CN105793265B - 作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗病毒化合物及其在制备治疗病毒感染药物中的应用。具体地，本发明涉及治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。

Description

作为抗病毒剂的咪唑衍生物及其制药用途
技术领域
本发明涉及一种抗病毒化合物及其在制备治疗病毒感染药物中的应用。具体地，本发明涉及治疗呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起婴儿、儿童、老人和免疫力受损者严重的下呼吸道感染的主要原因。严重的病毒感染可引起需要住院治疗或导致死亡的细支气管炎或肺炎(JAMA，1997，277，12)。目前已批准利巴韦林用于治疗该病毒感染，利巴韦林是以气雾剂形式鼻内给药的核苷类似物，该药物毒性相当大，并且其功效尚有争议。除利巴韦林外，RespiGam和Synagis分别是中和RSV的免疫球蛋白和单克隆抗体。它们是现已批准的预防性用于RSV感染高危儿童治疗的两个生物制剂。RespiGam和Synagis非常贵并且需要非胃肠道给药。
已知很多药物可用于抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agent，1996，7，193)。Y.Tao等人(EP0058146A1，1998)披露已知的抗组胺剂西替利嗪显示抗RSV活性。Tidwell等人的J.Med.Chem.1983，26，294(US4,324,794，1982)、Dubovi等人的Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1981，19，649中均报道了一系列作为RSV抑制剂的脒基化合物。Hsu等人在US5,256,668(1993)中也公开了一系列具有抗RSV抗病毒活性的6-氨基嘧啶酮。另外，Y.Gluzman等人(AU专利，Au-A-14，704，1997)和P.R.Wyde等人(Antiviral Res.1998，38，31)中公开了一系列用于治疗和/或预防RSV感染的含三嗪化合物。S.Shigeta等人在Antiviral Chem.&amp；Chemother.1992，3，171中公开的吡啶并[1，2-a]苯并吡咯和嘧啶并[1，2a]苯并咪唑。已证明这些化合物抑制正粘液病毒和副粘液病毒在HeLa细胞中复制。据报道，具有乙二醇连接基的双-苯并咪唑也是有效的鼻病毒抑制剂(Roderick等人，J.Med.Chem.1972，15，655)。其他在结构上有关的化合物为具有抗真菌活性的双-苯并咪唑(B.Cakir等，Eczacilik Fak Derg.1988，5，71)。近期，Yu等人发现了一系列治疗和预防RSV感染的苯并咪唑(WO 00/04900)。另外，Theodore Nitz也发现了一系列在Hep-2细胞组织培养基测定中抑制RSV的式III化合物(WO 99/38508)。
目前，BMS公开了BMS433771，其结构通式如式(B-Ⅰ)所示：
Viral的WO2013068769A1公开了一类化合物，其结构通式如式(B-Ⅱ)所示：
AstraZeneca的WO2010103306A1公开了一类化合物，其结构通式如式(B-Ⅲ)所示：
尽管现有技术中存在上述化合物可用于抑制呼吸道合胞病毒，但是它们在活性以及溶解性的等方面有待改进。
发明内容
本发明的目的在于提供式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
A、E、A’、E’、A”、E”、A”’、E”’分别独立地代表N或任选被取代的CH；
Y、Y’、Y”、Y”’分别独立地代表任选被取代的(CH2)p,p为0-3的整数，当p为0时Y、Y’、Y”、Y”’代表仅起连接作用的单键；
虚线代表单键、双键或者不成键，当 中虚线均代表不成键时该结构单元不存在；
D、D’、D”、D”’分别独立地代表C或N，当D、D’、D”或D”’为C时其连接的虚线代表单键，当D、D’、D”或D”’为N时其连接的虚线代表不成键；
M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’分别独立地代表H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
R1、R1’、R1”分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
R1”’代表氟、氯、溴、碘、CN、OH、SH、NH2、卤代或羟代或未被取代的：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；
m、m’、m”分别独立选自0、1、2、3或4；
m”’选自1、2、3或4；
R2、R2’、R2”、R2”’分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
Z、Z’分别独立地代表任选被取代的：NH、(R5)t(CH2)q或(CH2)q(R5)t,R5选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、O或S，t为0或1，q为0、1、2或3，t与q不同时为0；
U或V分别独立地代表任选被取代的(NH)r1(R6)r2(CH2)r3、(R6)r2(NH)r1(CH2)r3、(CH2)r3(NH)r1(R6)r2、(NH)r1(CH2)r3(R6)r2、(R6)r2(CH2)r3(NH)r1或(CH2)r3(R6)r2(NH)r1，R6选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、O或S，r1、r3分别独立地选自0、1、2或3，r2为0或1，r1、r2和r3同时为0表示U或V代表仅起连接作用的单键，且U和V不同时为单键；
L代表杂原子或杂原子团；
T’、T”分别独立地代表H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
B代表任选被取代的3～8元脂环烃；
Q、Q’、Q”、Q”’分别独立地代表任选被取代的5-12元环烃或5-12元杂环烃；任选地，所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心；
任选地，可将结构单元替换为
任选地，可将结构单元 替换成
T1-4中的0、1或2个选自N，其余选自C(Rt)；
D1-4中的1个选自单键或-C(Rd1)(Rd2)-，另一个选自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，其余两个选自-C(Rd1)(Rd2)-；
Rt、Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；
R02选自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N,N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；
Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R03选自C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
R02、R03任选地被R001取代；
R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，虚线代表单键或双键，M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’分别独立地代表任选被取代的CH2CH、NH或N。
本发明的一个方案中，不存在，M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’分别独立地代表任选被取代的[C1-12烃基、C1-12杂烃基、C1-12烃杂基、C1-12烃杂基C1-12烃基、-C1-12OH、-C0-12COOH、-OC1-12COOH、-C1-12CN、-C0-12C(＝O)NH2、-C0-12O C1-12、-C0-12C(＝O)C1-12、-C0-12C(＝O)O C1-12、-C0-12O(O＝)C C1-12、-C0-12S(＝O)C1-12或-C0-12S(＝O)2C1-12]，其中，上述基团本身任选地以芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的形式存在，且所述芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的数目、成环原子及其数目、环与环或者环与链或者链与链之间的连接方式在化学上可稳定实现的前提下是任意的，杂原子或杂原子团分别独立地选自O、S、N、S(＝O)和/或S(＝O)2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的。
本发明的一个方案中，M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’分别独立地代表卤代或羟代或胺代或未被取代的：C6-12芳基或杂芳基或芳杂基、C3-8脂环基或杂脂环基或脂环杂基、C1-6烷基、C1-6烷杂基、C1-6杂烷基、C2-6烯基或炔基、C2-6杂烯基或杂炔基、C2-6烯杂基或炔杂基，所述杂原子或杂原子团分别独立地选自O、S、N、S(＝O)和/或S(＝O)2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的。
本发明的一个方案中，M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’分别独立地代表卤代或羟代或胺代或未被取代的：苯基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基。
本发明的一个方案中，M、W分别独立地代表卤代或羟代或胺代或未被取代的：甲基、乙基。
本发明的一个方案中，Q、Q’、Q”、Q”’分别独立地代表式(a)所示结构单元：
其中，Xa、Xb、Xc、Xd分别独立地代表N或者任选被取代的CH。
本发明的一个方案中，B代表任选被取代的环丙基或环丁基或环戊基或环己基或环庚基或环辛基。
本发明的一个方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)所示：
其中，X1、X2、X3、X4、X1’、X2’、X3’、X4’、X1”、X2”、X3”、X4”、X1”’、X2”’、X3”’、X4”’分别独立地代表N或者任选被取代的CH；
任选地，可将结构单元 替换成
T1-4、D1-4如权利要求1所定义。
本发明的一个方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(Ⅹ)所示：
其中，
M1a、M2a、M3a、M4a分别独立地代表N或任选被取代的CH，且至少一项为N；
R1a选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
ma选自0、1、2、3或4；
R3a选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
Za代表任选被取代的：NH、(R5)t(CH2)q或(CH2)q(R5)t,R5选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、O或S，t为0或1，q为0、1、2或3，t与q不同时为0；
Ua或Va分别独立地代表任选被取代的(NH)r1(R6)r2(CH2)r3、(R6)r2(NH)r1(CH2)r3、(CH2)r3(NH)r1(R6)r2、(NH)r1(CH2)r3(R6)r2、(R6)r2(CH2)r3(NH)r1或(CH2)r3(R6)r2(NH)r1，R6选自C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、O或S，r1、r3分别独立地选自0、1、2或3，r2为0或1，r1、r2和r3同时为0表示Ua或Va代表仅起连接作用的单键，且Ua或Va不同时为单键；
La代表杂原子或杂原子团；
Qa代表任选被取代的5-12元环烃或5-12元杂环烃；和
任选地，所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心。
本发明的一个方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(Ⅺ)所示：
其中，各变量如1、2、6或8所定义。
本发明的一个方案中，R1、R1’、R1”、Rt、Rd1、Rd2、R1a各自独立地选自氟、氯、溴、碘、CN、任选被取代的NH2、卤代或羟代或胺代或未被取代的C1-6烷基、卤代或羟代或胺代或未被取代的C2-6烯基或炔基。
本发明的一个方案中，R1、R1’、R1”、Rt、Rd1、Rd2、R1a各自独立地选自氟、氯、溴、碘、CN、CF3、NH2、CH3、CH2NH2或CH(NH2)2。
本发明的一个方案中，R1”’选自氟、氯、溴、碘、CH3、CF3、CN、OH、SH或NH2。
本发明的一个方案中，R2、R2’、R2”、R2”’、R3a分别独立地选自任选被取代的-C1-10R3，碳链或者碳环上任选地插入一个或多个杂原子或杂原子团，其中，
R3选自OR4、H、卤素、CN、＝O或任选被取代的：NH2、酰胺、-COOH或-OS(＝O)2CH3；
R4选自膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯、亚磺酸盐或H；
碳链或者碳环上的杂原子或杂原子团选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-，Rd3-d7如权利要求1所定义；
优选地，杂原子或杂原子团选自O、NH、-S(＝O)2-Si、Si(Me2)和/或Si(OH)。
本发明的一个方案中，R2、R2’、R2”、R2”’、R3a选自C1- 6R2b、C1-6烃基或
h1-5、f1-3各自独立地选自0、1、2、3；
R2a、R2b各自独立地选自CN、OR2x、C(＝O)R2y；
R2x选自H、膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯或亚磺酸盐；
R2y选自任选被卤素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的：OH、NH2或-OC1-6
R2c选自O、S、C＝O、C＝S、S(＝O)、S(＝O)2、CR2c1R2c2、NR2c3；
R2d选自N、CR2d1；
R2c1、R2c2、R2c3、R2d1分别独立地选自H、卤素、CN或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基；
R4选自膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯、亚磺酸盐或H。
本发明的一个技术方案中，R2选自任选被0～3个卤素、NH2、CN或OR4取代的C1-6烷基或C2-6烯基，碳链上任选地插入1个-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。
本发明的一个方案中，R2、R2’、R2”、R2”’、R3a选自
R4选自膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯、亚磺酸盐或H。
本发明的一个方案中，所述膦酸酯或膦酸盐选自-P(＝O)(OC2H5)2、-P(＝O)(ONa)2或-P(＝O)(OK)2。
本发明的一个方案中，Z、Z’、Za代表C＝O、C＝S或任选被取代的CH2。
本发明的一个方案中，U、V、Ua或Va分别独立地代表任选被取代的[CH2、(CH2)2、O(CH2)2、(CH2)2O、NH(C＝O)、(C＝O)NH]或C＝O。
本发明的一个方案中，L、La代表O、S、S＝O、S(＝O)2或任选被取代的NH。
本发明的一个方案中，T’、T”分别独立地选自卤代或羟代或胺代或未被取代的C1-6烷基、卤代或羟代或胺代或未被取代的C2-6烯基或炔基、卤代或羟代或胺代或未被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的NH2、任选被取代的5-12元环基或杂环基或环杂基，所述NH2的取代基选自C1-6烷基、C5-8杂环基、C5-8杂环基C1-6烷基或C5-8环杂基C1-6烷基，NH2的取代基数目为1或2，所述杂原子或杂原子团选自O、S、N、S(＝O)或S(＝O)2。
本发明的一个方案中，T’、T”分别独立地选自卤代或羟代或胺代或未被取代的：CH3、CH(CH3)2、环丙基、OCH3、OCH(CH3)2、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、苯基、
本发明的一个方案中，A、A’、A”、A”’、E、E’、E”、E”’、Y、Y’、Y”、Y”’、M、W、M’、W’、M”、W”、M”’、W”’、R1、R1’、R1”、R1”’、R2、R2’、R2”、R2”’、R3、Z、Z’、U、V、L、T’、T”、Q、Q’、Q”、Q”’、X1、X2、X3、X4、X1’、X2’、X3’、X4’、X1”、X2”、X3”、X4”、X1”’、X2”’、X3”’、X4”’M1a、M2a、M3a、M4a、R1a、R3a、R3、Za、Ua、Va、La、Qa、Xa、Xb、Xc、Xd的取代基选自卤素、CN、＝O、＝S或任选被取代的：OH、SH、NH2、PH2、烃基、杂烃基。
本发明的一个方案中，所述烃基、杂烃基选自任选被取代的：C1-12烃基、C1-12杂烃基、C1-12烃杂基、C1-12烃杂基C1-12烃基、-C1-12OH、-C0-12COOH、-OC1-12COOH、-C1-12CN、-C0-12C(＝O)NH2、-C0-12O C1-12、-C0-12C(＝O)C1-12、-C0-12C(＝O)O C1-12、-C0-12O(O＝)C C1-12、-C0-12S(＝O)C1-12或-C0-12S(＝O)2C1-12，其中，上述基团本身任选地以芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的形式存在，且所述芳香环、杂芳环、脂肪环、杂脂肪环、脂肪链和/或杂脂肪链的数目、成环原子及其数目、环与环或者环与链或者链与链之间的连接方式在化学上可稳定实现的前提下是任意的，杂原子或杂原子团分别独立地选自O、S、N、S(＝O)和/或S(＝O)2，杂原子或杂原子团的数目在化学上可稳定实现的前提下是任意的。
本发明的一个方案中，取代用的取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或选自任选被R01取代的C1-12烷基或杂烷基、C3-12环烃基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；
R02选自C1-12烷基、C1-12烷氨基、N,N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基；
杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；
Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R03选自C1-12烷基、C1-12烷基酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基；
R02、R03任选地被R001取代；
R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，取代用的取代基选自卤素、OH、SH、NH2、PH2、CN、＝O、＝S、CF3、-OCF3、-OCH3。
本发明的一个方案中，Z、Z’、Za的取代基选自卤代或羟代或胺代或未被取代的C1-6烷基、卤代或羟代或胺代或未被取代的C2-6烯基或炔基、任选被取代的NH2、任选被取代的5-12元环基或杂环基，所述NH2的取代基选自C1-6烷基、C5-8杂环基、C5-8杂环基C1-6烷基或C5-8环杂基C1-6烷基，NH2的取代基数目为1或2，所述杂原子或杂原子团选自O、S、N、S(＝O)或S(＝O)2。
本发明的一个方案中，Z、Z’、Za的取代基选自CF3、 取代基的数目为1或2。
本发明的一个方案中，L、La的取代基选自卤代或羟代或胺代或未被取代的C1-6烷基、-C(＝O)O C1-6烷基、-C(＝O)O亚烷基苯、-C(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基、C1-6环烷基或C1-6杂环烷基、-S(＝O)2C3-5环烷基、-C(＝O)C3-5环烷基、-C(＝O)OC3-6环烷基、-CHO，所述杂原子选自O、S或N，杂原子的数目为1或2。
本发明的一个方案中，
L、La的取代基选自甲基、-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH(CH3)2、苄氧羰基、-C(＝O)CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、
本发明的另一个目的在于提供式(Ⅸ)所示化合物或其药学上可接受的盐,
其中，
R7选自-R8aOR8b、
R8a选自任选被卤素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的-C1-10烃基；
R8b选自膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯或亚磺酸盐；
j1-5各自独立地选自0、1、2、3；
R9选自CN、OR9a、C(＝O)R9b；
R9a选自H、膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯或亚磺酸盐；
R9b选自H、任选被卤素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的：OH、NH2或-OC1-6；
R4选自膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯、亚磺酸盐或H。
本发明的一个方案中，R8a选自
本发明的一个方案中，结构单元选自：
本发明的一个方案中，结构单元选自
本发明的一个方案中，R8b或R9a选自-P(＝O)(O C2H5)2、-P(＝O)(ONa)2或-P(＝O)(OK)2。
本发明优选以下方案：
62)异丙基1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
63)1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
64)异丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
65)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
66)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
67)异丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
68)异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
69)异丙基1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
70)(Z)-异丙基1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
71)异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
72)乙基-1’-((1-异戊基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
73)乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
74)乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
75)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
76)乙基-1’-((1-(3-(甲磺酰)丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
77)环戊基-1’-((1-(3-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
78)异丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
79)异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
80)异丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
81)异丙基6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
82)异丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
83)乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
84)1-(环丙甲酰)-6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮；
85)异丙基4’-氯-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
86)异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
87)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；
88)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；
89)1-环丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
90)1-甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
91)1-(1-甲基环丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮；
92)1-乙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
93)1-环丙甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
94)1-丙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
95)1-异丁酰基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
96)1-(2,2-二氟乙酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
