名称涵盖所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。意欲将本发明化合物的所有立体化学异构形式，纯形式或彼此的混合物涵盖在本发明的范围内。
文中所提及的化合物和中间体的纯的立体异构形式定义为基本上无其它所述化合物或中间体的相同基本分子结构的对映体或非对映异构形式的异构体。特别是，术语“立体异构体纯的”涉及具有至少80％立体异构体过量(即最少90％的一种异构体及最多10％的其它可能的异构体)至最高100％立体异构体过量(即100％的一种异构体且无其它异构体)的化合物或中间体，更特别是，具有90％至高达100％的立体异构体过量，甚至更特别是，具有94％至高达100％的立体异构体过量，及最特别地，具有97％至高达100％的立体异构体过量的化合物或中间体。术语“对映体纯的”及“非对映体纯的”，应以类似的方式理解，但分别具有相关的对映体过量，所指混合物的非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯的立体异构形式可通过应用技术中已知的程序来制得。例如，对映体可通过带有光学活性的酸或碱的其非对映体盐的选择性结晶，彼此分离。其实例有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映体可通过层析技术使用手性固定相来分离。所述纯的立体化学异构形式也可由适当起始原料的对应的纯立体化学异构形式来衍生，前提为此反应立体有择地发生。优选地，如果特定的立体异构体为所希望的，则所述化合物应以立体有择的制备方法合成。这些方法有利地应用对映体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构性外消旋体可通过常规方法分离。可有利地使用的适合的物理分离法有，例如选择性结晶和层析，例如柱层析。
对于某些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属络合物及用于其制备的中间体，绝对立体化学构型并非以实验测定。本领域技术人员能使用技术中已知的方法，例如X-线衍射来测定此类化合物的绝对构型。
本发明也意欲包括所有出现在本发明化合物原子中的同位素。同位素包括这些具有相同原子序数但质量数不同的原子。例如通用实施例(但不限于)，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐为其中相反离子为药学上可接受的盐的那些。然而，为非药学上可接受的酸和碱的盐也可适用，例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是否为药学上可接受的，均包括在本发明的范围内。
如上文所提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能形成的具有治疗活性、无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可通过将碱形式用适合的酸处理而方便地制得。适合的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸(cyclamic acid)、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等。
反之，所述盐形式可通过以适合的碱处理转变成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物也可通过以适合的有机和无机碱处理，转变为其无毒的金属或胺加成盐。适合的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙的盐等，与有机碱所成的盐，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine)，及与氨基酸所成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。
如上文所用的术语加成盐也包括式(I)化合物及其盐所能形成的溶剂化物。此类溶剂化物有，例如水合物、醇化物等。
如上文所用的术语“季胺”定义为式(I)化合物通过式(I)化合物的碱性氮和适合的季化剂，例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物或芳烷基卤化物，例如碘甲烷或苄基碘之间的反应，所能形成的季铵盐。其它具有良好离去基团的反应物也可使用，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯及对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。药学上可接收的相反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸基和乙酸基。所选的相反离子可使用离子交换树脂导入。
本发明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一或数个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应了解，式(I)化合物可具有金属键结、螯合、络合性质，及因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。此类式(I)化合物的金属化衍生物意欲包括在本发明的范围内。
某些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。虽然此类形式在上述化学式中并未明确指出，但意欲包括在本发明的范围内。
应了解，本发明化合物，就前述式I的左边和右边部分，存在广泛的各种修饰。
在无损于本发明整体范围下，下面更详细地讨论某些实施方案。
在一优选的实施方案中，最多二个X为N。在一优选的实施方案中，一个X为N。在一优选的实施方案中，一个为N的X位于咪唑环的N-R2基团的间位，且所述N位于咪唑环的＝N-原子的邻位。
在一优选的实施方案中，R1选自H、卤素及CH2-NH2。在另一优选的实施方案中，位于C-N-R2对位的R1选自H、卤素及CH2-NH2，且所有其它的R1皆为H。在进一步优选的实施方案中，卤素为溴或氯。在一最优选的实施方案中，最多一个R1为氯，且所有其它的R1皆为H。在又一甚至更优选的实施方案中，C-N-R2的对位上的R1为氯。
在另一优选的实施方案中，R2包括-(CR7R8)n-R9链，其中R7和R8优选地为H且n为2-4。优选地，R9选自OH、C1-C6烷基，更优选为2-丙基、C1-C6烷氧基，更优选为甲氧基、SO2R7，其中R7优选地为甲基。最优选R9为氟或CF3。
在一优选的实施方案中，R3选自C3-C7环烷基，更优选为环丙基及含有氧原子的4员饱和烃。
在一优选的实施方案中，及更优选地配合其它优选的实施方案，一个Y为N，及其它Y’为C。在一最优选的实施方案中，为N的一个Y位于N-R3的对位。
优选地，最多一个R4为卤素，优选为氟。最优选地，所有R1皆为H。
优选的化合物为以下所列的化合物。更优选的为编号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、16、17、18、19、20、21、31、32、33、34、35和36的化合物。最优选的为编号1、2、16、31、32和33的化合物。
式I化合物可通过下述方法，使用有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员熟悉的修饰和衍生作用来制备。用于本文的起始原料可从市面购得或可通过本领域已知的习用方法，例如在标准参考书中所揭示的那些方法来制备。优选的方法包括(但不限于)下述的方法。
在任何下列合成顺序期间，可能必须和/或希望保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规的保护基团来实现，例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts，有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)，John Wiley&Sons，1999中所述的保护基团，该文以引用的方式结合到本文中。
式I化合物或其药学上可接受的盐，可根据下文所论述的反应流程来制备。除非另外指出，否则流程中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化通过普通化学技术人员所知的标准程序完成。
流程1说明制备式I化合物的方法，其中R1至R4、X和Y如上所定义。
关于流程1，式I化合物可通过将2-羟基亚甲基咪唑并吡啶II-a与N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶，或与N3-取代的2-氧代-咪唑并苯III，以本领域已知的方法，例如Mitsunobu反应(其使用氮杂二异丙基二羧酸酯及三苯基膦)于适合的溶剂例如DMF或THF中偶合来合成。作为选择，式I化合物可通过在碱例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，于适合的溶剂例如DMF或THF中置换Z(其为卤化物，优选为氯II-b，或磺酸酯例如甲磺酸酯II-c)来制备。
流程1
制备化合物II-b和II-c
将醇II-a用亚硫酰氯处理，得到2-氯甲基咪唑并吡啶II-b。或者，醇II-a可通过与甲磺酰氯，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，于适合的溶剂例如二氯甲烷中反应，转变为中间体II-c(流程2)。
流程2
制备化合物II-a
式II-a化合物可或者从市面上购得，或者可(但不限于)通过流程3所示的通用程序来制备，其中R1、R2、X如上所定义。关于下列流程3，卤代杂芳基IV，其中W为卤化物，优选为氟，可用式V的伯胺在适合的碱例如碳酸钾等的存在下，于适合的溶剂例如乙醇或二氯甲烷中，在范围从室温至100℃的反应温度下处理，得到式VI化合物。使用先例中已建立的条件，例如Pd/C或其它催化剂，于氢气或Fe/EtOH/CaCl2下将硝基氢化，可得到式VII的二胺。或者，使用先例中已建立的条件例如Pd/C或其它催化剂，于氢气或Fe/EtOH/CaCl2下将式VIII化合物的硝基氢化，得到式IX的二胺，可将其用式X的醛在适合的还原剂例如NaBH(OAc)3或Na(CN)BH3的存在下，于溶剂例如二氯甲烷、DMF或THF中，在约室温下处理，得到式VII化合物。咪唑环可通过将二胺VII以甘醇酸或酯如XIII，于强酸条件下例如盐酸水溶液，在升高的温度例如回流下处理而形成，得到式II-a的醇。作为选择，二胺VII可与式XII的二烷氧基乙酸酯，在乙酸的存在下，于适合的溶剂例如甲醇中缩合，得到乙缩醛II-e。化合物II-e的乙缩醛可用酸例如盐酸移除，得到式II-f的醛。产生的式II-f的醛可使用适合的还原剂例如NaBH4或LiAlH4，于适合的溶剂例如乙醇或THF中还原成醇，得到要求的式II-a的醇。此外，二胺VII可用式XI的草酸二烷基酯，于适合的溶剂例如乙醇中，在升高的温度(有或无微波加热)下环化，产生式II-d的咪唑。或者，式II-d化合物可由二胺VII为起始原料以二步骤合成来制备。首先，二胺VII可与三卤代乙亚氨酸烷基酯，优选为2，2，2-三氯乙亚氨酸甲酯，在酸性介质，优选乙酸中，在范围25至50℃之间的温度下反应，得到式II-g化合物。第二，将式II-g化合物与金属碳酸盐，优选碳酸钠，于适合的溶剂例如甲醇中反应，产生式II-d化合物。化合物II-d可随后使用适合的环原剂例如NaBH4或LiAlH4，于适合的溶剂例如乙醇或THF中，还原成所欲的式II-a的醇。
流程3
另一种备选的制备II-a型化合物的路径如流程4所述。二胺IX可首先与烷基甘醇酸或酯如XIII，于强酸性条件下例如盐酸水溶液，在升高的温度例如回流下偶合，得到式XIV的醇。此醇可通过PG保护，其中PG为保护基团，例如(但不限于)三苯甲基，其随后产生化合物XV。用于此类反应的适合的溶剂可为(但不限于)二氯甲烷。将化合物XV用化合物XVI，其中LG为离去基团，例如卤化物，优选为溴或磺酸酯，在碱例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，于适合的溶剂例如DMF或THF中处理，得到化合物II-h。化合物II-h中PG的移除可在酸例如盐酸的存在下，于溶剂(但不限于)例如二噁烷的存在下进行，得到化合物II-a。
流程4
化合物III可使用流程5中所述的程序合成。硝基吡啶或硝基芳基XVII的W(其为卤化物，优选为氟，或烷氧基基团，优选为甲氧基)被胺于适合的溶剂例如THF或DMF中，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下置换，得到化合物XVIII。硝基基团还原成胺XIX可以催化的方式，使用氢气在催化剂例如钯或铂的存在下，于适合的溶剂例如甲醇中进行，或以化学计量的方式，使用铁，在氯化铵或氯化锡的存在下，于浓盐酸的存在下进行。将生成的二胺XIX使用CDI、光气或三光气，于溶剂例如乙腈或THF中环化，得到N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯III。作为选择，III型化合物可由市售获得的二苯胺XX为起始原料，将其通过用CDI、光气或三光气闭环来环化，并得到XXI型中间体。XXI尿素氮的烷化可通过Mitsunobu反应，用可市售获得的醇来进行，及通过置换XXII型化合物中的氯而磺酰化，得到式III化合物。
流程5
式(I)化合物可依照领域中已知的将三价氮转变成其N-氧化物形式的程序，转变为对应的N-氧化物形式。所述N-氧化物反应一般可通过将式(I)起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括，例如过氧苯甲酸、经卤基取代的过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。适合的溶剂有，例如水、低级醇，例如乙醇及其类似物、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷及此类溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的立体化学异构形式可应用技术中已知的程序来制得。非对映体可通过物理性方法例如选择性结晶和层析技术，例如逆流分布、液相层析等来分离。
如上文所述的方法制备的式(I)化合物一般为对映体的外消旋混合物，其可依照技术中已知的拆分程序相互分离。充分碱性或酸性的式(I)外消旋化合物可通过分别与适合的手性酸、手性碱反应，转变为对应的非对映异构体盐形式。所述非对映异构体盐形式随后可通过例如选择性或分步结晶分离，及对映体可通过碱或酸从其中游离出。另一种备选的分离式(I)化合物的非对映异构形式的方法包括液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式也可由对应的适当起始原料的纯立体化学异构形式衍生，其前提为此反应立体专一性地发生。优选地，若特定的立体异构体为要求的，则所述化合物应通过立体专一性的制备方法合成。这些方法将有利地应运用对映异构纯的起始原料。
在另一方面，本发明涉及包括治疗有效量的如本文中所述的式(I)化合物，或任何本文中所述的式(I)化合物的实施方案的化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。在本文中治疗有效量为在受感染的患者或处于感染风险的患者中，足以预防性对抗、稳定或降低病毒感染，且特别是RSV病毒感染的量。在又一方面，本发明涉及制备如本文中所述的药用组合物的方法，其包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如本文中所述的式(I)化合物，或如本文中所述的式(I)化合物的任何实施方案的化合物密切混合。
因此，本发明化合物或其任何实施方案的化合物可配制成各种给药目的医药形式。就适当的组合物可引用的为通常用于全身性给药的所有组合物。为制备本发明的药用组合物，将有效量的特定化合物，任选地另外的盐形式或金属络合物作为活性成分，与药学上可接受的载体组合成紧密的混合物，载体依照给药所需的制剂形式可采取各种形式。这些药用组合物所欲的为适合(特别是)口服、直肠、经皮或以非经肠注射给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，任何常用的医药介质皆可使用，例如在口服液体制剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳液和溶液的情况下，可使用水、二醇、油、醇等；或例如在散剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下为固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，因为其给药容易，在此情况下显然使用固体药用载体。对于非经肠组合物，虽然可包括例如帮助溶解的其它成分，但载体通常将包括(至少大部分)无菌水。可制备可注射溶液，例如，其中该载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可制备可注射悬浮液，在此情况下可使用适合的液体载体、助悬剂等。也可包括其在使用前可被即刻转变为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选地包括促渗透剂和/或适合的湿润剂，任选地与较小比例的适合的任何天然添加剂组合，其中添加剂对皮肤不会引起显著的有害效应。
本发明的化合物也可经口吸入或吹入，通过经由此方式给药的技术中所用的方法和制剂给药。因此，一般而言，本发明的化合物可以溶液、悬浮液或干粉的形式给予肺部，以溶液为优选。任何开发用于经口吸入或吹入来递送溶液、悬浮液或干粉的系统皆适合本发明化合物的给予。
因此，本发明也提供适合以吸入或吹入经由口部给药的药用组合物，其包括式(I)化合物及药学上可接受的载体。优选地，本发明化合物经由吸入喷雾化或气雾化剂量的溶液来给药。
