ES2575232T3

ES2575232T3 - Azabencimidazoles como agentes antivíricos contra el virus sincitial respiratorio

Info

Publication number: ES2575232T3
Application number: ES11794794.5T
Authority: ES
Inventors: Ludwig Paul Cooymans; Samuël Dominique DEMIN; Lili Hu; Tim Hugo Maria Jonckers; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Abdellah Tahri; Sandrine Marie Helene Vendeville
Original assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Current assignee: Janssen Sciences Ireland ULC
Priority date: 2010-12-16
Filing date: 2011-12-16
Publication date: 2016-06-27
Anticipated expiration: 2031-12-16
Also published as: TW201305157A; EA201390884A1; CA2822001A1; AU2011343258B2; WO2012080449A1; EA021613B1; CN103347881B; US8927720B2; US20160237096A1; KR20140009228A; US20150073012A1; EP2651933B1; AU2011343258A1; US9321767B2; US20130261151A1; TWI527814B; US9890178B2; AR084336A1; JP2013545786A; EP2651933A1

Abstract

Un compuesto que satisface la fórmula I, N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria, complejo metálico, o una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos; en la que cada X es independientemente C o N; al menos un X >= N; cada Y es independientemente C o N; R1 está presente cuando X >= C y R1 se selecciona del grupo de H, halógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3- C7, alcoxi de C1-C6, N(R5)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(>=NOH)NH2, C(>=NOCH3)NH2, C(>=NH)NH2, CF3, OCF3, y B(OH)2; B(O-alquilo de C1-C6)2; R1 está ausente cuando X >= N R2 -(CR7R8)n-R9; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C10, SO2-R7, CH2CF3 o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; R4 está presente cuando Y es C, y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, CO(R7), COO(R7), CF3 y halógeno, R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, COOCH3, y CONHSO2CH3; R6 se selecciona del grupo que consiste en OH, O(alquilo de C1-C6), NH2, NHSO2N(alquilo de C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo de C1-C6), NHSO2(cicloalquilo de C3-C7), y N(alquilo de C1-C6)2; R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, o R7 y R8, tomados juntos forman un anillo alifático de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo seleccionado del grupo N, S, O; R9 se selecciona del grupo que consiste en H, R10, alquilo de C1-C6, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-Bencilo, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOR10; ftalimido, 2-metil-benzotiofen(1,1)dióxido, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; n es un número entero de 2 a 6; R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo, piridina o pirazol, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que comprende CF3, CH3, OCH3, OCF3 o halógeno.

Description

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DESCRIPCION

Azabencimidazoles como agentes antivmcos contra el virus sincitial respiratorio Campo de la invencion

La invencion se refiere a azabencimidazoles que tienen actividad antivmca, en particular que tienen una actividad inhibidora sobre la replicacion del virus sincitial respiratorio (RSV). La invencion se refiere ademas a la preparacion de estos azabencimidazoles, a composiciones que comprenden estos compuestos, y a los compuestos para uso en el tratamiento de infeccion por virus sincitial respiratorio.

Antecedentes

El RSV o virus sincitial respiratorio humano es un virus de ARN grande, miembro de la familia de Paramyxoviridae, subfamilia pneumoviridae, junto con el virus RSV bovino. El RSV humano es responsable de un espectro de enfermedades del aparato respiratorio en personas de todas las edades en todo el mundo. Es la causa principal de la enfermedad de las vfas respiratorias inferiores durante la lactancia e infancia. Aproximadamente la mitad de todos los lactantes se enfrentan al RSV en el primer ano de vida, y casi todos en sus primeros dos anos. La infeccion en ninos pequenos puede provocar dano pulmonar que persiste durante anos y puede contribuir a neumopatfa cronica en la madurez (asma sibilante cronica). Los ninos mas mayores y los adultos sufren de un resfriado comun (fuerte) al infectarse con RSV. En la ancianidad, aumenta nuevamente la susceptibilidad, y el RSV se ha visto implicado en un numero de brotes de neumoma en los ancianos que da como resultado una mortalidad significativa.

La infeccion con un virus de un subgrupo dado no protege frente a una infeccion subsiguiente con un aislado del RSV del mismo subgrupo en la siguiente estacion invernal. La reinfeccion con RSV es asf habitual, a pesar de la existencia de solamente dos subtipos, A y B.

Actualmente solo se han aprobado tres farmacos para el uso contra la infeccion por RSV. Un primero es ribavirina, un analogo nucleosfdico, que proporciona un tratamiento en aerosol para infeccion grave por RSV en ninos hospitalizados. La ruta aerosolica de administracion, la toxicidad (riesgo de teratogenicidad), el coste y la eficacia muy variable limitan su uso. Los otros dos farmacos, RespiGam® (RSV-IG) y Synagis® (palivizumab), inmunoestimulantes de anticuerpos policlonales y monoclonales, estan destinados a ser usados de manera preventiva. Ambos son muy caros, y requieren administracion parenteral.

Otros intentos para desarrollar una vacuna segura y eficaz contra RSV han fallado hasta ahora. Las vacunas inactivadas fracasaron a la hora de proteger frente a la enfermedad, y de hecho, en algunos casos potenciaron la enfermedad durante la infeccion subsiguiente. Las vacunas atenuadas se han ensayado con exito limitado. Claramente existe la necesidad de un farmaco eficaz no toxico y facil de administrar contra la replicacion del RSV. Sena particularmente preferido proporcionar farmacos contra la replicacion del RSV que se pudiesen administrar peroralmente.

Una referencia titulada “Agentes antivmcos imidazopiridmicos e imidazopirimidmicos” es el documento WO 01/95910, que, de hecho, se refiere a agentes antivmcos bencimidazolicos. Aqrn, los compuestos se presentan por tener actividad antivmca, pero con valores de EC50 a lo largo de un amplio intervalo desde 0,001 |iM hasta tan alto como 50 |iM (que normalmente no representa la actividad biologica deseada). Otra referencia, relacionada con agentes antivmcos anti-RSV 2-metil-bencimidazolicos sustituidos, en el mismo intervalo de actividades, es el documento WO 03/053344. Otra referencia de antecedentes relacionada sobre compuestos en el mismo intervalo de actividades es el documento WO 02/26228, sobre agentes antivmcos bencimidazolonicos. Una referencia sobre relaciones de estructura-actividad, con respecto a la inhibicion de RSV, de compuestos bencimidazolicos 5- sustituidos es X.A. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598.

Se desea proporcionar nuevos farmacos que tienen actividad antivmca. Particularmente, se deseana proporcionar nuevos farmacos que tengan actividad inhibidora de la replicacion del RSV. Ademas, se deseana conseguir estructuras de compuestos que permitan obtener actividades biologicas antivmcas del orden de magnitud en las regiones mas altas de la tecnica anterior (es decir, en la parte inferior del intervalo mencionado anteriormente de hasta 50 |iM), y preferiblemente a un nivel de alrededor de la actividad mas activa, mas preferiblemente de la actividad incluso mas fuerte, que los compuestos descritos en la tecnica. Un deseo adicional es encontrar compuestos que tengan actividad antivmca oral.

Sumario de la invencion

A fin de abordar mejor uno o mas de los deseos anteriores, la invencion presenta, en un aspecto, compuestos azabencimidazolicos antivmcos representados por la formula I, un N-oxido, sal de adicion, amina cuaternaria, complejo metalico, o forma estereoqmmicamente isomerica de los mismos;

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en la que cada X es independientemente C o N; al menos un X = N; cada Y es independientemente C o N;

Ri esta presente cuando X = C y Ri se selecciona del grupo de H, halogeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3- C7, alcoxi de C1-C6, N(R3)2, CO(R0, CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, y B(OH)2; B(O-alquilo de C1-C6)2;

R1 esta ausente cuando X = N

R2 -(CR7R8VR9;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C10, SO2-R7, CH2CF3 o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;

R4 esta presente cuando Y es C, y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, CO(R7), COO(R7), CF3y halogeno,

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, COOCH3, y CONHSO2CH3;

R6 se selecciona del grupo que consiste en OH, O(alquilo de C1-C6), NH2, NHSO2N(alquilo de C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo de C1-C6), NHSO2(cicloalquilo de C3-C7), y N(alquilo de C1-C6)2;

R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, o R7 y R8, tomados juntos forman un anillo alifatico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo seleccionado del grupo N, S, O;

R9 se selecciona del grupo que consiste en H, R10, alquilo de C1-C6, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-Bencilo, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOR10; ftalimido, 2-metil-benzotiofen(1,1)dioxido, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;

n es un numero entero de 2 a 6;

R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo, piridina o pirazol, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que comprende CF3, CH3, OCH3, OCF3 o halogeno.

En una realization segun la invention,

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C10, SO2-R7, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno; y R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, nR7COOR8, OCOR7, O-Bencilo, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;

n es un numero entero de 2 a 6.

En otro aspecto, la invencion se refiere a los compuestos anteriores para uso en el tratamiento de infecciones por RSV en animales de sangre caliente, preferiblemente seres humanos. En todavia otro aspecto, la invencion se basa en el uso de un compuesto como se define anteriormente para la fabrication de un medicamento en el tratamiento de infecciones por RSV.

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En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto como se define anteriormente, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

En todavfa otro aspecto, la invencion proporciona metodos para preparar los compuestos definidos anteriormente. Descripcion detallada de la invencion

Las moleculas de formula I, a diferencia de la tecnica anterior, tienen en un lado (el lado izquierdo en la formula como se representa) un resto azabencimidazolico sustituido. En un sentido amplio, la invencion se basa en el reconocimiento juicioso de que estos compuestos azabencimidazolicos sustituidos poseen generalmente una actividad inhibidora de RSV interesante. Ademas, estos compuestos permiten el acceso a actividades anti-RSV en las regiones mas altas (es decir, el extremo inferior de los valores de EC50) del intervalo disponible en las referencias mencionadas anteriormente. Particularmente, en base a estos compuestos, se pueden descubrir estructuras moleculares que incluso superan a los compuestos de referencia en terminos de actividades biologicas.

La presente invencion se describira adicionalmente con respecto a realizaciones particulares y con referencia a ciertos ejemplos, pero la invencion no esta limitada a ellos sino solamente por las reivindicaciones. Cuando en la presente descripcion y en las reivindicaciones se use la expresion “que comprende”, no excluye otros elementos o etapas. Cuando se usa un artfculo indefinido o definido al referirse a un nombre singular, por ejemplo “un” o “una”, “el”, esto incluye un plural de ese nombre excepto que se establezca espedficamente de otro modo.

Como se usa aqrn, alquilo de C1-C6, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1 -metiletilo, butilo, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.

Alquilo de C1-C10, como grupo o parte de grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 10 atomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo de C1-6, y heptilo, octilo, nonilo, 2-metilhexilo, 2-metilheptilo, decilo, 2-metilnonilo, y similares. Opcionalmente, alquilo de C1-10 incluye un resto de cicloalquilo, preferiblemente un resto de ciclopropilo, por ejemplo metilciclopropilo, etilciclopropilo, y similares.

La expresion “alquenilo de C2-C10”, usada aqrn, como grupo o parte de grupo, comprende radicales hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace, y que tienen preferiblemente un doble enlace, y de 2 a 10 atomos de carbono, tales como etenilo, propenilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, hepten-1-ilo, hepten-2-ilo, hepten-3-ilo, hepten- 4-ilo, 2-metilhexen-1-ilo, octen-1-ilo, octen-2-ilo, octen-3-ilo, octen-4-ilo, 2-metilhepten-1-ilo, nonen-1-ilo, nonen-2-ilo, nonen-3-ilo, nonen-4-ilo, nonen-5-ilo, 2-metilocten-1-ilo, decen-1-ilo, decen-2-ilo, decen-3-ilo, decen-4-ilo, decen-5- ilo, 2-metilnonen-1-ilo, y similares;

Siempre que un grupo alquenilo de C2-C10 esta enlazado a un heteroatomo, preferiblemente esta enlazado via un atomo de carbono saturado.

Alcoxi de C1-C6, como grupo o parte de grupo, define un radical O-alquilo de C1-C6, en el que alquilo de C1-C6 tiene, independientemente, el significado dado anteriormente.

Cicloalquilo de C3-C7 es generico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.

El termino -(CR7R8)n usado aqrn define n repeticiones del subgrupo CR7R8, en el que cada uno de estos subgrupos se define independientemente.

El termino halogeno es generico para fluoro, cloro, bromo y yodo.

Se debena observar que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden ser cualesquiera en tal resto en tanto que sea qmmicamente estable.

Los radicales usados en las definiciones de las variables incluyen todos los isomeros posibles, excepto que se indique de otro modo. Por ejemplo, pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.

Cuando cualquier variable aparece mas de una vez en cualquier constituyente, cada definicion es independiente.

Siempre que se use aqrn en lo sucesivo, la expresion “compuestos de formula (I)”, o “los presentes compuestos”, o expresiones similares, pretenden incluir los compuestos de formula general (l), sus N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias, complejos metalicos y formas estereoqmmicamente isomericas.

Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoqmmicamente isomericas.

La expresion “formas estereoqmmicamente isomericas”, como se usa aqrn anteriormente, define todos los compuestos posibles constituidos de los mismos atomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que

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tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que pueden poseer los compuestos de formula (I).

Excepto que se mencione o indique de otro modo, la denominacion qmmica de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomericas posibles que puede poseer dicho compuesto. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular basica de dicho compuesto. Todas las formas estereoqmmicamente isomericas de los compuestos de la presente invencion, tanto en forma pura como en mezcla entre sf, estan destinadas a estar abarcadas dentro del alcance de la presente invencion.

Las formas estereoisomericas puras de los compuestos e intermedios como se mencionan aqm se definen como isomeros sustancialmente libres de otras formas enantiomericas o diastereomericas de la misma estructura molecular basica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresion “estereoisomericamente puro” se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de al menos 80% (es decir, mmimo 90% de un isomero y maximo 10% de los otros isomeros posibles) hasta un exceso estereoisomerico de 100% (es decir, 100% de un isomero y nada del otro), mas en particular, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomerico de 90% hasta 100%, incluso mas en particular que tienen un exceso estereoisomerico de 94% hasta 100%, y muy en particular que tienen un exceso estereoisomerico de 97% hasta 100%. Las expresiones “enantiomericamente puro” y “diastereomericamente puro” se debenan de entender de forma similar, pero teniendo entonces relacion con el exceso enantiomerico, respectivamente el exceso diastereomerico de la mezcla en cuestion.

Las formas estereoisomericas puras de los compuestos e intermedios de esta invencion se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los enantiomeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalizacion selectiva de sus sales diastereomericas con acidos o bases opticamente activos. Sus ejemplos son acido tartarico, acido dibenzoiltartarico, acido ditoluoiltartarico y acido canfosulfonico. Como alternativa, los enantiomeros se pueden separar mediante tecnicas cromatograficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien se pueden obtener a partir de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion transcurra estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.

Los racematos diastereomericos de formula (I) se pueden obtener separadamente por metodos convencionales. Los metodos de separacion ffsicos apropiados que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalizacion selectiva y cromatograffa, por ejemplo cromatograffa en columna.

Para algunos de los compuestos de formula (I), sus N-oxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias, o complejos metalicos, y los intermedios usados en la preparacion de los mismos, la configuracion estereoqmmica absoluta no se determino experimentalmente. Una persona experta en la tecnica es capaz de determinar la configuracion absoluta de tales compuestos usando metodos conocidos en la tecnica tales como, por ejemplo, difraccion de rayos X.

La presente invencion tambien esta destinada a incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A fftulo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio. Los isotopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmaceuticamente aceptables o no, estan incluidas en el ambito de la presente invencion.

Las sales de adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables como se mencionan aqm anteriormente pretenden comprender las formas de sales de adicion de acidos y bases no toxicas terapeuticamente activas que los compuestos de formula (I) son capaces de formar. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de base con tal acido apropiado. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos haloddricos, por ejemplo acido clorddrico o bromddrico, sulfurico, dtrico, fosforico, y acidos similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acidos acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, sucdnico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico (es decir, acido hidroxibutanodioico), tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y acidos similares.

Contrariamente, dichas formas de sal se pueden convertir mediante tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas de sales de adicion de metales o de aminas no toxicas mediante tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas.

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Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos, por ejemplo las sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, y similares, sales con bases organicas, por ejemplo las sales de benzatina, W-metil-D-glucamina, de hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

La expresion sal de adicion, como se usa aqm anteriormente, tambien comprende los solvatos, que los compuestos de formula (I) asf como sus sales son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, y similares.

La expresion “amina cuaternaria”, como se usa aqm anteriormente, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de formula (I) son capaces de formar mediante reaccion entre un nitrogeno basico de un compuesto de formula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. Tambien se pueden usar otros agentes reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrogeno cargado positivamente. Los contraiones farmaceuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion de eleccion se puede introducir usando resinas de intercambio ionico.

Las formas de W-oxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de formula (I) en los que uno o varios atomos de nitrogeno estan oxidados al denominado W-oxido.

Se apreciara que los compuestos de formula (I) pueden tener propiedades de union, quelantes, complejantes de metales, y por lo tanto pueden existir como complejos metalicos o quelatos metalicos. Se pretende que tales derivados metalados de los compuestos de formula (I) esten incluidos en el alcance de la presente invencion.

Algunos de los compuestos de formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomera. Se pretende que tales formas, aunque no se indican explfcitamente en la formula anterior, esten incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

Se apreciara que los compuestos de la invencion, con referencia a las partes de mano izquierda y mano derecha mencionadas anteriormente de formula I, presentan una amplia variedad de modificaciones.

Sin desviarse del alcance global de la invencion, mas abajo se explican ciertas realizaciones con mas detalle.

En una realizacion preferida, como maximo dos X son N. En una realizacion preferida, un X es N. En una realizacion mas preferida, el un X que es N esta situado en posicion meta con respecto al grupo N-R2 del anillo imidazolico, y dicho N esta situado en posicion orto con respecto al atomo =N- del anillo de imidazol.

En una realizacion preferida, R1 se selecciona del grupo que consiste en H, halogeno, y CH2-NH2. En una realizacion preferida adicional, R1 en la posicion para con respecto a C-N-R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halogeno, y CH2-NH2, y todos los otros R1 son H. En una realizacion preferida adicional, halogeno es bromo o cloro. En una realizacion muy preferida, como maximo un R1 es cloro, y todos los otros R1 son H. En todavfa una realizacion incluso mas preferida, R1 en la posicion para con respecto a C-N-R2 es cloro.

En otra realizacion preferida, R2 comprende una cadena -(CR7R8)n-R9 en la que R7 y R8 son preferiblemente H y n es 2-4. Preferiblemente, R9 se selecciona del grupo que consiste en OH, alquilo de C1-C6, mas preferiblemente 2- propilo, alcoxi de C1-C6, mas preferiblemente metoxi, SO2R7, siendo R7 preferiblemente metilo. Lo mas preferible, R9 es fluoro o CF3.

En una realizacion preferida, R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C7, mas preferiblemente ciclopropilo, y un hidrocarburo saturado de 4 miembros que contiene un atomo de oxfgeno.

En una realizacion preferida, y mas preferiblemente conjuntamente con las otras realizaciones preferidas, un Y es N, y los otros Y son C. En una realizacion muy preferida, el un Y que es N es el Y en posicion para con respecto a N- R3.

Preferiblemente, como maximo un R4 es halogeno, preferiblemente fluoro. Lo mas preferible, todos los R4 son H.

Los compuestos preferidos son los compuestos enumerados mas abajo. Son mas preferidos los compuestos numero 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 31, 32, 33, 34, 35, y 36. Son muy preferidos los compuestos numero 1,2, 16, 31, 32, y 33.

Los compuestos de formula I se pueden preparar mediante los metodos descritos mas abajo, usando metodos sinteticos conocidos en la tecnica de qmmica organica, o modificaciones y derivatizaciones que son familiares a los expertos en la tecnica. Los materiales de partida usados aqm estan comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante metodos habituales conocidos en la tecnica, tales como los metodos descritos en libros de referencia estandar. Los metodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos mas abajo. Durante cualquiera de las secuencias sinteticas siguientes puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moleculas concernidas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores

convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.

Los compuestos de formula I, o sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden preparar segun los esquemas de reaccion explicados aqm mas abajo. Excepto que se indique de otro modo, el sustituyente en los esquemas se 5 define como antes. El aislamiento y purificacion de los productos se logra mediante procedimientos estandar, que son conocidos por un qmmico de pericia normal.

El esquema 1 ilustra un metodo para la preparation de compuestos de formula I en los que Ri a R4, X e Y se definen como antes.

