KR20140009228A - 호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 아자벤즈이미다졸 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 아자벤즈이미다졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 금속 복합체 또는 입체화학적 이성체; 이들 화합물을 활성 성분으로 함유하는 (화학식 I) 조성물 및 상기 화합물 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 아자벤즈이미다졸{AZABENZIMIDAZOLES AS RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS ANTIVIRAL AGENTS}
본 발명은 항바이러스 활성, 특히 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 복제에 억제 활성을 가지는 아자벤즈이미다졸에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 아자벤즈이미다졸의 제조방법, 그를 포함하는 조성물 및 호흡기 세포융합 바이러스 감염 치료에 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다.
인간 RSV 또는 호흡기 세포융합 바이러스는 소의 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스(Paramyxovirinae)과, 뉴모바이러스(pneumovirinae) 아과의 일원인 대형 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계의 모든 연령의 사람들에게서 각종 기도 질환에 관여하고 있다. 이는 유아기 및 소아기의 하기도 질환의 주요 원인이다. 모든 영아의 절반 이상이 그들 생애의 첫해에 RSV에 직면하고, 거의 모두 그의 첫 2년 내에 RSV에 직면한다. 소년기의 아동에 있어서의 감염은 여러 해 동안 지속되는 폐 손상을 야기할 수 있고, 그 후 생애에서 만성 폐질환(만성 천명(chronic wheezing), 천식)의 원인으로 될 수도 있다. 학동기의 어린이 및 성인도 RSV 감염시 (악성) 감기를 앓는 경우가 있다. 노년기에 있어서, 감수성이 재차 증가하여, RSV는 다수의 폐렴 발생에 영향을 미쳐 그 연령대에서 상당히 치명적으로 되게 된다.
주어진 소집단으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음 겨울철에 동일한 소집단으로부터 RSV 격리로 후속 감염되는 것을 보호하지 못한다. 따라서, RSV에 의한 재감염은 단지 두 가지 서브타입 A 및 B의 존재에도 불구하고 흔하다.
오늘날 RSV 감염에 대해서 사용허가된 약물은 단 3 종 뿐이다. 첫번째 것은 입원 아동에게서 심각한 RSV 감염을 에어로졸 처치하는 뉴클레오시드 유사체인 리바비린이다. 에어로졸 경로에 의한 투여, 독성(최기성(teratogenicity) 위험), 비용 및 매우 가변적인 효능이 그의 사용을 제한한다. 나머지 두 약물은 예방의학적 방법으로 이용하고자 의도된 다클론 항체 및 단일클론 항체 면역자극제인 RespiGam® (RSV-IG) 및 Synagis® (팔리비주맵)이다. 모두 매우 비싸고, 비경구 투여를 필요로 한다.
안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하기 위한 다른 노력은 모두 지금까지 실패로 돌아갔다. 불활성화 백신은 질환에 대한 방어에 실패하였고, 사실상 후속의 감염 동안 질환이 증가되는 경우도 있었다. 수명 약화된 백신의 시도는 제한적인 성공을 가져왔다. 명백히, RSV 복제에 맞서는 효과적이면서 비독성이고 투여가 용이한 약물이 필요하다. 경구를 통해 투여될 수 있는 RSV 복제에 반하는 약물을 제공하는 것이 특히 바람직하다.
참조의 일례로 "이미다조피리딘 및 이미다조피리미딘 항바이러스제" 명칭의 WO 01/95910호는 사실상 벤즈이미다졸 항바이러스제에 관한 것이다. 여기의 화합물은 EC50 값이 0.001 μΜ 내지 50 μΜ 정도로 높게 광범위에 걸치면서(보통 목적하는 생물학적 활성을 나타내지 않는다) 항바이러스 활성은 낮은 것으로 나타났다. 다른 참조로 WO 03/053344호는 동일 범위의 활성을 가지는 치환된 2-메틸-벤즈이미다졸 RSV 항바이러스제에 관한 것이다. 동일 범위의 활성을 가지는 화합물에 대한 다른 관련 배경 참조는 벤즈이미다졸론 항바이러스제에 대한 WO 02/26228호이다. RSV 억제면에서 5-치환된 벤즈이미다졸 화합물의 구조-활성 관련에 대한 참조로는 [X.A. Wang et al, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598]가 있다.
항바이러스 활성을 가지는 새로운 약물을 제공하는 것이 요망된다. 특히, RSV 복제 억제 활성을 가지는 새로운 약물을 제공하는 것이 필요하다. 또, 선행 기술의 더 강한 영역에서의 차수(즉, 상기 언급된 최대 50 μΜ 까지의 범위의 아래), 및 바람직하게는 거의 가장 활성인 수준, 더욱 바람직하게는 선행기술에 개시된 화합물보다 더욱 더 활성인 생물학적 항바이러스 활성을 얻을 수 있는 화합물 구조를 찾는 것이 바람직할 수 있다. 경구적 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 찾는 것이 또한 필요하다.
발명의 개요
상기 언급된 한가지 이상의 목적에 좀 더 다가서기 위해, 일 측면으로, 본 발명은 화학식 I로 나타내어지는 항바이러스 아자벤즈이미다졸 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체, 또는 입체화학적 이성체를 제공한다;
Figure pct00001
상기 식에서,
각 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 적어도 하나의 X는 N이며;
각 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1은 X가 C인 경우 존재하고, R1은 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(0-C1-C6알킬)2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R1은 X가 N인 경우 존재하지 않으며;
R2는 -(CR7R8)n-R9이고;
R3은 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, S02-R7; CH2CF3 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R4는 Y가 C인 경우 존재하고 H, C1-C6알킬, C1-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, CO(R7), COO(R7), CF3 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
R5는 H, C1-C6알킬, COOCH3, 및 CONHS02CH3으로부터 선택되고;
R6은 OH, 0(C1-C6알킬), NH2, NHS02N(C1-C6알킬)2, NHS02HCH3, NHS02(C1-C6알킬), NHS02(C3-C7사이클로알킬), 및 N(C1-C6-알킬)2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께, 임의로 그룹 N, S, O로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6 원 지방족 환을 형성하고;
R9는 H, R10, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)S02R8, CON(R7)S02N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-벤질, NR7S02R8, S02NR7R8, S02R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOR10; 프탈이미도, 2-메틸-벤조티오펜(1,1)디옥사이드, 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
n은 2 내지 6의 정수이고;
R10은 CF3, CH3, OCH3, OCF3 또는 할로겐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 피리딘 또는 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서,
R3은 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, SO2-R7, 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고; R9는 H, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)S02R8, CON(R7)S02N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-벤질, NR7S02R8, S02NR7R8, S02R7 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
n은 2 내지 6의 정수이다.
다른 측면으로, 본 발명은 온혈동물, 바람직하게는 인간에서 RSV 감염을 치료하는데 사용하기 위한 상기 화합물에 관한 것이다. 또 다른 측면으로, 본 발명은 유효량의 상기 정의된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에서 바이러스성 RSV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 그밖의 다른 측면으로, 본 발명은 RSV 감염 치료용 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
다른 측면으로, 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 또한 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
화학식 I의 분자는 선행기술과 달리 한쪽(나타내어진 화학식에서 좌측)에 치환된 아자벤즈이미다졸 부분을 가진다. 본 발명은 넓은 의미에서 치환된 아자벤즈이미다졸 화합물이 일반적으로 유용한 RSV 억제 활성을 가진다는 신중한 인식을 기반으로 한다. 더욱이, 이들 화합물은 항-RSV 활성을 상기 언급된 참조에서 가능한 범위의 고영역(즉, EC50 값의 아래 부분)에 접근토록 할 수 있다. 특히, 이들 화합물에 기초해, 생물학적 활성면에서 심지어 참조 화합물을 능가할 수 있는 분자 구조를 알아낼 수 있다.
본 발명은 특정 구체예 및 특정 실시예로 더 설명될 것이나, 이에 제한되지는 않고 청구범위로 제한된다. 본 원의 상세한 설명 및 청구범위에 용어 "포함하는"이 사용되는 경우, 이는 다른 요소나 단계들을 배제하지 않는다. 단수형은 달리 특정되지 않으면 복수형을 포함한다.
본 원에 사용된 '프로드럭 (prodrug)'이란 용어는 생성된 유도체의 생체내 변화 산물 (biotransformation product)이 화학식 (I)의 화합물에서 정의된 바와 같은 활성 약물일 수 있는 약학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들어, 에스테르 및 아미드를 의미한다. 일반적으로 프로드럭을 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman의 문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of drug", p.13-15)이 참조로 본 원에 포함된다. 프로드럭은 우수한 수성 용해도 및 생체이용성을 특징으로 하며, 생체내에서 활성 억제제로 용이하게 대사된다.
본 원에 사용된 C1-C6알킬은 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.
C1-C10알킬은 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예컨대 C1-C6알킬에 대해 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸, 데실, 2-메틸노닐 등을 나타낸다. 임의로, C1-C10알킬은 사이클로알킬 부분, 바람직하게는 사이클로프로필 부분, 예를 들면 메틸사이클로프로필, 에틸사이클로프로필 등을 포함한다.
본 원에 사용된 용어 'C2-C10알케닐'은 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 적어도 하나의 이중결합, 및 바람직하게는 하나의 이중결합과 2 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 래디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 2-메틸부텐-1-일, 헵텐-1-일, 헵텐-2-일, 헵텐-3-일, 헵텐-4-일, 2-메틸헥센-1-일, 옥텐-1-일, 옥텐-2-일, 옥텐-3-일, 옥텐-4-일, 2-메틸헵텐-1-일, 노넨-1-일, 노넨-2-일, 노넨-3-일, 노넨-4-일, 노넨-5-일, 2-메틸옥텐-1-일, 데센-1-일, 데센-2-일, 데센-3-일, 데센-4-일, 데센-5-일, 2-메틸노넨-1-일 등을 나타낸다;
C2-C10알케닐이 헤테로원자와 결합되는 경우는 언제나 바람직하게는 포화 탄소 원자를 통해 결합된다.
C1-C6알콕시는 한 그룹 또는 그룹의 일부로서 O-C1-C6알킬 래디칼을 나타내고, 여기에서, C1-C6알킬은 독립적으로 상기 주어진 의미를 가진다.
C3-C7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸의 총칭이다.
본 원에 사용된 용어 -(CR7R8)n은 CR7R8 서브그룹의 n개 반복이며, 여기에서, 각각의 이들 서브그룹은 독립적으로 정의된다.
용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 총칭이다.
상기 정의에 사용된 임의 분자 부분상의 래디칼의 위치는 화학적으로 안정하다면 그러한 부분의 어느 위치에 있어도 상관없다.
변수의 정의에 사용된 래디칼은 달리 특정되어 있지 않은 한 가능한 모든 이성체를 포함한다. 예를 들어, 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.
임의 변수가 임의 구성에 복수회 나타나는 경우, 각 정의는 독립적이다.
이하에 사용되는 경우 용어 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "본 발명의 화합물" 또는 유사 용어는 언제나 일반식 (I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체를 포함하는 의미이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 입체화학적 이성체로서 존재하는 것이 이해될 것이다.
이하 사용되는 용어 "입체화학적 이성체"는 교환가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 지니지만 동일한 결합순서로 결합된 동일한 원자로 구성된, 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다.
다른 언급이나 표시가 없는 한, 화합물의 화학적 표기는 상기 화합물이 가질할 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체의 혼합물을 망라한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체이성체 및/또는 거울상이성체를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 형태 모두의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 원에 기재된 바와 같은 화합물 및 중간체의 순수한 입체화학적 이성체는 상기 화합물 또는 중간체의 동일한 기본 분자 구조의 실질적인 부분입체이성체 또는 다른 거울상이성체가 없는 이성체이다. 특히, '입체 이성체적으로 순수한'이란 용어는 적어도 80%의 입체이성체 과량(즉, 하나의 이성체가 최소 90%이고 다른 가능한 이성체가 최대 10%임) 내지 100% 까지의 입체이성체 과량(즉, 하나의 이성체는 100%이고 다른 것은 없음)을 가지는 화합물 또는 중간체, 특히, 90% 내지 100% 까지의 입체이성체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체, 더욱 바람직하게는 94% 내지 100% 까지의 입체이성체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체, 가장 바람직하게는 97% 내지 100% 까지의 입체이성체 과량을 가지는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '거울상이성체적으로 순수한' 및 '부분입체이성체적으로 순수한'도 마찬가지 방식으로 이해되어야 하지만, 각각 해당 혼합물 중 거울상이성체 과량, 또는 부분입체이성체 과량을 가지는 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체는 당업계에 공지된 절차를 적용하여 얻을 수 있다. 예를 들면, 거울상이성체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의한 그들의 부분입체이성체 염의 선택적 결정화로 서로 분리될 수 있다. 그의 예로서는, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산이 있다. 또는, 거울상이성체는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적 이성체도 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수 있으나, 단, 반응은 입체 특이적으로 일어난다. 바람직하게는, 특정 입체이성체를 원할 경우, 상기 화합물은 입체특이적인 제조 방법으로 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상이성체적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
화학식 (I)의 부분입체 라세미체들은 통상의 방법에 의해 개별적으로 얻어질 수 있다. 유리하게 이용가능한 적절한 물리적 분리방법은 예를 들면 선택적인 결정화 및 예를 들면 칼럼 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피이다.
화학식 (I)의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 염, 용매화물, 사차 아민 또는 금속 복합체 및 그들의 제조에 이용되는 중간체의 일부에 대해서, 절대적인 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 당업자라면 예를 들면 X선 회절 등의 공지의 방법을 이용해서 그러한 화합물의 절대적인 배위를 결정할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 일어나는 원자의 모든 동위원소도 포함하고자 한다. 동위원소는 원자수는 동일하지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로 수소의 동위원소는 제한 없이, 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
치료적 용도상, 화학식 (I)의 화합물의 염은 카운터이온이 약제학적으로 허용가능한 것들이다. 그러나, 비약제학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염도, 예를 들면 약제학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제시 이용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한지의 여부에 관계없이 모든 염은 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급한 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 이러한 적절한 산에 의해 염기 형태를 처리함으로써 용이하게 얻어질 수 있다. 적절한 산으로서는 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 또는 예를 들면 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(예를 들면, 에탄디산), 말론산, 숙신산(예를 들면 부탄디산), 말레산, 푸마르산, 말산(예를 들면 하이드록시부탄디산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클라민산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산(pamoic acid) 등의 유기산을 들 수 있다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 변환될 수 있다.
산성 프로톤을 함유하는 화학식 (I)의 화합물도 또한 적절한 유기염기 및 무기염기 처리에 의해 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가염으로 변환될 수 있다. 적절한 염기염 형태로서는 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염 등의 유기염기와의 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다.
상기에 사용된 용어 부가염은 화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물도 포함한다. 이러한 용매화물은 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.
상기에서 이용된 바와 같은 용어 "사차 아민"은 화학식 (I)의 화합물의 염기성 질소와 예를 들어 요오드화 메틸, 요오드화 벤질 등의 임의로 치환된 알킬 할라이드, 아릴 할라이드 또는 아릴알킬 할라이드 등의 적절한 사차화제(quaternizing agent) 간의 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 사차 암모늄 염을 의미한다. 트리플루오로메탄설폰산 알킬, 메탄설폰산 알킬 및 p-톨루엔설폰산 알킬 등의 양호한 이탈기를 지닌 다른 반응물도 이용가능하다. 사차 아민은 양으로 하전된 질소를 지닌다. 약제학적으로 허용가능한 카운터이온으로서는 클로로, 브로모, 아이오도, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트를 들 수 있다. 선택된 카운터이온은 이온교환수지를 이용해서 도입될 수 있다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 1개 또는 수개의 질소원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 금속 결합 성질, 킬레이트화 성질 및 복합체 형성 성질을 지닐 수 있으므로, 금속착물 또는 금속 킬레이트로서 존재할 수 있는 것은 물론이다. 화학식 (I)의 화합물의 이러한 금속화 유도체도 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부는 그들의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 식에 명확하게 표시되어 있지는 않지만 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 화학식 (I)의 좌측- 및 우측 부분과 관련하여 각종 변형이 존재하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 전체 범위를 벗어나지 않는 특정 구체예들이 이하에 더욱 상세히 설명된다.
바람직한 구체예에 있어서 최대 2개의 X가 N이다. 바람직한 구체예에 있어서, 하나의 X가 N이다. 더욱 바람직한 구체예에 있어서, N인 하나의 X는, 이미다졸 환의 N-R2 그룹에 대해 메타 자리에 위치하고, 상기 N은 이미다졸 환의 =N-원자에 대해 오르토 자리에 위치한다.
바람직한 일 구체예에 있어서, R1은 H, 할로겐, 및 CH2-NH2로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, C-N-R2에 대해 파라 위치인 R1은 H, 할로겐, 및 CH2-NH2로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 다른 모든 R1은 H이다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, 할로겐은 브로모 또는 클로로이다. 가장 바람직한 구체예에 있어서, 최대 1개의 R1이 클로로이고, 다른 모든 R1은 H이다. 더욱 더 바람직한 구체예에 있어서, C-N-R2에 대해 파라 위치인 R1은 클로로이다.
다른 바람직한 구체예에 있어서, R2는 -(CR7R8)n-R9 쇄를 포함하고, 여기에서 R7 및 R8은 바람직하게는 H이고, n은 2 내지 4이다. 바람직하게는 R9는 OH, C1-C6알킬, 더욱 바람직하게는 2-프로필, C1-C6알콕시, 더욱 바람직하게는 메톡시, SO2R7로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기에서 R7은 바람직하게는 메틸이다. 가장 바람직하게는, R9는 플루오로 또는 CF3이다.
바람직한 구체예에 있어서 R3은 C3-C7사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 및 산소 원자를 포함하는 4 원 포화 탄화수소로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 구체예에 있어서, 및 더욱 바람직하게는 다른 바람직한 구체예와 결합하여, 하나의 Y는 N이고, 다른 Y는 C이다. 가장 바람직한 구체예에 있어서, N인 하나의 Y는 N-R3에 대해 파라 위치인 Y이다.