97)1-甲磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
98)1-环丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
99)1-异丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
100)异丙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
101)乙基-1'-((4,5-二乙基-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
102)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4—三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
103)异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
104)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
105)1-异丁酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
106)1-甲基磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
107)异丙基-1'-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氯-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
108)异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
109)异丙基-1'-((7-羟基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
110)乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
任选地，上述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括治疗有效量的根据上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供上述化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备治疗呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用。
R4选自膦酸酯、膦酸盐、磺酸酯、磺酸盐、亚磺酸酯、亚磺酸盐时，相应结构代表一种前药，其水溶性得到极大提高，适合静脉或肌肉注射给药。
C1-12选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或杂烷基、C3-12环基或杂环烃基、被C3-12环烃基或杂环烃基取代的C1-12烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-12烷基、C1-12烷氨基、N,N-二(C1-12烷基)氨基、C1-12烷氧基、C1-12烷酰基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺酰基、C1-12烷基亚磺酰基、C3-12环烷基、C3-12环烷氨基、C3-12杂环烷氨基、C3-12环烷氧基、C3-12环烷基酰基、C3-12环烷基氧羰基、C3-12环烷基磺酰基、C3-12环烷基亚磺酰基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
N(CH3)2,NH(CH3),-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2F,-CH2CH2S(＝O)2CH3,-CH2CH2CN,-CH2CH(OH)(CH3)2,-CH2CH(F)(CH3)2,-CH2CH2F,-CH2CF3,-CH2CH2CF3,-CH2CH2NH2,-CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3,-CH2CH2CH2OCH3,-CH2CH2N(CH3)2,-S(＝O)2CH3,-CH2CH2S(＝O)2CH3,
和
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1,4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62:114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，结构单元表示其可在环己基或者环基二烯上的任意一个位置发生取代。
烷基和杂烷基原子团的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(＝O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基,取代基的数目为0～(2m’+1),其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R'、R”、R”'、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R'、R”、R”'、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R'和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素,-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(＝O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R’”)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、–NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR'-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自–CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为–A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是–O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或–S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-，以及任选被被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(包括该烃基附着于分子其余部分的位置)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和–CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
除非另有规定，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和丙酮体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；PE代表石油醚；PMB代表对甲氧基苄基；AIBN代表偶氮二异丁腈；i-Pr-PEPPSI代表[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化钯。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明化合物高效、低毒，在活性、溶解度和药代动力学等方面效果显著，成药性好，更适合于制药。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1
叔丁基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
叔丁基-3-((2-溴苯基)胺基甲酰基)氮杂环丁烷基-1-羧酸酯
将1-(叔丁基氧羰基)氮杂环丁烷基-3-羧酸(5.85g,29.07mmol)溶于50mLTHF中，室温加入羰基二咪唑(4.95g,30.52mmol)，回流搅拌90分钟。室温加入2-溴苯胺(5.0g,29.07mmol)，回流搅拌12小时，将反应液减压浓缩，得粗品加入300mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得叔丁基-3-((2-溴苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷基-1-羧酸酯(5g，无色油状)，产率：48.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ8.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(br.s.,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.7Hz,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),4.29-4.14(m,4H),3.46-3.34(m,1H),1.46(s,9H)。
第二步
叔丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷基-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((2-溴苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷基-1-羧酸酯(5.0g,14.08mmol)溶于50mL无水DMF，冰浴条件下加入60％氢化钠(0.676g,16.89mmol)，氮气保护下搅拌半小时，加入对甲氧基苄氯(2.42g,15.48mmol)，反应液室温搅拌2小时。加入反应液300mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，依次用水(200mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得叔丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷基-1-羧酸酯(6.5g，无色油状)，产率：97.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.10(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.65(dd,J＝2.0,7.3Hz,1H),5.56(d,J＝14.1Hz,1H),4.29(br.s.,1H),4.00(d,J＝14.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.72(br.s.,1H),3.56(br.s.,1H),3.10-3.01(m,1H),1.41(s,9H)。
第三步
叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷基-1-羧酸酯(1.63g,3.42mmol)溶于5mL无水甲苯，加入钯催化剂i-Pr-PEPPSI9(163mg,CAS:905459-27-0)，叔丁醇钠(493mg,5.13mmol)，110℃微波搅拌30分钟。加入反应液100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(100mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(3.7g，无色油状)，产率：68.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.3Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.13(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.55(s,9H)。
第四步
叔丁基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(3.68g,9.34mmol)溶于108mL乙腈和36mL水，加入硝酸铈铵(20.47g,37.36mmol)，室温搅拌2小时，加入反应液100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(100mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得叔丁基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(500mg，黄色油状)，产率：19.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.31-7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝7.8Hz,1H),4.39(d,J＝8.3Hz,2H),4.11-4.06(m,2H),1.50(s,9H)。
参考例2：
叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
第一步
叔丁基3-(氟甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(9.74g,0.048mol,1.0eq.)溶于100mL无水二氯甲烷，冰浴条件下加入N,N-二乙胺基-三氟化硫(11.59g,0.072mol)，室温搅拌10h，反应液倒入中加入100mL的冰水和100ml的乙酸乙酯混合液中，有机相依次用冰水(100mL×3)、饱和氯化钠溶液(100mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物叔丁基叔丁基3-(氟甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(10.82g,无色油状)，直接用于下一步反应。
第二步
叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将4-碘-3-氨基吡啶(5.0g,215mmol)溶于40mL无水DMF中，冰浴条件下加入60％的NaH(1.03g,430mmol)，氮气保护下搅拌30分钟，将叔丁基3-(氟甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(6.56g，330mmol)加入反应体系中，室温搅拌10h，反应液倒入中加入100mL的NH4Cl水溶液和100ml的乙酸乙酯混合液中，有机相依次用冰水(70mL×3)、饱和氯化钠溶液(70mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5.64g，淡黄色油状)，产率：64.97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.3Hz,1H),7.61(br.s.,1H),4.25-4.13(m,4H),3.49-3.39(m,1H),1.43(s,9H)
第三步
叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(5.64g,139.9mmol)溶于20mL无水DMF中，冰浴条件下加入60％的NaH(436.2mg,181.8mmol)，氮气保护下搅拌30分钟，将对甲氧基苄氯(3.27g，209.9mmol)滴加入反应体系中，室温搅拌10h，反应液倒入中加入100mL的饱和碳酸氢钠水溶液和100ml的乙酸乙酯混合液中，有机相依次用冰水(70mL×3)、饱和氯化钠溶液(70mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4.92g，黄色油状)，产率：31.86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.13(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),5.62-5.54(m,1H),4.30(t.,1H),4.00(t.,1H),3.94(d,J＝14.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(m.,1H),3.59(t,J＝8.4Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),1.41-1.37(s,9H).
第四步
叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
将叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4.2g,8.03mmol)溶于10mL无水甲苯中，在氮气保护条件下一次加入叔丁醇钠(1.16g,12.05mmol)和i-Pr-PEPPSI(210mg)，将反应体系在微波110℃条件下反应40分钟，将反应液倒入中加入80mL的饱和碳酸氢钠水溶液和80ml的乙酸乙酯混合液中，有机相依次用冰水(60mL×3)、饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(2.05g，黄色油状)，产率：64.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.43(d,J＝4.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.50(d,J＝4.5Hz,1H),7.28-7.22(m,J＝8.8Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),4.86(s,2H),4.44(d,J＝8.3Hz,2H),4.09-4.04(m,2H),3.80-3.75(m,3H),1.53-1.46(m,9H)
参考例3
异丙基-2’-氧代[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(500mg,1.27mmol)溶于2mL MeOH，室温加入HCl/MeOH(4N,2mL)，反应液室温搅拌1小时。加入反应液100mL饱和碳酸钠溶液，调节pH至9，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮(360mg,黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.17(m,3H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.94-6.81(m,3H),4.79(s,2H),4.00(d,J＝7.3Hz,2H),3.69(s,3H),3.55(d,J＝7.3Hz,2H)。
第二步
异丙基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮(360mg,1.22mmol)溶于4mL二氯甲烷，室温加入三乙胺(371mg,3.67mmol)，冰浴条件下滴加异丙基氧基酰氯(164mg,1.34mmol)，室温搅拌1小时。加入反应液100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用1N盐酸(100mL×3)、饱和碳酸钠溶液(100mL×2)、水洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产物异丙基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(460mg,黄色油状)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.11(t,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),6.78(d,J＝7.8Hz,1H),5.01–4.95(m,1H),4.84(s,2H),4.46(d,J＝8.0Hz,2H),4.13(d,J＝8.0Hz,2H),3.78(s,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)。
第三步
2,6-二羧酸吡啶-1-氧化物
将吡啶-2,6-二羧酸(15g,89.7mmol)加入50mL双氧水中形成悬浊液，室温条件下加入催化量的钨酸钠(975mg)，悬浊液加热到100℃搅拌2小时。冷却至室温，再次加入103mL双氧水，加热到100℃搅拌18小时。反应液冷却到0℃，析出白色晶体，抽滤并用冰水洗涤滤饼，得到2,6-二羧酸吡啶-1-氧化物(10g,白色固体)，产率：61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.98(t,J＝8.0Hz,1H)。
第四步
异丙基-2’-氧代[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(350mg,0.92mmol)溶于10.5mL乙腈和3.5mL水，加入硝酸铈铵(3.03g,5.52mmol)、2,6-二羧酸吡啶-1-氧化物(1.01g,5.52mmol)室温搅拌2小时，加入饱和碳酸钠溶液100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(100mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得异丙基-2’-氧代[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(70mg，黄色油状)，产率：29.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(br.s.,1H),7.55(d,J＝7.5Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),1.31-1.26(d,J＝4.0Hz,6H)。
参考例4
1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-异丁酰基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮(800mg,2.72mmol)溶于8mL二氯甲烷，室温加入三乙胺(400mg,3.95mmol)，冰浴条件下滴加异丁基酰氯(400mg,3.77mmol)，室温搅拌18小时。向反应液加入100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用1N盐酸(100mL×3)、饱和碳酸钠溶液(100mL×2)、水洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩,用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物1-异丁酰基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮(930mg,黄色油状)，产率：93.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.03Hz,1H),7.21-7.26(m,3H),7.08-7.14(m,1H),6.85(d,J＝8.53Hz,2H),6.79(d,J＝7.53Hz,1H),4.84(d,J＝2.01Hz,2H),4.62(d,J＝8.03Hz,1H),4.46(d,J＝9.03Hz,1H),4.29(d,J＝8.03Hz,1H),4.19(d,J＝9.54Hz,1H),3.75-3.79(m,3H),2.53(td,J＝6.96,13.68Hz,1H),1.19(d,J＝7.03Hz,6H)。
第二步
1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1-异丁酰基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮(830mg,2.277mmol)溶于24mL乙腈和8mL水，加入硝酸铈铵(7.5g,13.641mmol),2,6-二羧酸吡啶-1-氮氧化物(1.6g,9.1mmol)室温搅拌2小时，加入饱和碳酸钠溶液100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(100mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷基-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮(100mg，黄色油状)，产率：18％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(br.s.,1H),7.48(d,J＝7.03Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),7.09-7.18(m,1H),6.93(d,J＝8.03Hz,1H),4.60(d,J＝8.03Hz,1H),4.44(d,J＝9.54Hz,1H),4.29(d,J＝8.03Hz,1H),4.19(d,J＝9.54Hz,1H),2.53(td,J＝6.78,13.55Hz,1H),1.14-1.22(m,6H)。
实施例62
异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62a(1.5g,5.8mmol)溶于15mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.36g,7.0mmol)、碳酸铯(2.5g,7.0mmol)、碘化钾(0.16g,1.0mmol)，反应液加热至100℃搅拌18小时，冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得异丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62b(1.12g，无色油状)，产率：51.4％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.77(t,J＝5.1Hz,1H),4.31(d,J＝8.3Hz,2H),4.15(d,J＝7.5Hz,2H),3.86(d,J＝5.0Hz,2H),3.80-3.70(m,2H),3.59-3.49(m,2H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H).