Haciendo referencia al esquema 1, un compuesto de formula I se puede sintetizar acoplando 2-hidroximetilen 10 imidazopiridinas II-a con 2-oxo-imidazopiridina W3-sustituida o con 2-oxo-imidazobenceno W3-sustituido III en un metodo conocido en la tecnica tal como una reaccion de Mitsunobu que usa azadicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como DMF o THF. Como alternativa, el compuesto de formula I se puede preparar mediante desplazamiento de Z, que es un haluro, preferiblemente cloro II-b, o un sulfonato tal como mesilato II-c, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un 15 disolvente adecuado tal como DMF o THF.

Esquema 1

IX^ ♦ R^'X^N R, R* ll-a Z = OH ll-b Z = Cl II-c Z = SQ3Me: r3 r„ oO I H 1 R4 r4 III

Preparacion del compuesto II-b y II-c

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El tratamiento del alcohol II-a con cloruro de tionilo proporciona 2-clorometil imidazopiridinas II-b. Como alternativa, el alcohol II-a se puede transformar en el intermedio II-c mediante una reaccion con cloruro de metanosulfonilo en 20 presencia de una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un disolvente adecuado tal como diclorometano (esquema 2).

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Preparacion del compuesto II-a

Los compuestos de formula II-a estan comercialmente disponibles o se pueden preparar, pero sin limitarse a, 25 mediante procedimientos generales ilustrados mediante el esquema 3, en los que R1, R2, X son como se definen anteriormente. Haciendo referencia al esquema 3 mas abajo, los haloheteroarilos IV, en los que W es un haluro, preferiblemente fluor, se pueden tratar con aminas primarias de formula V en presencia de una base adecuada, tal como carbonato de potasio y similar, en un disolvente adecuado tal como etanol o diclorometano, a una temperatura de reaccion que oscila desde la temperatura ambiente hasta 100°C, para dar compuestos de formula VI. La 30 hidrogenacion del grupo nitro usando condiciones bien conocidas previamente tales como Pd/C, u otro catalizador, en nitrogeno o Fe/EtOH/CaCl2, puede producir la diamina de formula VII. Como alternativa, la hidrogenacion del grupo nitro del compuesto VIII usando condiciones bien conocidas previamente tales como Pd/c, u otro catalizador, en hidrogeno o Fe/EtOH/CaCE, produce la diamina de formula IX, que se puede tratar con los aldehidos de formula X en presencia de agentes reductores adecuados tales como NaBH(OAc)3, o Na(CN)BH3 en disolventes tales como 35 cloruro de metileno, DMF o THF, a alrededor de la temperatura ambiente, para dar compuestos de formula VII. El anillo imidazolico se puede formar tratando diaminas VII con acido glicolico o un ester como XIII en condiciones acidas fuertes, tales como acido clorhidrico acuoso, a temperatura elevada tal como reflujo, para producir los

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alcoholes de formula Il-a. Como alternativa, las diaminas VII se pueden condensar con dialcoxiacetato de formula XII, en presencia de acido acetico, en un disolvente adecuado tal como metanol, para dar el acetal ll-e. El acetal de compuestos II-e se puede eliminar con acidos, tal como acido clorhndrico, para dar los aldehfdos de formula II-f. Los aldehfdos resultantes de formula II-f se pueden reducir a alcoholes usando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o LiAlH4 en un disolvente adecuado tal como etanol o THF para producir los alcoholes deseados de formula II-a. Ademas, las diaminas VII se pueden ciclar con oxalato de dialquilo de formula XI en un disolvente adecuado tal como etanol a temperatura elevada, con o sin calentamiento por microondas, para producir imidazoles de formula II- d. Como alternativa, los compuestos de formula II-d se pueden preparar en una smtesis de dos etapas partiendo de las diaminas VII. En primer lugar, la diamina VII se puede hacer reaccionar con trihaloacetimidato de alquilo, preferiblemente 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo, en un medio acido, preferiblemente acido acetico, a una temperatura que oscila entre 25 y 50°C, para producir el compuesto de formula II-g. En segundo lugar, una reaccion de los compuestos de formula II-g con carbonato metalico, preferiblemente carbonato de sodio, en un disolvente adecuado tal como metanol, conduce a compuestos de formula II-d. Los compuestos II-d se pueden reducir subsiguientemente a los alcoholes deseados de formula II-a usando un agente reductor adecuado tal como NaBH4 o LiAlH4 en un disolvente adecuado tal como etanol o THF.

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En el esquema 4 se representa una ruta alternativa para la preparacion de compuestos de tipo II-a. La diamina IX se puede acoplar en primer lugar a un acido alquilglicolico o un ester como XIII en condiciones acidas fuertes, tal como acido clorhfdrico acuoso, a temperatura elevada tal como reflujo, para producir los alcoholes de formula XIV. Este alcohol se puede proteger mediante un PG, en el que PG es un grupo protector tal como, pero sin limitarse a, un tritilo que da consiguientemente como resultado los compuestos XV. Un disolvente adecuado para este tipo de reacciones puede ser, pero sin limitarse a, diclorometano. El tratamiento del compuesto XV con el compuesto XVI, en el que el LG es un grupo saliente, tal como haluro, preferiblemente bromo, o sulfonato, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF o THF, da el compuesto II-h. La eliminacion del PG en el compuesto II-h se puede hacer en presencia de un acido, tal como acido clorhfdrico, en presencia de un disolvente, sin limitarse a, tal como dioxano, para producir el compuesto II-a.

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Esquema 4

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ll-h ll-a

Los compuestos III se pueden sintetizar usando el procedimiento representado en el esquema 5. El desplazamiento de W, que es un haluro, preferiblemente fluor, o un grupo alcoxi, preferiblemente metoxi, de nitropiridina o de nitroarilo XVII con una amina, en un disolvente adecuado tal como THF o DMF, en presencia de una base organica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, da el compuesto XVIII. La reduction del grupo nitro a la amina XIX se puede realizar de manera catalrtica usando hidrogeno en presencia de un catalizador, tal como paladio o platino, en un disolvente adecuado tal como metanol, o de una manera estequiometrica usando hierro en presencia de cloruro de amonio o cloruro de estano en presencia de acido clorhidrico concentrado. La ciclacion de la diamina XIX resultante usando CDI, fosgeno o trifosgeno, en un disolvente tal como acetonitrilo o THF, proporciona 2-oxo- imidazopiridina N3-sustituida o 2-oxo-imidazobenceno N3-sustituido III. Como alternativa, el compuesto de tipo III se puede preparar partiendo de dianilinas XX comercialmente disponibles que se pueden ciclar mediante cierre del anillo con CDI, fosgeno o trifosgeno, y produce intermedios de tipo XXI. La alquilacion del nitrogeno de la urea de XXI se puede lograr mediante una reaction de Mitsunobu con alcoholes comercialmente disponibles, y la sulfonilacion mediante desplazamiento del cloro en los compuestos de tipo XXII para producir compuestos de formula III.

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Los compuestos de formula (I) se pueden convertir a las formas de N-oxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica para convertir un nitrogeno trivalente en su forma de N-oxido. Dicha reaccion de N-oxidacion se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Los peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-terreos, por ejemplo peroxido de sodio, peroxido de potasio; los peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo acido 3- clorobencenocarboperoxoico, acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo acido peroxoacetico, hidroperoxidos de alquilo, por ejemplo hidroperoxido de t.butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

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Las formas estereoqmmicamente isomericas puras de los compuestos de formula (I) se pueden obtener mediante la aplicacion de procedimientos conocidos en la tecnica. Los diastereomeros se pueden separar mediante metodos ffsicos tales como cristalizacion selectiva y tecnicas cromatograficas, por ejemplo distribucion contracorriente, cromatograffa de lfquidos, y similares.

Los compuestos de formula (I) como se preparan en los procedimientos descritos aqm anteriormente son generalmente mezclas racemicas de enantiomeros que se pueden separar entre sf siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de formula (I) que son suficientemente basicos o acidos se pueden convertir en las formas de sales diastereomericas correspondientes mediante reaccion con un acido quiral adecuado, respectivamente base quiral. Dichas formas de sales diastereomericas se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalizacion selectiva o fraccionada, y los enantiomeros se liberan de ellas mediante alcali o acido. Una manera alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de formula (I) implica cromatograffa de lfquidos, en particular cromatograffa de lfquidos que usa una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoqmmicamente isomericas puras tambien se pueden derivar de las formas estereoqmmicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion transcurra estereoespedficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizara mediante metodos de preparacion estereoespedficos. Estos metodos emplearan ventajosamente materiales de partida enantiomericamente puros.

En un aspecto adicional, la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) como se especifica aqd, o un compuesto de cualquiera de las realizaciones de compuestos de formula (I) como se especifica aqm, y un vedculo farmaceuticamente aceptable. En este contexto, una cantidad terapeuticamente eficaz es una cantidad suficiente para actuar profilacticamente contra, para estabilizar o para reducir la infeccion vmca, y en particular la infeccion vmca por RSV, en sujetos infectados o en sujetos que tienen riesgo de ser infectados. En todavfa un aspecto adicional, esta invencion se refiere a un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica como se especifica aqm, que comprende mezclar mtimamente un vedculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I), como se especifica aqm, o de un compuesto de cualquiera de las realizaciones de compuestos de formula (I) como se especifica aqm.

Por lo tanto, los compuestos de la presente invencion, o cualquier realizacion de los mismos, se pueden formular en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas habitualmente para administrar sistemicamente farmacos. Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adicion o complejo metalico, como ingrediente activo se combina en mezcla fntima con un vedculo farmaceuticamente aceptable, vedculo el cual puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, particularmente, para la administracion oral, rectal, percutanea, o mediante inyeccion parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificacion oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares, en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y disoluciones; o vedculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, y similares, en el caso de polvos, pastillas, capsulas, y comprimidos. Debido a su facilidad en la administracion, los comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente vedculos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el vedculo comprendera habitualmente agua esteril, al menos en gran parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vedculo comprende disolucion salina, disolucion de glucosa, o una mezcla de disolucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vedculos ffquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vedculo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos los cuales no introducen un efecto perjudicial significativo en la piel.

Los compuestos de la presente invencion tambien se pueden administrar via inhalacion oral o insuflamiento por medio de metodos y formulaciones empleados en la tecnica para la administracion mediante esta via. De este modo, en general, los compuestos de la presente invencion se pueden administrar a los pulmones en forma de una disolucion, una suspension o un polvo seco, prefiriendose una disolucion. Para la administracion de los presentes compuestos es adecuado cualquier sistema desarrollado para el suministro de disoluciones, suspensiones o polvos secos via inhalacion oral o insuflamiento.

De este modo, la presente invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica adaptada para la administracion mediante inhalacion o insuflamiento a traves de la boca, que comprende un compuesto de formula (I) y un vedculo farmaceuticamente aceptable. Preferiblemente, los compuestos de la presente invencion se administran via inhalacion de una disolucion en dosis nebulizadas o aerosolizadas.

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Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma de dosificacion unitaria para facilidad de administracion y uniformidad de la dosis. Forma de dosificacion unitaria, como se usa aqm, se refiere a unidades ffsicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehuculo farmaceutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), capsulas, pastillas, supositorios, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, y similares, y sus multiplos segregados.

Los compuestos de formula (I) muestran propiedades antivmcas. Las infecciones vmcas tratables usando los compuestos y metodos de la presente invencion incluyen aquellas infecciones provocadas por orto- y paramixovirus, y en particular por el virus sincitial respiratorio (RSV) humano y bovino. Ademas, un numero de los compuestos de esta invencion son activos frente a cepas mutadas de RSV. Adicionalmente, muchos de los compuestos de esta invencion muestran un perfil farmacocinetico favorable y tienen propiedades atractivas en terminos de biodisponibilidad, incluyendo una semivida aceptable, AUC y valores pico, y carecen de fenomenos desfavorables tales como comienzo rapido insuficiente y retencion tisular.

La actividad antivmca in vitro frente a RSV de los presentes compuestos se ensayo en un ensayo como se describe en la parte experimental de la descripcion, y tambien se puede demostrar en un ensayo de reduccion del rendimiento de virus. La actividad antivmca in vivo frente a RSV de los presentes compuestos se puede demostrar en un modelo de ensayo usando ratas de algodon como se describe en Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42).

Debido a sus propiedades antivmcas, particularmente a sus propiedades anti-RSV, los compuestos de formula (I) o cualquier realizacion de los mismos, sus N-oxidos, sales de adicion, aminas cuaternarias, complejos metalicos y formas estereoqmmicamente isomericas, son utiles en el tratamiento de individuos que experimentan una infeccion vmca, particularmente una infeccion por RSV, y para la profilaxis de estas infecciones. En general, los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles en el tratamiento de animales de sangre caliente infectados con virus, en particular el virus sincitial respiratorio.

Los compuestos de la presente invencion, o cualquier realizacion de los mismos, se pueden usar por lo tanto como medicamentos. Dicho uso como medicamento comprende la administracion sistemica a sujetos infectados con el virus, o a sujetos susceptibles de infecciones vmcas, de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con la infeccion vmca, en particular la infeccion por RSV.

La presente invencion tambien se refiere al uso de los presentes compuestos o cualquier realizacion de los mismos en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de infecciones vmcas, particularmente infeccion por RSV.

En general se contempla que una cantidad diaria antivmcamente eficaz sena de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o mas subdosis a intervalos apropiados a lo largo del dfa. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificacion unitaria, por ejemplo, que contienen 1 a 1000 mg, y en particular 5 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificacion unitaria.

La dosificacion y frecuencia de administracion exactas dependen del compuesto particular de formula (I) usado, de la afeccion particular que se este tratando, de la gravedad de la afeccion que se este tratando, de la edad, peso, sexo, grado de trastorno y estado ffsico general del paciente particular, asf como de otra medicacion que pueda estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la tecnica. Ademas, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescribe los compuestos de la actual invencion. Los intervalos de cantidades diarias eficaces mencionados aqm anteriormente son por lo tanto solamente unas gmas.

Tambien, la combinacion de otro agente antivmco y un compuesto de formula (I) se puede usar como un medicamento. De este modo, la presente invencion tambien se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de formula (I), y (b) otro compuesto antivmco, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento antivmco. Los diferentes farmacos se pueden combinar en una unica preparacion junto con vehmulos farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion se pueden combinar con interferon-beta o con factor de necrosis tumoral alfa a fin de tratar o prevenir infecciones por RSV.

La invencion se ilustrara aqm en lo sucesivo con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplo 1

Smtesis de intermedios

Todos los intermedios necesarios para la smtesis de compuestos diana de formula I se sintetizan como se describe en los siguientes esquemas 6 a 14.

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Etapa 1: Smtesis de 3-(metilsulfonil)propan-1-ol 6-b

Se disolvio 3-(metiltio)propan-1-ol 6-a (200 g, 1900 mmoles, CAS 505-10-2) en CH2Cl2 (2000 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio en porciones m-CPBA al 85% en agua (970 g, 5700 mmoles, CAS 937-14-4), manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. Tras la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita. El filtrado se purifico mediante columna ultrarrapida (eluyente: eter de petroleo:acetato de etilo = 3:1 y despues acetato de etilo: metanol = 10:1) para producir el intermedio 6-b (75 g, 29%).

Etapa 2: Smtesis de 1-bromo-3-(metilsulfonil)propano 6-c

El intermedio 6-b (75 g, 543 mmoles) se disolvio en CH2Cl2 (750 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C. Se anadio gota a gota tribromuro de fosforo (53,6 ml, 570 mmoles), manteniendo la temperatura entre 0 y 5°C. Tras la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 h. La mezcla se vertio en agua con hielo. La capa organica separada se lavo con salmuera (2 x 500 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado para producir el compuesto 6-c del titulo (77 g, 71%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,25 - 2,40 (m, 2 H) 2,91 (s, 3 H) 3,1-3,2 (m, 2H) 3,5-3,6 (m, 2H).

Etapa 3: Smtesis de N-(difenilmetilen)-3-(metilsulfonil)propan-aminas 6-d

El intermedio 6-c (27 g, 134 mmoles) se disolvio en CH3CN (60 ml). Se anadieron difenilmetanimina (27 g, 148 mmoles) y DIEA (19,6 g, 152 mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 4 h, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente. La mezcla se neutralizo con acido acetico acuoso al 50% a 25°C. Se anadio agua (80 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 300 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron a vado. El residuo se lavo con eter de petroleo (4 X 100 ml). La mezcla se trato con metil ferc-butil eter. El solido se recogio y se lavo con eter de petroleo. El filtrado se seco a vado. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna (eluyente: CH2Ch:acetato de etilo desde 1:0 hasta 10:1). El compuesto 6-d del trtulo se obtuvo como un solido blanco (34 g, 85%).

Etapa 4: Smtesis de hidrocloruro de 3-(metilsulfonil)propan-1-amina 6-e

El intermedio 6-d (34 g, 113 mmoles) se disolvio en dioxano (600 ml). La mezcla se enfrio hasta 0-5°C, y se anadio gota a gota una disolucion de HCl 4N/dioxano (120 ml, 480 mmoles). Tras la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 h. La mezcla se filtro. El solido se recogio y se lavo con dioxano. El producto del trtulo 6-e se obtuvo como un polvo amarillo (11,5 g, 50%).

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Esquema 7: smtesis de ferc-butil(4-clorobutoxi)dimetilsilano 7b

Se disolvio 4-clorobutan-1-ol 7-a (100 g, 920 mmoles, CAS 928-51-8) en CH2Cl2 (1000 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio hasta 0°C, y despues se anadieron imidazol (81,5, 1200 mmoles) y TBDMS-C1 (152 g, 1010 mmoles). La mezcla resultante se agito durante 4 horas a temperatura ambiente y despues se separo por filtracion. El filtrado se lavo sucesivamente con una disolucion acuosa al 10% de HCl y con salmuera. La disolucion resultante se seco sobre MgSO4, se filtro, y despues se concentro para producir los compuestos del tUulo 7-b como un aceite incoloro (100 g, 50%).

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Esquema 8: smtesis de 4-(terc-butildifenilsililoxi)butan-1-amina 8-b

Una mezcla de 4-aminobutan-1-ol 8-a (50 g, 561 mmoles, CAS 13325-10-5), imidazol (167 g, 2450 mmoles), y terc- butilclorodifenilsilano (170 g, 618 mmoles, CAS 58479-61-1) en CH2G2 (1500 ml) se agito a 25°C durante 15 horas. La mezcla resultante se lavo sucesivamente con NaHCO3 saturado (2 x 800 ml), con agua (2 x 800 ml) y con salmuera (2 x 500 ml). La capa organica se separo, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo a vado. El producto 8-b se obtuvo como un aceite (200 g, 95%).

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Esquema 9: smtesis de 1-bromo-4-(metilsulfonil)butano 9c Etapa 1: Smtesis de 4-(metiltio)butan-1-ol 9-a

Se anadio 4-clorobutan-1-ol 7-a (180 g, 1658 mmoles, CAS 928-51-8) a tiometoxido de sodio (656 g, 1965 mmoles, disolucion al 21% en agua) a 0-5°C. Tras la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 48 h. La mezcla se extrajo con CHCh. La capa organica separada se seco sobre Na2CO3, se filtro, y se evaporo a vado. El residuo se destilo para producir el alcohol 9-a como un aceite (144,2 g, 72%).

Etapa 2: Smtesis de 4-(metilsulfonil)butan-1-ol 9-b

El intermedio 9-a (141 g, 1173 mmoles) se disolvio en CH2G2 (9000 ml). La mezcla se enfrio hasta 0-5°C. Se anadio m-CPBA (483 g, 85% de pureza, 2375 mmoles, CAS 937-14-4) en porciones a 0-5°C. Tras la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 horas. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de celita. El filtrado se purifico mediante columna ultrarrapida (eluyente: eter de petroleo:acetato de etilo = 3:1 y despues acetato de etilo:metanol = 10:1). Esto produjo el producto 9-b (98 g, 65%).

Etapa 3: Smtesis de 1-bromo-4-(metilsulfonil)butano 9-c

El intermedio 9-b (98 g, 645 mmoles) se disolvio en CH2Ch (1100 ml). La mezcla se enfrio hasta 0-5°C. Se anadio PBr3 (64 ml, 674 mmoles) gota a gota a 0-5°C. Tras la adicion, la mezcla se dejo calentar hasta 25°C y se agito durante 15 horas. La mezcla se vertio en agua con hielo. La capa organica separada se lavo con salmuera (2 X 500 ml), se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo a vado. Se obtuvo el producto 9-c (84,5 g, 80%).

