EA021613B1

EA021613B1 - Азабензимидазолы в качестве противовирусных средств в отношении респираторного синцитиального вируса

Info

Publication number: EA021613B1
Application number: EA201390884A
Authority: EA
Inventors: Людвиг Поль Коиманс; Самюэль Доминик Демэн; Лили Ху; Тим Хьюго Мария Йонкерс; Пьер Жан-Мари Бернар Рабуассон; Абделлах Тахри; Сандрин Мари Элен Вендевилль
Original assignee: ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2015-07-30
Also published as: EP2651933A1; EA201390884A1; AR084336A1; US9321767B2; JP2013545786A; CN103347881B; TWI527814B; CN103347881A; AU2011343258A1; KR101876238B1; US20150073012A1; US9890178B2; ES2575232T3; AU2011343258B2; US8927720B2; US20130261151A1; JP5876501B2; KR20140009228A; WO2012080449A1; CA2822001C

Abstract

Описаны соединение формулы I и его аддитивная сольгде R, R, Rи Rраскрыты в формуле изобретения, а также композиции, содержащие эти соединения в качестве активного ингредиента для лечения инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом, и способы получения этих соединений и композиций.

Description

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к азабензимидазолам, обладающим противовирусной активностью, в частности обладающим ингибирующим действием на репликацию респираторного синцитиального вируса (К§У). Настоящее изобретение дополнительно относится к получению таких азабензимидазолов, композициям, содержащим такие соединения, и к соединениям для использования в лечении инфекции, вызванной респираторным синцитиальным вирусом.

Предпосылки к созданию изобретения

К§У человека или респираторный синцитиальный вирус является крупным РНК вирусом, представителем семейства парамиксовирусов, подсемейства пневмовирусов вместе с коровьим К§У вирусом. К§У человека вызывает спектр заболеваний дыхательных путей у людей всех возрастов во всем мире. Он является главной причиной заболеваний нижних дыхательных путей в период младенчества и детства. Свыше половины всех грудных детей встречаются с К§У в первый год жизни и почти все в течение первых двух лет. Эта инфекция у детей младшего возраста может вызывать повреждение легких, которое персистирует годами и может вносить вклад в хроническое заболевание легких в последующей жизни (хронические обструктивные заболевания, астма). Дети более старшего возраста и взрослые зачастую страдают (тяжело) от вирусной инфекции верхних дыхательных путей при инфицировании Κδν. В пожилом возрасте подверженность этой инфекции снова возрастает, и Κδν вовлекается в целый ряд вспышек пневмонии у пожилых людей, приводя в результате к значительной смертности.

Инфицирование вирусом из данной подгруппы не защищает от последующего инфицирования изолятом Κδν из той же подгруппы в следующем зимнем сезоне. Повторное инфицирование Κδν, таким образом, является обычным, несмотря на существование только двух подтипов, А и В.

На сегодняшний день только три лекарственных средства были одобрены к применению против Κδν инфекции. Первым средством является рибавирин, нуклеозидный аналог, который обеспечивает аэрозольное лечение тяжелой Κδν инфекции у госпитализированных детей. Аэрозольный путь введения, токсичность (риск тератогенности), стоимость и высокая вариабельность эффективности ограничивают его применение. Два других лекарственных средства, КскрЮаш® (Κδν-Ю) и §упад18® (паливизумаб), поликлональные и моноклональные иммуностимуляторы антител, предназначены для использования в профилактике. Они оба являются очень дорогими, и для них требуется парентеральное введение.

Другие попытки разработать безопасную и эффективную Κδν вакцину на сегодняшний день оказались неудачными. Инактивированные вакцины не защищали от заболевания и действительно в некоторых случаях усугубляли заболевание во время последующего инфицирования. Живые аттенуированные вакцины были опробованы с ограниченным успехом. Ясно, что существует необходимость в эффективном нетоксичном и простом для введения лекарственном средстве против репликации Κδν. Особенно было бы предпочтительным предоставить лекарственные средства против репликации Κδν, которые можно было бы вводить перорально.

Ссылка под названием имидазопиридиновые и имидазопиримидиновые противовирусные средства представляет собой публикацию международной заявки \УО 01/95910, которая, по сути, относится к бензоимидазольным противовирусным средствам. В ней представлены соединения, обладающие противовирусной активностью, еще со значениями ЕС₅₀ в широком диапазоне от 0,001 до 50 мкМ (которые обычно не обеспечивают желаемой биологической активности). Другой ссылкой, относящейся к замещенным 2-метилбензимидазольным противовирусным средствам в отношении Κδν, в том же самом диапазоне активности, является \УО 03/053344. Другой релевантной ссылкой из предшествующего уровня техники в отношении соединений в том же диапазоне активностей является публикация международной заявки \УО 02/26228, касающейся бензимидазолоновых противовирусных средств. Ссылкой на взаимосвязь структуры и активности в отношении ингибирования Κδν, 5-замещенных бензимидазольных соединений, является Х.А. ^апд е! а1., Вюогдатс апб Меб1с1па1 Сйет151гу Ьейегк 17 (2007), 4592-4598.

Является желательным предоставить новые лекарственные средства, которые обладают противовирусной активностью. В частности, было бы желательным предоставить новые лекарственные средства, которые обладают ингибирующей активностью в отношении репликации Κδν. Кроме того, было бы желательным выбрать структуры соединений, которые дают возможность получить противовирусные биологические активности порядка величины в более эффективных диапазонах предшествующего уровня техники (т.е. на нижней границе указанного выше интервала до 50 мкМ) и предпочтительно на уровне примерно максимальной активности, более предпочтительно даже более высокой активности, чем соединения, описанные в уровне техники. Дополнительным требованием является поиск соединений, обладающих противовирусной активностью при пероральном введении.

- 1 021613

Краткое изложение сущности изобретения

Обращаясь конкретно к одной или нескольким указанным выше целям, настоящее изобретение в одном аспекте представляет противовирусные азабензоимидазольные соединения, представленные формулой I, или их аддитивную соль

где каждый X независимо представляет собой С или Ν, по меньшей мере один X = Ν; каждый Υ независимо представляет собой С или Ν;

К присутствует в тех случаях, когда X = С, и К выбран из группы Н, галогена, Ы(К₅)₂, СО(К₆), Ο(=ΝΗ)ΝΗ₂, СР₃ и В(ОН)₂;

Κι отсутствует в тех случаях, когда X = Ν;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_П-К₉;

К₃ выбран из группы, состоящей из Н, Ц-Сю-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, СН₂СР₃ или 4-6-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода;

К₄ присутствует в тех случаях, когда Υ представляет собой С, и выбран из группы, состоящей из Н, СОО(К7) и галогена;

К₅ выбран из группы, состоящей из Н и С₁ -С₆-алкила;

К₆ выбран из группы, состоящей из ОН и О-(С₁-С₆-алкила);

К₇ и К₈, каждый независимо, выбраны из Н, Ц-Сю-алкила или С₃-С₇-циклоалкила;

К₉ выбран из группы, состоящей из Н, К₁₀, С1-С₆-алкила, ОН, СЫ, Р, СР₂Н, СР₃, СООК₇, ЫК₇СООК₈, ОСОК₇, §О₂К₇, ОСОЫК₇К₁₀, Ы(К₇)СОЫ(К₇К₈), Ы(К₇)СООК₁₀; фталимидо или 2метилбензотиофен( 1,1 )диоксида;

η представляет собой целое число от 2 до 6;

К₁₀ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, фенила, пиридина или пиразола, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей СР₃, СН₃, ОСН₃, ОСР₃ или галоген.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к указанным выше соединениям для применения при лечении К8У инфекций у теплокровных животных, предпочтительно у людей. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения вирусных инфекций, вызванных К8У, у пациента, нуждающегося в этом, включающему введение указанному пациенту эффективного количества соединения, определенного выше. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения, определенного выше, для производства лекарственного средства для лечения К8У инфекций.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, определенное выше, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способам получения соединений, определенных выше.

Подробное описание изобретения

Молекулы формулы I, в отличие от молекул предшествующего уровня техники, имеют на одной стороне (левой стороне изображенной формулы) замещенную азабензимидазольную группу. Настоящее изобретение в широком смысле основано на обоснованном установлении, что эти замещенные азабензимидазольные соединения в основном обладают интересующей ингибирующей активностью в отношении К8У. Более того, эти соединения обеспечивают доступ к анти-К§У активностям в более высоких областях (т.е. нижней границе значений ЕС₅₀) доступного диапазона в указанных выше ссылках. В частности, на основе этих соединений могут быть раскрыты молекулярные структуры, которые даже превосходят эталонные соединения в смысле биологической активности.

Настоящее изобретение дополнительно будет описано в отношении конкретных вариантов осуществления и со ссылкой на конкретные примеры, но настоящее изобретение этим не ограничивается, а ограничивается только формулой изобретения. Там, где термин содержащий используется в настоящем описании и формуле изобретения, он не исключает другие элементы или стадии. Использование существительного в единственном числе включает существительное во множественном числе, если иное не указано особо.

В контексте настоящего изобретения С₁ -С₆-алкил как группа или часть группы означает насыщен- 2 021613 ные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил и подобные.

С₁-С₁₀-алкил как группа или часть группы означает насыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 10 атомов углерода, такие как группы, определенные для С1_-6алкила, и гептил, октил, нонил, 2-метилгексил, 2-метилгептил, децил, 2-метилнонил и подобные. Необязательно, См^лкил включает циклоалкильную группу, предпочтительно циклопропильную группу, например метилциклопропил, этилциклопропил и подобные.

Считается, что термин С₂-Сю-алкенил, используемый в контексте настоящего изобретения как группа или часть группы, включает ненасыщенные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие по меньшей мере одну двойную связь и предпочтительно имеющие одну двойную связь и от 2 до 10 атомов углерода, такие как этенил, пропенил, бутен-1-ил, бутен-2-ил, пентен-1-ил, пентен-2-ил, гексен-1-ил, гексен-2-ил, гексен-3-ил, 2-метилбутен-1-ил, гептен-1-ил, гептен-2-ил, гептен-3-ил, гептен-4-ил, 2-метилгексен-1-ил, октен-1-ил, октен-2-ил, октен-3-ил, октен-4-ил, 2-метилгептен-1-ил, нонен-1-ил, нонен-2-ил, нонен-3-ил, нонен-4-ил, нонен-5-ил, 2-метилоктен-1-ил, децен-1-ил, децен-2-ил, децен-3-ил, децен-4-ил, децен-5-ил, 2-метилнонен-1-ил и подобные.

Во всех случаях, когда С₂-Сю-алкенильная группа соединена с гетероатомом, она предпочтительно соединена через насыщенный атом углерода.

С1-С₆-алкокси как группа или часть группы означает О-С1-С₆-алкильный радикал, где С1-С₆-алкил имеет, независимо, значения, данные выше.

Сз-С₇-циклоалкил является обобщением циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила или циклогептила.

Термин -(СК₇К§)п в контексте настоящего изобретения означает η повторов подгруппы СК₇К§, где каждая из этих подгрупп независимо определена.

Термин галоген является обобщением фтора, хлора, брома и йода.

Следует отметить, что положения радикалов на любой молекулярной группе, используемой в определениях, могут быть в любом месте на такой группе при условии, что это является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если иное не указано. Например, пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

В тех случаях, когда переменные появляются более одного раза в любом составном элементе, такое определение является независимым.

Во всех случаях, используемых в дальнейшем, считается, что термин соединения формулы I, или соединения по настоящему изобретению, или аналогичный термин включает соединения общей формулы I и их аддитивные соли.

Для терапевтического использования соли соединений формулы I представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Считается, что фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, как упоминается выше в настоящем описании, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно- и основно-аддитивных солей, которые способны образовывать соединения формулы I. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли удобно получать путем обработки основной формы такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серную, азотную, фосфорную и подобные кислоты; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандионовая), малоновая, янтарная (т.е. бутандионовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т.е. гидроксибутандионовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, птолуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Наоборот, указанные формы солей могут быть преобразованы обработкой соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы I, содержащие кислотную часть, также могут быть преобразованы в формы их нетоксичных аддитивных солей металлов или аминов путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы основных солей включают, например, аммонийные соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Ν-метил-Эглюкамина, гидрабамина и соли с аминокислотами, например, такими как аргинин, лизин и подобные.

Термин аддитивная соль, используемый выше в контексте настоящего изобретения, также включает сольваты, которые соединения формулы I, а также их соли, способны образовывать. Такие сольваты, например, представляют собой гидраты, алкоголяты и подобное.

Некоторые соединения формулы I также могут существовать в их таутомерной форме. Такие фор- 3 021613 мы, хотя не указаны явным образом в приведенной выше формуле, предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Будет понятно, что соединения по настоящему изобретению со ссылкой на указанные выше левые и правые части формулы I находятся в большом разнообразии модификаций.

Не приуменьшая общий объем изобретения, некоторые варианты осуществления рассматриваются ниже более подробно.

В предпочтительном варианте осуществления максимально два X представляют собой N. В предпочтительном варианте осуществления один X представляет собой N. В более предпочтительном варианте осуществления один X, который представляет собой Ν, расположен в мета-положении по отношению к Ν-Κ₂ группе имидазольного кольца, а указанный N расположен в орто-положении по отношению к =Ν- атому имидазольного кольца.

В одном предпочтительном варианте осуществления Κι выбран из группы, состоящей из Н и галогена. В другом предпочтительном варианте осуществления Κι в пара-положении по отношению к Ο-Ν-Κ₂выбран из группы, состоящей из Н и галогена, и все другие Κι представляют собой Н. В другом предпочтительном варианте осуществления галоген представляет собой бром или хлор. В наиболее предпочтительном варианте осуществления максимально один Κ! представляет собой хлор, а все другие Κ! представляют собой Н. Еще в одном более предпочтительном варианте осуществления Κ! в пара-положении по отношению к С-Ν-Κ представляет собой хлор.

В другом предпочтительном варианте осуществления К₂ включает -(СК₇К₈)_П-К9 цепь, где К₇ и К₈предпочтительно представляют собой Н и η составляет 2-4. Предпочтительно К₉ выбран из группы, состоящей из ОН, Ц-Сб-алкила, более предпочтительно 2-пропила, Ц-Сб-алкокси, более предпочтительно метокси, δΟ₂Κ₇, с К₇ предпочтительно представляющим собой метил. Наиболее предпочтительно К₉представляет собой фтор или СР₃.

В предпочтительном варианте осуществления К₃ выбран из группы, состоящей из С₃-С₇циклоалкила, более предпочтительно циклопропила и 4-членного насыщенного углеводорода, содержащего атом кислорода.

В предпочтительном варианте осуществления и более предпочтительно в совокупности с другими предпочтительными вариантами осуществления, один Υ представляет собой Ν, а другие Υ представляют собой С. В наиболее предпочтительном варианте осуществления один Υ, который представляет собой Ν, представляет собой Υ в пара-положении по отношению к Ν-Κ₃.

Предпочтительно максимально один К₄ представляет собой галоген, предпочтительно фтор. Наиболее предпочтительно все К₄ представляют собой Н.

Предпочтительные соединений перечислены ниже. Более предпочтительными являются соединения с номерами 1, 2, 3, 4, 5, б, 7, 8, 9, 10, 11, 1б, 17, 18, 19, 20, 21, 31, 32, 33, 34, 35 и 3б. Наиболее предпочтительными являются соединения с номерами 1, 2, 1б, 31, 32 и 33.

Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, с использованием способов синтеза, известных в области органической химии, или модификаций и производных, которые знакомы специалистам в данной области. Исходные вещества, использованные в контексте настоящего изобретения, являются коммерчески доступными или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области, такими как способы, описанные в обычных справочниках. Предпочтительные способы включают те, которые описаны ниже, но не только их.

Во время любого из следующих последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из рассматриваемых молекул. Это может достигаться с помощью общепринятых защитных групп, таких как описано у Т.^. Огеепе и Р.О.М. \Уи15. РгоЮсОус Огоирк ίη Огдашс СНспийгу. ίοΐιη \¥Псу & δοηδ, 1999, что включено, таким образом, посредством ссылки.

Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены в соответствии со схемами реакций, рассмотренными ниже в настоящем описании. Если не указано иное, заместители на схемах определены выше. Выделение и очистка продуктов осуществляется стандартными способами, которые известны химикам.

Схема 1 иллюстрирует способ получения соединений формулы I, где Κ! -Κ₄, X и Υ определены выше.

Обращаясь к схеме 1, соединение формулы I может быть синтезировано путем присоединения 2гидроксиметиленимидазопиридинов П-а к Х’-замещенному 2-оксоимидазопиридину или к Ν³замещенному 2-оксоимидазобензолу III в способе, известном из уровня техники, таком как реакция Мицунобу, в которой используется азадиизопропилдикарбоксилат и трифенилфосфин в подходящем растворителе, таком как ИМР или ТНР. Альтернативно, соединение формулы I может быть получено путем замещения Ζ, который представляет собой галид, предпочтительно хлор П-Ъ, или сульфонат, такой как мезилат П-с, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия в подходящем растворителе, таком как ИМР или ТНР.

- 4 021613

Схема 1 ?¹

Ν, ^к1ч х'/'у-Ч / ₊ °<У «Г Ч

А к_г ^н

I

Ρι

ΙΙ-а Ζ = ОН ΙΙ-Ь Ζ = С1 11-С Ζ = ЗО₃Ме

III

Р₄ ^_γ-ρ<

А/ *4 ρ ΓΆ·’ ί¹ °< ΊΓ

Χ'ν'/ν-Ν Ν-^γ*' Х7 'Ν

I в₂ формула I _Υ-Ύχ ι

*4 к₄

Получение соединения ΙΙ-Ь и 11-с.

Обработка спирта ΙΙ-а тионилхлоридом дает 2-хлорметилимидазопиридины ΙΙ-Ь. Альтернативно, спирт ΙΙ-а может быть трансформирован в промежуточное соединение ΙΙ-с реакцией с метансульфонилхлоридом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (схема 2).

Схема 2

Получение соединения ΙΙ-а.

Соединения формулы ΙΙ-а являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены, но без ограничения, общими способами, проиллюстрированными схемой 3, где К._ь К₂, X определены выше. Обращаясь к схеме 3, приведенной ниже, галогетероарилы Ιν, где представляет собой галид, предпочтительно фтор, могут быть обработаны первичными аминами формулы V в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия и подобного, в подходящем растворителе, таком как этанол или дихлорметан, при температуре реакции в интервале от комнатной температуры до 100°С с получением соединений формулы V!. Гидрогенизирование нитрогруппы с использованием ранее установленных условий, например, Ρά/С, или другого катализатора, в атмосфере водорода или Ре/ЕЮН/СаС1₂ может давать на выходе диамин формулы νΙΙ. Альтернативно, гидрогенизация нитрогруппы соединения νΙΙΙ с использованием ранее установленных условий, например, Ρά/С, или другого катализатора в атмосфере водорода или Ре/Е1ОН/СаС1₂ дает на выходе диамин формулы ΙΧ, который может быть обработан альдегидами формулы X в присутствии подходящих восстанавливающих агентов, таких как ЫаВН(ОАс)₃, или Ν;·ι(ί'.'Ν)ΒΗ₃ в растворителях, таких как метиленхлорид, ΌΜΡ или ТНР, примерно при комнатной температуре дает соединения формулы νΙΙ. Имидазольное кольцо может быть образовано путем обработки диаминов νΙΙ гликолевой кислотой или сложным эфиром наподобие ΧΙΙΙ в условиях сильной кислоты, например водной соляной кислоты, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильиком, с получением на выходе спиртов формулы ΙΙ-а. Альтернативно, диамины νΙΙ могут быть конденсированы с диалкоксиацетатом формулы ΧΙΙ, в присутствии уксусной кислоты, в подходящем растворителе, таком как метанол, с получением ацеталя ΙΙ-е. Ацеталь соединений ΙΙ-е может быть удален кислотами, такими как соляная кислота, с получением альдегидов формулы ΙΙ-Τ. Полученные в результате альдегиды формулы ΙΙ-Τ могут быть восстановлены до спиртов с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как ШВЩ или ГОАРНд в подходящем растворителе, таком как этанол или ТНР, с получением на выходе желаемых спиртов формулы ΙΙ-а. Кроме того, диамины νΙΙ могут быть циклизированы диалкилоксалатом формулы ΧΙ в подходящем растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре с нагреванием микроволнами или без нагревания с получением имидазолов формулы ΙΙ-ά. Альтернативно, соединения формулы ΙΙ-ά могут быть получены 2-стадийным синтезом, начиная с диаминов νΙΙ. Сначала диамин νΙΙ может вступать в реакцию с алкилтригалоацетимидатом, предпочтительно метил 2,2,2-трихлорацетимидатом, в кислой среде, предпочтительно уксусной кислоте при температуре в интевале между 25 и 50°С с получением на выходе соединения формулы ΙΙ-д. Затем взаимодействие соединений формулы ΙΙ-д с металкарбонатом, предпочтительно карбонатом натрия в подходящем растворителе, таком как метанол, приводит к получению соединений формулы ΙΙ-ά. Соединения ΙΙ-ά впоследствии могут быть восстановлены до желаемых спиртов формулы ΙΙ-а с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как ШВЩ или ЫАШд в подходящем растворителе, таком как этанол или ТНР.