第二步
异丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62b(0.6g，1.6mmol)溶于4.5mL二氯甲烷，1.5mL水，加入4.5mL三氟乙酸，室温搅拌1小时。反应液用饱和碳酸钾水溶液调至中性，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得异丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62c粗品(0.32g，无色油状)，产率：66.4％。
第三步
异丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62c(0.32g，1.06mmol)溶于5mL无水乙醇，加入环己基-1,2-二酮(0.135g，1.2mmol)，醋酸铵(0.41g，5.3mmol)，加热回流搅拌6小时。反应液冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯，饱和碳酸钠水溶液(30mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得异丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62d(0.38g,白色固体)，产率：91.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),4.93(s,2H),4.38(d,J＝8.3Hz,2H),4.16-4.11(m,1H),4.09(d,J＝8.3Hz,2H),2.51(br.s.,4H),1.77(br.s.,4H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H).
第四步
异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯62d(0.28g，0.71mmol)溶于3mL乙腈，加入4-溴丁基乙酸酯(0.166g，0.85mmol)，碳酸钾(0.138g，1.0mmol)，碘化钾(0.017g，0.1mmol)，加热回流搅拌18小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体。加入3mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌半小时。向反应液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸62(0.1g,白色固体)，产率：35.8％。
MS m/z(ESI):467.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.3Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.96(d,J＝6.3Hz,1H),4.37(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(d,J＝8.0Hz,2H),3.99(t,J＝7.5Hz,2H),3.57(t,J＝6.1Hz,2H),2.56(br.s.,2H),2.49(br.s.,2H),1.82(br.s.,4H),1.72-1.62(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例63
1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1'-(2,2-二甲氧基乙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮63a(3g,18.8mmol)溶于3mL乙腈，室温加入2-溴-1,1-二甲氧基乙基(3.34g,19.7mmol)、碳酸钾(12.25g,37.6mmol)、碘化钾(10mg)，反应液室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，向反应液加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用水(100mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析(PE:EtOAc＝4:1)纯化得1'-(2,2-二甲氧基乙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮63b(2g,黄色固体)，产率：43.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H),3.93(d,J＝5.6Hz,2H),3.43(d,J＝2.4Hz,6H),1.79–1.76(m,2H),1.56–1.53(m,2H)
第二步
2-(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1'-基)乙醛
将1'-(2,2-二甲氧基乙基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮63b(2g,8.09mmol)溶于3mL二氯甲烷和1mL水，室温加入3mL三氟乙酸，反应液室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，向反应液加入100mL饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(100mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析(PE:EtOAc＝4:1)纯化得2-(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1'-基)乙醛63c(1.5g,白色固体)，产率：92.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),4.62(s,2H),1.86-1.83(m,2H),1.63-1.62(m,2H)
第三步
1'-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2'-酮
将2-(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-1'-基)乙醛63c(100mg,0.5mmol)溶于3mL乙醇，室温加入环己基-1,2-二酮(56.07mg,0.5mmol)，乙酸铵(231.0mg,3.0mmol)，反应液回流搅拌2小时。向反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。用柱层析(PE:EtOAc＝1:4)纯化得1'-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2'-酮63d(77mg,黄色油状物)，产率：52.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.02(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝7.5Hz,1H),5.01(s,2H),2.59-2.49(m,4H),1.78(d,J＝3.8Hz,6H),1.59-1.55(m,2H)
第四步
1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1'-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2'-酮63d(74mg,0.25mmol)溶于2mL乙腈，室温加入4-溴丁基乙酸酯(58.53mg,0.3mmol)、碳酸钾(52.52mg,0.38mmol)、碘化钾(4.98mg,0.03mmol)，反应液室温搅拌12小时。向反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。将此粗品溶于2mL甲醇，室温加入氢氧化钠(80mg)，反应液室温搅拌2小时。向反应液加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮63(12.4mg,白色固体)，产率：13.6％。
MS m/z(ESI):366.2[M+1]
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.21-7.14(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.95-3.88(m,2H),3.48-3.44(m,2H),2.56-2.49(m,4H),1.86-1.77(m,4H),1.72-1.63(m,4H),1.53-1.47(m,4H)
实施例64
异丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯64a(0.17g,0.36mmol)溶于5mL无水二氯甲烷，加入四丙基高钌酸铵(0.17g,0.47mmol)，N-甲基吗啉-N-氧化物(0.06g,0.47mmol)，4A分子筛(0.17g,0.36mmol)，室温搅拌2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩得异丙基2’-氧代-1’-((1-(4-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯64b粗品(0.20g，黑褐色油状)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(s,1H),7.56(m,2H),7.32(t,J＝7.60Hz,1H),7.14(t,J＝7.60Hz,1H),4.97(m,3H),4.34(d,J＝8.00Hz,2H),4.08(d,J＝8.00Hz,2H),3.90(t,J＝8.00Hz,2H),2.58(m,4H),2.48(m,2H),1.82-1.60(m,6H),1.27(d,J＝6.00Hz,6H).
第二步
异丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯64b(0.20g,0.43mmol)溶于2mL无水二氯甲烷，0℃加入二乙氨基三氟化硫(0.22g,1.29mmol)，室温搅拌16小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯64(5mg,淡黄色固体)，产率：2.39％。
MS m/z(ESI):487.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.28Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.08(d,J＝7.78Hz,1H),6.14-5.76(m,1H),5.02(s,2H),4.99-4.94(m,1H),4.37(d,J＝8.03Hz,2H),4.17(d,J＝8.03Hz,2H),4.03(t,J＝7.65Hz,2H),2.65-2.38(m,4H),2.01-1.64(m,8H),1.31(d,J＝6.27Hz,6H).
实施例65
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯65a(0.30g，0.76mmol)，溶于3mLDMF，加入4-溴-1,1,1-三氟氧丁烷(0.17g，0.91mmol)，碳酸铯(0.50g，1.52mmol)，80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得标题产物异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯65(0.11g,白色固体)，产率：28.7％。
MS m/z(ESI):505.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.95-4.91(m,1H),4.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.15(d,J＝8.0Hz,2H),4.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.60-2.40(m,4H),2.30-2.19(m,2H),1.93-1.71(m,6H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例66
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
1-溴-4-羟基丁基-2-酮
将4-羟基丁基66a(6.00g,68.10mmol)，溶于30mL甲醇，0℃滴加溴(10.34g,64.70mmol)，室温搅拌2小时。加入30mL 2N硫酸，室温搅拌12小时。反应液加入30mL水，DCM/MeOH＝10:1(V/V)萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得1-溴-4-羟基丁基-2-酮66b(2.80g,黄色油状)，产率：24.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(s,2H),3.91(t,J＝5.52Hz,2H),2.92(t,J＝5.40Hz,2H),2.28(br.s.,1H).
第二步
异丙基-1’-((1-(4-羟基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(0.50g，1.27mmol)，溶于10mL四氢呋喃，加入1-溴-4-羟基丁基-2-酮66b(0.42g，2.54mmol)，三乙胺(0.38g,3.80mmol)，70℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得异丙基-1’-((1-(4-羟基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯66c(0.49g,淡黄色固体)，产率：68.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.78Hz,1H),7.50(d,J＝7.03Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.16(t,J＝7.28Hz,1H),4.81-5.04(m,5H),4.30(d,J＝8.28Hz,2H),4.08(d,J＝8.28Hz,2H),3.94(t,J＝5.40Hz,2H),2.76(t,J＝5.40Hz,2H),2.58(br.s.,2H),2.26(br.s.,2H),1.85-1.60(m,4H),1.22-1.32(m,6H).
第三步
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
向异丙基-1’-((1-(4-羟基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯66c(0.10g,0.21mmol)中0℃下滴加二乙氨基三氟化硫(0.5mL)，50℃搅拌5小时。反应液冷却至0℃，加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物，得标题产物异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯66(40mg,白色固体)，产率：36.2％。
MS m/z(ESI):505.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.78Hz,1H),7.51(d,J＝7.03Hz,1H),7.35(t,J＝7.91Hz,1H),7.15(t,J＝7.28Hz,1H),5.04-4.92(m,3H),4.82(t,J＝5.40Hz,1H),4.70(t,J＝5.40Hz,1H),4.49-4.32(m,4H),4.09(d,J＝8.53Hz,2H),2.59(br.s.,2H),2.51-2.41(m,4H),1.79(br.s.,4H),1.29(d,J＝6.02Hz,6H).
实施例67
异丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯67a(0.20g，0.51mmol)，溶于10mL四氢呋喃，加入1-溴-2-丁酮(0.09g，0.61mmol)，三乙胺(0.05g,0.51mmol)，70℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得异丙基2’-氧代-1’-((1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯67b(0.13g,淡黄色固体)，产率：34.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.03Hz,1H),7.50(d,J＝7.28Hz,1H),7.35(t,J＝7.53Hz,1H),7.18-7.12(t,J＝7.20Hz,1H),5.00-4.90(m,5H),4.29(d,J＝8.28Hz,2H),4.07(d,J＝8.28Hz,2H),2.49-2.66(m,4H),2.25(br.s.,2H),1.78(br.s.,4H),1.28(d,J＝6.27Hz,6H),1.10(t,J＝7.28Hz,3H).
第二步
异丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
向异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯67b(30mg,0.06mmol)中0℃滴加二乙氨基三氟化硫(0.61g,3.78mmol)，50℃搅拌5小时。反应液冷却至0℃，加入30mL水，二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物，得标题产物异丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯67(15mg,淡黄色固体)，产率：46.8％。
MS m/z(ESI):487.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.03Hz,1H),7.51(d,J＝7.28Hz,1H),7.35(t,J＝7.53Hz,1H),7.15(t,J＝7.53Hz,1H),5.07-4.91(m,3H),4.45-4.32(m,4H),4.09(d,J＝8.28Hz,2H),2.59(br.s.,2H),2.47(br.s.,2H),2.11-1.94(m,2H),1.79(br.s.,4H),1.28(d,J＝6.27Hz,6H),1.13(t,J＝7.53Hz,3H).
实施例68
异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯68a(0.25g，0.63mmol)，溶于10mL四氢呋喃，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.21g，1.27mmol)，三乙胺(0.19g,1.90mmol)，70℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物，得标题产物异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯68(0.21g,黄色固体)，产率：69.2％。
MS m/z(ESI):479.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.03Hz,1H),7.49(d,J＝7.03Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.14(t,J＝7.40Hz,1H),5.01-4.92(m,3H),4.84(s,2H),4.31(d,J＝8.28Hz,2H),4.07(d,J＝8.28Hz,2H),2.85-2.75(m,1H),2.57(br.s.,2H),2.22(br.s.,2H),1.77(br.s.,4H),1.26(dd,J＝12.80,6.53Hz,12H).
实施例69
异丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
于异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯69a(0.26g,0.54mmol)中，加入二乙氨基三氟化硫(7.01g,43.46mmol)，50℃搅拌1小时。反应液冷却至0℃，加入80mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物，得标题产物异丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯69(40mg,白色固体)，产率：15.2％。
MS m/z(ESI):501.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.94(d,J＝6.5Hz,1H),4.53(t,J＝16.3Hz,2H),4.34(d,J＝8.3Hz,2H),4.14(d,J＝8.3Hz,2H),2.49(d,J＝19.6Hz,4H),2.31(td,J＝6.9,14.0Hz,1H),1.79(br.s.,4H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例70
(Z)-异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
(Z)-异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
于异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯70a(0.26g,0.54mmol)中，加入二乙氨基三氟化硫(7.01g,43.46mmol)，50℃搅拌1小时。反应液冷却至0℃，加入80mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物，得标题产物(Z)-异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯70(10mg,白色固体)，产率：3.8％。
MS m/z(ESI):481.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.20-6.12(m,1H),4.94(d,J＝6.5Hz,1H),4.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.15(d,J＝8.0Hz,2H),2.71-2.63(m,1H),2.44(d,J＝17.6Hz,4H),1.79(br.s.,4H),1.68(br.s.,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H),1.24(d,J＝7.0Hz,6H)
实施例71
异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
于异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯71a(0.26g,0.54mmol)中，加入二乙氨基三氟化硫(7.01g,43.46mmol)，50℃搅拌1小时。反应液冷却至0℃，加入80mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物，得标题产物异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯71(10mg,白色固体)，产率：3.8％。
MS m/z(ESI):481.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.05(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.95-4.91(m,3H),4.32(d,J＝8.3Hz,2H),4.14(d,J＝7.8Hz,2H),2.47(d,J＝4.0Hz,4H),1.79(d,J＝2.5Hz,7H),1.64(d,J＝3.0Hz,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例72
乙基-1’-((1-异戊基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72a(4g，10.5mmol)，溶于40mL三氟乙酸，室温搅拌10分钟，0℃滴加三氟甲磺酸(4.731g,31.54mmol)，室温搅拌4小时。反应液减压浓缩，28mL四氢呋喃和28mL水加入所得残余物，用碳酸钠调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸乙酯(1.90g,17.51mmol)，室温搅拌12小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72b(2.4g,黄色固体)，产率：96.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(br.s.,1H),7.54(d,J＝7.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18-7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),4.44(d,J＝8.3Hz,2H),4.27-4.09(m,4H),1.30(t,J＝8.0Hz,3H).
第二步
乙基-1’-(2,2-二乙氧基乙基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72b(20.0g，81.2mmol)，溶于100mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(32.0g,162.4mmol)，碳酸铯(59.9g,183.9mmol)，碘化钾(1.35g,8.13mmol)，90℃搅拌4小时。加入300mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-1’-(2,2-二乙氧基乙基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72c(24.5g,黄色固体)，产率：74.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.04Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.12(t,J＝7.52Hz,1H),7.04(d,J＝7.52Hz,1H),4.69(t,J＝5.28Hz,1H),4.40(d,J＝8.04Hz,2H),4.17(q,J＝7.04Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),3.82(d,J＝5.52Hz,2H),3.69-3.78(m,2H),3.44-3.55(m,2H),1.28(t,J＝7.04Hz,3H),1.13(t,J＝7.03Hz,6H).