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Etapa 1: Smtesis de W-ciclopropil-3-nitropiridin-4-amina 10-b

La mezcla de 4-metoxi-3-nitropiridina 10-a (200 g, 1300 mmoles, CAS 31872-62-5), ciclopropilamina (185,5 g, 3250 mmoles) y diisopropil etil amina (336 g, 2600 mmoles) en etanol seco (800 ml) se puso a reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrio hasta 0°C. El solido se recogio mediante filtracion. La torta del filtro se lavo con etanol frio (150 ml). El solido se seco para producir el compuesto 10-b del trtulo como un polvo blanco (167 g, 72%).

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Se hidrogeno intermedio 10-b (167 g, 932 mmoles) en etanol (1400 ml) (50 Psi) a 20°C con Pd al 10% humedo/C (34 g) como catalizador toda la noche. Tras la captation de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se lavo con metil terc-butil eter para producir el compuesto 10-c del fitulo como un polvo amarillo (133 g, 95%).

Etapa 3: Smtesis de 1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 10-d

Se anadio carbonildiimidazol (151,8 g, 936 mmoles) a una disolucion de intermedio 10-c (133 g, 891,4 mmoles) en CH3CN (1800 ml) a 0°C. La mezcla de reaction se dejo calentar hasta 10°C y se agito durante 1 h. El solido se recogio mediante filtracion y se lavo con CH3CN (200 ml) para producir el compuesto 10-d del fitulo como un polvo blanco (101 g, 65%).

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El compuesto 11-d se preparo de la misma manera como el compuesto 10-d usando 3-aminooxetano como material de partida.

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Esquema 12: smtesis de 1-ciclopropil-5-fiuoro-1H-benzo[d]-imidazol-2(3H)-ona 12-d Etapa 1: Smtesis de W-ciclopropil-4-fluoro-2-nitroanilina 12-b

El 1,4-difluoro-2-nitrobenceno 12-a (CAS 364-74-9) (15 g, 94,3 mmoles) se disolvio en DMF (500 ml). Se anadio ciclopropil amina (7 ml, 100 mmoles) seguido de trietilamina (30 ml, 217 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con diclorometano, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El solido naranja se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano y metanol para producir el intermedio 12-b como un solido naranja (16 g, 86%). m/z = 197 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,63 - 0,68 (m, 2 H), 0,88 - 0,95 (m, 2 H), 2,54 - 2,55 (m, 1 H), 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 7,84 -

7,90 (m, 1 H), 7,93 - 8,02 (m, 1 H).

Etapa 2: Smtesis de W1-ciclopropil-4-fluorobenceno-1,2-diamina 12-c

Se hidrogeno intermedio 12-b (16 g, 82 mmoles) en etanol (200 ml) a temperatura ambiente con Pd al 10% humedo/C como catalizador toda la noche. Tras la captacion de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se lavo con etanol para producir el compuesto 9-c del fitulo como un solido blanco (12,8 g, 94%). m/z = 167 (M+H)+.

Etapa 3: Smtesis de 1-ciclopropil-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 12-d

Se anadio carbonildiimidazol (13,15 g, 81 mmoles) a una disolucion de intermedio 12-c (12,8 g, 77,3 mmoles) en CH3CN (150 ml) a 0°C. La reaccion se dejo calentar hasta la temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. El disolvente se elimino, despues el residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando CH2Cl2/metanol para producir un solido marron claro que se trituro en eter diefilico para producir el compuesto 12-d como un solido blanco (7,4 g, 50%). m/z = 193 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,08 (m, 2 H) 1,08 - 1,20 (m, 2 H) 2,89 (m, 1 H) 6,75 - 6,84 (m, 1 H) 6,87 (dd, J=8,53, 2,51 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8,53, 4,27 Hz, 1 H) 10,33 (s a, 1 H).

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El compuesto 13-d se prepare de la misma manera como el compuesto 12-d usando 2-fluoronitrobenceno 13-a como material de partida.

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El compuesto 14-d se prepare de la misma manera como el compuesto 12-d usando 2,4-dicloro-3-nitropiridina 14-a e isopropil amina como materiales de partida.

Ejemplo 2

Smtesis de 3-((5-cloro-1-isopentil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 1

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Etapa 1: smtesis de 6-cloropiridin-2,3-diamina 1-1

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15 A una mezcla de acetato de etilo (450 ml) y terc-butanol (50 ml), se anadieron 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina (CAS 27048-04-0) (15 g, 86,42 mmoles) y cloruro estannoso deshidratado (CAS 10025-69-1) (97,5 g, 432,1 mmoles). La mezcla resultante se agito a 60°C durante 1 hora. Se anadio borohidruro de sodio (1,63 g, 43,21 mmoles), y la mezcla se agito adicionalmente a 60°C durante otras 3 h. La mezcla se enfrio y se separo del EtOAc en el evaporador giratorio. El residuo resultante se diluyo con agua (350 ml) y se neutralizo hasta pH = 9-10 mediante 20 adicion de una disolucion acuosa de carbonato de potasio. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se agito durante 72 horas en una mezcla de EtOAc/heptano 1/1. El precipitado se filtro y se seco a vado durante 2 horas. El intermedio 1-1 se recogio como un polvo verdoso (9,32 g, 75%). m/z = 144 (M+H)+.

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El intermedio 1-1 (5 g, 34,82 mmoles) se disolvio en diclorometano (200 ml), y se anadieron acido acetico (20 gotas) y 4-metilpentanal (3 g, 34,8 mmoles, CAS 1119-16-0). La mezcla resultante se agito durante 30 minutos, y despues se anadio triacetoxihidroborato de sodio (22,14 g, 104,5 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura 5 ambiente toda la noche, y se anadio gota a gota una disolucion al 50% de Na2CO3 hasta que se detuvo la evolucion de gas. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando heptano/EtOAc 7/3 hasta EtOAc puro. El compuesto 1-2 se recupero como un solido blanco y se seco a vado toda la noche (4,8 g, 65%) m/z = 214 (M+H)+.

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Etapa 3: smtesis de (5-cloro-1-isopentil-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metanol 1-3

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Una mezcla de intermedio 1-2 (4,8 g, 22,46 mmoles) y acido 2-hidroxiacetico (4,27 g, 56,2 mmoles) se agito a 150°C durante 4 horas. La mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se trato cuidadosamente con acido clorhidrico 3N. La mezcla resultante se hizo basica con amomaco acuoso y se extrajo con CH2Cl2 (300 ml). La capa organica se seco sobre MgSO4 y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia en 15 columna sobre sflice usando CH2Cl2 hasta EtOAc. El producto 1-3 se aislo como un solido marron (3,5 g, 61%). m/z = 255 (M+H)+.

Etapa 4: smtesis de 3-((5-cloro-1-isopentil-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 1

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20 A una disolucion agitada de intermedio 1-3 (0,29 g, 1,14 mmoles), trifenil fosfina (0,33 g, 1,25 mmoles) y la piridobencimidazolona 10-d (0,22 g, 1,25 mmoles) en THF seco (30 ml) se anadio DIAD (94%, 0,287 ml, 1,37 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito toda la noche. Tras terminar la reaccion, la mezcla se concentro hasta sequedad, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna eluida con acetato de etilo/CH2Cl2 despues CH2Cl2/metanol para producir el compuesto 1 del fitulo como un solido blanco 25 (233 mg, 50%). m/z = 412 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,06 (m, 2 H), 0,99 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,17 (m, 2 H), 1,52 (m, 1 H), 1,64 - 1,76 (m, 2 H), 2,85 - 2,96 (m, 1 H), 4,30 - 4,41 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,13 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H)

Ejemplo 3

30 Smtesis de 3-((5-cloro-1-isopentil-1H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona 2

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El compuesto 2 se sintetizo de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 1-3 y 11-d como material de partida. m/z = 428 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 1,51 -1,61 (m, 2 H), 1,70 (m, 1 H), 4,29 -4,41 5 (m, 2 H), 5,07 - 5,18 (m, 4 H), 5,40 (s, 2 H), 5,56 - 5,67 (m, 1 H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J=5,4, 0,6 Hz, 1

H), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H)

Ejemplo 4

Smtesis de 3-((5-cloro-1-isopentil-1H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-5-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-

2(3H)-ona 6

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El compuesto 6 se sintetizo de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 1-3 y 12-d como material de partida. m/z = 429 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,03 (m, 2 H), 0,98 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,09 - 1,17 (m, 2 H), 1,45 - 1,54 (m, 2 H), 1,65-1,69 (m, 1H), 2,84-2,89 (m, 1 H), 4,34 - 4,42 (m, 2 H), 5,32 (s, 2 H), 6,78 (ddd, J=9,5, 8,7, 2,4 15 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=8,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 5

Smtesis de 3-((5-cloro-1-isopentil-1H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metil)-3-ciclopropil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 13

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El compuesto 13 se sintetizo de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 1-3 y 13-d como 20 material de partida. m/z = 411 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 0,99 - 1,05 (m, 2 H), 1,10 -1,17 (m, 2 H), 1,41 -1,51 (m, 2 H), 1,63 - 1,73 (m, 1 H), 2,84 - 2,92 (m, 1 H), 4,32 - 4,41 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,01 - 7,12 (m, 2 H), 7,16 - 7,20 (m, 1 H), 7,22 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,51 - 7,55 (m, 1 H), 7,58 (d, J=8,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 6

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Smtesis de pivalato de 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H-imidazo[4,5- 6]piridin-1il)butilo 3

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Etapa 1: smtesis de (5-cloro-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metanol 3-1

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Una mezcla de intermedio 1-1 (14,5 g, 101 mmoles) y acido 2-hidroxiacetico (16 g, 210 mmoles) se agito a 150°C durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrio hasta 60°C y se trato con una disolucion acuosa de HCl 3N (70 ml), despues se basifico hasta pH = 7-8 mediante adicion de amomaco acuoso. La mezcla se filtro, y el solido se recogio,, se lavo con agua y con metil ferc-butil eter. El producto 3-1 se recogio como un polvo amarillo (17,5 g, 94%). m/z = 184 (M+H)+.

Etapa 2: smtesis de 5-cloro-2-(tritiloximetil)-1H-imidazo[4,5-£>]piridina 3-2

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Se disolvieron intermedio 3-1 (17,5 g, 95,3 mmoles) y trietilamina (28 ml, 190,6 mmoles) en diclorometano (300 ml). Despues, se anadio cloruro de tritilo (40 g, 143 mmoles). La mezcla resultante se agito a 25°C durante 1,5 h. La mezcla de reaccion se lavo con disolucion acuosa 1N de acido clorhidrico y se filtro. El solido se recogio y se lavo con diclorometano (500 ml). El filtrado se lavo con disolucion acuosa 1N de acido clorhidrico (200 ml), y con disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta casi sequedad a vado. El residuo se filtro. El solido se recogio y se lavo con diclorometano. Se recogio el producto 3-2 (27 g, 68%). m/z = 426 (M+H)+.

Etapa 3: smtesis de pivalato de 4-(5-cloro-2-(tritiloximetil)-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-1-il)butilo 3-3

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Al intermedio 3-2 (27 g, 63,4 mmoles), pivalato de 4-clorobutilo (19 g, 83,8 mmoles), se anadieron carbonato de cesio (40 g, 122 mmoles) y yoduro de potasio (3 g, 18 mmoles). La mezcla se disolvio en DMF a 25°C y despues se calento hasta 80°C y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 25°C, se filtro, y el filtrado se vertio en agua con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vado. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna (eluyente: acetato de etilo:eter de petroleo = 1:3). Se recogieron dos isomeros Compuesto 3-3 (5 g) y Compuesto 3-4 (20 g). m/z = 582 (M+H)+.

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El intermedio 3-3 (5 g, 8,6 mmoles) se disolvio en CH2Cl2 (50 ml). Se anadio una disolucion de HCl 4N/dioxano (20 ml, 80 mmoles) a 0°C. La mezcla se agito a 25°C durante 2 horas. La mezcla de reaction se evaporo a vatio a 40- 45°C. El residuo se co-evaporo con CH2Cl2 (70 ml). Se anadio diclorometano (70 ml)al residuo. La mezcla se filtro, y el solido se recogio y se lavo con metil ferc-butil eter. La sal clortidrica del producto 3-5 se recogio como un polvo blanco (2,83 g, 86%). Este polvo se disolvio en una mezcla de agua (50 ml) y diclorometano (50 ml). Despues se anadio bicarbonato de sodio (1,02 g, 12 mmoles) en porciones a 25°C, y la mezcla se agito a 25°C durante toda la noche. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El producto 3-5 se recogio como un solido blanco. m/z = 340 (M+H)+.

Etapa 5: smtesis de pivalato de 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1H- imidazo[4,5-£>]piridin-1il)butilo 3

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A una disolucion agitada de intermedio 3-5 (0,4 g, 1,16 mmoles), trifenil fosfina (0,35 g, 1,34 mmoles) y compuesto 10-d (0,214 g, 1,22 mmoles) en THF seco (30 ml) se anadio DlAD (94%, 0,264 ml, 1,34 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito toda la noche. Tras la termination de la reaccion, la mezcla se concentro hasta sequedad, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna eluida con acetato de etilo/CH2Cl2 despues cH2Cl2/metanol para producir el compuesto 3 del fitulo como un solido blanco (360 mg, 60%).

m/z = 498 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 - 1,04 (m, 2 H), 1,13 - 1,20 (m, 11 H), 1,66 - 1,85 (m, 4 H), 2,92 (tdd, J=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Hz, 1 H), 4,08 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,43 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 7,13 (d, J=6,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=0,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 7

Smtesis de 3-((5-cloro-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-

2(3H)-ona 14

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El compuesto 3 (0,29 g, 0,58 mmoles) se disolvio en THF (15 ml), y se anadio hidroxido de litio (40 mg, 1,6 mmoles) disuelto en agua (5 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano y metanol. El compuesto 14 del fitulo se aislo como un polvo blanco (200 mg, 80%). m/z = 414 (M+H)+.

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1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,94 (m, J=2,8 Hz, 2 H), 1,09 (m, J=5,3 Hz, 2 H), 1,39 - 1,51 (m, 2 H), 1,73 (quin, J=7,6 Hz, 2 H), 3,01 (tt, J=6,9, 3,5 Hz, 1 H), 3,39 - 3,45 (m, 2 H), 4,41 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,31 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,18 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H).

Ejemplo 8

Smtesis de 1-ddopropil-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 4

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Etapa 1: Smtesis de (1-isopentil-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metanol 4-3

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El intermedio 4-3 se prepare de la misma manera como el intermedio 1-3 usando piridin-2,3-diamina 4-1 como material de partida.

Etapa 2: 1-ddopropil-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 4

El compuesto 4 se preparo de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 4-3 y 13-d como material de partida. m/z = 376 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 0,99 - 1,06 (m, 2 H), 1,10 - 1,19 (m, 2 H), 1,37 - 1,51 (m, 2 H), 1,69 (dquin, J=13,3, 6,7, 6,7, 6,7, 6,7 Hz, 1 H), 2,89 (tt, J=6,9, 3,5 Hz, 1 H), 4,26 - 4,44 (m, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 7,06 (m, J=8,8, 7,5, 1,3 Hz, 2 H), 7,14 -7,23 (m, 2 H), 7,54 (dd, J=7,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J=4,8, 1,3 Hz, 1 H)

Ejemplo 9

Smtesis de 1-cidopropil-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 5

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El compuesto 5 se preparo de la misma manera como el compuesto 4 usando el intermedio 10-d como material de partida. m/z = 377 (M+H)+.

1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,01 (m, 2 H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,13 - 1,21 (m, 2 H), 1,44 - 1,56 (m, 2 H), 1,62 - 1,77 (m, 1 H), 2,87 - 2,96 (m, 1 H), 4,30 - 4,40 (m, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 7,13 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,1,4,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H)

Ejemplo 10

Smtesis de 1-ddopropil-5-fluoro-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-d]piridm-2-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 8

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El compuesto 8 se prepare de la misma manera como el compuesto 4 usando el intermedio 12-d como material de partida. m/z = 394 (M+H)+.

5 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 0,99 - 1,04 (m, 2 H), 1,08 - 1,18 (m, 2 H), 1,39

- 1,56 (m, 2 H), 1,60 - 1,74 (m, 1 H), 2,77 - 2,97 (m, 1 H), 4,25 - 4,46 (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 6,78 (m, J=9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J=8,7, 4,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J=8,3, 4,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 11

10 Smtesis de 3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-d]piridm-2-il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 9

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El compuesto 9 se prepare de la misma manera como el compuesto 4 usando el intermedio 11-d como material de partida. m/z = 393 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,98 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 1,48 - 1,59 (m, 2 H), 1,62 - 1,77 (m, 1 H), 4,26 15 - 4,39 (m, 2 H), 5,06 - 5,19 (m, 4 H), 5,43 (s, 2 H), 5,58 - 5,69 (m, 1 H), 7,21 (dd, J=8,3, 4,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=5,3

Hz, 1 H), 7,65 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,42 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,81 (s, 1 H).

Ejemplo 12

Smtesis de 1-cidopropil-3-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-

2(3H)-ona 7

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30

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Se disolvio 3-fluoro-2-nitropiridina (0,7 g, 4,92 mmoles, CAS 54231-35-5) en DMF (30 ml). Despues, se anadio hidrocloruro de 3-(metilsulfonil)propan-1-amina 6-e (0,9 g, 5,2 mmoles) seguido de trietilamina (1,5 ml, 11,3 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertio en agua y se extrajo con diclorometano, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando acetato de etilo para producir el intermedio 7-1 como un solido naranja (1,2 g, 93%).

m/z = 260 (M+H)+.

Etapa 2: smtesis de W3-(3-metilsulfonil)propil)piridin-2,3-diamina 7-2

imagen41

Se hidrogeno intermedio 7-1 (1,2 g, 4,62 mmoles) en THF (300 ml) a 20°C con Pd al 10% humedo/C (0,5 g) como catalizador toda la noche. Tras la captation de H2 (3 eq.), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se lavo con metil terc-butil eter para producir el compuesto 7-2 del trtulo como un polvo amarillo claro (1 g, 94%).

m/z = 230 (M+H)+.

Etapa 3 smtesis de (1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metanol 7-3

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Una mezcla de intermedio 7-2 (1 g, 4,36 mmoles) y 2-hidroxiacetato de metilo (2 ml, 26 mmoles) se agito a 130°C toda la noche. La mezcla resultante se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se diluyo con diclorometano. La mezcla resultante se vertio en agua y se extrajo con diclorometano. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. La capa acuosa se evaporo, despues ambos residuos se mezclaron y se purificaron mediante cromatografia en columna diclorometano/metanol. El producto 7-3 se recogio como un polvo blanco (0,43 g, 36%). m/z = 270 (M+H)+.

Etapa 4: smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona 7

El compuesto 7 se preparo de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 7-3 y 10-d como material de partida. m/z = 427 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,89 - 0,97 (m, 2 H), 1,03 - 1,12 (m, 2 H), 2,10 - 2,25 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H), 2,93 - 3,05 (m, 1 H), 3,19 - 3,27 (m, 2 H), 4,52 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 7,29 (m, J=5,0 Hz, 2 H), 8,10 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H).

Ejemplo 13

5

10

15

20

25

imagen43

Etapa 1: smtesis de W3-(3-metoxipropil)piridin-2,3-diamina 10-2

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El intermedio 10-2 se prepare de la misma manera como el intermedio 7-2 usando 3-metoxipropan-1-amina como material de partida.

Etapa 2: smtesis de 2-(dietoximetil)-1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina 10-3

imagen45

El intermedio 10-2 (10 g, 34,43 mmoles) se disolvio en etanol (70 ml). Despues se anadieron 2,2-dietoxiacetato de etilo (7,39 ml, 41,3 mmoles) y etanolato de sodio (14,14 ml, 37,8 mmoles). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 4 dias. La disolucion oscura se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, y despues el disolvente se elimino a vado. El residuo se disolvio en agua (300 ml), y se anadio diclorometano. La mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna eluyendo con acetato de etilo/diclorometano. Se recogio el intermedio 10-3 (5,15 g, 48%). m/z = 294 (M+H)+.

Etapa 3: smtesis de 1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-carbaldehfdo 10-4

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Una disolucion de intermedio 10-3 (5,15 g, 17,55 mmoles) en una disolucion acuosa de acido clorhidrico 1N (79 ml, 79 mmoles) se agito a 60°C durante 2 dias. La mezcla resultante se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, y despues se anadieron acetato de etilo y agua. Se anadio una disolucion saturada de Na2CO3 para ajustar el pH a basico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo a vado. El compuesto 10-4 se recogio como un aceite marron oscuro (3 g, 76%).