将前述的药用组合物配制成容易给药和剂量一致的单位剂型为特别有利的。如文中所用的单位剂型指适合用作单一剂量的物理上分散的单位，各单位含有结合所需药用载体的经计算产生所需治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例有片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊、丸剂、栓剂、散装袋剂、薄片剂、可注射溶液或悬浮液等，和其分开的多个剂量包装(multiples)。
式(I)化合物显现抗病毒性质。可使用本发明化合物和方法治疗的病毒感染包括由正-和副粘液病毒，及特别是人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)所引起的那些感染。此外，许多的本发明化合物具有抗RSV突变株的活性。另外，许多的本发明化合物显示有利的药物动力学特征并在生物可利用性上具有引人的特质，其包括可接受的半衰期、AUC和峰值及无不良的现象，例如不够充分的快速起效作用和组织保留。
本发明化合物的体外抗RSV的抗病毒活性如说明书实验部分所述来试验并也可于病毒产量减少分析中验证。本发明化合物的体内抗RSV的抗病毒活性可如Wyde等(Antiviral Research(1998)，38，31-42)中所述，于试验模型中使用棉花大鼠来验证。
由于其抗病毒特性，特别是其抗RSV特性，式(I)化合物或其任何实施方案、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物及立体化学异构形式皆可用于治疗受到病毒感染，特别是RSV感染的个体，及用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗受病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染的温血动物。
本发明或其任何实施方案的化合物因此可用做医药。所述作为医药的用途或治疗方法包括将有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病症的量，全身性给予感染病毒的患者或易受病毒感染的患者。
本发明也涉及本发明化合物或其任何实施方案的化合物于制备治疗或预防病毒感染，特别是RSV感染的药物中的用途。
本发明进一步涉及治疗被病毒感染，或处于病毒感染风险，特别是RSV感染的温血动物的方法，该方法包括给予抗病毒有效量的本文所述的式(I)化合物，或本文所述的式(I)化合物的任何实施方案的化合物。
一般而言，预计每日的抗病毒有效量应为0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选地为0.1mg/kg至50mg/kg体重。将所需剂量以二、三、四或更多次的亚剂量于一整天以适当的时间间隔给药可以是合适的。所述亚剂量可配制成单位剂型，例如每单位剂型含1至1000mg，及特别是5至200mg的活性成分。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率依照所用的特定式(I)化合物、所治疗的特定病症、所治疗病症的严重性、特定病患的年龄、体重、性别、病症的程度及一般身体状况以及个体可能进行的其它医疗而定。此外，显然依照治疗患者的反应和/或依照开具本发明化合物处方的医师的评估，所述有效日剂量可减少或增加。因此，上文所提及的每日有效量范围仅为指导性的。
又，可使用另外的抗病毒剂和式(I)化合物的组合物作为药物。因此，本发明也涉及含(a)式(I)化合物，及(b)另一种抗病毒化合物的产品，作为同时、分开或连续用于抗病毒治疗的组合制剂。不同的药物可与药学上可接受的载体共同组合于单一制剂中。例如，本发明化合物可与干扰素β或肿瘤坏死因子-α组合，以治疗或预防RSV感染。
本发明将于下文参照下列非限定实施例加以说明。
实施例1
中间体的合成
所有合成目标式I化合物所需的中间体如下列流程中6至14所述来合成。
流程6：合成3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐6-e
步骤1：合成3-(甲基磺酰基)丙-1-醇6-b
将3-(甲基硫基)丙-1-醇6-a(200g，1900mmol，CAS505-10-2)溶于CH2Cl2(2000mL)。将混合物冷却至0℃。分次加入m-CPBA85％的水溶液(970g，5700mmol，CAS937-14-4)，将温度保持在0至5℃间。加入后，让混合物升温至25℃并搅15h。将混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液以快速柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到中间体6-b(75g，29％)。
步骤2：合成1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷6-c
将中间体6-b(75g，543mmol)溶于CH2Cl2(750mL)。将混合物冷却至0℃。将温度保持在0至5℃间，逐滴加入三溴化磷(53.6mL，570mmol)。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌15h。将混合物倒入冰水中。将分离的有机层以盐水(2x500mL)清洗，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发，得到标题化合物6-c(77g，71％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.25-2.40(m，2H)2.91(s，3H)3.1-3.2(m，2H)3.5-3.6(m，2H).
步骤3：合成N-(二苯亚甲基)-3-(甲基磺酰基)丙-胺6-d
将中间体6-c(27g，134mmol)溶于CH3CN(60mL)。加入二苯基甲亚胺(methanimine)(27g，148mmol)和DIEA(19.6g，152mmol)。将混合物回流4h，然后冷却至室温。于25℃将混合物以50％乙酸水溶液中和。加入水(80mL)。以乙酸乙酯(2X300mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。将残余物以石油醚(4X100mL)清洗。将混合物以甲基叔丁基醚处理。收集固体并以石油醚清洗。将滤液于真空下干燥。以柱层析纯化残余物(洗脱剂：CH2Cl2：乙酸乙酯从1∶0至10∶1)。得到标题化合物6-d，为白色固体(34g，85％)。
步骤4：合成3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐6-e
将中间体6-d(34g，113mmol)溶于二噁烷(600mL)。将混合物冷却至0-5℃并逐滴加入4N HCl/二噁烷溶液(120mL，480mmol)。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌15h。将混合物过滤。收集固体并以二噁烷清洗。得到标题产物6-e，为黄色粉末(11.5g，50％)。
流程7：合成叔丁基(4-氯丁氧基)二甲基硅烷7-b
将4-氯丁-1-醇7-a(100g，920mmol，CAS928-51-8)于室温溶于CH2Cl2(1000mL)。将混合物冷却至0℃，然后加入咪唑(81.5，1200mmol)和TBDMS-Cl(152g，1010mmol)。将生成的混合物于室温搅拌4小时，然后过滤。将滤液连续以10％HCl水溶液和盐水洗涤。将生成的溶液以MgSO4干燥，过滤然后浓缩，得到标题化合物7-b，为无色油状物(100g，50％)。
流程8：合成4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁-1-胺8-b
将4-氨基丁-1-醇8-a(50g，561mmol，CAS13325-10-5)、咪唑(167g，2450mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(170g，618mmol，CAS58479-61-1)于CH2Cl2(1500mL)中的混合物于25℃搅拌15小时。将生成的混合物连续以饱和的NaHCO3(2x800mL)、水(2x800mL)和盐水(2x500mL)清洗。将有机层分离，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。得到产物8-b，为一油状物(200g，95％)。
流程9：合成1-溴-4-(甲基磺酰基)丁烷9-c
步骤1：合成4-(甲基硫基)丁-1-醇9-a
将4-氯丁-1-醇7-a(180g，1658mmol，CAS928-51-8)于0-5℃加到甲硫醇钠(sodium thiomethoxide)中(656g，1965mmol，21％水溶液)。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌48小时。以CHCl3萃取混合物。将分离的有机层以Na2CO3干燥，过滤并于真空下蒸发。将残余物蒸馏，得到醇9-a为油状物(144.2g，72％)。
步骤2：合成4-(甲基磺酰基)丁-1-醇9-b
将中间体9-a(141g，1173mmol)溶于CH2Cl2(9000mL)。将混合物冷却至0-5℃。于0-5℃分次加入m-CPBA(483g，85％纯度，2375mmol，CAS937-14-4)。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌15小时。将混合物经由硅藻土垫过滤。将滤液以快速柱纯化(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，然后乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)。由此得到产物9-b(98g，65％)。
步骤3：合成1-溴-4-(甲基磺酰基)丁烷9-c
将中间体9-b(98g，645mmol)溶于CH2Cl2(1100mL)。将混合物冷却至0-5℃。于0-5℃逐滴加入PBr3(64mL，674mmol)。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌15小时。将混合物倒入冰中。将分离的有机层以盐水(2x500mL)清洗，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。得到产物9-c(84.5g，80％)。
流程10：合成1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d
步骤1：合成N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺10-b
将4-甲氧基-3-硝基吡啶10-a(200g，1300mmol，CAS31872-62-5)、环丙胺(185.5g，3250mmol)和二异丙基乙胺(336g，2600mmol)于无水乙醇(800mL)中的混合物回流3小时。将混合物冷却至0℃。以过滤收集固体。以冷乙醇(150mL)清洗滤饼。将固体干燥得到标题化合物10-b，为白色粉末(167g，72％)。
步骤2：合成N4-环丙基吡啶-3，4-二胺10-c
将于乙醇(1400mL)中的中间体10-b(167g，932mmol)于20℃以湿的10％Pd/C(34g)作为催化剂，氢化(50Psi)过夜。吸入H2(3eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物10-c，为黄色粉末(133g，95％)。
步骤3：合成1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d
于0℃，将羰基二咪唑(151.8g，936mmol)加到中间体10-c(133g，891.4mmol)的CH3CN(1800mL)溶液中。让反应混合物升温至10℃并搅拌1小时。以过滤收集固体并以CH3CN(200mL)清洗，得到标题化合物10-d为白色粉末(101g，65％)。
流程11：合成1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮11-d
化合物11-d以与化合物10-d同样的方式，使用3-氨基氧杂环丁烷作为起始原料制备。
流程12：合成1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮12-d
步骤1：合成N-环丙基-4-氟-2-硝基苯胺12-b
将1，4-二氟-2-硝基苯12-a(CAS364-74-9)(15g，94.3mmol)溶于DMF(500mL)。加入环丙胺(7mL，100mmol)，接着加入三乙胺(30mL，217mmol)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。将混合物倒入水中并以二氯甲烷萃取，以MgSO4干燥及浓缩。将橙色固体经柱层析使用二氯甲烷和甲醇纯化，得到中间体12-b，为橙色固体(16g，86％)。
m/z＝197(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.63-0.68(m，2H)，0.88-0.95(m，2H)，2.54-2.55(m，1H)，7.27-7.34(m，2H)，7.84-7.90(m，1H)，7.93-8.02(m，1H).
步骤2：合成N1-环丙基-4-氟苯-1，2-二胺12-c
将于乙醇(200mL)中的中间体12-b(16g，82mmol)于室温以湿的10％Pd/C(34g)作为催化剂，氢化过夜。吸入H2(3eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物以乙醇清洗，得到标题化合物12-c，为白色固体(12.8g，94％)。m/z＝167(M+H)+.
步骤3：合成1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮12-d
将羰基二咪唑(13.15g，81mmol)于0℃加到中间体12-c(12.8g，77.3mmol)的CH3CN(150mL)溶液中。让反应升温至室温并搅拌4小时。移除溶剂，然后将残余物以柱层析使用CH2Cl2/甲醇纯化，得到淡棕色固体，将其以乙醚研磨，得到化合物12-d，为白色固体(7.4g，50％)。m/z＝193(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.99-1.08(m，2H)1.08-1.20(m，2H)2.89(m，1H)6.75-6.84(m，1H)6.87(dd，J＝8.53，2.51Hz，1H)7.10(dd，J＝8.53，4.27Hz，1H)10.33(br.s.，1H).
流程13：合成1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮13-d
化合物13-d以与化合物12-d同样的方式，使用2-氟硝基苯13-a作为起始原料制备。
流程14：合成4-氯-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮14-d
化合物14-d以与化合物12-d同样的方式，使用2，4-二氯-3-硝基吡啶14-a和异丙基胺作为起始原料制备。
实施例2
合成3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮1
步骤1：合成6-氯吡啶-2，3-二胺1-1
于乙酸乙酯(450mL)和叔丁醇(50mL)混合物中，加入6-氯-3-硝基吡啶-2-胺(CAS27048-04-0)(15g，86，42mmol)、氯化亚锡水合物(CAS10025-69-1)(97.5g，432.1mmol)。将生成的混合物于60℃搅拌1小时。加入硼氢化钠(1.63g，43.21mmol)并将混合物于60℃再搅拌另外3小时。将混合物冷却并于旋转蒸发器上自EtOAc中分离出。将生成的残余物以水(350mL)稀释并通过加入碳酸钾水溶液中和至pH＝9-10。将生成的混合物以EtOAc(3x250mL)萃取，以Na2SO4并真空干燥。将残余物置于EtOAc/庚烷1/1的混合物中搅拌72小时。将沉淀过滤并于真空干燥2小时。收集中间体1-1，为淡绿色粉末(9.32g，75％)。m/z＝144(M+H)+。
步骤2：合成6-氯-N3-异戊基吡啶-2，3-二胺1-2
将中间体1-1(5g，34.82mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，加入乙酸(20滴)和4-甲基戊醛(3g，34.8mmol，CAS1119-16-0)。将生成的混合物搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(22.14g，104.5mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜并逐滴加入50％Na2CO3溶液，直到气体释出停止。将有机层分离，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。将残余物以柱层析使用庚烷/EtOAc7/3至纯EtOAc纯化。回收为白色固体的化合物1-2并将其真空干燥过夜(4.8g，65％)。m/z＝214(M+H)+。
步骤3：合成(5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇1-3
将中间体1-2(4.8g，22.46mmol)和2-羟基乙酸(4.27g，56.2mmol)的混合物于150℃搅拌4小时。将混合物冷却至室温并小心地以3N盐酸处理。用氨水溶液使生成的混合物成为碱性并以CH2Cl2(300mL)萃取。将有机层以MgSO4干燥并蒸发至干。将残余物以柱层析于硅胶上使用CH2Cl2至EtOAc纯化。分离出为棕色固体的产物1-3(3.5g，61％)。
m/z＝255(M+H)+.