第三步
乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-1’-(2,2-二乙氧基乙基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72c(10.0g,27.59mmol)，溶于45mL二氯甲烷和15mL水，加入三氟乙酸(68.00g,596.39mmol)，室温搅拌2小时，用碳酸钠中和，加入150mL水，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72d粗品(7.5g,黄色油状)，产率：94.3％。
第四步
乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72d(5.50g,19.08mmol)，溶于50mL乙醇，加入乙酸铵(7.35g,95.40mmol)，1,2-环己二酮(2.57g,22.90mmol)，回流4小时。反应液冷却至室温，加入150mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72e(4.3g,黄色油状)，产率：59.2％。
MS m/z(ESI):381.0[M+1]
第五步
乙基-1’-((1-异戊基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72e(0.3g,0.79mmol)，溶于10mL DMSO，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.14g,0.95mmol)，碳酸钾(0.33g,2.37mmol)，碘化钾(13.09mg,0.08mmol)，回流反应5小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-1’-((1-异戊基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯72(43mg,白色固体)，产率：12.0％。
MS m/z(ESI):451.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.30(t,J＝8.8Hz,2H),4.21(d,J＝7.2Hz,4H),3.96(t,J＝7.2Hz,2H),2.47-2.54(m,4H),1.686(s,4H),1.47-1.45(m,3H),1.31(s,3H),0.98(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例73
乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯73a(0.30g，0.79mmol)，溶于5mL DMSO，加入1-溴-4-氟丁烷(0.15g，0.95mmol)，碳酸铯(0.51g,1.58mmol)，碘化钾(0.01g,0.08mmol)，80℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯73(77mg,白色固体)，产率：21.5％。
MS m/z(ESI):455.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝6.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J＝6.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.52-4.35(m,4H),4.20(d,J＝6.8Hz,4H),4.00(s,2H),2.55-2.49(m,4H),1.81-1.61(m,8H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例74
乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯74a(0.30g，0.79mmol)，溶于5mL DMSO，加入4-溴丁腈(0.14g，0.95mmol)，碳酸铯(0.51g,1.58mmol)，碘化钾(0.01g,0.08mmol)，80℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯74(77mg,白色固体)，产率：21.8％。
MS m/z(ESI):448.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(t,J＝7.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝7.2Hz,1H),5.02(s,2H),4.30(s,2H),4.20(d,J＝7.2Hz,4H),4.09(t,J＝7.6Hz,2H),2.58-2.41(m,6H),2.01(d,J＝8Hz,2H),1.82(t,J＝6Hz,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例75
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯75a(0.30g，0.79mmol)，溶于5mL DMSO，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.15g，0.95mmol)，碳酸铯(0.51g,1.58mmol)，碘化钾(0.01g,0.08mmol)，80℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯75(57mg,白色固体)，产率：14.6％。
MS m/z(ESI):491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.17(s,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.36-4.06(m,8H),2.55-2.35(m,6H),1.84(d,J＝7.6Hz,6H),1.31(s,3H).
实施例76
乙基-1’-((1-(3-(甲磺酰)丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
3-(甲磺酰)丙基-1-醇
将3-(甲硫基)丙基-1-醇76a(6.50g,61.21mmol)，溶于100mL二氯甲烷，0℃加入过氧苯甲酸(10.56g,61.21mmol)，室温搅拌5.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得3-(甲磺酰)丙基-1-醇76b粗品(8.8g,淡黄色油状)。
第二步
1-溴-3-(甲磺酰)丙烷
将3-(甲磺酰)丙基-1-醇76b(1.50g,10.85mmol)，溶于20mL二氯甲烷，0℃加入三溴化磷(4.41g,16.28mmol)，室温搅拌16小时。0℃加入100mL饱和碳酸钠水溶液，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得1-溴-3-(甲磺酰)丙烷粗品76c(1.2g,黄色油状)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(t,J＝6.3Hz,2H),3.29-3.18(m,J＝7.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.52-2.34(m,J＝6.8Hz,2H).
第三步
乙基-1’-((1-(3-(甲磺酰)丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(0.30g，0.79mmol)，溶于10mL DMSO，加入1-溴-3-(甲磺酰)丙烷粗品76c(0.19g,0.95mmol)，碳酸铯(0.25g,0.79mmol)，室温搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-1’-((1-(3-(甲磺酰)丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯76(0.19g,白色固体)，产率：48.6％。
MS m/z(ESI):501.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.45(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.19-7.11(m,J＝7.5Hz,1H),4.95(br.s.,2H),4.37(d,J＝8.2Hz,2H),4.26-4.04(m,J＝7.1Hz,7H),3.09(t,J＝7.3Hz,2H),2.94(s,3H),2.60-2.42(m,4H),2.11(br.s.,2H),1.78(br.s.,4H),1.34-1.25(m,3H).
实施例77
环戊基-1’-((1-(3-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
环戊基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮盐酸盐77a(9.82g,46.59mmol)，溶于50mL四氢呋喃，0℃加入氢氧化钠(1.86g,46.59mmol)水溶液，碳酸钠(4.94g,46.59mmol)水溶液，0℃搅拌10分钟，加入氯甲酸环戊酯(9.00g,60.57mmol)，室温搅拌2小时。加入150mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得环戊基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77b(1.54g,黄色固体)，产率：11.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17-9.10(m,1H),7.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.27(s,1H),7.15-7.09(m,1H),6.95(d,J＝7.53Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.40(d,J＝8.53Hz,2H),1.86(m,2H),1.72(m,4H),1.64-1.52(m,2H).
第二步
环戊基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将环戊基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77b(1.54g,5.38mmol)，溶于15mL DMF，加入碳酸铯(3.50g,10.76mmol)，碘化钾(44.64mg,0.27mmol)，90℃搅拌3小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得环戊基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77c(1.60g,淡黄色油状)，产率：68.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.53Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.14(t,J＝7.53Hz,1H),7.05(d,J＝7.78Hz,1H),5.16(t,J＝5.77Hz,1H),4.71(t,J＝5.27Hz,1H),4.40(d,J＝8.28Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.84(d,J＝5.27Hz,2H),3.75(dd,J＝7.15,9.16Hz,2H),3.57-3.46(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.69(m,4H),1.60(d,J＝1.76Hz,2H),1.15(t,J＝6.90Hz,6H).
第三步
环戊基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将环戊基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77c(1.60g,3.98mmol)，溶于28mL二氯甲烷和5mL水，0℃滴加28mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品环戊基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77d(1.2g,淡黄色油状)。
第四步
环戊基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将环戊基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77d(0.79g,2.41mmol)，溶于8mL乙醇，加入1,2-环己二酮(0.32g,2.89mmol)，乙酸铵(0.93g,12.05mmol)，回流搅拌6小时。反应液减压浓缩，加入30mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得环戊基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77e(0.78g,黄色固体)，产率：70.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.53Hz,1H),7.32(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.14(s,1H),5.16(br.s.,1H),4.89(s,2H),4.37(d,J＝8.03Hz,2H),4.08(d,J＝9.03Hz,2H),2.50(br.s.,4H),2.05(s,2H),1.94-1.82(m,2H),1.80-1.67(m,6H),1.65-1.55(m,2H).
第五步
环戊基-1’-((1-(3-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将环戊基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77e(0.17g,0.40mmol)，溶于5mL DMSO，加入4-溴丁基乙酸酯(0.09g,0.49mmol)，碳酸钾(0.17g,1.21mmol)，碘化钾(6.71mg,0.04mmol)，90℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得白色固体。加入3mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌1小时。向反应液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物环戊基-1’-((1-(3-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯77(11mg,白色固体)，产率：16.9％。
MS m/z(ESI):493.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.65-1.80(m,15H)2.47-2.54(m,4H)3.57(t,J＝7.2Hz,2H)3.96(t,J＝6.8Hz,2H)4.21(d,J＝6.8Hz,4H)4.30(t,J＝7.6Hz,2H)5.01(s,2H)7.06(t,J＝8.0Hz,1H)7.19(d,J＝7.2Hz,1H)7.28(t,J＝7.6Hz,1H)7.63(d,J＝7.2Hz,1H).
实施例78
异丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78a(1.00g,3.84mmol)，溶于10mL乙醇，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.62g,4.61mmol)，偶氮二异丁腈(0.06g,0.38mmol)，80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78b(0.90g,黄色固体)，产率：95.0％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.69(m,1H),7.53-7.35(m,1H),7.02-6.72(m,1H),5.10-4.89(m,1H),4.38-4.24(m,2H),4.20-4.00(m,2H),1.30(d,J＝6.27Hz,6H).
第二步
异丙基-5’-溴-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78b(0.8g,2.46mmol)，溶于10mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.53g,2.71mmol)，碳酸铯(1.6g,4.92mmol)，90℃搅拌5小时。反应液冷却至室温加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得异丙基-5’-溴-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78c(0.7g,黄色油状)，产率：64.0％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86-7.69(m,1H),7.53-7.35(m,1H),7.02-6.72(m,1H),5.10-4.89(m,2H),4.38-4.24(m,2H),4.20-4.00(m,2H),3.80-3.50(m,6H),1.30(d,J＝6.27Hz,6H),1.20-1.10(m,6H).
第三步
异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-5’-溴-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78c(0.5g,1.13mmol)，溶于45mL二氯甲烷，10mL水，加入45mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。加碳酸钠调节pH至9，加入100mL水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78d粗品(0.4g,黄色油状)，产率：94.0％。
第四步
异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78d(0.4g,1.05mmol)，溶于5mL乙醇，加入环己基-1,2-二酮(0.14g,1.26mmol)，乙酸铵(0.40g,5.25mmol)，回流4小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78e(0.3g,白色固体)，产率：60.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.69(m,1H),7.53-7.35(m,1H),7.02-6.72(m,1H),5.30(s,1H),5.10-4.89(m,3H),4.38-4.24(m,2H),4.20-4.00(m,2H),2.60-2.50(m,4H),1.70-1.60(m,4H),1.30(d,J＝6.27Hz,6H).
第五步
异丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78e(0.14g,0.30mmol)，溶于5mL DMSO，加入4-溴丁基乙酸酯(0.07g,0.38mmol)，碳酸钾(0.12g,0.89mmol)，碘化钾(4.9mg,0.03mmol)，90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色固体。加入3mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌1小时。向反应液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯78(9mg,白色固体)，产率：5.7％。
MS m/z(ESI):546.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88-7.79(m,1H),7.54-7.38(m,1H),6.98-6.91(m,1H),5.00(s,2H),4.80-4.70(m,1H),4.47-4.29(m,2H),4.28-4.09(m,2H),4.07-3.87(m,2H),3.59(s,2H),2.70-2.38(m,4H),1.93-1.47(m,8H),1.31(d,J＝6.27Hz,6H).
实施例79
异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯
将乙基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯79a(2.0g,10.3mmol)，溶于35mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(2.16g,11.33mmol)，碳酸铯(6.7g,20.6mmol)，90℃搅拌18小时，冷却至室温，加入150mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯79b(3.1g,黄色油状)，产率：91.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.43-4.27(m,4H),2.64(t,J＝5.8Hz,2H),2.54(t,J＝6.0Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.88-1.79(m,4H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H).
第二步
(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇
将乙基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯79c(3.2g,10.52mmol)，溶于3mL乙醇，加入三氯化铈(2.59g,10.52mmol)，硼氢化钠(0.40g,10.52mmol)，室温搅拌8小时。0℃加入200mL水，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(150mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(150mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物得(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇79c(2.2g,白色固体)，产率：78.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(s,2H),3.98(t,J＝7.4Hz,2H),2.51(td,J＝5.9,11.1Hz,4H),2.25-2.09(m,J＝9.0Hz,2H),2.09-1.96(m,J＝7.3Hz,2H),1.90-1.74(m,J＝5.3Hz,4H).
第三步
异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(70.00mg,0.27mmol)，溶于3mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇79c(0.11g,0.32mmol)，三苯基膦(0.08g,0.32mmol)，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(64.7mg,0.32mmol)，室温搅拌16小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯79(11mg,白色固体)，产率：11.5％。
MS m/z(ESI):583.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.84-7.80(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.03-6.99(m,1H),4.99(s,2H),4.39-4.30(m,2H),4.23-4.14(m,2H),4.11-4.02(m,2H),2.60-2.44(m,5H),2.34-2.23(m,2H),1.95-1.75(m,6H),1.31(d,J＝6.02Hz,6H).
实施例80
异丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-5’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯80a(2.00g,7.68mmol)，溶于15mL乙醇，加入N-氯代丁二酰亚胺(1.23g,9.22mmol)，AIBN(0.13g,0.77mmol)，80℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-5’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯80b(2.01g,黄色固体)，产率：62.2％。
第二步
异丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯80b(67.0mg,0.23mmol)，溶于2mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(50mg,0.19mmol)，三苯基膦(60mg,0.23mmol)，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(46.26mg,0.23mmol)，室温搅拌4小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯80(10mg,白色固体)，产率：18.2％。
MS m/z(ESI):539.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.31(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(d,J＝8.5Hz,2H),4.08(d,J＝7.5Hz,1H),2.63-2.42(m,4H),2.29(dd,J＝10.8,16.3Hz,2H),2.18(s,1H),2.02-1.67(m,6H),1.31(d,J＝6.5Hz,6H)
实施例81
异丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)氨基甲酰氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将2-溴-5-氯-苯胺81a(4.13g,20.0mmol)，溶于50mL乙酸乙酯，加入1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(4.83g,24.0mmol)三乙胺(4.05g,40.00mmol)，0℃滴加三正丙基磷酸酐(74.35g,116.84mmol)，室温搅拌16小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)氨基甲酰氮杂环丁烷-1-羧酸酯81b(7.3g,淡黄色固体)，产率：84.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(br.s.,1H),7.66(br.s.,1H),7.49(d,J＝8.53Hz,1H),7.03(dd,J＝2.26,8.53Hz,1H),4.26-4.16(m,4H),3.42(s,1H),1.48(s,9H).
第二步
叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)氨基甲酰氮杂环丁烷-1-羧酸酯81b(7.30g,18.7mmol)，溶于100mL DMF，加入碳酸铯(9.16g,28.1mmol)，滴加对甲氧基卞氯(3.52g,22.48mmol)，90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯81c(7.3g,淡黄色油状)，产率：72.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.53Hz,1H),7.21(dd,J＝2.51,8.53Hz,1H),7.09(d,J＝8.53Hz,2H),6.81(d,J＝8.53Hz,2H),6.67(d,J＝2.26Hz,1H),5.47(d,J＝14.31Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.04(d,J＝14.30Hz,2H),3.79(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.04(s,1H),1.41(s,9H).