Etapa 4: smtesis de 1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metanol 10-5

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A una disolucion de intermedio 10-4 (3 g, 10,4 mmoles) en THF (40 ml) y metanol (40 ml) se anadio borohidruro de sodio (0,8 g, 21 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche. El

disolvente se elimino, despues el residuo se disolvio en acetato de etilo (50 ml), y se anadio agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 ml). La capa organica separada se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo a vado. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano/metanol. El compuesto del trtulo se recogio como un aceite naranja (1 g, 42%). m/z = 222 (M+H)+.

5 Etapa 5 smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-(3-(metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 10

El compuesto 10 se preparo de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 10-5 y 10-d como material de partida m/z = 379 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,88 - 0,97 (m, 2 H), 1,03 - 1,14 (m, 2 H), 1,99 (quin, J=6,3 Hz, 2 H), 3,00 (tt, 10 J=6,8, 3,6 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,29 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 7,26 (dd, J=8,0, 4,8

Hz, 1 H), 7,30 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,97 - 8,06 (m, 1 H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,33 - 8,39 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H).

Ejemplo 14

Smtesis de 3-((1-(3-metoxipropil)-1H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona 12

15

imagen48

El compuesto 12 se preparo de la misma manera como el compuesto 10 usando el intermedio 11-d como material de partida m/z = 395 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,01 (quin, J=6,3 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,30 (t, J=1,0 Hz, 2 H), 4,45 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 4,93 - 5,04 (m, 2 H), 5,09 (t, J=6,7 Hz, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 5,53 - 5,64 (m, 1 H), 7,26 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1 H), 20 7,55 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J=4,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,50 (s, 1

H).

Ejemplo 15

Smtesis de 1 -ciclopropil-5-fluoro-3-((1 -(3-metoxipropil)-1 H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1 H-benzo[C]imidazol-2(3H)- ona 15

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El compuesto 15 se preparo de la misma manera como el compuesto 10 usando el intermedio 12-d como material de partida m/z = 396 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,84 - 0,95 (m, 2 H), 1,01 - 1,13 (m, 2 H), 1,97 (m, J=6,3, 6,3, 6,3, 6,3 Hz, 2 H), 2,94 (m, J=6,8, 6,8, 3,5, 3,5 Hz, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 3,25 - 3,29 (m, 2 H), 4,43 (t, J=6,9 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,84 - 30 6,99 (m, 1 H), 7,17 (dd, J=9,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J=1,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J=1,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=8,0, 1,3

Hz, 1 H), 8,36 (dd, J=4,5, 1,3 Hz, 1 H).

Ejemplo 16

5

10

15

20

25

imagen50

El intermedio 11-5 se preparo de la misma manera como el intermedio 10-5 usando hidrocloruro de 3-fluoropropan- 1-amina (CAS 64068-31-1) y 3-fluoro-2-nitropiridina (CAS 54231-35-35) como materiales de partida.

El compuesto 11 se preparo de la misma manera como el compuesto 10 usando los intermedios 11-5 y 10-d como material de partida m/z = 337 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,88 - 0,97 (m, 2 H), 1,02 - 1,11 (m, 2 H), 2,06 -2,26 (m, 2 H), 3,00 (dt, J=6,9, 3,3 Hz, 1 H), 4,39 - 4,63 (m, 4 H), 5,46 (s, 2 H), 7,27 (dd, J=8,2, 4,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J=8,0,

1,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H).

Ejemplo 17

Smtesis de 3-((6-bromo-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona 16

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El intermedio 16-5 se preparo siguiendo la smtesis de 5 etapas dadas a conocer para el intermedio 10-5 usando 5- bromo-2-cloro-3-nitropiridina (CAS 67443-38-3) y 3-metilbutano-1-amina (CAS 107-85-7) como material de partida.

El compuesto 16 se preparo de la misma manera como el compuesto 10 usando los intermedios 16-5 y 10-d como material de partida. m/z = 456 (M+H)+.

1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 0,99 - 1,07 (m, 2 H), 1,18 -1,21 (m, 2 H), 1,54 - 1,62 (m, 2 H), 1,68 (tt, J=13,3, 6,6 Hz, 1 H), 2,93 (tdd, J=6,9, 6,9, 3,7, 3,5 Hz, 1 H), 4,39 (m, J=8,1 Hz, 2 H), 5,36 (s, 2 H), 7,16 (dd, J=5,1, 0,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=0,7 Hz, 1 H).

Ejemplo 18

Smtesis de 3-((6-bromo-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metil)-1 -(oxetan-3-il)-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona 18

imagen52

El compuesto 18 se preparo de la misma manera como el compuesto 16 usando los intermedios 16-5 y 11-d como material de partida m/z = 472 (M+H)+.

5

10

15

20

25

30

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,50 - 1,61 (m, 2 H), 1,67 (m, J=6,5 Hz, 1 H), 4,26 - 4,49 (m, 2 H), 5,02 - 5,24 (m, 4 H), 5,38 (s, 2 H), 5,65 (tdd, J=7,6, 7,6, 5,9, 5,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,14 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,31 - 8,50 (m, 2 H), 8,66 (s, 1 H)

Ejemplo 19

Smtesis de 1 -((6-bromo-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-3-ciclopropil-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 30

imagen53

El compuesto 30 se prepare de la misma manera como el compuesto 16 usando los intermedios 16-5 y 13-d como material de partida m/z = 455 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,00 - 1,07 (m, 2 H), 1,14(m, J=7,3, 1,5 Hz, 2 H), 1,41 - 1,54 (m, 2 H), 1,66 (m, J=13,4, 6,6, 6,6, 6,6 Hz, 1 H), 2,90 (tdd, J=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Hz, 1 H), 4,32 - 4,46 (m, 2 H), 5,34 (s, 2 H), 7,03 (m, J=7,7, 1,4 Hz, 1 H), 7,09 (td, J=7,7, 1,3 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J=7,7, 0,6 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J=7,7, 0,6 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,40 (d, J=2,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 20

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((3-isopentil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 24

imagen54

Al intermedio 16 (0,49 g, 1,09 mmoles) en metanol (30 ml) se anadieron acetato de potasio (0,128 g, 1,3 mmoles), tiofenol (0,5 ml) y Pd al 10% humedo/C (0,2 g). La mezcla de reaction se agito a 25°C en una atmosfera de hidrogeno. Tras la captation de H2 (1 eq.), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en agua y diclorometano. La mezcla resultante se extrajo sucesivamente con diclorometano, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano/metanol. El compuesto 24 del trtulo se recogio como un polvo blanco (333 mg, 81%). m/z = 377 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (d, J=6,8 Hz, 6 H), 1,03-1,06 (m, 2 H), 1,15 -1,21 (m, 2 H), 1,51 - 1,60 (m, 2 H), 1,67-1,71 (m, 1 H), 2,9-2,95 (m, 1 H), 4,37 - 4,44 (m, 2 H), 5,38 (s, 1 H), 7,14 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J=8,0, 4,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J=8,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H)

Ejemplo 21

Smtesis de 2-((1 -ciclopropil-2-oxo-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-

carboxilato de metilo 26

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La mezcla de compuesto 16 (1 g, 2,15 mmoles), paladio acetato de (9,8 mg, 0,043 mmoles), 1,3- bis(difenilfosfino)propano (35,4 mg, 0,086 mmoles), acetato de potasio (316 mg, 3,22 mmoles) y metanol (10 ml) en THF (100 ml) se cargo en un autoclave en una atmosfera de nitrogeno.

5 El autoclave se cerro y se presurizo a 20 bares de monoxido de carbono, y la reaction se llevo a cabo durante 16 horas a 125°C. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se filtro sobre un acrodisk. El disolvente se evaporo, y el residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando acetato de etilo/metanol. El compuesto 26 del trtulo se recogio como un polvo blanco (870 mg, 91%). m/z = 435 (M+H)+.

1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,98 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,18 (m, J=5,9 Hz, 2 H), 1,52 - 1,61 (m, 2 H), 10 1,61 - 1,78 (m, 1 H), 2,93 (tdd, J=6,9, 6,9, 3,7, 3,5 Hz, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 4,35 - 4,50 (m, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 7,16 (d,

J=5,1 Hz, 1 H), 8,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,64 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 9,06 (d, J=1,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 22

Smtesis de acido 2-((1-ciclopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6- carboxflico 28

15

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El compuesto 26 (0,84 g, 1,89 mmoles) se disolvio en THF (15 ml), y se anadio hidroxido de litio (544 mg, 22,7 mmoles) disuelto en agua (10 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche. El pH de la mezcla resultante se ajusto a pH = 4 mediante adicion de una disolucion 1 M de acido clorhidrico. Despues, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro. El compuesto 28 del 20 trtulo se aislo como un polvo blanco (690 mg, 84%). m/z = 421 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,94 (d, J=5,8 Hz, 8 H), 1,081- 1,12 (m, 2 H), 1,60 - 1,65 (m, 3 H), 3,00 (s a, 1 H), 4,40 - 4,45 (m, 2 H), 5,48 (s, 2 H), 7,30 (d, J=5,3 Hz, 2 H), 8,27 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,43 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,91 (d, J=1,3 Hz, 1 H)

Ejemplo 23

25 Smtesis de 2-((1-ciclopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-

carbonitrilo 27

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La mezcla de compuesto 16 (0,5 g, 1 mmoles), dicloro(difenilfosfino-ferroceno)paladio (78,7 mg, 0,108 mmoles), dicianocinc (0,505 g, 4,3 mmoles) y trietil amina (0,6 ml, 4,3 mmoles) en dioxano (10 ml) en una atmosfera de

nitrogeno se irradio durante 1 h en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla resultante se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, y despues se filtro sobre dicalita. El filtrado se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando EtOAc/MeOH 8-2. El compuesto 27 del trtulo se aislo como un solido blanco (200 mg, 45%). m/z = 402 (M+H)+.

5 1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,08 (m, 2 H), 1,03 (d, J=6,2 Hz, 6 H), 1,17- 1,29 (m, 3 H), 1,64

-1,80 (m, 2 H), 2,91 -3,05 (m, 1 H), 4,38 -4,49 (m, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 7,27 -7,31 (m, 1 H), 8,17 -8,33 (m, 1 H), 8,49 - 8,58 (m, 1 H), 8,62 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,89 - 8,99 (m, 1 H)

Ejemplo 24

Smtesis de 3-((6-(aminometil)-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin- 10 2(3H)-ona 17

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El compuesto 27 (125 mg, 0,31 mmoles) en metanol/NH3 (100 ml) se hidrogeno a 20°C con mquel Raney (50 mg) como catalizador toda la noche. Tras la captation de H2 (2 eq.), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano/MeOH/NH3. El compuesto 15 17 del fitulo se aislo como un solido blanco (25,5 mg, 20%). m/z = 406 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,92 (d, J=6,3 Hz, 8 H), 1,03 - 1,13 (m, 2 H), 1,45 - 1,69 (m, 3 H), 2,99 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 4,26 - 4,41 (m, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 7,29 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,37 (s, 1 H)

Ejemplo 25

20 Smtesis de acido 2-((1-ticlopropil-2-oxo-1H-imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-3-isopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-

ilboronico 23

imagen59

La mezcla de compuesto 16 (0,5 g, 1 mmoles), 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi(1,3,2-dioxaborolano (0,382 g, 1,5 mmoles) y acetato de potasio (0,16 g, 1,6 mmoles) en dioxano (20 ml) en una atmosfera de argon se agito a 25 temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla resultante se anadio dicloro(difenilfosfinoferroceno)paladio (39 mg, 0,05 mmoles). La mezcla resultante se calento hasta 115°C durante 3 horas. La mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, y despues el disolvente se elimino. El residuo (23-1) se disolvio en acetonitrilo (40 ml), y se anadio una disolucion acuosa de acido clorhidrico 6 M (1,7 ml, 10 mmoles). La mezcla resultante se agito a 110°C durante 2 horas. La mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, y se anadio agua (30 ml), el pH se ajusto 30 a pH = 7 mediante adicion de una disolucion 7N de amoniaco en metanol. La mezcla resultante se concentro, y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa. El compuesto 23 del fitulo se aislo como un solido blanco (309 mg, 67%). m/z = 421 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,92 (d, J=6,5 Hz, 8 H), 1,08 - 1,16 (m, 2 H), 1,47 - 1,71 (m, 3 H), 2,99 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 4,35 (m, J=7,8 Hz, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 7,29 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,21 (s, 2 H), 8,25 (d, 35 J=5,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,68 (d, J=1,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 26

imagen60

Etapa 1: Smtesis de 5-bromo-N-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)-3-nitropiridin-2amina 19-1

imagen61

Una mezcla de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (CAS 67443-38-3) (33 g, 101 mmoles), 4-(ferc-butildifenilsililoxi)butan- 5 1-amina 8-b (20 g, 84,2 mmoles), carbonato de potasio (23,3 g, 168 mmoles) y yoduro de potasio (1,4 g, 8,4 mmoles) en CH3CN (200 ml) se agito a 20°C durante 15 h. La mezcla resultante se trato con CH2O2 (400 ml) y con agua (400 ml). La capa acuosa separada se extrajo con CH2Cl2 (2 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (400 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron a vado. Se obtuvo el intermedio 19-1 (44 g, 90%). m/z = 530 (M+H)+.

10 Etapa 2: Sintesis de 5-bromo-N -(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)piridin-2,3-diamina 19-2

imagen62

Se disolvio intermedio 19-1 (48 g, 84 mmoles) en acido acetico (270 ml) y agua (25 ml). La mezcla resultante se calento hasta 50°C. Se anadio hierro (Fe) (36,1 g, 647 mmoles) muy lentamente a la mezcla en 20 min. La mezcla se agito a 50°C durante 2 h y se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se anadio agua (400 ml), y la mezcla se 15 filtro a traves de una almohadilla de celita. El residuo recogido en el filtro se lavo con agua. El filtrado se trato con acetato de etilo (2 X 300 ml). La capa organica se separo y se lavo con agua (2 X 400 ml) y con salmuera (500 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo a vado. El residuo se co-evaporo con tolueno a vado para dar intermedio 19-2 (40 g, 90%).

Etapa 3, 4 y 5: sintesis de (6-bromo-3-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metanol 19-5

20

El intermedio 19-5 se preparo de la misma manera como el intermedio 10-5 en una sintesis de 3 etapas, partiendo del intermedio 19-2

Etapa 6: sintesis de 3-((6-bromo-3-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2(3n)-ona 19-6

imagen63

imagen64

El intermedio 19-6 se prepare de la misma manera como el compuesto 10 usando los intermedios 19-5 y 10-d como material de partida m/z = 696 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 - 1,05 (m, 11 H), 1,13 -1,21 (m, 2 H), 1,51 -1,58 (m, 2 H), 1,73 - 5 1,91 (m, 2 H), 2,87 (tdd, J=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Hz, 1 H), 3,63 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,42 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 5,31 (s, 2 H),

7,09 (dd, J=5,3, 0,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 4 H), 7,38 (m, J=7,3 Hz, 2 H), 7,55 - 7,65 (m, 4 H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H)

10

Etapa 7 smtesis de 3-((6-bromo-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona 19

imagen65

El intermedio 19-6 (1,65 g, 2,32 mmoles) se disolvio en metanol (40 ml), y despues se anadio fluoruro de amonio (0,206 g, 5,58 mmoles). La mezcla resultante se agito a reflujo durante 56 horas. La mezcla de reaction se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, y despues el disolvente se elimino. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano/metanol para producir el producto como un solido blanco (1 g, 15 92%). m/z = 458 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,87 - 0,96 (m, 2 H), 1,07 (m, J=2,0 Hz, 2 H), 1,37 - 1,51 (m, 2 H), 1,69 - 1,83 (m, 2 H), 3,00 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, 2 H), 4,37 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=5,1 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 7,29 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=0,5 Hz, 1 H), 8,44 (d, J=2,0 Hz, 1 H)

20 Ejemplo 27

Smtesis de 3-((6-bromo-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 20

imagen66

Etapa 1. Smtesis de 3-((6-bromo-3-(4-(terc-butildifenilsililoxi)butil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-(oxetan-3-il)- 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 20-1

imagen67

El intermedio 20-1 se prepare de la misma manera como el intermedio 19-6 usando los intermedios 19-5 y 11-d como material de partida. m/z = 712 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,01 (s, 9 H), 1,56 (s, 2 H), 1,86 (m, J=7,6, 7,6, 7,6, 7,6 Hz, 2 H), 3,64 5 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,40 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,03 - 5,13 (m, 4 H), 5,33 (s, 2 H), 5,51 - 5,63 (m, 1 H), 7,31 - 7,37 (m, 4 H),

7,39 (d, J=7,0 Hz, 2 H), 7,54 -7,58 (m, 1 H), 7,61 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 4 H), 8,15 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,41 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,66 (s, 1 H)

Etapa 2: smtesis de 3-((6-bromo-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-Jb]piridin-2-il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona 20

10

El compuesto 20 se prepare de la misma manera como el compuesto 19 usando los intermedios 20-1 como material de partida m/z = 474 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,56 - 1,67 (m, 2 H), 1,86 (cd, J=7,6, 7,4 Hz, 2 H), 2,22 (s a, 1 H), 3,69 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 4,38 - 4,51 (m, 2 H), 5,04 - 5,21 (m, 4 H), 5,40 (s, 2 H), 5,62 (tt, J=7,7, 5,8 Hz, 1 H), 7,61 (dd, 15 J=5,4, 0,6 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 8,32 - 8,49 (m, 2 H), 8,73 (d, J=0,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 28

Smtesis de 3-((6-doro-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-ddopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-

2(3H)-ona 21

imagen68

imagen69

20 Etapa 1: Smtesis de 3-((3-(4-(terc-butildifenilsililoxi)butil)-6-doro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1-ddopropil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 21-2

5

10

15

20

25

imagen70

El intermedio 21-1 se preparo de la misma manera como el intermedio 19-5 en una smtesis de 5 etapas usando 2,5- dicloro-3-nitropiridina (CAS 21427-62-3) como material de partida. El intermedio 21-2 se preparo de la misma manera como el intermedio 19-6 usando los intermedios 21-1 y 10-d como material de partida m/z = 652 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 - 1,04 (m, 11 H), 1,13 - 1,21 (m, 2 H), 1,46 - 1,64 (m, 2 H), 1,82 -

1,91 (m, 2 H), 2,88 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,63 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,43 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,31 (s, 2 H),

7,09 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,29 - 7,36 (m, 4 H), 7,38 (m, J=7,3 Hz, 2 H), 7,60 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 4 H), 8,00 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H)

Etapa 2: smtesis de 3-((6-cloro-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-dclopropil-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona 21

imagen71

El compuesto 21 se preparo de la misma manera como el compuesto 19 usando los intermedios 21-2 como material de partida m/z = 414 (M+H)+,

1HNMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,98 - 1,06 (m, 2 H), 1,17 -1,21 (m, 2 H), 1,64 - 1,68 (m, 2 H), 1,84 -

1,91 (m, 2 H), 2,36 - 2,41 (m, 1 H), 2,95 - 3,01 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,71 (c, J=5,9 Hz, 2 H), 4,41 - 4,50 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,15 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,35 5 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=0,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 29

Smtesis de 1-cidopropil-3-((6-fluoro-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-

2(3H)-ona 22

imagen72

Etapa 1: Smtesis de 4-metilbencenosulfonato de 5-fluoro-3-nitropiridin-2-ilo 22-1

imagen73

A una mezcla de 5-fluoro-3-nitropiridin-2-ol (24,2 g, 153 mmoles, CAS 136888-20-3), cloruro de tosilo (33,4 g, 176 mmoles) en diclorometano (1000 ml) se anadio a temperatura ambiente, en una atmosfera de nitrogeno, trietil amina

(44 ml, 304 mmoles). Al final de la adicion, se anadio DMAP (3,7 g, 30 mmoles). La mezcla resultante se agito a 25°C durante 16 h. Se anadio diclorometano (500 ml), y la mezcla se lavo sucesivamente con una disolucion acuosa 1N de acido clor^drico (2 X 500 ml) y con salmuera (500 ml). La capa acuosa separada se extrajo con CH2O2 (400 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron a traves de una almohadilla de sflice 5 (50 g). El filtrado se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (eluyente: CH2Ch) para dar intermedio 22-1 (34 g,

67 %).