步骤4：合成3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮1
于经搅拌的中间体1-3(0.29g，1.14mmol)、三苯基膦(0.33g，1.25mmol)和吡啶并苯并咪唑酮10-d(0.22g，1.25mmol)的无水THF(30mL)溶液中，于室温逐滴加入DIAD(94％，0.287mL，1.37mmol)。将反应混合物搅拌过夜。待反应完全后，将混合物浓缩至干。将残余物以柱层析以乙酸乙酯/CH2Cl2然后CH2Cl2/甲醇洗脱，得到为白色固体的标题化合物1(233mg，50％)。m/z＝412(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.95-1.06(m，2H)，0.99(d，J＝6.5Hz，6H)，1.17(m，2H)，1.52(m，1H)，1.64-1.76(m，2H)，2.85-2.96(m，1H)，4.30-4.41(m，2H)，5.37(s，2H)，7.13(d，J＝5.3Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，8.69(s，1H)
实施例3
合成3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮2
化合物2以与化合物1同样的方式，使用中间体1-3和11-d作为起始原料制备。m/z＝428(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.99(d，J＝6.8Hz，6H)，1.51-1.61
(m，2H)，1.70(m，1H)，4.29-4.41(m，2H)，5.07-5.18(m，4H)，5.40(s，2H)，5.56-5.67(m，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，8.41(d，J＝5.3Hz，1H)，8.75(s，1H)
实施例4
合成3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮6
化合物6以与化合物1同样的方式，使用中间体1-3和12-d作为起始原料制备。m/z＝429(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.95-1.03(m，2H)，0.98(d，J＝6.5Hz，6H)，1.09-1.17(m，2H)，1.45-1.54(m，2H)，1.65-1.69(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，4.34-4.42(m，2H)，5.32(s，2H)，6.78(ddd，J＝9.5，8.7，2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，1H)
实施例5
合成3-((5-氯-1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮13
化合物13以与化合物1同样的方式，使用中间体1-3和13-d作为起始原料制备。m/z＝411(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，0.99-1.05
(m，2H)，1.10-1.17(m，2H)，1.41-1.51(m，2H)，1.63-1.73(m，1H)，2.84-2.92(m，1H)，4.32-4.41(m，2H)，5.37(s，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)
实施例6
合成新戊酸4-(5-氯-2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H)咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)丁酯3
步骤1：合成(5-氯-1H)咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇3-1
将中间体1-1(14.5g，101mmol)和2-羟基乙酸(16g，210mmol)的混合物于150℃搅拌4小时。将生成的混合物冷却至60℃并以3N HCl水溶液(70mL)处理，然后通过加入氨水溶液碱化至pH＝7-8。将混合物过滤并收集固体，用水和甲基叔丁基醚清洗。收集为黄色粉末的产物3-1(17.5g，94％)。m/z＝184(M+H)+.
步骤2：合成5-氯-2-(三苯甲基氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶3-2
将中间体3-1(17.5g，95.3mmol)和三乙胺(28mL，190.6mmol)溶于二氯甲烷(300mL)。然后，加入三苯甲基氯(40g，143mmol)。将生成的混合物于25℃搅拌1.5小时。以1N盐酸水溶液洗涤反应混合物并过滤。收集固体并以二氯甲烷(500mL)清洗。以1N盐酸水溶液(200mL)及以饱和的NaHCO3水溶液(200mL)清洗滤液。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发至几乎干燥。过滤残余物。收集固体并用二氯甲烷洗涤。收集产物3-2(27g，68％)。m/z＝426(M+H)+.
步骤3：合成新戊酸4-(5-氯-2-(三苯甲基氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)丁酯3-3
于中间体3-2(27g，63.4mmol)、4-氯新戊酸丁酯(19g，83.8mmol)中加入碳酸铯(40g，122mmol)和碘化钾(3g，18mmol)。将混合物于25℃溶于DMF，然后升温至80℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却至25℃，过滤并将滤液倒入冰水中。以乙酸乙酯(2X500mL)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。将残余物以柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)。收集二种异构体化合物3-3(5g)和化合物3-4(20g)。m/z＝582(M+H)+.
步骤4：合成新戊酸4-(5-氯-2-(羟基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)丁酯3-5
将中间体3-3(5g，8.6mmol)溶于CH2Cl2(50mL)。于0℃加入4N HCl/二噁烷(20mL，80mmol)溶液。将混合物于25℃搅拌2小时。将反应混合物于40-45℃真空下蒸发。将残余物与CH2Cl2(70mL)共蒸发。于残余物中加入二氯甲烷(70mL)。将混合物过滤并收集固体并用甲基叔丁基醚洗涤。收集产物3-5的盐酸盐，为白色粉末(2.83g，86％)。将此粉末溶于水(50mL)和二氯甲烷(50mL)的混合物。然后于25℃逐滴加入碳酸氢钠(1.02g，12mmol)，并于25℃将混合物搅拌过夜。以二氯甲烷萃取生成的混合物，以MgSO4干燥并浓缩。收集为白色固体的产物3-5。m/z＝340(M+H)+.
步骤5：合成新戊酸4-(5-氯-2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1基)丁酯3
于经搅拌的中间体3-5(0.4g，1.16mmol)、三苯基膦(0.35g，1.34mmol)和化合物10-d(0.214g，1.22mmol)的无水THF(30mL)溶液中，于室温逐滴加入DIAD(94％，0.264mL，1.34mmol)。将反应混合物搅拌过夜。待反应完全后，将混合物浓缩至干并将残余物以柱层析纯化，以乙酸乙酯/CH2Cl2，然后CH2Cl2/甲醇洗脱，得到为白色固体的标题化合物3(360mg，60％)。
m/z＝498(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97-1.04(m，2H)，1.13-1.20(m，11H)，1.66-1.85(m，4H)，2.92(tdd，J＝6.9，6.9，3.8，3.5Hz，1H)，4.08(t，J＝6.1Hz，2H)，4.43(t，J＝7.3Hz，2H)，5.38(s，2H)，7.13(d，J＝6.0Hz，1H)，7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，8.75(d，J＝0.5Hz，1H)
实施例7
合成3-((5-氯-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮14
将化合物3(0.29g，0.58mmol)溶于THF(15mL)并加入溶于水(5mL)中的氢氧化锂(40mg，1.6mmol)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层以MgSO4干燥并浓缩。将残余物以柱层析使用二氯甲烷和甲醇纯化。分离出为白色粉末的标题化合物14(200mg，80％)。m/z＝414(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(m，J＝2.8Hz，2H)，1.09(m，J＝5.3 Hz，2H)，1.39-1.51(m，2H)，1.73(quin，J＝7.6Hz，2H)，3.01(tt，J＝6.9，3.5Hz，1H)，3.39-3.45(m，2H)，4.41(t，J＝7.4Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.31(d，J＝5.0Hz，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.3 Hz，1H)，8.41(s，1H).
实施例8
合成1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮4
步骤1：合成(1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇4-3
中间体4-3以与中间体1-3同样的方式，使用吡啶-2，3-二胺4-1作为起始原料制备。
步骤2：1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮4
化合物4以与化合物1同样的方式，使用中间体4-3和13-d作为起始原料制备。m/z＝376(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，0.99-1.06
(m，2H)，1.10-1.19(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)，1.69(dquin，J＝13.3，6.7，6.7，6.7，6.7Hz，1H)，2.89(tt，J＝6.9，3.5Hz，1H)，4.26-4.44(m，2H)，5.40(s，2H)，7.06(m，J＝8.8，7.5，1.3Hz，2H)，7.14-7.23(m，2H)，7.54(dd，J＝7.3，1.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.54(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)
实施例9
合成1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮5
化合物5以与化合物4同样的方式，使用中间体10-d作为起始原料制备。m/z＝377(M+H)+.
1HNMR(360MHz，氯仿-d)δppm1.01(m，2H)，0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，
1.13-1.21(m，2H)，1.44-1.56(m，2H)，1.62-1.77(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，4.30-4.40(m，2H)，5.41(s，2H)，7.13(d，J＝5.5Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，8.70(s，1H)
实施例10
合成1-环丙基-5-氟-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮8
化合物8以与化合物4同样的方式，使用中间体12-d作为起始原料制备。m/z＝394(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，0.99-1.04
(m，2H)，1.08-1.18(m，2H)，1.39-1.56(m，2H)，1.60-1.74(m，1H)，2.77-2.97(m，1H)，4.25-4.46(m，2H)，5.35(s，2H)，6.78(m，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.7，4.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)
实施例11
合成3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-
咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮9
化合物9以与化合物4同样的方式，使用中间体11-d作为起始原料制备。m/z＝393(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.98(d，J＝6.8Hz，6H)，1.48-1.59
(m，2H)，1.62-1.77(m，1H)，4.26-4.39(m，2H)，5.06-5.19(m，4H)，5.43(s，2H)，5.58-5.69(m，1H)，7.21(dd，J＝8.3，4.8Hz，1H)，7.58(d，J＝5.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.42(d，J＝5.3Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例12
合成1-环丙基-3-((1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮7
步骤1：合成N-(3-甲基磺酰基)丙基)-2-硝基吡啶-3-胺7-1
将3-氟-2-硝基吡啶(0.7g，4.92mmol，CAS54231-35-5)溶于DMF(30mL)。然后加入3-(甲基磺酰基)丙-1-胺盐酸盐6-e(0.9g，5.2mmol)，接着加入三乙胺(1.5mL，11.3mmol)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。将混合物倒入水中并以二氯甲烷萃取，以MgSO4干燥及浓缩。将残余物以柱层析使用乙酸乙酯纯化，得到为橙色固体的中间体7-1(1.2g，93％)。
m/z＝260(M+H)+.
步骤2：合成N3-(3-甲基磺酰基)丙基)吡啶-2，3-二胺7-2
于20℃用湿的10％Pd/C(0.5g)作为催化剂，将中间体7-1(1.2g，4.62mmol)的THF(300mL)溶液氢化过夜。吸入H2(3eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物用甲基叔丁基醚洗涤，得到为淡黄色粉末的标题化合物7-2(1g，94％)。m/z＝230(M+H)+.
步骤3：合成(1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)甲醇7-3
将中间体7-2(1g，4.36mmol)和2-羟基乙酸甲酯(2mL，26mmol)的混合物于130℃搅拌过夜。让生成的混合物冷却至室温并以二氯甲烷稀释。将生成的混合物倒入水中并以二氯甲烷萃取。将有机层以MgSO4干燥，过滤并浓缩。将水层蒸发，然后将二个残余物混合并以柱层析二氯甲烷/甲醇纯化。收集为白色粉末的产物7-3(0.43g，36％)。m/z＝270(M+H)+.
步骤4：合成1-环丙基-3-((1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮7
化合物7以与化合物1同样的方式，使用中间体7-3和10-d作为起始原料制备。m/z＝427(M+H)+.
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.89-0.97(m，2H)，1.03-1.12(m，2H)，2.10-2.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.93-3.05(m，1H)，3.19-3.27(m，2H)，4.52(t，J＝7.4Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.29(m，J＝5.0Hz，2H)，8.10(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.45(s，1H)
实施例13
合成1-环丙基-3-((1-(3-(甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10
步骤1：合成N3-(3-甲氧基丙基)吡啶-2，3-二胺10-2
将中间体10-2以与中间体7-2同样的方式，使用3-甲氧基丙-1-胺作为起始原料制备。
步骤2：合成2-(二乙氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶10-3
将中间体10-2(10g，34.43mmol)溶于乙醇(70mL)。然后加入2，2-二乙氧基乙酸乙酯(7.39mL，41.3mmol)和乙醇钠(14.14mL，37.8mmol)。将生成的混合物回流4天。让深色溶液冷却至室温，然后于真空下移除溶剂。将残余物溶于水(300mL)并加入二氯甲烷。以二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱层析纯化，以乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。收集中间体10-3(5.15g，48％)。m/z＝294(M+H)+.