바람직하게는 최대 1개의 R4가 할로겐, 바람직하게는 플루오로이다. 가장 바람직하게는, 모든 R4는 H이다.
바람직한 화합물은 후술하는 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 화합물 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 31, 32, 33, 34, 35, 및 36이다. 가장 바람직한 것은 화합물 번호 1, 2, 16, 31, 32, 및 33이다.
화학식 I의 화합물은 유기 화학분야에 알려진 합성 방법, 또는 당업자들에게 주지인 변형 및 유도체화를 이용하여 후술하는 방법으로 제조될 수 있다. 여기에서 출발물질은 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당업계에 알려진 일상적인 방법, 예컨대 표준 참고도서에 기술된 방법으로 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 이하의 것을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
하기 임의 합성 과정에서 임의 분자상의 민간성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 그룹, 예컨대 본 원에 참고로 포함되는 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기술된 것으로 이뤄질 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 후술하는 반응식에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급이 없으면, 반응식에서 치환체는 상기 정의된 바와 같다. 생성물의 분리 및 정제는 숙련 화학자들에게 공지된 표준 절차에 따른다.
반응식 1은 R1 내지 R4, 및 Y가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법을 예시한다.
반응식 1과 관련하여, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 예컨대 아자디이소프로필디카복실레이트 및 트리페닐 포스핀을 사용하는 미츠노부(Mitsunobu) 반응과 같은 업계에 공지된 방법으로 2-하이드록시메틸렌 이미다조피리딘 II-a와 N3-치환된 2-옥소-이미다조피리딘 또는 N3-치환된 2-옥소-이미다조벤젠 III을 커플링하여 합성될 수 있다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 할라이드, 바람직하게는 염소 II-b, 또는 설포네이트, 예컨대 메실레이트 II-c인 Z의 치환으로 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00002
화합물 II-b 및 II-c의 제조
알콜 II-a를 티오닐 클로라이드로 처리하여 2-클로로메틸 이미다조피리딘 II-b를 제공한다. 별법으로, 알콜 II-a를 메탄 설포닐 클로라이드와 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄중에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에 반응시켜 중간체 II-c로 변환시킬 수 있다(반응식 2).
반응식 2
Figure pct00003
화합물 II-a의 제조
화학식 II-a의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 반응식 3을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 일반적인 방법으로 제조될 수 있으며, 여기에서 R1, R2, X는 상기 정의된 바와 같다. 하기 반응식 3과 관련하여, W가 할라이드, 바람직하게는 불소인 할로헤테로아릴 IV를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 디클로로메탄중에서 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 등의 존재하에 실온 내지 100 ℃의 반응 온도에서 화학식 V의 일차 아민으로 처리하여 화학식 VI의 화합물을 제공한다. 선례 조건, 예컨대 Pd/C, 또는 다른 촉매를, 수소 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에 이용하여 니트로 그룹을 수소화하여 화학식 VII의 디아민을 수득할 수 있다. 별법으로, 선례 조건, 예컨대 Pd/C, 또는 다른 촉매를 수소 또는 Fe/EtOH/CaCl2 하에 이용하여 화합물 VIII의 니트로 그룹을 수소화하여 화학식 IX의 디아민을 수득한 후, 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, DMF 또는 THF 중에서 적합한 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3, 또는 Na(CN)BH3의 존재하에 대략 실온에서 화학식 X의 알데히드로 처리하여 화학식 VII의 화합물을 제공한다. 이미다졸 환은 디아민 VII을 강산성 조건, 예컨대 수성 염산하에 승온, 예컨대 환류에서 글리콜산 또는 에스테르 등의 XIII으로 처리하여 화학식 II-a의 알콜을 수득함으로써 형성될 수 있다. 별법으로, 디아민 VII을 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 아세트산의 존재하에 화학식 XII의 디알콕시아세테이트와 축합하여 아세탈 II-e를 제공할 수 있다. 화합물 II-e의 아세탈을 산, 예컨대 염산으로 제거하여 화학식 II-f의 알데히드를 제공할 수 있다. 생성된 화학식 II-f의 알데히드를 적합한 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiAlH4를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF 중에서 사용하여 목적하는 화학식 II-a의 알콜을 수득함으로써 알콜로 환원할 수 있다. 또한, 디아민 VII을 적합한 용매, 예컨대 에탄올중에 승온에서 마이크로파 가열 또는 가열없이 화학식 XI의 디알킬 옥살레이트로 폐환하여 화학식 II-d의 이미다졸을 제공할 수 있다. 별법으로, 화학식 II-d의 화합물은 디아민 VII로부터 출발하여 2 단계 합성으로 제조될 수 있다. 먼저, 디아민 VII을 산성 매질, 바람직하게는 아세트산중에 25 내지 50 ℃ 범위의 온도에서 알킬 트리할로아세트이미데이트, 바람직하게는 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트와 반응시켜 화학식 II-g의 화합물을 수득할 수 있다. 이어, 화학식 II-g의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 금속 탄산염, 바람직하게는 탄산나트륨과 반응시켜 화학식 II-d의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화합물 II-d를 적합한 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 LiAlH4를 적합한 용매, 예컨대 에탄올 또는 THF 중에서 사용하여 화학식 II-a의 목적 알콜로 환원할 수 있다.
반응식 3
Figure pct00004
타입 II-a의 화합물을 제조하기 위한 다른 경로가 반응식 4에 예시되었다. 디아민 IX를 먼저 강산성 조건, 예컨대 수성 염산하에 승온, 예컨대 환류에서 알킬 글리콜산 또는 에스테르 등의 XIII과 커플링하여 화학식 XIV의 알콜을 수득할 수 있다. 이 알콜을 트리틸을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 보호 그룹인 PG로 보호하여 화합물 XV를 제공할 수 있다. 이러한 타입의 반응에 적합한 용매로는 디클로로메탄을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 화합물 XV를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에 LG가 이탈 그룹, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 설포네이트인 화합물 XVI로 처리하여 화합물 II-h를 제공한다. 화합물 II-h의 PG를 예컨대 디옥산을 예로 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는 용매중에 산, 예컨대 염산의 존재하에 제거하여 화합물 II-a를 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00005
화합물 III은 반응식 5에 예시된 절차를 이용하여 합성될 수 있다. 니트로 피리딘 또는 니트로 아릴 XVII의 W(= 할라이드, 바람직하게는 불소, 또는 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시)를 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에 아민으로 치환하여 화합물 XVIII을 제공한다. 니트로 그룹을 아민 XIX로 적합한 용매, 예컨대 메탄올중에서 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소를 사용하여 촉매적인 방식으로, 또는 농염산의 존재하에 염화암모늄 또는 염화주석의 존재하에서 철을 사용하여 화학량론적 방식으로 환원할 수 있다. 생성된 디아민 XIX를 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 THF 중에서 CDI, 포스겐 또는 트리포스겐을 사용하여 폐환하여 N3-치환된 2-옥소-이미다조피리딘 또는 N3-치환된 2-옥소-이미다조벤젠 III을 제공한다. 별법으로, 타입 III의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있는 디아닐린 XX로부터 출발하여 CDI, 포스겐 또는 트리포스겐으로 환을 닫아 폐환한 후, 타입 XXI의 중간체를 제공하여 제조될 수 있다. XXI의 우레아 질소를 상업적으로 입수할 수 있는 알콜과 미츠노부 반응으로 알킬화하고, 타입 XXII의 화합물내 염소 치환으로 설포닐화하여 화학식 III의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00006
화학식 (I)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 변환시키기 위한 업계에 공지된 절차에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 변환시킬 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를 들면, 과산화 수소, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 과산화물을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 예를 들면 벤젠카보퍼옥소산 또는 예를 들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산 등의 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를 들어 퍼옥소아세트산 등의 퍼옥소알칸산, 예를 들어 t-부틸 하이드로퍼옥사이드 등의 알킬하이드로퍼옥사이드 등의 퍼옥시산을 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면 물; 예를 들어 에탄올 등의 저급 알콜; 예를 들어 톨루엔 등의 탄화수소; 예를 들어 2-부타논 등의 케톤; 예를 들어 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 및 이들 용매의 혼합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 공지의 절차의 적용에 의해 얻어질 수 있다. 부분입체이성체는 예를 들면 역류 분포, 액체 크로마토그래피 등의 선택적 결정화, 크로마토그래피기술 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다.
전술한 공정에서 제조된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 공지의 분할 절차의 수행 후 서로 분리될 수 있는 거울상이성체의 라세미 혼합물이다. 충분히 염기성 또는 산성인 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산, 각각 키랄 염기와의 반응에 의해 상응하는 부분입체이성체 염으로 변환될 수 있다. 이어서 상기 부분입체이성체 염 형태는 예를 들면 선택적 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상이성체는 알칼리 또는 산에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상이성체를 분리하는 또 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성체는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나는 조건하에 적절한 출발물질의 대응하는 순수한 입체화학적 이성체로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성체가 요구될 경우에는, 상기 화합물은 입체 특이적인 제조방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 거울상적으로 순수한 출발물질을 이용하는 것이 유리할 것이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물의 임의 구체예의 화합물의 치료적 유효량 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 원에서 치료적 유효량은 감염된 대상 또는 감염될 위험이 있는 대상에서 바이러스 감염, 특히 RSV 바이러스 감염에 대해서 예방학적으로 작용하거나, 또는 그 감염을 안정화시키거나 감소시키는데 충분한 양이다. 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물 또는 본 원 명세서에서 특정된 화학식 (I)의 화합물의 임의 구체예의 화합물의 치료적 유효량과 밀접하게 혼합하는 것을 포함하는, 본 원 명세서에서 특정된 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의 구체예의 화합물은 투여목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 조제될 수 있다. 적절한 조성물로서는 통상 약물을 전신 투여하는데 이용되는 모든 조성물을 들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는, 활성 성분으로서 임의로 부가염 형태 또는 금속 복합체의 특정 화합물의 유효량을 약제학적으로 허용가능한 담체와 밀접하게 혼합해서 배합되며, 이때 담체는 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 경피 또는 비경구 주사로 투여하는데 적합한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 경구 제형으로 상기 조성물을 제조할 때는, 현탁액, 시럽, 엘리시르, 유탁액 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등의 통상의 약제학적 매질의 어느 것이라도 이용가능하며; 산제, 환제, 캡술 및 정제 등의 경우에는 전분, 당, 카올린, 윤활제, 바인더, 붕해제 등의 고형 담체를 이용할 수 있다. 투여시의 그들의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이때에는 고형 약제학적 담체가 명백하게 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위해 다른 성분이 포함되어 있을 지라도 적어도 대부분 멸균수가 통상 포함될 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 글루코오스 용액 또는 식염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는 주사가능한 용액이 제조될 수도 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 주사가능한 현탁액이 제조될 수도 있다. 또한, 사용 직전에 액형 제제로 변환시키고자 의도된 고형 제제도 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 소량의 비율로 소정의 성질을 지닌 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 향상제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 유해한 작용을 도입하지 않는 것이다.
본 발명의 화합물은 이 방법을 통한 투여를 위해 당업계에서 이용되는 방법 및 제제에 의해 경구 흡입 또는 통기를 통해 투여될 수도 있다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있고, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 통기를 통한 용액, 현탁액 또는 건조분말의 전달을 위해 개발된 어떤 시스템도 본 발명의 화합물의 투여에 적합하다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 구강을 통한 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 약제학적 조성물도 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무 또는 에어로졸 용량의 용액 흡입을 통해 투여된다.
상기 약제학적 조성물은 투여량의 균일성 및 투여 용이화를 위해 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 원 명세서에서 이용되는 바와 같은 단위 제형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련해서 소망의 치료 효과를 얻기 위해 산출된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 또는 코팅 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 좌약, 분말 패킷, 와퍼(wafer), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 그의 분리된 다중회분이 있다.
화학식 (I)의 화합물은 항바이러스 성질을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용해서 치료가능한 바이러스 감염은 오르토- 및 파라믹소바이러스, 및 특히 인간 및 소의 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의해 초래되는 감염을 포함한다. 또, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이 균주에 대해서 활성이다. 또한, 본 발명의 다수의 화합물은 양호한 동태학 프로파일을 나타내며, 허용가능한 반감기, AUC 및 피크값을 포함하고 불충분한 신속 발현 및 조직 정체 등의 바람직하지 않은 현상이 없는 것을 비롯하여, 생체이용성 면에서 매력적인 성질을 지닌다.
본 발명의 화합물의 RSV에 대한 시험관내 항바이러스 활성은 본 원 명세서의 상세한 설명의 실험부분에 기재된 바와 같은 시험으로 테스트하였고, 바이러스 수율 감소 분석으로 입증될 수 있다. 본 발명의 화합물의 RSV에 대한 생체내 항바이러스 활성은 와이드(Wyde) 등(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)에 기재된 바와 같은 코튼 래트(cotton rat)를 이용한 시험 모델에서 입증될 수 있다.
항바이러스 성질, 특히 그들의 항-RSV 성질에 의해, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 임의의 구체예, 그들의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체 및 입체화학적 이성체는 바이러스 감염, 특히 RSV 감염을 경험한 개체의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 세포융합 바이러스로 감염된 온혈동물의 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그들의 임의의 구체예는 의약로서 이용될 수 있다. 의약으로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 상태를 구제하는데 유효한 양을 바이러스에 감염된 대상 또는 바이러스 감염에 민감한 대상에게 전신 투여하는 것을 포함한다.
또, 본 발명은 바이러스 감염, 특히 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 구체예를 이용하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 바이러스에 감염되었거나, 바이러스, 특히 RSV에 감염될 위험이 있는 온혈동물의 치료 방법에 관한 것으로, 이 방법은 본 원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 본 원 명세서에 기술된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 임의의 구체예의 화합물을 항바이러스적으로 유효한 양 투여하는 것을 포함한다.
일반적으로, 항바이러스적으로 유효한 1일량은 체중 1㎏당 0.01 ㎎ 내지 500 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1㎏당 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎인 것으로 상정된다. 필요한 양을 하루를 통해서 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 이상의 하위 용량으로 투여하는 것이 적합하다. 상기 하위 용량은 예를 들면 단위 제형당 활성 성분 1 내지 1000 ㎎, 특히 5 내지 200 ㎎ 함유하는 단위 제형으로서 제조될 수 있다.
정확한 용량 및 투여 빈도는 당업자들에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료중인 특정 상태, 치료중인 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 체중, 성별, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태뿐만 아니라 개인이 섭취하고 있는 기타 약물에 좌우된다. 또한, 상기 유효한 1일량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증감될 수 있다. 따라서, 전술한 유효한 1일량의 범위는 단지 가이드라인에 불과하다.
또한, 다른 항바이러스제와 화학식 (I)의 화합물의 조합이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 항바이러스 치료시 동시, 별도 또는 순차로 이용하기 위한 배합 제제로서의 (a) 화학식 (I)의 화합물 및 (b) 다른 항바이러스 화합물을 함유하는 산물에 관한 것이다. 다른 약물은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 단일 제제에 배합될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위해 인터페론-베타 또는 종양 괴사인자-알파와 조합될 수 있다.
이하, 본 발명이 하기 비제한적인 실시예를 참조로 하여 설명될 것이다.
실시예 1
중간체의 합성
목적하는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 필요한 모든 중간체는 하기 반응식 6 내지 14에 기술된 바와 같이 합성된다.
Figure pct00007
반응식 6: 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 6-e의 합성
단계 1: 3-(메틸설포닐)프로판-1-올 6-b의 합성
3-(메틸티오)프로판-1-올 6-a (200 g, 1900 mmol, CAS 505-10-2)를 CH2Cl2 (2000 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 m-CPBA 85%/물 (970 g, 5700 mmol, CAS 937-14-4)를 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 플래쉬 칼럼으로 정제하여 (용리제: 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1 및 이어 에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:1) 중간체 6-b를 수득하였다 (75 g, 29%).
단계 2: 1-브로모-3-(메틸설포닐)프로판 6-c의 합성
중간체 6-b (75 g, 543 mmol)를 CH2Cl2 (750 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 삼브롬화인 (53.6 mL, 570 mmol)을 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 (2 x 500 mL), Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물 6-c를 수득하였다 (77 g, 71%).
Figure pct00008