Etapa 2: Smtesis de N-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)-5-fluoro-3-nitropiridin-2-amina 22-2

imagen74

El intermedio 22-2 se preparo de la misma manera como el intermedio 19-1 usando los intermedios 22-1 y 8-b como 10 material de partida

Etapas 3, 4, 5, 6 y 7: smtesis de 3-((3-(4-(ferc-butildifenilsililoxi)butil)-6-fluoro-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1- ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 22-7

imagen75

El intermedio 22-7 se preparo de la misma manera como el intermedio 19-5 en una smtesis de 5 etapas usando el 15 intermedio 22-2 como material de partida. m/z = 635 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,95 - 1,12 (m, 2H), 1,00 (s, 9 H), 1,09 - 1,17 (m, 2 H), 1,52 - 1,64 (m, 2 H), 1,76 - 1,89 (m, 2 H), 2,88 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6,

3,5 Hz, 1 H), 3,64 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 4,43 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 7,09 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,42 (m, 6 H), 7,58 - 7,64 (m, 4 H), 7,72 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J=2,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,60 (s, 1 H)

20 Etapa 8: Smtesis de 1-ciclopropil-3-((6-fluoro-3-(4-hidroxibutil)-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona 22

imagen76

El compuesto 22 se preparo de la misma manera como el compuesto 19 usando el intermedio 22-7 como material de partida. m/z = 397 (M+H)+.

25 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,07 (m, 2 H), 1,14 - 1,21 (m, 2 H), 1,65 (quin, J=6,6 Hz, 2 H),

1,85 (cd, J=7,5, 7,3 Hz, 2 H), 2,48 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 2,95 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,71 (m, J=4,0 Hz, 2 H), 4,41 - 4,51 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,15 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J=2,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,66 (d, J=0,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 30

Smtesis de 4-cloro-3-((3-isopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1 -isopropil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 25

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5 Etapa 1: Smtesis de W-isopentil-3-nitropiridin-2-amina 25-1

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El intermedio 25-1 se prepare de la misma manera como el intermedio 7-1 usando las 2-cloro-3-nitropiridina (CAS 5470-18-8) e isopentilamina (CAS 107-85-7) comercialmente disponible. m/z = 210 (M+H)+.

Etapa 2: smtesis de W2-isopentilpiridin-2,3-diamina 25-2

10

imagen79

El intermedio 25-2 se prepare de la misma manera como el intermedio 7-2 usando los intermedios 25-1 como material de partida m/z = 178 (M+H)+.

Etapa 3: smtesis de 3-isopentil-2-(triclorometil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina 25-3

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15 Se disolvio intermedio 25-2 (17,5 g, 97,6 mmoles) en acido acetico (220 ml). A la mezcla resultante se anadio de una vez 2,2,2-tricloroacetimidato de metilo (CAS 2533-69-9) (12,13 ml, 97,6 mmoles). La mezcla resultante se agito a 50°C durante 48 h. La mezcla se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertio en una disolucion de hielo/agua. El pH se ajusto a pH = 5 mediante adicion de carbonato de sodio. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 X 100 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaHCO3 saturado, se 20 secaron sobre MgSO4 y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando CH2Q2 hasta CH2Ch/EtOAc como eluyente para dar un aceite que solidifico al secarlo a vado (23 g, 77%). m/z = 307 (M+H)+.

Etapa 4: smtesis de 3-isopentil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-carboxilato de metilo 25-4

imagen81

Se disolvio intermedio 25-3 (20 g, 65,22 mmoles) en MeOH (400 ml), y se anadio carbonato de sodio (6,9 g, 65,22 mmoles). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y se anadio metanolato de sodio (25%, 6 ml, 26,1 mmoles). La mezcla resultante se puso a reflujo durante 48 horas. La mezcla se dejo enfriar hasta 5 la temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando CH2Cl2 hasta CH2Cl2/EtOAc 1/1 como eluyente. Tras evaporar, el intermedio 25-4 se aislo como un polvo blanco (9,52 g, 59%). m/z = 248 (M+H)+.

Etapa 5: smtesis de (3-isopentil-3H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metanol 25-5

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10 Se disolvio intermedio 25-4 (9,52 g, 38,5 mmoles) en THF seco (125 ml). La mezcla se enfrio hasta 0°C en un bano de hielo. Se anadio hidruro de litio y aluminio (1,46 g, 38,5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agito a 0°C durante 10 minutos y despues a temperatura ambiente toda la noche. Se anadio gota a gota una disolucion saturada de NaHCO3 (10 ml) a la mezcla de reaction. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h. Despues se anadio EtOAc (200 ml). La capa organica se lavo entonces con agua (100 ml), se seco sobre 15 MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando EtOAc/MeOH/NH3 9/1

como eluyente. Tras evaporar, el intermedio 25-5 se aislo como un polvo blanco (0,58 g, 7%). m/z = 220 (M+H)+.

Etapa 6: Smtesis de 4-cloro-3-((3-isopentil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1-isopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 25

imagen83

20 El compuesto 25 se preparo de la misma manera como el compuesto 10 usando los intermedios 25-5 y 14-d como material de partida m/z = 414 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,04 (d, J=6,4 Hz, 6 H), 1,59 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 1,68 - 1,85 (m, 3 H), 4,37 - 4,44 (m, 2 H), 4,76 (spt, J=7,1 Hz, 1 H), 5,66 (s, 2 H), 7,10 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J=4,8, 1,5 Hz, 1 H)

25 Smtesis de 3-((3-isopentil-3H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1-isopropil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4- carbonitrilo 29

imagen84

5

10

15

20

25

La mezcla de compuesto 25 (0,075 g, 0,182 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (41 mg, 0,036 mmoles) y dicianocinc (0,042 g, 0,363 mmoles) en DMF (3 ml) en una atmosfera de nitrogeno se irradio durante 30 minutos en un reactor de microondas a 170°C. La mezcla resultante se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, despues se filtro a traves de un filtro acrodisk, y se evaporo hasta sequedad. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando EtOAc. El compuesto del tUulo 29 se aislo como un solido blanco (60 mg, 81%). m/z = 404 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 1,00 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,52 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 1,68 (spt, J=6,6 Hz, 1 H), 1,74 - 1,83 (m, 2 H), 4,38 - 4,46 (m, 2 H), 4,74 (spt, J=7,2 Hz, 1 H), 5,71 (s, 2 H), 7,23 (dd, J=8,0, 4,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J=4,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,37 (d, J=5,3 Hz, 1 H)

Ejemplo 31

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 33

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El compuesto 33 se preparo de la misma manera como el compuesto 7 usando 4-cloro-3-nitropiridina (CAS 1309123-1) e isopentilamina (CaS 107-85-7) como material de partida. m/z = 377 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,00 - 1,05 (m, 2 H), 1,13 - 1,23 (m, 2 H), 1,44 - 1,55 (m, 2 H), 1,65 - 1,78 (m, 1 H), 2,86 - 2,98 (m, 1 H), 4,28 - 4,36 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 7,14 (dd, J=5,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,43 (d, J=5,7 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 9,08 (d, J=1,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 32

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 31

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El compuesto 31 se preparo de la misma manera como el compuesto 33 usando el intermedio 13-d como material de partida en la ultima etapa. m/z = 376 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,96 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 0,99 - 1,07 (m, 2 H), 1,08 - 1,20 (m, 2 H), 1,37 - 1,48 (m, 2 H), 1,68 (dquin, J=13,3, 6,7, 6,7, 6,7, 6,7 Hz, 1 H), 2,90 (tdd, J=6,9, 6,9, 3,8, 3,5 Hz, 1 H), 4,25 - 4,41 (m, 2 H), 5,37 (s, 2 H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H), 7,16 - 7,23 (m, 1 H), 7,25 (dd, J=5,8, 1,0 Hz, 1 H), 7,32 - 7,43 (m, 1 H), 8,41 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 9,09 (d, J=0,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 33

Smtesis de 1-ciclopropil-5-fluoro-3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona 32

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El compuesto 32 se prepare de la misma manera como el compuesto 33 usando el intermedio 12-d como material de partida en la ultima etapa. m/z = 394 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 (d, J=6,5 Hz, 6 H), 1,00 - 1,05 (m, 2 H), 1,10- 1,17 (m, 2 H),-1,40 - 1,50 (m, 2 H), 1,70-1,73 (m, 1 H), 2,88-3,02 (m, 1 H), 4,29 - 4,39 (m, 2 H), 5,33 (s, 2 H), 6,74 - 6,84 (m, 1 H), 7,09 (dd, J=8,5, 4,5 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,24 - 7,27 (m, 1 H), 8,42 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 9,10 (s, 1 H)

Ejemplo 34

Smtesis de 3-((1-isopentil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1-(oxetan-3-il)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 36

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El compuesto 36 se prepare de la misma manera como el compuesto 33 usando el intermedio 11-d como material de partida en la ultima etapa. m/z = 393 (M+H)+.

Smtesis de 3-((1-(4-benciloxi)butil)-4-cloro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 38

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Etapa 1: smtesis de 1-(4-benciloxi)butil)-4-cloro-2-(dietoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina 38-2

El intermedio 38-1 se prepare de la misma manera como el intermedio 10-3 en una smtesis de tres etapas usando 2,4-dicloro-3-nitropiridina (CAS 5975-12-2) y 4-aminobutan-1-ol (CAS 13325-10-5) como material de partida.

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A una disolucion de intermedio 38-1 (8,05 g, 24,55 mmoles) en THF seco (100 ml) agitado y enfriado a 0°C se anadieron bromuro de bencilo (3,06 ml, 25,8 mmoles) y yoduro de tetrabutil amonio (90,7 mg, 0,24 mmoles). A la mezcla resultante se anadio hidruro de sodio (1,08 g, 27,02 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se elimino, y el residuo se disolvio en diclorometano (200 ml). La mezcla resultante se vertio en hielo/agua y se agito durante 10 minutos. La capa organica se separo, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 X 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando EtOAc. El intermedio del tUulo 38-2 se aislo como un aceite amarillo (8,75 g, 85%). m/z = 419 (M+H)+.

El compuesto 38 se prepare de la misma manera como el compuesto 10 en una smtesis de 3 etapas usando el intermedio 38-2 como material de partida m/z = 504 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,94 - 1,02 (m, 2 H), 1,13 - 1,21 (m, 2 H), 1,59 - 1,76 (m, 4 H), 2,88 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,45 (t, J=5,5 Hz, 2 H), 4,35 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 4,44 (s, 2 H), 5,40 (s, 2 H), 7,01 -

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7,09 (m, 1 H), 7,18 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 7,22 - 7,37 (m, 5 H), 8,15 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,68 (d, J=0,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 35

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 35

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Al intermedio 38 (0,5 g, 0,99 mmoles) en metanol (100 ml), se anadieron acetato de potasio (0,146 g, 1,5 mmoles) y Pd al 10% humedo/C (0,2 g). La mezcla de reaction se agito a 25°C en una atmosfera de hidrogeno. Tras la captation de H2 (1 eq.), el catalizador se separo por filtration, y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en agua y diclorometano. La mezcla resultante se extrajo sucesivamente con diclorometano, se seco sobre MgSO4 y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano/metanol. El compuesto del fitulo 35 se recogio como un polvo blanco (125 mg, 31%) m/z = 379 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 0,86 - 0,99 (m, 2 H), 1,08 (m, J=5,3 Hz, 2 H), 1,37 - 1,54 (m, 2 H), 1,71 (ddd, J=14,6, 7,7, 7,4 Hz, 2 H), 3,01 (tt, J=6,9, 3,2 Hz, 1 H), 3,37 - 3,48 (m, 2 H), 4,38 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 4,48 (t, J=5,0 Hz, 1 H), 5,45 (s, 2 H), 7,29 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,87 (s, 1 H)

Ejemplo 36

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((4-(dimetilamino)-1-(4-hidroxibutil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1H-imidazo[4,5-

c]piridin-2(3H)-ona 37

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El compuesto 38 (0,5 g, 0,99 mmoles) se coloco en un tubo de microondas, y se anadio dimetil amina (disolucion 2M en MeOH, 10 ml). La mezcla resultante se calento hasta 125°C en un horno de microondas durante 4 horas. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente, despues se evaporo hasta sequedad. El residuo (510 mg) que contiene el intermedio 37-1 se disolvio en metanol (50 ml), y se anadieron acetato de potasio (0,195 g, 1,99 mmoles) y Pd al 10% humedo/C (0,2 g). La mezcla de reaccion se agito a 50°C en una atmosfera de hidrogeno durante 48 horas. Tras la captacion de H2 (1 eq.), el catalizador se separo por filtracion, y el filtrado se evaporo. El residuo se disolvio en una mezcla de agua y diclorometano. La mezcla resultante se extrajo sucesivamente con diclorometano, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano/metanol. El compuesto del fitulo 37 se recogio como un polvo blanco (140 mg, 32%) m/z = 422 (M+H)+. 1

1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 0,86 - 0,93 (m, 2 H), 1,07 -1,12 (m, 2 H), 1,33 - 1,44 (m, 2 H), 1,48 - 1,62 (m, 2 H), 2,97 (tdd, J=7,0, 7,0, 3,6, 3,5 Hz, 1 H), 3,33 (s, 6 H), 3,3 - 3,38 (m, 2H), 4,22 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 4,43 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 6,80 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=5,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H)

Ejemplo 37

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((3-isopentil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 34

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Etapa 1: smtesis de 1-oxido de 3-(isopentilamino)-4-nitropiridina 34-1

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Se disolvio 1-oxido de 3-bromo-4-nitropiridina (CAS 1678-49-5, 10 g, 46 mmoles) en etanol (400 ml). A la mezcla 5 resultante se anadio lentamente 3-metilbutan-1-amina (21,8 g, 250 mmoles). La mezcla de reaction se agito toda la noche a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en CH2Cl2 (500 ml) y se lavo con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3 (500 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2Cl2 (3 X 150 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4y se concentraron para dar el intermedio 34-1 (9,8 g, 94%).

10 Etapa 2: smtesis de W3-isopentilpiridin-3,4-diamina 34-2

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El intermedio 34-1 (15 g, 66 mmoles) en metanol (600 ml) se hidrogeno (1 atm) con Ni Raney (6 g) como catalizador a 20°C toda la noche. Tras la captation de H2 (4 eq.), el catalizador se elimino mediante filtration. El filtrado se concentro hasta un residuo rosa que se lavo con terc-butil metil eter y CH3CN para dar el intermedio 34-2 (7 g, 59 15 %).

El compuesto 34 se preparo de la misma manera como el compuesto 10 en una smtesis de 4 etapas usando el intermedio 34-2 como material de partida. m/z = 377 (M+H)+.

1H RMN (360 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,9 - 1,1 (m, 2H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 6 H), 1,13 - 1,23 (m, 2 H), 1,49 - 1,63 (m, 2 H), 1,66 - 1,82 (m, 1 H), 2,85 - 3,00 (m, 1 H), 4,33 - 4,50 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 7,15 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 20 7,67 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,34 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H)

Ejemplo 38

Smtesis de 3-((5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 39.

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Etapa 1: Smtesis de (5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol 39-3.

Este se prepare de la misma manera como el intermedio 1-3 usando 1-1 y 4,4,4-trifluorobutanal como materiales de partida.

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Etapa 2:

El compuesto 39 se prepare de la misma manera como el compuesto 1 usando los intermedios 39-3 y 10-d como materiales de partida. m/z = 451 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,00 (s, 2 H), 1,12 - 1,23 (m, 2 H), 1,83 - 1,99 (m, 2 H), 2,12 - 2,31 (m, 2 H), 2,91 (spt, J=3,50 Hz, 1 H), 4,38 - 4,54 (m, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 7,13 (dd, J=5,27, 0,50 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H)

Ejemplo 39

Smtesis de 3-((5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona 40

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El compuesto 40 se obtuvo mediante una fluoracion de dos etapas del compuesto 14.

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El compuesto 14 (5,4 g, 13,1 mmoles) y DABCO (4,4 g, 39,2 mmoles) se anadieron a CH2Cl2 seco (50 ml), y la disolucion resultante se agito a 0°C en N2. Se anadio Tos-Cl (5,0 g, 26,2 mmoles) en porciones a la mezcla a 0°C. La mezcla se agito durante 2 h a 15°C. La mezcla se lavo con HCl 1N (2 x 20 ml), con NaHCO3 saturado (40 ml) y con salmuera (20 ml), se seco sobre NaSO4, y se evaporo hasta sequedad. Se obtuvieron 7,3 g de producto como un polvo blanco. (Pureza 85%, rendimiento 98%). El intermedio tosilado (7,3 g, 12,9 mmoles) se anadio a CH3CN (grado de HPLC, 70 ml). Se anadio TBAF (6,7 g, 25,7 mmoles, secado mediante co-evaporacion con tolueno) a la mezcla. La mezcla se puso a reflujo durante 15 min. El disolvente se elimino a vado. Se anadio agua (200 ml) a la mezcla, y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2*200 ml). Las extracciones se combinaron y se concentraron a vado. El residuo resultante se combino con 1,1 g del producto (pureza 80%) obtenido previamente, y despues se purifico mediante cromatografia de liquidos de altas prestaciones (C18, eluyente: CH3CN/H2O desde 15/85 hasta 35/65 con 0,5% de TFA como tampon). Las fracciones recogidas se combinaron y se neutralizaron con NaHCO3. El disolvente

organico se elimino a vado. La mezcla se filtro, y el solido se lavo con H2O (200 ml). Tras secar a alto vado, se obtuvieron 3,075 g de producto como un polvo blanco. (pureza 98%). m/z = 415 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- cfe) 5 ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,07 (m, J=5,02 Hz, 2 H) 1,60 - 1,85 (m, 4 H) 2,99 (tt, J=6,96, 3,58 Hz, 1 H) 4,45 (m, J=5,65, 5,65 Hz, 4 H) 5,46 (s, 2 H) 7,30 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, 5 J=5,27 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H).

Ejemplo 40

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona 41

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10 El compuesto 41 se preparo mediante reduction catalizada por Pd del compuesto 39.

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El compuesto 39 (1000 mg, 2,22 mmoles) se disolvio en 30 ml de MeOH. Se anadieron Pd/C (10%) y KOAc (218 mg, 2,22 moles). La mezcla se coloco en H2 y se hidrogeno toda la noche. La mezcla se filtro sobre un tapon de dicalita y se evaporo. El compuesto 41 se purifico mediante cromatografia en columna sobre gel de sflice usando 15 CH2Cl2 hasta CH2Cl2/MeOH (NH3) 9-1 como eluyente. Tras evaporar se obtuvieron 550 mg (59% de rendimiento) de

41 como un solido blanco con una pureza del 99%. m/z = 417 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,93 - 1,05 (m, 2 H), 1,18 (s, 2 H), 1,91 (s, 2 H), 2,12 - 2,31 (m, 2 H), 2,91 (tt, J=6,93, 3,48 Hz, 1 H), 4,46 (t, J=7,80 Hz, 2 H), 5,42 (s, 2 H), 7,14 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8,28, 4,77 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,16, 1,38 Hz, 1 H), 8,36 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H).

20 Ejemplo 41

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-(4-fluorobutil)-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 42.

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El compuesto 42 se preparo de la misma manera como el compuesto 11 usando los intermedios 42-5 y 10-d como materiales de partida.

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A una suspension de (1-(4-fluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metanol 42-5 (958 mg, 4,3 mmoles), 1-ciclopropil- 1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 10-d (950 mg, 5,15 mmoles) y trifenilfosfina (1350 mg, 5,15 mmoles) en 30 ml de THF seco se anadio diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (1,26 ml, 6,43 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se separo por filtration y se lavo con algo de eter dietflico para obtener el producto del trtulo como un polvo blanco (1036 mg, 63%).

m/z = 381 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,04 - 1,12 (m, 2 H) 1,60 - 1,86 (m, 4 H)

3,00 (tt, J=6,78, 3,26 Hz, 1 H) 4,34 - 4,56 (m, 4 H) 5,45 (s, 2 H) 7,27 (dd, J=8,16, 4,64 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5,27 Hz, 1

H) 8,08 (d, J=7,28 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H)

El intermedio 42-5 se preparo de la misma manera como el intermedio 11-5 usando la sal de TFA de 4-fluorobutan- 1-amina y 3-fluoro-2-nitropiridina como materiales de partida.

Ejemplo 42

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-(4,4-difluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 43.

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Este compuesto se preparo de manera similar como el compuesto 11 usando los intermedios 43-5 y 10-d como materiales de partida.