步骤3：合成1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-甲醛10-4
将中间体10-3(5.15g，17.55mmol)于1N盐酸水溶液(79mL，79mmol)中的溶液于60℃搅拌2天。让生成的混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和水。加入饱和的Na2CO3溶液调整pH至碱性，并以乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。收集为深棕色油状物的化合物10-4(3g，76％)。
步骤4：合成1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇10-5
于中间体10-4(3g，10.4mmol)的THF(40mL)和甲醇(40mL)溶液中于0℃加入硼氢化钠(0.8g，21mmol)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂，然后将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)，加入水(100mL)。以乙酸乙酯(3X50mL)萃取生成的混合物。将分离的有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。将残余物以柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化。收集标题化合物，为橙色油状物(1g，42％)。m/z＝222(M+H)+.
步骤5：合成1-环丙基-3-((1-(3-(甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10
化合物10以与化合物1同样的方式，使用中间体10-5和10-d作为起始原料制备。m/z＝379(M+H)+.
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88-0.97(m，2H)，1.03-1.14(m，2H)，1.99(quin，J＝6.3Hz，2H)，3.00(tt，J＝6.8，3.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.29(t，J＝5.9Hz，2H)，4.44(t，J＝6.8Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.26(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.30(d，J＝5.3Hz，1H)，7.97-8.06(m，1H)，8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，8.33-8.39(m，1H)，8.41(s，1H).
实施例14
合成3-((1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮12
化合物12以与化合物10同样的方式，使用中间体11-d作为起始原料制备。m/z＝395(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.01(quin，J＝6.3 Hz，2H)，3.23(s，3H)，3.30(t，J＝1.0Hz，2H)，4.45(t，J＝6.9Hz，2H)，4.93-5.04(m，2H)，5.09(t，J＝6.7Hz，2H)，5.50(s，2H)，5.53-5.64(m，1H)，7.26(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.55(d，J＝5.3 Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，8.32(d，J＝5.3Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.50(s，1H).
实施例15
合成1-环丙基-5-氟-3-((1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮15
化合物15以与化合物10同样的方式，使用中间体12-d作为起始原料制备。m/z＝396(M+H)+.
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.84-0.95(m，2H)，1.01-1.13(m，2H)，1.97(m，J＝6.3，6.3，6.3，6.3Hz，2H)，2.94(m，J＝6.8，6.8，3.5，3.5Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.25-3.29(m，2H)，4.43(t，J＝6.9Hz，2H)，5.38(s，2H)，6.84-6.99(m，1H)，7.17(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.0Hz，1H)，7.26(dd，J＝1.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.0，1.3 Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.5，1.3Hz，1H).
实施例16
合成1-环丙基-3-((1-(3-(氟丙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮11
中间体11-5以与中间体10-5同样的方式，使用3-氟丙-1-胺盐酸盐(CAS64068-31-1)和3-氟-2-硝基吡啶(CAS54231-35-35)作为起始原料制备。
化合物11以与化合物10同样的方式，使用中间体11-5和10-d作为起始原料制备。m/z＝337(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88-0.97(m，2H)，1.02-1.11(m，2H)，2.06-2.26(m，2H)，3.00(dt，J＝6.9，3.3 Hz，1H)，4.39-4.63(m，4H)，5.46(s，2H)，7.27(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，7.30(d，J＝5.3Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝5.3Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.41(s，1H).
实施例17
合成3-((6-溴-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮16
中间体16-5依照中间体10-5所提出的5步骤合成，使用5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(CAS67443-38-3)和3-甲基丁-1-胺(CAS107-85-7)作为起始原料制备。
化合物16以与化合物10同样的方式，使用中间体16-5和10-d作为起始原料制备。m/z＝456(M+H)+.
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm0.97(d，J＝6.6Hz，6H)，0.99-1.07
(m，2H)，1.18-1.21(m，2H)，1.54-1.62(m，2H)，1.68(tt，J＝13.3，6.6Hz，1H)，2.93(tdd，J＝6.9，6.9，3.7，3.5Hz，1H)，4.39(m，J＝8.1Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.16(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.15(d，J＝2.2Hz，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝0.7Hz，1H).
实施例18
合成3-((6-溴-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮18
化合物18以与化合物16同样的方式，使用中间体16-5和11-d作为起始原料制备。m/z＝472(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，1.50-1.61
(m，2H)，1.67(m，J＝6.5Hz，1H)，4.26-4.49(m，2H)，5.02-5.24(m，4H)，5.38(s，2H)，5.65(tdd，J＝7.6，7.6，5.9，5.8Hz，1H)，7.61(d，J＝5.3Hz，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，8.31-8.50(m，2H)，8.66(s，1H)
实施例19
合成1-((6-溴-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮30
化合物30以与化合物16同样的方式，使用中间体16-5和13-d作为起始原料制备。m/z＝455(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，1.00-1.07
(m，2H)，1.14(m，J＝7.3，1.5Hz，2H)，1.41-1.54(m，2H)，1.66(m，J＝13.4，6.6，6.6，6.6Hz，1H)，2.90(tdd，J＝6.9，6.9，3.8，3.5Hz，1H)，4.32-446(m，2H)，5.34(s，2H)，7.03(m，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.09(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例20
合成1-环丙基-3-((3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮24
于甲醇(30mL)中的中间体16(0.49g，1.09mmol)中加入乙酸钾(0.128g，1.3mmol)、噻酚(0.5mL)和湿的10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物于25℃氢气压下搅拌。吸入H2(1eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物溶于水及二氯甲烷。将生成的混合物连续以二氯甲烷萃取，以MgSO4干燥并浓缩。将残余物以柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化。收集为白色粉末的标题化合物24(333mg，81％).m/z＝377(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97(d，J＝6.8Hz，6H)，1.03-1.06(m，
2H)，1.15-1.21(m，2H)，1.51-1.60(m，2H)，1.67-1.71(m，1H)，2.9-2.95(m，1H)，4.37-4.44(m，2H)，5.38(s，1H)，7.14(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.58(s，1H)
实施例21
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸甲酯26
将化合物16(1g，2.15mmol)、乙酸钯(9.8mg，0.043mmol)、1，3-双(二苯基膦基)丙烷(35.4mg，0.086mmol)、乙酸钾(316mg，3.22mmol)和甲醇(10mL)于THF(100mL)中的混合物在氮气压下装入高压釜中。
将高压釜关闭及加压至20巴(bar)的一氧化碳，并让反应于125℃进行16小时。让反应混合物冷却至室温并以针头过滤器(acrodisk)过滤。蒸发溶剂并将残余物以柱层析使用乙酸乙酯/甲醇纯化。收集为白色粉末的标题化合物26(870mg，91％)。m/z＝435(M+H)+.
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.18(m，J＝5.9Hz，2H)，1.52-1.61(m，2H)，1.61-1.78(m，1H)，2.93(tdd，J＝6.9，6.9，3.7，3.5Hz，1H)，3.97(s，3H)，4.35-4.50(m，2H)，5.39(s，2H)，7.16(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，9.06(d，J＝1.8Hz，1H)
实施例22
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸28
将化合物26(0.84g，1.89mmol)溶于THF(15mL)并加入溶于水(10mL)的氢氧化锂(544mg，22.7mmol)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。加入1M盐酸溶液将生成的混合物的pH调整至pH＝4。然后以乙酸乙酯萃取混合物。将有机层以MgSO4干燥并浓缩。分离出为白色粉末的标题化合物28(690mg，84％)。m/z＝421(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.94(d，J＝5.8Hz，8H)，1.081-1.12(m，2H)，1.60-1.65(m，3H)，3.00(br.s.，1H)，4.40-4.45(m，2H)，5.48(s，2H)，7.30(d，J＝5.3Hz，2H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.43(d，J＝1.3Hz，1H)，8.91(d，J＝1.3Hz，1H)
实施例23
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)-甲基)-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲腈27
将化合物16(0.5g，1mmol)、二氯(二苯基膦二茂铁)钯(78.7mg，0.108mmol)、氰化锌(0.505g，4.3mmol)和三乙胺(0.6mL，4.3mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在氮气压下于125℃微波反应器中照射1、时。让生成的混合物冷却至室温然后以硅藻土过滤。将滤液蒸发至干。将残余物以柱层析使用EtOAc/MeOH8-2纯化。分离出为白色固体的标题化合物27(200mg，45％)。m/z＝402(M+H)+.
1H NMR(360MHz，氯仿-d)δppm0.95-1.08(m，2H)，1.03(d，J＝6.2
Hz，6H)，1.17-1.29(m，3H)，1.64-1.80(m，2H)，2.91-3.05(m，1H)，4.38-4.49(m，2H)，5.44(s，2H)，7.27-7.31(m，1H)，8.17-8.23(m，1H)，8.49-8.58(m，1H)，8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.89-8.99(m，1H)
实施例24
合成3-((6-(胺甲基)-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮17
将在甲醇/NH3(100mL)中的化合物27(125mg，0.31mmol)以雷尼镍(50mg)作为催化剂于20℃氢化过夜。吸入H2(2eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物以柱层析使用二氯甲烷/MeOH/NH3纯化。分离出为白色固体的标题化合物17(25.5mg，20％)。m/z＝406(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(d，J＝6.3Hz，8H)，1.03-1.13(m，2H)，1.45-1.69(m，3H)，2.99(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，4.26-4.41(m，2H)，5.42(s，2H)，7.29(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(s，1H)
实施例25
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基硼酸23
将化合物16(0.5g，1mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-二(1，3，2-二氧杂硼杂戊环(0.382g，1.5mmol)和乙酸钾(0.16g，1.6mmol)于二噁烷(20mL)中的混合物在室温氩气氛下搅拌10分钟。于生成的混合物中加入二氯(二苯基膦基二茂铁)钯(39mg，0.05mmol)。让生成的混合物升温至115℃计3小时。让混合物冷却至室温，然后移除溶剂。将残余物(23-1)溶于乙腈(40mL)并加入6M的盐酸水溶液(1.7mL，10mmol)。将生成的混合物于110℃搅拌2小时。让混合物冷却至室温并加入水(30mL)，加入7N的氨的甲醇溶液，调整pH至pH＝7。将生成的混合物浓缩并以制备型HPLC纯化残余物。分离出为白色固体的标题化合物23(309mg，67％)。m/z＝421(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.92(d，J＝6.5Hz，8H)，1.08-1.16(m，2H)，1.47-1.71(m，3H)，2.99(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，4.35(m，J＝7.8Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.29(d，J＝5.0Hz，1H)，8.21(s，2H)，8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.68(d，J＝1.5Hz，1H)
实施例26
合成3-((6-溴-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19
步骤1：合成5-溴-N-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)-3-硝基吡啶-2胺19-1
将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(CAS67443-38-3)(33g，101mmol)、4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁-1-胺8-b(20g，84.2mmol)、碳酸钾(23.3g，168mmol)和碘化钾(1.4g，8.4mmol)于CH3CN(200mL)中的混合物在20℃搅拌15h。以CH2Cl2(400mL)和水(400mL)处理生成的混合物。以CH2Cl2(2x200mL)萃取分离的水层。将合并的有机层以盐水(400mL)清洗，以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。得到中间体19-1(44g，90％)。m/z＝530(M+H)+.
步骤2：合成5-溴-N2-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)吡啶-2，3-二胺19-2
将中间体19-1(48g，84mmol)溶于乙酸(270mL)及水(25mL)。将生成的混合物升温至50℃。于20分钟内非常缓慢地将铁(Fe)(36.1g，647mmol)加到混合物中。将混合物于50℃搅拌2小时并冷却至室温。加入水(400mL)并将混合物以硅藻土垫过滤。用水洗涤收集在过滤器上的残余物。以乙酸乙酯(2X300mL)处理滤液。将有机层分离，以水(2X400mL)和盐水(500mL)清洗。将有机层以Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发。将残余物与甲苯于真空下共蒸发，得到中间体19-2(40g，90％)。
步骤3、4和5：合成(6-溴-3-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇19-5
中间体19-5以与中间体10-5同样方式以3步骤合成，用中间体19-2为起始原料制备。
步骤6：合成3-((6-溴-3-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19-6
将中间体19-6以与化合物10同样的方式，使用中间体19-5和10-d作为起始原料制备。m/z＝696(M+H)+.