第三步
叔丁基-6’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰)氮杂环丁烷-1-羧酸酯81c(7.3g,14.4mmol)，溶于100mL二氧六环，加入醋酸钯(0.16g,0.72mmol)，叔丁醇钠(2.07g,21.57mmol)，三环己基磷(2.02g,1.44mmol)，120℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，冷却至室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-6’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯81d(3.6g,淡黄色油状)，产率：52.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.03Hz,1H),7.22(d,J＝8.53Hz,2H),7.08(dd,J＝1.76,7.78Hz,1H),6.86(d,J＝8.53Hz,2H),6.75(d,J＝1.51Hz,1H),4.80(s,2H),4.41(d,J＝8.53Hz,2H),4.05(d,J＝8.53Hz,2H),3.81-3.77(m,3H),1.49(s,9H).
第四步
异丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-6’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯81d(0.8g,1.49mmol)，溶于10mL三氟乙酸，0℃滴加三氟甲磺酸(0.67g,4.48mmol)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩所得残余物中加入20mL四氢呋喃，10mL水，加碳酸钠调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸异丙酯(0.22g,1.79mmol)，室温搅拌2小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯81e(0.23g,黑色油状)，产率：52.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(br.s.,1H),7.45(d,J＝8.03Hz,1H),7.11(dd,J＝2.01,8.03Hz,1H),6.96(d,J＝1.51Hz,1H),4.97(td,J＝6.09,12.42Hz,1H),4.41(d,J＝8.53Hz,2H),4.09(d,J＝8.03Hz,2H),1.28(d,J＝6.53Hz,6H).
第五步
异丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯81e(70.8mg,0.24mmol)，溶于2mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(70mg,0.27mmol)，三苯基膦(84mg,0.32mmol)，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(64.7mg,0.32mmol)，室温搅拌6小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯81(17.5mg,白色固体)，产率：12.0％。
MS m/z(ESI):339.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.12(m,J＝1.8Hz,2H),4.99(s,3H),4.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.16(d,J＝8.5Hz,2H),4.07(t,J＝7.9Hz,2H),2.64-2.44(m,4H),2.37-2.19(m,J＝5.5Hz,2H),1.96-1.75(m,6H),1.30(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例82
异丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将2-溴-5-氟苯胺82a(18.50g,97.36mmol)，溶于200mL乙酸乙酯，加入1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(23.51g,0.12mmol)，三乙胺(19.70g,194.73mmol)，0℃分批加入三正丙基磷酸酐(74.35g,116.84mmol)，室温搅拌16小时。加入500mL水，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，依次用水(500mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(500mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯82b(26.5g,白色固体)，产率：65.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32-8.21(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.55-7.45(m,1H),6.80-6.71(m,1H),4.28-4.08(m,4H),3.40(s,1H),1.46(s,9H).
第二步
叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯82b(26.0g,69.66mmol)，溶于200mL DMF，加入碳酸铯(45.39g,0.14mol)，1-氯甲基-4-甲氧基苯(16.36g,0.10mol)，90℃搅拌16小时。加入200mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，依次用水(300mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(300mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯82c(25.0g,白色固体)，产率：61.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.62(m,1H),7.11(d,J＝8.28Hz,2H),7.05-6.94(m,1H),6.82(d,J＝8.28Hz,2H),6.50-6.38(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.03(d,J＝14.05Hz,2H),3.81(s,3H),3.78-3.60(m,2H),3.14-3.02(m,1H),1.49-1.37(m,10H).
第三步
叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯82c(18.5g,37.5mmol)，溶于200mL二氧六环，加入醋酸钯(0.42g,1.88mmol)，叔丁醇钠(5.41g,56.25mmol)，三环己基磷(5.26g,3.75mmol)，120℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入200mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯82d(7.1g,黄色油状)，产率：39.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.727.62(m,1H),7.11(d,J＝8.28Hz,2H),7.05-6.94(m,1H),6.82(d,J＝8.28Hz,2H),6.50-6.38(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.03(d,J＝14.05Hz,2H),3.81(s,3H),3.78-3.60(m,2H),1.49-1.37(m,9H).
第四步
异丙基-6’-氟-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯82d(2.0g,4.85mmol)，溶于10mL三氟乙酸，0℃滴加三氟甲磺酸(2.18g,14.55mmol)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩所得残余物中加入20mL四氢呋喃，10mL水，加碳酸钠溶液调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸异丙酯(1.04g,8.49mmol)，室温搅拌4小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-6’-氟-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯82e(0.97g,黄色固体)，产率：48.1％。
MS m/z(ESI):278.9[M+1]
第五步
异丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-6’-氟-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯82e(0.1g,0.38mmol)，溶于5mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(0.1g,0.38mmol)，三苯基膦(0.1g,0.38mmol)，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(92.5mg,0.46mmol)，室温搅拌16小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯82(40mg,白色固体)，产率：20.1％。
MS m/z(ESI):523.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-7.60(m,1H),7.05-6.81(m,2H),4.99(s,2H),4.61(s,1H),4.43-4.28(m,2H),4.21-4.09(m,2H),4.11-3.95(m,2H),2.64-2.43(m,3H),2.40-2.13(m,3H),1.85(br.s.,6H),1.30(d,J＝6.27Hz,6H).
实施例83
乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
叔丁基-6’-氟-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯83a(2.0g,4.85mmol)，溶于10mL三氟乙酸，0℃滴加三氟甲磺酸(2.2g,14.55mmol)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩得红色油状。加入20mL四氢呋喃、20mL水，加碳酸钠调节pH至9-10，加入二叔丁基二碳酸酯(1.38g,6.30mmol)，室温搅拌4小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-6’-氟-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯83b(1.1g,白色固体)，产率：27.0％。
第二步
叔丁基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-6’-氟-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯83b(1.0g,3.42mmol)，溶于10mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(1.1g,4.12mmol)，偶氮二甲酸二异丙酯(0.83g,4.10mmol)，0℃加入三苯基膦(1.1g,4.10mmol)，室温搅拌16小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯83c(1.1g,白色固体)，产率：27.0％。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3)δ7.57(d,J＝1.00Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),6.85-6.78(m,1H),4.95(s,2H),4.31(s,2H),4.17-4.09(m,1H),4.03(s,2H),4.00-3.93(m,2H),2.57(br.s.,2H),2.45(br.s.,3H),2.24-2.08(m,6H),1.49(s,9H).
第三步
乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯83c(0.6g,0.52mmol)，溶于10mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(4.0g,35.1mmol)，室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩后溶于5mL二氯甲烷，在0℃依次加入三乙胺(0.3g,2.56mmol)和氯甲酸乙酯(55mg,0.51mmol)，室温搅拌1小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯83(47mg,白色固体)，产率：18.0％。
MS m/z(ESI):509.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67-7.62(m,1H),6.97-6.83(m,2H),4.99(s,2H),4.64-4.40(m,2H),4.39-4.30(m,2H),4.24-4.14(m,3H),4.12-4.03(m,2H),2.60-2.47(m,4H),2.34-2.22(m,2H),1.92-1.78(m,5H),1.31(s,3H).
实施例84
1-(环丙甲酰)-6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮
第一步
1-(环丙甲酰)-6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮
将6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮84a(0.3g,0.69mmol)，溶于5mL二氯甲烷，加入环丙甲酸(77mg,0.89mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.52g,1.37mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.18g,1.37mmol)，室温搅拌2小时。将反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-(环丙甲酰)-6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮84(42mg,白色固体)，产率：12.1％。
MS m/z(ESI):527.4[M+23]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69-7.64(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.01(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.59-4.54(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.12-4.05(m,2H),2.61-2.48(m,4H),2.35-2.23(m,2H),1.94-1.77(m,6H),1.71-1.54(m,1H),1.01–0.88(m,4H).
实施例85
异丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
3-氯-2-碘苯甲酸
将2,2,6,6-四甲基哌啶(39.7g,281.03mmol)，溶于100mL无水四氢呋喃，在-78℃氮气保护下慢慢滴加正丁基锂(18.0g,281.03mmol)，-78℃搅拌1小时。将3-氯苯甲酸85a(20.0g,127.7mmol)的150mL四氢呋喃溶液慢慢的滴加到反应液中，-78℃搅拌4小时。将碘(129.7g,510.96mmol)的250mL四氢呋喃溶液慢慢的滴加到反应液中，-78℃搅拌3小时。将反应液用水淬灭，用4M的盐酸水溶液酸化，乙酸乙酯萃取，硫代硫酸钠洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品3-氯-2-碘苯甲酸85b(30g,白色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3)δ7.72(d,J＝7.5Hz,1H)7.65(d,J＝7.8Hz,1H)7.39(t,J＝7.9Hz,1H).
第二步
叔丁基-(3-氯-2-碘苯基)氨基甲酸酯
将3-氯-2-碘苯甲酸85b(30.0g,106.21mmol)和叠氮基磷酸二苯酯(58.5g,212.42mmol)，溶于10mL叔丁醇中，室温下加入三乙胺(21.5g,212.42mmol)，120℃搅拌12小时。将反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，水和饱和食盐水洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得叔丁基-(3-氯-2-碘苯基)氨基甲酸酯85c(34.0g,黄色油状液体)，产率：90.5％。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3)δ8.03-7.94(m,1H)7.26(t,J＝8.2Hz,1H)7.20-7.14(m,1H)7.08(br.s.,1H)1.56(s,9H).
第三步
3-氯-2-碘苯氨盐酸盐
将叔丁基-(3-氯-2-碘苯基)氨基甲酸酯85c(30.0g,84.85mmol)慢慢的加入10mL盐酸乙酸乙酯溶液，室温搅拌12小时。将反应液减压浓缩得粗品3-氯-2-碘苯氨盐酸盐85d(30.0g,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.08(t,J＝8.0Hz,1H)6.79(d,J＝7.5Hz,1H)6.73d,J＝8.0Hz,1H)6.27(br.s.,3H).
第四步
叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将3-氯-2-碘苯氨盐酸盐85c(28.0g,96.58mmol)，溶于400mL乙酸乙酯，室温加入1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-羧酸(23.3g,115.90mmol)，三乙胺(58.6g,579.48mmol)，三正丙基磷酸酐(61.5g,193.16mmol)，室温搅拌3小时。加入500mL水，乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合并有机相，依次用水(500mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(500mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯85e(30g,白色固体)，产率：71.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,2H),4.11(d,J＝14.06Hz,4H),3.17-3.02(m,1H),1.38(s,9H),
第五步
叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯85e(30.0g,68.70mmol)，溶于200mL DMF，加入碳酸铯(26.9g,82.44mol)，1-氯甲基-4-甲氧基苯(12.9g,82.44mol)，90℃搅拌12小时。加入200mL水，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，依次用水(300mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(300mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯85f(30.0g,白色固体)，产率：70.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.62(m,1H),7.11(d,J＝8.28Hz,2H),7.05-6.94(m,1H),6.82(d,J＝8.28Hz,2H),6.50-6.38(m,1H),5.60-5.48(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.03(d,J＝14.05Hz,2H),3.81(s,3H),3.78-3.60(m,2H),3.14-3.02(m,1H),1.49-1.37(m,9H).
第六步
叔丁基-4’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯85f(15.0g,26.94mmol)，溶于200mL二氧六环，在21℃下加入醋酸钯(0.30g,1.35mmol)，叔丁醇钠(3.9g,40.41mmol)，将反应瓶中充满氮气，室温下慢慢滴加三环己基磷(7.6g,26.94mmol)，110℃搅拌12小时。反应液冷却至室温，过滤反应液，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩得叔丁基-4’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85g(6.0g,黄色油状)，产率：46.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.19-7.13(m,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),4.90-4.80(m,2H),4.58(br.s,2H),4.32(d,J＝8.3Hz,2H),3.82-3.77(m,3H),1.51(s,9H).
第七步
异丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-4’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85g(6.0g,13.99mmol)，溶于120mL三氟乙酸，0℃滴加三氟甲磺酸(6.3g,41.97mmol)，室温搅拌12小时。反应液减压浓缩所得残余物中加入60mL四氢呋喃，60mL水，用饱和碳酸钠溶液调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸异丙酯(12.3g,2.69mmol)，室温搅拌16小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85h(3.20g,白色固体)，产率：67.9％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(br.s.,1H),7.25-7.16(m,1H),7.06(d,J＝8.03Hz,1H),6.87(d,J＝8.03Hz,1H),4.98(spt,J＝6.19Hz,1H),4.59(d,J＝8.53Hz,2H),4.30(d,J＝8.03Hz,2H),1.27(d,J＝6.02Hz,6H).
第八步
异丙基-4’-氯-1'-(2,2-二乙氧乙基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85h(2.0g,6.79mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(1.6g,8.15mmol)，碳酸铯(4.4g,13.6mmol)和碘化钾(56.4mg,0.34mmol)，溶于25mL N,N-二甲基甲酰胺，90℃搅拌12小时。反应液中加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-4’-氯-1'-(2,2-二乙氧乙基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85i(2.2g,黄色油状)，产率：97.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.18(m,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.5Hz,1H),4.97(spt,J＝6.2Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),4.56(d,J＝8.5Hz,2H),4.27(d,J＝8.5Hz,2H),3.81(d,J＝4.5Hz,2H),3.78-3.68(m,2H),3.55-3.44(m,2H),1.26(d,J＝6.5Hz,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,6H).
第九步
异丙基-4’-氯-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-4’-氯-1'-(2,2-二乙氧乙基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85i(1.2g,2.92mmol)，溶于6mL二氯甲烷和2mL水，0℃加入三氟乙酸(0.33g,2.92mmol)，室温搅拌2小时，用饱和的碳酸钠水溶液中和到pH＝9，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品异丙基-4’-氯-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85j(0.9g,黄色油状)，产率：91.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(t,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H)6.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.73-4.63(m,1H),4.49(d,7.4Hz,2H)4.25(d,J＝14.06Hz,4H),1.32(d,J＝7.0Hz,6H).
第十步
异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-4’-氯-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85j(0.90g,2.67mmol)，溶于20mL乙醇，加入1,2-环己二酮(0.36g,3.21mmol)，乙酸铵(1.03g,13.36mmol)，回流搅拌3小时。用饱和的碳酸钠水溶液中和到pH＝8-9，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基4’-氯-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85k(0.60g,黄色油状)，产率：47.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.98(td,J＝6.3Hz,12.6Hz,1H),4.88(d,J＝2.5Hz,2H),4.56(d,J＝8.5Hz,2H),4.27(d,J＝8.0Hz,2H),2.51(br.s,4H),1.77(br.s,4H),1.28(t,J＝6.0Hz,6H).