- 5 021613

Альтернативный путь получения соединений типа ΙΙ-а изображен на схеме 4. Диамин IX сначала может быть присоединен к алкилгликолевой кислоте или сложному эфиру наподобие XIII в условиях сильной кислоты, например водной соляной кислоты, при повышенной температуре, такой как температура кипения с обратным холодильником, с получением на выходе спиртов формулы XIV. Этот спирт может быть защищен с использованием РО, где РО представляет собой защитную группу, такую как, но без ограничения указанным, тритил, что впоследствии приводит к получению соединений XV. Подходящим растворителем для этого типа реакций может быть, но без ограничения указанным, дихлорметан. Обработка соединения XV соединением XVI, где ЬО представляет собой уходящую группу, такую как галид, предпочтительно бром, или сульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ или ТНР, дает соединение П-й. Удаление РО в соединении П-й может быть выполнено в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в присутствии растворителя, не ограниченного указанным, такого как диоксан, с получением на выходе соединения П-а.

Схема 4

Соединения III могут быть синтезированы способом, изображенным на схеме 5. Замещение который представляет собой галид, предпочтительно фтор или алкоксигруппу, предпочтительно метокси, нитропиридина или нитроарила XVII амином, в подходящем растворителе, таком как ТНР или ΌΜΡ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, дает соединение XVIII. Восстановление нитрогруппы до амина XIX может быть выполнено каталитическим путем с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий или платина, в подходящем растворителе, таком как метанол, или стехиометрическим путем, с использованием железа в присутствии хлорида аммония или хлорида олова в присутствии концентрированной соляной кислоты. Циклизация полученного в результате диамина XIX, с использованием СЭф фосгена или трифосгена, в растворителе, таком как ацетонитрил или ТНР, дает Ы³-замещенный 2-оксоимидазопиридин или Ы³-замещенный 2оксоимидазобензол III. Альтернативно, соединение типа III может быть получено, начиная с коммерчески доступных дианилинов XX, которые могут быть циклизованы путем закрытия кольца с использованием СОф фосгена или трифосгена, и дает на выходе промежуточные соединения типа XXI. Алкилиро- 6 021613 вание азота мочевины соединения XXI может быть выполнено с помощью реакции Мицунобу с коммерчески доступными спиртами и сульфонилирования путем замены хлора в соединениях типа XXII с получением на выходе соединений формулы III.

Соединения формулы I могут быть превращены в соответствующие формы Ν-оксида в соответствии со способами, известными из уровня техники для превращения трехвалентного азота в форму его Νоксида. Указанная реакция Ν-окисления в основном может быть выполнена путем взаимодействия исходного вещества формулы I с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных или щелочно-земельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, например, такие как бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например 3хлорбензолкарбопероксоевая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например т-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями, например, являются вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы I могут быть получены путем использования способов, известных из уровня техники. Диастереомеры могут быть разделены физическими методами, такими как селективная кристаллизация и хроматографические методики, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и подобные.

Соединения формулы I, полученные в описанных выше способах, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого в соответствии со способами разрешения, известными из уровня техники. Рацемические соединения формулы I, которые являются достаточно щелочными или кислыми, могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей, с использованием реакции с подходящей хиральной кислотой, соответственно хиральным основанием. Указанные формы диастереомерных солей впоследствии разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры высвобождают щелочью или кислотой. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы I включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, указанное соединение будет синтезировано стереоспецифическими способами получения. В этих способах предпочтительно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы I, описанного в настоящем изобретении, или соединения любого из вариантов осуществления соединений формулы I, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте представляет собой количество, достаточное для профилактического действия, для стабилизации или уменьшения вирусной инфекции, в частности Р8У вирусной инфекции, у инфицированных пациентов или пациентов с риском заражения. Еще в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, описанной в настоящем изобретении, который включает тщательное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения формулы I, описанного в настоящем изобретении, или соединения любого из вариантов осуществления соединений формулы I, описанных в настоящем изобретении.

Следовательно, соединения по настоящему изобретению или любой вариант их осуществления могут быть составлены в целый ряд фармацевтических форм с целью введения. В качестве подходящих композиций здесь могут быть процитированы все композиции, обычно используемые для лекарственных средств системного введения. Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобрете- 7 021613 нию эффективное количество конкретного соединения, необязательно, в форме аддитивной соли или комплекса с металлом, в качестве активного ингредиента, объединяют в равномерной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Эти фармацевтические композиции желательно получать в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме могут быть использованы любые обычные фармацевтические среды, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты и подобные в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и подобные в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкому введению таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные пероральные формы - единиц дозирования, и в этом случае очевидно использовать твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет включать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть получены инъецируемые суспензии, и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные. Также включены формы твердых препаратов, которые предназначены для превращения, непосредственно перед использованием, в форму жидкого препарата. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит вещество, усиливающее проникновение и/или подходящий увлажнитель, необязательно объединенный с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, которые не оказывают значительного неблагоприятного воздействия на кожу.

Соединения по настоящему изобретению также можно вводить посредством пероральной ингаляции или вдувания с помощью способов и составов, используемых в данной области для введения этим путем. Таким образом, в основном соединения по настоящему изобретению можно вводить в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, предпочтительно раствора. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или вдувания, подходит для введения соединений по настоящему изобретению.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения путем ингаляции или вдувания через рот, содержащей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению вводят посредством ингаляции раствора в распыляемых или аэрозольных дозах.

Особенно предпочтительно составлять указанные выше фармацевтические композиции в единичную лекарственную форму для легкого введения или равномерного дозирования. Единичная лекарственная форма в контексте настоящего изобретения относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных лекарственных форм являются таблетки (в том числе таблетки с риской или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, суппозитории, пакеты для порошкообразных продуктов, вафли, инъекционные растворы или суспензии и подобное и их сегрегированные кратные части.

Соединения формулы I демонстрируют противовирусные свойства. Вирусные инфекции, которые лечатся с использованием соединений и способов по настоящему изобретению, включают инфекции, вызванные орто- и парамиксовирусами и, в частности, респираторным синцитиальным вирусом человека или коров (КЗУ). Целый ряд соединений по настоящему изобретению помимо этого являются активными против мутантных штаммов КЗУ. Дополнительно, многие из соединений по настоящему изобретению демонстрируют благоприятный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами в понятиях биодоступности, в том числе подходящим периодом полужизни, ЛИС и максимальными величинами, и лишены неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и удержание в тканях.

Противовирусная активность ίη νίίτο в отношении КЗУ соединений по настоящему изобретению была протестирована в тесте, описанном в экспериментальной части этого описания, и также может быть продемонстрирована в анализе снижения урожая вируса. Противовирусная активность ίη νίνο соединений по настоящему изобретению в отношении КЗУ может быть продемонстрирована в тест-модели с использованием хлопковых хомяков, как описано у №уйс οί а1. (ΑηίίνίταΙ Кекеатей (1998), 38, 31-42).

Благодаря их противовирусным свойствам, в частности их анти-КЗУ свойствам, соединения формулы I или любой вариант их осуществления, их пролекарства, Ν-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы, применимы при лечении индивидуумов, подвергающихся вирусной инфекции, в частности КЗУ инфекции, и для профилактики этих инфекций. В целом соединения по настоящему изобретению могут быть использованы при лечении теп- 8 021613 локровных животных, инфицированных вирусами, в частности респираторным синцитиальным вирусом.

Соединения по настоящему изобретению или любой вариант их осуществления, следовательно, могут быть использованы в качестве лекарственных средств. Такое применение в качестве лекарственного средства или способ лечения включает системное введение пациентам, инфицированным вирусом, или пациентам, подверженным вирусным инфекциям, эффективного количества для лечения состояний, связанных с вирусной инфекцией, в частности К8У инфекцией.

Настоящее изобретение также относится к применению соединений по настоящему изобретению или любого варианта их осуществления, в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, в частности Κδν инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом, или имеющего риск инфицирования вирусом, в частности Κδν, указанный способ включает введение количества, эффективного против вируса, соединения формулы I, описанного в настоящем изобретении, или соединения любого из вариантов осуществления соединений формулы I, описанных в настоящем изобретении.

В основном предполагается, что ежедневное количество, эффективное против вирусов, составило бы от 0,01 до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 до 50 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более частей дозы с соответствующими интервалами в течение всего дня. Указанные части дозы могут быть составлены в виде единичных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в частности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

Точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы I, конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, продолжительности заболевания и общего физического состояния пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать пациент, как хорошо известно специалистам в данной области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции пациента, подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Эффективное суточное количество в указанных выше интервалах, следовательно, является только руководством.

Также, сочетание другого противовирусного средства и соединения формулы I может быть использовано в качестве лекарственного средства. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы I, и (Ь) другое противовирусное соединение, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного использования в противовирусном лечении. Различные лекарственные средства могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с интерфероном бета или фактором некроза опухоли альфа для лечения или профилактики Κδν инфекций.

Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано ссылками на следующие не ограничивающие примеры.

Пример 1.

Синтез промежуточных соединений.

Все промежуточные соединения, необходимые для синтеза целевых соединений формулы I, синтезируют, как описано на следующих схемах 6-14.

Схема 6. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-амингидрохлорид 6-е.

Стадия 1. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-ола 6-Ь.

3-(Метилтио)пропан-1-ол 6-а (200 г, 1900 ммоль, СА§ 505-10-2) растворяли в СН₂С1₂ (2000 мл). Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли в воду м-СРВА 85% (970 г, 5700 ммоль, СА§ 937-14-4) частями, поддерживая температуру между 0 и 5°С. После добавления смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат очищали с помощью флэшколонки (элюент:петролейный эфир:этилацетат=3:1, а затем этилацетат:метанол=10:1) с получением на выходе промежуточного соединения 6-Ь (75 г, 29%).

Стадия 2. Синтез 1-бром-3-(метилсульфонил)пропана 6-с.

Промежуточное соединение 6-Ь (75 г, 543 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (750 мл). Смесь охлаждали

- 9 021613 до 0°С. Трибромид фосфора (53,6 мл, 570 ммоль) добавляли по каплям, поддерживая температуру между 0 и 5°С. После добавления смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Эту смесь выливали в воду со льдом. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x500 мл), сушили над Να₂8Ο₄ фильтровали и упаривали под вакуумом с получением на выходе названного соединения 6-с (77 г, 71%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 2,25-2,40 (м, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,5-3,6 (м, 2Н).

Стадия 3. Синтез Х-(дифенилметилен)-3-(метилсульфонил)пропанаминов 6-б.

Промежуточное соединение 6-с (27 г, 134 ммоль) растворяли в СН₃СЫ (60 мл). Добавляли дифенилметанимин (27 г, 148 ммоль) и ΌΙΕΆ (19,6 г, 152 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь нейтрализовали с использованием 50% водной уксусной кислоты при 25°С. Добавляли воду (80 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2x300 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Να₂8Ο₄, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток промывали петролейным эфиром (4x100 мл). Смесь обрабатывали метиловым трет-бутиловым эфиром. Твердое вещество собирали и промывали петролейным эфиром. Фильтрат сушили под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: СН₂С1₂:этилацетат от 1:0 к 10:1). Названное соединение 6-б получали в виде твердого вещества белого цвета (34 г, 85%).

Стадия 4. Синтез 3-(метилсульфонил)пропан-1-амингидрохлорида 6-е.

Промежуточное соединение 6-б (34 г, 113 ммоль) растворяли в диоксане (600 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С и добавляли по каплям раствор 4н. НС1/диоксан (120 мл, 480 ммоль). После добавления смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали диоксаном. Названный продукт 6-е получали в виде порошка желтого цвета (11,5 г, 50%).

ТВ0М5С1

7-а 7-Ь '

Схема 7. Синтез трет-бутил(4-хлорбутокси)диметилсилана 7-Ь.

4-Хлорбутан-1-ол 7-а (100 г, 920 ммоль, СЛ8 928-51-8) растворяли в СН₂С1₂ (1000 мл) при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 0°С, затем добавляли имидазол (81,5, 1200 ммоль) и ТВЭМ8-С1 (152 г, 1010 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем отфильтровывали. Фильтрат промывали последовательно водным раствором 10% НС1 и насыщенным солевым раствором. Полученный в результате раствор сушили над Μ§δΟ₄, фильтровали, затем концентрировали с получением на выходе названных соединений 7-Ь в виде бесцветного масла (100 г, 50%).

Схема 8. Синтез 4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутан-1-амина 8-Ь.

Смесь 4-аминобутан-1-ола 8-а (50 г, 561 ммоль, СЛ8 13325-10-5), имидазола (167 г, 2450 ммоль) и трет-бутилхлордифенилсилана (170 г, 618 ммоль, СЛ8 58479-61-1) в СН₂С1₂ (1500 мл) перемешивали при 25°С в течение 15 ч. Полученную в результате смесь промывали последовательно насыщенным NаΗСΟ₃(2x800 мл), водой (2x800 мл) и насыщенным солевым раствором (2x500 мл). Органический слой отделяли, сушили над Να₂δΟ₄ фильтровали и упаривали под вакуумом. Продукт 8-Ь получали в виде масла (200 г, 95%).

Схема 9. Синтез 1-бром-4-(метилсульфонил)бутана 9-с.

Стадия 1. Синтез 4-(метилтио)бутан-1-ола 9-а.

4-Хлорбутан-1-ол 7-а (180 г, 1658 ммоль, СЛ8 928-51-8) добавляли к тиометоксиду натрия (656 г, 1965 ммоль, 21% раствор в воде) при 0-5°С. После добавления смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 48 ч. Смесь экстрагировали с использованием СНС1₃. Отделенный органический слой сушили над ΝαΧΌ-,, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток перегоняли с получением спирта 9-а в виде масла (144,2 г, 72%).

Стадия 2. Синтез 4-(метилсульфонил)бутан-1-ола 9-Ь.

Промежуточное соединение 9-а (141 г, 1173 ммоль) растворяли в СН2С12 (9000 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С. м-СРВА (483 г, 85% чистота, 2375 ммоль, СА8 937-14-4) добавляли частями при 0-5°С. После добавления смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь фильтровали

- 10 021613 через слой целита. Фильтрат очищали с помощью флэш-колонки (элюент:петролейный эфир:этилацетат=3:1, а затем этилацетат:метанол=10:1). На выходе получали продукт 9-Ь (98 г, 65%).

Стадия 3. Синтез 1-бром-4-(метилсульфонил)бутана 9-с.

Промежуточное соединение 9-Ь (98 г, 645 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (1100 мл). Смесь охлаждали до 0-5°С. РВг₃ (64 мл, 674 ммоль) добавляли по каплям при 0-5°С. После добавления смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь выливали в ледяную воду. Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (2x500 мл), сушили над Να₂δϋ₄. фильтровали и упаривали под вакуумом. Получали продукт 9-с (84,5 г, 80%).

10-а 10-Ь 10-с 10-(1

Схема 10. Синтез 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 10-4.

Стадия 1. Синтез ^циклопропил-3-нитропиридин-4-амина 10-Ь.

Смесь 4-метокси-3-нитропиридина 10-а (200 г, 1300 ммоль, СА§ 31872-62-5), циклопропиламина (185,5 г, 3250 ммоль) и диизопропилэтиламина (336 г, 2600 ммоль) в сухом этаноле (800 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С. Твердое вещество собирали фильтрованием. Фильтровальный осадок промывали холодным этанолом (150 мл). Твердое вещество сушили с получением названного соединения 10-Ь в виде порошка белого цвета (167 г, 72%).

Стадия 2. Синтез ^-циклопропилпиридин-3,4-диамина 10-с.

Промежуточное соединение 10-Ь (167 г, 932 ммоль) в этаноле (1400 мл) гидрогенизировали (50 фунтов на квадратный дюйм) при 20°С с мокрым 10% Р4/С (34 г) в качестве катализатора в течение ночи. После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток промывали метил трет-бутиловым эфиром с получением названного соединения 10-с в виде порошка желтого цвета (133 г, 95%).

Стадия 3. Синтез 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 10-4.

Карбонилдиимидазол (151,8 г, 936 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 10-с (133 г, 891,4 ммоль) в ^₃ΟΝ (1800 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 10°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали с использованием СН₃СN (200 мл) с получением названного соединения 10-4 в виде порошка белого цвета (101 г, 65%).

11-а 11-Ь 11-С 11-0

Схема 11. Синтез 1-(оксэтан-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 11-4.

Соединение 11-4 получали таким же способом, как соединение 10-4, используя 3-аминооксэтан в качестве исходного вещества.

Схема 12. Синтез 1-циклопропил-5-фтор-1Н-бензо[4]имидазол-2(3Н)-она 12-4.

Стадия 1. Синтез ^циклопропил-4-фтор-2-нитроанилина 12-Ь.

1,4-Дифтор-2-нитробензол 12-а (СА§ 364-74-9) (15 г, 94,3 ммоль) растворяли в ΌΜΡ (500 мл). Добавляли циклопропиламин (7 мл, 100 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (30 мл, 217 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном, сушили над Μ§δΟ₄ и концентрировали. Твердое вещество оранжевого цвета очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан и метанол с получением на выходе промежуточного соединения 12-Ь в виде твердого вещества оранжевого цвета (16 г, 86%).

т/ζ = 197 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0,63-0,68 (м, 2Н), 0,88-0,95 (м, 2Н), 2,54-2,55 (м, 1Н), 7,277,34 (м, 2Н), 7,84-7,90 (м, 1Н), 7,93-8,02 (м, 1Н).

Стадия 2. Синтез ^-циклопропил-4-фторбензол-1,2-диамина 12-с.

Промежуточное соединение 12-Ь (16 г, 82 ммоль) в этаноле (200 мл) гидрогенизировали при комнатной температуре с мокрым 10% Р4/С в качестве катализатора в течение ночи. После поглощения Н2 (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток промывали этанолом с получением

- 11 021613 названного соединения 9-с в виде твердого вещества белого цвета (12,8 г, 94%). т/ζ = 167 (М+Н)+.

Стадия 3. Синтез 1-циклопропил-5-фтор-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-она 12-й.

Карбонилдиимидазол (13,15 г, 81 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 12-с (12,8 г, 77,3 ммоль) в СН₃СЫ (150 мл) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляли, затем остаток очищали колоночной хроматографией, используя СН₂С1₂/метанол с получением на выходе светло-коричневого твердого вещества, которое растирали в диэтиловом простом эфире с получением на выходе соединения 12-й в виде твердого вещества белого цвета (7,4 г, 50%).

т/ζ = 193 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,99-1,08 (м, 2Н), 1,08-1,20 (м, 2Н), 2,89 (м, 1Н), 6,75-6,84 (м, 1Н), 6,87 (дд, 1=8,53, 2,51 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 1=8,53, 4,27 Гц, 1Н), 10,33 (шир.с, 1Н).

13-а 13-ь 13-с 13-ά

Схема 13. Синтез 1-циклопропил-1Н-бензо[й]имидазол-2(3Н)-она 13-й.

Соединение 13-й получали таким же способом, как соединение 12-й, используя 2-фторнитробензол 13-а в качестве исходного вещества.

Схема 14. Синтез 4-хлор-1-изопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 13-й.

Соединение 14-й получали таким же способом, как соединение 12-й, используя 2,4-дихлор-3нитропиридин 14-а и изопропиламин в качестве исходных веществ.

Пример 2.

Синтез 3 -((5-хлор-1 -изопентил-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 1

Стадия 1. Синтез 6-хлорпиридин-2,3-диамина 1-1

1-1

К смеси этилацетата (450 мл) и трет-бутанола (50 мл) добавляли 6-хлор-3-нитропиридин-2-амин (СА§ 27048-04-0) (15 г, 86,42 ммоль), дегидрат хлорида олова (СА§ 10025-69-1) (97,5 г, 432,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Добавляли боргидрид натрия (1,63 г, 43,21 ммоль) и смесь перемешивали дополнительно при 60°С в течение еще 3 ч. Смесь охлаждали и десорбировали из Е1ОАс на роторном испарителе. Полученный в результате остаток разбавляли водой (350 мл) и нейтрализовали до рН 9-10 путем добавления водного раствора карбоната калия. Полученную в результате смесь экстрагировали с использованием Е1ОАс (3x250 мл), сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток перемешивали в течение 72 ч в смеси Е1ОАс/гептана 1/1. Осадок фильтровали и сушили в вакууме в течение 2 ч. Промежуточное соединение 1-1 собирали в виде зеленоватого порошка (9,32 г, 75%).

т/ζ = 144 (М+Н)+.