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94-1.05(m，11H)，1.13-1.21(m，2H)，1.51-1.58(m，2H)，1.73-1.91(m，2H)，2.87(tdd，J＝6.9，6.9，3.8，3.5Hz，1H)，3.63(t，J＝6.1Hz，2H)，4.42(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.09(dd，J＝5.3，0.5Hz，1H)，7.30-7.36(m，4H)，7.38(m，J＝7.3Hz，2H)，7.55-7.65(m，4H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.38(d，J＝2.3Hz，1H)，8.58(s，1H)
步骤7：合成3-((6-溴-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮19
将中间体19-6(1.65g，2.32mmol)溶于甲醇(40mL)，然后加入氟化铵(0.206g，5.58mmol)。将生成的混合物于回流下搅拌56小时。让反应混合物冷却至室温，然后移除溶剂。将残余物以柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化，得到产物，为白色固体(1g，92％)。m/z＝458(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.87-0.96(m，2H)，1.07(m，J＝2.0Hz，2H)，1.37-1.51(m，2H)，1.69-1.83(m，2H)，3.00(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.35-3.44(m，2H)，4.37(t，J＝7.5Hz，2H)，4.44(t，J＝5.1Hz，1H)，5.45(s，2H)，7.29(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.37(d，J＝0.5Hz，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)
实施例27
合成3-((6-溴-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20
步骤1：合成3-((6-溴-3-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]-吡啶-2(3H)-酮20-1
中间体20-1以与中间体19-6同样的方式，使用中间体19-5和11-d作为起始原料制备。m/z＝712(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.01(s，9H)，1.56(s，2H)，1.86(m，J＝7.6，7.6，7.6，7.6Hz，2H)，3.64(t，J＝6.1Hz，2H)，4.40(t，J＝7.4Hz，2H)，5.03-5.13(m，4H)，5.33(s，2H)，5.51-5.63(m，1H)，7.31-7.37(m，4H)，7.39(d，J＝7.0Hz，2H)，7.54-7.58(m，1H)，7.61(dd，J＝8.0，1.5Hz，4H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(d，J＝5.3Hz，1H)，8.66(s，1H)
步骤2：合成3-((6-溴-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮20
化合物20以与化合物19同样的方式，使用中间体20-1作为起始原料制备。m/z＝474(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.56-1.67(m，2H)，1.86(qd，J＝7.6，7.4Hz，2H)，2.22(br.s，1H)，3.69(t，J＝6.0Hz，2H)，4.38-4.51(m，2H)，5.04-5.21(m，4H)，5.40(s，2H)，5.62(tt，J＝7.7，5.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，8.16(d，J＝2.3Hz，1H)，8.32-8.49(m，2H)，8.73(d，J＝0.5Hz，1H)
实施例28
合成3-((6-氯-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21
步骤1：合成3-((3-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)-6-氯-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21-2
中间体21-1以与中间体19-5同样的方式以5步骤合成，使用2，5-二氯-3-硝基吡啶(CAS21427-62-3)作为起始原料制备。中间体21-2以与中间体19-6同样的方式，使用中间体21-1和10-d作为起始原料制备。
m/z＝652(M+H)+.
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97-1.04(m，11H)，1.13-1.21(m，2H)，1.46-1.64(m，2H)，1.82-1.91(m，2H)，2.88(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.63(t，J＝6.1Hz，2H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.09(d，J＝5.3 Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.38(m，J＝7.3Hz，2H)，7.60(dd，J＝7.9，1.4Hz，4H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.59(s，1H)
步骤2：合成3-((6-氯-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮21
化合物21以与化合物19同样的方式，使用中间体21-2作为起始原料制备。m/z＝414(M+H)+.
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.98-1.06(m，2H)，1.17-1.21(m，2H)，1.64-1.68(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，2.36-2.41(m，1H)，2.95-3.01(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.71(q，J＝5.9Hz，2H)，4.41-4.50(m，2H)，5.37(s，2H)，7.15(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35(d，J＝5.3Hz，1H)，8.66(d，J＝0.8Hz，1H)
实施例29
合成1-环丙基-3-((6-氟-3-(4-羟丁基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮22
步骤1：合成4-甲基苯磺酸5-氟-3-硝基吡啶-2-基酯22-1
于5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(24.2g，153mmol，CAS136888-20-3)、甲苯磺酰氯(33.4g，176mmol)的二氯甲烷(1000mL)中的混合物中于室温氮气压下加入三乙胺(44mL，304mmol)。添加结束后，加入DMAP(3.7g，30mmol)。将生成的混合物于25℃搅拌16小时。加入二氯甲烷(500mL)并将混合物连续以1N盐酸水溶液(2X500mL)和盐水(500mL)洗涤。以CH2Cl2(400mL)萃取分离的有机层。将合并的有机层以Na2SO4干燥，经由硅胶垫(50g)过滤。将残余物以快速层析纯化(洗脱剂：CH2Cl2)，得到中间体22-1(34g，67％)。
步骤2：合成N-(4-(叔丁基二苯基4-甲基甲硅烷氧基)丁基)-5-氟-3-硝基吡啶-2-胺22-2
中间体22-2以与中间体19-1同样的方式，使用中间体22-1和8-b作为起始原料制备。
步骤3、4、5、6和7：合成3-((3-(4-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)丁基)-6-氟-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮22-7
中间体22-7以与中间体19-5同样的方式，以5步骤合成，使用中间体22-2作为起始原料制备。m/z＝635(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.95-1.12(m，2H)，1.00(s，9H)，1.09-1.17(m，2H)，1.52-1.64(m，2H)，1.76-1.89(m，2H)，2.88(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.64(t，J＝6.3Hz，2H)，4.43(t，J＝7.4Hz，2H)，5.31(s，2H)，7.09(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.30-7.42(m，6H)，7.58-7.64(m，4H)，7.72(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，8.24(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3 Hz，1H)，8.60(s，1H)
步骤8：合成1-环丙基-3-((6-氟-3-(4-羟基丁基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮22
化合物22以与化合物19同样的方式，使用中间体22-7作为起始原料制备。m/z＝397(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.99-1.07(m，2H)，1.14-1.21(m，2H)，1.65(quin，J＝6.6Hz，2H)，1.85(qd，J＝7.5，7.3Hz，2H)，2.48(t，J＝5.3Hz，1H)，2.95(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.71(m，J＝4.0Hz，2H)，4.41-4.51(m，2H)，5.37(s，2H)，7.15(dd，J＝5.3，0.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝2.5，1.8Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.66(d，J＝0.5Hz，1H)
实施例30
合成4-氯-3-((3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮25
步骤1：合成N-异戊基-3-硝基吡啶-2-胺25-1
中间体25-1以与中间体7-1同样的方式，使用市售的2-氯-3-硝基吡啶(CAS5470-18-8)和异戊胺(CAS107-85-7)制备。m/z＝210(M+H)+.
步骤2：合成N2-异戊基吡啶-2，3-二胺25-2
中间体25-2以与中间体7-2同样的方式，使用中间体25-1作为起始原料制备。m/z＝178(M+H)+.
步骤3：合成3-异戊基-2-(三氯甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶25-3
将中间体25-2(17.5g，97.6mmol)溶于乙酸(220mL)。立即于生成的混合物中加入2，2，2-三氯乙酰亚氨酸甲酯(CAS2533-69-9)(12.13mL，97.6mmol)。将生成的混合物于50℃搅拌48小时。让混合物冷却至室温并倒入冰/水溶液中。通过加入碳酸钠将pH调整至pH＝5。用二氯甲烷(3X100mL)萃取生成的混合物。将合并的有机层连续以饱和的NaHCO3洗涤，以MgSO4干燥并蒸发。将残余物以柱层析纯化，使用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到油状物，其因真空干燥而固化(23g，77％)。m/z＝307(M+H)+.
步骤4：合成3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-羧酸甲酯25-4
将中间体25-3(20g，65.22mmol)溶于MeOH(400mL)并加入碳酸钠(6.9g，65.22mmol)。将生成的混合物于室温搅拌1小时并加入甲醇钠(25％，6mL，26.1mmmol)。将生成的混合物回流48小时。让混合物冷却至室温并过滤。将滤液蒸发至干。将残余物以柱层析纯化，使用CH2Cl2至CH2Cl2/EtOAc1/1作为洗脱剂。蒸发后，分离出为白色粉末的中间体25-4(9.52g，59％)。m/z＝248(M+H)+.
步骤5：合成(3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇25-5
将中间体25-4(9.52g，38.5mmol)溶于无水THF(125mL)。将混合物置于冰浴上冷却至0℃。分次加入氢化锂铝(1.46g，38.5mmol)。将生成的混合物于0℃搅拌10分钟，然后于室温下搅拌过夜。将饱和的NaHCO3溶液(10mL)逐滴加入反应混合物中。将生成的混合物于室温搅拌1小时。然后加入EtOAc(200mL)。然后以水(100mL)清洗有机层，以MgSO4干燥并蒸发。将残余物以柱层析纯化，使用EtOAc/MeOH/NH39/1作为洗脱剂。蒸发后，分离出为白色粉末的中间体25-5(0.58g，7％)。m/z＝220(M+H)+.
步骤6：合成4-氯-3-((3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮25
化合物25以与化合物10同样的方式，使用中间体25-5和14-d作为起始原料制备。m/z＝414(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.04(d，J＝6.4Hz，6H)，1.59(d，J＝7.0Hz，6H)，1.68-1.85(m，3H)，4.37-4.44(m，2H)，4.76(spt，J＝7.1Hz，1H)，5.66(s，2H)，7.10(d，J＝5.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.09(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)
合成3-((3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-甲腈29
将化合物25(0.075g，0.182mmol)、四(三苯膦)钯(41mg，0.036mmol)和氰化锌(0.042g，0.363mmol)于DMF(3mL)中的混合物在氮气压下于170℃微波反应器中照射30分钟。让生成的混合物冷却至室温，然后以针头过滤器过滤并蒸发至干。将残余物以柱层析使用EtOAc纯化。分离出为白色固体的标题化合物29(60mg，81％)。
m/z＝404(M+H)+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，1.52(d，J＝7.0Hz，6H)，1.68(spt，J＝6.6Hz，1H)，1.74-1.83(m，2H)，4.38-4.46(m，2H)，4.74(spt，J＝7.2Hz，1H)，5.71(s，2H)，7.23(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.81(d，J＝5.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.34(dd，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.37(d，J＝5.3Hz，1H)
实施例31
合成1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮33
化合物33以与化合物7同样的方式，使用4-氯-3-硝基吡啶(CAS13091-23-1)和异戊基胺(CAS107-85-7)作为起始原料制备。m/z＝377(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.00-1.05
(m，2H)，1.13-1.23(m，2H)，1.44-1.55(m，2H)，1.65-1.78(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，4.28-4.36(m，2H)，5.38(s，2H)，7.14(dd，J＝5.4，0.7Hz，1H)，7.25(d，J＝1.2Hz，1H)，8.34(d，J＝5.3Hz，1H)，8.43(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.08(d，J＝1.0Hz，1H)
实施例32
合成1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮31
化合物31以与化合物3同样的方式，在最后步骤使用中间体13-d作为起始原料制备。m/z＝376(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.96(d，J＝6.5Hz，6H)，0.99-1.07
(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)，1.37-1.48(m，2H)，1.68(dquin，J＝13.3，6.7，6.7，6.7，6.7Hz，1H)，2.90(tdd，J＝6.9，6.9，3.8，3.5Hz，1H)，4.25-441(m，2H)，5.37(s，2H)，7.07-7.15(m，2H)，7.16-7.23(m，1H)，7.25(dd，J＝5.8，1.0Hz，1H)，7.32-7.43(m，1H)，8.41(d，J＝5.8Hz，1H)，9.09(d，J＝0.8Hz，1H)
实施例33
合成1-环丙基-5-氟-3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮32
化合物32以与化合物33同样的方式，在最后步骤使用中间体12-d作为起始原料制备。m/z＝394(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97(d，J＝6.5Hz，6H)，1.00-1.05
(m，2H)，1.10-1.17(m，2H)，1.40-1.50(m，2H)，1.70-1.73(m，1H)，2.88-3.02(m，1H)，4.29-4.39(m，2H)，5.33(s，2H)，6.74-6.84(m，1H)，7.09(dd，J＝8.5，4.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，9.10(s，1H)
实施例34
合成3-((1-异戊基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮36
化合物36以与化合物33同样的方式，在最后步骤使用中间体11-d作为起始原料制备。m/z＝393(M+H)+.
合成3-((1-(4-苄基氧基)丁基)-4-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮38
步骤1：合成1-(4-苄基氧基)丁基)-4-氯-2-(二乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶38-2
中间体38-1以与中间体10-3同样的方式，以三步骤合成，使用2，4-二氯-3-硝基吡啶(CAS5975-12-2)和4-氨基丁-1-醇(CAS13325-10-5)作为起始原料制备。
于经搅拌冷却至0℃的中间体38-1(8.05g，24.55mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入苄基溴(3.06mL，25.8mmol、四丁基碘化铵(90.7mg，0.24mmol)。于生成的混合物中分次加入氢化钠(1.08g，27.02mmol)。将生成的混合物于室温搅拌过夜。移除溶剂并将残余物溶于二氯甲烷(200mL)。将生成的混合物倒入冰/水并搅拌10分钟。将有机层分离并以二氯甲烷(2X100mL)萃取水层。将合并的有机层以Na2SO4干燥并蒸发。将残余物以柱层析使用EtOAc纯化。分离出为黄色油状物的标题中间体38-2(8.75g，85％)。m/z＝419(M+H)+.
化合物38以与化合物10同样的方式，以3步骤合成，使用中间体38-2作为起始原料制备。m/z＝504(M+H)+.