단계 3: N-(디페닐메틸렌)-3-(메틸설포닐)프로판아민 6-d의 합성
중간체 6-c (27 g, 134 mmol)를 CH3CN (60 mL)에 용해시켰다. 디페닐메탄이민 (27 g, 148 mmol) 및 DIEA (19.6 g, 152 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4 시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 25 ℃에서 50% 수성 아세트산으로 중화하였다. 물 (80 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 300 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하고, Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르로 세척하였다 (4 x 100 mL). 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르로 처리하였다. 고체를 수집하고, 석유 에테르로 세척하였다. 여액을 진공하에 건조시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: CH2Cl2:에틸 아세테이트, 1:0 - 10:1). 표제 화합물 6-d를 백색 고체로 수득하였다 (34 g, 85%).
단계 4: 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 6-e의 합성
중간체 6-d (34 g, 113 mmol)를 디옥산 (600 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하고, 4N HCl/디옥산의 용액 (120 mL, 480 mmol)을 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 고체를 수집하고, 디옥산으로 세척하였다. 표제 생성물 6-e를 황색 분말로 수득하였다 (11.5 g, 50%).
Figure pct00009
반응식 7: tert-부틸(4-클로로부톡시)디메틸실란 7-b의 합성
4-클로로부탄-1-올 7-a (100 g, 920 mmol, CAS 928-51-8)를 실온에서 CH2Cl2 (1000 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, 이미다졸 (81.5, 1200 mmol) 및 TBDMS-Cl (152 g, 1010 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 여과하였다. 여액을 10% HCl 수용액 및 염수로 연속 세척하였다. 생성된 용액을 MgS04에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 표제 화합물 7-b를 무색 오일로 수득하였다 (100 g, 50%).
Figure pct00010
반응식 8: 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부탄-1-아민 8-b의 합성
CH2Cl2 (1500 mL) 중 4-아미노부탄-1-올 8-a (50 g, 561 mmol, CAS 13325-10-5), 이미다졸 (167 g, 2450 mmol) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (170 g, 618 mmol, CAS 58479-61-1)의 혼합물을 25 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHC03 (2 x 800 mL), 물 (2 x 800 mL) 및 염수 (2 x 500 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물 8-b를 오일로 수득하였다 (200 g, 95%).
Figure pct00011
반응식 9: 1-브로모-4-(메틸설포닐)부탄 9-c의 합성
단계 1: 4-(메틸티오)부탄-1-올 9-a의 합성
4-클로로부탄-1-올 7-a (180 g, 1658 mmol, CAS 928-51-8)를 0-5 ℃에서 소듐 티오메톡사이드 (656 g, 1965 mmol, 물중 21% 용액)에 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 분리하여 Na2C03에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 증류하여 알콜 9-a를 오일로 수득하였다 (144.2 g, 72%).
단계 2: 4-(메틸설포닐)부탄-1-올 9-b의 합성
중간체 9-a (141 g, 1173 mmol)를 CH2Cl2 (9000 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하였다. m-CPBA (483 g, 85% 순도, 2375 mmol, CAS 937-14- 4)를 0-5 ℃에서 나누어 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 플래쉬 칼럼으로 정제하였다 (용리제: 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1 및 이어 에틸 아세테이트:메탄올 = 10:1). 생성물 9-b를 수득하였다 (98 g, 65%).
단계 3: 1-브로모-4-(메틸설포닐)부탄 9-c의 합성
중간체 9-b (98 g, 645 mmol)를 CH2Cl2 (1100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0-5 ℃로 냉각하였다. PBr3 (64 mL, 674 mmol)을 0-5 ℃에서 적가하였다. 적가 후, 혼합물을 25 ℃로 가온하고, 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 부었다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고 (2 x 500 mL), Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 생성물 9-c를 수득하였다 (84.5 g, 80%).
Figure pct00012
반응식 10: 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10-d의 합성
단계 1: N-사이클로프로필-3-니트로피리딘-4-아민 10-b의 합성
무수 에탄올 (800 mL) 중 4-메톡시-3-니트로피리딘 10-a (200 g, 1300 mmol, CAS 31872-62-5), 사이클로프로필아민 (185.5 g, 3250 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민 (336 g, 2600 mmol)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 고체를 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 냉 에탄올 (150 mL)로 세척하였다. 고체를 건조하여 표제 화합물 10-b를 백색 분말로 수득하였다 (167 g, 72%).
단계 2: N4-사이클로프로필피리딘-3,4-디아민 10-c의 합성
에탄올 (1400 mL) 중 중간체 10-b (167 g, 932 mmol)를 습윤 10% Pd/C (34 g)를 촉매로 사용하여 20 ℃에서 밤새 수소화하였다 (50 Psi). H2 (3 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 10-c를 황색 분말로 수득하였다 (133 g, 95%).
단계 3: 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10-d의 합성
카보닐디이미다졸 (151.8 g, 936 mmol)을 0 ℃에서 CH3CN (1800 mL) 중 중간체 10-c (133 g, 891.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃로 가온하고, 1 시간동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, CH3CN (200 mL)으로 세척하여 표제 화합물 10-d를 백색 분말로 수득하였다.
Figure pct00013
반응식 11: 1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 11-d의 합성
3-아미노옥세탄을 출발물질로 사용하여 화합물 10-d와 동일한 방식으로 화합물 11-d를 제조하였다.
Figure pct00014
반응식 12: 1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 12-d의 합성
단계 1: N-사이클로프로필-4-플루오로-2-니트로아닐린 12-b의 합성
1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 12-a (CAS 364-74-9) (15 g, 94.3 mmol)를 DMF (500 mL)에 용해시켰다. 사이클로프로필 아민 (7 mL, 100 mmol)에 이어 트리에틸아민 (30 mL, 217 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 오렌지색 고체를 디클로로메탄 및 메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 12-b를 오렌지색 고체로 수득하였다 (16 g, 86%).
Figure pct00015