- 12 021613

Стадия 2. Синтез 6-хлор-Ы³-изопентилпиридин-2,3-диамина 1-2

Промежуточное соединение 1-1 (5 г, 34,82 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл), добавляли уксусную кислоту (20 капель) и 4-метилпентанал (3 г, 34,8 ммоль, СЛ§ 1119-16-0). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем добавляли триацетоксигидроборат натрия (22,14 г, 104,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и раствор 50% №-ьСО₃ добавляли по каплям, пока не прекратится выделение газа. Органический слой отделяли, сушили на М§§О₄, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией используя гептан/ЕЮАс 7/3 до чистого ЕЮАс. Соединение 1-2 выделяли в виде твердого вещества белого цвета и сушили в вакууме в течение ночи (4,8 г, 65%).

т/ζ = 214 (М+Н)+.

Стадия 3. Синтез (5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 1-3

Смесь промежуточного соединения 1-2 (4,8 г, 22,46 ммоль) и 2-гидроксиуксусной кислоты (4,27 г, 56,2 ммоль) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и осторожно обрабатывали 3н. соляной кислотой. Полученную в результате смесь делали основной с использованием водного раствора аммиака и экстрагировали с использованием СН₂С1₂ (300 мл). Органический слой сушили над М§§О₄ и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН₂С1₂-Е!ОАс. Продукт 1-3 выделяли в виде твердого вещества коричневого цвета (3,5 г, 61%).

т/ζ = 255 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 1

К перемешанному раствору промежуточного соединения 1-3 (0,29 г, 1,14 ммоль), трифенилфосфина (0,33 г, 1,25 ммоль) и пиридобензимидазолона 10-6 (0,22 г, 1,25 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) добавляли Ω!ΑΩ (94%, 0,287 мл, 1,37 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали досуха, остаток очищали колоночной хроматографией, элюировали с использованием этилацетата/СН2С12, затем СН2С12/метанол с получением на выходе названного соединения 1 в виде твердого вещества белого цвета (233 мг, 50%).

т/ζ = 412 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0,95-1,06 (м, 2Н), 0,99 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,17 (м, 2Н), 1,52 (м, 1Н), 1,64-1,76 (м, 2Н), 2,85-2,96 (м, 1Н), 4,30-4,41 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,13 (д, 6=5,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н).

- 13 021613

Пример 3.

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(оксэтан-3-ил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 2

Соединение 2 синтезировали тем же способом, что и соединение 1, используя промежуточные соединения 1-3 и 11-П в качестве исходного вещества.

т/ζ = 428 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,51-1,61 (м, 2Н), 1,70 (м, 1Н), 4,294,41 (м, 2Н), 5,07-5,18 (м, 4Н), 5,40 (с, 2Н), 5,56-5,67 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=5,4, 0,6 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н).

Пример 4.

Синтез 3-((5-хлор-1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-5-фтор-1Нбензо[П]имидазол-2(3Н)-она 6

Соединение 6 синтезировали тем же способом, что и соединение 1, используя промежуточные соединения 1-3 и 12-П в качестве исходного вещества.

т/ζ = 429 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П) δ м.д. 0,95-1,03 (м, 2Н), 0,98 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,09-1,17 (м, 2Н), 1,45-1,54 (м, 2Н), 1,65-1,69 (м, 1Н), 2,84-2,89 (м, 1Н), 4,34-4,42 (м, 2Н), 5,32 (с, 2Н), 6,78 (ддд, 1=9,5, 8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,59 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).

Пример 5.

Синтез 3 -((5-хлор-1 -изопентил-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-3 -циклопропил-1Нбензо[П]имидазол-2(3Н)-она 13

Соединение 13 синтезировали тем же способом, что и соединение 1, используя промежуточные соединения 1-3 и 13-П в качестве исходного вещества.

т/ζ = 411 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 0,99-1,05 (м, 2Н), 1,10-1,17 (м, 2Н), 1,41-1,51 (м, 2Н), 1,63-1,73 (м, 1Н), 2,84-2,92 (м, 1Н), 4,32-4,41 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,01-7,12 (м, 2Н), 7,16-7,20 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,51-7,55 (м, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н).

- 14 021613

Пример 6.

Синтез 4-(5-хлор-2-((1-циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)-1Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-1 -ил)бутилпивалата 3

Стадия 1. Синтез (5-хлор-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 3-1

Смесь промежуточного соединения 1-1 (14,5 г, 101 ммоль) и 2-гидроксиуксусной кислоты (16 г, 210 ммоль) перемешивали при 150°С в течение 4 ч. Полученную в результате смесь охлаждали до 60°С и обрабатывали водным раствором 3н. НС1 (70 мл), затем ощелачивали до рН 7-8 путем добавления водного раствора аммиака. Смесь фильтровали и твердое вещество собирали, промывали водой и метил третбутиловым эфиром. Продукт 3-1 собирали в виде порошка желтого цвета (17,5 г, 94%).

т/ζ = 184 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез 5-хлор-2-(тритилоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина 3-2

Промежуточное соединение 3-1 (17,5 г, 95,3 ммоль) и триэтиламин (28 мл, 190,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (300 мл). Затем добавляли тритилхлорид (40 г, 143 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали водным раствором 1н. соляной кислоты и фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали дихлорметаном (500 мл). Фильтрат промывали водным раствором 1н. соляной кислоты (200 мл) и насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (200 мл). Органический слой сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали почти досуха под вакуумом. Остаток фильтровали. Твердое вещество собирали и промывали дихлорметаном. Продукт 3-2 собирали (27 г, 68%).

т/ζ = 426 (М+Н)+.

Стадия 3. Синтез 4-(5-хлор-2-(тритилоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)бутилпивалата 33

К промежуточному соединению 3-2 (27 г, 63,4 ммоль), 4-хлорбутилпивалату (19 г, 83,8 ммоль) добавляли карбонат цезия (40 г, 122 ммоль) и йодид калия (3 г, 18 ммоль). Смесь растворяли в ΌΜΡ при 25°С, а затем нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали и фильтрат выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:петролейный эфир=1:3). Собирали два изомера: соединение 3-3 (5 г) и соединение 3-4 (20 г).

т/ζ = 582 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез 4-(5-хлор-2-(гидроксиметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил)бутилпивалата 3-5

- 15 021613

Промежуточное соединение 3-3 (5 г, 8,6 ммоль) растворяли в СН₂С1₂ (50 мл). Добавляли раствор 4н. НС1/диоксана (20 мл, 80 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали под вакуумом при 40-45°С. Остаток упаривали совместно с СН₂С1₂ (70 мл). К остатку добавляли дихлорметан (70 мл). Смесь фильтровали, твердое вещество собирали и промывали, используя метил трет-бутиловый эфир. Хлористо-водородную соль продукта 3-5 собирали в виде порошка белого цвета (2,83 г, 86%). Этот порошок растворяли в смеси воды (50 мл) и дихлорметана (50 мл). Затем добавляли бикарбонат натрия (1/02 г, 12 ммоль) частями при 25°С и смесь перемешивали при 25°С в течение ночи. Полученную в результате смесь экстрагировали с использованием дихлорметана, сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Продукт 3-5 собирали в виде твердого вещества белого цвета.

т/ζ = 340 (М+Н)+.

Стадия 5. Синтез 4-(5-хлор-2-((1-циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-1 -ил)бутилпивалата 3

К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3-5 (0,4 г, 1,16 ммоль), трифенилфосфина (0,35 г, 1,34 ммоль) и соединения 10-б (0,214 г, 1,22 ммоль) в сухом ТНР (30 мл) добавляли ΌΙΆΌ (94%, 0,264 мл, 1,34 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции смесь концентрировали досуха, остаток очищали колоночной хроматографией, элюировали с использованием этилацетата/СН2С12, затем СН2С12/метанола с получением на выходе названного соединения 3 в виде твердого вещества белого цвета (360 мг, 60%).

т/ζ = 498 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0,97-1,04 (м, 2Н), 1,13-1,20 (м, 11Н), 1,66-1,85 (м, 4Н), 2,92 (тдд, 1=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,08 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,75 (д, 1=0,5 Гц, 1Н).

Пример 7.

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-гидроксибутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 14

Соединение 3 (0,29 г, 0,58 ммоль) растворяли в ТНР (15 мл) и добавляли гидроксид лития (40 мг, 1,6 ммоль), растворенный в воде (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан и метанол. Названное соединение 14 выделяли в виде порошка белого цвета (200 мг, 80%).

т/ζ = 414 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-б₆) δ м.д. 0,94 (м, 1=2,8 Гц, 2Н), 1,09 (м, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,39-1,51 (м, 2Н), 1,73 (квин., 1=7,6 Гц, 2Н), 3,01 (тт, 1=6,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,39-3,45 (м, 2Н), 4,41 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 7,31 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,18 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,28 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н).

- 16 021613

Пример 8.

Синтез 1-циклопропил-3-((1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2(3Н)-она 4

Стадия 1. Синтез (1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 4-3.

Промежуточное соединение 4-3 получали тем же способом, что и промежуточное соединение 1-3, используя пиридин-2,3-диамин 4-1 в качестве исходного вещества.

Стадия 2. 1-Циклопропил-3-((1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нбензо[б]имидазол-2(3Н)-он 4.

Соединение 4 получали таким же способом, как соединение 1, используя промежуточные соединения 4-3 и 13-ά в качестве исходного вещества.

т/ζ =376 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,99-1,06 (м, 2Н), 1,10-1,19 (м, 2Н), 1,37-1,51 (м, 2Н), 1,69 (дквин., 1=13,3, 6,7, 6,7, 6,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,89 (тт, 1=6,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,26-4,44 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,06 (м, 1=8,8, 7,5, 1,3 Гц, 2Н), 7,14-7,23 (м, 2Н), 7,54 (дд, 1=7,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,54 (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н).

Пример 9.

Синтез 1 -циклопропил-3 -((1 -изопентил-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Н-имидазо [4,5с]пиридин-2(3Н)-она 5

Соединение 5 получали таким же способом, как соединение 4, используя промежуточное соединение 10-ά в качестве исходного вещества.

т/ζ = 377 (М+Н)+.

Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,01 (м, 2Н), 0,99 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,441,56 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 1Н), 2,87-2,96 (м, 1Н), 4,30-4,40 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,1, 4,8 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,54 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).

Пример 10.

Синтез 1-циклопропил-5-фтор-3-((1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1НбензоИимидазол-2(3Н)-она 8

Соединение 8 получали таким же способом, как соединение 4, используя промежуточное соединение 12-ά в качестве исходного вещества.

т/ζ = 394 (М+Н)+.

- 17 021613

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 0,99-1,04 (м, 2Н), 1,08-1,18 (м, 2Н), 1,39-1,56 (м, 2Н), 1,60-1,74 (м, 1Н), 2,77-2,97 (м, 1Н), 4,25-4,46 (м, 2Н), 5,35 (с, 2Н), 6,78 (м, 1=9,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,07 (дд, 1=8,7, 4,4 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=8,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, 1=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н).

Пример 11.

Синтез 3-((1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 9

Соединение 9 получали таким же способом, как соединение 4, используя промежуточное соединение 11-П в качестве исходного вещества.

т/ζ = 393 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П) δ м.д. 0,98 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,48-1,59 (м, 2Н), 1,62-1,77 (м, 1Н), 4,26-4,39 (м, 2Н), 5,06-5,19 (м, 4Н), 5,43 (с, 2Н), 5,58-5,69 (м, 1Н), 7,21 (дд, 1=8,3, 4,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,42 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,81 (с, 1Н).

Пример 12.

Синтез 1 -циклопропил-3 -((1-(3 -(метилсульфонил)пропил) -1Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 7

Стадия 1. Синтез ^((3-метилсульфонил)пропил)-2-нитропиридин-3-амина 7-1

3-Фтор-2-нитропиридин (0,7 г, 4,92 ммоль, СЛ8 54231-35-5) растворяли в ΌΜΡ (30 мл). Затем добавляли 3-(метилсульфонил)пропан-1-амин гидрохлорид 6-е (0,9 г, 5,2 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (1,5 мл, 11,3 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием дихлорметана, сушили над М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя этилацетат, с получением на выходе промежуточного соединения 7-1 в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,2 г, 93%).

т/ζ = 260 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез ^-((3-метилсульфонил)пропил)пиридин-2,3-диамина 7-2

Промежуточное соединение 7-1 (1,2 г, 4,62 ммоль) в ТНР (300 мл) гидрогенизировали при 20°С с мокрым 10% РП/С (0,5 г) в качестве катализатора в течение ночи. После поглощения Н₂ (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток промывали метил трет-бутиловым эфиром с получением названного соединения 7-2 в виде порошка светло-желтого цвета (1 г, 94%).

т/ζ = 230 (М+Н)+.

- 18 021613 он

Стадия 3. Синтез (1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 7-3 а: αν

ΝΗ о

II

-3— , О

7-2 \_£_ 7-3 ^{11 Т} Л

О о

Смесь промежуточного соединения 7-2 (1 г, 4,36 ммоль) и метил 2-гидроксиацетата (2 мл, 26 ммоль) перемешивали при 130°С в течение ночи. Полученную в результате смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли дихлорметаном. Полученную в результате смесь выливали в воду и экстрагировали с использованием дихлорметана. Органический слой сушили над М§8О₄, фильтровали и концентрировали. Водный слой упаривали, затем оба остатка перемешивали и очищали колоночной хроматографией дихлорметан/метанол. Продукт 7-3 собирали в виде порошка белого цвета (0,43 г, 36%).

т/ζ = 270 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез 1-циклопропил-3-((1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 7.

Соединение 7 получали таким же способом, как соединение 1, используя промежуточные соединения 7-3 и 10-й в качестве исходного вещества.

т/ζ = 427 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, 1)\18О-с1.) δ м.д. 0,89-0,97 (м, 2Н), 1,03-1,12 (м, 2Н), 2,10-2,25 (м, 2Н), 3,00 (с, 3Н), 2,93-3,05 (м, 1Н), 3,19-3,27 (м, 2Н), 4,52 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 7,29 (м, 1=5,0 Гц, 2Н), 8,10 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н).

Пример 13.

Синтез 1 -циклопропил-3 -(1 -(3 -(метоксипропил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 10

Стадия 1. Синтез №-(3-метоксипропил)пиридин-2,3-диамина 10-2

Промежуточное соединение 10-2 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 72, используя 3-метоксипропан-1-амин в качестве исходного вещества.

Стадия 2. Синтез 2-(диэтоксиметил)-1-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина 10-3

Промежуточное соединение 10-2 (10 г, 34,43 ммоль) растворяли в этаноле (70 мл). Затем добавляли этил 2,2-диэтоксиацетат (7,39 мл, 41,3 ммоль) и этанолят натрия (14,14 мл, 37,8 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 дней. Темный раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в воде (300 мл) и добавляли дихлорметан. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя этилацетатом/дихлорметаном.

Промежуточное соединение 10-3 собирали (5,15 г, 48%). т/ζ = 294 (М+Н)+.

- 19 021613

Стадия 3. Синтез 1-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-карбальдегида 10-4

Раствор промежуточного соединения 10-3 (5,15 г, 17,55 ммоль) в водном растворе 1н. соляной кислоты (79 мл, 79 ммоль) перемешивали при б0°С в течение 2 дней. Полученную в результате смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем добавляли этилацетат и воду. Добавляли насыщенный раствор №-ьСО₃, для доведения рН до щелочного и смесь экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О₄, фильтровали и упаривали под вакуумом. Соединение 10-4 собирали в виде темного коричневого масла (3 г, 7б%).

Стадия 4. Синтез 1-((3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метанола 10-5

К раствору промежуточного соединения 10-4 (3 г, 10,4 ммоль) в ТНР (40 мл) и метанола (40 мл) добавляли боргидрид натрия (0,8 г, 21 ммоль) по частям при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, затем остаток растворяли в этилацетате (50 мл), добавляли воду (100 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Отделенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №₂8О₄, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/метанол. Названное соединение собирали в виде оранжевого масла (1 г, 42%).

т/ζ = 222 (М+Н)+.

Стадия 5. Синтез 1-циклопропил-3-(1-(3-(метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)1Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н) -она 10.

Соединение 10 получали таким же способом, как соединение 1, используя промежуточные соединения 10-5 и 10-й в качестве исходного вещества.

т/ζ = 379 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й_б) δ м.д. 0,88-0,97 (м, 2Н), 1,03-1,14 (м, 2Н), 1,99 (квин., Л=б,3 Гц, 2Н), 3,00 (тт, 1=0,8, 3,б Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,29 (т, 1=5,9 Гц, 2Н), 4,44 (т, 1=б,8 Гц, 2Н), 5,4б (с, 2Н), 7,2б (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,97-8,0б (м, 1Н), 8,27 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,33-8,39 (м, 1Н), 8,41 (с, 1Н).

Пример 14.

Синтез 3 -((1 -(3 -метоксипропил)-1Н-имидазо [4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1-(оксэтан-3 -ил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 12

Соединение 12 получали таким же способом, как соединение 10, используя промежуточное соединение 11-й в качестве исходного вещества.

т/ζ = 395 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й_б) δ м.д. 2,01 (квин., 1=б,3 Гц, 2Н), 3,23 (с, 3Н), 3,30 (т, 1=1,0 Гц, 2Н), 4,45 (т, 1=б,9 Гц, 2Н), 4,93-5,04 (м, 2Н), 5,09 (т, 1=б,7 Гц, 2Н), 5,50 (с, 2Н), 5,53-5,б4 (м, 1Н), 7,2б (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,3б (дд, 1=4,8, 1,3 Гц, 1Н), 8,50 (с, 1Н).

- 20 021613

Пример 15.

Синтез 1-циклопропил-5-фтор-3-((1-(3-метоксипропил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нбензо[6]имидазол-2(3Н)-она 15

Соединение 15 получали таким же способом, как соединение 10, используя промежуточное соединение 12-6 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 396 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ м.д. 0,84-0,95 (м, 2Н), 1,01-1,13 (м, 2Н), 1,97 (м, 1=6,3, 6,3, 6,3, 6,3 Гц, 2Н), 2,94 (м, 1=6,8, 6,8, 3,5, 3,5 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3Н), 3,25-3,29 (м, 2Н), 4,43 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,84-6,99 (м, 1Н), 7,17 (дд, 1=9,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=1,0 Гц, 1Н), 8,00 (дд, 1=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=4,5, 1,3 Гц, 1Н).

Пример 16.

Синтез 1 -циклопропил-3 -(1 -(3 -(фторпропил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 11

Промежуточное соединение 11-5 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 10-5, используя 3-фторпропан-1-амин гидрохлорид (СА8 64068-31-1) и 3-фтор-2-нитропиридин (СА8 54231-35-35) в качестве исходных веществ.

Соединение 11 получали таким же способом, как соединение 10, используя промежуточные соединения 11-5 и 10-6 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 337 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Θ-6₆) δ м.д. 0,88-0,97 (м, 2Н), 1,02-1,11 (м, 2Н), 2,06-2,26 (м, 2Н), 3,00 (дт, 1=6,9, 3,3 Гц, 1Н), 4,39-4,63 (м, 4Н), 5,46 (с, 2Н), 7,27 (дд, 1=8,2, 4,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,04 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н).

Пример 17.

Синтез 3-((6-бром-3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 16

Промежуточное соединение 16-5 получали в соответствии с 5 стадиями синтеза, описанными для промежуточного соединения 10-5, используя 5-бром-2-хлор-3-нитропиридин (СА8 67443-38-3) и 3метилбутан-1-амин (СА8 107-85-7) в качестве исходного вещества.

Соединение 16 получали таким же способом, как соединение 10, используя промежуточные соединения 16-5 и 10-6 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 456 (М+Н)+.

Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), 1,18-1,21 (м, 2Н), 1,54-1,62 (м, 2Н), 1,68 (тт, 1=13,3, 6,6 Гц, 1Н), 2,93 (тдд, 1=6,9, 6,9, 3,7, 3,5 Гц, 1Н), 4,39 (м, 1=8,1 Гц, 2Н), 5,36 (с, 2Н), 7,16 (дд, 1=5,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,57 (д, 1=0,7 Гц, 1Н).

Пример 18.

Синтез 3 -((6-бром-3 -изопентил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(оксэтан-3 -ил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 18

- 21 021613

Соединение 18 получали таким же способом, как соединение 16, используя промежуточные соединения 16-5 и 11-6 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 472 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,50-1,61 (м, 2Н), 1,67 (м, 1=6,5 Гц, 1Н), 4,26-4,49 (м, 2Н), 5,02-5,24 (м, 4Н), 5,38 (с, 2Н), 5,65 (тдд, 1=7,6, 7,6, 5,9, 5,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,31-8,50 (м, 2Н), 8,66 (с, 1Н).

Пример 19.

Синтез 1 -((6-бром-3 -изопентил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-3 -циклопропил-1Нбензо[6]имидазол-2(3Н)-она 30

Соединение 30 получали таким же способом, как соединение 16, используя промежуточные соединения 16-5 и 13-6 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 455 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 0,94 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,00-1,07 (м, 2Н), 1,14 (м, 1=7,3, 1,5 Гц, 2Н), 1,41-1,54 (м, 2Н), 1,66 (м, 1=13,4, 6,6, 6,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,90 (тдд, 1=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,324,46 (м, 2Н), 5,34 (с, 2Н), 7,03 (м, 1=7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 1=7,7, 0,6 Гц, 1Н), 7,28 (дд, 1=7,7, 0,6 Гц, 1Н), 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Пример 20.