第十一步
异丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-4’-氯-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85k(0.10g,0.48mmol)，4-溴丁基乙酸酯(0.11g,0.58mmol)和碳酸铯(0.31g,0.96mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，80℃搅拌4小时。将反应液过滤，用水洗，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得白色固体。加入10mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌2小时。向反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化所得残余物得标题产物异丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯85(13mg,白色固体)，产率：14.1％。
MS m/z(ESI):501.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(br.s.,1H),7.40(d,J＝8.03Hz,1H),7.26(t,J＝8.00Hz,2H),7.08(d,J＝8.03Hz,1H),5.23-5.04(m,2H),4.97(td,J＝6.27,12.55Hz,1H),4.57(d,J＝8.03Hz,2H),4.27(d,J＝8.53Hz,2H),3.95(d,J＝7.03Hz,2H),3.73-3.64(m,2H),2.97(br.s.,4H),2.63-2.43(m,4H),1.79(d,J＝5.02Hz,4H),1.28(d,J＝6.53Hz,6H).
实施例86
异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯86a(0.11g,0.38mmol)，溶于1mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(0.10g,0.38mmol)，三苯基膦(0.12g,0.46mmol)，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(92mg,0.46mmol)的1mL四氢呋喃溶液，室温搅拌16小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯86(60mg,白色固体)，产率：29.2％。
MS m/z(ESI):539.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.96-4.91(m,1H),4.55(m,2H),4.26(m,2H),4.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.53(t,J＝5.5Hz,2H),2.46(t,J＝5.8Hz,2H),2.32-2.21(m,2H),1.92-1.76(m,6H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例87
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
第一步
叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
将叔丁基-2’-氧代-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯87a(0.94g,3.43mmol)，溶于10mL四氢呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(0.9g,3.43mmol)，三苯基膦(1.08g,4.12mmol)，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.83g,4.12mmol)，室温搅拌16小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯87b(1.5g,黄色油状)，产率：46.8％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.05(d,J＝8.3Hz,2H),3.99-3.94(m,J＝7.8Hz,2H),2.62-2.43(m,4H),2.21-2.12(m,2H),1.85-1.74(m,J＝6.3Hz,6H),1.50(s,9H).
第二步
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
将叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯87b(0.5g,0.962mmol)，溶于1mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩所得残余物中加入3mL四氢呋喃，1.5mL水，用碳酸钠调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸乙酯(0.16g,1.44mmol)，室温搅拌2小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯87(125mg,白色固体)，产率：26.4％。
MS m/z(ESI):492.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.77(d,J＝4.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.37(br.s.,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,4H),4.08(t,J＝7.9Hz,2H),2.61-2.41(m,4H),2.39-2.22(m,J＝8.5Hz,2H),1.93(br.s.,2H),1.89-1.75(m,4H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例88
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
将叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯88a(0.1g,0.19mmol)，溶于1mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩所得残余物中加入3mL四氢呋喃，1.5mL水，用碳酸钠调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸异丙酯(31g,1.44mmol)，室温搅拌2小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯88(36mg,白色固体)，产率：29.2％。
MS m/z(ESI):506.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.97-4.92(m,1H),4.35(d,J＝8.8Hz,2H),4.19(d,J＝8.5Hz,2H),4.06(t,J＝7.8Hz,2H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.46(t,J＝5.5Hz,2H),2.34-2.23(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例89
1-环丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
第一步
1-环丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’氢)-酮
将叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯89a(0.1g,0.19mmol)，溶于0.5mL二氯甲烷，加入1.5mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩所得残余物中加入2mL二氯甲烷，用三乙胺调节pH至9～10，0℃滴加氯甲酸环丙酯(0.16g,1.44mmol)，室温搅拌2小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-环丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮89(22.5mg,白色固体)，产率：24.0％。
MS m/z(ESI):488.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(d,J＝5.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.79(d,J＝4.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.74-4.67(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.37(d,J＝9.8Hz,1H),4.24(d,J＝9.8Hz,1H),4.09(t,J＝7.8Hz,2H),2.64-2.44(m,4H),2.38-2.26(m,2H),1.94(t,J＝7.8Hz,2H),1.87-1.80(m,4H),1.73-1.64(m,J＝4.8Hz,1H),0.97-0.92(m,4H).
实施例90
1-甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
苄基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90a(50.0g,126.8mmol)，溶于250mL三氟乙酸，0℃搅拌半小时，0℃滴加三氟甲磺酸(57.1g,380.3mmol)，0℃搅拌16小时。反应液减压浓缩得红色油状物，加入100mL四氢呋喃和100mL水，用碳酸钠调节pH至9，滴加氯甲酸苯酚酯(23.79g,139.44mmol)，室温搅拌4小时。加入1000mL水，乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，合并有机相，依次用水(1000mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(1000mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得苄基2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90b(22.0g,黄色固体)，产率：50.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(br.s.,1H),7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.40-7.31(m,5H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.47(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(d,J＝8.0Hz,2H).
第二步
苄基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将苄基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90b(15.0g,48.65mmol)，溶于100mL DMF，加入碳酸铯(31.7g,97.3mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(11.0g,55.95mmol)，100℃搅拌3小时。加入300mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合并有机相，依次用水(300mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(300mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得苄基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90c(9.5g,黄色油状)，产率：46.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.43-7.29(m,6H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.72(t,J＝5.4Hz,1H),4.47(d,J＝8.3Hz,2H),4.16(d,J＝8.3Hz,2H),3.84(d,J＝5.3Hz,2H),3.76(qd,J＝7.0,9.2Hz,2H),3.52(qd,J＝7.0,9.3Hz,2H),1.15(t,J＝7.0Hz,6H).
第三步
苄基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将苄基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90c(9.5g,22.38mmol)，溶于100mL二氯甲烷和30mL水，滴加100mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。加入150mL饱和碳酸钠水溶液，二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，依次用水(150mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(150mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得苄基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90d(7.0g,黄色油状)，产率：89.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.45-7.27(m,6H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.68-4.39(m,4H),4.20(d,J＝8.5Hz,2H).
第四步
苄基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将苄基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90d(7.0g,19.98mmol)，溶于50mL乙醇，加入环己基-1,2-二酮(2.69g,23.97mmol)，乙酸铵(7.7g,99.9mmol)，回流搅拌4小时。加入150mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品苄基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90e(7.0g,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝7.5Hz,1H),7.44-7.30(m,6H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.87(s,2H),4.49-4.38(m,2H),4.14(d,J＝7.8Hz,2H),2.60-2.38(br,4H),1.76(br.s.,4H).
第五步
苄基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将苄基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90e(7.0g,15.82mmol)，溶于50mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(3.32g,17.40mmol)，碳酸铯(7.73g,23.73mmol)，碘化钾(0.131g,0.791mmol)，90℃搅拌3小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得苄基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90f(4.8g,黄色固体)，产率：52.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.40-7.30(m,6H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.96(s,2H),4.42(d,J＝8.4Hz,2H),4.13(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(t,J＝7.8Hz,2H),2.61-2.51(br,2H),2.49-2.38(br,2H),2.24-2.09(m,2H),1.83-1.75(m,6H).
第六步
2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将苄基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90f(0.2g,0.36mmol)，溶于2mL甲醇，加入甲酸胺(22.8mg,0.36mmol)，钯碳(20mg)，室温搅拌16小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯90(34.5mg,白色固体)，产率：77.3％。
MS m/z(ESI):447.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H),7.66(d,J＝7.28Hz,1H),7.28-7.35(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.08(d,J＝7.78Hz,1H),5.02(s,2H),4.61(d,J＝8.78Hz,1H),4.48(d,J＝8.78Hz,1H),4.39(d,J＝10.04Hz,1H),4.23(d,J＝10.04Hz,1H),4.07(t,J＝7.91Hz,2H),2.45-2.59(m,4H),2.20-2.35(m,2H),1.76-1.94(m,6H)
实施例91
1-(1-甲基环丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮
第一步
1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将叔丁基-1’-氧代-1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯91a(0.1g,0.19mmol)，溶于1mL二氯甲烷，加入0.5mL三氟乙酸，室温搅拌0.5小时。加入30mL氢氧化钠水溶液(1N)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮91b粗品(110mg,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.28Hz,1H),7.53(d,J＝7.78Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.18(t,J＝7.40Hz,1H),4.98(s,2H),4.23(d,J＝7.78Hz,2H),4.00(t,J＝6.78Hz,2H),3.74(d,J＝8.00Hz,2H),2.59(br.s.,2H),2.46(br.s.,2H),2.24-2.09(m,2H),1.81(d,J＝4.77Hz,2H),1.69-1.51(m,2H),1.49-1.36(m,2H).
第二步
1-(1-甲基环丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮91b(110mg,0.26mmol)，溶于1mL乙酸乙酯，加入1-甲基环丙基羧酸(32mg,0.32mmol)，三乙胺(53mg,0.53mmol)，滴加三正丙基磷酸酐(251mg,0.39mmol)，室温搅拌16小时。加入30mL氢氧化钠水溶液(1N)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用1N氢氧化钠水溶液(30mL×2)、0.1N盐酸水溶液(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-(1-甲基环丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮91c(60mg,白色固体)，产率：45.6％。
MS m/z(ESI):501.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝7.53Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.10(d,J＝7.78Hz,1H),5.05(s,2H),4.84-4.64(m,2H),4.38(br.s.,1H),4.18(br.s.,1H),4.09(t,J＝7.78Hz,2H),2.59-2.48(m,4H),2.29(dd,J＝10.54,16.31Hz,2H),1.91-1.78(m,6H),1.40(s,3H),1.14(br.s.,2H),0.65(d,J＝2.26Hz,2H).
实施例92
1-乙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-乙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮92a(150mg,0.36mmol)，溶于5mL二氯甲烷，加入三乙胺(70mg,0.69mmol)，滴加乙酰氯(40mg,0.51mmol)，室温搅拌1小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-乙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮92(4mg,白色固体)，产率：2.4％。
MS m/z(ESI):461.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(br.s.,1H),7.39(br.s.,1H),7.27(br.s.,1H),7.06(br.s.,1H),5.26(br.s.,2H),4.46-4.62(m,2H),4.37(d,J＝9.54Hz,1H),4.24(br.s.,3H),2.52-2.72(m,4H),2.38(d,J＝4.77Hz,2H),2.02(br.s.,5H),1.90(d,J＝5.52Hz,4H).
实施例93
1-环丙甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-环丙甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮93a(125mg,0.30mmol)，溶于5mL二氯甲烷，加入三乙胺(45mg,0.45mmol)，滴加环丙酰氯(37mg,0.36mmol)，室温搅拌4小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-环丙甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮93(35mg,白色固体)，产率：24.1％。
MS m/z(ESI):487.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66(d,J＝7.28Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.10(d,J＝7.78Hz,1H),5.03(s,2H),4.70(d,J＝8.78Hz,1H),4.57(d,J＝8.53Hz,1H),4.37(d,J＝9.54Hz,1H),4.19(d,J＝9.54Hz,1H),4.08(t,J＝7.78Hz,2H),2.58-2.46(m,4H),2.35-2.21(m,2H),1.93-1.77(m,6H),1.73-1.65(m,1H),1.03-0.87(m,4H).
实施例94
1-丙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-丙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮94a(0.6g,0.72mmol)，溶于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.21g,2.15mmol)，滴加丙酰氯(0.13g,1.43mmol)，室温搅拌1小时。加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-丙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮94(60mg,白色固体)，产率：17.6％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝7.3Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),5.00(s,2H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(d,J＝8.5Hz,1H),4.34(d,J＝9.5Hz,1H),4.17(d,J＝9.8Hz,1H),4.05(t,J＝7.8Hz,2H),2.57-2.50(m,2H),2.48(t,J＝5.4Hz,2H),2.34-2.19(m,4H),1.91-1.73(m,6H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例95
1-异丁酰基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-异丁酰基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮95a(0.1g,0.24mmol)，溶于10mL二氯甲烷，加入三乙胺(73mg,0.72mmol)，滴加2-甲基丙酰氯(38mg,0.36mmol)，室温搅拌1小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-异丁酰基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮95(30mg,白色固体)，产率：24.9％。
MS m/z(ESI):489.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(d,J＝8.03Hz,1H),7.49(d,J＝7.28Hz,1H),7.37(t,J＝7.78Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),5.05-4.92(m,2H),4.56(d,J＝8.03Hz,1H),4.41(d,J＝9.29Hz,1H),4.28(d,J＝7.78Hz,1H),4.18(d,J＝9.54Hz,1H),4.10-3.91(m,2H),2.63-2.44(m,5H),2.31-2.05(m,2H),1.81(br.s.,6H),1.20(d,J＝6.78Hz,6H).
实施例96
1-(2,2-二氟乙酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-(2,2-二氟乙酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮96a(0.1g,0.24mmol)，溶于2mL乙酸乙酯，加入三乙胺(48mg,0.478mmol)，二氟乙酸(23mg,0.24mmol)，三正丙基磷酸酐(0.23g,0.36mmol)，室温搅拌1.5小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-(2,2-二氟乙酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮96(22mg,白色固体)，产率：18.2％。
MS m/z(ESI):519.3[M+23]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.0Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.26(t,J＝52.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.77(d,J＝9.5Hz,1H),4.64(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝10.5Hz,1H),4.31(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(t,J＝8.0Hz,2H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.47(t,J＝8.0Hz,2H),2.27(m,2H),1.92-1.75(m,6H).
实施例97
1-甲磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-甲磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮97a(0.1g,0.24mmol)，溶于2mL二氯甲烷，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，滴加甲烷磺酰氯(50mg,0.44mmol)，室温搅拌2小时。加入30mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-甲磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮97(25mg,白色固体)，产率：21.1％。
MS m/z(ESI):497.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝7.28Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.07(d,J＝7.78Hz,1H),5.01(s,2H),4.38(d,J＝8.53Hz,2H),4.14(d,J＝8.28Hz,2H),4.03-4.11(m,2H),3.15(s,3H),2.45-2.59(m,4H),2.24-2.35(m,2H),1.77-1.94(m,6H).
实施例98
1-环丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-环丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮98a(0.12g,0.29mmol)，溶于2mL二氯甲烷，加入三乙胺(87mg,0.86mmol)，滴加环丙磺酰氯(48mg,0.34mmol)，室温搅拌2小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-环丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮98(35.6mg,白色固体)，产率：22.6％。
MS m/z(ESI):523.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.12-6.99(m,1H),5.01(s,2H),4.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.14(d,J＝8.0Hz,2H),4.07(t,J＝7.8Hz,2H),2.80(t,J＝5.0Hz,1H),2.62-2.43(m,4H),2.37-2.21(m,J＝5.5Hz,2H),2.02-1.63(m,J＝8.0Hz,6H),1.23-1.10(m,4H).