단계 2: N1-사이클로프로필-4-플루오로벤젠-1,2-디아민 12-c의 합성
에탄올 (200 mL) 중 중간체 12-b (16 g, 82 mmol)를 습윤 10% Pd/C를 촉매로 사용하여 실온에서 밤새 수소화하였다. H2 (3 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 에탄올로 세척하여 표제 화합물 9-c를 백색 고체로 수득하였다 (12.8 g, 94%). m/z = 167 (M+H)+.
단계 3: 1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 12-d의 합성
카보닐디이미다졸 (13.15 g, 81 mmol)을 0 ℃에서 CH3CN (150 mL) 중 중간체 12-c (12.8 g, 77.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 4 시간동안 교반하였다. 용매를 제거한 뒤, 잔사를 CH2Cl2/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 고체를 얻고 이를 디에틸 에테르에서 연마하여 화합물 12-d를 백색 고체로 수득하였다 (7.4 g, 50%). m/z = 193 (M+H)+.
Figure pct00016

Figure pct00017
반응식 13: 1-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 13-d의 합성
2-플루오로니트로벤젠 13-1를 출발물질로 사용하여 화합물 12-d와 동일한 방식으로 화합물 13-d를 제조하였다.
Figure pct00018
반응식 14: 4-클로로-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 13-d의 합성
2,4-디클로로-3-니트로피리딘 14-a 및 이소프로필 아민을 출발물질로 사용하여 화합물 12-d와 동일한 방식으로 화합물 14-d를 제조하였다.
실시예 2
3-((5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 1의 합성
Figure pct00019
단계 1: 6-클로로피리딘-2,3-디아민 1-1의 합성
Figure pct00020
에틸 아세테이트 (450 mL) 및 tert-부탄올 (50 mL)의 혼합물에 6-클로로-3-니트로피리딘-2-아민 (CAS 27048-04-0) (15g, 86,42 mmol), 염화제1주석 탈수화물 (CAS 10025-69-1) (97.5 g, 432.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드 (1.63 g, 43.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 더 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 회전증발기(rotavapor)에서 EtOAc를 탈거하였다. 생성된 잔사를 물 (350 mL)로 희석하고, 탄산칼륨 수용액을 첨가하여 pH = 9-10으로 중화하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 250 mL)로 추출하고, Na2S04에서 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/헵탄 1/1의 혼합물에서 72 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하고, 2 시간동안 진공하에 건조시켰다. 중간체 1-1을 녹색을 띤 분말로 수집하였다 (9.32 g, 75%). m/z = 144 (M+H)+.
단계 2: 6-클로로-N3-이소펜틸피리딘-2,3-디아민 1-2의 합성
Figure pct00021
중간체 1-1 (5 g, 34.82 mmol)을 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고, 아세트산 (20 방울) 및 4-메틸펜탄알 (3 g, 34.8 mmol, CAS 1119-16-0)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시하이드로보레이트 (22.14 g, 104.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 50% Na2C03 용액을 가스 발생이 멎을 때까지 적가하였다. 유기층을 분리하고, MgS04에서 건조시킨 후, 여과하고, 증발로 건조시켰다. 잔사를 헵탄/EtOAc 7/3- 순수한 EtOAc를 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 1-2를 백색 고체로 회수하고, 진공에서 밤새 건조시켰다 (4.8 g, 65%). m/z = 214 (M+H)+.
단계 3: (5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 1-3의 합성
Figure pct00022
중간체 1-2 (4.8 g, 22.46 mmol) 및 2-하이드록시아세트산 (4.27 g, 56.2 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 3N 염산으로 주의해서 처리하였다. 생성된 혼합물을 수성 암모니아로 염기성으로 만들고, CH2Cl2 (300 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgS04에서 건조시킨 다음, 증발로 건조시켰다. 잔사를 실리카상에서 CH2Cl2 - EtOAc를 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 1-3을 갈색 고체로 분리하였다 (3.5 g, 61%). m/z = 255 (M+H)+.
단계 4: 3-((5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 1의 합성
Figure pct00023
무수 THF (30 mL) 중 중간체 1-3 (0.29 g, 1.14 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.33 g, 1.25 mmol) 및 피리도벤즈이미다졸론 10-d (0.22 g, 1.25 mmol)의 교반 용액에 DIAD (94%, 0.287 mL, 1.37 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/CH2Cl2에 이어 CH2Cl2/메탄올로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1을 백색 고체로 수득하였다 (233 mg, 50%). m/z = 412 (M+H)+.
Figure pct00024

실시예 3
3-((5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 2의 합성
Figure pct00025
중간체 1-3 및 11-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 2를 합성하였다. m/z = 428 (M+H)+.
Figure pct00026

실시예 4
3-((5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 6의 합성
Figure pct00027
중간체 1-3 및 12-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 6을 합성하였다. m/z = 429 (M+H)+.
Figure pct00028

실시예 5
3-((5-클로로-1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 13의 합성
Figure pct00029
중간체 1-3 및 13-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 13을 합성하였다. m/z = 411 (M+H)+.
Figure pct00030

실시예 6
4-(5-클로로-2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)부틸 피발레이트 3의 합성
Figure pct00031

단계 1: (5-클로로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 3-1의 합성
Figure pct00032
중간체 1-1 (14.5 g, 101 mmol) 및 2-하이드록시아세트산 (16 g, 210 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃로 냉각하고, 3N HCl 수용액 (70 mL)으로 처리한 다음, 수성 암모니아를 가하여 pH=7-8로 염기화하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집하여 물 및 메틸 ter-부틸 에테르로 세척하였다. 생성물 3-1을 황색 분말로 수집하였다 (17.5 g, 94%). m/z = 184 (M+H)+.
단계 2: 5-클로로-2-(트리틸옥시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 3-2의 합성
Figure pct00033
중간체 3-1 (17.5 g, 95.3 mmol) 및 트리에틸아민 (28 mL, 190.6 mmol)을 디클로로메탄 (300 mL)에 용해시켰다. 이어, 트리틸 클로라이드 (40 g, 143 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 수용액으로 세척하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 디클로로메탄 (500 mL)으로 세척하였다. 여액을 1N 염산 수용액 (200 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발하여 건조시켰다. 잔사를 여과하였다. 고체를 수집하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 생성물 3-2를 수집하였다 (27 g, 68%). m/z = 426 (M+H)+.
단계 3: 4-(5-클로로-2-(트리틸옥시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)부틸 피발레이트 3-3의 합성
Figure pct00034
중간체 3-2 (27 g, 63.4 mmol)에 4-클로로부틸 피발레이트 (19 g, 83.8 mmol), 탄산세슘 (40 g, 122 mmol) 및 요오드화칼륨 (3 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 DMF에 용해시킨 후, 80 ℃로 가온하고, 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 여과한 뒤, 여액을 빙수에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수로 세척하고, Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제: 에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:3). 화합물 3-3 (5 g) 및 화합물 3-4 (20 g)의 두 이성체를 수득하였다. m/z = 582 (M+H)+.
단계 4: 4-(5-클로로-2-(하이드록시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)부틸 피발레이트 3-5의 합성
Figure pct00035
중간체 3-3 (5 g, 8.6 mmol)을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. 4N HCl/디옥산 (20 mL, 80 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40-45 ℃에서 진공하에 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 (70 mL)와 공증발시켰다. 잔사에 디클로로메탄 (70 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 수집한 뒤, 메틸 tert-부틸 에테르로 세척하였다. 생성물 3-5의 염산염을 백색 분말로 수집하였다 (2.83 g, 86%). 이 분말을 물 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어, 중탄산나트륨을 25 ℃에서 나누어 첨가하고 (1.02 g, 12 mmol), 혼합물을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 생성물 3-5를 백색 고체로 수집하였다. m/z = 340 (M+H)+.
단계 5: 4-(5-클로로-2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1일)부틸 피발레이트 3의 합성
Figure pct00036
무수 THF (30 mL) 중 중간체 3-5 (0.4 g, 1.16 mmol), 트리페닐 포스핀 (0.35 g, 1.34 mmol) 및 화합물 10-d (0.214 g, 1.22 mmol)의 교반 용액에 DIAD (94%, 0.264 mL, 1.34 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/CH2Cl2 에 이어 CH2Cl2/메탄올로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3을 백색 고체로 수득하였다 (360 mg, 60%).
Figure pct00037

실시예 7
3-((5-클로로-1-(4-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 14의 합성
Figure pct00038
화합물 3 (0.29 g, 0.58 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, 물 (5 mL)에 용해시킨 수산화리튬 (40 mg, 1.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 14를 백색 분말로 분리하였다 (200 mg, 80%). m/z = 414 (M+H)+.
Figure pct00039

실시예 8
1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 4의 합성
Figure pct00040
단계 1: (1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 4-3의 합성
Figure pct00041
피리딘-2,3-디아민 4-1을 출발물질로 사용하여 중간체 1-3과 동일한 방식으로 중간체 4-3을 제조하였다.
단계 2: 1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 4
중간체 4-3 및 13-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 4를 제조하였다. m/z = 376 (M+H)+.
Figure pct00042

실시예 9
1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 5의 합성
Figure pct00043
중간체 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 5를 제조하였다. m/z = 377 (M+H)+.
Figure pct00044

실시예 10
1-사이클로프로필-5-플루오로-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 8의 합성
Figure pct00045
중간체 12-d를 출발물질로 사용하여 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 8을 제조하였다. m/z = 394 (M+H)+.
Figure pct00046

실시예 11
3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 9의 합성
Figure pct00047
중간체 11-d를 출발물질로 사용하여 화합물 4와 동일한 방식으로 화합물 9를 제조하였다. m/z = 393 (M+H)+.
Figure pct00048