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.94-1.02(m，2H)，1.13-1.21(m，2H)，1.59-1.76(m，4H)，2.88(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.45(t，J＝5.5Hz，2H)，4.35(t，J＝7.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，5.40(s，2H)，7.01-7.09(m，1H)，7.18(d，J＝5.8Hz，1H)，7.22-7.37(m，5H)，8.15(d，J＝5.8Hz，1H)，8.33(d，J＝5.3Hz，1H)，8.68(d，J＝0.5Hz，1H)
实施例35
合成1-环丙基-3-((1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮35
于中间体38(0.5g，0.99mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入乙酸钾(0.146g，1.5mmol)和湿的10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物于25℃氮气压下搅拌。吸入H2(1eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物溶于水和二氯甲烷。将生成的混合物连续以二氯甲烷萃取，以MgSO4干燥并浓缩。将残余物以柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化。收集为白色粉末的标题化合物35(125mg，31％)。
mz＝379(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.86-0.99(m，2H)，1.08(m，J＝5.3 Hz，2H)，1.37-1.54(m，2H)，1.71(ddd，J＝14.6，7.7，7.4Hz，2H)，3.01(tt，J＝6.9，3.2Hz，1H)，3.37-3.48(m，2H)，4.38(t，J＝7.4Hz，2H)，4.48(t，J＝5.0Hz，1H)，5.45(s，2H)，7.29(d，J＝5.3 Hz，1H)，7.66(d，J＝5.5Hz，1H)，8.26(d，J＝5.3Hz，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.87(s，1H)
实施例36
合成1-环丙基-3-((4-(二甲基氨基)-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮37
将化合物38(0.5g，0.99mmol)置于微波试管中并加入二甲基胺(2M的MeOH溶液，10mL)。将生成的混合物于微波炉中加热至125℃达4小、时。让反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干。将含中间体37-1的残余物(510mg)溶于甲醇(50mL)并加入乙酸钾(0.195g，1.99mmol)和湿的10％Pd/C(0.2g)。将反应混合物于50℃氢气压下搅拌48小时。吸入H2(1eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物溶于水和二氯甲烷的混合物。将生成的混合物连续以二氯甲烷萃取，以MgSO4干燥并浓缩。将残余物以柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化。收集为白色粉末的标题化合物37(140mg，32％)。m/z＝422(M+H)+.
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.86-0.93(m，2H)，1.07-1.12(m，2H)，1.33-1.44(m，2H)，1.48-1.62(m，2H)，2.97(tdd，J＝7.0，7.0，3.6，3.5Hz，1H)，3.33(s，6H)，3.3-3.38(m，2H)，4.22(t，J＝7.5Hz，2H)，4.43(t，J＝4.9Hz，1H)，5.34(s，2H)，6.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(d，J＝5.3Hz，1H)，7.78(d，J＝5.8Hz，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.44(s，1H)
实施例37
合成1-环丙基-3-((3-异戊基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮34
步骤1：合成3-(异戊基氨基)-4-硝基吡啶1-氧化物34-1
将3-溴-4-硝基吡啶1-氧化物(CAS1678-49-5，10g，46mmol)溶于乙醇(400mL)。于生成的混合物中缓慢地加入3-甲基丁-1-胺(21.8g，250mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜并于减压下浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(500mL)并以饱和的NaHCO3水溶液(500mL)洗涤。将CH2Cl2(3X150mL)萃取合并的水层。将合并的有机层以Na2SO4干燥并浓缩，得到中间体34-1(9.8g，94％)。
步骤2：合成N3-异戊基吡啶-3，4-二胺34-2
将中间体34-1(15g，66mmol)的甲醇(600mL)溶液以雷尼Ni(6g)作为催化剂于20℃氢化(1atm)过夜。吸入H2(4eq)后，过滤移除催化剂。将滤液浓缩呈粉红色的残余物并以叔丁基甲基醚和CH3CN洗涤，得到中间体34-2(7g，59％)。
化合物34以与化合物10同样的方式，以4步骤合成使用中间体34-2作为起始原料制备。m/z＝377(M+H)+.
1HNMR(360MHz，氯仿-d)δppm0.9-1.1(m，2H)，1.00(d，J＝6.6Hz，6H)，1.13-1.23(m，2H)，1.49-1.63(m，2H)，1.66-1.82(m，1H)，2.85-3.00(m，1H)，4.33-4.50(m，2H)，5.38(s，2H)，7.15(d，J＝5.5Hz，1H)，7.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.78(s，1H)
实施例38
合成3-((5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮39.
步骤1：合成(5-氯-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)甲醇39-3.
此化合物以与中间体1-3同样的方式，使用1-1和4，4，4-三氟丁醛作为起始原料制备。
步骤2：
化合物39以与化合物1同样的方式，使用中间体39-3和10-d作为起始原料制备。m/z＝451(M+H)+.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.00(s，2H)，1.12-1.23(m，2H)，
1.83-1.99(m，2H)，2.12-2.31(m，2H)，2.91(spt，J＝3.50Hz，1H)，4.38-4.54(m，2H)，5.38(s，2H)，7.13(dd，J＝5.27，0.50Hz，1H)，7.27(d，J＝8.28Hz，1H)，7.61(d，J＝8.53Hz，1H)，8.36(d，J＝5.27Hz，1H)，8.77(s，1H)
实施例39
合成3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮40
化合物40通过二步骤将化合物14氟化来制备。
将化合物14(5.4g，13.1mmol)和DABCO(4.4g，39.2mmol)加到无水CH2Cl2(50ml)中并将生成的溶液于0℃、N2下搅拌。于0℃将Tos-Cl(5.0g，26.2mmol)分次加至混合物中。将混合物于15℃搅拌2小时。以1N HCl(2x20ml)、饱和的NaHCO3(40ml)和盐水(20ml)洗涤该混合物，以NaSO4干燥并蒸发至干。得到7.3g的产物，为白色粉末。(纯度85％，产率98％)。将甲苯磺酸化的中间体(7.3g，12.9mmol)加到CH3CN(HPLC级，70ml)中。将TBAF(6.7g，25.7mmol，与甲苯共蒸发干燥)加至混合物中。将混合物回流15分钟。于真空下移除溶剂。将水(200ml)加到混合物中并以CH2Cl2(2*200ml)萃取混合物。合并萃取液并于真空下浓缩。将生成的残余物与先前得到1.1g的产物(纯度80％)合并，然后以高效液相层析纯化(C18，洗脱剂：CH3CN/H2O从15/85至35/65含0.5％的TFA作为缓冲剂)。将收集的部分合并以NaHCO3中和。于真空下移除有机溶剂。将混合物过滤并以H2O(200ml)洗涤固体。于高真空干燥后，得到3.075g的产物，为白色粉末。(纯度98％)。m/z＝415(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88-0.96(m，2H)1.07(m，J＝5.02Hz，2H)1.60-1.85(m，4H)2.99(tt，J＝6.96，3.58Hz，1H)4.45(m，J＝5.65，5.65Hz，4H)5.46(s，2H)7.30(d，J＝5.27Hz，1H)7.36(d，J＝8.28Hz，1H)8.19(d，J＝8.53Hz，1H)8.27(d，J＝5.27Hz，1H)8.41(s，1H).
实施例40
合成1-环丙基-3-((1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮41
化合物41通过将化合物39进行Pd催化还原来制备。
将化合物39(1000mg，2.22mmol)溶于30mL MeOH。加入Pd/C(10％)和KOAc(218mg，2.22mol)。将混合物置于H2下并氢化过夜。将混合物以硅藻土塞过滤并蒸发。经柱层析于硅胶上纯化化合物41，使用CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH(NH3)9-1作为洗脱剂。蒸发后，得到550mg(59％产率)的41，为纯度99％的白色固体。m/z＝417(M+H)+.1H
NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.93-1.05(m，2H)，1.18(s，2H)，1.91
(s，2H)，2.12-2.31(m，2H)，2.91(tt，J＝6.93，3.48Hz，1H)，4.46(t，J＝7.80Hz，2H)，5.42(s，2H)，7.14(d，J＝5.27Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.28，4.77Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.16，1.38Hz，1H)，8.36(d，J＝5.27Hz，1H)，8.59(dd，J＝4.77，1.51Hz，1H)，8.80(s，1H).
实施例41
合成1-环丙基-3-((1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮42
化合物42以与化合物11同样的方式，使用中间体42-5和10-d作为起始原料制备。
于(1-(4-氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇42-5(958mg，4.3mmol)、1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d(950mg，5.15mmol)和三苯基膦(1350mg，5.15mmol)的30ml无水THF悬浮液中，于室温下加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(1.26ml，6.43mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将沉淀滤出并用一些乙醚洗涤，得到标题产物，为白色粉末(1036mg，63％)。
m/z＝381(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88-0.96(m，2H)1.04-1.12(m，2H)1.60-1.86(m，4H)3.00(tt，J＝6.78，3.26Hz，1H)4.34-4.56(m，4H)5.45(s，2H)7.27(dd，J＝8.16，4.64Hz，1H)7.30(d，J＝5.27Hz，1H)8.08(d，J＝7.28Hz，1H)8.26(d，J＝5.27Hz，1H)8.37(d，J＝4.02Hz，1H)8.42(s，1H)
中间体42-5以与中间体11-5同样的方式，使用4-氟丁-1-胺的TFA盐和3-氟-2-硝基吡啶作为起始原料制备。
实施例42
合成1-环丙基-3-((1-(4，4-二氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮43.
此化合物以与化合物11同样的方式，使用中间体43-5和10-d作为起始原料制备。
于(1-(4，4-二氟丁基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-甲醇43-5(470mg，1.9mmol)、1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d(431mg，2.3mmol)和三苯基膦(613mg，2.3mmol)的14ml无水THF悬浮液中，于室温下加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(0.6ml，2.9mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将沉淀滤出并用一些乙醚洗涤，得到标题产物，为白色粉末(450mg，58％)。m/z＝399(M+H)+.
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.88-0.96(m，2H)1.04-1.12(m，2H)1.79-1.99(m，4H)2.99(tt，J＝7.00，3.54Hz，1H)4.43(t，J＝7.28Hz，2H)5.46(s，2H)6.11(tt，J＝57.00，4.30Hz，1H)7.24-7.34(m，2H)8.09(dd，J＝8.28，1.51Hz，1H)8.27(d，J＝5.27Hz，1H)8.38(dd，J＝4.77，1.51Hz，1H)8.43(s，1H)
中间体43-5可用与中间体11-5同样的方式，使用4，4-二氟丁-1-胺盐酸盐及3-氟-2-硝基吡啶作为起始原料制备。
4，4-二氟丁-1-胺盐酸盐15-e可如下列流程15所述制备。
流程15：合成4，4-二氟丁-1-胺15-e
步骤1：合成2-(4，4-二乙氧基丁基氨基甲酰基)苯甲酸15-a
于异苯并呋喃-1，3-二酮(10.5g，70.889mmoles)、DMAP(824mg，0.1eq)和三乙胺(10.323mL，1.1eq)的THF(100mL)溶液中，在0℃于10分钟内经由注射器逐滴加入4，4-二乙氧基丁-1-胺(12.095g，1eq)。然后让反应混合物升至RT并搅拌过夜。将反应混合物于真空下浓缩，得到所要求的化合物15-a(20.9g，定量产率)，无进一步纯化，将其用于下一步骤。m/z＝308(M-H)-
步骤2：合成2-(4，4-二乙氧基丁基)异吲哚啉-1，3-二酮15-b
将2-(4，4-二乙氧基丁基氨基甲酰基)苯甲酸15-a(20.8g，67.235mmoles)和乙酸钠(2.757g，0.5eq)在乙酸酐(95mL)中的混合物于110℃加热3小时。然后将反应混合物冷却至RT并倒入700mL的冰水中。搅拌2小时后，将其以EtOAc萃取。将合并的有机层以饱和的NaHCO3水溶液洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，得到所要求的产物15-b(19.6g，定量产率)，将其直接用于下一步骤。
步骤3：合成4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁醛15-c
于2-(4，4-二乙氧基丁基)异吲哚啉-1，3-二酮15-b(19.6g，67.274mmoles)的THF(130mL)溶液中加入PTSA单水合物(734mg，0.05eq)和水(17mL，14eq)。将反应混合物于RT搅拌72小时。然后加入水(3mL)和PTSA单水合物(150mg)并持续搅拌过夜。然后将反应混合物以300mL EtOAc稀释，以NaHCO3然后盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物以快速层析纯化，使用EtOAC作为洗脱剂，得到14g(95％产率)所要求的化合物15-c，为棕色油状物，静置使其固化。1H
NMR(400MHz，氯仿-d)δppm2.03(quin，J＝7.1Hz，2H)，2.54(td，J＝7.3Hz，2H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，7.70-7.74(m，2H)，7.79-7.92(m，2H)，9.78(t，J＝1.1Hz，1H).
步骤4：合成2-(4，4-二氟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮15-d
于经搅拌的二乙基氨基二氟锍四氟硼酸盐(3.162g，13.81mmoles)的CH2Cl2(90mL)悬浮液中于RT加入4-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)丁醛15-c(2g，9.207mmoles)和三乙胺三氢氟酸盐(2.226g，1.5eq)。将混合物于N2气氛下搅拌过夜。加入100mL的饱和NaHCO3溶液并将混合物搅拌10分钟，直到气体释出停止。以150mL DCM(2x)萃取反应混合物。将合并的有机层以Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。将粗产物以快速层析纯化，使用DCM作为洗脱剂，得到1.6g(72％产率)所要求的化合物15-d，为黄色油状物。m/z＝240(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.78-1.99(m，4H)，3.75(t，J＝6.8Hz，2H)，5.86(tt，J＝56.5，3.Hz)，7.68-7.77(m，2H)，7.81-7.90(m，2H).