实施例99
1-异丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-异丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮99a(0.38g,0.91mmol)，溶于4mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.46g,4.54mmol)，0℃滴加异丙磺酰氯(0.39g,2.72mmol)，室温搅拌3小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-异丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮99(5mg,白色固体)，产率：1.05％。
MS m/z(ESI):525.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.94(m.,1H),4.38(d,J＝7.8Hz,2H),4.11(d,J＝8.0Hz,2H),4.05(t,J＝8.0Hz,2H),2.53(t,J＝8.0Hz,2H),2.47(t,J＝5.5Hz,2H),2.33-2.19(m,2H),1.89-1.74(m,6H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例100
异丙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1'-(2,2-二乙氧乙基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯100a(0.60g,1.59mmol)，溶于4.5mL二氯甲烷和1.5mL水，0℃加入4.5mL三氟乙酸，氮气保护下室温搅拌1小时，用碳酸钾中和反应液，二氯甲烷萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用水(15mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品异丙基-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯100b粗品(0.41g,黄色油状)，产率：75.9％。
第二步
异丙基-1'-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2'-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯100b(0.90g,2.67mmol)，溶于5mL乙醇，加入2,2-丁二酮(0.14g,1.58mmol)，乙酸铵(0.51g,6.6mmol)，氮气保护下回流搅拌4小时。将反应液冷却到室温，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水溶液(15mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-1'-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯100c(0.60g,白色固体)，产率：74.0％。
MS m/z(ESI):369.1[M+1]
第三步
异丙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1'-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯100c(0.36g,0.98mmol)，溶于5mL乙腈，加入4-溴丁基乙酸酯(0.23g,1.17mmol)，碳酸钾(0.14g,0.98mmol)和碘化钾(0.16g,0.98mmol)，氮气保护下回流搅拌16小时。将反应液过滤，用水洗，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水溶液(15mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色固体。加入3mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌1小时。向反应液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯100(0.14g,白色固体)，产率：47.5％。
MS m/z(ESI):441.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-6.95(m,3H),4.99(s,2H),4.70(s,1H),4.36(s,2H),4.18(s,2H),3.99(t,J＝6.8Hz,2H),3.58(t,J＝6Hz,2H),2.15(s,3H),2.07(s,3H),1.64-1.57(m,4H),1.31(t,J＝6Hz,6H).
实施例101
乙基-1'-((4,5-二乙基-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-2'-氧代-1'-(2-氧代-2-((4-氧代丁基-3-基氧基)乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将2-(1-(乙氧羰基)-2'-氧螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯101a(1.00g,3.29mmol)，溶于5mL二氯甲烷，加入草酰氯(1.67g,13.16mmol)，室温搅拌1小时后，加入4-羟基己烷-3-酮(0.46g,3.94mmol)的5mL二氯甲烷溶液，室温搅拌3时，在反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-2'-氧代-1'-(2-氧代-2-((4-氧代丁基-3-基氧基)乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯101b(0.90g,黄色油状)，产率：61.2％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),5.05(dd,J＝4.3,7.8Hz,1H),4.71(d,J＝17.6Hz,1H),4.53-4.40(m,3H),4.24-4.12(m,4H),2.43(dq,J＝1.5,7.2Hz,2H),1.94-1.71(m,2H),1.29(t,J＝7.3Hz,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,6H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H).
第二步
乙基-1'-((4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2'-氧代-1'-(2-氧代-2-((4-氧代丁基-3-基氧基)乙基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯101b(0.80g,1.99mmol)，溶于4mL二甲苯，加入乙酸铵(1.53g,19.88mmol)，16℃微波反应40分钟。将反应液加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用水溶液(10mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-1'-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯101c(60mg,黄色油)，产率：7.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.90(s,1H),4.40(d,J＝8.0Hz,2H),4.23-4.17(q,J＝7.2Hz,2H),4.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.53-2.47(q,J＝7.6Hz,4H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,6H).
第三步
乙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1'-((4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯101c(70mg,0.18mmol)，溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺，90℃加入4-溴丁基乙酸酯(107mg,0.55mmol)，碳酸铯(179mg,0.55mmol)和碘化钾(3.0mg,0.01mmol)，90℃搅拌20小时。将反应液过滤，用水洗，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水溶液(15mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(15mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层层析分离以洗脱剂体系C纯化得黄色油状物。加入3mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌半小时。向反应液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯101(7mg,白色固体)，产率：38.2％。
MS m/z(ESI):455.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.28-7.21(t,J＝7.92Hz,1H),7.17-7.11(t,J＝7.92Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,4H),3.97(d,J＝8.1Hz,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),2.57(q,J＝7.6Hz,2H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),1.67-1.45(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,4H),1.11(dt,J＝4.2,7.6Hz,6H).
实施例102
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4—三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
2-溴环戊酮
将环戊酮102a(5.04g,59.9mmol)和对甲苯磺酸(1.14g,5.99mmol)加入三口瓶，0℃分批加入N-溴代丁二酰亚胺(10.66g,59.9mmol)，室温搅拌2小时。加入200mL水，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得2-溴环戊酮102b(7.6g,淡黄色液体)，产率：62.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.26-4.18(m,1H),2.45-2.35(m,2H),2.28-2.16(m,3H),2.07-1.98(m,1H).
第二步
2-羟基环戊基-2-烯酮
将2-溴环戊酮102b(0.84g,5.14mmol)，溶于10mL水(预热到98℃)，加入10mL三氯化铁(1.65g,10.17mmol)的水溶液(预热到80℃),98℃搅拌10分钟。反应液冷却至40℃，加入10mL饱和硫酸铵水溶液，乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相，依次用水(200mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得2-羟基环戊基-2-烯酮102c粗品(0.24g,黄色油状)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.57(t,J＝3.0Hz,1H),5.65(br.s.,1H),2.54-2.50(m,2H),2.47-2.43(m,2H).
第三步
异丙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将2-羟基环戊基-2-烯酮102c(85mg,0.87mmol)，溶于4mL乙醇，加入异丙基2’-氧代-1’-(2-乙氧基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(0.26g,0.87mmol)，乙酸铵(0.33g,4.33mmol)，80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入20mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯102d(50mg,黄色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝7.0Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),4.97(m,1H),4.90(s,2H),4.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.69-2.58(m,4H),2.47-2.41(m,2H),1.29(d,J＝4.0Hz,6H).
第四步
异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4—三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-3’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’,3’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1’-茚]-1-羧酸酯102d(50mg,0.13mmol)，溶于1mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(30mg,0.16mmol)，碳酸铯(85mg,0.26mmol)，80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4—三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯102(7.5mg,白色固体)，产率：11.6％。
MS m/z(ESI):491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.94-4.93(m,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.15(d,J＝8.0Hz,2H),4.09(t,J＝7.5Hz,2H),2.70(t,J＝6.8Hz,2H),2.59-2.56(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.29(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例103
异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2’-氧代-3’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’,3’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,1’-茚]-1-羧酸酯103a(0.1g,0.26mmol)，溶于2mL DMSO，加入4-溴丁基乙酸酯(62mg,0.32mmol)，碳酸铯(0.17g,0.53mmol)，80℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得黄色油状物。加入2mL 1.0摩尔每升氢氧化钠水溶液溶解，室温搅拌1小时。向反应液加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯103(21mg,白色固体)，产率：14.99％。
MS m/z(ESI):453.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.96-4.91(m,1H),4.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.16(d,J＝7.5Hz,2H),4.01(t,J＝7.3Hz,2H),3.53(t,J＝6.3Hz,2H),2.70(t,J＝6.5Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例104
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-(2-乙氧基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯104a(1g,3.47mmol)，溶于10mL乙醇，加入2-羟基环戊基-2-烯酮(0.34g,3.47mmol)，乙酸铵(1.34g,17.34mmol)，80℃搅拌7小时。反应液减压浓缩，加入100mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯104b(200mg,黄色固体)，产率：15.74％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.39(d,J＝8.3Hz,2H),4.18(q,J＝7.0Hz,4H),2.70-2.50(m,4H),2.50-2.39(m,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯104b(0.2g,0.55mmol)，溶于10mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.10g,0.55mmol)，碳酸铯(0.36g,1.09mmol)，80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯104(90mg,白色固体)，产率：34.6％。
MS m/z(ESI):477.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,J＝7.28Hz,1H),7.30(d,J＝7.78Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.13(d,J＝7.78Hz,1H),5.03(s,2H),4.37(d,J＝8.28Hz,2H),4.24-4.15(m,4H),4.11(t,J＝7.40Hz,2H),2.72(t,J＝6.78Hz,2H),2.60(d,J＝6.27Hz,2H),2.54-2.44(m,2H),2.29-2.13(m,2H),1.91(br.s.,2H),1.31(t,J＝7.03Hz,3H).
实施例105
1-异丁酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将叔丁基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯105a(6.0g,21.87mmol)，溶于50mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(22.5g,197.3mmol)，室温搅拌16小时，反应液减压浓缩得黑色油状物。加入25mL二氯甲烷，三乙胺(7.86g,77.72mmol)，0℃加入异丁酰氯(2.8g,26.25mmol)，室温搅拌4小时。加入100mL水，二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105b(4.2g,黄色固体)，产率：78.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.33(d,J＝8.03Hz,1H),4.30(d,J＝8.03Hz,1H),4.18(d,J＝8.03Hz,1H),4.10(d,J＝8.03Hz,1H),2.50-2.40(m,1H),1.70(d,J＝8.03Hz,6H).
第二步
1’-(2,2-二乙氧基)-1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105b(4.2g,17.1mmol)，溶于20mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(3.37g,17.1mmol)，碳酸铯(9.30g,28.54mmol)，碘化钾(0.24g,1.43mmol)，90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得1’-(2,2-二乙氧基)-1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105c(4.2g,黄色油状)，产率：67.0％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,1H)7.41-7.32(m,1H)7.30-7.27(m,1H)7.21-7.15(m,1H)4.70(d,J＝8.03Hz,1H)4.60(d,J＝8.03Hz,1H)4.50(d,J＝8.03Hz,1H)4.45(d,J＝8.03Hz,1H)4.40(d,J＝8.03Hz,3H)3.80-3.60(m,2H)3.50-3.40(m,2H)2.50-2.40(m,1H)1.17(t,J＝7.2Hz,6H)1.16(t,J＝7.2Hz,6H).
第三步
2-(1-异丁酰基-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙醛
将1’-(2,2-二乙氧基)-1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105c(3.50g,9.71mmol)，溶于30mL二氯甲烷，0℃加入10mL三氟乙酸，室温搅拌2小时。加入30mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得1’-(2,2-二乙氧基)-1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105d粗品(3.0g,黑褐色油状)。
第四步
1-异丁酰基-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1’-(2,2-二乙氧基)-1-异丁酰基螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105d(3.21g,11.21mmol)，溶于50mL乙醇，加入2-羟基环戊基-2-烯酮(1g,10.19mmol)，乙酸铵(3.93g,50.95mmol)，80℃搅拌7小时。反应液减压浓缩，加入100mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得1-异丁酰基-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105e(500mg,黄色固体)，产率：11.44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝7.28Hz,1H),7.34(d,J＝7.28Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,1H),4.91(d,J＝11.04Hz,2H),4.57(d,J＝8.03Hz,1H),4.41(d,J＝9.29Hz,1H),4.29(d,J＝8.03Hz,1H),4.16(d,J＝9.54Hz,1H),2.66-2.59(m,4H),2.53(td,J＝6.78,13.55Hz,1H),2.47-2.39(m,2H),1.19(d,J＝6.78Hz,6H).
第五步
1-异丁酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1-异丁酰基-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105e(0.2g,0.55mmol)，溶于10mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.12g,0.60mmol)，碳酸铯(0.36g,1.10mmol)，80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-异丁酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮105(100mg,黄色固体)，产率：38.0％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.28Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.14(d,J＝8.03Hz,1H),5.03(s,2H),4.59(d,J＝8.78Hz,1H),4.48(d,J＝8.78Hz,1H),4.35(d,J＝9.79Hz,1H),4.18(d,J＝9.79Hz,1H),4.12(t,J＝7.53Hz,2H),2.72(t,J＝6.78Hz,2H),2.69-2.56(m,3H),2.50(d,J＝6.27Hz,2H),2.31-2.13(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.18(d,J＝7.03Hz,6H).
实施例106
1-甲基磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
第一步
1-(甲基磺酰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将叔丁基2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯106a(12.0g,43.75mmol)，溶于50mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(22.5g,197.3mmol)，室温搅拌16小时。，反应液减压浓缩得黑色油状物。加入25mL二氯甲烷，三乙胺(7.86g,77.72mmol)，0℃加入甲烷磺酰氯(2.67g,23.32mmol)，加入50mL水，二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得1-(甲基磺酰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106b(4.2g,黄色固体)，产率：77.1％。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.33(d,J＝8.03Hz,2H),4.18(d,J＝8.03Hz,2H),3.13(s,3H).
第二步
1’-(2,2-二乙氧基)-1-(甲基磺酰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1-(甲基磺酰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106b(3.6g,14.27mmol)，溶于20mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(3.37g,17.12mmol)，碳酸铯(9.3g,28.54mmol)，碘化钾(0.24g,1.43mmol)，90℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，加入100mL水，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得1’-(2,2-二乙氧基)-1-(甲基磺酰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106c(4.2g,黄色油状)，产率：75.89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.70(s,1H),4.31(d,J＝8.03Hz,2H),4.33(d,J＝8.03Hz,2H),4.18(d,J＝8.03Hz,2H),3.80-3.60(m,2H),3.50-3.30(m,2H),3.13(s,3H),1.16(t,J＝8.03Hz,6H).
第三步
2-(1-(甲基磺酰基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙醛
将1’-(2,2-二乙氧基)-1-(甲基磺酰基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106c(4.2g,11.4mmol)，溶于20mL二氯甲烷，8mL水，0℃滴加三氟乙酸(31.0g,271.9mmol)，室温搅拌2小时。加入碳酸钠调节pH至9，二氯甲烷萃取(80mL×3)，合并有机相，依次用水(80mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(80mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品2-(1-(甲基磺酰基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙醛106d(3.2g,黄色固体)。
第四步
1-(甲基磺酰基)-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将2-(1-(甲基磺酰基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1’-基)乙醛106d(3.1g,10.53mmol)，溶于25mL乙醇，加入2-羟基环戊基-2-烯酮(1.24g,12.64mmol)，乙酸铵(4.06g,52.65mmol)，80℃搅拌8小时。反应液减压浓缩，加入100mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得1-(甲基磺酰基)-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106e(420mg,黄色固体)，产率：8.57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.90(s,2H),4.33(d,J＝8.03Hz,2H),4.18(d,J＝8.03Hz,2H),4.15-4.05(m,1H),3.08(s,3H),2.68-2.58(m,3H),2.48-2.39(m,2H).