실시예 12
1-사이클로프로필-3-((1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 7의 합성
Figure pct00049
단계 1: N-(3-메틸설포닐)프로필)-2-니트로피리딘-3-아민 7-1의 합성
Figure pct00050
3-플루오로-2-니트로피리딘 (0.7 g, 4.92 mmol, CAS 54231-35-5)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 이어, 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드 6-e (0.9 g, 5.2 mmol)에 이어 트리에틸아민 (1.5 mL, 11.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 후, MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트를 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 7-1을 오렌지색 고체로 수득하였다 (1.2 g, 93%). m/z = 260 (M+H)+.
단계 2: N3-(3-메틸설포닐)프로필)피리딘-2,3-디아민 7-2의 합성
Figure pct00051
THF (300 mL) 중 중간체 7-1 (1.2 g, 4.62 mmol)을 습윤 10% Pd/C (0.5 g)를 촉매로 사용하여 20 ℃에서 밤새 수소화하였다. H2 (3 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 메틸 ter-부틸 에테르로 세척하여 표제 화합물 7-2를 연황색 분말로 수득하였다 (1 g, 94%). m/z = 230 (M+H)+.
단계 3: (1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 7-3의 합성
Figure pct00052
중간체 7-2 (1 g, 4.36 mmol) 및 메틸 2-하이드록시아세테이트 (2 mL, 26 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 식히고, 디클로로메탄으로 희석하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgS04에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하였다. 수층을 증발시킨 후, 잔사를 합하고, 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올)로 정제하였다. 생성물 7-3을 백색 분말로 수집하였다 (0.43 g, 36%). m/z = 270 (M+H)+.
단계 4: 1-사이클로프로필-3-((1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 7의 합성
중간체 7-3 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 7을 제조하였다. m/z = 427 (M+H)+.
Figure pct00053

실시예 13
1-사이클로프로필-3-((1-(3-(메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10의 합성
Figure pct00054

단계 1: N3-(3-메톡시프로필)피리딘-2,3-디아민 10-2의 합성
Figure pct00055
3-메톡시프로판-1-아민을 출발물질로 사용하여 중간체 7-2와 동일한 방식으로 중간체 10-2를 제조하였다.
단계 2: 2-(디에톡시메틸)-1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 10-3의 합성
Figure pct00056
중간체 10-2 (10 g, 34.43 mmol)를 에탄올 (70 mL)에 용해시켰다. 이어, 에틸 2,2-디에톡시아세테이트 (7.39 mL, 41.3 mmol) 및 소듐 에탄올레이트 (14.14 mL, 37.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 일동안 환류시켰다. 짙은색 용액을 실온으로 식히고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 물 (300 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2SO4에서 건조시키고, 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용출하면서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 중간체 10-3을 수집하였다 (5.15 g, 48%). m/z = 294 (M+H)+.
단계 3: 1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카브알데히드 10-4의 합성
Figure pct00057
1N 염산 수용액 (79 mL, 79 mmol) 중 중간체 10-3 (5.15 g, 17.55 mmol)의 용액을 60 ℃에서 2 일동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 식히고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. Na2C03 포화 용액을 첨가하여 pH를 염기성으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시킨 후, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 화합물 10-4를 짙은 갈색 오일로 수집하였다 (3 g, 76%).
단계 4: 1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 10-5의 합성
Figure pct00058
THF (40 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중 중간체 10-4 (3 g, 10.4 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.8 g, 21 mmol)를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시킨 다음, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 50 mL). 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 오렌지색 오일로 수집하였다 (1 g, 42%). m/z = 222 (M+H)+.
단계 5: 1-사이클로프로필-3-((1-(3-(메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10의 합성
중간체 10-5 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 10을 제조하였다. m/z = 379 (M+H)+.
Figure pct00059

실시예 14
3-((1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 12의 합성
Figure pct00060
중간체 11-d를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 화합물 12를 제조하였다. m/z = 395 (M+H)+.
Figure pct00061

실시예 15
1-사이클로프로필-5-플루오로-3-((1-(3-메톡시프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 15의 합성
Figure pct00062
중간체 12-d를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 화합물 15를 제조하였다. m/z = 396 (M+H)+.
Figure pct00063

실시예 16
1-사이클로프로필-3-((1-(3-(플루오로프로필)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 11의 합성
Figure pct00064
3-플루오로프로판-1-아민 하이드로클로라이드 (CAS 64068-31-1) 및 3-플루오로-2-니트로피리딘 (CAS 54231-35-35)을 출발물질로 사용하여 중간체 10-5와 동일한 방식으로 중간체 11-5를 제조하였다.
중간체 11-5 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 화합물 11을 제조하였다. m/z = 337 (M+H)+.
Figure pct00065

실시예 17
3-((6-브로모-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 16의 합성
Figure pct00066
5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (CAS 67443-38-3) 및 3-메틸부탄-1-아민 (CAS 107-85-7)을 출발물질로 사용하여 중간체 10-5에 대한 5 단계 합성에 따라 중간체 16-5를 제조하였다.
중간체 16-5 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 화합물 16을 제조하였다. m/z = 456 (M+H)+.
Figure pct00067

실시예 18
3-((6-브로모-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 18의 합성
Figure pct00068
중간체 16-5 및 11-d를 출발물질로 사용하여 화합물 16과 동일한 방식으로 화합물 18을 제조하였다. m/z = 472 (M+H)+.
Figure pct00069

실시예 19
1-((6-브로모-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 30의 합성
Figure pct00070
중간체 16-5 및 13-d를 출발물질로 사용하여 화합물 16과 동일한 방식으로 화합물 30을 제조하였다. m/z = 455 (M+H)+.
Figure pct00071

실시예 20
1-사이클로프로필-3-((3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 24의 합성
Figure pct00072
메탄올 (30 mL) 중의 중간체 16 (0.49 g, 1.09 mmol)에 포타슘 아세테이트 (0.128 g, 1.3 mmol), 티오페놀 (0.5 mL) 및 습윤 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 수소 분위기하에 교반하였다. H2 (1 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 물 및 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 연속하여 디클로로메탄으로 추출하고, MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 24를 백색 분말로 수집하였다 (333 mg, 81%). m/z = 377 (M+H)+.
Figure pct00073

실시예 21
메틸 2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실레이트 26의 합성
Figure pct00074
THF (100 mL) 중 화합물 16 (1 g, 2.15 mmol), 팔라듐 아세테이트 (9.8 mg, 0.043 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (35.4 mg, 0.086 mmol), 포타슘 아세테이트 (316 mg, 3.22 mmol) 및 메탄올 (10 mL)의 혼합물을 질소 분위기하에 오토클레이브에 채웠다.
오토클레이브를 닫고, 20 bar의 이산화탄소로 가압한 뒤, 125 ℃에서 16 시간동안 반응을 행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 아크로디스크(acrodisk)에서 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 26을 백색 분말로 수집하였다 (870 mg, 91%). m/z = 435 (M+H)+.
Figure pct00075

실시예 22
2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카복실산 28의 합성
Figure pct00076
화합물 26 (0.84 g, 1.89 mmol)을 THF (15 mL)에 용해시키고, 물 (10 mL)에 용해시킨 수산화리튬 (544 mg, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1M 염산 용액을 가하여 생성된 혼합물의 pH를 pH=4로 조절하였다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 표제 화합물 28을 백색 분말로 분리하였다 (690 mg, 84%). m/z = 421 (M+H)+.
Figure pct00077

실시예 23
2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카보니트릴 27의 합성
Figure pct00078
질소 분위기하에서 디옥산 (10 mL) 중 화합물 16 (0.5 g, 1 mmol), 디클로로(디페닐포스피노페로센)팔라듐 (78.7 mg, 0.108 mmol), 디시아노아연 (0.505 g, 4.3 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.6 mL, 4.3 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 125 ℃로 1 시간동안 조사하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 식히고, 디칼라이트에서 여과하였다. 여액을 증발로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc/MeOH 8-2를 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 27을 백색 고체로 분리하였다 (200 mg, 45%). m/z = 402 (M+H)+.
Figure pct00079

실시예 24
3-((6-(아미노메틸)-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 17의 합성
Figure pct00080
메탄올/H3 (100 mL) 중의 화합물 27 (125 mg, 0.31 mmol)을 20 ℃에서 라니 니켈 (50 mg)을 촉매로 사용하여 밤새 수소화하였다. H2 (2 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 디클로로메탄/MeOH/NH3을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 17을 백색 고체로 분리하였다 (25.5 mg, 20%). m/z = 406 (M+H)+.
Figure pct00081

실시예 25
2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일 보론산 23의 합성
Figure pct00082
아르곤 분위기하에서 디옥산 (20 mL) 중 화합물 16 (0.5 g, 1 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란 (0.382 g, 1.5 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (0.16 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 디클로로(디페닐포스피노페로센)팔라듐 (39 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간동안 115 ℃로 가온하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 제거하였다. 잔사 (23-1)를 아세토니트릴 (40 mL)에 용해시키고, 염산 6M 수용액 (1.7 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고, 물 (30 mL)을 첨가하였다. 메탄올중 암모니아 7N 용액을 가하여 pH를 pH=7로 조절하였다. 생성된 혼합물을 농축하고, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물 23을 백색 고체로 분리하였다 (309 mg, 67%). m/z = 421 (M+H)+.
Figure pct00083

실시예 26
3-((6-브로모-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 19의 합성
Figure pct00084

단계 1: 5-브로모-N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-3-니트로피리딘-2아민 19-1의 합성
Figure pct00085
CH3CN (200 mL) 중 5-브로모-2-클로로-3-니트로피리딘 (CAS 67443-38-3) (33 g, 101 mmol), 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부탄-1-아민 8-b (20 g, 84.2 mmol), 탄산칼륨 (23.3 g, 168 mmol) 및 요오드화칼륨 (1.4 g, 8.4 mmol)의 혼합물을 20 ℃에서 15 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (400 mL) 및 물 (400 mL)로 처리하였다. 수성층을 분리하여 CH2Cl2 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 염수 (400 mL)로 세척하고, Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 중간체 19-1을 수득하였다 (44 g, 90%). m/z = 530 (M+H)+.
단계 2: 5-브로모-N2-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)피리딘-2,3-디아민 19-2의 합성
Figure pct00086
중간체 19-1 (48 g, 84 mmol)을 아세트산 (270 mL) 및 물 (25 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50 ℃로 가온하였다. 철 (Fe) (36.1 g, 647 mmol)을 혼합물에 20 분동안 아주 천천히 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 실온으로 식혔다. 물 (400 mL)을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터상에 수집된 잔사를 물로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 물 (2 x 400 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 톨루엔과 진공하에 공증발시켜 중간체 19-2를 수득하였다 (40 g, 90%).
단계 3, 4 및 5: (6-브로모-3-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 19-5의 합성
Figure pct00087
중간체 19-2로부터 출발하여 중간체 10-5와 동일한 방식으로 3 단계 합성으로 중간체 19-5를 제조하였다.
단계 6: 3-((6-브로모-3-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)- 하나의 19-6의 합성
Figure pct00088
중간체 19-5 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 중간체 19-6을 제조하였다. m/z = 696 (M+H)+.
Figure pct00089

단계 7: 3-((6-브로모-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 19의 합성
Figure pct00090
중간체 19-6 (1.65 g, 2.32 mmol)을 메탄올 (40 mL)에 용해시킨 후, 불화암모늄 (0.206 g, 5.58 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 56 시간동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (1 g, 92%). m/z = 458 (M+H)+.
Figure pct00091

실시예 27
3-((6-브로모-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 20의 합성
Figure pct00092
단계 1: 3-((6-브로모-3-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 20-1의 합성
Figure pct00093
중간체 19-5 및 11-d를 출발물질로 사용하여 중간체 19-6과 동일한 방식으로 중간체 20-1을 제조하였다. m/z = 712 (M+H)+.
Figure pct00094

단계 2: 3-((6-브로모-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 20의 합성
Figure pct00095
중간체 20-1을 출발물질로 사용하여 화합물 19와 동일한 방식으로 화합물 20을 제조하였다. m/z = 474 (M+H)+.
Figure pct00096

실시예 28
3-((6-클로로-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 21의 합성
Figure pct00097

단계 1: 3-((3-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-6-클로로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 21-2의 합성
Figure pct00098
2,5-디클로로-3-니트로피리딘 (CAS 21427-62-3)을 출발물질로 사용하여 중간체 19-5와 동일한 방식으로 5 단계 합성으로 중간체 21-1을 제조하였다. 중간체 21-1 및 10-d를 출발물질로 사용하여 중간체 19-6와 동일한 방식으로 중간체 21-2를 제조하였다. m/z = 652 (M+H)+.
Figure pct00099

단계 2: 3-((6-클로로-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 21의 합성
Figure pct00100
중간체 21-2를 출발물질로 사용하여 화합물 19와 동일한 방식으로 화합물 21을 제조하였다. m/z = 414 (M+H)+.
Figure pct00101