Синтез 1-циклопропил-3-((3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 24

К промежуточному соединению 16 (0,49 г, 1,09 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли ацетат калия (0,128 г, 1,3 ммоль), тиофенол (0,5 мл) и мокрый 10% Р6/С (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере водорода. После поглощения Н₂ (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в воде и дихлорметане. Полученную в результате смесь последовательно экстрагировали дихлорметаном, сушили над М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/метанол. Названное соединение 24 собирали в виде порошка белого цвета (333 мг, 81%).

т/ζ = 377 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-6) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,8 Гц, 6Н), 1,03-1,06 (м, 2Н), 1,15-1,21 (м, 2Н), 1,51-1,60 (м, 2Н), 1,67-1,71 (м, 1Н), 2,9-2,95 (м, 1Н), 4,37-4,44 (м, 2Н), 5,38 (с, 1Н), 7,14 (дд, 1=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,0, 4,8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=8,2, 1,4 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н).

- 22 021613

Пример 21.

Синтез метил 2-(( 1 -циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-3 -изопентил3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилата 26

Смесь соединения 16 (1 г, 2,15 ммоль), ацетата палладия (9,8 мг, 0,043 ммоль), 1,3бис(дифенилфосфино)пропана (35,4 мг, 0,086 ммоль), ацетата калия (316 мг, 3,22 ммоль) и метанола (10 мл) в ТНР (100 мл) помещали в автоклав в атмосфере азота.

Автоклав закрывали и создавали давление до 20 бар монооксида углерода, реакцию проводили в течение 16 ч при 125°С. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали через акродиск. Растворитель упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией, используя этилацетат/метанол. Названное соединение 26 собирали в виде порошка белого цвета (870 мг, 91%).

т/ζ = 435 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (360 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,98 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,18 (м, 1=5,9 Гц, 2Н), 1,52-1,61 (м, 2Н), 1,61-1,78 (м, 1Н), 2,93 (тдд, 1=6,9, 6,9, 3,7, 3,5 Гц, 1Н), 3,97 (с, 3Н), 4,35-4,50 (м, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 7,16 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 9,06 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).

Пример 22.

Синтез 2-(( 1 -циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-3 -изопентил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты 28

Соединение 26 (0,84 г, 1,89 ммоль) растворяли в ТНР (15 мл) и добавляли гидроксид лития (544 мг, 22,7 ммоль), растворенный в воде (10 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. рН полученной в результате смеси доводили до рН 4 путем добавления 1 М раствора соляной кислоты. Затем смесь экстрагировали с использованием этилацетата. Органический слой сушили над Мд§О₄ и концентрировали. Названное соединение 28 выделяли в виде порошка белого цвета (690 мг, 84%).

т/ζ = 421 (М+Н)^-.

¹Н ЯМР (400 МГц, ОМ§О-й₆) δ м.д. 0,94 (д, 1=5,8 Гц, 8Н), 1,081-1,12 (м, 2Н), 1,60-1,65 (м, 3Н), 3,00 (шир.с, 1Н), 4,40-4,45 (м, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 7,30 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 8,27 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,91 (д, 1=1,3 Гц, 1Н).

Пример 23.

Синтез 2-(( 1 -циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-3 -изопентил-3Нимидазо [4,5-Ь] пиридин-6-карбонитрила 27

Смесь соединения 16 (0,5 г, 1 ммоль), дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладия (78,7 мг, 0,108 ммоль), дицианоцинка (0,505 г, 4,3 ммоль) и триэтиламина (0,6 мл, 4,3 ммоль) в диоксане (10 мл) в атмосфере азота подвергали воздействию излучения в течение 1 ч в микроволновом реакторе при 125°С. Полученную в результате смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через дикалит. Фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя ЕЮАс/МеОН 8-2. Названное соединение 27 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 45%).

- 23 021613 т/ζ = 402 (М+Н)+.

Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0,95-1,08 (м, 2Н), 1,03 (д, 1=6,2 Гц, 6Н), 1,17-1,29 (м, 3Н), 1,64-1,80 (м, 2Н), 2,91-3,05 (м, 1Н), 4,38-4,49 (м, 2Н), 5,44 (с, 2Н), 7,27-7,31 (м, 1Н), 8,17-8,33 (м, 1Н), 8,49-8,58 (м, 1Н), 8,62 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,89-8,99 (м, 1Н).

Пример 24.

Синтез 3-((6-(аминометил)-3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 17

Соединение 27 (125 мг, 0,31 ммоль) в метаноле/КН₃ (100 мл) гидрогенизировали при 20°С в течение ночи, используя в качестве катализатора скелетный никелевый катализатор гидрирования (50 мг). После поглощения Н2 (2 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/МеОН/МН₃. Названное соединение 17 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (25,5 мг, 20%).

т/ζ = 406 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,3 Гц, 8Н), 1,03-1,13 (м, 2Н), 1,45-1,69 (м, 3Н), 2,99 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, 2Н), 4,26-4,41 (м, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 7,29 (дд, 1=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,25 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н).

Пример 25.

Синтез 2-(( 1 -циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-3 (2Н)-ил)метил)-3 -изопентил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-6-илбороновой кислоты 23

Смесь соединения 16 (0,5 г, 1 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана (0,382 г, 1,5 ммоль) и ацетата калия (0,16 г, 1,6 ммоль) в диоксане (20 мл) в атмосфере аргона перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К полученной в результате смеси добавляли дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладий (39 мг, 0,05 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали до 115°С в течение 3 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем удаляли растворитель. Остаток (23-1) растворяли в ацетонитриле (40 мл) и добавляли водный раствор соляной кислоты 6 М (1,7 мл, 10 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли воду (30 мл), рН доводили до рН 7 путем добавления 7н. аммиачного раствора в метаноле. Полученную в результате смесь концентрировали и остаток очищали препаративной НРЬС. Названное соединение 23 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (309 мг, 67%).

т/ζ = 421 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ м.д. 0,92 (д, 1=6,5 Гц, 8Н), 1,08-1,16 (м, 2Н), 1,47-1,71 (м, 3Н), 2,99 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 4,35 (м, 1=7,8 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 7,29 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,21 (с, 2Н), 8,25 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,68 (д, 1=1,5 Гц, 1Н).

Пример 26.

Синтез 3-((6-бром-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 19

- 24 021613

Стадия 1. Синтез 5-бром-Ы-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-3-нитропиридин-2-амина 19-1

Смесь 5-бром-2-хлор-3-нитропиридина (СА8 67443-38-3) (33 г, 101 ммоль), 4-(третбутилдифенилсилилокси)бутан-1-амина 8-Ь (20 г, 84,2 ммоль), карбоната калия (23,3 г, 168 ммоль) и йодида калия (1,4 г, 8,4 ммоль) в СН₃СЫ (200 мл) перемешивали при 20°С в течение 15 ч. Полученную в результате смесь обрабатывали с использованием СН2С12 (400 мл) и воды (400 мл). Отделенный водный слой экстрагировали с использованием СН₂С1₂ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали под вакуумом. Получали промежуточное соединение 19-1 (44 г, 90%).

т/ζ = 530 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез 5-бром-Ы²-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)пиридин-2,3-диамина 19-2

Промежуточное соединение 19-1 (48 г, 84 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (270 мл) и воде (25 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 50°С. Железо (Ре) (36,1 г, 647 ммоль) очень медленно добавляли в смесь через 20 мин. Смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч, и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли воду (400 мл) и смесь фильтровали через слой целлита. Остаток собирали на фильтре, промывали водой. Фильтрат обрабатывали этилацетатом (2x300 мл). Органический слой отделяли и промывали водой (2x400 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Органический слой сушили над Ыа₂8О₄, фильтровали и упаривали под вакуумом. Остаток упаривали совместно с толуолом под вакуумом с получением промежуточного соединения 19-2 (40 г, 90%).

Стадии 3, 4 и 5. Синтез (6-бром-3-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)метанола 19-5

Промежуточное соединение 19-5 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 10-5 в 3-стадийном синтезе, начиная с промежуточного соединения 19-2.

Стадия 6. Синтез 3-((6-бром-3-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 19-6

Промежуточное соединение 19-6 получали таким же способом, как соединение 10, используя промежуточные соединения 19-5 и 10-6 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 696 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0,94-1,05 (м, 11Н), 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,51-1,58 (м, 2Н), 1,731,91 (м, 2Н), 2,87 (тдд, 1=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,63 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,42 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 7,09 (дд, 1=5,3, 0,5 Гц, 1Н), 7,30-7,36 (м, 4Н), 7,38 (м, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,55-7,65 (м, 4Н), 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,38 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н).

- 25 021613

Стадия 7. Синтез 3-((6-бром-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1цикло пропил-1Н -имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н) -она 19

Промежуточное соединение 19-6 (1,65 г, 2,32 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл), затем добавляли фторид аммония (0,206 г, 5,58 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 56 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем растворитель удаляли. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/метанол с получением на выходе продукта в виде твердого вещества белого цвета (1 г, 92%).

т/ζ = 458 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-б₆) δ м.д. 0,87-0,96 (м, 2Н), 1,07 (м, 1=2,0 Гц, 2Н), 1,37-1,51 (м, 2Н), 1,691,83 (м, 2Н), 3,00 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,35-3,44 (м, 2Н), 4,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,44 (т, 1=5,1 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 7,29 (дд, 1=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=0,5 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=2,0 Гц, 1Н).

Пример 27.

Синтез 3-((6-бром-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-(оксэтан-3-ил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 20

Стадия 1. Синтез 3-((6-бром-3-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)метил)-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 20-1.

Промежуточное соединение 20-1 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 19-6, используя промежуточные соединения 19-5 и 11-б в качестве исходного вещества.

т/ζ = 712 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,01 (с, 9Н), 1,56 (с, 2Н), 1,86 (м, 1=7,6, 7,6, 7,6, 7,6 Гц, 2Н), 3,64 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,40 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,03-5,13 (м, 4Н), 5,33 (с, 2Н), 5,51-5,63 (м, 1Н), 7,31-7,37 (м, 4Н), 7,39 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 7,54-7,58 (м, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 4Н), 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,41 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н).

Стадия 2. Синтез 3-((6-бром-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1(оксэтан-3-ил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 20

- 26 021613

Соединение 20 получали таким же способом, как соединение 19, используя промежуточные соединения 20-1 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 474 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,56-1,67 (м, 2Н), 1,86 (кв.д, 1=7,6, 7,4 Гц, 2Н), 2,22 (шир.с, 1Н), 3,69 (т, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,38-4,51 (м, 2Н), 5,04-5,21 (м, 4Н), 5,40 (с, 2Н), 5,62 (тт, 1=7,7, 5,8 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=5,4, 0,6 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,32-8,49 (м, 2Н), 8,73 (д, 1=0,5 Гц, 1Н).

Пример 28.

Синтез 3-((6-хлор-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 21

Стадия 1. Синтез 3-((3-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-6-хлор-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 21-2

Промежуточное соединение 21-1 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 19-5 в 5-стадийном синтезе, используя 2,5-дихлор-3-нитропиридин (СЛ8 21427-62-3) в качестве исходного вещества. Промежуточное соединение 21-2 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 19-6, используя промежуточные соединения 21-1 и 10-ά в качестве исходного вещества.

т/ζ = 652 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,97-1,04 (м, 11Н), 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,46-1,64 (м, 2Н), 1,821,91 (м, 2Н), 2,88 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,63 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 7,09 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,29-7,36 (м, 4Н), 7,38 (м, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,60 (дд, 1=7,9, 1,4 Гц, 4Н), 8,00 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,30 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н).

Стадия 2. Синтез 3-((6-хлор-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1цикло пропил-1Н -имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н) -она 21

Соединение 21 получали таким же способом, как соединение 19, используя промежуточные соединения 21-2 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 414 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,98-1,06 (м, 2Н), 1,17-1,21 (м, 2Н), 1,64-1,68 (м, 2Н), 1,841,91 (м, 2Н), 2,36-2,41 (м, 1Н), 2,95-3,01 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,71 (кв., 1=5,9 Гц, 2Н), 4,41-4,50 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,15 (дд, 1=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,35 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,66 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).

- 27 021613

Пример 29.

Синтез 1-циклопропил-3-((6-фтор-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 22

Стадия 1. Синтез 5-фтор-3-нитропиридин-2-ил 4-метилбензолсульфоната 22-1

К смеси 5-фтор-3-нитропиридин-2-ола (24,2 г, 153 ммоль, СА§ 136888-20-3) добавляли тозилхлорид (33,4 г, 176 ммоль) в дихлорметане (1000 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, триэтиламин (44 мл, 304 ммоль). В конце добавления добавляли ΌΜΑΡ (3,7 г, 30 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли дихлорметан (500 мл) и смесь последовательно промывали водным раствором 1н. соляной кислоты (2x500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл). Отделенный водный слой экстрагировали с использованием СН₂С1₂ (400 мл). Объединенные органические слои сушили над №₂δΟ₄ и фильтровали через слой силикагеля (50 г). Фильтрат очищали с помощью флэш-хроматографии (элюент: СН₂С1₂) с получением промежуточного соединения 22-1 (34 г, 67%).

Стадия 2. Синтез ^(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-5-фтор-3-нитропиридин-2-амина 22-2

Промежуточное соединение 22-2 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 19-1, используя промежуточные соединения 22-1 и 8-Ь в качестве исходного вещества.

Стадии 3, 4, 5, 6 и 7. Синтез 3-((3-(4-(трет-бутилдифенилсилилокси)бутил)-6-фтор-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 22-7

Промежуточное соединение 22-7 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 19-5 в 5-стадийном синтезе, используя промежуточное соединение 22-2 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 635 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) δ м.д. 0,95-1,12 (м, 2Н), 1,00 (с, 9Н), 1,09-1,17 (м, 2Н), 1,52-1,64 (м, 2Н), 1,76-1,89 (м, 2Н), 2,88 (тдд 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,64 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 7,09 (дд, 1=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,30-7,42 (м, 6Н), 7,58-7,64 (м, 4Н), 7,72 (дд, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 8,24 (дд, 1=2,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).

- 28 021613

Стадия 8. Синтез 1-циклопропил-3-((6-фтор-3-(4-гидроксибутил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2ил)метил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 22

Соединение 22 получали таким же способом, как соединение 19, используя промежуточное соединение 22-7 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 397 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,99-1,07 (м, 2Н), 1,14-1,21 (м, 2Н), 1,65 (квин., 1=6,6 Гц, 2Н), 1,85 (кв.д, 1=7,5, 7,3 Гц, 2Н), 2,48 (т, ί=5,3 Гц, 1Н), 2,95 (тдд, ί=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,71 (м, ί=4,0 Гц, 2Н), 4,41-4,51 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,15 (дд, ί=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,74 (дд, й=8,5, 2,5 Гц, 1Н), 8,26 (дд, 1=2,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, ί=5,5 Гц, 1Н), 8,66 (д, ί=0,5 Гц, 1Н).

Пример 30.

Синтез 4-хлор-3-((3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-изопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 25

Стадия 1. Синтез ^изопентил-3-нитропиридин-2-амина 25-1

Промежуточное соединение 25-1 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 71, используя коммерчески доступный 2-хлор-3-нитропиридин (САЗ 5470-18-8) и изопентиламин (САЗ 107-85-7).

т/ζ = 210 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез ^-изопентилпиридин-2,3-диамина 25-2

Промежуточное соединение 25-2 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 72, используя промежуточные соединения 25-1 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 178 (М+Н)+.

Стадия 3. Синтез 3-изопентил-2-(трихлорметил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина 25-3

Промежуточное соединение 25-2 (17,5 г, 97,6 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (220 мл). К полученной в результате смеси добавляли за один раз метил 2,2,2-трихлорацетимидат (САЗ 2533-69-9) (12,13 мл, 97,6 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 50°С в течение 48 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и выливали в раствор лед/вода. рН доводили до рН 5 путем добавления карбоната натрия. Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои последовательно промывали насыщенным №-1НСО₃,. сушили над МдЗО₄ и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя СН₂С1₂ к

- 29 021613

СН₂С1₂/Е!ОАс в качестве элюента с получением масла, которое твердело при сушке в вакууме (23 г, 77%).

т/ζ = 307 (М+Н)+.

Стадия 4. Синтез метил 3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-карбоксилата 25-4

Промежуточное соединение 25-3 (20 г, 65,22 ммоль) растворяли в МеОН (400 мл) и добавляли карбонат натрия (6,9 г, 65,22 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли метанолят натрия (25%, 6 мл, 26,1 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя СН₂С1₂ к СН₂С1₂/Е!ОЛс 1/1 в качестве элюента. После упаривания промежуточное соединение 25-4 выделяли в виде порошка белого цвета (9,52 г, 59%).

т/ζ = 248 (М+Н)+.

Стадия 5. Синтез (3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 25-5

Промежуточное соединение 25-4 (9,52 г, 38,5 ммоль) растворяли в сухом ТНР (125 мл). Смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. Добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,46 г, 38,5 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Раствор насыщенного №-1НСО₃ (10 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли Е!ОЛс (200 мл). Органический слой затем промывали водой (100 мл), сушили над М§§0₄ и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя ΕΐОΑс/ΜеОН/NН₃ 9/1 в качестве элюента. После упаривания промежуточное соединение 25-5 выделяли в виде порошка белого цвета (0,58 г, 7%).

т/ζ = 220 (М+Н)+.

Стадия 6. Синтез 4-хлор-3-((3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-изопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 25

Соединение 25 получали таким же способом, как соединение 10, используя промежуточные соединения 25-5 и 14-П в качестве исходного вещества.

т/ζ = 414 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-П) δ м.д. 1,04 (д, 1=6,4 Гц, 6Н), 1,59 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,68-1,85 (м, 3Н), 4,37-4,44 (м, 2Н), 4,76 (септ., 1=7,1 Гц, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 7,10 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,09 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=4,8, 1,5 Гц, 1Н).

Синтез 3-((3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро1Н-имидазо [4,5-с] пиридин-4 -карбонитрила 2 9

Смесь соединения 25 (0,075 г, 0,182 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (41 мг, 0,036 ммоль) и дицианоцинка (0,042 г, 0,363 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) в атмосфере азота подвергали воздействию излучения в течение 30 мин в микроволновом реакторе при 170°С. Полученную в результате смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем фильтровали через фильтр акродиск и упаривали

- 30 021613 досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя ЕЮАс. Названное соединение 29 выделяли в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 81%).

т/ζ = 404 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-Д₆) δ м.д. 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,52 (д, 1=7,0 Гц, 6Н), 1,68 (септ., 1=6,6 Гц, 1Н), 1,74-1,83 (м, 2Н), 4,38-4,46 (м, 2Н), 4,74 (септ., 1=7,2 Гц, 1Н), 5,71 (с, 2Н), 7,23 (дд, 1=8,0, 4,7 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,34 (дд, 1=4,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=5,3 Гц, 1Н).

Пример 31.

Синтез 1-циклопропил-3-(1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 33

Соединение 33 получали таким же способом, как соединение 7, используя 4-хлор-3-нитропиридин (САЗ 13091-23-1) и изопентиламин (САЗ 107-85-7) в качестве исходного вещества.

т/ζ = 377 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 0,99 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,00-1,05 (м, 2Н), 1,13-1,23 (м, 2Н), 1,44-1,55 (м, 2Н), 1,65-1,78 (м, 1Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 4,28-4,36 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,14 (дд, 1=5,4, 0,7 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,43 (д, 1=5,7 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,08 (д, 1=1,0 Гц, 1Н).

Пример 32.

Синтез 1-циклопропил-3-(1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1Нбензо[Д]имидазол-2(3Н)-она 31

Соединение 31 получали таким же способом, как соединение 33, используя промежуточное соединение 13-Д в качестве исходного вещества на последней стадии.

т/ζ = 376 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 0,96 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 0,99-1,07 (м, 2Н), 1,08-1,20 (м, 2Н), 1,37-1,48 (м, 2Н), 1,68 (дквин., 1=13,3, 6,7, 6,7, 6,7, 6,7 Гц, 1Н), 2,90 (тдд, 1=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Гц, 1Н), 4,254,41 (м, 2Н), 5,37 (с, 2Н), 7,07-7,15 (м, 2Н), 7,16-7,23 (м, 1Н), 7,25 (дд, 1=5,8, 1,0 Гц, 1Н), 7,32-7,43 (м, 1Н), 8,41 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 9,09 (д, 1=0,8 Гц, 1Н).

Пример 33.

Синтез 1 -циклопропил-5-фтор-3 -(1 -изопентил-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1Нбензо[Д]имидазол-2(3Н)-она 32

Соединение 32 получали таким же способом, как соединение 33, используя промежуточное соединение 12-Д в качестве исходного вещества на последней стадии.