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A una suspension de (1-(4,4-difluorobutil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il)metanol 43-5 (470 mg, 1,9 mmoles), 1- ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 10-d (431 mg, 2,3 mmoles) y trifenilfosfina (613 mg, 2,3 mmoles) en 14 ml de THF seco se anadio diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (0,6 ml, 2,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado se separo por filtracion y se lavo con algo de eter dietflico para obtener el producto del trtulo como un polvo blanco (450 mg, 58%). m/z = 399 (M+H)+.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,04 - 1,12 (m, 2 H) 1,79 - 1,99 (m, 4 H) 2,99 (tt, J=7,00, 3,54 Hz, 1 H) 4,43 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 6,11 (tt, J=57,00, 4,30 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 8,09 (dd, J=8,28, 1,51 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,38 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H)

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El intermedio 43-5 se puede preparar de la misma manera como el intermedio 11-5 usando hidrocloruro de 4,4- difluorobutan-1-amina y 3-fluoro-2-nitropiridina como materiales de partida.

El hidrocloruro de 4,4-difluorobutan-1-amina 15-e se puede preparar como se representa en el esquema 15 a continuation.

imagen106

Etapa 1: smtesis de acido 2-(4,4-dietoxibutilcarbamoil)benzoico 15-a

A una disolucion de isobenzofuran-1,3-diona (10,5 g, 70,889 mmoles), DMAP (824 mg, 0,1 eq.) y trietilamina (10,323 ml, 1,1 eq.) en THF (100 ml) se anadio 4,4-dietoxibutan-1-amina (12,095 g, 1 eq.) gota a gota via una jeringuilla, durante 10 minutos, a 0°C. Despues la mezcla de reaction se dejo calentar hasta RT y se agito toda la noche. La concentration de la mezcla de reaccion a vatio proporciono el compuesto deseado 15-a (20,9 g, rendimiento cuantitativo), que se uso sin purification en la etapa siguiente m/z = 308 (M-H)-

Etapa 2: smtesis de 2-(4,4-dietoxibutil)isoindolin-1,3-diona 15-b

Una mezcla de acido 2-(4,4-dietoxibutilcarbamoil)benzoico 15-a (20,8 g, 67,235 mmoles) y acetato de sodio (2,757 g, 0,5 eq.) en anhidrido acetico (95 ml) se calento a 110°C durante 3 horas. Despues la mezcla de reaccion se enfrio hasta RT y se vertio en 700 ml de agua con hielo. Tras agitar durante 2 horas, se extrajo entonces con EtOAc. Las capas organicas combinadas se lavaron con una disolucion acuosa saturada de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se evaporaron hasta sequedad para dar el producto deseado 15-b (19,6 g, rendimiento cuantitativo), que se uso como tal en la reaccion siguiente.

Etapa 3: smtesis de 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanal 15-c

A una disolucion de 2-(4,4-dietoxibutil)isoindolin- 1,3-diona 15-b (19,6 g, 67,274 mmoles) en THF (130 ml) se anadieron PTSA monohidratado (734 mg, 0,05 eq.) y agua (17 ml, 14 eq.). La mezcla de reaccion se agito durante 72 h a RT. Despues se anadieron agua (3 ml) y PTSA monohidratado (150 mg), y la agitation se continuo toda la noche. Despues la mezcla de reaccion se diluyo con 300 ml de EtOAc, se lavo con NaHCO3, despues con salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro, y se evaporo hasta sequedad. El bruto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando EtOAC como eluyente para proporcionar 14 g (95% de rendimiento) del compuesto deseado 15- c como un aceite marron que solidifico al reposar. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 2,03 (quin, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (td, J = 7,3 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,70 - 7,74 (m, 2H), 7,79 - 7,92 (m, 2H), 9,78 (t, J = 1,1 Hz, 1H).

Etapa 4: smtesis de 2-(4,4-difluorobutil)isoindolin-1,3-diona 15-d

A una suspension agitada de tetrafluoroborato de dietilaminodifluorosulfonio (3,162 g, 13,81 mmoles) en CH2Cl2 (90 ml) a RT se anadieron 4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanal 15-c (2 g, 9,207 mmoles) y trihidrofluoruro de trietilamina (2,226 g, 1,5 eq.). La mezcla se agito en atmosfera de N2 toda la noche. Se anadieron 100 ml de una disolucion saturada de NaHCO3, y la mezcla se agito durante 10 minutos, hasta que se detuvo la evolution de gas. La mezcla de reaccion se extrajo entonces con 150 ml de DCM (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El bruto se purifico mediante cromatografia ultrarrapida usando DCM como eluyente para proporcionar 1,6 g (72% de rendimiento) del compuesto deseado 15-d como un aceite amarillento m/z = 240 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,78 - 1,99 (m, 4H), 3,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,86 (tt, J = 56,5, 3. Hz), 7,68 -7,77 (m, 2H), 7,81 - 7,90 (m, 2H).

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Etapa 5: smtesis de 4,4-difluorobutan-1-amina 15-e

Una disolucion de 2-(4,4-difluorobutil)isoindolin-1,3-diona 15-d (8 g, 33,442 mmoles) e hidrazina (1,788 ml, 1,1 eq., 1,0 M en agua) en 20 ml EtOH se calento a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrio entonces en un bano de hielo. El precipitado resultante de 2,3-dihidroftalazin-1,4-diona se separo por filtracion, y el filtrado se concentro a vado para dar el compuesto deseado 15-e (3,6 g), que se uso como tal en la reaccion siguiente.

Ejemplo 43

Smtesis de 1-ciclopropil-3-((1-isopentil-5-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin- 2(3H)-ona 44.

Este compuesto se preparo materiales de partida.

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los intermedios 44-3 y 10-d como

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A una suspension de (1-isopentil-5-(trifluorometil)-1H-imidazo[4,5-b)piridin-2-il)metanol 44-3 (1,0 g, 3,5 mmoles (73% de pureza)), 1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona 10-d (731,8 mg, 4,2 mmoles) y trifenilfosfina (1,1 g, 4,2 mmoles) en 24 ml de THF seco se anadio diazen-1,2-dicarboxilato de (E)-diisopropilo (1,0 ml, 5,2 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se evaporo hasta sequedad y se purifico mediante cromatografia en columna preparativa para obtener 44 como un solido blanco (578,0 mg, 37%). m/z = 445 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,02 (m, J=6,50 Hz, 8 H) 1,13 -1,24 (m, 2 H) 1,48 - 1,64 (m, 2 H) 1,73 (dquin, J=13,19, 6,49, 6,49, 6,49, 6,49 Hz, 1 H) 2,92 (tt, J=6,81, 3,48 Hz, 1 H) 4,35 - 4,52 (m, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 7,13 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,61 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,68 (s, 1 H).

El intermedio 44-3 se preparo de la misma manera como el intermedio 39-3 usando 44-1 y 3-metilbutanal como los materiales de partida.

Ejemplo 45

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Ejemplo 47

Smtesis de 3-{[5-cloro-1-(4-hidroxipentil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il]metil}-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5- c]piridin-2-ona (67)

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Al alcohol 14 (5 g, 12,11 mmoles) disuelto en DCM (80 ml) se anadio peryodinano de dess-martin (6,934 g, 1,35 eq., CAS 87413-09-0). La mezcla resultante se agito a Rt toda la noche. Se anadio eter dietflico (150 ml), y la mezcla se agito durante 15 minutos. La mezcla se filtro, y el filtrado se lavo rapidamente con una disolucion acuosa de 5 Na2S2O3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo. El solido resultante se lavo de nuevo con una disolucion al

5% de metanol en diclorometano, y el filtrado se lavo con una disolucion de Na2S2O3 y se seco sobre Na2SO4. La disolucion se concentro, y el aldeddo 67-1 se obtuvo como un solido amarillo claro (4,6 g, 93% de rendimiento) y se uso como tal en la etapa siguiente. LCMS m/z = 411 (M+H)+

Etapa 2: smtesis de 3-{[5-cloro-1-(4-hidroxipentil)-1H-imidazo[4,5-d]piridin-2-il]metil}-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H- 10 imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (67)

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En un matraz seco de 100 ml, se disolvio 4-{5-cloro-2-[(1-ciclopropil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3- il)metil]-1H-imidazo[4,5-£>]piridin-1-il}butanal 67-1 (1,5 g, 3,6 mmoles) en THF seco (50 ml) y se enfrio hasta -20°C en una atmosfera de N2. Despues se anadio suavemente gota a gota un exceso de yoduro de metilmagnesio (3M en 15 THF) (1,8 ml, 5,5 mmoles, 1,5 eq.) a la disolucion enfriada via una jeringuilla. La disolucion se calento hasta la temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. La disolucion se diluyo con 30 ml de disolucion de NaHCO3 y se extrajo con EtOAC (30 ml). Los organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vado. El bruto se purifico en una columna RP SunFire Prep (C18 OBD-10 ^m, 30 x 150 mm) usando una disolucion al 0,25% de NH4HCO3 en agua-disolucion de MeOH para dar 350 mg (22%) de 3-{[5-cloro-1-(4-hidroxipentil)-1H-imidazo[4,5- 20 d]piridin-2-il]metil}-1-ciclopropil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (67) como un solido blanco. 1H RMN (400

MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,99 - 1,05 (m, 2 H) 1,13 - 1,22 (m, 5 H) 1,43 - 1,57 (m, 2 H) 1,77 - 1,91 (m, 2 H) 2,11 (s a, 1 H) 2,89 - 2,98 (m, 1 H) 3,81 - 3,90 (m, 1 H) 4,32 - 4,50 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,13 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,53 Hz, 1 H) - 7,65 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H); LCMS m/z = 427 (M+H)+

Ejemplo 48

25 Smtesis de 3-((5-cloro-1-(4-hidroxi-4-metilpentil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5-

c]piridin-2(3H)-ona (75)

Etapa 1: smtesis de 3-((5-cloro-1-(4-oxopentil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3H)-ona (75-1)

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Al alcohol 67 (380 mg, 0,89 mmoles) disuelto en DCM (30 ml) se anadio peryodinano de dess-martin (509 mg, 1,35 eq., CAS 87413-09-0). La mezcla resultante se agito a Rt toda la noche. Se anadio eter dietflico (150 ml), y la mezcla se agito durante 15 minutos. La mezcla se filtro, y el filtrado se lavo rapidamente con una disolucion acuosa de Na2S2O3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se evaporo. El solido resultante se purifico mediante cromatografia ultrarrapida (MeOH al 10% en DCM), y el aldehido 75 se obtuvo como un solido amarillo claro (218 mg, 58% de rendimiento). LCMS m/z = 425 (M+H)+

Etapa 2: smtesis de 3-((5-cloro-1-(4-hidroxi-4-metilpentil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1-ciclopropil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona (75)

imagen113

A una disolucion de cetona 75-1 (210 mg, 0,497 mmoles) en THF se anadio MeLi (0,466 ml, 1,5 eq., 1,6 M en THF) gota a gota, a 0°C. La mezcla resultante se agito a RT toda la noche, despues se calento a 50°C durante 2 horas. Tras enfriar hasta RT, la mezcla de reaction se vertio en agua, se extrajo con diclorometano, se seco sobre MgSO4, y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatografia en columna usando diclorometano y metanol, seguido de una purification mediante HPLC prep sobre RP SunFire Prep C18 OBD-10 ^m, 30 x 150 mm, y fase movil (disolucion al 0,25% de NH4HCO3 en agua, CH3CN) para dar 11 mg del compuesto deseado 75. LCMS m/z = 441 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 0,97 - 1,05 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 2 H), 1,17(s,6H), 1,43 - 1,53 (m, 2 H), 1,74 (s a, 1 H), 1,79 -1,91 (m, 2 H), 2,82 -3,05 (m, 1 H), 4,40 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 7,11 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H).

Ejemplo 49

En las tablas 1-5 se muestran la caracterizacion de compuestos, y el ensayo en busca de la actividad inhibidora de RSV.

Detalles experimentales generales

El analisis mediante HPLC-MS se realizo usando uno de los siguientes metodos:

Metodo 1:

La medida de HPLC se llevo a cabo usando un modulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de matrices de diodos (DAD) (longitud de onda usada 220 nm), un calefactor de columna y una columna como se especifica mas abajo. El caudal de la columna se dividio a un Agilent MSD Serie G1946C y G1956A. El detector de MS se configuro con API-ES (ionization por electropulverizacion a presion atmosferica). Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000. El voltaje de la aguja capilar fue 2500 V para el modo de ionizacion positivo, y 3000 V para el modo de ionizacion negativo. El voltaje de fragmentation fue 50 V. La temperatura del gas

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de secado se mantuvo a 350°C a un caudal de 10 l/min. La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 mm con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: agua con 0,1% de TFA; fase movil B: acetonitrilo con 0,05% de TFA). En primer lugar, se mantuvo 100% de A durante 1 minuto. Despues se aplico un gradiente hasta 40% de A y 60% de B en 4 minutos, y se mantuvo durante

2,5 minutos. Se usaron volumenes de inyeccion tipicos de 2 ml. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva)

Metodo 2:

La medida de HPLC se llevo a cabo usando un modulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de matrices de diodos (DAD) (longitud de onda usada 220 nm), un calefactor de columna y una columna como se especifica mas abajo. El caudal de la columna se dividio a un Agilent MSD Serie G1946C y G1956A. El detector de MS se configuro con API-ES (ionizacion por electropulverizacion a presion atmosferica). Los espectros de masas se adquirieron barriendo desde 100 hasta 1000. El voltaje de la aguja capilar fue 2500 V para el modo de ionizacion positivo, y 3000 V para el modo de ionizacion negativo. El voltaje de fragmentacion fue 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo a 350°C a un caudal de 10 l/min. La HpLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x 2,0 mm 5 mm con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: agua con 0,1% de TFA; fase movil B: acetonitrilo con 0,05% de TFA). En primer lugar, se mantuvo 90% de A y 10% de B durante 0,8 minutos. Despues se aplico un gradiente hasta 20% de A y 80% de B en 3,7 minutos, y se mantuvo durante 3 minutos. Se usaron volumenes de inyeccion tfpicos de 2 ml. La temperatura del horno fue 50°C. (Polaridad de MS: positiva).

Metodo 3:

Columna: XTerra MS C18 2,5 |i, 4,6 x 50 mm, fase movil A: 10 mM de NH4OOCH+ 0,1% de HCOOH en H2O, fase movil B: MeOH, que opera a una temperatura de columna de 50°C usando un caudal de 1,5 ml/min. Condiciones del gradiente: t = 0 min.: 65% de A, 35% de B; t = 3,5 min., 5% de A, 95% de B; t = 5,5 min., 5% de A, 95% de B; t = 5,6 min.: 65% de A, 35% de B; t = 7 min., 65% de A, 35% de B.

Metodo 4:

Columna: SunFire C18 3,5 |i 4,6 x 100 mm, fase movil A: 10 mM de NH4OOCH+ 0,1% de HCOOH en H2O, fase movil B: MeOH, que opera a una temperatura de columna de 50°C usando un caudal 1,5 ml/min. Condiciones del gradiente: t = 0 min.: 65% de A, 35% de B; t = 7 min., 5% de A, 95% de B; t = 9,6 min., 5% de A, 95% de B; t = 9,8 min.: 65% de A, 35% de B; t = 12 min., 65% de A, 35% de B.

Los espectros de RMN se registraron en un espectrometro Bruker Avance 400, que opera a 400 MHz para 1H. Los desplazamientos qmmicos se dan en ppm, y el valor de J en Hz. La multiplicidad se indica usando las siguientes abreviaturas: d para doblete, t para un triplete, m para un multiplete, etc. La cromatograffa de capa fina (TLC) se llevo a cabo en laminas de aluminio de 5 x 10 cm revestidas con Silicagel 60 F254 (Merck KGaA).

Actividad antivmca

Placas de microtitulacion de fondo transparente, de 96 pocillos, negras (Corning, Amsterdam, Pafses Bajos) se llenaron por duplicado usando un sistema robotico personalizado con diluciones de 4 veces en serie de compuesto en un volumen final de 50 |il de medio de cultivo [medio RPMI sin rojo fenol, 10% de FBS, 0,04% de gentamicina (50 mg/ml) y 0,5% de DMSO]. Despues, se anadieron a cada pocillo 100 |il de una suspension de celulas HeLa (5 x 104 celulas/ml) en medio de cultivo, seguido de la adicion de 50 |il de virus rgRSV224 (MOI = 0,02) en medio de cultivo usando un dispensador de multiples gotas (Thermo Scientific, Erembodegem, Belgica). El virus rgRSV224 es un virus manipulado mediante ingeniena que incluye un gen GFP adicional (Hallak et al, 2000) y que fue autorizado desde NIH (Bethesda, MD, USA). En cada ensayo se incluyeron controles de medio, controles infectados con virus y controles infectados falsamente. Las celulas se incubaron a 37°C en una atmosfera de 5% de CO2. Tres dfas tras la exposicion al virus, la replicacion vmca se cuantifico midiendo la expresion de GFP en las celulas mediante un microscopio de laser MSM (Tibotec, Beerse, Belgica). La EC50 se definio como la concentracion inhibidora del 50% para la expresion de GFP. Paralelamente, se incubaron compuestos durante tres dfas en un conjunto de placas de microtitulacion de 96 pocillos blancas (Corning), y la citotoxicidad de los compuestos en celulas HeLa se determino midiendo el contenido de ATP de las celulas usando el kit ATPlite (PerkinElmer, Zaventem, Belgica) segun las instrucciones del fabricante. La CC50 se definio como la concentracion del 50% para la citotoxicidad.

Referencias

Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol. 740, 10508-10513 (2000).

Tabla 1

JJ 6 7^JL 1/ r2

N°: Nombre C5-R1 C6-R1 R2 r3 Y- r4 RSV- wt_n_ EC50 RSV- wt EC50 (pM) TOX- HELA_n EC50 TOX- HELA EC50 (pM)

1: 3-((5-cloro-1-isopentil-1/-/-imidazo[4,5-£)]piridin-2- il)metil)-1-ciclopropil-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona C-CI C-H X I 1 N 1 0,000365 1 >9,83603

2: 3-((5-cloro-1-isopentil-1/-/-imidazo[4,5-£)]piridin-2- il)metil)-1-(oxetan-3-il)-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2(3/-/)- ona C-CI C-H uvw 1 N 1 0,001583 1 >9,83603

3: Pivalato de 4-(5-cloro-2-((1-ciclopropil-2-oxo-1/-/- imidazo[4,5-c]piridin-3(2H)-il)metil)-1/-/-imidazo[4,5- £>]piridin-1il)butilo C-CI C-H 1 AA/VT X V /uvv* 1 N 1 0,003293 1 >9,83603

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X 1 CD o: X 1 o X 1 o X 1 o X i o X 1 o

X in o: X 1 o X 1 o X 1 o 0 1 o 0 1 o

0 1_ .Q E o X: CD . c m o n G. CD CN li C T3 i:5. T "o’ fi II II CO ^ 'T' ,x, V© x 1 Q. T O CN i_ i Q. C ° T3 O 'C O Q_ -Q CD C 1 o X o« N CN CO i ~o c IE 1 s 1- o Xsin Q. ■N" 2 O CL N o to §1 Y± CO ^ 'T' ,x, x 1 Q. T O CN i_ i Q. C ° T3 O 'C O Q_ -Q 1 S' 00 C\l ^ II If It N N N to CD -J3 i{ Q_ CO 2 c Q_ TO X 0 O X 0 -£, E ^ 00^ £Z> 0 CO 7= o CD ■ — 00 So -Q N a to m tj 2LE N ‘o’ % o' X N .i g -f -Q i T_ 5 |- s-2 o CL « O ■X o 6 V S'? o :=" in 0 V2 00 — T3 CO X c\f S c ■? Ys to X ■N- ,9; o V a« T3 2^ E ° .£ N X TO X T3 ^E '■§ i =9 T o CL'S 2 ■= CL ■V o 5 ° V 6 T i_ --— o = O 0 CO £ >-< CO Vt c 00 CN O

o X: O - CN 00 ’N-

N°: Nombre C5-R1 C6-R1 r2 Rs Y- RSV- RSV- TOX- TOX-






: R4 wt n Wt EC50 HELA n HELA EC50







: EC50 (pM) EC50 (pM)

15: 1 -ciclopropil-5-fluoro-3-((1 -(3-metoxipropil)-1 /-/- C-H C-H C- 1 0,22 2 >98,3603

: imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1/-/-benzo[d]imidazol- 2(3H)-ona O \ % F

39: 3-((5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)metil)-1 -ciclopropil-1 H-imidazo[4,5- b]piridin-2(3/-/)-ona C-CI C-H t Y jwvW* 1 N 3 0,00096 3 >98,3603

}

F

40: 3-((5-cloro-1-(4-fluorobutil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2- il)metil)-1 -ciclopropil-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3/-/)- C-CI C-H Y N 9 0,002 11 >98,3603

: ona F AlW • 1

41: 1-ciclopropil-3-((1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona C-H C-H 5* Y N 4 0,0071 4 >98,3603




: F-t-F F

42: 1-ciclopropil-3-((1-(4-fluorobutil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3/-/)-ona C-H C-H X /vy\A N 1 0,0052 1 >98,3603




: F

N°: Nombre C5-R1 C6-R1 r2 r3 Y- R4 RSV- wt n EC50 RSV- Wt EC50 (pM) TOX- HELA n EC50 TOX- HELA EC50 (pM)

43: 1-ciclopropil-3-((1-(4,4-difluorobutil)-1H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3/-/)-ona C-H C-H L F Y ATJV 1 N

44: 1 -ciclopropil-3-((1 -isopentil-5-(trifluorometil)-1 H- imidazo[4,5-b]piridin-2-il)metil)-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2(3/-/)-ona C-CF3 C-H X I 1 N 1 0,019 1 >98,3603

cn

K)

Tabla 2

y /VVy: lo o LU X 00 o CD CO 00 <35 A CO O CD CO co" CT> A CO o CD CO 00 G) A CO O CD CO co" 03 A

1 >< J $ O^O h— jjj L*-1 X: 00 CN -

o . > o ^ CO L*-1.1. x .J3 5: CD O 00 00 O O o' 00 o o" CO CO o o" m o 03 O o"

> c1 8 CO .JO X 5 LU: CN CN 00 00

>-: X X X X

■si ll:: X X X X

CO a:: DH- M- 0(H M-.