第五步
1-(甲基磺酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮
将1-(甲基磺酰基)-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106e(0.2g,0.54mmol)，溶于5mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.12g,0.64mmol)，碳酸铯(0.35g,1.07mmol)，碘化钾(8.9mg,0.05mmol)，90℃搅拌8小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物1-(甲基磺酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮106(42mg,白色固体)，产率：15.56％。
MS m/z(ESI):483.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75-7.69(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.25-7.18(m,1H),7.14-7.07(m,1H),5.00(br.s.,2H),4.84-4.78(m,1H),4.43-4.34(m,2H),4.18-4.08(m,3H),3.15(s,3H),2.76-2.68(m,2H),2.64-2.55(m,2H),2.54-2.44(m,2H),2.30-2.17(m,2H),1.99-1.89(m,2H).
实施例107
异丙基-1'-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氯-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯
将环己烷-1,2-二酮107a(200.00g,1.78mol)和甲酰基甲酸乙酯溶于2.00L乙醇，加入乙酸铵(687.50g,3.57mol)，90℃搅拌12小时。反应液经过滤减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯107b(48.00g,白色固体)，产率：13.61％。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ4.35(q,J＝7.1Hz,2H),2.65-2.55(m.,4H),1.84-1.73(m,4H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步
乙基-1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯
将乙基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯107b(1.00g,5.15mmol)溶于8mL无水DMF，依次加入4-溴丁基-1-烯(1.06g,7.85mmol)，碳酸铯(3.36g,10.30mmol)和碘化钾(85.49mg,515.00umol)，然后在90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品乙基-1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯107c(1.2g,黄色油状液体)。
第三步
(1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑l-2-基)甲醇
将四氢铝锂(596.57mg,15.72mmol)悬浮于10mL无水四氢呋喃中，然后在冰浴下缓慢滴加乙基-1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酸酯107c(1.30g,5.24mmol)的10mL四氢呋喃溶液，并保证在滴加过程中反应液温度不高于5℃。室温反应1小时后，在冰浴下用冰水淬灭反应，然后将反应液过滤减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得(1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑l-2-基)甲醇107d(450mg,白色固体)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.90-5.65(m,1H)，4.99-5.30(m,2H)，4.63(s,2H)，3.89-4.06(m,2H)，2.55-2.45(m,6H)，1.83-1.82(m,4H).
第四步
异丙基-1'-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氯-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将(1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑l-2-基)甲醇(100.00mg,0.48mmol)溶于5mL无水四氢呋喃中，依次加入异丙基-6'-氯-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯107d(171.45mg,0.58mmol)和三苯基磷(152.58mg,0.58mmol)，然后再在冰浴下加入偶氮二甲酸二异丙酯(117.63mg,0.58mmol)。室温反应16小时后，反应液减压浓缩，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合并有机相，依次用水(30mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基-1'-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氯-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯107(30mg,白色固体)，产率：12.81％。
MS m/z(ESI):483.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),5.85-5.73(m,2H),5.12-5.02(m,3H),4.37-4.26(m,3H),4.22-4.12(m,3H),4.09-3.96(m,3H),2.61-2.47(m,2H),2.43-2.30(m,2H),1.90-1.77(m,4H),1.30(d,J＝6.27Hz,6H).
实施例108
异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]氮杂环丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2'-氧-1'-((4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]氮杂环丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯108a(1.00g,2.54mmol)溶于20mL乙酸和20mL水中，加入硝酸铈铵(8.34g,15.21mmol)，室温反应2小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得异丙基2'-氧-1'-((7-氧-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]氮杂环丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯108b(300mg,黄色固体)，产率：28.92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.03(br.s.,1H),5.14-4.85(m,3H),4.43(d,J＝7.8Hz,2H),4.18-4.12(m,2H),2.85(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(t,J＝6.0Hz,2H),2.22-2.12(m,2H),1.28-1.26(m,6H).
第二步
异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]氮杂环丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯108b(298.17mg,0.73mmol)和4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(139.42mg,0.73mmol)溶于20mL无水DMF，加入碳酸铯(475.70mg,1.46mmol)，然后在80℃反应4小时。加入30mL水，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，依次用水(30mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物异丙基2'-氧-1'-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯108(60mg,白色固体)产率：28.92％。
MS m/z(ESI):541.2[M+23]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝7.3Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝7.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.95-4.94(m,1H),4.46(t,J2＝7.8Hz,2H),4.35(d,J＝8.5Hz,2H),4.16(d,J＝8.3Hz,2H),2.76(t,J＝6.0Hz,2H),2.52(t,J＝6.3Hz,2H),2.30-2.29(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.96(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例109
异丙基-1'-((7-羟基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
异丙基-1'-((7-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]氮杂环丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯109a(600mg,1.47mmol)溶于10mL甲醇，加入硼氢化钠(166.83mg,4.41mmol)，室温反应12小时。加入50mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得粗品异丙基-1'-((7-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯1109b(360mg,黄色固体)。
第二步
异丙基-1'-((7-羟基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将异丙基-1'-((7-羟基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯109b(360mg,0.877mmol)和4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(335.01mg,1.75mmol)溶于10mL无水DMF，加入碳酸铯(571.51mg,1.75mmol)，然后在80℃反应2小时。加入50mL水，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，依次用水(50mL×3)、饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化再经SFC分离得一对对应异构体109，异丙基-1'-((7-羟基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯，分别有(10mg,白色固体)产率：28.92％，(12mg,白色固体)产率：28.92％。
MS m/z(ESI):521.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.32(d,J＝3.8Hz,2H),7.16-7.08(m,1H),5.04(d,J＝6.3Hz,1H),4.89(s.,2H),4.85-4.76(m,1H),4.63(br.s.,1H),4.13-4.09(m,6H),2.43-2.40(m,2H),2.38-2.27(m,2H),1.97-1.64(m,6H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例110
乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
第一步
乙基-1’-((7-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将3-甲基环己基-1,2-二酮110a(0.52g,4.16mmol)，溶于30mL乙醇，加入乙基-2’-氧代-1’-(2-乙氧基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯(1.2g,4.16mmol)，乙酸铵(1.6g,20.8mmol)，80℃搅拌8小时。反应液减压浓缩，加入100mL饱和碳酸钠水溶液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，依次用水(100mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(100mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系C纯化所得残余物得乙基-1’-((7-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯110b(1.1g,黄色固体)，产率：67.07％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝7.53Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.20-7.11(m,1H),4.97-4.84(m,2H),4.41(dd,J＝3.01,8.28Hz,2H),4.20(q,J＝7.19Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),2.49(t,J＝5.40Hz,2H),1.98-1.82(m,2H),1.73-1.57(m,1H),1.42-1.25(m,5H),1.20(d,J＝7.03Hz,3H).
第二步
乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯
将乙基-1’-((7-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯110b(0.2g,0.51mmol)，溶于10mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.11g,0.56mmol)，碳酸铯(0.33g,1.01mmol)，80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，加入30mL水，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，依次用水(20mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用制备高效液相色谱纯化得标题产物乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯110(100mg,白色固体)，产率：38.3％。
MS m/z(ESI):505.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(d,J＝7.28Hz,1H),7.29(d,J＝7.78Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.13(d,J＝8.03Hz,1H),5.02(d,J＝14.56Hz,2H),4.37(d,J＝7.78Hz,2H),4.20(q,J＝7.03Hz,4H),4.04(t,J＝7.91Hz,2H),2.66-2.79(m,1H),2.46-2.58(m,2H),2.25(dd,J＝10.67,16.44Hz,2H),1.90-2.02(m,2H),1.68-1.87(m,3H),1.38-1.48(m,1H),1.31(t,J＝7.03Hz,3H),1.17-1.26(m,3H).
实验例1：体外评价
RSV long CPE assay
实验目的：
用细胞病变法检测抗RSV呼吸道合胞病毒化合物的EC50和CC50值。
实验材料：
细胞系：Hep2
病毒株：RSV吸道合胞病毒(A long毒株)
细胞培养基(DMEM/F12,Gibco#11330,加10％血清Gibco#16140,and 1％双抗(青霉素5000IU/mL,链霉素10mg/mL),Gibco#15140)
胰酶(Gibco#12605010)
PBS(Thermo#SH30264.01)
台盼蓝(Cat.Invitrogen#15250061)
CCK-8(Dojindo#CK04-20)
CO2培养箱，Thermo 240I
Multidrop自动分液器，Thermo
POD 810Plate Assembler全自动微孔板预处理系统，Labcyte
Scepter Handheld Automated Cell Counter手持式自动细胞计数器，Millipore
Microplate Spectrophotometer微孔板分光光度计，Molecular Device。
实验步骤和方法：
a)细胞接种(Hep2cell)
1)吸掉细胞培养的培养基，用10mL PBS清洗；
2)加入预热过的胰酶到清洗过的培养瓶中，旋转培养瓶使胰酶均匀覆盖培养瓶。再把它吸掉放到37℃，5％CO2培养箱中消化；
3)每个T150用10～15mL培养基垂悬细胞，吸取0.1mL然后用台盼蓝溶液稀释2倍计数；
4)用培养基稀释细胞到5×104/mL,用自动分液器(Thermo Scientific)，将稀释好的细胞加入到corning 384板(Cat.3701)(30uL/孔,1500cells/孔)。将细胞板离心(300转)使细胞贴壁，放置于37℃,5％CO2培养箱过夜。
b)化合物加样:
1)将溶解于100％DMSO的化合物稀以半对数稀释，用Echo声波移液设备(Echoliquid handler)加到细胞板中。保证DMSO终浓度为1％；
EC50(uM) CC50(uM)
50-0.07uM(8个点半对数稀释) 100-0.14uM(8个点半对数稀释)
2)细胞对照孔：不加化合物和病毒；病毒对照孔：不加化合物。
c)病毒接种：
用4℃细胞培养的培养基将RSV病毒稀释到100TCID50/30uL,再将稀释好的病毒用自动分液器加入细胞板(30uL/孔)，然后放置于37℃，5％CO2培养箱中培养5天。
d)细胞病变检测：
1)5天后,观察每个孔的病变情况。正常情况下在细胞对照孔里没有病变，在病毒对照孔丽细胞完全病变；
2)用自动分液器加入CCK-8(Dojindo-CK04-20,6uL/孔)to 384孔板；
3)放置于37℃,5％CO2培养箱中孵育3-4小时，用酶标仪(SPECTRA max 340PC_Molecular device)在波长450nm和630nm读取吸光光度值；
4)分析数据。
实验结果见表1：
表1 CPE assay EC50/CC50测试结果
注：EC50表明分子的体外抗呼吸道合胞病毒的活性。按照活性的大小划分了两个区间：A(EC50<0.1uM)；B(0.1uM<EC50<1uM)。CC50的数值表明分子的体外毒性的大小。
结论：与BMS433771相比，本发明化合物的体外活性和毒性相当甚至更优。

Claims (10)

1.式(XI)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X1代表任选被取代的CH、X2代表任选被取代的CH、X3代表N或者任选被取代的CH、X4代表任选被取代的CH；当X1-X4独立地为被取代的CH时，取代基选自卤素；
Z代表C＝O或C＝S；
U、V分别独立地代表CH2；
L代表任选被取代的NH；当L被取代时，取代基选自卤代或羟代或未被取代的：-C(＝O)OC1-6烷基、-C(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基、-S(＝O)2C3-5环烷基、-C(＝O)C3-5环烷基、-C(＝O)OC3-6环烷基、-CHO；
R2选自任选被0～3个卤素、CN或OR4取代的C1-6烷基或C2-6烯基，碳链上任选地插入1个-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；R4选自H；
D1-4中的1个选自单键或-C(Rd1)(Rd2)-，另一个选自-C(Rd1)(Rd2)-或-C(＝O)-，其余两个选自-C(Rd1)(Rd2)-；
Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或选自任选被R01取代的C1-10烷基；
R01选自F、Cl、Br、I或CN；
R01的数目分别独立地选自0、1、2或3；
所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L的取代基选自：-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，选自：
62)异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
64)异丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
65)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
66)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
67)异丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
68)异丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
69)异丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
70)(Z)-异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
71)异丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
72)乙基-1’-((1-异戊基-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
73)乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
74)乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
75)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
76)乙基-1’-((1-(3-(甲磺酰)丙基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
77)环戊基-1’-((1-(3-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
78)异丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
79)异丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
80)异丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
81)异丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
82)异丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
83)乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
84)1-(环丙甲酰)-6'-氟-1'-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2'-酮；
85)异丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
86)异丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
87)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；
88)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；
89)1-环丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
90)1-甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
91)1-(1-甲基环丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮；
92)1-乙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
93)1-环丙甲酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
94)1-丙酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
95)1-异丁酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
96)1-(2,2-二氟乙酰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
97)1-甲磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
98)1-环丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
99)1-异丙磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
102)异丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4—三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
103)异丙基-1’-((1-(4-羟基丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
104)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
105)1-异丁酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
106)1-甲基磺酰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氢环戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-2’-酮；
107)异丙基-1'-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-6'-氯-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
108)异丙基-2'-氧-1'-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
109)异丙基-1'-((7-羟基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3'-二氢吲哚]-1-羧酸酯；
110)乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯。
5.如下所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，X1代表任选被取代的CH、X2代表任选被取代的CH、X3代表N或者任选被取代的CH、X4代表任选被取代的CH；当X1-X4独立地为被取代的CH时，取代基选自卤素；
Z代表C＝O或C＝S；
R2选自任选被0～3个卤素、CN或OR4取代的C1-6烷基或C2-6烯基，碳链上任选地插入1个-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；R4选自H；
D1-4中的1个选自单键或-C(Rd1)(Rd2)-，另一个选自-C(Rd1)(Rd2)-或-C(＝O)-，其余两个选自-C(Rd1)(Rd2)-；
Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或选自任选被R01取代的C1-10烷基；
R01选自F、Cl、Br、I或CN；
R01的数目分别独立地选自0、1、2或3；
所述化合物或其药学上可接受的盐具有一个或多个手性中心。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自：
7.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L的取代基选自：-C(＝O)OC(CH3)3、-C(＝O)OCH(CH3)2、-C(＝O)CH(CH3)2、-S(＝O)2CH3、
8.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，为：
63)1’-((1-(4-羟基丁基)-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)螺[环丙烷-1,3’-二氢吲哚]-2’-酮。
9.一种化合物，为：
100)异丙基-1'-((1-(4-羟基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯；或者，
101)乙基-1'-((4,5-二乙基-1-(4-羟基丁基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2'-氧代螺[氮杂环丁烷-3,3’-二氢吲哚]-1-羧酸酯。
10.根据权利要求1～9任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗呼吸道合胞病毒感染的药物中的应用。
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