실시예 29
1-사이클로프로필-3-((6-플루오로-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 22의 합성
Figure pct00102

단계 1: 5-플루오로-3-니트로피리딘-2-일 4-메틸벤젠설포네이트 22-1의 합성
Figure pct00103
디클로로메탄 (1000 mL) 중의 5-플루오로-3-니트로피리딘-2-올 (24.2 g, 153 mmol, CAS 136888-20-3), 토실 클로라이드 (33.4 g, 176 mmol)의 혼합물에 트리에틸 아민 (44 mL, 304 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 첨가를 마친 후, DMAP (3.7 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 디클로로메탄 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 수용액 (2 x 500 mL) 및 염수 (500 mL)로 연속 세척하였다. 수성층을 분리하여 CH2Cl2 (400 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2S04에서 건조시키고, 실리카 패드 (50 g)를 통해 여과하였다. 여액을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: CH2Cl2) 중간체 22-1을 수득하였다 (34 g, 67%).
단계 2: N-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-5-플루오로-3-니트로피리딘-2-아민 22-2의 합성
Figure pct00104
중간체 22-1 및 8-b를 출발물질로 사용하여 중간체 19-1과 동일한 방식으로 중간체 22-2를 제조하였다.
단계 3, 4, 5, 6 및 7: 3-((3-(4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부틸)-6-플루오로-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 22-7의 합성
Figure pct00105
중간체 22-2를 출발물질로 사용하여 중간체 19-5와 동일한 방식으로 5 단계 합성으로 중간체 22-7을 제조하였다. m/z = 635 (M+H)+.
Figure pct00106

단계 8: 1-사이클로프로필-3-((6-플루오로-3-(4-하이드록시부틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 22의 합성
Figure pct00107
중간체 22-7을 출발물질로 사용하여 화합물 19와 동일한 방식으로 화합물 22를 제조하였다. m/z = 397 (M+H)+.
Figure pct00108

실시예 30
4-클로로-3-((3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 25의 합성
Figure pct00109

단계 1: N-이소펜틸-3-니트로피리딘-2-아민 25-1의 합성
Figure pct00110
시판 2-클로로-3-니트로피리딘 (CAS 5470-18-8) 및 이소펜틸아민 (CAS 107-85-7)을 사용하여 중간체 7-1과 동일한 방식으로 중간체 25-1을 제조하였다. m/z = 210 (M+H)+.
단계 2: N2-이소펜틸피리딘-2,3-디아민 25-2의 합성
Figure pct00111
중간체 25-1을 출발물질로 사용하여 중간체 7-2와 동일한 방식으로 중간체 25-2를 제조하였다. m/z = 178 (M+H)+.
단계 3: 3-이소펜틸-2-(트리클로로메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 25-3의 합성
Figure pct00112
중간체 25-2 (17.5 g, 97.6 mmol)를 아세트산 (220 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (CAS 2533-69-9) (12.13 mL, 97.6 mmol)를 단번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음/물 용액에 부었다. 탄산나트륨을 가하여 pH를 pH=5로 조절하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 NaHC03로 연속 세척하고, MgS04에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 - CH2Cl2/EtOAc를 용리제로 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 진공에서 건조시 고화되는 오일로 수득하였다 (23 g, 77%). m/z = 307 (M+H)+.
단계 4: 메틸 3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-카복실레이트 25-4의 합성
Figure pct00113
중간체 25-3 (20 g, 65.22 mmol)을 MeOH (400 mL)에 용해시키고, 탄산나트륨 (6.9 g, 65.22 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 소듐 메탄올레이트 (25%, 6 mL, 26.1 mmmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 48 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 증발로 건조시켰다. 잔사를 CH2Cl2 - CH2Cl2/EtOAc 1/1를 용리제로 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후, 중간체 25-4를 백색 분말로 분리하였다 (9.52 g, 59%). m/z = 248 (M+H)+.
단계 5: (3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 25-5의 합성
Figure pct00114
중간체 25-4 (9.52 g, 38.5 mmol)를 무수 THF (125 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.46 g, 38.5 mmol)를 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 분동안 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHC03 용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, EtOAc (200 mL)를 첨가하였다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, MgS04에서 건조시킨 다음, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc/MeOH/NH3 9/1을 용리제로 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후, 중간체 25-5를 백색 분말로 분리하였다 (0.58 g, 7%). m/z = 220 (M+H)+.
단계 6: 4-클로로-3-((3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 25의 합성
Figure pct00115
중간체 25-5 및 14-d를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 화합물 25를 제조하였다. m/z = 414 (M+H)+.
Figure pct00116

3-((3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-이소프로필-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-4-카보니트릴 29의 합성
Figure pct00117
질소 분위기하에서 DMF (3 mL) 중 화합물 25 (0.075 g, 0.182 mmol), 테트라키스(트리페닐-포스핀)팔라듐 (41 mg, 0.036 mmol) 및 디시아노아연 (0.042 g, 0.363 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 170 ℃로 30 분간 조사하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 식히고, 여과한 후, 아크로디스크 필터를 통해 여과하고, 증발로 건조시켰다. 잔사를 EtOAc를 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 29를 백색 고체로 분리하였다 (60 mg, 81%). m/z = 404 (M+H)+.
Figure pct00118

실시예 31
1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 33의 합성
Figure pct00119
4-클로로-3-니트로피리딘 (CAS 13091-23-1) 및 이소펜틸아민 (CAS 107-85-7)을 출발물질로 사용하여 화합물 7과 동일한 방식으로 화합물 33을 제조하였다. m/z = 377 (M+H)+.
Figure pct00120

실시예 32
1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1H- 벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 합성
Figure pct00121
마지막 단계에서 중간체 13-d를 출발물질로 사용하여 화합물 33과 동일한 방식으로 화합물 31을 제조하였다. m/z = 376 (M+H)+.
Figure pct00122

실시예 33
1-사이클로프로필-5-플루오로-3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 32의 합성
Figure pct00123
마지막 단계에서 중간체 12-d를 출발물질로 사용하여 화합물 33과 동일한 방식으로 화합물 32를 제조하였다. m/z = 394 (M+H)+.
Figure pct00124

실시예 34
3-((1-이소펜틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1-(옥세탄-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 36의 합성
Figure pct00125
마지막 단계에서 중간체 11-d를 출발물질로 사용하여 화합물 33과 동일한 방식으로 화합물 36을 제조하였다. m/z = 393 (M+H)+.
3-((1-(4-벤질옥시)부틸)-4-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 38의 합성
Figure pct00126

단계 1: 1-(4-벤질옥시)부틸)-4-클로로-2-(디에톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘 38-2의 합성
2,4-디클로로-3-니트로피리딘 (CAS 5975-12-2) 및 4-아미노부탄-1-올 (CAS 13325-10-5)을 출발물질로 사용하여 중간체 10-3과 동일한 방식으로 3 단계 합성으로 중간체 38-1을 제조하였다.
Figure pct00127
교반 및 0 ℃로 냉각된 무수 THF (100 mL) 중 중간체 38-1 (8.05 g, 24.55 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (3.06 mL, 25.8 mmol), 테트라부틸 암모늄 요오다이드 (90.7 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물에 수소화나트륨 (1.08 g, 27.02 mmol)을 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 얼음/물에 붓고, 10 분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2S04에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 EtOAc를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 중간체 38-2를 황색 오일로 분리하였다 (8.75 g, 85%). m/z = 419 (M+H)+.
중간체 38-2를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 3 단계 합성으로 화합물 38을 제조하였다. m/z = 504 (M+H)+.
Figure pct00128

실시예 35
1-사이클로프로필-3-((1-(4-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 35의 합성
Figure pct00129
메탄올 (100 mL) 중 중간체 38 (0.5 g, 0.99 mmol)에 포타슘 아세테이트 (0.146 g, 1.5 mmol) 및 습윤 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 수소 분위기하에 교반하였다. H2 (1 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 후, 여액을 증발시켰다. 잔사를 물 및 디클로로메탄에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 연속하여 디클로로메탄으로 추출하고, MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 35를 백색 분말로 수집하였다 (125 mg, 31%). m/z = 379 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz,
Figure pct00130

실시예 36
1-사이클로프로필-3-((4-(디메틸아미노)-1-(4-하이드록시부틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 37의 합성
Figure pct00131
화합물 38 (0.5 g, 0.99 mmol)을 마이크로웨이브 튜브에 넣고, 디메틸 아민 (MeOH 중 2M 용액, 10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 4 시간동안 125 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 증발로 건조시켰다. 중간체 37-1을 함유하는 잔사 (510 mg)를 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 포타슘 아세테이트 (0.195 g, 1.99 mmol) 및 습윤 10% Pd/C (0.2 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 수소 분위기하에 48 시간동안 교반하였다. H2 (1 eq) 흡수 후, 촉매를 여과한 다음, 여액을 증발시켰다. 잔사를 물 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 연속하여 디클로로메탄으로 추출하고, MgS04에서 건조시킨 다음, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄/메탄올을 사용해 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 37을 백색 분말로 수집하였다 (140 mg, 32%). m/z = 422 (M+H)+.
Figure pct00132

실시예 37
1-사이클로프로필-3-((3-이소펜틸-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 34의 합성
Figure pct00133
단계 1: 3-(이소펜틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드 34-1의 합성
Figure pct00134
3-브로모-4-니트로피리딘 1-옥사이드 (CAS 1678-49-5, 10 g, 46 mmol)를 에탄올 (400 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물에 3-메틸부탄-1-아민 (21.8 g, 250 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 (500 mL)에 용해시키고, NaHC03 포화 수용액 (500 mL)으로 세척하였다. 수성층을 합해 CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2S04에서 건조시키고, 농축하여 중간체 34-1을 수득하였다 (9.8 g, 94%).
단계 2: N3-이소펜틸피리딘-3,4-디아민 34-2의 합성
Figure pct00135
메탄올 (600 mL) 중 중간체 34-1 (15 g, 66 mmol)을 라니 니켈 (6 g)을 촉매로 사용하여 20 ℃에서 밤새 수소화하였다 (1 atm). H2 (4 eq.) 흡수 후, 촉매를 여과로 제거하였다. 여액을 농축하여 핑크색 잔사를 얻고, 이를 tert-부틸 메틸 에테르 및 CH3CN으로 세척하여 중간체 34-2를 수득하였다 (7 g, 59%).
중간체 34-2를 출발물질로 사용하여 화합물 10과 동일한 방식으로 4 단계 합성으로 화합물 34를 제조하였다. m/z = 377 (M+H)+.
Figure pct00136

실시예 38
3-((5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 39의 합성
Figure pct00137

단계 1: (5-클로로-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 39-3의 합성
1-1 및 4,4,4-트리플루오로부탄알을 출발물질로 사용하여 중간체 1-3과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00138

단계 2:
중간체 39-3 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 1과 동일한 방식으로 화합물 39를 제조하였다. m/z = 451 (M+H)+.
Figure pct00139

실시예 39
3-((5-클로로-1-(4-플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 40의 합성
Figure pct00140
화합물 14의 2 단계 불소화로 화합물 40을 제조하였다.
Figure pct00141
화합물 14 (5.4 g, 13.1 mmol) 및 DABCO (4.4 g, 39.2 mmol)를 무수 CH2Cl2 (50 ml)에 첨가하고, 생성된 용액을 0 ℃에서 N2 하에 교반하였다. 이 혼합물에 Tos-Cl (5.0 g, 26.2 mmol)을 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (2x20 ml), 포화 NaHC03 (40 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고, NaS04에서 건조시킨 후, 증발로 건조시켰다. 7.3 g의 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (순도 85%, 수율 98%). 토실화 중간체 (7.3 g, 12.9 mmol)를 CH3CN (HPLC 급, 70 ml)에 첨가하였다. TBAF (6.7 g, 25.7 mmol, 톨루엔과 공증발로 건조)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 물 (200 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (2 x 200 ml)로 추출하였다. 추출물을 합하여 진공하에 농축하였다. 생성된 잔사를 앞서 얻은 생성물 (순도 80%) 1.1 g과 합한 다음, 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다 (C18, 용리제: CH3CN/H20 15/85 - 35/65, 완충액으로 0.5%의 TFA 사용). 수집된 분획을 합하여 NaHC03로 중화하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 H20 (200 ml)로 세척하였다. 고진공하에 건조한 후, 3.075 g의 생성물을 백색 분말로 수득하였다. (순도 98%).
Figure pct00142