CN a:: s^'Y/'Xq X

(£ Id o: X 1 o X 1 o X 1 o X 1 o

(£ In o: i_ 00 i O (N X X (N X o 6 i_ 00 1 O i_ 00 6

0 1_ .Q E o X: ■- <4 E c Q.^ ^■5. m -o’ 2Lin n 2L CO o ~U N E -D °° c T 0 = Q- g- S| I? 2 V _Q CD "S CO = o , A in -N- 41 o ■o* W TO ^ S E li CO = X Q. ■-J= O C J- 0 R- Q. O 0 o .0 o 1 1 00 T- 0 0? EE? c x a F CN CN C 1 1 TO .£ C Yo T3 CD C -c CO -Q O 1 CM i C i ft l| 8 N s -g T E S 5 P o c w ro <?! ° -2, E ^ ro IS? CD 0? CO = CN , 2. in -N- 4 o ■o* W N TO ^ 5 E 15 Si ■ Q. ■5 2 n a. O X O 12 ■ ro 4 =5 § V a> ? <? ° = CO, E CN CN O 1 i £ c c ■? T3 T3 CD C -c ySS coo o

o X: CD 00 03

o IX) o ><mis LU X: CO O CD CO CO oT A CO O CD CO 00 oT A CO O CD CO 00 O A CO o CD CO C0~ 03 A CO O CD CO C0~ 03 A o 03 LO '^dr CM A

i >< J s 0^0 HQjw X: CO CM CM CO CO -

o 1 1X5 sstil: h- CM CD CO O o' CO lO LO "3- LO O o~ 03 00 CD CM O "3- o~ CO LO "3- CD o' ,^r o ,^r CO CM CN CD h- CM O h- CM 00

> & CO _IO Ct t> LU: CM CM CM CO CM -

>-: X X X X X X

cc: X X X X X o

CO a.: <0* M- o-v M- o-v H

Oi a.: '/s/V^Q X X X

c£ CO o: X 6 X 6 X 6 X 6 X 6 X 6

c£ LX) o: m o 6 LL 6 <N X o CQ 6 X 6 X 6

6

0 _Q E o z: LO i 2L LO O —r N 2L 03 0 "D N F 03 C !i 1 s °?d> 1 S -Q 0 X £ 2 2. ■o ^ kk 03 ■ = c ? co E S o x CO E CM CM III cd ;g c -y- Q- Q_ CO«Q O lO l LO_ o N s| Sf E J 1 S CO D- 'L- 2 ^ s- =3 O -Q o o V "a A ro ill <? = S 2 CM CM -2 C c V T3 TO cd ;g c -y- Q- Q_ CO -Q O 1 LO <? O O' N 03 3 "D 5 E x •= si ^ t- JZ kk CO JE^ 2 ^ o CM = c V -q ro CD ~ C — E. ? *7 -q 3: eY £2. o cm Q. O £= o N ^ o-S:e Vis T- .E O lO 21 io N 03 O ~0 N i | V i S'? O += ™ 0 — Q_ Q- O O C/3 °-co 0 V O ■= O "m O 1 £ o 'T" — 'O n9° -C _q CM^~ CO CD c c o ^ ^ TD .1= .1= o 0-^5 < O -Q c T3 Q_ -Q 03 LO § ^ kk O N CO -g™ II m '5. = o C LO 2. si o o CO N T 03 CO "O yE 2£ Q_ V 2 cb- Q_ +3 o £ O X O — CM CM X ia =6 ^ !E c CL T3 -Q ^ if ■oS N ^ 1 o S N | 1 I E CO T A X -t—> -_ C 1 0 — Q_ CL o o T Q. CO ® k>.w co Y o -i—< O 0 o E g 'Y — O

o X: o CM CM CM CM CO CM ,^r CM LO CM

o IX) o ><mis LU X: CO O CD CO CO O) A CO O CD CO C0~ O) A CM O CO oT "3- A CO O CD CO C0~ O) A ,^r CO oT a

i >< J s 0^0 HQjw X: CM - CM - -

o 1 1X5 sstil: LO LO CO O CD co~ CO "3- h- CD o CO CM O CO oT A CO o CD CO C0~ O) A

> & CO _IO Ct t> LU: - - CM -

>-: X X X X X o

cc: X X X X o X

CO a.: M- DH- DH- H DM-

Oi a.: ■h^<(

c£ CO o: X 6 X 6 X 6 X 6 X 6

c£ LX) o: 0 2 CM o o 6 X o 6 X CM o o 6 X 6 m 6

0 _Q E o z: CD c i "D c c "D Q_ o’Ln- i-% 2L n 0 N ^ CD c ■D .b e i 52 ^— -4—* 1 c O 0 X Q_ O ? CM ~ ^ = CO ^ 0 2^-0 0.0 0 O £= -£ 0 T 'x 1 o o -C _Q ^ CM b i ' CD CM CO O CD c i "D C ’iZ "D Q_ o'Ln- i-% 2L n 0 N ^ CD c ■o .b e i 52 ^— -i—< 1 c O 0 >< O. 9 o CM .yi T= CO Q_ i o — 0-0 O O E =c o *-*+-» 0 T C '9° r~ -C -o ^ CM b 1 CD CM CO O LO , '*'*l ‘o'21 N O CD n "O (D II O <? X := ? c CM CD _!_ Q- Q. ° 2 T Q_ CO _o A. o ® o '9' "T O CM 9C-0 CM g CO CD c c o ^ T3 TD .b .1= O 0.0. < O -Q 1 C ^ O- E V f^LO CM 21 c ° ■ - N ■O CD 0 -o SE Si N ~0 CD >» ■o -o E ■? T CO 1 o =£ o M g_C\l ±5 ° H ° T O -g E2-o.ro yoV CO CM , Jj ? ^ CO CM -Q O ■9. CD ^d- -O o' E N ;=, CD *0 11 ~r- 0 m -? ± I -1—< T— C 1 0 = Q_ O. o o .<2 Q- co o 15 O <9 -Q xx CD "o T~ — O

o X: CD CM h- CM CO CM a> CM o CO

R3 ri n A'Y^i5 Ri"y4^n ^Aj^d ___/N R4 y 6 1 / ^1 7 \ r2

N°: Nombre X4-R1 X5-R1 X6-Ri R2 r3 y-r4 RSV- wt_n_EC5o RSV- wt EC50 (pM) TOX-HELA _n_EC5o TOX- HELA EC50 (pM)

31: 1-ciclopropil-3-((1-isopentil-1/-/-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)metil-1/-/-benzo[c/]imidazol-2(3H)-ona C-H N C-H 1 y aaat 1 C-H 1 0,005399 2 >9,83603

32: 1 -ciclopropil-5-fluoro-3-((1 -isopentil-1 /-/- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1/-/- benzo[c/]imidazol-2(3/-/)-ona C-H N C-H X Y 1 C-F 2 0,011281 3 >9,83603

33: 1-ciclopropil-3-((1-isopentil-1/-/-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona C-H N C-H l y iUW 1 N 13 0,030399 2 >98,3603

34: 1-ciclopropil-3-((3-isopentil-3/-/-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)- ona C-H C-H N 1 y 1 N 2 0,073986 4 >98,3603

N°: Nombre X4-R1 X5-R1 Xe-Ri r2 r3 y-r4 RSV- wt_n_EC5o RSV- Wt EC50 (pM) TOX-HELA _n_EC5o TOX- HELA EC50 (pM)

35: 1-ciclopropil-3-((1-(4-hidroxibutil)-1/-/-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2(3/-/)- ona C-H N C-H F HO Y JVJSf 1 N 1 0,079508 1 >98,3603

36: 3-((1 -isopentil-1 /-/-imidazo[4,5-c]pirid in-2-il)metil- 1-(oxetan-3-il)-1/-/-imidazo[4,5-c]piridin-2(3H)-ona C-H N C-H iA/W 1 N 1 0,09487 2 >9,83603

37: 1-ciclopropil-3-((4-(dimetilamino)-1-(4- hidroxibutil)-1 /-/-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil-1 H- imidazo[4,5-c]piridin-2(3/-/)-ona C- NMe2 N C-H I Y jvint N 3 0,273628 3 >9,83603

38: 3-((1-(4-benciloxi)butil)-4-cloro-1/-/-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)metil-1-ciclopropil-1/-/-imidazo[4,5- cjpiridin-2(3/-/)-ona C-CI N C-H O Bn Y nrJs*' N 1 1,479585 1 >98,3603

r3 4 Rl n^'TfS5 7 \ r2

: x4- Ri X5- Ri r2 Rs y-r4 RMN 'H Actividad de WT EC50 (PM) SI CC50 / EC50

99: N C-CI Y N 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/) 5 ppm 0,96 - 1,05 (m, 2 H) 1,11 - 1,26 (m, 2 H) 2,06 - 2,22 (m, 2 H) 2,51 (t, J=6,90 Hz, 2 H) 2,88 - 2,97 (m, 1 H) 4,57 (t, J= 7,50 Hz, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 7,15 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H) 7,29 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,38 (d, J= 5,27 Hz, 1 H) 8,79 (s, 1 H) 0,010092 >9746

100: N C-CI X Y C-H 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/) 5 ppm 0,95 - 1,06 (m, 2 H) 1,11 - 1,20 (m, 2 H) 2,01 - 2,11 (m, 2 H) 2,50 (t, J= 7,03 Hz, 2 H) 2,88 - 2,95 (m, 1 H) 4,57 (t, J= 7,50 Hz, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 7,07 - 7,15 (m, 2 H) 7,19 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - 7,30 (m, 1 H) 7,57 - 7,62 (m, 1 H) 7,70 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 0,020842 >2399

101: N C-CI OH 6 vwvwv* N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1,37 - 1,52 (m, 2 H), 1,66 - 1,82 (m, 2 H), 3,40 (t, J= 6,02 Hz, 2 H), 4,45 (s a, 1 H), 4,41 (t, J=7,53 Hz, 2 H), 4,92 - 5,01 (m, 2 H), 5,08 (t, J=6,65 Hz, 2 H), 5,51 (s, 2 H), 5,53 - 5,62 (m, 1 H), 7,36 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,49 - 7,62 (m, 1 H), 8,17 (d, J=8,53 Hz, 1 H), 8,32 (d, J= 5,27 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H) 0,026525 >3769

102: N C-CI 1 o ) °=s \ Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,88 - 0,95 (m, 2 H) 1,03 - 1,08 (m, 2 H) 2,19 (m, J=7,65, 7,65, 7,65, 7,65 Hz, 2 H) 2,95 - 3,04 (m, 4 H) 3,23 (t, J=8,30 Hz, 2 H) 4,53 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 5,48 (s, 2 H) 7,30 (d, J= 5,27 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J= 5,27 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 0,00427 >23420

: X4- Ri X5- Ri r2 r3 y-r4 RMN 'H Actividad de WT ECso (MM) SI CC50 / ECso

103: N C-CI O-S \ I C-F 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,90 (m, J=2,51 Hz, 2 H) 1,00 - 1,10 (m, 2 H) 2,18 (m, J= 14,62, 7,37, 7,37 Hz, 2 H) 2,94 (tt, J=6,80, 3,40 Hz, 1 H) 2,99 (s, 3 H) 3,22 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 4,52 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 5,41 (s, 2 H) 6,86 - 7,01 (m, 1 H) 7,15 - 7,28 (m, 2 H) 7,39 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 0,003746 >26698

45: N C-CI A F N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,58 - 1,90 (m, 4 H) 4,36 - 4,56 (m, 4 H) 4,97 (t, J=7,50 Hz, 2 H) 5,08 (t, J=6,53 Hz, 2 H) 5,52 (s, 2 H) 5,57 (m, J=6,27, 6,27 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,55 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 0,008491 >11777

46: N C-CI ✓s- ° 6 1 C-F 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,85 - 0,95 (m, 2 H) 1,04 (m, J=5,77 Hz, 2 H) 1,65 - 1,98 (m, 4 H) 2,87 - 3,04 (m, 4 H) 3,18 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 4,43 (t, J=6,78 Hz, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 6,93 (m, J=18,20, 1,88 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J=9,16, 1,88 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J= 8,53, 4,52 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 0,011567 >8645

47: N C-CI 0 0 1 N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,92 (m, J=2,51 Hz, 2 H) 1,03 - 1,12 (m, 2 H) 1,68 - 1,95 (m, 4 H) 2,95 (s, 3 H) 3,01 (tt, J=6,87, 3,67 Hz, 1 H) 3,19 (t, J=7,30 Hz, 2 H) 4,44 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 7,30 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,37 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 0,01063 >9407

48: N C-CI -S — r*/ " ° 0 Y C-H 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,87 - 0,96 (m, 2 H) 1,02 - 1,11 (m, 2 H) 1,65-1,89 (m, 4 H) 2,89-3,01 (m, 4 H) 3,12 - 3,22 (m, 2 H) 4,43 (t, J=6,90 Hz, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 6,97 - 7,15 (m, 2 H) 7,21 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 0,003443 >29042

50: N C-H A OH H N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,38 - 1,51 (m, 2 H) 1,65 - 1,77 (m, 2 H) 3,41 (t, J=6,40 Hz, 2 H) 4,38 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 5,44 (s, 2 H) 7,08 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J=8,16, 4,64 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=8,16, 1,63 Hz, 1 H) 8,17 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=0,50 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 0,044745 >2234

: X4- X5- r2 Rs y-r4 RMN 'H Actividad de SI CC50 /

: Ri Ri WT ECso (MM) ECso

51: N C-H A OH Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,87 - 0,97 (m, 2 H) 1,09 (m, J=7,00, 7,00 Hz, 2 H) 1,35- 1,52 (m, 2 H) 1,64- 1,76 (m, 2 H)3,00 (tt, J=6,90, 3,51 Hz, 1 H) 3,16-3,36 (m, 2 H) 4,38 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 5,45 (s, 2 H) 7,21 - 7,34 (m, 2 H) 8,05 (dd, J=8,03, 1,25 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=4,52, 1,25 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 0,009607 >10408

54: N C-CI 1 Y C-H 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,98 - 1,05 (m, 2 H), 1,10 - 1,17 (m, 2 H), 2,18 - 2,29 (m, 2 H), 2,88 - 2,95 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 3,12 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,58 - 4,65 0,00285 >35091



: o) (m, 2 H), 5,35 (s, 2 H), 7,09-7,15 (m, 2 H), 7,17 - 7,22 (m, 1 H), 7,24 (d, J=8,3 Hz, 1 H),



: o='s; \ 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 1 H)

55: N C-CI X Y7 C- 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,99 - 1,06 (m, 2 H), 1,12 - 1,20 (m, 2 H), 0,027295 >3663





: Y COO 1,41 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 1,68 - 1,76 (m, 1 H), 1,77 - 1,89 (m, 3 H), 2,88 - 2,96 (m, 1 H),






: Et 4,37-4,45 (m, 3 H), 4,45-4,5 (m, 2 H), 4,53 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 7,23-7,34 (m, 2




: F H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,88 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=1,3 Hz, 1 H)

56: N C-CI \ C- 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,99 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3 0,036033 >2775





: / COO H), 1,69 - 1,89 (m, 6 H), 3,88 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 4,33 - 4,47 (m, 5 H), 4,52 (t, J=5,3 Hz, 1





: i Et H), 5,42 (s, 2 H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,3 Hz, 1 H),




: F 7,87 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=1,5 Hz, 1 H)

57: N C-CI A V7 C- 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0,87 - 0,97 (m, 2 H), 1,05 -1,14 (m, 2 H), 1,59 - 1,87 0,018249 >5479





: Y COO (m, 4 H), 3,00-3,05 (m, 1 H), 4,37 - 4,47 (m, 3 H), 4,51 (t, J= 5,5 Hz, 1 H), 5,48 (s, 2 H),






: H 7,35 (dd, J=8,4, 4,9 Hz, 2 H), 7,78 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 8,18




: F (d, J=8,5 Hz, 1 H), 12,80 (s a, 1 H)

58: N C-CI A OH Y C-F 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0,86 - 0,94 (m, 2 H), 1,02 - 1,09 (m, 2 H), 1,37 - 1,50 (m, 2 H), 1,65 - 1,77 (m, 2 H), 2,90 - 2,99 (m, 1 H), 3,36 - 3,43 (m, 2 H), 4,35 - 4,43 (m, 2 H), 4,47 (t, J=5,0 Hz, 1 H), 5,39 (s, 2 H), 6,89 - 6,97 (m, 1 H), 7,16 (dd, J=9,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J= 8,7, 4,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 0,003967 >25206

43: N C-H V N 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,04 - 1,13 (m, 2 H) 1,73-2,01 (m, 4 H) 2,99 (tt, J=6,96, 3,58 Hz, 1 H) 4,43 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,93 - 6,28 0,00791 7161





: I (m, 1 H) 7,23 - 7,36 (m, 2 H) 8,09 (dd, J=8,16, 1,38 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,38




: F (dd, J=4,64, 1,38 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H)

: X4- Ri X5- Ri r2 r3 y-r4 RMN 'H Actividad de WT ECso (MM) SI CC50 / ECso

64: N C-CI O I N 'H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,88-0,98 (m, 2 H), 1,01 -1,11 (m, 2 H), 1,52-1,66 (m, 2 H), 1,69 - 1,82 (m, 2 H), 1,99 (s, 3 H), 3,00 (tt, J=7,0, 3,5 Hz, 1 H), 4,01 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 4,42 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,31 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,5 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1H) 0,005538 >18058

65: N C-CI V 0 I N 'H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87 - 0,95 (m, 2 H), 1,01 - 1,12 (m, 2 H), 1,05 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 1,53 - 1,68 (m, 2 H), 1,69 - 1,84 (m, 2 H), 2,43 - 2,56 (m, 1 H), 3,00 (tt, J=6,9, 3,6 Hz, 1 H), 4,02 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 4,43 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,31 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H) 0,005522 >18110

66: N C-CI ~s I N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,82 - 0,96 (m, 2 H) 0,99 - 1,13 (m, 2 H) 1,55 - 1,67 (m, 2 H) 1,73 (m, J=6,78 Hz, 2 H) 2,90 - 3,04 (m, 1 H) 3,59 (t, J=6,02 Hz, 2 H) 4,41 (t, J=6,78 Hz, 2 H) 5,45 (s, 2 H) 7,21 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 7,33 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 7,78 - 7,94 (m, 4 H) 8,15-8,26 (m, 2 H) 8,38 (s, 1H) 0,005904 >16939

67: N C-CI OH Y N 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,99 - 1,05 (m, 2 H) 1,13 - 1,22 (m, 5 H) 1,43 - 1,57 (m, 2 H) 1,77 -1,91 (m,2H)2,11 (s a, 1 H) 2,89 - 2,98 (m, 1 H) 3,81 -3,90(m, 1 H) 4,32 - 4,50 (m, 2 H) 5,40 (s, 2 H) 7,13 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,65 (d, J= 8,28 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 0,007909 >12643

68: N C-CI 0 l-O N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,83 - 1,00 (m, 2 H) 1,09 (m, J=5,52 Hz, 2 H) 1,36 - 1,53 (m, 2 H) 1,61 - 1,81 (m, 2 H) 3,01 (m, J= 3,76 Hz, 3 H) 3,51 (s, 3 H) 4,39 (t, J=6,02 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 7,05 - 7,19 (m, 1 H) 7,30 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 0,008191 >12208