步骤5：合成4，4-二氟丁-1-胺15-e
将2-(4，4-二氟丁基)异吲哚啉-1，3-二酮15-d(8g，33.442mmoles)及肼(1.788mL，1.1eq，1.0M水溶液)的20mL EtOH溶液于回流下加热2小时。然后将混合物置于冰浴上冷却。将生成的2，3-二氢二酞嗪-1，4-二酮的沉淀滤出并将滤液真空浓缩，得到所要求的化合物15-e(3.6g)，将其原样用于下一反应。
实施例43
合成1-环丙基-3-((1-异戊基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮44.
此化合物以与化合物11类似的方式，使用中间体44-3和10-d作为起始原料制备。
于(1-异戊基-5-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲醇44-3(1.0g，3.5mmol(73％纯度))、1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-d(731.8mg，4.2mmol)和三苯基膦(1.1g，4.2mmol)的24ml无水THF悬浮液中，于室温下加入(E)-二异丙基二氮烯-1，2-二羧酸酯(1.0ml，5.2mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干并以制备式柱层析纯化，得到44为白色固体(578.0mg，37％)。m/z＝445(M+H)+.1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.02(m，J＝6.50Hz，8H)1.13-1.24(m，2H)1.48-1.64(m，2H)1.73(dquin，J＝13.19，6.49，6.49，6.49，6.49Hz，1H)2.92(tt，J＝6.81，3.48Hz，1H)4.35-4.52(m，2H)5.41(s，2H)7.13(d，J＝5.27Hz，1H)7.61(d，J＝8.28Hz，1H)7.79(d，J＝8.28Hz，1H)8.34(d，J＝5.27Hz，1H)8.68(s，1H).
中间体44-3以与中间体39-3同样的方式，使用44-1和3-甲基丁醛作为起始原料制备。
实施例45
实施例47
合成3-{[5-氯-1-(4-羟基戊基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基}-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(67)
步骤1：合成4-(5-氯-2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)丁醛(67-1)
于溶于DCM(80mL)的醇14(5g，12.11mmoles)中加入dess-martin过碘烷(6.934g，1.35eq，CAS87413-09-0)。将生成的混合物于RT搅拌过夜。加入乙醚(150mL)并将混合物搅拌15分钟。将混合物过滤并将滤液以Na2S2O3水溶液快速洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将所生成的固体再次以5％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤，并将滤液以Na2S2O3溶液洗涤及以Na2SO4干燥。将溶液浓缩并得到为淡黄色固体的醛67-1(4.6g，93％产率)并直接用于下一步骤。LCMS m/z＝411(M+H)+
步骤2：合成3-{[5-氯-1-(4-羟基戊基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基}-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(67)
于100mL干燥烧瓶中，将4-{5-氯-2-[(1-环丙基-2-氧代-1，2-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基)甲基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基}丁醛67-1(1.5g，3.6mmol)溶于无水THF(50mL)并于N2气氛下冷却至-20℃。然后缓和地将过量的甲基碘化镁(3M的THF溶液)(1.8mL，5.5mmol，1.5eq.)逐滴经由注射器加到冰冷的溶液中。让溶液升至周围温度并搅拌4小时。将溶液以30mLNaHCO3溶液稀释及以EtOAC(30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将粗产物于RP SunFire Prep柱(C18OBD-10μm，30x150mm)上使用溶于水-MeOH溶液的0.25％NH4HCO3溶液纯化，得到350mg(22％)的3-{[5-氯-1-(4-羟基戊基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基}-1-环丙基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-酮(67)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.99-1.05(m，2H)1.13-1.22(m，5H)1.43-1.57(m，2H)1.77-1.91(m，2H)2.11(br.s，1H)2.89-2.98(m，1H)3.81-3.90(m，1H)4.32-4.50(m，2H)5.40(s，2H)7.13(dd，J＝5.27，0.75Hz，1H)7.23(d，J＝8.53Hz，1H)7.65(d，J＝8.28Hz，1H)8.34(d，J＝5.27Hz，1H)8.75(s，1H)；LCMS m/z＝427(M+H)+
实施例48
合成3-((5-氯-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(75)
步骤1：合成3-((5-氯-1-(4-氧代戊基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(75-1)
于溶于DCM(30mL)的醇67(380mg，0.89mmoles)中加入dess-martin过碘烷(509mg，1.35eq，CAS87413-09-0)。将生成的混合物于Rt搅拌过夜。加入乙醚(150mL)并将混合物搅拌15分钟。将混合物过滤并将滤液以Na2S2O3水溶液快速洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将生成的固体以快速层析纯化(10％MeOH在DCM中)，并得到醛75为淡黄色固体(218mg，58％产率)。LCMS m/z＝425(M+H)+
步骤2：合成3-((5-氯-1-(4-羟基-4-甲基戊基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(75)
于酮75-1(210mg，0.497mmole)的THF溶液中于0℃逐滴加入MeLi(0.466mL，1.5eq，1.6M在THF中)。将生成的混合物于RT搅拌过夜，然后于50℃加热2小时。冷却至RT后，将反应混合物倒入水中，以二氯甲烷萃取，以MgSO4干燥并浓缩。将残余物以柱层析使用二氯甲烷和甲醇纯化，接着以制备型HPLC于RP SunFire Prep C18OBD-10μm，30x150mm，及移动相(0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，得到11mg所要求的化合物75。
LCMS m/z＝
441(M+H)+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm0.97-1.05(m，2H)，1.11-1.22(m，2H)，1.17(s，6H)，1.43-1.53(m，2H)，1.74(br.s.，1H)，1.79-1.91(m，2H)，2.82-3.05(m，1H)，4.40(t，J＝7.5Hz，2H)，5.39(s，2H)，7.11(d，J＝5.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3 Hz，1H)，8.31(d，J＝5.0Hz，1H)，8.70(s，1H).
实施例49
化合物的鉴定及RSV抑制活性的试验如表1-5中所示。
通用实验的详细资料
HPLC-MS分析使用任一下列方法来进行：
方法1：
HPLC测量使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用220nm波长)、柱加热器及下列所指定柱的Agilent1100模块来进行。来自柱的液流被分流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配置有API-ES(大气压电喷雾电离)。质谱通过从100扫描至1000来获得。毛细管针电压正离子化模式为2500V，及负离子化模式为3000V。裂解电压为50V。干燥气体温度以101/min的流速维持在350℃。反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0mm5mm柱上，以0.8ml/min的流速进行。使用二个移动相(移动相A：含0.1％TFA的水；移动相B：含0.05％TFA的乙腈)。首先，100％A保持1分钟。然后于4分钟内施用40％A及60％B的梯度并保持2.5分钟。使用2mL的典型的注射体积。烘箱温度为50℃。(MS极性：正)
方法2：
HPLC测量使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用220nm波长)、柱加热器及下列所指定柱的Agilent1100模块进行。来自柱的液流被分流至Agilent MSD Series G1946C和G1956A。MS检测器配置有API-ES(大气压电喷雾电离)。质谱通过从100扫描至1000来获得。毛细管针电压正离子化模式为2500V，及负离子化模式为3000V。裂解电压为50V。干燥气体温度以101/min的流速维持在350℃。反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ，50x2.0mm5mm柱上，以0.8ml/min的流速来进行。使用二个移动相(移动相A：含0.1％TFA的水；移动相B：含0.05％TFA的乙腈)。首先，90％A和10％B保持0.8分钟。然后于3.7分钟内施用20％A和80％B的梯度并保持3分钟。使用2mL的典型的注射体积。烘箱温度为50℃。(MS极性：正)
方法3：
柱：XTerra MS C182.5μ，4.6x50mm，移动相A：10mM NH4OOCH+0.1％HCOOH的H2O溶液，移动相B：MeOH，于50℃柱温度下，使用1.5mL/min的流速操作。梯度条件：t＝0min：65％A，35％B；t＝3.5min，5％A，95％B；t＝5.5min，5％A，95％B；t＝5.6min：65％A，35％B；t＝7min，65％A，35％B。
方法4：
柱：SunFire C183.5μ4.6x100mm，移动相A：10mM NH4OOCH+0.1％HCOOH的H2O溶液，移动相B：MeOH，于50℃柱温度下，使用1.5mL/min的流速操作。梯度条件：t＝0min：65％A，35％B；t＝7min，5％A，95％B；t＝9.6min，5％A，95％B；t＝9.8min：65％A，35％B；t＝12min，65％A，35％B。
NMR光谱以1H于400MHz下操作，记录在Bruker Avance400光谱仪上。化学位移以ppm表示，及J值以Hz表示。峰裂数使用下列缩写来表示：d为双重峰，t为三重峰，m为多重峰等。薄层层析(TLC)于涂覆硅胶(Silicagel60F254)(Merck KGaA)的5×10cm薄铝板上进行。
抗病毒活性
黑色96-孔透明底微量滴定板(荷兰阿姆斯特丹Corning公司)，使用定制机器人系统，以一式两份填入于最终体积50μl培养基[无酚红RPMI培养基、10％FBS、0.04％庆大霉素(50mg/mL)和0.5％DMSO]中的连续4-倍稀释的化合物。然后使用多点分配器(Thermo Scientific，Erembodegem，Belgium)，于各孔加入100μl于培养基中的HeLa细胞悬浮液(5x104细胞/mL)，接着加入50μl于培养基中的rgRSV224(MOI＝0.02)病毒。rgRSV224为包括额外的GFP基因的工程病毒(Hallak等，2000)及为NIH(Bethesda，MD，USA)所核准。在各试验中包括培养基、病毒-感染和未-感染(mock-infected)对照组。细胞在37℃于5％CO2气氛下培养。病毒暴露3天后，通过MSM激光显微镜(Tibotec，Beerse，Belgium)测量细胞中GFP表达来定量病毒的复制。EC50定义为GFP表达的50％抑制浓度。同时，将化合物于一套白色96-孔微量滴定板(Corning)中培养3天，使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer，Zaventem，Belgium)，根据制造商的指示，通过测量细胞中ATP含量来测定HeLa细胞中化合物的细胞毒性。CC50定义为50％细胞毒性的浓度。
参考文献
Hallak LK，Spillmann D，Collins PL，Peeples ME.呼吸道合胞病毒感染的硫酸葡萄糖胺聚糖需求(Glycosaminoglycan sulfation requirements forrespiratory syncytial Virus infection).J.Virol.740，10508-10513(2000).