실시예 40
1-사이클로프로필-3-((1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 41의 합성
Figure pct00143
화합물 39를 Pd 촉매화 환원하여 화합물 41을 제조하였다.
Figure pct00144
화합물 39 (1000 mg, 2.22 mmol)를 30 mL의 MeOH에 용해시켰다. Pd/C (10%) 및 KOAc (218 mg, 2.22 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 두고, 밤새 수소화하였다. 혼합물을 디칼라이트 플러그를 통해 여과하고, 증발시켰다. 화합물 41을 실리카겔상에서 CH2Cl2 - CH2Cl2/MeOH (NH3) 9-1을 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 증발 후, 550 mg (59% 수율)의 41을 순도 99%의 백색 고체로 수득하였다. m/z = 417 (M+H)+.
Figure pct00145

실시예 41
1-사이클로프로필-3-((1-(4-플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 42의 합성
Figure pct00146
중간체 42-5 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 11과 동일한 방식으로 화합물 42를 제조하였다.
Figure pct00147
30 ml 무수 THF 중의 (1-(4-플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 42-5 (958 mg, 4.3 mmol), 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10-d (950 mg, 5.15 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1350 mg, 5.15 mmol)의 현탁액에 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카복실레이트 (1.26 ml, 6.43 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 침전을 여과한 후, 약간의 디에틸 에테르로 세척하여 표제 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (1036 mg, 63%).
Figure pct00148
4-플루오로부탄-1-아민의 TFA 염 및 3-플루오로-2-니트로피리딘을 출발물질로 사용하여 중간체 11-5와 동일한 방식으로 중간체 42-5를 제조하였다.
실시예 42
1-사이클로프로필-3-((1-(4,4-디플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 43의 합성
Figure pct00149
중간체 43-5 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00150
14 ml 무수 THF 중의 (1-(4,4-디플루오로부틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 43-5 (470 mg, 1.9 mmol), 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10-d (431 mg, 2.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (613 mg, 2.3 mmol)의 현탁액에 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카복실레이트 (0.6 ml, 2.9 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 침전을 여과한 후, 약간의 디에틸 에테르로 세척하여 표제 생성물을 백색 분말로 수득하였다 (450 mg, 58%).
Figure pct00151
4,4-디플루오로부탄-1-아민 하이드로클로라이드 및 3-플루오로-2-니트로피리딘을 출발물질로 사용하여 중간체 11-5와 동일한 방식으로 중간체 43-5를 제조하였다.
4,4-디플루오로부탄-1-아민 하이드로클로라이드 15-e는 하기 반응식 15에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00152
반응식 15: 4,4-디플루오로부탄-1-아민 15-e의 합성
단계 1: 2-(4,4-디에톡시부틸카바모일)벤조산 15-a의 합성
THF (100 mL) 중 이소벤조푸란-1,3-디온 (10.5 g, 70.889 mmoles), DMAP (824 mg, 0.1 eq) 및 트리에틸아민 (10.323 mL, 1.1 eq)의 용액에 4,4-디에톡시부탄-1-아민 (12.095 g, 1 eq)을 시린지를 통해 10 분간 0 ℃에서 적가하였다. 이어, 반응 혼합물을 RT 까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 목적 화합물 15-a를 얻고 (20.9 g, 정량적 수율), 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다. m/z = 308 (M-H)-.
단계 2: 2-(4,4-디에톡시부틸)이소인돌린-1,3-디온 15-b의 합성
아세트산 무수물 (95 mL) 중 2-(4,4-디에톡시부틸카바모일)벤조산 15-a (20.8 g, 67.235 mmole) 및 소듐 아세테이트 (2.757 g, 0.5 eq)의 혼합물을 110 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 RT로 냉각하고, 700 mL의 빙수에 부었다. 2 시간동안 교반한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 수성 NaHC03 용액으로 세척하고, Na2S04에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 증발로 건조시켜 목적 생성물 15-b (19.6 g, 정량적 수율)를 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
단계 3: 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄알 15-c의 합성
THF (130 mL) 중 2-(4,4-디에톡시부틸)이소인돌린-1,3-디온 15-b (19.6 g, 67.274 mmoles)의 용액에 PTSA 모노하이드레이트 (734 mg, 0.05 eq) 및 물 (17 mL, 14 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간동안 교반하였다. 물 (3 mL) 및 PTSA 모노하이드레이트 (150 mg)를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 300 mL EtOAc로 희석한 후, NaHC03에 이어 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발로 건조시켰다. 조물질을 EtOAC를 용리제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 14 g (95% 수율)의 목적 화합물 15-c를 방치시 고화되는 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00153

단계 4: 2-(4,4-디플루오로부틸)이소인돌린-1,3-디온 15-d의 합성
실온에서 CH2Cl2 (90 mL) 중의 디에틸아미노디플루오로설포늄 테트라플루오로보레이트 (3.162 g, 13.81 mmoles)의 교반 현탁액에 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄알 15-c (2 g, 9.207 mmoles) 및 트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드 (2.226 g, 1.5 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기하에서 밤새 교반하였다. 100 mL의 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 가스 발생이 멎을 때까지 10 분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 150 mL DCM (2x)으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na2S04에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 증발로 건조시켰다. 조물질을 DCM을 용리제로 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.6 g (72% 수율)의 목적 화합물 15-d를 누르스름한 오일로 수득하였다.
Figure pct00154

단계 5: 4,4-디플루오로부탄-1-아민 15-e의 합성
20 mL EtOH 중 2-(4,4-디플루오로부틸)이소인돌린-1,3-디온 15-d (8 g, 33.442 mmole) 및 히드라진 (1.788 mL, 1.1 eq, 물중 1.0M)의 용액을 2 시간동안 가열환류시켰다. 이어, 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 생성된 2,3-디하이드로프탈라진-1,4-디온 침전을 여과한 후, 여액을 진공중에 농축하여 목적 화합물 15-e (3.6 g)를 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 43
1-사이클로프로필-3-((1-이소펜틸-5 -(트리플루오로메틸)-1H-이미다조 [4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 44의 합성
Figure pct00155
중간체 44-3 및 10-d를 출발물질로 사용하여 화합물 11과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00156
24 ml 무수 THF 중의 (1-이소펜틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 44-3 (1.0 g, 3.5 mmol (73% 순도)), 1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 10-d (731.8 mg, 4.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.2 mmol)의 현탁액에 (E)-디이소프로필 디아젠-1,2-디카복실레이트 (1.0 ml, 5.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발로 건조시키고, 분취용 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 44를 백색 고체로 수득하였다 (578.0 mg, 37%).
Figure pct00157
44-1 및 3-메틸부탄알을 출발물질로 사용하여 중간체 39-3과 동일한 방식으로 중간체 44-3을 제조하였다.
실시예 45
Figure pct00158

실시예 47
3-{[5-클로로-1-(4-하이드록시펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}-1-사이클로프로필-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (67)의 합성
단계 1: 4-(5-클로로-2-((1-사이클로프로필-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)부탄알 (67-1)의 합성
Figure pct00159
DCM (80 mL)에 용해시킨 알콜 14 (5 g, 12.11 mmoles)에 데스-마틴 퍼이오디난 (6.934 g, 1.35 eq, CAS 87413-09-0)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 수성 Na2S203 용액으로 신속히 세척한 후, Na2S04에서 건조시킨 뒤, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 디클로로메탄중 5% 메탄올 용액으로 다시 한번 세척하고, 여액을 Na2S203 용액으로 세척한 다음, Na2S04에서 건조시켰다. 용액을 농축한 후, 알데히드 67-1을 연황색 고체 (4.6 g, 93% 수율)로 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다. LCMS m/z = 411 (M+H)+
단계 2: 3-{[5-클로로-1-(4-하이드록시펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}-1-사이클로프로필-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (67)의 합성
Figure pct00160
100 mL 건조 플라스크에서 4-{5-클로로-2-[(1-사이클로프로필-2-옥소-1,2-디하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)메틸]-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일}부탄알 67-1 (1.5 g, 3.6 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 용해시키고, N2 분위기하에서 -20 ℃까지 냉각하였다. 과량의 메틸마그네슘 요오다이드 (THF중 3M)(1.8 mL, 5.5 mmol, 1.5 eq.)를 시린지를 통해 냉각 용액에 살살 적가하였다. 용액을 주변 온도까지 가온하고, 4 시간동안 교반하였다. 용액을 30 mL NaHC03 용액으로 희석하고, EtOAC (30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기물을 건조시키고 (MgS04), 진공중에 농축하였다. 조물질을 RP SunFire Prep 칼럼 (C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm) 상에서 물중 0.25% NH4HC03 용액-MeOH 용액을 사용하여 정제하여 350 mg (22%)의 3-{[5-클로로-1-(4-하이드록시펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일]메틸}-1-사이클로프로필-1,3-디하이드로-2H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-온 (67)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.99-1.05 (m, 2 H) 1.13-1.22 (m, 5 H) 1.43-1.57 (m, 2 H) 1.77-1.91 (m, 2 H) 2.11 (br. s, 1 H) 2.89-2.98 (m, 1 H) 3.81-3.90 (m, 1 H) 4.32-4.50 (m, 2 H) 5.40 (s, 2 H) 7.13 (dd, J=5.27, 0.75 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 8.75 (s, 1 H); LCMS m/z = 427 (M+H)+.
실시예 48
3-((5-클로로-1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (75)의 합성
단계 1: 3-((5-클로로-1-(4-옥소펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (75-1)의 합성
Figure pct00161
DCM (30 mL)에 용해시킨 알콜 67 (380 mg, 0.89 mmoles)에 데스-마틴 퍼이오디난 (509 mg, 1.35 eq, CAS 87413-09-0)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디에틸에테르 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 15 분동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 Na2S203 수용액으로 신속히 세척한 후, Na2S04에서 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제 (DCM중 10% MeOH)하여 알데히드 75를 연황색 고체로 수득하였다 (218 mg, 58% 수율). LCMS m/z = 425 (M+H)+.
단계 2: 3-((5-클로로-1-(4-하이드록시-4-메틸펜틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온 (75)의 합성
Figure pct00162
THF 중 케톤 75-1 (210 mg, 0.497 mmole)의 용액에 MeLi (0.466 mL, 1.5 eq, THF중 1.6M)를 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 50 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. RT로 냉각 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, MgS04에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어 RP SunFire Prep 칼럼 (C18 OBD-10 ㎛, 30x150 mm) 상에서 물중 0.25% NH4HC03 용액, CH3CN을 이동상으로 사용하여 정제하여 11 mg의 목적 화합물 75를 수득하였다. LCMS m/z =
Figure pct00163

실시예 49
화합물의 특정화, 및 RSV 억제 활성 시험을 하기 표 1 내지 5에 나타내었다.
일반적인 실험 설명
HPLC-MS 분석을 다음 방법중 한 방법을 이용하여 행하였다:
방법 1:
펌프, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) (사용된 파장 220 nm), 칼럼 히터 및 이하에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A로 분배하였다. MS 검출기에는 API-ES (대기압 전기스프레이 이온화)가 설치되어 있다. 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세 바늘 전압은 양이온화 모드의 경우 2500 V이고 음이온화 모드의 경우 3000 V이었다. 프래그멘테이션 전압(fragmentation voltage)은 50 V이었다. 건조 가스 온도는 10 l/min의 유량으로 350 ℃로 유지하였다. 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5 mm 칼럼에서 0.8 ml/min의 유량으로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 100% A를 1 분 유지하였다. 이어, 구배를 40% A 및 60% B로 4 분 적용하고, 2.5 분 유지하였다. 2 mL의 전형적인 주입 부피를 이용하였다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 양).
방법 2:
펌프, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) (사용된 파장 220 nm), 칼럼 히터 및 이하에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Agilent 1100 모듈을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 Agilent MSD 시리즈 G1946C 및 G1956A로 분배하였다. MS 검출기에는 API-ES (대기압 전기스프레이 이온화)가 설치되어 있다. 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다. 모세 바늘 전압은 양이온화 모드의 경우 2500 V이고 음이온화 모드의 경우 3000 V이었다. 프래그멘테이션 전압은 50 V이었다. 건조 가스 온도는 10 l/min의 유량으로 350 ℃로 유지하였다. 역상 HPLC를 YMC-Pack ODS-AQ, 50x2.0 mm 5 mm 칼럼에서 0.8 ml/min의 유량으로 수행하였다. 두 이동상 (이동상 A: 물+0.1% TFA; 이동상 B: 아세토니트릴+0.05% TFA)을 사용하였다. 먼저, 90% A 및 10% B를 0.8 분 유지하였다. 이어, 구배를 20% A 및 80% B로 3.7 분 적용하고, 3 분 유지하였다. 2 mL의 전형적인 주입 부피를 이용하였다. 오븐 온도는 50 ℃이었다. (MS 극성: 양).
방법 3:
칼럼: XTerra MS C18 2.5μ, 4.6 x 50 mm, 이동상 A: 1O mM NH4OOCH + 0.1% HCOOH/H20, 이동상 B: MeOH, 1.5 mL/min의 유량을 사용하여 50 ℃의 칼럼 온도에서 작동. 구배 조건: t = 0 min: 65% A, 35% B; t = 3.5 min, 5% A, 95% B; t = 5.5 min, 5% A, 95% B; t = 5.6 min: 65% A, 35% B; t = 7 min, 65% A, 35% B.
방법 4:
칼럼: SunFire C18 3.5μ 4.6 x 100 mm, 이동상 A: 1O mM NH4OOCH + 0.1% HCOOH/H20, 이동상 B: MeOH, 1.5 mL/min의 유량을 사용하여 50 ℃의 칼럼 온도에서 작동. 구배 조건: t = 0 min: 65% A, 35% B; t = 7 min, 5% A, 95% B; t = 9.6 min, 5% A, 95% B; t = 9.8 min: 65% A, 35% B; t = 12 min, 65% A, 35% B.
NMR 스펙트럼은 1H에 대해 400 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 400 분광계에서 기록되었다. 화학적 시프트는 ppm으로, J 값은 Hz로 주어진다. 다중도는 하기 약어를 사용하여 나타낸다: d-이중선, t-삼중선, m-다중선 등. 박층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카겔 60 F254 (Merck KGaA)가 코팅된 5 x 10 cm 알루미늄 시트에서 수행되었다.
항바이러스 활성
바닥이 투명한 블랙 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (네덜란드 암스테르담에 소재하는 코닝(Corning)사 제품)에 최종 농도 50 ㎕ 배양 배지 [페놀 레드를 함유하지 않는 RPMI 배지, 10% FBS, 0.04% 젠타마이신 (50 mg/mL) 및 0.5% DMSO]에서 일련적으로 4배 희석한 화합물을 주문제작한 로봇 시스템을 사용하여 이중으로 채웠다. 이어, 멀티드롭 디스펜서 (multidrop dispenser) (벨기에 에렘보데겜에 소재하는 서모 사이언티픽(Sermo Scientific)사 제품)를 사용하여 배양 배지중 HeLa 세포 현탁물 (5 x 104 세포/mL) 100 ㎕를 각 웰에 첨가한 후, 배양 배지중 rgRSV224 (MOI = 0.02) 바이러스 50 ㎕를 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가의 GFP 유전자를 포함하는 조작처리된 바이러스 (Hallak et al, 2000)이고, NIH (Bethesda, MD, USA)로부터 허가를 받았다. 배지, 바이러스- 및 모의-감염된 대조군을 각 시험에 포함시켰다. 세포를 37 ℃에서 5% C02 분위기하에 배양하였다. 바이러스-노출 3 일 후, MSM 레이저 현미경 (Tibotec, Beerse, Belgium)으로 세포내 GFP 발현을 측정하여 바이러스 복제를 정량하였다. EC50은 GFP 발현의 50% 억제 농도로 정의된다. 이에 병행하여, 화합물을 백색 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (코닝) 세트에서 3 일간 배양하고, ATPlite 키트 (벨기에 자벤템에 소재하는 퍼킨엘머(PerkinElmer)사 제품)를 제조업체의 지시에 따라 사용해 세포의 ATP 함량을 측정하여 HeLa 세포에서의 화합물 독성을 결정하였다. CC50은 세포독성을 위한 50% 농도로 정의된다.
참조문헌
Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol. 740, 10508-10513 (2000).
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Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 프로드럭, N-옥사이드, 부가염, 사차 아민, 금속 복합체, 또는 입체화학적 이성체;
    Figure pct00192

    상기 식에서,
    각 X는 독립적으로 C 또는 N이고; 적어도 하나의 X는 N이며;
    각 Y는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1은 X가 C인 경우 존재하고, R1은 H, 할로겐, C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, C1-C6알콕시, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH) NH2, CF3, OCF3, 및 B(OH)2; B(0-C1-C6알킬)2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 X가 N인 경우 존재하지 않으며;
    R2는 -(CR7R8)n-R9이고;
    R3은 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, S02-R7; CH2CF3 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 Y가 C인 경우 존재하고 H, C1-C6알킬, C1-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, CO(R7), COO(R7), CF3 및 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    R5는 H, C1-C6알킬, COOCH3, 및 CONHS02CH3으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R6은 OH, 0(C1-C6알킬), NH2, NHS02N(C1-C6알킬)2, NHS02NHCH3, NHS02(C1-C6알킬), NHS02(C3-C7사이클로알킬) 및 N(C1-C6-알킬)2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬로부터 선택되거나, R7 및 R8은 함께, 임의로 그룹 N, S, O로부터 선택되는 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6 원 지방족 환을 형성하고;
    R9는 H, R10, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)S02R8, CON(R7)S02N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-벤질, NR7S02R8, S02NR7R8, S02R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOR10; 프탈이미도, 2-메틸-벤조티오펜(1,1)디옥사이드, 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    n은 2 내지 6의 정수이고;
    R10은 CF3, CH3, OCH3, OCF3 또는 할로겐을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7사이클로알킬, 페닐, 피리딘 또는 피라졸로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R3이 H, C1-C10알킬, C3-C7사이클로알킬, C2-C10알케닐, S02-R7; 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R9는 H, C1-C6알킬, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)S02R8, CON(R7)S02N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-벤질, NR7S02R8, S02NR7R8, S02R7, 또는 산소 원자를 포함하는 4 내지 6 원 포화 환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 하나의 X가 이미다졸 환의 두 오르토 위치중 어느 하나에 위치하는 N인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 H, 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 4 항중 어느 한 항에 있어서, C-N-R2에 대해 파라에 위치하는 R1이 H, 할로겐으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 다른 모든 R1은 H인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8은 H이고, n은 2 내지 4인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 6 항중 어느 한 항에 있어서, R9가 OH, F, CF2H, CF3, C1-C6알킬, S02R7로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 7 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 C3-C7사이클로알킬, 및 산소 원자를 포함하는 4 원 포화 탄화수소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 8 항중 어느 한 항에 있어서, R3이 사이클로프로필 또는 CH2CF3인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 9 항중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Y가 N이고, 및 다른 Y는 C이며, N인 하나의 Y는 바람직하게는 N-R3에 대해 파라에 위치하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, N-R3에 대해 파라에 위치하는 하나의 Y 상의 R4가 F인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 10 항중 어느 한 항에 있어서, 모든 R4가 H인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  14. 약제학적으로 허용가능한 담체와 활성 성분으로서 제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 치료적 유효량과 긴밀히 혼합함을 특징으로 하는, 제 14 항에서 청구한 약제학적 조성물의 제조 방법.
  16. 제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 있어서, RSV 복제 억제용 약제로 사용하기 위한 화합물.
  17. II-a, II-b, 및 II-c로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물을 화합물 III과 하기 반응식 1에 따라 커플링하여 화학식 I의 유도체를 생성하는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에서 청구한 화합물의 제조 방법:
    반응식 1
    Figure pct00193

    상기 반응식에서, 모든 치환체 R 및 X는 제 1 항 또는 2 항에 따른 의미를 가진다.
  18. RSV 복제 억제용 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 12 항중 어느 한 항에 청구한 화합물의 용도.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI515187B (zh) * 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) * 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI643850B (zh) * 2012-06-15 2018-12-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之１，３－二氫－２ｈ－苯并咪唑－２－酮衍生物
WO2013186335A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3 -dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
PT2909195T (pt) * 2012-10-16 2017-09-13 Janssen Sciences Ireland Uc Compostos antivirais de vsr
MX2015015691A (es) 2013-05-14 2016-03-04 Hoffmann La Roche Aza-oxo-indoles novedosos para el tratamiento y profilaxis de la infeccion del virus sincital respiratorio.
CN105392787B (zh) * 2013-05-14 2017-11-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚
AU2014308991B2 (en) 2013-08-21 2019-02-14 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds
WO2015085844A1 (zh) * 2013-12-10 2015-06-18 南京明德新药研发股份有限公司 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途
EP3097097B1 (en) * 2014-01-21 2017-10-04 F. Hoffmann-La Roche AG Imidazoles for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus infection
TWI671299B (zh) 2014-04-14 2019-09-11 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 作為ｒｓｖ抗病毒化合物之螺脲化合物
WO2016022464A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
EP3305790B1 (en) * 2015-06-08 2020-08-05 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing imidazole derivative and intermediate thereof and crystal form
EP3324977B1 (en) 2015-07-22 2022-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
US10189841B2 (en) 2015-11-20 2019-01-29 Forma Therapeutics, Inc. Purinones as ubiquitin-specific protease 1 inhibitors
WO2017123884A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
BR112019016914A2 (pt) 2017-02-16 2020-04-14 Enanta Pharm Inc processos para a preparação de derivados de benzodiazepina
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
CN107311902A (zh) * 2017-08-16 2017-11-03 武汉轻工大学 一种合成莱菔子素的化学方法
WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV
EP3710009A4 (en) 2017-11-13 2021-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. METHOD FOR THE RESOLUTION OF BENZODIAZEPIN-2-ONE AND BENZOAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES
MX2021011144A (es) 2019-03-18 2022-01-18 Enanta Pharm Inc Derivados de las benzodiazepinas como inhibidores del vsr.
CA3153297A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Adam SZYMANIAK Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
JP2024507561A (ja) 2021-02-26 2024-02-20 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗ウイルス複素環式化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001095910A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
WO2002026228A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL127873A0 (en) 1996-07-08 1999-10-28 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles amidinoazoles and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
WO2000020400A1 (en) * 1998-10-05 2000-04-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections
CZ20012006A3 (cs) * 1998-12-18 2002-03-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sloučenina a farmaceutický prostředek
SG122814A1 (en) * 1999-06-28 2006-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
ATE258928T1 (de) * 1999-06-28 2004-02-15 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratorisches syncytialvirus replikation inhibitoren
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US20020072530A1 (en) 2000-02-01 2002-06-13 Bing-Yan Zhu Indole and benzimidazole inhibitors of factor Xa
AU2001234705A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indalone and benzimidazolone inhibitors of factor xa
US6919331B2 (en) 2001-12-10 2005-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 2-methyl-benzimidazole respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2003049688A2 (en) 2001-12-10 2003-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Bis hydrochloride monohydrate salt of rsv fusion inhibitor
AU2002358219A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 Sense Proteomic Limited Protein analysis using mass spectrometry
WO2004043913A2 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
WO2006042102A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Neurogen Corporation Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
US7343930B2 (en) 2004-12-03 2008-03-18 Masco Corporation Of Indiana Sprayer with non-faucet control
MY140748A (en) 2004-12-06 2010-01-15 Astrazeneca Ab Novel pyrrolo [3,2-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use in therapy
JP5268120B2 (ja) 2007-05-22 2013-08-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ベンゾイミダゾロンキマーゼ阻害薬
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
TWI530495B (zh) * 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI541241B (zh) * 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI515187B (zh) * 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
CA2821367A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medicament administration
CN104470916A (zh) 2012-06-15 2015-03-25 爱尔兰詹森研发公司 新颖的作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被苯并咪唑取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物
EP2864299A1 (en) 2012-06-15 2015-04-29 Janssen Sciences Ireland UC 4 - substituted 1, 3 - dihydro - 2h - benzimidazol - 2 - one derivatives substituted with benzimidazoles as respiratory syncytial virus antiviral agents
WO2013186335A1 (en) 2012-06-15 2013-12-19 Janssen R&D Ireland 1,3 -dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
TWI643850B (zh) 2012-06-15 2018-12-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之１，３－二氫－２ｈ－苯并咪唑－２－酮衍生物
PT2909195T (pt) 2012-10-16 2017-09-13 Janssen Sciences Ireland Uc Compostos antivirais de vsr

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001095910A1 (en) * 2000-06-13 2001-12-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
WO2002026228A1 (en) * 2000-09-27 2002-04-04 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazolone antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP2651933A1 (en) 2013-10-23
EA201390884A1 (ru) 2013-12-30
AR084336A1 (es) 2013-05-08
US9321767B2 (en) 2016-04-26
JP2013545786A (ja) 2013-12-26
CN103347881B (zh) 2015-10-21
TWI527814B (zh) 2016-04-01
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