т/ζ = 394 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Д) δ м.д. 0,97 (д, 1=6,5 Гц, 6Н), 1,00-1,05 (м, 2Н), 1,10-1,17 (м, 2Н), 1,40-1,50 (м, 2Н), 1,70-1,73 (м, 1Н), 2,88-3,02 (м, 1Н), 4,29-4,39 (м, 2Н), 5,33 (с, 2Н), 6,74-6,84 (м, 1Н), 7,09 (дд, 1=8,5, 4,5 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,24-7,27 (м, 1Н), 8,42 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 9,10 (с, 1Н).

Пример 34.

Синтез 3-(1-изопентил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1-(оксэтан-3-ил)-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 36

- 31 021613

Соединение 36 получали таким же способом, как соединение 33, используя промежуточное соединение 11-й в качестве исходного вещества на последней стадии.

т/ζ = 393 (М+Н)+.

Синтез 3-((1-(4-бензилокси)бутил)-4-хлор-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1-циклопропил1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 38

Стадия 1. Синтез 1-((4-бензилокси)бутил)-4-хлор-2-(диэтоксиметил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридина

38-2.

Промежуточное соединение 38-1 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 10-3 в трехстадийном синтезе, используя 2,4-дихлор-3-нитропиридин (СА8 5975-12-2) и 4-аминобутан-1ол (СА8 13325-10-5) в качестве исходного вещества.

К раствору промежуточного соединения 38-1 (8,05 г, 24,55 ммоль) в сухом ТНР (100 мл), перемешанному и охлажденному при 0°С, добавляли бензилбромид (3,06 мл, 25,8 ммоль), тетрабутиламмония йодид (90,7 мг, 0,24 ммоль). К полученной в результате смеси добавляли по частям гидрид натрия (1,08 г, 27,02 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл). Полученную в результате смесь выливали в смесь льда и воды и перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х 100 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄ и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя ЕЮАс. Названное промежуточное соединение 38-2 выделяли в виде желтого масла (8,75 г, 85%).

т/ζ = 419 (М+Н)+.

Соединение 38 получали таким же способом, как соединение 10 в 3-стадийном синтезе, используя промежуточное соединение 38-2 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 504 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,94-1,02 (м, 2Н), 1,13-1,21 (м, 2Н), 1,59-1,76 (м, 4Н), 2,88 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,45 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 4,35 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,017,09 (м, 1Н), 7,18 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,22-7,37 (м, 5Н), 8,15 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,33 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,68 (д, 1=0,5 Гц, 1Н).

- 32 021613

Пример 35.

Синтез 1-циклопропил-3-(1-(4-гидроксибутил)-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 35

К промежуточному соединению 38 (0,5 г, 0,99 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли ацетат калия (0,146 г, 1,5 ммоль) и мокрый 10% Р6/С (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в атмосфере водорода. После поглощения Н₂ (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в воде и дихлорметане. Полученную в результате смесь последовательно экстрагировали с использованием дихлорметана, сушили над М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/метанол. Названное соединение 35 собирали в виде порошка белого цвета (125 мг, 31%).

т/ζ = 379 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-6₆) δ м.д. 0,86-0,99 (м, 2Н), 1,08 (м, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,37-1,54 (м, 2Н), 1,71 (ддд, 1=14,6, 7,7, 7,4 Гц, 2Н), 3,01 (тт, 1=6,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,37-3,48 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 4,48 (т, 1=5,0 Гц, 1Н), 5,45 (с, 2Н), 7,29 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н).

Пример 36.

Синтез 1 -циклопропил-3 -(4-(диметиламино)-1 -(4-гидроксибутил)-1Н-имидазо [4,5-с]пиридин-2ил)метил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 37

Соединение 38 (0,5 г, 0,99 ммоль) помещали в СВЧ-прибор и добавляли диметиламин (2 М раствор в МеОН, 10 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 125°С в микроволновой печи в течение 4 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем упаривали досуха. Остаток (510 мг), содержащий промежуточное соединение 37-1, растворяли в метаноле (50 мл) и добавляли ацетат калия (0,195 г, 1,99 ммоль) и мокрый 10% Р6/С (0,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в атмосфере водорода в течение 48 ч. После поглощения Н₂ (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в смеси воды и дихлорметана. Полученную в результате смесь последовательно экстрагировали с использованием дихлорметана, сушили над М§§0₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан/метанол. Названное соединение 37 собирали в виде порошка белого цвета (140 мг, 32%).

т/ζ = 422 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ80-6₆) δ м.д. 0,86-0,93 (м, 2Н), 1,07-1,12 (м, 2Н), 1,33-1,44 (м, 2Н), 1,48-1,62 (м, 2Н), 2,97 (тдд, 1=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,33 (с, 6Н), 3,3-3,38 (м, 2Н), 4,22 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 5,34 (с, 2Н), 6,80 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,26 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,44 (с, 1Н).

Пример 37.

Синтез 1-циклопропил-3-(3-изопентил-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил)метил-1Н-имидазо[4,5с]пиридин-2(3Н)-она 34

- 33 021613

Стадия 1. Синтез 3-(изопентиламино)-4-нитропиридин 1-оксида 34-1

3-Бром-4-нитропиридин 1-оксид (СЛ8 1678-49-5, 10 г, 46 ммоль) растворяли в этаноле (400 мл). К полученной в результате смеси медленно добавляли 3-метилбутан-1-амин (21,8 г, 250 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в СН₂С1₂ (500 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО₃ (500 мл). Объединенные водные слои экстрагировали с использованием СН₂С1₂ (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали с получением промежуточного соединения 34-1 (9,8 г, 94%).

Стадия 2. Синтез Ы³-изопентилпиридин-3,4-диамина 34-2

Промежуточное соединение 34-1 (15 г, 66 ммоль) в метаноле (600 мл) гидрогенизировали (1 атм) при 20°С в течение ночи со скелетным никелевым катализатором гидрирования (6 г) в качестве катализатора. После поглощения Н₂ (4 экв.) катализатор удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали до розового остатка, который промывали трет-бутилметиловым эфиром и СН₃СЫ с получением промежуточного соединения 34-2 (7 г, 59%).

Соединение 34 получали таким же способом, как соединение 10 в 4-стадийном синтезе, используя промежуточное соединение 34-2 в качестве исходного вещества.

т/ζ = 377 (М+Н)+.

Ή ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,9-1,1 (м, 2Н), 1,00 (д, 1=6,6 Гц, 6Н), 1,13-1,23 (м, 2Н), 1,491,63 (м, 2Н), 1,66-1,82 (м, 1Н), 2,85-3,00 (м, 1Н), 4,33-4,50 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,15 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,78 (с, 1Н).

Пример 38.

Синтез 3 -((5-хлор-1 -(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1 -циклопропил1 Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н) -она 39.

Стадия 1. Синтез (5-хлор-1-(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 39-3.

Это соединение получали тем же способом, что и промежуточное соединение 1-3, используя 1-1 и

4,4,4-трифторбутанал в качестве исходных веществ.

Стадия 2.

Соединение 39 получали таким же способом, как соединение 1, используя промежуточные соединения 39-3 и 10-ά в качестве исходных веществ.

т/ζ = 451 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,00 (с, 2Н), 1,12-1,23 (м, 2Н), 1,83-1,99 (м, 2Н), 2,12-2,31 (м, 2Н), 2,91 (септ., 1=3,50 Гц, 1Н), 4,38-4,54 (м, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,13 (дд, 1=5,27, 0,50 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,36 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н).

- 34 021613

Пример 39.

Синтез 3-((5-хлор-1-(4-фторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1-циклопропил-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 40

Соединение 40 получали путем двухстадийного фторирования соединения 14.

Соединение 14 (5,4 г, 13,1 ммоль) и ОЛВСО (4,4 г, 39,2 ммоль) добавляли в сухой СН₂С1₂ (50 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при 0°С в атмосфере Ν₂. То8-С1 (5,0 г, 26,2 ммоль) добавляли частями к смеси при 0°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч при 15°С. Смесь промывали с использованием 1н. НС1 (2x20 мл), насыщенного NаНСОз (40 мл) и насыщенного солевого раствора (20 мл), сушили над №8О₄ и упаривали досуха. 7,3 г продукта получали в виде белого порошка (чистота 85%, выход 98%). Тозилированное промежуточное соединение (7,3 г, 12,9 ммоль) добавляли к СН₃С№ (чистота реактива для ВЭЖХ, 70 мл). ТВАР (6,7 г, 25,7 ммоль, высушенный путем совместного упаривания с толуолом) добавляли к этой смеси. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворитель удаляли под вакуумом. К смеси добавляли воду (200 мл) и смесь экстрагировали с использованием СН₂С1₂ (2x200 мл). Экстракты объединяли и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток объединяли с 1,1 г продукта (чистота 80%), полученного ранее, а затем очищали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (С18, элюент: СН₃С№/Н₂О от 15/85 к 35/65 с 0,5% ТРА в качестве буфера). Собранные фракции объединяли и нейтрализовали с использованием NаНСО₃. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали Н₂О (200 мл). После высушивания под высоким вакуумом 3,075 г продукта получали в виде белого порошка (чистота 98%).

т/ζ = 415 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ОМ§О-б₆) δ м.д. 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,07 (м, 1=5,02 Гц, 2Н), 1,60-1,85 (м, 4Н), 2,99 (тт, 1=6,96, 3,58 Гц, 1Н), 4,45 (м, 1=5,65, 5,65 Гц, 4Н), 5,46 (с, 2Н), 7,30 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н).

Пример 40.

Синтез 1 -циклопропил-3 -((1 -(4,4,4-трифторбутил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 41

Соединение 41 получали катализируемым Рб восстановлением соединения 39.

- 35 021613

Соединение 39 (1000 мг, 2,22 ммоль) растворяли в 30 мл МеОН. Добавляли Рй/С (10%) и КОАс (218 мг, 2,22 моль). Смесь помещали в атмосферу Н2 и гидрогенизировали в течение ночи. Смесь фильтровали через слой дикалита и упаривали. Соединение 41 очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя СН₂С1₂ к СН₂С1₂/МеОН (Ν^) 9-1 в качестве элюента. После упаривания 550 мг (59% выход) соединения 41 получали в виде твердого вещества белого цвета с чистотой 99%.

т/ζ = 417 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 0,93-1,05 (м, 2Н), 1,18 (с, 2Н), 1,91 (с, 2Н), 2,12-2,31 (м, 2Н), 2,91 (тт, 1=б,93, 3,48 Гц, 1Н), 4,4б (т, 1=7,80 Гц, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 7,14 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=8,28, 4,77 Гц, 1Н), 7,бб (дд, 1=8,1б, 1,38 Гц, 1Н), 8,3б (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 1=4,77, 1,51 Гц, 1Н), 8,80 (с, 1Н).

Пример 41.

Синтез 1-циклопропил-3-((1-(4-фторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 42.

Р 42

Соединение 42 получали таким же способом, как соединение 11, используя промежуточные соединения 42-5 и 10-й в качестве исходных веществ.

К суспензии (1-(4-фторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метанола 42-5 (958 мг, 4,3 ммоль), 1циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 10-й (950 мг, 5,15 ммоль) и трифенилфосфина (1350 мг, 5,15 ммоль) в 30 мл сухого ТНР добавляли (Е)-диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (1,2б мл, б,43 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1б ч. Осадок отфильтровывали и промывали тем же диэтиловым эфиром с получением названного продукта в виде порошка белого цвета (103б мг, б3%).

т/ζ = 381 (М+Н)+.

¹Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й_б) δ м.д. 0,88-0,9б (м, 2Н), 1,04-1,12 (м, 2Н), 1,б0-1,8б (м, 4Н), 3,00 (тт, 1=б,78, 3,2б Гц, 1Н), 4,34-4,5б (м, 4Н), 5,45 (с, 2Н), 7,27 (дд, 1=8,1б, 4,б4 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,08 (д, 1=7,28 Гц, 1Н), 8,2б (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,37 (д, 1=4,02 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н).

Промежуточное соединение 42-5 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 11-5, используя ТРА соль 4-фторбутан-1-амина и 3-фтор-2-нитропиридин в качестве исходных веществ.

Пример 42.

Синтез 1-циклопропил-3-((1-(4,4-дифторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-2-ил)метил)-1Нимидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 43.

- 3б 021613

Это соединение получали аналогичным путем, что и соединение 11, используя промежуточные соединения 43-5 и 10-б в качестве исходных веществ.

К суспензии (1-(4,4-дифторбутил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 43-5 (470 мг, 1,9 ммоль), 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 10-б (431 мг, 2,3 ммоль) и трифенилфосфина (613 мг, 2,3 ммоль) в 14 мл сухого ТНР добавляли (Е)-диизопропилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,6 мл, 2,9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Осадок отфильтровывали и промывали тем же диэтиловым эфиром с получением названного продукта в виде порошка белого цвета (450 мг, 58%).

т/ζ = 399 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆) δ м.д. 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,04-1,12 (м, 2Н), 1,79-1,99 (м, 4Н), 2,99 (тт, 1=7,00, 3,54 Гц, 1Н), 4,43 (т, 1=7,28 Гц, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 6,11 (тт, 1=57,00, 4,30 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (м, 2Н), 8,09 (дд, 1=8,28, 1,51 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 1=4,77, 1,51 Гц, 1Н), 8,43 (с, 1Н).

Промежуточное соединение 43-5 может быть получено таким же способом, что и промежуточное соединение 11-5, используя 4,4-дифторбутан-1-амин гидрохлорид и 3-фтор-2-нитропиридин в качестве исходных веществ.

4,4-Дифторбутан-1-амин гидрохлорид 15-е может быть получен, как изображено на приведенной

Схема 15. Синтез 4,4-дифторбутан-1-амина 15-е.

Стадия 1. Синтез 2-(4,4-диэтоксибутилкарбамоил)бензойной кислоты 15-а.

К раствору изобензофуран-1,3-диона (10,5 г, 70,889 ммоль), ΌΜΑΡ (824 мг, 0,1 экв.) и триэтиламина (10,323 мл, 1,1 экв.) в ТНР (100 мл) добавляли 4,4-диэтоксибутан-1-амин (12,095 г, 1 экв.) по каплям через шприц, на протяжении 10 мин при 0°С. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Концентрирование реакционной смеси под вакуумом давало желаемое соединение 15-а (20,9 г, количественный выход), которое было использовано без очистки на следующей стадии.

т/ζ = 308 (М-Н)^-.

Стадия 2. Синтез 2-(4,4-диэтоксибутил)изоиндолин-1,3-диона 15-Ь.

Смесь 2-(4,4-диэтоксибутилкарбамоил)бензойной кислоты 15-а (20,8 г, 67,235 ммоль) и ацетата натрия (2,757 г, 0,5 экв.) в уксусном ангидриде (95 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в 700 мл льда-воды. После перемешива- 37 021613 ния в течение 2 ч реакционную смесь затем экстрагировали с использованием ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором №НСО₃. сушили на Να₂δϋ.₁. фильтровали и упаривали досуха с получением желаемого продукта 15-Ь (19,6 г, количественный выход), который был использован без дополнительной очистки в следующей реакции.

Стадия 3. Синтез 4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутанала 15-с.

К раствору 2-(4,4-диэтоксибутил)изоиндолин-1,3-диона 15-Ь (19,6 г, 67,274 ммоль) в ТНР (130 мл) добавляли РТ8А моногидрат (734 мг, 0,05 экв.) и воду (17 мл, 14 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем добавляли воду (3 мл) и РТ8А моногидрат (150 мг) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли 300 мл ЕЮАс, промывали с использованием NаНСОз, затем насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ЕЮАС в качестве элюента с получением 14 г (95% выход) желаемого соединения 15-с в виде коричневого масла, которое твердело при стоянии.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 2,03 (квин., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,54 (тд, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,75 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,70-7,74 (м, 2Н), 7,79-7,92 (м, 2Н), 9,78 (т, 1=1,1 Гц, 1Н).

Стадия 4. Синтез 2-(4,4-дифторбутил)изоиндолин-1,3-диона 15-ά.

К перемешиваемой суспензии диэтиламинодифторсульфонийтетрафторбората (3,162 г, 13,81 ммоль) в СН₂С1₂ (90 мл) при комнатной температуре добавляли 4-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутанал 15-с (2 г, 9,207 ммоль) и триэтиламинтригидрофторид (2,226 г, 1,5 экв.). Смесь перемешивали в атмосфере Ν₂ в течение ночи. Добавляли 100 мл насыщенного раствора NаНСОз и смесь перемешивали в течение 10 мин, пока не прекратится выделение газа. Реакционную смесь затем экстрагировали с использованием 150 мл ЭСМ (2х). Объединенные органические слои сушили на №₂8О₄, фильтровали и упаривали досуха. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ЭСМ в качестве элюента, с получением 1,6 г (72% выход) желаемого соединения 15-ά в виде желтоватого масла.

т/ζ = 240 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 1,78-1,99 (м, 4Н), 3,75 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 5,86 (тт, 1=56, 5,3 Гц), 7,68-7,77 (м, 2Н), 7,81-7,90 (м, 2Н).

Стадия 5. Синтез 4,4-дифторбутан-1-амина 15-е.

Раствор 2-(4,4-дифторбутил)изоиндолин-1,3-диона 15-ά (8 г, 33,442 ммоль) и гидразина (1,788 мл, 1,1 экв., 1,0 М в воде) в 20 мл ЕЮН нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь затем охлаждали на ледяной бане. Полученный в результате осадок 2,3-дигидрофталазин-1,4-диона отфильтровывали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением желаемого соединения 15-е (3,6 г), которое использовали без дополнительной очистки в следующей реакции.

Пример 43.

Синтез 1 -циклопропил-3 -((1 -изопентил-5 -(трифторметил) -1Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-2-ил)метил)1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 44.

Это соединение получали аналогичным путем, как соединение 11, используя промежуточные соединения 44-3 и 10-ά в качестве исходных веществ.

К суспензии (1-изопентил-5-(трифторметил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метанола 44-3 (1,0 г,

3,5 ммоль (73% чистота)), 1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она 10-ά (731,8 мг, 4,2 ммоль) и трифенилфосфина (1,1 г, 4,2 ммоль) в 24 мл сухого ТНР добавляли (Е)-диизопропилдиазен-1,2дикарбоксилат (1,0 мл, 5,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали досуха и очищали препаративной колоночной хроматографией с получением соединения 44 в виде твердого вещества белого цвета (578,0 мг, 37%).

- 38 021613 т/ζ = 445 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 1,02 (м, 1=6,50 Гц, 8Н), 1,13-1,24 (м, 2Н), 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,73 (дквин., 1=13,19, 6,49, 6,49, 6,49, 6,49 Гц, 1Н), 2,92 (тт, 1=6,81, 3,48 Гц, 1Н), 4,35-4,52 (м, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 7,13 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 7,79 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н).

Промежуточное соединение 44-3 получали таким же способом, что и промежуточное соединение 39-3, используя 44-1 и 3-метилбутанал в качестве исходных веществ.

Пример 45.

Пример 47.

Синтез 3-{[5-хлор-1-(4-гидроксипентил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1-циклопропил1,3 -дигидро -2Н -имидазо [4,5-с] пиридин-2 -она (67).

Стадия 1. Синтез 4-(5-хлор-2-((1-циклопропил-2-оксо-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3(2Н)-ил)метил)1Н-имидазо [4,5-Ь] пиридин-1 -ил)бутанала (67-1)

К спирту 14 (5 г, 12,11 ммоль), растворенному в ЭСМ (80 мл), добавляли перйодинан Десс-мартина (6,934 г, 1,35 экв., СА8 87413-09-0). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли простой диэтиловый эфир (150 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали и фильтрат быстро промывали водным раствором Ыа₂8₂О₃, сушили на №-ь8О.-|. фильтровали и упаривали. Полученное в результате твердое вещество снова промывали раствором 5% метанола в дихлорметане, фильтрат промывали раствором Ыа₂8₂О₃ и сушили над Ыа₂8О₄. Раствор концентрировали, альдегид 67-1 получали в виде твердого вещества светло-желтого цвета (4,6 г, 93% выход) и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

ЬСМ8 т/ζ = 411 (М+Н)+.

Стадия 2. Синтез 3-{[5-хлор-1-(4-гидроксипентил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1циклопропил-1,3 -дигидро-2Н-имидазо [4,5-с] пиридин-2 -она (67)

В 100-мл сухой колбе 4-{5-хлор-2-[(1-циклопропил-2-оксо-1,2-дигидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин3-ил)метил]-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-1-ил}бутанал 67-1 (1,5 г, 3,6 ммоль) растворяли в сухом ТНР (50 мл) и охлаждали до -20°С в атмосфере Ν₂. Затем к охлажденному раствору осторожно по каплям добавляли избыток йодид метилмагния (3 М в ТНР) (1,8 мл, 5,5 ммоль, 1,5 экв.) через шприц. Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Раствор разбавляли 30 мл раствора NаНСО₃ и экстрагировали с использованием ЕЮАС (30 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О₄) и концентрировали под вакуумом. Сырое вещество очищали на препаративной колонке КР 8ипР1ге Ргер (С18 ОВЭ-10 мкм, 30x150 мм), используя 0,25% NН₄НСО₃ раствор в воде-раствор МеОН с получением 350 мг (22%) 3-{[5-хлор-1-(4-гидроксипентил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил]метил}-1циклопропил-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-она (67) в виде твердого вещества белого цвета.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ м.д. 0,99-1,05 (м, 2Н), 1,13-1,22 (м, 5Н), 1,43-1,57 (м, 2Н), 1,77- 39 021613

1,91 (м, 2Н), 2,11 (шир.с, 1Н), 2,89-2,98 (м, 1Н), 3,81-3,90 (м, 1Н), 4,32-4,50 (м, 2Н), 5,40 (с, 2Н), 7,13 (дд, 1=5,27, 0,75 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,53 Гц, 1Н), 7,65 (д, 1=8,28 Гц, 1Н), 8,34 (д, 1=5,27 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н).

ЬСМ8 т/ζ = 427 (М+Н)+.

Пример 48.

Синтез 3 -((5-хлор-1 -(4-гидрокси-4-метилпентил)-1Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1 цикло пропил-1Н -имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н) -она (75).

Стадия 1. Синтез 3-((5-хлор-1-(4-оксопентил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)-1цикло пропил-1Н -имидазо [4,5-с] пиридин-2(3Н) -она (75-1)

К спирту 67 (380 мг, 0,89 ммоль), растворенному в ИСМ (30 мл), добавляли перйодинан Дессмартина (509 мг, 1,35 экв., СЛ8 87413-09-0). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли простой диэтиловый эфир (150 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали, фильтрат быстро промывали водным раствором №₂8₂О₃, сушили на №-ь8О₄. фильтровали и упаривали. Полученное в результате твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии (10% МеОН в ИСМ) и альдегид 75 получали в виде твердого вещества светложелтого цвета (218 мг, 58% выход).

ЬСМ8 т/ζ = 425 (М+Н)+

Стадия 2. Синтез 3-((5-хлор-1-(4-гидрокси-4-метилпентил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-ил)метил)1-циклопропил-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2(3Н)-она (75)

К раствору кетона 75-1 (210 мг, 0,497 ммоль) в ТНР добавляли МеЫ (0,466 мл, 1,5 экв., 1,6 М в ТНР) по каплям при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали с использованием дихлорметана, сушили над М§8О₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан и метанол, с последующей очисткой препаративной НРЬС на ΚΡ §ипРие Ргер С18 ОВЭ-10 мкм, 30x150 мм, и подвижную фазу (0,25% МН4НСО₃ раствор в воде, СН₃СЩ с получением 11 мг желаемого соединения 75.

ЬСМ8 т/ζ = 441 (М+Н)+.

Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ м.д. 0,97-1,05 (м, 2Н), 1,11-1,22 (м, 2Н), 1,17 (с, 6Н), 1,43-1,53 (м, 2Н), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,82-3,05 (м, 1Н), 4,40 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н), 7,11 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н).

Пример 49.

Характеристика соединений и тестирование на ингибирующую активность в отношении Κδν показаны в табл. 1-5.

Общие экспериментальные особенности.

НРЬС-М8 анализ проводили, используя любой из следующих способов.

Способ 1.

НРЬС определение проводили, используя модуль ЛдПеШ 1100, содержащий насос, детектор на диодной матрице (ΌΆΌ) (используемая длина волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, как описано ниже. Поток из колонки распределяется на ЛдПеШ М8И серий О1946С и О1956Л. М8 детектор оснащали ΆΡΙ-Ε8 (атмосферное давление ионизация электрораспылением). Массовые спектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение иглы капилляра составило 2500 В для режима положительной иони- 40 021613 зации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составило 50 В. Температуру сушильного газа поддерживали при 350°С при скорости потока 10 л/мин. НРЬС с обращенной фазой проводили на ΥΜС-Раск ОЭЗ-АО, 50x2,0 мм 5 мм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА). Сначала 100% А удерживали в течение 1 мин. Затем применяли градиент 40% А и 60% В через 4 мин и удерживали в течение 2,5 мин. Использовали обычные объемы введения 2 мл. Температура печи составляла 50°С (МЗ полярность: положительная).

Способ 2.

НРЬС определение проводили, используя модуль АдПеШ 1100, содержащий насос, детектор на диодной матрице (ΌΛΌ) (используемая длина волны 220 нм), нагреватель колонки и колонку, как описано ниже. Поток из колонки распределяется на АдЛепЛ ΜδΌ серий О1946С и О1956А. МЗ детектор оснащали АР1-ЕЗ (атмосферное давление ионизация электрораспылением). Массовые спектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение иглы капилляра составило 2500 В для режима положительной ионизации и 3000 В для режима отрицательной ионизации. Напряжение фрагментации составило 50 В. Температуру сушильного газа поддерживали при 350°С при скорости потока 10 л/мин. НРЬС с обращенной фазой проводили на ΥΜС-Раск ОЭЗ-АО, 50x2,0 мм 5 мм колонке со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: вода с 0,1% ТРА; подвижная фаза В: ацетонитрил с 0,05% ТРА). Сначала 90% А и 10% В удерживали в течение 0,8 мин. Затем применяли градиент 20% А и 80% В через 3,7 мин и удерживали в течение 3 мин. Использовали обычные объемы введения 2 мл. Температура печи составляла 50°С (МЗ полярность: положительная).

Способ 3.

Колонка: XТе^^а МЗ С18 2,5 мкм, 4,6x50 мм, подвижная фаза А: 10 мМ ЫН₄ООСН+ 0,1% НСООН в Н₂О, подвижная фаза В: МеОН, работающая при температуре колонки 50°С, используя скорость потока

1,5 мл/мин. Условия градиента: ! = 0 мин: 65% А, 35% В; ! = 3,5 мин, 5% А, 95% В; ! = 5,5 мин, 5% А, 95% В; I = 5, 6 мин: 65% А, 35% В; ! = 7 мин, 65% А, 35% В.

Способ 4.

Колонка: ЗипИге С18 3,5 мкм, 4,6x100 мм, подвижная фаза А: 10 мМ ЫН₄ООСН+ 0,1% НСООН в Н₂О, подвижная фаза В: МеОН, работающая при температуре колонки 50°С, используя скорость потока

1,5 мл/мин. Условия градиента: ! = 0 мин: 65% А, 35% В; ! = 7 мин, 5% А, 95% В; ! = 9, 6 мин, 5% А, 95% В; I = 9, 8 мин: 65% А, 35% В; ! = 12 мин, 65% А, 35% В.

ЯМР спектры регистрировали на спектрофотометре ВгикегАуапсе 400, работающем при 400 МГц для Ή Химические сдвиги даны в частях на миллион, а величина I в Гц. Мультиплетность указана с использованием следующих сокращений: й для дуплета, ! для триплета, т для мультиплета и т.д. Тонкослойную хроматографию (ТЬС) проводили на алюминиевых пластинах 5x10 см, покрытых силикагелем ЗЛйсаде1 60 Р₂₅₄ (Мегск КОаА).

Противовирусная активность.

Черные 96-луночные микротитровальные планшеты с прозрачным дном (Согтпд, АткЛегйат, ТНе ЫеШепапйк) заполняли в двух повторах с помощью изготовленной на заказ автоматической системы серийными 4-кратными разведениями соединения в конечном объеме 50 мкл культуральной среды [КРМ1 среда без фенолового красного, 10% РВЗ, 0,04% гентамицин (50 мг/мл) и 0,5% ЭМ5О|. Затем 100 мкл суспензии клеток НеЬа (5х 10⁴ клеток/мл) в культуральной среде добавляли в каждую лунку с последующим добавлением 50 мкл гдКЗУ224 (МО1 = 0,02) вируса в культуральной среде, используя многоканальную пипетку-дозатор (ТНегто ЗтепЛШс, ЕгетЬойедет, Ве1дтт). гдКЗУ224 вирус представляет собой сконструированный вирус, который включает дополнительный ген ОРР (На11ак е! а1., 2000) и на него было получено разрешение от ΝΙΗ (ВеЛЬекйа, МО, иЗА). Среда, инфицированные вирусом и ложно инфицированные контроли были включены в каждый тест. Клетки инкубировали при 37С в атмосфере 5% СО₂. Через три дня после воздействия вируса репликацию вируса количественно определяли, измеряя экспрессию ОРР в клетках с помощью лазерного микроскопа МЗМ (Т1Ьо1ес, Веете, Ве1дшт). ЕС₅₀ определяли как 50% ингибирующую концентрацию для экспрессии ОРР. Параллельно, соединения инкубировали в течение трех дней в ряду 96-луночных микротитровальных планшетов (Согтпд) и цитотоксичность соединений в клетках НеЬа определяли путем измерения содержания АТФ клеток, используя набор АТРЛЛе кН (РегкЛпЕ1тег, 2ауеп1ет, Ве1дтт) в соответствии с инструкциями производителя. СС₅₀определяли как 50% концентрацию для цитотоксичности.

Ссылки.

На11ак Ь.К., ЗрШтапп Ό., СоШпз Р.Ь., Реер1ек М.Е. О1усо8атЛпод1усап 8и1ЛаЛоп гесцигетепт Лог гекрЛаЛогу 8упсуЛа1 уЛгик ЛпЛесЛоп. I. УЛго1, 740, 10508-10513 (2000).

- 41 021613

Таблица 1

К_?

№	Название	С₅-К₂	Сб-Κι	К₂	К₃	Υ-Κ,	КЗУ- ν/ΐ__η_ ЕС^о	ΚΞν-ΜΪ_Ε0₅ο (мкМ)	ΊΌΧ- НЕЬА_ η ес₅₀	ток- НЕЪА_ЕСзо (мкМ)
1	3-((5-хлор-1- изопентил-1Я- имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил)метил]-1- циклопропил-1Н- имидазо[4,5- c] пиридин-2 <ЗЯ)-он	С-С1	С-Н	.1	X	N	1	0,000365	1	>9,83603
2	3-((5-хлор-1- изспентил-1Я- имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил) метил) — 1 — (оксэтан-3-ил)-1Я- имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗЯ)-он	С-С1	с-н		2	N	1	0,001583	1	>9,83603
3	4- (5-хлор-2- ( (1- циклопропил-2- оксо-1Я- имидазо[4,5- с1пиридин-3(2Я) - ил) метил) -1Я- имидазо[4,5- Ыпиридин-1- ил)бутилпивалат	С-С1	с-н	у	ϊ	N	1	0,003293	1	>9,83603
4	1-циклопропил—3- ( (1-изопентил-1Я- имидазо[4,5- £>] пиридин-2- ил) метил) -1Я-	с-н	с-н		X	с-н	1	0,007081	1	>9,83603

- 42 021613

	бензо[ά]имидазол- 2 (ЗЯ) -он
5	1-циклопропил-3- ( (1-изопентил-1Н- имидазо[4,5- Ь] пиридин-2- ил)метил)-1Я- имидазо(4,5- о] пиридин-2(ЗЯ)-он	С-Н	С-Н		X	N	4	0,008665	4	>96,3603
6	3-( (5-хлор-1- изопентил-1Я- имидазо(4,5- £»] пиридин-2- ил)метил)— 1 — ци клопро пил-5- фтор-1Я- Оензо [ <3] имидазол- 2 (ЗЯ) -он	С-С1	С-Н	.5	Ϊ	с-г	2	0, 003667	2	>9,83603
7	1-циклопропил-3- ( [1-(3- (метилсульфонил)- пропил) — 1Я—	С-Н	С-Н	ί ^х '0	Ϊ	N	1	0, 013701	2	>9,83603

	имидазо(4,5- £>]пиридин-З- ил) метил)-ΙΗ- имид а зо [4,5- с]пиридин-2(ЗЯ) -он
8	1-циклопропил-5- фтор-3-((1 — изопентил-1Я- имидазо{4, 5- Ъ] пиридин-2- ил)метил) -1Я- бензо [ ά] имидазол- 2 (ЗЯ) -он	С-Н	С-Н	Ϊ	С-Е	3	0,01586	2	>9,83603
9	3- ((1-изопентил- 1Я-имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил) метил) -1- (оксэтан-3-ил)-1Я- имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗЯ) -он	С-Н	С-Н	1	и	2	0,058072	1	>9,83603

- 43 021613

- 44 021613

	£>] пиридин-2- ил) метил) - ΊΗ- бензо {с?) имидазол- 2(ЗЕ)-он
39	3-((5-хлор-1- (4,4,4- трифторбутил)-1Н- имидазо[4,5- Ь1пиридин-З- ил) метил)-1 — циклопропил-1Н— имидазо[4,5- Ь]пиридин-2(ЗН)-он	С-С1	с-н	X Р	X	N	3	0,00096	3	>98,3603
40	3- ( (5-хлор-1-(4- фторбутил)— ΊΗ- имида зо [4,5- Ь]пиридин-2- ил)метил)-1- циклопропил-1Н- имидазо[4,5- Ь]пиридин-2(ЗЕ)-он	С-С1	с-н	ί Р	X	N	9	0, 002	11	>98,3603

41	1-циклопропил-3- ( ¢1-(4,4,4- трифторбутил)— 1Н— имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил)метил)— ΙΗ— имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗН)-он	С-Н	С-Н	X. Р		N	4	0,0071	4	>98,3603
42	1 - ци клопро пил-3- (¢1-(4-фторбутил)- 1Н-имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил) метил) -1Н- имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗЕ)-он	с-н	с-н	} Р	X	N	1	0, 0052	1	>98,3603
43	1-ци клопро лил-3- ( ¢1-(4,4- дифторбутил)-1Н- имидазо[4,5- Ь]пиридин-2- ил)метил)-ΊΗ- имид азо(4,5-	С-Н	с-н	X Р	X	N
	с]пиридин-2(ЗЕ)-он
44	1-циклопропил-3- ((1-изопентил-5- (трифторметил)-1Н- имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил)метил)-1Н- имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗН)-он	с-сг₃	с-н	X		N	1	0,019	1	>98,3603

- 45 021613

Таблица 2

Кз

в₂

	Название	С5-К1	Сб-К.1	К₂	Кз	к₄	Ύ	Е5У- ν/ί η ЕС$о	Κ5ν- νίΕ ЕС₅о (мкМ)	ТОХ- НЕЬА_ η ЕС$о	тох- НЕЪА_ЕС₅о (мкМ)
16	3- ( (6-бром-З- изопентил-ЗЯ- имидазо[4, 5- b] пиридин-2- ил)метил)-1- циклопропил-1Н- имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗЯ)-он	С-Вг	С-Н	>	X	н	N	2	0,008806	4	>98,3603

17	3— ((6-(аминометил)- З-изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил)метил)-1- циклопропил-1Я— имидазо[4,5- · c) пиридин-2(ЗН)-он	σ-ΟΗ₂ΝΗ₂	С-Н	ί	Σ	н	N	12	0,011817	3	>98,3603
18	3-((б-бром-3- изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- b) пиридин-Зил) метил) -1- (оксэтан-3-ил)-1Я- имидазо[4,5- c] пиридин-2(ЗЯ)-он	С-Вг	С-Н	I		н	N	3	0,017331	2	>9,83603
19	3-((6-бром-3-(4- гидроксибутил)-ЗЯ- имидазо[4,5- Ыпиридин-2- ил)метил)-1- циклопропил-1Я-	С-Вг	с-н	> но	Υ лм*·	н	N	3	0,019057	1	>93,3603

- 46 021613

	имидазо[4,5- с] пиридин-2 (ЗЯ) -он
20	3-((6-бром-З- (4- гидроксибутил)-ЗН- имидазо[4,5- Ы пиридин-2- ил)метил)“1— (оксэтан-3-ил)-ΙΗ- имидазо [4,5- о]пиридин-2(ЗЯ)-он	С-Вг	с-н	ко	$	н	N	2	0,036127	3	>9,83603
21	3-((6-хлор-3-(4- гидроксибутил)— ЗЯ— имидазо[4,5- £>] пиридин-2- ил)метил)-1- циклопропил-1Я- имидазо[4,5- с]пиридин-2(ЗЯ)-он	С-С1	с-н	ΐ но	Σ	н	N	2	0,054553	2	>9,83603

22	1-циклслропил-З- ( (б-фтор-3-(4- гидроксибутил)— ЗЯ— имидазо[4,5- b] пиридин-2- ил)метил)-ΙΗ- имидазо [4,5- c] пиридин-2(ЗЯ)-он	С-Н	с-н	но	Υ ЛГЛ»’	Η	Ν	2	0,402689	2	>9,83603
23	2- ( (1-циклопропил- 2-ОКСО-1Я- имидазо[4,5- с] пиридин-3 (2Я) - ил)ме тил)-3- изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- Ъ]пиридин-6-ил бороновая кислота	С-В(ОН)₂	с-н	Ϊ.	X	Η	Ν	3	0,645431	3	>98,3603
24	1-циклопропил-3- ( (3-изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- &]пиридин-2 - ил)метил)-1Н—	с-н	с-н	0	Υ /тЛЪ	Η	Ν	2	1,223404	3	>98,3603

- 47 021613

	имидазо[4,5- с]пиридин-2(ЗН)-он
25	4-хлор-З- ί 3— изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- □Ь] пиридин-2- ил)метил)-1- изопропил-1Я- имидазо[4,5- с]пиридин-2(ЗЯ) -он	с-н	с-н	А	у	С1	N	1	3,270276	1	>24,5901
26	метил 2-((1 — циклопропил-2-оксо- 1 Я-имидазо[4,5- с]пиридин-3(2Я)- ил)метил)—3— изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- 2?] пиридин-6- карбоксилат	С-СО₂Ме	с-н			н	н	1	8,60855	2	>98,3603

27	2-((1-циклопропил- 2-оксо-1Я- имидазо[4,5- с]пиридин-3(2 Я) - ил)метил)-3- изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- Ъ]пиридин-6- карбонитрил	с-сы	с-н	5	Σ	н	N	1	34,06748	1	>98,3603
28	2- ( (1-циклопропил- 2-оксо-1Я- имидазо[4,5- с)пиридин-3(2 Я) - ил)метил)-3- изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- Ъ]пиридин-6- карбоновая кислота	с-со₂н	с-н	А	Ϊ	н	N	2	>49,1802	2	>49,1802
29	3-((З-изопентил-ЗЯ- имидазо[4,5- Ъ]пиридин-2- ил)метил)-1-	с-н	с-н	7	у	си	К	1	>98,3603	1	>98,3603

изопропил-2-оксо 2,3-дигидро-1Я-

	изопропил-2-оксо- 2,3-дигидро-1Я- имидазо[4,5- с]пиридин-4- карбонитрил
30	1-((б-бром-3- изопентил-ЗН— имидазо[ 4, δί?} пиридин-2- ил)метил)-3- диклспропил-1Я- бензо [ с/] имидазол- 2 (ЗЯ) -он	С-Вг	С-Н	I	X	н	СН			1	>9, 84

- 48 021613

Таблица 3

	Название	Х4-К1	Х5-К1	Χ₆-Κι	Кг	К₃	Υ-Κ₄	ЕЗУир η ЕС.о	Κδν- мЦЕСещ (мкМ)	тох- ΗΕΙΛ_ η ЕС₃о	тох- НЕЬА ЕС₃₀(мкМ)
31	1-циклопропил-З-((1— изопентил-ΊΗимидазо (4,5с]пиридин-2ил) метил- 1Ябензо [ с?] имидазол2 (ЗЯ) -он	с-н	N	с-н		X	с-н	1	0,005399	2	>9,83603
32	1-циклопропил-5фтор-3-((1изопентил-ίίίимидазо [4,5с]пиридин-2ил)метил-1Ябензо [с/]имидазол2 (ЗН) -он	с-н	N	с-н		X	с-г	2	0,011281	3	>9,83603

33	1-циклопропил-3-((1изопентил-ΊΗимидазо [4,5с]пиридин-2ил) метил-1Яимидазо[4,5с]пиридин-2(ЗЯ)-он	с-н	N	с-н	1	X	N	13	0,030399	2	>98,3603
34	1-циклопропил-3-((3изопентил-ЗЯимидазо[4,5с]пиридин-2ил)метид-1Яимидазо[4,5с!пиридин-2(ЗЯ)-он	с-н	с-н	N	I	V ΛΛΛΙ*	N	2	0, 073986	4	>98,3603
35	1-циклопропил-З-((1(4-гидроксибутил)1Я-имидазо[4,5с]пиридин-2ил) метил- 1Яимидазо(4,5с]пиридин-2(ЗЯ)-он	с-н	N	с-н	ί но		N	1	0,079508	1	>98,3603
36	3-((1-изопентил-1Я- имидазо(4,5- С]пиридин-2- ил)метил-1-(оксэтан- 3-ил)-1Я- имидазо[4,5- с]пиридин-2(ЗЯ)-он	с-н	N	с-н			N	1	0,09487	2	>9,83603

37	1-циклопропил-З-((4(диметиламино}-1-(4гидроксибутил)— 1Я— имидазо[4,5с]пиридин-2ил)метил-1Яимидазо[4,5с]пиридин-2(ЗЯ)-он	С-ММе₂	N	с-н	но	Υ	N	3	0, 273628	3	>9, 83603
38	3-((1-(4- бензилокси)бутил)-4хлор-1Я-имидазо[4, 5с]пиридин-Зил) метил-1ци клопро пил-1Яимидазо[4,5с]пиридин-2(ЗЯ)-он	С-С1	N	с-н	О 1 Вп	Ϊ	N	1	1,479585	1	>98,3603

- 49 021613

Таблица 4

В₂

	Χΐ- Κι	Χ5-Ηι		&3	Υ-Ρ₄	^ХН ЯМР	ИТ активность ЕСзо (мкМ}	51 СС₅₀/ЕС50
99	Ν	С-С1	Α	Σ	Ν	Η ЯМР (400 МГЦ, ХЛОРОФОРМ-ά) δ М.Д. 0, 96-1,05 (Μ, 2Η) 1,11-1,26 (м, 2Η) 2, 06-2,22 (Μ, 2Η) 2,51 (τ, 1=6,90 Гц, 2Η) 2,88-2,90 (и, ΙΗ) 4,57 (τ, 1=7,50 Гц, 2Η) 5,38 (с, 2Η) 7,15 (дд, 0=5,27, 0,75 Гц, 1Н) 7,29 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 7,72 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,38 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) 8,79 (с, 1Н)	0,010092	>9746
100	Ν	С-С1		Σ	с-н	^ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-^) δ м.д. 0,95-1,06 (м, 2Н) 1,11-1,20 (м, 2Н)	0,020842	>2399

					2,01-2,11 (м, 2Н) 2,50 (т, Я=7,03 Гц, 2Н) 2, 88-2,95 (м, 1Н) 4,57 (т, 0=7,50 Гц, 2Н} 5,37 (с, 2Ή) 7,077,15 (Μ, 2Н) 7,19-7,23 (м, 1Н) 7,27-7,30 (м, 1Н) 7,57-7,62 (м, 1Н) 7,70 (д, 0=8,28 Гц, 1Н)
101	N	С-С1	ί	N	^ТН ЯМР (4 00· МГц, РМ5О-с7б> б м.д. 1,37-1,52 (м, 2Н), 1,66-1,82 (м, 2Н) , 3,40 (τ, 0=6,02 Гц, 2Н}, 4,45 (шир.с, 1Н) , 4,41 (т, Л=7,53 Гц, 2Н), 4,92-5,01 (м, 2Н) , 5,08 (т, 0-6,65 Гц, 2Н) , 5,51 (с, 2Н), 5,535,62 (м, 1Н) , 7,36 (д, Л=8,28 Гц, 1Н) , 7,49-7, 62 (м, 1Н) , 8,17 (д, 0=8,53 ГЦ, 1Н), 8,32 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) , 8,49 (с, 1Н>	0,026525	>3769
102	N	С-С1	Σ	N	^ХН ЯМР (400 МГц, ГМ30-с!б) δ м.д. 0, 88-0, 95 (м, 2Н) 1,03-1,08 (м, 2Н> 2,19 (и, 1=7, 65, 7, 65, 7,65, 7, 65 Гц, 2Н) 2,95-3, 04 (м, 4Н) 3,23 (т, 1=8,30 Гц, 2Н) 4,53 (т, 1=7,40 Гц, 2Н) 5,48 (с, 2Н) 7,30 (д, 1=5,27	0,00427	>23420

- 50 021613

						Гц, ΙΗ) 7,39 (д, σ=8,28 Гц, ΙΗ) 8,20 (д, σ=8,53 Гц, ΙΗ) 8,27 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ) 8,43 (с, ΙΗ)
103	Ν	С-С1	°<	Σ	С-Г	^ΧΗ ЯМР {400 МГц, ХЛОРОФОРМ-^) δ м.д. 0,90 (Μ, 0-2,51 Гц, 2Η) 1,00-1,10 (м, 2Η) 2,18 (м, 0=14,62, 7,37, 7,37- Гц, 2Η) 2,94 (тт, σ=6,80, 3,40 Гц, 1Н) 2,99 (с, ЗН) 3,22 (т, 0=7,50 Гц, 2Н) 4,52 {т, 0=7,15 Гц, 2Н) 5,41 (с, 2Н) 6,86-7,01 (м, 1Н) 7,15-7,28 (Μ, 2Н) 7,39 (д, 0=8,28 Гц, 1Н) 8,19 (д, 0=8,53 Гц, 1Н)	0,003746	>26698
45	Ν	С-С1	Ρ	Σ	Ν	‘Н ЯМР (400 МГц, ПМЗО-йб) δ м.д. 1,58-1, 90 (м, 4Н) 4, 36-4,56 (м, 4Н) 4,97 (т, 0=7,50 ГЦ, 2Н) 5,08 (т, 1=6,53 Гц, 2Н) 5,52 (с, 2Н) 5,57 (ω, 1=6,27, 6,27 Гц, 1Н) 7,37 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 7,55 (д, 0=5,27 Гц, 1Н1 8,20 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,32 (д, 0=5,52 Гц, 1Н) 8,50 (с, 1Н>	0,008491	>11777

46	N	С-С1		Σ	с-г	’н ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-άβ) δ м.д. 0, 85-0, 95 (м, 2Н) 1,04 (м, 1=5,77 Гц, 2Н) 1, 65-1,98 (м, 4Н) 2,87-3,04 (м, 4Н) 3,18 (т, 1=7,40 Гц, 2Н) 4,43 (т, 1=6,78 Гц, 2Н) 5,40 (с, 2Н) 6,93 (м, 1=18,20, 1,88 Гц, 1Н) 7,17 (дд, 1=9,16, 1,88 Гц, 1Н) 7,-23 (дд, 1=8,53, 4,52 Гц, 1Н) 7,37 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,20 (д, 1=8,53 Гц, 1Н)	0,011567	>8645
47	N	С-С1		Σ	N	⁴Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-йб) δ м.д. 0,92 (м, 1=2,51 ГЦ, 2Н) 1,03-1,12 (м, 2Н) 1, 68-1,95 (м, 4Н) 2,95 (с, ЗН) 3,01 (тт, 1=6, 87, 3, 67 Гц, 1Н) 3,19 (т, 1=7,30 Гц, 2Н) 4,44 (т, 1=7,15 Гц, 2Н) 5,47 (с, 2Н) 7,30 (д, 1=5,02 Гц, 1Н) 7,37 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,21 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,27 (д, 1=5,02 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н)	0/01063	>9407

- 51 021613

48	Ν	С-С1	...	Ϊ	с-н	Н ЯМР (400 МГц, БМ5О-с!б) δ м.д. 0, 87-0, 96 (м, 2Н) 1,02-1,11 (м, 2Н) 1, 65-1, 89 (м, 4Н) 2,89-3,01 (м, 4Н) 3,12-3,22 (м, 2Н) 4,43 (т, 7=6,90 Гц, 2Н) 5,40 (с, 2Н) 6,97-7,15 (м, 2Н) 7,21 (д, 7=7,53 Гц, 1Н) 7,26 (д, 7=7,53 Гц, 1Н) 7,36 (д, 7=8,28 Гц, 1Н) 8,19 (д, Л=8,53 Гц, 1Н)	0,003443	>29042
50	Ы	с-н		н	N	ЯМР (4 00 МГц, ОМЗО-с?б) δ м.д. 1,38-1,51 (м, 2Н) 1,65-1,77 (м, 2Н) 3,41 (т, 3=6,40 Гц, 2Н) 4,38 (т, 3=7,53 Гц, 2Н) 5,44 (с, 2Н) 7,08 (дд, 3=5,27, 0, 75 Гц, 1Н) 7,26 (дд, 3=8,16, 4,64 Гц, 1Н> 8,05 (дд, 3=8,16, 1,63 Гц, 1Н) 8,17 (д, 3=5,27 Гц, 1Н) 8,35 (д, 3=0,50 Гц, 1Н1 8,37 (дд, 0=4,77, 1,51 Гц, 1Н)	0,044745	>2234
51	Ν	с-н	он	Υ	N	‘н ЯМР (400 МГц, ϋΜ50-ά₆) δ м.д. 0, 87-0, 97 (м, 2Н) 1,09 (м, 7=7,00, 7,00 Гц, 2Н) 1,35-1,52 (м, 2Н) 1,64-1,76 (ω, 2Н) 3,00 (тт, 7=6,90, 3,51 Гц, 1Н) 3,16-3,36 (м, 2Н) 4,38	0,009607	>10408

						(т, 7=7,40 Гц, 2Н) 5,45 (с, 2Н) 7,21-7,34 (м, 2Н) 8,05 (дд, 7=8,03, 1,25 Гц, 1Н) 8,26 (д, 7=5,27 Гц, 1Н) 8,37 (дд, 7=4,52, 1,25 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н)
54	N	С-С1	ο^^ζ \	*	с-н	²Н ЯМР (4 00 МГц, ХЛОРОФОРМ-е/) δ м.д. 0, 98-1, 05 (м, 2Н) , 1,10-1,17 (м, 2Н), 2,18-2,29 (м, 2Н) , 2,88-2,95 (м, 1Н), 2,92 (с, ЗНЬ 3,12 (т, σ=7,3 Гц, 2Н) , 4, 58-4, 65 (м, 2Н) , 5,35 (С, 2Н), 7,09-7,15 (Μ, 2Н) , 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,24 (д, 3=8,3 Гц, 1Н), 7,52-7, 57 (м, 1Н) , 7,74 (Д, 3=8,5 Гц, 1Н)	0,00285	>35091
55	N	С-С1		Υ	с- СООЕЁ	²Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0,99-1, 06 (м, 2Н), 1,12-1,20 (м, 2Н), 1,41 (т, 3=7,0 Гц, ЗН), 1,681,76 (м, 1Н) , 1,77-1,89 (м, ЗН) , 2,88-2,96 (м, 1Н), 4,37-4,45 (и, ЗН), 4,45-4,5 (м, 2Н), 4,53 (т, Л=5,3 Гц, 1Н) , 5,38 (с, 2Н), 7,237,34 (м, 2Н) , 7,62 (д, 3=8,3 Гц,	0,027295	>3663

- 52 021613

						ΙΗ) , 7,88 (дд, 3=8,3, 1,5 Гц, ΙΗ), 8, 06 <д, 3=1, 3 Гц, ΙΗ)
56	Ν	С-С1	Ρ	1	С- СООЕЁ	²Η ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0,99 (τ, 1=7,4 Гц, 3Η) , 1,41 (τ, 3=7,2 Гц, 3Η) , 1, 69-1, 89 (м, 6Η) , 3,88 (τ, 3=7,3 Гц, 2Η) , 4,33-4,47 (μ, 5Η),· 4,52 (τ, 3=5,3 Гц, ΙΗ), 5,42 (с, 2Η) , 7,01 (д, 3=8,3 Гц, ΙΗ) , 7,23 (Д, 3=8,5 Гц, ΙΗ) , 7,62 (Д, 3=8,3 Гц, ΙΗ), 7,87 (дд, 3=8,3, 1,5 Гц, ΙΗ), 8,09 (д, 1=1,5 Гц, ΙΗ)	0, 036033-	>2775
57	Ν	С-С1	\ Ρ	Σ	С- СООН	*Н ЯМР (400 МГц, ЕЖ 0--,0) δ м.д. 0,87-0,97 (м, 2Η) , 1,05-1,14 (μ, 2Η) , 1,59-1,87 (μ, 4Η), 3,00-3,05 (Μ, ΙΗ) , 4, 37-4, 47 (м, 3Η) , 4,51 (τ, Л=5,5 Гц, ΙΗ) , 5,48 (с, 2Η), 7,35 (дд, σ=8,4, 4,9 Гц, 2Η) , 7,78 (дд, 0=8,3, 1,5 Гц, ΙΗ), 7,82 (д, σ=1,3 Гц, ΙΗ) , 8,13 (д, σ=8,5 Гц, ΙΗ), 12,80 (шир.с, ΙΗ)	0,018249	>5479
58	Ν	С-С1		Σ	С-Г	²Η ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-ά₆) δ м.д. 0, 86-0, 94 (μ, 2Η) , 1,02-1, 09 (ω, 2Η), 1,37-1,50 (Μ, 2Η), 1,65-1,77 (Μ, 2Η) , 2,90-2,99 (м, ΙΗ), 3,363,43 (μ, 2Η) , 4,35-4,43 (м, 2Η), 4,47 (τ, 1=5,0 Гц, ΙΗ), 5,39 (с, 2Η) , 6, 89-6, 97 (μ, ΙΗ) , 7,16 (дд, 3=9,0, 2,5 Гц, ΙΗ), 7,22 (дд, 3=8,7, 4,6 Гц, ΙΗ), 7,35 (д, 1=8,5 Гц, ΙΗ), 8,16 (д, 1=8,3 Гц, 1Н)	0,003967	>25206
43	Ν	С-Н	Ρ	Σ	Ν	*Н ЯМР (4 00 МГц, ОМЗО-йб) δ м.д. 0, 88-0, 96 (м, 2Н) 1,04-1,13 (ω, 2Н) 1,73-2,01 (м, 4Н) 2,99 (тт, Д=6, 96, 3,58 ГЦ, 1Н) 4,43 (т, Д=7,15 Гц, 2Н) 5,46 (с, 2Н) 5, 93-6,28 (м, 1Н) 7,23-7, 36 (м, 2Н) 8,09 (дд, σ=8,16, 1,38 Гц, 1Н) 8,27 (д, σ=5,27 Гц, 1Н) 8,38 (дд, 0=4, 64, 1,38 Гц, 1Н) 8,43 (с, 1Н)	0,00791	7161
64	Ν	С-С1	X 4	Σ	Ν	'Н ЯМР (360 МГц, ОМЗО-сЫ δ м.д. 0, 88-0, 98 (м, 2Н) , 1,01-1,11 (м, 2Н), 1,52-1,66 (м, 2Н), 1,69-1,82	а,005538	>18058

- 53 021613

						(Μ, 2Η), 1,99 (С, 3Η>, 3,00 (ττ, σ=7,0, 3,5 Гц, ΙΗ) , 4,01 (τ, σ=6,4 Гц, 2Η) , 4,42 (¢, σ=7,3 Гц, 2Η) , 5,47 (о, 2Η) , 7,31 (д, Ц=5,5 Гц, ΙΗ) , 7,37 (д, Д=8,4 Гц, ΙΗ) , 8,20 (Д, σ=8,4 Гц, ΙΗ) , 8,27 (д, 0=5,5 Гц, ΙΗ), 8,41 (с, ΙΗ)
65	Ν	С-С1	X ο	Σ	Ν	²Η ЯМР (360 МГц, ПМ5О-с/б) б м,д, 0,87-0,95 (м, 2Н), 1,01-1,12 (м, 2Н) , 1,05 (д, 0=7,0 Гц, 6Н), 1,531,68 (м, 2Н) , 1,69-1,84 (м, 2Н) , 2,43-2,56 (м, 1Н), 3,00 (тт, 0=6,9, 3,6 Гц, 1Н) , 4,02 (т, 0=6,4 Гц, 2Н), 4,43 (т, 0=7,3 Гц, 2Н) , 5,47 (с, 2Н} , 7,31 (д, 1=5,1 Гц, 1Н) , 7,37 (д, 0-8,4 Гц, 1Н) , 8,20 (д, 0=8,4 Гц, 1Н), 8,27 (д, 0=5,1 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н)	0,005522	>13110
66	Ν	С-С1	X /XX οχ Τ ъ	Σ	Ν	²Н ЯМР (4 00 МГц, ΌΜ30-ά₆) б м.д. 0, 82-0, 96 (м, 2Н> 0,99-1,13 (м, 2Н) 1, 55-1, 67 (м, 2Н) 1,73 (м, 0=6,78 Гц, 2Н) 2, 90-3, 04 (м, 1Н) 3,59 (т,	0,005904	>16939
						3=6,02 Гц, 2Н) 4,41 (т, Л=6, 78 Гц, 2Н) 5,45 (с, 2Н) 7,21 (д, Ц=4,77 Гц, 1Н) 7,33 (д, σ=8,28 Гц, 1Н) 7,78-7,94 (м, 4Н) 8,15-8,26 (м, 2Н) 8,38 (с, 1Н)
67	Ν	С-С1	X он	Σ	Ν	^ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-с/) δ м.д. 0, 99-1,05 (м, 2Н) 1,13-1,22 (м, 5Н) 1, 43-1,57 (ы, 2Н, 1,77-1,91 (м, 2Н) 2,11 (шир.С, 1Н) 2, 89-2, 98 (м, 1Н) 3,81-3,90 (ы, 1Н) 4,32-4,50 (м, 2Н) 5,40 (с, 2Н) 7,13 (дд, .1=5,27, 0,75 Гц, 1Н> 7,23 (д, σ=8,53 Гц, 1Н) 7,65 (д, σ=8,28 Гц, 1Н) 8,34 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) 8,75 (с, 1Н)	0,007909	>12643
68	Μ	С-С1		Σ	Η	²Н ЯМР (400 МГЦ, ГМЗО-с^б) δ М.Д* 0, 83-1,00 (м, 2Н) 1,09 (м, 0-5,52 Гц, 2Н) 1,36-1,53 (м, 2Н) 1,61-1,81 (м, 2Н) 3,01 (м, 0=3,76 Гц, ЗН) 3,51 (с, ЗН) 4,39 (т, 0=6,02 Гц, 2Н) 5,46 (с, 2Н) 7,05-7,19 (м, 1Н) 7,30 (д, 0=4,77 Гц, 1Н) 7,36 (д, 0=8,23 Гц, 1Н) 8,18 (д, 0=8,53 Гц,	0,003191	>12208

- 54 021613

						ΙΗ) 8,27 (д, 0=5,02 Гц, ΙΗ) 8,40 4, ΙΗ)
69	Ν	С-Г	4 Ρ	Υ	Ν	^ΑΗ ЯМР (400 МГц, ΓΜ5Ο-ά₆) δ м.д, 0,87-0,94 (м, 2Η) 1,03-1,10 (м, 2Η) 1,89-2,01 (м, 2Η) 2,31-2,46 (м, 2Н) 2,98 (тт, 0=6,96, 3,58 Гц, 1Н) 4,48 (т, 0=7,78 Гц, 2Н) 5,46 (с, 2НГ 7,08 (дд, 0=8, 53, 1,00 Гц, 1Н) 7,30 (дд, 0=5,27, 0, 75 Гц, 1Н) 8,27 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) 8,32 (дд, 0=8,53, 7,28 Гц, 1Н) 8,44 (д, 0=0,50 Гц, 1Н)	0,075842	>1318
70	Ν	с-н	X 4	Σ	Ν	1Н ЯМР (4 00 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0, 96-1, 04 (м, 2Н) 1,13-1,22 (м, 2Н) 2,09-2,22 (м, 2Н) 2,91 (тт, 0=7,03, 3, 64 Гц, 1Н) 4,02 (т, 0=5,77 Гц, 2Н) 4,56 (т, 0=7,30 Гц, 1Н) 5,40 (с, 2Н) 7,13 (дд, σ=5,27, 0,50 Гц, 1Н) 7,24 (дд, 0=8,03, 4,77 Гц, 1Н) 7,69 (дд, 0=8,03, 1,51 Гц, 1Н) 8,35 (д, σ=5,27 Гц, 1Н) 8,56 (дд, 0=4,77, 1,51 Гц, 1Н) 8,78 (д,	0,010969	>9116

						0=0,75 Гц, 1Н)
71	N	С-С1	Ч Р	ά	N	1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ5Ο-ά6) 6 м.д. 1, 93-2,07 (м, 2Н) 2,30-2,47 (м, 2Н) 4,44-4,55 (м, 2Н) 4, 85-4,97 (м, 2Н) 5,58 (с, 2Н) 7,39 (д, 0=8,53 Гц, 1Н) 7,46 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) 8,23 (д, 0=8,28 Гц, 1Н) 8,34 (д> 0=5,27 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н)	0,000923	>108383
72	N	с-н	ч Р		N	1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,87-2, 00 (м, 2Н) 2,21 (дт, 0=10,35, 7,75 Гц, 2Н) 4,41-4,46 {м, 2Н) 4,49 (кв., 0=8,53 Гц, 2Н) 5,48 (с, 2Н) 7,03 (д, 0=5,52 Гц, 1Н) 7,25-7,29 (м, 1Н) 7,67 (дд, 0=8,03, 1,51 Гц, 1Н> 8,42 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) 8,60 (дд, σ=4, 64, 1,38 Гц, 1Н) 8,90 (с, 1Н)	0,003614	>2766
73	N	С-С1	X ч ч	Σ	N	^АН ЯМР (400 МГц, ϋΜ5Ο-ά₆) δ м.д. 0,88-0,96 (м, 2Н) 1,03-1,12 (м, 2Н) 1,46-1,59 (м, 2Н) 1,70-1,84 (м, 2Н) 3,00 (тт, 0=6, 96, 3, 58 Гц, 1Н) 3,11 (кв., Ί=6,61 Гц, 2Н) 4,43 (т.	0,015206	>6576

- 55 021613

						1=7,53 Гц, 2Η) 5,47 (с, 2Η) 7,037,12 (м, 2Η) 7,15-7,23 (м, ΙΗ) 7,27-7,32 (м, ΙΗ) 7,32-7,40 (м, 3Η) 7,77 (τ, 1=5,65 Гц, ΙΗ) 8,20 (д, 1=8,53 Гц, ΙΗ) 8,27 (д, 1=5,27 Гц, ΙΗ) 8,41 (с, ΙΗ)
74	Ν	С-С1	Λ X ΛγΟ Н_г{1\|	Υ	Ν	X ЯМР ¢400 МГц, РМ30-с?₆) δ м.д. 0,87-0,97 (м, 2Н) 1,00-1,14 <м, 2Н) 1.40 (квин., 1=7,09 ГЦ, 2Н) 1,611,77 (м, 2Н) 2,93-3, 07 (м, ЗН) 4,40 (т, 1=7,53 Гц, 2Н) 5,38 (с, 2Н) 5,46 (с, 2Н) 5,98 (т, 1=5,77 Гц, 1Н) 7,30 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) 7,35 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,20 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,27 (д, 1-5,02 Гц, 1Н) 8.40 {с, 1Н)	0,005006	>1997
75	Ν	С-С1	X он	Υ	Ν	X ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 0,97-1,05 (м, 2Н), 1,11-1,22 (м, 2Н) , 1,17 (с, 6Н), 1,43-1,53 (м, 2Н), 1,74 (шир.с, 1Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 2,82-3,05 (м, 1Н) , 4,40 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 5,39 (с, 2Н),	0,001579	>63325

						7,11 (д, 1=5,0 Гц, 1Н) , 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 7,64 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н)
76	N	С-С1	х^ Х°	Υ	N	X ЯМР (400 МГц, ΠΜ5Ο-ά₆) δ м.д. 0, 88-0, 96 (м, 2Н) 1,04-1,11 (м, 2Н) 1,45 (м, 1=7,15, 7,15, 7,15, 7,15 Гц, 2Н) 1, 64-1,77 (м, 2Н) 2,96-3,08 (Μ, ЗН) 4,17 (дт, 1=30,62, 4,00 Гц, 2Н) 4,39 (т, 1=7,40 Гц, 2Н) 4,56 (дт, 1=47,93, 3,80 Гц, 2Н) 5,46 (с, 2Н) 7,25-7,39 (м, ЗН) 8,18 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,27 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) 8,40 (с, 1Н)	0,004078	>24518
77	N	С-С1	<- X г	Υ	N	X ЯМР (400 МГц, БМЗО-с/б) δ м.д. 0,87-0,96 {м, 2Н) 1,03-1,11 (м, 2Н) 1,14 (д, 1=6, 02 Гц, 6Н) 1,43 (м, 1=6, 90, 6, 90, 6, 90, 6,90 Гц, 2Н> 1,62-1,77 (м, 2Н) 2,90-3,09 (м, ЗН) 4,39 (т, 1=7,28 Гц, 2Н) 4,72 (дквиы., 1=12, 31, 5, 96, 5, 96, 5, 96, 5,96 Гц, 1Н) 5,46 (с, 2Н) 7,02 (т,

- 56 021613

						Л=5, 2 7 Гц, ΙΗ) 7,35 (η, σ=8,5; Гц, ΙΗ) 8,	ΙΗ) 7,30 (Д, >5,02 Гц, (д, <>8,53 Гц, ΙΗ) 8,18 ΐ ГЦ, ΙΗ) 8,27 (д, >5,27 40 (с, ΙΗ)
						^ΧΗ ЯМР (4 00 МГц, ϋΜ5Ο-ά«) δ м.д.
						0, 6 9-0, 97	(μ, 2Η), 1,04-1,13 (μ.
						2Η), 1,29	-1,41 (μ, 2Η) , 1,41-1,51
						(Μ, 2Η) ,	1,53-1,66 (м, 4Η) , 1,68-
						1,87 (Μ,	4Η) , 2,96-3, 06 (Μ, ΙΗ),
78	Ν	С-С1	X и	Σ	Μ	3,68-3,84 Гц, 2Η),	(μ, ΙΗ), 3,97 (τ, >6,3 4,45 (τ, >7,3 Гц, 2Η),	0,005732	14406
						5,47 (с,	2Η) , 7,08 (д, >7,0 Гц,
						ΙΗ) , 7,30	(дд, σ=5,3, 0,5 Гц, ΙΗ),
						7,36 (д,	>8,5 Гц, ΙΗ) , 8,19 (д,
						О=в,о Гц,	ΙΗ), 8,27 (д, σ=5,3 Гц,
						ΙΗ), 8,41	(с, ΙΗ)
						‘н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-йб) δ м.д.
						0,87-0,95	(Μ, 2Η), 1,02-1,10 (Μ,
79	Ν	С-С1	%	Σ	Ν	2Η) , 1,60 (м, 2Η),	-1,72 (μ, 2Η), 1,75-1,88 2,99-3,02 (μ, ΙΗ) , 3,69	0,023345	1711
						(с, 3Η),	4,09 (τ, >6,5 Гц, 2Η) ,
						4,45 (τ,	>7,4 Гц, 2Η) , 5,47 {с.

						2Η), 6, 80-6, 88 (Μ, 2Η), 7,28 (дд, >5,3, 0,8 Гц, ΙΗ), 7, 30-7, 40 (м, ЗН), 8,20 (д, >3,5 Гц, 1Н), 8,26 (д, >5,0 Гц, 1Н) , 8,41 (с, 1Н), 9,37 (шир.с, 1Н)
80	Ν	С-С1	ъ	Σ	Ν	*Н ЯМР (400 МГц, 0М30-сг₆) δ м.д. 0,85-0,94 (м, 2Н) 1,00-1,10 (м, 2Н) 1,64 (м, >7,28 Гц, 2Н) 1,82 (м, >7,72, 7,72, 7, 72, 7, 72 Гц, 2Н) 2,06 (с, ЗК) 2,96 (тт, >6,96, 3,58 Гц, 1Н) 3,44 (кв., >6,78 Гц, 2Н) 4,45 (т, >7,40 Гц, 2Н) 5,47 (с, 2Н) 6,69 (т, >5,90 Гц, 1Н) 7,24 (дд, >5,27, 0,50 Гц, 1Н) 7,35 (д, >8,53 Гц, 1Н) 7,57 (тд, >7,50, 0,75 Гц, 1Н) 7,67 (тд, Л=7,65, 1,25 Гц, 1Н) 7,75 (дд, Л=7, 40, 0, 63 Гц, 1Н) 7,86 (д, 0=7,78 Гц, 1Н) 8,19 (Д, 3=8,53 Гц, 1Н) 8,24 (д, 3=5,27 Гц, 1Н) 8,42 (с, 1Н)	0,010386	>9628

- 57 021613

81	Ν	С-Н	ΗΝγΟ V	Υ	Η	V ЯМР (400 МГц, ОМ50-с?б) δ м.д. 0, 87-0, 98 (м, 2Η) 1,08 (м, σ=5,00 Гц, 2Η) 1,14 (д, 1Г=5,27 Гц, 6Н) 1, 37-1, 54 (м, 2Н) 1,61-1,78 (м, 2Н) 2, 89-3, 08 (м, ЗН) 4,37 (м, 8=5,50, 5,50 Гц, 2Н) 4,63-4,85 (м, 1Н) 5,45 (с, 2Н} 6,96-7,12 (м, 1Н) 7,26 (дд, σ=7, 40, 4, 64 Гц, 1Н) 7,30 (д, 8=4,77 Гц, 1Н) 8,07 (д, 8=7,53 Гц, 1Н) 8,26 (д, 8-4,77 Гц, 1Н) 8,37 (д, 1=3,26 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н)	0,072449	>1380
82	Ν	С-С1	X ^ΗΝ-ΛΟ	Σ	Ν	Й ЯМР (400 МГц, ϋΜΞΟ-ά₆) δ м.д. 0,87-0,97 (м, 2Н) 1,02-1,14 (м, 2Н) 1, 34-1,87 (м, 12Н) 3,00 (м, 1=6, 80, 3,80 Гц, ЗН) 4,39 (т, 0=7,15 Гц, 2Н) 4, 86-4, 99 (м, ХН) 5,46 (с, 2Н) 7,02 (т, 1=5, 02 Гц, 1Н) 7,30 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) 7,35 (д, 1=8,53 Гц, 1Н) 8,18 (д, 1=8,28 Гц, 1Н) 8,27 (д, 1=5,02 Гц, 1Н) 8,40 (с, 1Н)	а,017084	5649

83	N	С-С1	X &	Σ	N	Й ЯМР (400 МГц, ΌΜΞΟ-οί^) δ м.д. 0, 87-0, 96 (м, 2Н) , 1,02-1,11 (м, 2Н), 1,58-1,71 (м, 2Н) , 1,79-1,82 (м, 2Н), 2, 99-3, 05 (м, 1Н), 4,08 (т, 1=6,5 Гц, 2Н) , 4,44 (т, 1=7,4 ГЦ, 2Н), 5,46 (с, 2Н), 7,30 (дд, 1=5,3, 0,5 Гц, 1Н) , 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,49-7,55 (м, 2Н > , 7,61 (ДД, 1=8,8, 2,5 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,3 Гц, 1Н) , 8,27 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н) , 9,07 (с, 1Н)	0, 013992	4731
84	N	С-С1	у.-;	Υ	N	’н ЯМР (400 МГц, ГМОО-сО) δ м.д. 0,84-0, 97 (м, 2Н) , 1,06-1,15 (ы, 2Н), 1, 68-1, 72 (м, 2Н), 1,81-1,9 (м, 2Н), 2,92-3, 07 (м, 1Н) , 4,13 (т, 1=6,1 Гц, 2Н) , 4,46 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 5,47 (с, 2Н), 7,21-7,43 (м, 4Н) , 7,68 (д, 1=5,3 Гц, 1Н) , 8,20 (д, 1=8,5 Гц, 1Н>, 8,26 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,41 (с, 1Н) , 9,82 (шир.с, 1Н)	0,018911	354

- 58 021613

85	Ν	С-Н	Ρ	ρ ^ρ Ί	Ν	“н ЯМР (400 МГЦ, ГМЗО-сЫ δ М.Д. 1, 63-1, 90 (μ, 4Η) 4, 36-4,57 (м, 4η) 4,92 (кв., 7=9,20 Гц, 2Η) 5,56 (с, 2Η) 7,27 (дд, 7=8,16, 4,64 Гц, 1Н) 7,46 (д, 7=5,02 Гц, 1Н) 8,09 (дд, 7=8,03, 1,25 Гц, 1Н) 8,33 (д, 7=5,27 Гц, 1Н) 3-, 37 (дд, 7=4,64, 1, 13 Гц, 1Н) 8, 51 (с, 1Н)	0,008536	1436
86	Ν	С-С1		> ¹	Ν	ЯМР (400 МГц, ΌΜΞΟ-с/ё) δ м.д. 0,87-0,96 (м, 2Н), 1,02-1,11 (м, 2Н) , 1,61-1,73 (м, 2Н) , 1,83 (м, 2Н), 2,99 (м, 1Н) , 4,12 (т, 3=6, 5 Гц, 2Н) , 4,46 (т, 0-7,3 Гц, 2Н) , 5,47 (с, 2Н), 7,28 (дд, 3=5,3, 0,8 Гц, 1Н), 7,29-7, 33 (м, 2Н) , 7,35 (д, σ=8,3 Гц, 1Н) , 7,46 (д, 3=8,8 Гц, 2Н), 8,20 (д, 3=8,5 Гц, 1Н) , 8,26 (д, Я=5,0 Гц, 1Н) , 8,41 (с, 1Н), 9,72 (шир.с, 1Н)	0,03677	2 63
87	Ν	С-С1	^ЧЧ^Рг Ρ		С-Е	^гН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,85-1,97 (м, 2Н) 2,14-2,29 (м, 2Н) 4,38-4,54 (м, 4Н) 5,40 (с, 2Н) 6,87	0,002038	>49069

						(тд, 7=9,03, 2,51 Гц, 1Н) 6,98 (дд, 7=8, 53, 4,02 Гц, 1ΗΙ 7,30 (д, 7=8,53 Гц, 1Н) 7,47 (дд, 7=8,16, 2,38 Гц, 1Н) 7,64 (д, 7=8,53 Гц, 1Н)
88	N	С-С1	Л он	Υ	N	^ХН ЯМР (400 МГц, БМЗО-^б) δ м.д. 0,82-1-,01 (м, 8Н) 1,08 (м, Л-5,77 Гц, 2Н) 1,49-1,67 (м, 2Н) 2,96-3,06 (м, ОН) 3,23 (д, σ=2,26 Гц, 2Н) 4,30-4,46 (м, 2Н) 4,69-4,83 (м, ОН) 5,46 (с, 2Н) 7,34 (д, 0=5,52 Гц, 1Н) 7,36 (д, σ=8,28 Гц, 1Н) 8,07 (д, 0=8,28 Гц, 1Н) 8,29 (д, Д=5, 02 Гц, 1Н) 8,43 (с, 1Н)	0,011068	>4517
89	N	с-н	л У~Р Р	1	с-г	^ХН ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 1,32-1,99 (м, 2Н) 2,12-2,30 (м, 2Н) 4,39-4,55 (м, 4Н) 5,43 (с, 2Н) 6, 80-6, 90 (м, 1Н) 6, 94-7, 05 (м, 1Н) 7,19-7,33 (м, 1Н) 7,50 (дд, 0=8,16, 2,38 Гц, ΙΗ) 7,68 (ДД, 0=8,28, 1,51 Гц, 1Н> 8,61 (дд, 0=4,77, 1,51 Гц, 1Н)	0, 049076	>2037

- 59 021613

- 60 021613

						Гц, 2Η) 5,47 (с, 2Η) 7,12-7,34 (Μ, 4Η) 7,67 (ДД, 0=8,03, 2,01 Гц, ΙΗ) 8,05 (д, 0=7,78 Гц, ΙΗ} 8,26 (д, 0=5,27 Гц, ΙΗ} 8,36 (д, 0=3,51 Гц, ΙΗ} 8,42 (с, ΙΗ} 8,46 (д, 0=4,02 Гц, 1Ή) ·
95	Μ	С-Н	Мн	Σ	С-Е	^ХН ЯМР· (400 МГц, ΟΜ50-ά₆) δ м.д. 0,78-0,92 (м, 2Н) 0,97-1,09 (м, 2Н) 1,90 (с, 2Н) 2,06 (шир.с, ЗН) 2,28- 2,42 (м, 2Н) 2,83-3,00 (м, 1Н) 4,39 (т, 0=7,40 Гц, 2Н) 5,37 (с, 2Н) 6,84-7,01 (м, 1Н) 7,14-7,30 (м, 4Н) 7,99 (дд, 0=8,03, 1,25 Гц, 1Н) 8,37 (дд, 0=4, 64, 1, 38 Гц, 1Н)
96	Ν	С-Н		Υ	Ν	^ХН ЯМР (4 00 МГц. ЮМЗО-А) δ м.д. 0.77-0, 96 (м, 2Н) 1,00-1,12 (м, 2Н) 1,86-1,98 (м, 2Н} 2,06 (шир.с, ЗН) 2,37 (т, 0=7,78 Гц, 2Н) 2,97 (тт, 0=6, 93, 3, 48 Гц, 1Н) 4,40 (т, 0=7,15 Гц, 2Н) 5,43 (с, 2Н) 7,25 (дд, 0=8,16, 4,64 ГЦ, 2Н) 7,29 (д, Я=5,27 Гц, 1Н) 7,99 (д, σ=8,03 Гц,

						1Н) 8,26 (д, 1=5,27 Гц, 1Н) 8,37 (ДД, 1=4,77, 1,51 Гц, 1Н> 8,42 (с, 1Н)
97	N	СМе₂ЫН₂	7	Ϊ	N
93	N	С-Н		Σ	N	*Н ЯМР (400 МГц, ГМ50-с?б) брртп 0,770,94 (м, 2Н) 0,98-1,13 (м, 2Н) 2,01 (квин., Я=7,72 Гц, 2Н} 2,58-2,73 (и, 2Н) 2,88-3,05 (м, 1Н> 4,42 (т, 0=7,53 Гц, 2Н) 5,46 (с, 2Н) 7,147,37 (м, 6Н) 8,04 (д, Я=7,53 Гц, 1Н) 8,27 (д, 0=5,27 Гц, 1Н) 8,36 (д, σ=4,27 Гц, 1Н) 8,44 (с, 1Н)

- 61 021613

Таблица 5

	Структура	Ή ямр	ИТ активность ЕСэо (мкМ)	31 СС₅₀/ ЕС50
62	1 ’	Ή ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-сО δ м.д. 1,04-1,11 (м, 2Н) 1,15-1,22 (м, 2Н) 1,65-1,73 (м, 2Н) 1,80 (шир.с, 1Н) 1,982,15 (м, 2Н) 2,87-3,00 (м, 1Н) 3,70-3,80 (м, 5Н) 4,36 (т, Я=7,40 Гц, 2Н) 5,89 (с, 2Н) 7,18 (д, σ=8,28 Гц, 1Н) 7,35 (д, 0=5,02 Гц, 1Н) 7,63 (д, Л=8, 53 Гц, 1Н) 8,40 (д, σ=5,27 Гц, 1Н)	0,294144	>339
49	'Ί-Ν		1,450474	>68

105			0,000316	>330179

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I или его аддитивная соль где каждый X независимо представляет собой С или Ν, по меньшей мере один X = Ν; каждый Υ независимо представляет собой С или Ν;

К₁ присутствует в тех случаях, когда X = С, и К₁ выбран из группы Н, галогена, Ν(Κ₅)₂, СО(К₆), С(=^)^2, СЕ₃ и В(0Н)2;

К₁ отсутствует в тех случаях, когда X = Ν;

К₂ представляет собой -(СК₇К₈)_п-К₉;

К₃ выбран из группы, состоящей из Н, С₁-С₁₀-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, СН₂СЕ₃ или 4-6-членного насыщенного кольца, содержащего атом кислорода;

К4 присутствует в тех случаях, когда Υ представляет собой С и выбран из группы, состоящей из Н, СОО(К₇) и галогена;

К₅ выбран из группы, состоящей из Н и С₁-С₆-алкила;

Кб выбран из группы, состоящей из ОН и О-(С₁-С₆-алкила);

К₇ и К₈, каждый независимо, выбраны из Н, С₁-С₁₀-алкила или С₃-С₇-циклоалкила;

К₉ выбран из группы, состоящей из Н, К₁₀, С₁-С₆-алкила, ОН, СН Е, СЕ₂Н, СЕ₃, С00К₇, КК₇С00К₈, 0С0К₇, ЗО₂К₇, (Χ'ΌΝΚ₇Ι<ι₀. НК₇)СОНК₇К₈), НК₇)С00К₁₀, фталимидо или 2метилбензотиофен(1,1)диоксида;

п представляет собой целое число от 2 до 6;

К₁₀ выбран из группы, состоящей из С₁-С₆-алкила, С₃-С₇-циклоалкила, фенила, пиридина или пиразола, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей СЕ₃, СН₃, ОСН₃, ОСЕ₃ или галоген.
2. Соединение по п.1, где один X представляет собой Ν, указанный Ν находится в любом из двух

- 62 021613 орто-положений по отношению к имидазольному кольцу.
3. Соединение по п.1 или 2, где К! выбран из группы, состоящей из Н и галогена.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К! в пара-положении по отношению к С-№К₂ выбран из группы, состоящей из Н и галогена, а все остальные К! представляют собой Н.
5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К₇ и К₈ представляют собой Н и η равно 2-4.
6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К₉ выбран из группы, состоящей из ОН, Р, СР₂Н, СР₃, С1-С₆-алкила и 8О₂К₇.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К₃ выбран из группы, состоящей из С₃С₇-циклоалкила, и 4-членного насыщенного углеводорода, содержащего атом кислорода.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К₃ представляет собой циклопропил или СН₂СР₃.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где один Υ представляет собой Ν, а другие Υ представляют собой С, один Υ, который представляет собой Ν, предпочтительно находится в параположении по отношению к Ν-Κ₃.
10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 на одном Υ, который находится в пара-положении по отношению к Ν-Κ₃, представляет собой Р.
11. Соединение по пп.1-9, где все К4 представляют собой Н.
12. Лекарственное средство для ингибирования репликации К8У, включающее соединение по любому из пп.1-11.
13. Фармацевтическая композиция для ингибирования репликации К8У, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-11 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. Способ получения фармацевтической композиции по п.13, включающий равномерное перемешивание фармацевтически приемлемого носителя с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-11.
15. Способ получения соединения по любому из пп.1-11, включающий присоединение соединения, выбранного из группы, состоящей из ΙΙ-а, ΙΙ-Ь и ΙΙ-с, к соединению III в соответствии со схемой 1

Схема 1 приводя к получению производных формулы Ι со всеми заместителями К и X, имеющими значения в соответствии с п.1.
16. Применение соединения по любому из пп.1-11 для производства лекарственного средства для ингибирования репликации К8У.