69: N C-F A r-F F Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,87 - 0,94 (m, 2 H) 1,03 - 1,10 (m, 2 H) 1,89-2,01 (m, 2 H) 2,31 - 2,46 (m, 2 H) 2,98 (tt, J=6,96, 3,58 Hz, 1 H) 4,48 (t, J=7,78 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 7,08 (dd, J=8,53, 1,00 Hz, 1 H) 7,30 (dd, J=5,27, 0,75 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,32 (dd, J=8,53, 7,28 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=0,50 Hz, 1 H) 0,075842 >1318

: X4- Ri X5- Ri r2 Rs y-r4 RMN 'H Actividad de WT ECso (pM) SI CC50 / ECso

70: N C-H \ "O fV Y N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,96 - 1,04 (m, 2 H) 1,13 - 1,22 (m, 2 H) 2,09 - 2,22 (m, 2 H) 2,91 (tt, J=7,03, 3,64 Hz, 1 H) 4,02 (t, J=5,77 Hz, 2 H) 4,56 (t, J=7,30 Hz, 1 H) 5,40 (s, 2 H) 7,13 (dd, J=5,27, 0,50 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J=8,03, 4,77 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=8,03, 1,51 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,56 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 8,78 (d, J=0,75 Hz, 1 H) 0,010969 >9116

71: N C-CI A , F T'F F N 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,93 - 2,07 (m, 2 H) 2,30 - 2,47 (m, 2 H) 4,44 - 4,55 (m, 2 H) 4,85 - 4,97 (m, 2 H) 5,58 (s, 2 H) 7,39 (d, J=8,53 Hz, 1H) 7,46 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 0,000923 >108383

72: N C-H > F T'F F T N 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,87 - 2,00 (m, 2 H) 2,21 (dt, J=10,35, 7,75 Hz, 2 H) 4,41 - 4,46 (m, 2 H) 4,49 (c, J=8,53 Hz, 2 H) 5,48 (s, 2H) 7,03 (d, J=5,52 Hz, 1 H) 7,25 - 7,29 (m, 1 H) 7,67 (dd, J=8,03, 1,51 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J=4,64, 1,38 Hz, 1 H) 8,90 (s, 1 H) 0,003614 >2766

73: N C-CI \ N T° *0 Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,03 - 1,12 (m, 2 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H) 1,70 - 1,84 (m, 2 H) 3,00 (tt, J=6,96, 3,58 Hz, 1 H) 3,11 (c, J=6,61 Hz, 2 H) 4,43 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 7,03 - 7,12 (m, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 1 H) 7,27 - 7,32 (m, 1 H) 7,32 - 7,40 (m, 3 H) 7,77 (t, J=5,65 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 0,015206 >6576

74: N C-CI A N^O H2N Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d4) 6 ppm 0,87 - 0,97 (m, 2 H) 1,00 - 1,14 (m, 2 H) 1,40 (quin, J=7,09 Hz, 2 H) 1,61 - 1,77 (m, 2 H) 2,93 - 3,07 (m, 3 H) 4,40 (t, J=7,53 Hz, 2 H) 5,38 (s, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 5,98 (t, J=5,77 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,20 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 0,005006 >1997

75: N C-CI A OH Y N 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 0,97 - 1,05 (m, 2 H), 1,11 - 1,22 (m, 2 H), 1,17 (s, 6 H), 1,43 - 1,53 (m, 2 H), 1,74 (s a, 1 H), 1,79 - 1,91 (m, 2 H), 2,82 - 3,05 (m, 1 H), 4,40 (t, J=7,5 Hz, 2 H), 5,39 (s, 2 H), 7,11 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,31 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H) 0,001579 >63325

: X4- Ri X5- Ri r2 r3 y-r4 RMN 'H Actividad de WT ECso (HM) SI CC50 / ECso

76: N C-CI X hny° \ Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,88 - 0,96 (m, 2 H) 1,04 - 1,11 (m, 2 H) 1,45 (m, J=7,15, 7,15, 7,15, 7,15 Hz, 2 H) 1,64 - 1,77 (m, 2 H) 2,96 - 3,08 (m, 3 H) 4,17 (dt, J=30,62, 4,00 Hz, 2 H) 4,39 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 4,56 (dt, J=47,93, 3,80 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 7,25 - 7,39 (m, 3 H) 8,18 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 0,004078 >24518

77: N C-CI \ HN^O °r I N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87 - 0,96 (m, 2 H) 1,03 - 1,11 (m, 2 H) 1,14 (d, J=6,02 Hz, 6 H) 1,43 (m, J=6,90, 6,90, 6,90, 6,90 Hz, 2 H) 1,62 - 1,77 (m, 2 H) 2,90 - 3,09 (m, 3 H) 4,39 (t, J=7,28 Hz, 2 H) 4,72 (dquin, J= 12,31, 5,96, 5,96, 5,96, 5,96 Hz, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 7,02 (t, J=5,27 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H)

78: N C-CI / 6 Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,89-0,97 (m, 2 H), 1,04 -1,13 (m, 2 H), 1,29-1,41 (m, 2 H), 1,41 - 1,51 (m, 2 H), 1,53 - 1,66 (m, 4 H), 1,68 - 1,87 (m, 4 H), 2,96 - 3,06 (m, 1 H), 3,68 - 3,84 (m, 1 H), 3,97 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 4,45 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,08 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J=5,3, 0,5 Hz, 1 H), 7,36 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H) 0,005732 14406

79: N C-CI I N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87-0,95 (m, 2 H), 1,02 -1,10 (m, 2 H), 1,60-1,72 (m, 2 H), 1,75 - 1,88 (m, 2 H), 2,99-3,02 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,09 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 4,45 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 6,80 - 6,88 (m, 2 H), 7,28 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,40 (m, 3 H), 8,20 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 8,26 (d, J= 5,0 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,37 (s a, 1 H) 0,023345 1711

80: N C-CI Xu HN^^sbo \y Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,85 - 0,94 (m, 2 H) 1,00 - 1,10 (m, 2 H) 1,64 (m, J=7,28 Hz, 2 H) 1,82 (m, J=7,72, 7,72, 7,72, 7,72 Hz, 2 H) 2,06 (s, 3 H) 2,96 (tt, J=6,96, 3,58 Hz, 1 H) 3,44 (c, J=6,78 Hz, 2 H) 4,45 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 6,69 (t, J=5,90 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J=5,27, 0,50 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 7,57 (td, J=7,50, 0,75 Hz, 1 H) 7,67 (td, J=7,65, 1,25 Hz, 1 H) 7,75 (dd, J=7,40, 0,63 Hz, 1 H) 7,86 (d, J=7,78 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 0,010386 >9628

81: N C-H \. HNy° °r Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87 - 0,98 (m, 2 H) 1,08 (m, J=5,00 Hz, 2 H) 1,14 (d, J=5,27 Hz, 6 H) 1,37 - 1,54 (m, 2 H) 1,61 - 1,78 (m, 2 H) 2,89 - 3,08 (m, 3 H) 4,37 (m, J=5,50, 5,50 Hz, 2 H) 4,63 - 4,85 (m, 1 H) 5,45 (s, 2 H) 6,96 - 7,12 (m, 1 H) 7,26 (dd, J=7,40, 4,64 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=7,53 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=4,77 Hz, 1 H) 8,37 (d, J=3,26 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 0,072449 >1380

: X4- Ri X5- Ri r2 r3 y-r4 RMN 'H Actividad de WT ECso (MM) SI CC50 / ECso

82: N C-CI x o I N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 0,87 - 0,97 (m, 2 H) 1,02 - 1,14 (m, 2 H) 1,34 - 1,87 (m, 12 H) 3,00 (m, J=6,80, 3,80 Hz, 3 H) 4,39 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 4,86 - 4,99 (m, 1 H) 5,46 (s, 2 H) 7,02 (t, J=5,02 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 7,35 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 0,017084 5649

83: N C-CI Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87-0,96 (m, 2 H), 1,02 -1,11 (m, 2 H), 1,58-1,71 (m, 2 H), 1,79-1,82 (m, 2 H), 2,99-3,05 (m, 1 H), 4,08 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 4,44 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 5,46 (s, 2 H), 7,30 (dd, J=5,3, 0,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,61 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H) 0,013992 4731

84: N C-CI N’-O-" Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,84 - 0,97 (m, 2 H), 1,06-1,15 (m, 2 H), 1,68-1,72 (m, 2 H), 1,81-1,9 (m, 2 H), 2,92 - 3,07 (m, 1 H), 4,13 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,46 (t, J=7,0 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,21 - 7,43 (m, 4 H), 7,68 (d, J= 5,3 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,82 (s a, 1 H) 0,018911 354

85: N C-H F N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,63 - 1,90 (m, 4 H) 4,36 - 4,57 (m, 4 H) 4,92 (c, J=9,20 Hz, 2 H) 5,56 (s, 2 H) 7,27 (dd, J=8,16, 4,64 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,03, 1,25 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=4,64, 1,13 Hz, 1 H) 8,51 (s, 1 H) 0,008536 1436

86: N C-CI ^Vo, Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,87-0,96 (m, 2 H), 1,02 -1,11 (m, 2 H), 1,61 - 1,73 (m, 2 H), 1,83 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 4,12 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 4,46 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 5,47 (s, 2 H), 7,28 (dd, J=5,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H), 7,35 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 8,20 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=5,0 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 9,72 (s a, 1 H) 0,03677 263

87: N C-CI A F T~F F C-F 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,85 - 1,97 (m, 2 H) 2,14 - 2,29 (m, 2 H) 4,38 - 4,54 (m, 4 H) 5,40 (s, 2 H) 6,87 (td, J=9,03, 2,51 Hz, 1 H) 6,98 (dd, J=8,53, 4,02 Hz, 1 H) 7,30 (d, J= 8,53 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,16, 2,38 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 0,002038 >49069

: x4- Ri X5- Ri r2 r3 y-r4 RMN 'H Actividad de WT EC50 (PM) SI CC50 / EC50

88: N C-CI A OH I N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,82 - 1,01 (m, 8 H) 1,08 (m, J=5,77 Hz, 2 H) 1,49 - 1,67 (m, 2 H) 2,96 - 3,06 (m, 0 H) 3,23 (d, J= 2,26 Hz, 2 H) 4,30 - 4,46 (m, 2 H) 4,69 - 4,83 (m, 0 H) 5,46 (s, 2 H) 7,34 (d, J= 5,52 Hz, 1 H) 7,36 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,07 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 8,29 (d, J= 5,02 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 0,011068 >4517

89: N C-H A T~F F C-F 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/) 5 ppm 1,82 - 1,99 (m, 2 H) 2,12 - 2,30 (m, 2 H) 4,39 - 4,55 (m, 4 H) 5,43 (s, 2 H) 6,80 - 6,90 (m, 1 H) 6,94 - 7,05 (m, 1 H) 7,19 - 7,33 (m, 1 H) 7,50 (dd, J=8,16, 2,38 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J=8,28, 1,51 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 0,049076 >2037

90: N C-CI *i N 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/) 5 ppm 1,00 (d, J= 6,52 Hz, 6 H), 1,52 - 1,64 (m, 2 H), 1,72 (tt, J=13,2 1,6,62 Hz, 1 H), 4,26 - 4,40 (m, 2 H), 4,50 (c, J=8,53 Hz, 2 H), 5,43 (s, 2 H), 7,02 (d, J=5,27 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=8,28 Hz, 1 H), 8,39 (d, J= 5,27 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H) 0,0026 36156

91: N C-H A I N 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/ 5 ppm 0,88 - 1,05 (m, 2 H) 1,11 - 1,22 (m, 2 H) 1,90 - 2,11 (m, 2 H) 2,68 (t, J= 7,78 Hz, 2 H) 2,80 - 3,01 (m, 1 H) 4,40 (t, J= 7,80 Hz, 2 H) 5,38 (s, 2H) 7,08 - 7,14 (m, 3H) 7,15 - 7,25 (m, 2 H) 7,27 - 7,32 (m, 2 H) 7,50 (dd, J=8,03, 1,51 Hz, 1 H) 8,35 (d, J= 5,27 Hz, 1 H) 8,55 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 8,75 (s, 1 H) 0,01216 >8223

92: N C-CI C-F 'H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-c/) 5 ppm 0,99 (d, J= 6,52 Hz, 6 H), 1,55 (m, J=15,80, 7,50 Hz, 2 H), 1,62 - 1,78 (m, 1 H), 4,36 (m, J=16,31 Hz, 2 H), 4,46 (c, J=8,53 Hz, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,84 (td, J=9,03, 2,26 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J=8,53, 4,27 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=8,50 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J=8,28, 2,26 Hz, 1 H), 7,61 (d, J=8,28 Hz, 1 H) 0,00672 13572

: x4- Ri X5- Ri r2 r3 y-r4 RMN 'H Actividad de WT EC50 (PM) SI CC50 / EC50

93: N C-H Y C-F 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,80 - 0,92 (m, 2 H) 0,97 - 1,13 (m, 2 H) 1,89 - 2,05 (m, 2 H) 2,56 - 2,70 (m, 2 H) 2,83 - 2,99 (m, 1 H) 4,42 (t, J= 7,53 Hz, 2 H) 5,39 (s, 2 H) 6,87 - 6,98 (m, 1 H) 7,13 - 7,30 (m, 8 H) 8,02 (dd, J=8,16, 1,38 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1H) 0,031484 >3176

94: N C-H A Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,75 - 0,96 (m, 2 H) 0,99 - 1,13 (m, 2 H) 2,03 - 2,20 (m, 2 H) 2,73 - 2,86 (m, 2 H) 2,91 - 3,06 (m, 1 H) 4,48 (t, J= 7,30 Hz, 2 H) 5,47 (s, 2 H) 7,12 - 7,34 (m, 4 H) 7,67 (dd, J=8,03, 2,01 Hz, 1 H) 8,05 (d, J= 7,78 Hz, 1H) 8,26 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=3,51 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,46 (d, J=4,02 Hz, 1 H) 0,1258 >748

95: N C-H Vnh Y C-F 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,78 - 0,92 (m, 2 H) 0,97 - 1,09 (m, 2 H) 1,90 (s, 2 H) 2,06 (s a, 3 H) 2,28 - 2,42 (m, 2 H) 2,83 - 3,00 (m, 1 H) 4,39 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 5,37 (s, 2 H) 6,84 - 7,01 (m, 1 H) 7,14 - 7,30 (m, 4 H) 7,99 (dd, J=8,03, 1,25 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=4,64, 1,38 Hz, 1H)

96: N C-H A y- nh Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 0,77 - 0,96 (m, 2 H) 1,00 -1,12 (m, 2 H) 1,86 - 1,98 (m, 2 H) 2,06 (s a, 3 H) 2,37 (t, J= 7,78 Hz, 2 H) 2,97 (tt, J=6,93, 3,48 Hz, 1 H) 4,40 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 5,43 (s, 2 H) 7,25 (dd, J=8,16, 4,64 Hz, 2 H) 7,29 (d, J= 5,27 Hz, 1 H) 7,99 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 8,26 (d, J= 5,27 Hz, 1 H) 8,37 (dd, J=4,77, 1,51 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H)

97: N CMe2 nh2 } Y N

98: N C-H N>c, Y N 'H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 0,77 - 0,94 (m, 2 H) 0,98 - 1,13 (m, 2 H) 2,01 (quin, J= 7,72 Hz, 2 H) 2,58 - 2,73 (m, 2 H) 2,88 - 3,05 (m, 1 H) 4,42 (t, J= 7,53 Hz, 2 H) 5,46 (s, 2 H) 7,14 - 7,37 (m, 6 H) 8,04 (d, J= 7,53 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=4,27 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H)

: Estructura 'H NMR Actividad de WT EC50 (^M) SI CC50 / EC50

62: Y 0 'H RMN(400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,04 - 1,11 (m, 2 H) 1,15 - 1,22 (m, 2 H) 1,65 - 1,73 (m, 2 H) 1,80 (s a, 1 H) 1,98 - 2,15 (m, 2 H) 2,87 - 3,00 (m, 1 H) 3,70 - 3,80 (m, 5 H) 4,36 (t, J=7,40 Hz, 2 H) 5,89 (s, 2 H) 7,18 (d, J=8,28 Hz, 1H) 7,35 (d, J=5,02 Hz, 1 H) 7,63 (d, J=8,53 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=5,27 Hz, 1 H) 0,294144 >339

49: Y jfYVyN^N ci^n^n 1,450474 >68

105: Y n—/ / N ^___/ 0,000316 > 330179

Claims

5

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30

35

40

1. Un compuesto que satisface la formula I, N-oxido, sal de adicion, amina cuaternaria, complejo metalico, o una forma estereoqwmicamente isomerica de los mismos;

imagen1

en la que cada X es independientemente C o N; al menos un X = N; cada Y es independientemente C o N;

Ri esta presente cuando X = C y Ri se selecciona del grupo de H, halogeno, alquilo de Ci-C6, cicloalquilo de C3- C7, alcoxi de C1-C6, N(R3)2, CO(R6), CH2NH2, CH2OH, CN, C(=NOH)NH2, C(=NOCH3)NH2, C(=NH)NH2, CF3, OCF3, y B(OH)2; B(O-alquilo de C1-C6)2;

R1 esta ausente cuando X = N

R2 -(CR7R8VR9;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C1o que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C10, SO2-R7, CH2CF3 o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;

R4 esta presente cuando Y es C, y se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, CO(R7), COO(R7), CF3y halogeno,

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, COOCH3, y CONHSO2CH3;

R6 se selecciona del grupo que consiste en OH, O(alquilo de C1-C6), NH2, NHSO2N(alquilo de C1-C6)2, NHSO2NHCH3, NHSO2(alquilo de C1-C6), NHSO2(cicloalquilo de C3-C7), y N(alquilo de C1-C6)2;

R7 y R8 se escogen cada uno independientemente de H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, o R7 y R8, tomados juntos forman un anillo alifatico de 4 a 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroatomo seleccionado del grupo N, S, O;

R9 se selecciona del grupo que consiste en H, R10, alquilo de C1-C6, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-Bencilo, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7, OCONR7R8, OCONR7R10, N(R7)CON(R7R8), N(R7)COOR10; ftalimido, 2-metil-benzotiofen(1,1)dioxido, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;

n es un numero entero de 2 a 6;

R10 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C7, fenilo, piridina o pirazol, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que comprende CF3, CH3, OCH3, OCF3 o halogeno.
2. Un compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C10 que incluye opcionalmente un resto de cicloalquilo seleccionado de metilciclopropilo o etilciclopropilo, cicloalquilo de C3-C7, alquenilo de C2-C10, SO2-R7, o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;

R9 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C6, OH, CN, F, CF2H, CF3, CONR7R8, COOR7, CON(R7)SO2R8, CON(R7)SO2N(R7R8), NR7R8, NR7COOR8, OCOR7, O-bencilo, NR7SO2R8, SO2NR7R8, SO2R7 , o un anillo saturado de 4 a 6 miembros que contiene un atomo de oxigeno;
3. Un compuesto segun la reivindicacion 1 o 2, en el que un X es N, estando dicho N en cualquiera de las dos posiciones ortho con respecto al anillo de imidazol.

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4. Un compuesto segun la reivindicacion 1,2 o 3, en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en H, halogeno.
5. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ri en la position para con respecto a C-N-R2 se selecciona del grupo que consiste en H, halogeno, y todos los otros Ri son H.
6. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R7 y R8 son H y n es 2-4.
7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R9 se selecciona del grupo que consiste en OH, F, CF2H, CF3, alquilo de C1-C6, SO2R7.
8. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-C7, y un hidrocarburo saturado de 4 miembros que contiene un atomo de oxigeno.
9. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R3 es ciclopropilo o CH2CF3.
10. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que un Y es N, y los otros Y son C, estando el un Y que es N preferiblemente en posicion para con respecto a N-R3.
11. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el R4 en el un Y que esta en posicion para con respecto a N-R3 es F.
12. Un compuesto segun las reivindicaciones 1 a 10, en el que todos los R4 son H.
13. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento.
14. Una composition farmaceutica que comprende un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
15. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica segun la reivindicacion 14, comprendiendo dicho procedimiento mezclar mtimamente un vehiculo farmaceuticamente aceptable con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
16. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como un medicamento para inhibir la replication del RSV.
17. Un procedimiento para preparar un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo dicho procedimiento acoplar un compuesto seleccionado del grupo que consiste en II-a, II-b, y Il-c con un compuesto Ill segun el esquema 1 a continuation,

imagen2

dando como resultado derivados de formula (I), teniendo todos los sustituyentes R y X un significado segun la reivindicacion 1 o 2.
18. El uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la fabrication de un medicamento para inhibir la replicacion del RSV.