表1
表2
表3
表4
表5
Claims (18)
1. 一种满足式I的化合物，
式I
其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；
其中各X独立地为C或N；至少一个X = N；
各Y独立地为C或N；
当X = C时，则有R1存在，且R1选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R5)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3，和B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；
当X = N时，R1不存在
R2 -(CR7R8)n-R9；
R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7、CH2CF3或含氧原子的4至6员饱和环；
当Y为C时，则有R4存在，且选自H、C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、COO(R7)、CF3和卤素，
R5选自H、C1-C6烷基、COOCH3及CONHSO2CH3；
R6选自OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)及N(C1-C6-烷基)2；
R7和R8各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R7和R8结合在一起形成一个4至6员脂族环，其任选地含有选自N、S、O的杂原子；
R9选自H、R10、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7、OCONR7R8、OCONR7R10、N(R7)CON(R7R8)、N(R7)COOR10；邻苯二甲酰亚氨基、2-甲基-苯并噻吩(1,1)二氧化物或含一氧原子的4至6员饱和环；
n为从2至6的整数；
R10选自C1-C6 烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶或吡唑，任选地被一或多个选自CF3、CH3、OCH3、OCF3或卤素的取代基取代。
2. 依据权利要求1的化合物，其中R3选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R7，或含氧原子的4至6员饱和环；
R9选自H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR7R8、COOR7、CON(R7)SO2R8、CON(R7)SO2N(R7R8)、NR7R8、NR7COOR8、OCOR7、O-苄基、NR7SO2R8、SO2NR7R8、SO2R7，或含氧原子的4至6员饱和环。
3. 依据权利要求1或2的化合物，其中一个X为N，该N在咪唑环的二个邻位的任一位置。
4. 依据权利要求1、2或3的化合物，其中R1选自H、卤素。
5. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中位于C-N-R2的对位上的R1选自H、卤素，且所有其它的R1皆为H。
6. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R7和R8为H，且n为2-4。
7. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R9选自OH、F、CF2H、CF3、C1-C6烷基、SO2R7。
8. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3选自C3-C7环烷基及含氧原子的4员饱和烃。
9. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3为环丙基或CH2CF3。
10. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中一个Y为N，而另一个Y’为C，该为N的Y优选地在N-R3的对位上。
11. 依据前述权利要求中任一项的化合物，其中在N-R3对位的一个Y上的R4为F。
12. 依据权利要求1至10中任一项的化合物，其中所有的R4皆为H。
13. 如权利要求1至12中任一项要求的化合物，其用作药物。
14. 一种药用组合物，其包括药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至12中任一项要求的化合物。
15. 一种制备如权利要求14要求的药用组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至12中任一项要求的化合物密切混合。
16. 如权利要求1至12中任一项要求的化合物，其用作抑制RSV复制的药物。
17. 一种制备如权利要求1至12中任一项要求的化合物的方法，所述方法包括使选自II-a、II-b和II-c的化合物与化合物III，依照下列流程1偶合，
流程1
产生式(I)的衍生物，其中所有的取代基R和X具有依据权利要求1或2中的意义。
18. 如权利要求1至12中任一项要求的化合物在制备用于抑制RSV复制的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10195469 | 2010-12-16 | ||
| EP10195469.1 | 2010-12-16 | ||
| EP11160724 | 2011-03-31 | ||
| EP11160724.8 | 2011-03-31 | ||
| PCT/EP2011/073014 WO2012080449A1 (en) | 2010-12-16 | 2011-12-16 | Azabenzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103347881A true CN103347881A (zh) | 2013-10-09 |
| CN103347881B CN103347881B (zh) | 2015-10-21 |
Family
ID=45346511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201180060366.2A Active CN103347881B (zh) | 2010-12-16 | 2011-12-16 | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的氮杂苯并咪唑 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8927720B2 (zh) |
| EP (1) | EP2651933B1 (zh) |
| JP (1) | JP5876501B2 (zh) |
| KR (1) | KR101876238B1 (zh) |
| CN (1) | CN103347881B (zh) |
| AR (1) | AR084336A1 (zh) |
| AU (1) | AU2011343258B2 (zh) |
| CA (1) | CA2822001C (zh) |
| EA (1) | EA021613B1 (zh) |
| ES (1) | ES2575232T3 (zh) |
| TW (1) | TWI527814B (zh) |
| WO (1) | WO2012080449A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015085844A1 (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
| WO2016197908A1 (zh) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型 |
| CN107311902A (zh) * | 2017-08-16 | 2017-11-03 | 武汉轻工大学 | 一种合成莱菔子素的化学方法 |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI515187B (zh) * | 2010-12-16 | 2016-01-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類 |
| TWI541241B (zh) | 2010-12-16 | 2016-07-11 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類 |
| TWI527814B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 |
| TWI530495B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-21 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑 |
| TWI501967B (zh) * | 2010-12-16 | 2015-10-01 | Janssen R&D Ireland | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類 |
| EP2864319A1 (en) * | 2012-06-15 | 2015-04-29 | Janssen Sciences Ireland UC | 1,3 -dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
| US20150111868A1 (en) * | 2012-06-15 | 2015-04-23 | Jansen R&D Ireland | Novel 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
| LT2909195T (lt) | 2012-10-16 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Antivirusiniai rsv junginiai |
| CN105392787B (zh) * | 2013-05-14 | 2017-11-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚 |
| CA2910508A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Song Feng | Aza-oxo-indoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection |
| BR112016003348B1 (pt) | 2013-08-21 | 2023-03-07 | Alios Biopharma, Inc | Compostos antivirais ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composição farmacêutica e seus usos |
| CN105899504A (zh) * | 2014-01-21 | 2016-08-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的咪唑化合物 |
| TWI671299B (zh) | 2014-04-14 | 2019-09-11 | 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物 |
| US20160045528A1 (en) * | 2014-08-05 | 2016-02-18 | Alios Biopharma, Inc. | Combination therapy for treating a paramyxovirus |
| MA41614A (fr) | 2015-02-25 | 2018-01-02 | Alios Biopharma Inc | Composés antiviraux |
| RU2738232C2 (ru) | 2015-07-22 | 2020-12-09 | Энанта Фармасьютикалс, Инк. | Производные бензодиазепина как ингибиторы rsv |
| EP3377493B1 (en) | 2015-11-20 | 2020-04-08 | Forma Therapeutics, Inc. | Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors |
| US20170226129A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-08-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
| AU2018221820B2 (en) | 2017-02-16 | 2023-11-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives |
| WO2019006295A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS |
| WO2019067864A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV |
| WO2019094903A1 (en) | 2017-11-13 | 2019-05-16 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives |
| US11254664B2 (en) | 2019-03-18 | 2022-02-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors |
| US11505558B1 (en) | 2019-10-04 | 2022-11-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| US11572367B2 (en) | 2019-10-04 | 2023-02-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral heterocyclic compounds |
| UY39032A (es) | 2020-01-24 | 2021-07-30 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales |
| WO2022010882A1 (en) | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc, | Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors |
| WO2022086840A1 (en) | 2020-10-19 | 2022-04-28 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as anti-viral agents |
| MX2023009961A (es) | 2021-02-26 | 2023-09-05 | Enanta Pharm Inc | Compuestos heterociclicos antivirales. |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000020400A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
| CN1344256A (zh) * | 1998-12-18 | 2002-04-10 | Axys药物公司 | (杂)芳基双环杂芳基衍生物,其制备方法和用作蛋白酶抑制剂的用途 |
| US20040166137A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-08-26 | Lackey John William | Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
| US7361657B2 (en) * | 1999-06-28 | 2008-04-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| US7528149B2 (en) * | 1999-06-28 | 2009-05-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998001428A1 (en) | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Du Pont Pharmaceuticals Company | AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN |
| AU6762400A (en) | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
| WO2001057020A1 (en) | 2000-02-01 | 2001-08-09 | Cor Therapeutics, Inc. | INDOLE AND BENZIMIDAZOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| US20020019395A1 (en) | 2000-02-01 | 2002-02-14 | Bing-Yan Zhu | Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor Xa |
| US6489338B2 (en) | 2000-06-13 | 2002-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents |
| US6506738B1 (en) * | 2000-09-27 | 2003-01-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazolone antiviral agents |
| US6919331B2 (en) | 2001-12-10 | 2005-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents |
| JP2005511714A (ja) | 2001-12-10 | 2005-04-28 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｒｓｖ融合インヒビターのジ塩酸塩・モノ水和物 |
| AU2002358219A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Sense Proteomic Limited | Protein analysis using mass spectrometry |
| AR043692A1 (es) | 2003-02-06 | 2005-08-10 | Novartis Ag | 2-cianopirrolopirimidinas y sus usos farmaceuticos |
| WO2006042102A2 (en) * | 2004-10-05 | 2006-04-20 | Neurogen Corporation | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
| US7343930B2 (en) | 2004-12-03 | 2008-03-18 | Masco Corporation Of Indiana | Sprayer with non-faucet control |
| MY140748A (en) | 2004-12-06 | 2010-01-15 | Astrazeneca Ab | Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy |
| CA2687821C (en) | 2007-05-22 | 2015-04-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Benzimidazolone chymase inhibitors |
| FR2926556B1 (fr) | 2008-01-22 | 2010-02-19 | Sanofi Aventis | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique |
| TWI515187B (zh) * | 2010-12-16 | 2016-01-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類 |
| TWI527814B (zh) | 2010-12-16 | 2016-04-01 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類 |
| TWI530495B (zh) * | 2010-12-16 | 2016-04-21 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑 |
| TWI541241B (zh) * | 2010-12-16 | 2016-07-11 | 健生科學愛爾蘭無限公司 | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類 |
| TWI501967B (zh) * | 2010-12-16 | 2015-10-01 | Janssen R&D Ireland | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類 |
| CA2821367A1 (en) | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Medicament administration |
| CA2873916A1 (en) | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Janssen R&D Ireland | 4-substituted 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antivira agents |
| US20150111868A1 (en) | 2012-06-15 | 2015-04-23 | Jansen R&D Ireland | Novel 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
| EP2864319A1 (en) | 2012-06-15 | 2015-04-29 | Janssen Sciences Ireland UC | 1,3 -dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
| CN104470916A (zh) | 2012-06-15 | 2015-03-25 | 爱尔兰詹森研发公司 | 新颖的作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被苯并咪唑取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物 |
| LT2909195T (lt) | 2012-10-16 | 2017-09-25 | Janssen Sciences Ireland Uc | Antivirusiniai rsv junginiai |
-
2011
- 2011-12-15 TW TW100146387A patent/TWI527814B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-12-16 EA EA201390884A patent/EA021613B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-12-16 CA CA2822001A patent/CA2822001C/en active Active
- 2011-12-16 EP EP11794794.5A patent/EP2651933B1/en active Active
- 2011-12-16 AR ARP110104741A patent/AR084336A1/es unknown
- 2011-12-16 WO PCT/EP2011/073014 patent/WO2012080449A1/en active Application Filing
- 2011-12-16 ES ES11794794.5T patent/ES2575232T3/es active Active
- 2011-12-16 AU AU2011343258A patent/AU2011343258B2/en not_active Ceased
- 2011-12-16 US US13/993,141 patent/US8927720B2/en active Active
- 2011-12-16 CN CN201180060366.2A patent/CN103347881B/zh active Active
- 2011-12-16 KR KR1020137014280A patent/KR101876238B1/ko active IP Right Grant
- 2011-12-16 JP JP2013543803A patent/JP5876501B2/ja active Active
-
2014
- 2014-11-18 US US14/546,016 patent/US9321767B2/en active Active
-
2016
- 2016-04-22 US US15/136,773 patent/US9890178B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000020400A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
| CN1344256A (zh) * | 1998-12-18 | 2002-04-10 | Axys药物公司 | (杂)芳基双环杂芳基衍生物,其制备方法和用作蛋白酶抑制剂的用途 |
| US7361657B2 (en) * | 1999-06-28 | 2008-04-22 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| US7528149B2 (en) * | 1999-06-28 | 2009-05-05 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Respiratory syncytial virus replication inhibitors |
| US20040166137A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-08-26 | Lackey John William | Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KUO-LONG YU ET AL.: "Respiratory syncytial virus fusion inhibitors. Part 4:Optimization for oral bioavailability", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 17, 1 December 2006 (2006-12-01) * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2015085844A1 (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
| CN105793265A (zh) * | 2013-12-10 | 2016-07-20 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
| US9850251B2 (en) | 2013-12-10 | 2017-12-26 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole derivative used as antiviral agent and use therof in preparation of medicament |
| CN105793265B (zh) * | 2013-12-10 | 2018-02-13 | 山东丹红制药有限公司 | 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 |
| US10030029B2 (en) | 2013-12-10 | 2018-07-24 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazole derivative used as antiviral agent and use thereof in preparation of medicament |
| WO2016197908A1 (zh) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型 |
| CN107709328A (zh) * | 2015-06-08 | 2018-02-16 | 山东丹红制药有限公司 | 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型 |
| US10227309B2 (en) | 2015-06-08 | 2019-03-12 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form A of 1-isobutyryl-1′-((1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo [d]imidazol-2-yl)methyl)spiro[azetidine-3,3′-indolin]-2′-one |
| US10633347B2 (en) | 2015-06-08 | 2020-04-28 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal form B of 1-isobutyryl-1′-((1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)spiro[azetidine-3,3′-indolin]-2′-one |
| US10858322B2 (en) | 2015-06-08 | 2020-12-08 | Shandong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing 1-isobutyryl-1′-((1-(4,4,4-trifluorobutyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzo[D]imidazol-2-yl)methyl)spiro[azetidine-3,3′-indolin]-2′-one |
| CN107709328B (zh) * | 2015-06-08 | 2021-03-05 | 山东丹红制药有限公司 | 咪唑衍生物及其中间体的制备方法和晶型 |
| CN107311902A (zh) * | 2017-08-16 | 2017-11-03 | 武汉轻工大学 | 一种合成莱菔子素的化学方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201390884A1 (ru) | 2013-12-30 |
| KR20140009228A (ko) | 2014-01-22 |
| JP2013545786A (ja) | 2013-12-26 |
| US9890178B2 (en) | 2018-02-13 |
| AR084336A1 (es) | 2013-05-08 |
| ES2575232T3 (es) | 2016-06-27 |
| EA021613B1 (ru) | 2015-07-30 |
| EP2651933B1 (en) | 2016-03-16 |
| AU2011343258A1 (en) | 2013-04-18 |
| US20160237096A1 (en) | 2016-08-18 |
| JP5876501B2 (ja) | 2016-03-02 |
| US20150073012A1 (en) | 2015-03-12 |
| CN103347881B (zh) | 2015-10-21 |
| TWI527814B (zh) | 2016-04-01 |
| CA2822001C (en) | 2018-07-17 |
| WO2012080449A1 (en) | 2012-06-21 |
| TW201305157A (zh) | 2013-02-01 |
| US8927720B2 (en) | 2015-01-06 |
| AU2011343258B2 (en) | 2014-12-11 |
| US9321767B2 (en) | 2016-04-26 |
| US20130261151A1 (en) | 2013-10-03 |
| KR101876238B1 (ko) | 2018-08-02 |
| EP2651933A1 (en) | 2013-10-23 |
| CA2822001A1 (en) | 2012-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103347881B (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的氮杂苯并咪唑 | |
| CN103339128B (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的氮杂吲哚 | |
| CN103347875B (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的吲哚类 | |
| CA2822003C (en) | Imidazopyridines as respiratory syncytial virus antiviral agents | |
| CN103450159A (zh) | 作为呼吸道合胞病毒复制的抑制剂的哌啶-氨基-苯并咪唑类衍生物 | |
| KR20140059164A (ko) | 트라이사이클릭 자이라제 억제제 | |
| CN104540816A (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被杂环取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物 | |
| CN104540817A (zh) | 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的用杂环取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物 | |
| WO2023051464A1 (en) | Pyrazolopyridine compounds as tam inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: IRELAND JANSSEN R + D COMPANY Free format text: FORMER OWNER: JANSSEN R + D IRELAND Effective date: 20150728 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150728 Address after: The Irish Village Applicant after: Ireland Jansen scientific company Address before: Kirk County, Ireland Applicant before: Tibotec Pharm Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |