BR112020025696A2 - Derivados de tetra-hidrotienopiridina n-substituída e usos dos mesmos - Google Patents

Derivados de tetra-hidrotienopiridina n-substituída e usos dos mesmos Download PDF

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Wang Gang
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Abstract

a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (i) que se mostrou útil para tratar uma doença causada por uma infecção viral: (i) em que r1, r2, r3, a, l, m, n, p e q são conforme definido no presente documento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE TETRA-HIDROTIENOPIRIDINA N-SUBSTITUÍDA E USOS DOS MESMOS".
REFERÊNCIA CRUZADA DE CAMPO A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do docu- mento de no de Série U.S. 62/687.068, depositado em 19 de junho de 2018, cujo conteúdo é incorporado no presente documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a derivados de tetra- hidrotienopiridina N-substituídos, composições farmacêuticas dos mesmos, e seu uso para a prevenção e o tratamento de infecções vi- rais, em particular, infecções virais causadas por vírus da dengue.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] A dengue é a doença viral transmitida por artrópode (arbo- viral) mais prevalente em seres humanos e permanece um problema de saúde global. A febre da dengue é uma doença febril causada por um dentre os quatro serótipos de vírus da dengue DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4, que pertencem à família Flaviviridae. O vírus é transmitido para seres humanos principalmente pelo Aedes aegypti, um mosquito que se alimenta do sangue de seres humanos.
[004] As infecções produzem uma gama de manifestações clíni- cas, de sintomas como gripe mais brandos à doença hemorrágica mais grave e, por vezes, fatal. Os sintomas típicos incluem febre, dor de ca- beça grave, dores musculares e nas articulações e erupções. As for- mas mais graves da doença são a febre hemorrágica da dengue (DHF) e síndrome de choque da dengue (DSS). De acordo com a OMS, há quatro manifestações clínicas principais de DHF: (1) febre alta (2) fenômenos hemorrágicos (3) trombocitopenia e (4) vazamento de plasma. DSS é definida como DHF mais pulso rápido e fraco, e pressão de pulso estreita ou hipotensão com frio, mãos suadas e in- quietude. A gravidade de DHF pode ser reduzida com detecção e in- tervenção precoces, porém, indivíduos em choque estão em alto risco de morte.
[005] Ela afeta uma estimativa de 390 milhões de pessoas anu- almente, das quais, 96 milhões exibem sinais clínicos da doença. De acordo com a OMS, o número de casos relatados aumentou de 2,2 milhões em 2010 para 3,2 milhões em 2015. Antes de 1970, apenas 9 países tinham experimentado epidemias de dengue graves. A dengue agora é endêmica em mais de 100 países em regiões monitoradas pe- la OMS na África, nas Américas, no Leste do Mediterrâneo, Sudeste Asiático e no Pacífico Ocidental. As regiões das Américas, do Sudeste Asiático e do Pacífico Ocidental permanecem as mais seriamente afe- tadas. Um quarto dos indivíduos afetados exigirá hospitalização, dos quais, 3 a 6% podem progredir para a febre hemorrágica ou síndrome de choque da dengue e representar a manifestação fatal da doença. A taxa de mortalidade anual atual com base nas estimativas da OMS fo- ram de cerca de 12.500 em 2012; entretanto, acredita-se que este número seja gravemente sub-representativo devido à subnotificação da maioria dos casos. Os riscos para desenvolver formas letais da dengue e os custos sociais de dengue justificam a constatação e a comercialização do agente antidengue para compensar a hospitaliza- ção e custos de inatividade.
[006] Apesar dos surtos regulares, as pessoas infectadas anteri- ormente permanecem suscetíveis à infecção, visto que há quatro seró- tipos diferentes do vírus da dengue e a infecção com um destes seró- tipos fornece imunidade apenas a tal serótipo. Acredita-se que a DHF seja mais propensa a ocorrer em indivíduos que têm infecções de dengue secundárias. Tratamentos eficazes para febre da dengue, DHF e DSS estão sendo buscados.
[007] O vírus da febre amarela (YFV), vírus West Nile (WNV), ví- rus da encefalite japonesa (JEV), vírus da encefalite transmitido por carrapato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, encefalite St Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bovina, ví- rus da Zica e vírus da Hepatite C (HCV) também pertencem à família Flaviviridae.
[008] O WNV pode ser assintomático, ou pode causar sintomas similares à gripe em alguns indivíduos. Em alguns casos, ele causa distúrbios neurológicos, encefalite e, em casos graves, podem resultar em morte. O WNV também é transmitido por mosquitos. O YFV tam- bém é transmitido por mosquitos e pode causar sintomas graves em indivíduos infectados. O JEV também é transmitido por mosquitos e é assintomático ou causa sintomas similares à gripe, com alguns casos se desenvolvendo em encefalite. O estágio de encefalite aguda da do- ença é caracterizado por convulsões, rigidez do pescoço e outros sin- tomas. O HCV é um vírus transmitido pelo sangue que é transmitido por contato de sangue com sangue. No estágio inicial (agudo) da do- ença, a maioria dos indivíduos não apresentará nenhum sintoma. Mesmo durante o estágio crônico (isto é, em que a doença persiste por mais de 6 meses), a gravidade dos sintomas pode variar de indivíduo para indivíduo. No longo prazo, algumas pessoas infectadas podem progredir para cirrose e câncer de fígado. O tratamento atual para HCV envolve uma combinação de interferon alfa e ribavirina, um fár- maco antiviral. Os tratamentos eficazes para infecções causados por estes vírus Flaviviridae também estão sendo buscados.
[009] A presente invenção refere-se a derivados de tetra- hidrotienopiridina N-substituídos que são úteis para o tratamento de infecções virais como aquelas causadas por um vírus da família Flavi- viridae, especialmente o vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carrapato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, encefalite St Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bo- vina, vírus da Zica e vírus da Hepatite C e outros vírus Flaviviridae conforme descrito no presente documento.
SUMÁRIO
[010] Um aspecto da presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: (I), em que: A é fenila ou cicloalquila com 3 a 6 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído por --C1-6alquila, ciano, -C1- 4aminoalquila, -C1-4alcoxila, -C1-6haloalquila, -C1-4haloalcoxila e halo; L é -C1-6alquileno-; cada R1 é independentemente selecionado a partir de -C1- 6alquila, ciano, -C1-4aminoalquila, -C1-4alcoxila, -C1-6haloalquila, -C1- 4haloalcoxila e halo; cada R2 é H ou -C1-6alquila; R3 é selecionado dentre -C1-6alquila, -CN, -C1-4alcoxila, -C1- 6haloalquila, -C1-4haloalcoxila, halogênio, -C(O)R3a, -C(O)OR3b, - C(O)NR3cR3d, -P(O)R3eR3f, -P(O)(OR3g)(OR3h), -P(O)(OR3i)(R3j), - S(O)2R3k, -S(O)2NR3lR3m, -S(O)R3n, -NR3oR3p, -NR3qC(O)R3r, - N(R3s)C(O)OR3t e -NR3uS(O)2R3v, em que cada uma dentre -C1- 6alquila, -C1-4alcoxila, -C1-6haloalquila e -C1-4haloalcoxila é independen- temente, de modo opcional, substituída por hidroxila, -NR3wR3x, -C1- 4alcoxila, -S(O)2NR3yR3z, ou -S(O)2R3a2; em que cada um dentre R3w, R3x, R3y e R3z é independentemente H, -C1-4alquila ou -C1-6haloalquila e R3a2 é -C1-4alquila ou -C1-6haloalquila, ou quaisquer dois R3 podem se combinar com um átomo para formar uma heterocicloalquila fusionada de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N e S, e em que a heterocicloalquila é independentemente, de modo opcional, substituída por um ou dois grupos selecionados dentre -C1-6alquila, -C1-4aminoalquila, -CN, -C1-4alcoxila, halogênio, -C1- 6haloalquila e -C1-4haloalcoxila; cada um dentre R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k , R3n, R3o, R3p , R3q, R3r, R3s, R3t, R3u, R3v é independentemente se- lecionado dentre H, -C1-6alquila e -C1-6haloalquila; cada um dentre R3l e R3m é independentemente seleciona- do dentre H, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -aminoalquila e - hidroxialquila, em que a -C1-6alquila é opcionalmente substituída adici- onalmente por cicloalquila com 3 a 6 membros, e em que a cicloalquila com 3 a 6 membros substituinte é opcionalmente substituída ainda por 1-2 halo; ou R23 e R24 podem se combinar com o N para formar uma heterocicloalquila com 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila com 5 a 6 membros compreende ainda, opcionalmente, um heteroá- tomo selecionado dentre S e N; p é 1, 2 ou 3; q é 0 ou 1; e cada um dentre n e m é inde- pendentemente selecionado dentre 0, 1 e 2.
[011] A presente invenção também fornece processos e interme- diários para produzir os compostos da presente invenção.
[012] A presente invenção fornece adicionalmente uma composi- ção farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou subfórmulas da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou estere- oisômero do mesmo, e um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[013] A presente invenção fornece uma combinação, em particu-
lar, uma combinação farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com a Fórmula I ou uma subfórmula da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um estereoisômero do mesmo, e um ou mais agentes te- rapeuticamente ativos adicionais.
[014] Em outro aspecto da presente invenção, um método é for- necido para tratar uma doença causada por uma infecção viral com- preendendo a etapa de administrar a um indivíduo (em particular, um ser humano), que precisa da mesma, uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de Fórmula (I) incluindo qualquer uma das modalidades descritas no presente documento. Em uma modalidade útil particular, a infecção viral é causada por um vírus selecionado den- tre o grupo consistindo em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carrapato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, ence- falite St Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bovina, vírus da Zica e vírus da Hepatite C. Em uma modalidade útil mais particular, a infecção viral é causada pelo vírus da dengue. O composto pode ser administrado como uma composição farmacêutica descrita no presente documento.
[015] Outro aspecto da presente invenção inclui um composto de Fórmula (I) compreendendo qualquer uma das modalidades descritas acima, para uso como um medicamento (por exemplo, o uso de um composto de Fórmula (I) compreendendo qualquer uma das modalida- des descritas acima na fabricação de um medicamento para tratar uma doença causada por uma infecção viral). Em uma modalidade útil par- ticular, a infecção viral é causada por um vírus selecionado dentre o grupo consistindo em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carrapato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, encefalite St
Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bo- vina, vírus da Zica e vírus da Hepatite C. Em uma modalidade útil mais particular, a infecção viral é causada pelo vírus da dengue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[016] Os termos gerais usados anteriormente e doravante têm preferencialmente dentro do contexto desta invenção os seguintes sig- nificados, a não ser que de outro modo indicado, onde os termos mais gerais onde quer que sejam usados podem, independentemente entre si, ser substituídos por definições mais específicas ou permanecerem, definindo assim modalidades mais detalhadas da invenção.
[017] Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada, exceto se indicado de outro modo no presente documento ou se contradito claramente de outro modo pelo contexto. O uso de qualquer um dos e todos os exemplos, ou linguagem exemplificativa (por exemplo, “tal como”), for- necido no presente documento se destina meramente a melhor ilumi- nar a invenção e não coloca uma limitação no escopo da invenção fora isso reivindicada.
[018] O termo “um”, “uma”, “o/a” e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das reivin- dicações) são para ser interpretados para abrangerem tanto o singular como o plural a não ser que de outro modo indicado aqui ou claramen- te contradito pelo contexto.
[019] Como usado no presente documento, o termo “heteroáto- mos” refere-se a átomos de nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S), em particular nitrogênio ou oxigênio.
[020] Salvo indicado de outro modo, qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas é considerado com tendo átomos de hidrogê- nio suficientes para satisfazer as valências.
[021] Como usado no presente documento, o termo “alquila C1-6” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramifica- da que consiste somente em átomos de carbono e hidrogênio, que não contém nenhuma insaturação, que tem de um a seis átomos de carbo- no e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. O termo "C1-4alquila” deve ser considerado em conformidade. Como usa- do no presente documento, o termo “n-alquila” refere-se a um radical alquila (não ramificado) de cadeia linear como definido no presente documento. Os exemplos de C1-8alquila incluem, porém, sem limita- ções, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, isobutila (- CH2CH(CH3)2), sec-butila (-CH(CH3)CH2CH3), t-butila (-C(CH3)3), n- pentila, isopentila (-(CH2)2CH(CH3)2), neopentila (-CH2C(CH3)3), terc- pentila (-C(CH3)2CH2CH3), 2-pentan-ila (-CH(CH3)(CH2)2CH3), n-hexila e similares.
[022] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila divalente. Por exemplo, o termo "C1-C6 alquileno" ou "C1 a C6 alquileno" refere-se a um grupo alifático divalente, reto ou ramificado contendo 1 a 6 áto- mos de carbono (por exemplo, metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), n-propileno (-CH2CH2CH2-), iso-propileno (-CH(CH3)CH2-), n-butileno, sec-butileno, iso-butileno, terc-butileno, n-pentileno, isopentileno, ne- opentileno, n-hexileno e similares).
[023] O termo “alcóxi" refere-se a uma alquila ligada a um oxigê- nio, o qual pode também ser representado como –O-R ou -OR, em que o R representa o grupo alquila. “C1-6 alcóxi" ou "C1 a C6 alcóxi" se destina a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não são limitados a, metoxi etoxi propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi) e t-butóxi.
[024] “Amino", conforme usado no presente documento refere-se ao radical -NH2. Quando um amino é descrito como "substituído" ou "opcionalmente substituído", o termo inclui NR'R" em que cada R' e R"
é independentemente H, ou é um grupo alquila, alquenila, alquinila, acila, arila, arila, cicloalquila, arilalquila cicloalquilalquila ou uma hete- roforma de um destes grupos, e cada um de alquila, alquenila, alquini- la, acila, arila, arilalquila ou grupos ou heteroformas de um destes gru- pos, cada um dos quais está opcionalmente substituído com os substi- tuintes descritos aqui, é adequado para o grupo correspondente.
[025] O termo "amino" também inclui formas em que R' e R" são ligados em conjunto para formar um anel de 3 a 8 membros que pode ser saturado, insaturado ou aromático e que contém 1 a 3 heteroáto- mos independentemente selecionados dentre N, O e S como membros de anel, e que é opcionalmente substituído pelos substituintes descri- tos como adequado para grupos alquila ou, se NR'R" for um grupo aromático, é opcionalmente substituído pelos substituintes descritos como típico para grupos heteroarila.
[026] Exceto se indicado de outro modo, os compostos da inven- ção contendo porções químicas amino podem incluir derivados prote- gidos dos mesmos. Grupos protetores adequados para frações amino incluem acetila, terc-butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares.
[027] Como usado no presente documento, o termo "C1- 4aminoalquila" refere-se a um radical da fórmula -RNH2, em que R é alquileno conforme definido acima.
[028] “Halogênio” ou “halo” pode ser flúor, cloro, bromo ou iodo (halogênios preferenciais como substituintes são flúor e cloro).
[029] “Haloalquila” se destina a incluir grupos hidrocarboneto ali- fáticos saturados tanto de cadeia ramificada como de cadeia linear com o número especificado de átomos de carbono, substituídos com um ou mais halogênios. Os exemplos de haloalquila incluem, porém, sem limitações, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, triclorometi- la, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, heptafluoropro- pila e heptacloropropila. Os exemplos de haloalquila também incluem
"fluoroalquila", que se destina a incluir tanto grupos hidrocarboneto ali- fáticos saturados de cadeia ramificada quanto reta que têm o número especificado de átomos de carbono, substituídos por um ou mais áto- mos de flúor.
[030] “Haloalcóxi" representa um grupo haloalquila como definido acima com o número indicado de átomos de carbono ligado através de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, "C1-6 haloalcóxi" ou "C1 a C6 ha- loalcóxi" se destina a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5 e C6 haloalcóxi. Os exemplos de haloalcóxi incluem, porém, sem limitações, trifluoro- metóxi 2,2,2-trifluoroetóxi e pentafluorotóxi.
[031] O termo “arila” refere-se a porções químicas carbocíclicas aromáticas de 6 a 10 membros que têm um sistema de anel único (por exemplo, fenila) ou fundido (por exemplo, naftaleno). Um típico grupo arila é o grupo fenila.
[032] “Heterocicloalquila" significa cicloalquila, conforme definido neste pedido, desde que um ou mais dos carbonos do anel indicados sejam substituídos por uma porção química selecionada dentre -O-, - N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - e -S(O)2-, em que R é hidrogênio, C1- 4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio (por exemplo, carbo- benziloxi p-metoxibenzil carbonila, t-butoxicarbonila, acetila, benzoila, benzila, p-metoxi-benzila, p-metoxi- fenila, 3,4-dimetoxibenzila e similares). Por exemplo, uma heterocicloalquila de 3 a 8 membros inclui epóxi aziridinila, azetidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, 1,1-dióxido de tetra- hidrotienila, oxazolidinila, tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, morfolino, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, pirazolidinila, hexa- hidropirimidinila, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-il, tiomorfolino, sul- fanomorfolino, sulfonomorfolino, octa-hidropirrolo[3,2-b]pirrolila e simi- lares.
[033] O termo “heteroarila” refere-se a porções químicas aromáti- cas que contêm pelo menos um heteroátomo (por exemplo, oxigênio, enxofre, nitrogênio ou combinações dos mesmos) em um sistema de anel aromático de 5 a 10 membros (por exemplo, pirrolila, piridila, pira- zolila, indolila, indazolila, tienila, furanila, benzofuranila, oxazolila, iso- xazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, triazinila, pirimidinila, pirazini- la, tiazolila, purinila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxa- linila, benzopiranila, benzotiofenila, benzoimidazolila, benzoxazolila, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolila e similares). A porção química heteroaro- mática pode consistir em um sistema de anel único ou fundido. Um típico anel de heteroarila único é um anel de 5 a 6 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e um típico sistema de anel de hetero- arila fusionado é um sistema de anel de 9 a 10 membros contendo um a quatro heteroátomos independentemente selecionados dentre oxi- gênio, enxofre e nitrogênio. O sistema de anel de heteroarila fusionado pode consistir em dois anéis de heteroarila fusionados em conjunto ou uma heteroarila fusionada a uma arila (por exemplo, fenila). “Anel-ponte” ou “anéis com ponte”, como usados no presente docu- mento, referem-se a um sistema de anel policíclico no qual dois áto- mos de anel que são comuns a dois anéis não são diretamente ligados um ao outro. Um ou mais anéis do sistema de anel podem incluir ciclo- alquila C3-6 ou anéis heterocíclicos de 4 a 6 membros compreendendo heteroátomos selecionados de N, O e S como átomos de anel. Exem- plos não exclusivos de anéis-ponte incluem adamantanila, azabici- clo[3.2.1]oct-3-en-3-ila, , , , e similares.
[034] Como usado no presente documento, o termo “ciano” signi- fica o radical .
[035] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel carbocíclico não aromático que é um anel completamente hidrogenado, incluindo sis- temas de anéis mono-, bi- ou policíclicos, fusionados, com ponte ou espiro. "C3-10cicloalquila" ou "C3 a C10 cicloalquila" se destina a incluir grupos C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 e C10 cicloalquila, ou seja, membros de anel de 3 a 10 carbonos). Os grupos cicloalquila exemplificativos incluem, porém, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, biciclo[1,1,1]pentanila, ciclo-hexila, norbornila e cubanila.
[036] "Anel fundido", como usado aqui, se relaciona com uma montagem de múltiplos anéis em que os anéis que compreendem a montagem de anel estão ligados de tal modo que os átomos de anel que são comuns a dois anéis estão diretamente ligados um ao outro. As montagens de anéis fundidos podem ser saturadas, parcialmente saturadas, aromáticas, carbocíclicas, heterocíclicas e similares. Exem- plos não exclusivos de anéis fundidos comuns incluem decalina, nafta- leno, antraceno, fenantreno, indol, benzofurano, purina, quinolina e similares.
[037] O termo “hidroxila” ou “hidróxi”, como usado no presente documento, refere-se ao radical –OH.
[038] Como usado no presente documento, o termo “substituído” significa que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um grupo não hidrogênio, desde que valências normais sejam mantidas e a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituin- te for ceto (isto é, =O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Substituintes ceto não estão presentes em porções químicas aromáti- cas. Quando se diz que um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é substituído por um grupo carbonila ou uma ligação dupla, entende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla seja parte (isto é, esteja dentro) do anel. Ligações duplas de anel, conforme usa- do no presente documento, são ligações duplas que são formadas en- tre dois átomos de anel adjacente (por exemplo, C=C, C=N ou N=N).
[039] Em casos em que há átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) em compostos da presente invenção, estes podem ser con- vertidos em N-óxidos por tratamento com um agente oxidante (por exemplo, peróxidos de mCPBA e/ou de hidrogênio) para produzir ou- tros compostos desta invenção. Portanto, os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados como englobando tanto o nitrogênio mostrado como o seu derivado N-óxido (NO).
[040] Quando qualquer variável ocorrer mais de uma vez em qualquer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição em cada uma das outras ocorrências. Portanto, por exemplo, se um grupo mostrar ser substituído por zero para três R, então, o dito grupo pode ser insubsti- tuído ou substituído por até três R e, em cada ocorrência, R é selecio- nado independentemente da definição de R.
[041] Conforme usado no presente documento, " " é símbolo denotando o ponto de fixação de R a outra parte da molécula.
[042] Quando for mostrado que uma ligação para um substituinte cruza uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode estar ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte for mencionado sem indicar o átomo através do qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode estar ligado através de qualquer átomo em tal substituinte.
[043] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
[044] A frase “farmaceuticamente aceitável” indica que a subs- tância ou composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxi- cologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma for- mulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
[045] Exceto se especificado de outro modo, o termo "compostos da presente invenção" ou "compostos da presente invenção" refere-se a compostos de Fórmula (I), (IA), (IB) ou (IC), assim como isômeros, como estereoisômeros (incluindo diastereoisômeros, enantiômeros e racematos), isômeros geométricos, isômeros conformacionais (incluin- do rotâmeros e astropisômeros), tautômeros, compostos isotopicamen- te identificados (incluindo substituições de deutério), e porções quími- cas inerentemente formadas (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Quando uma porção química estiver presente que seja ca- paz de formar um sal, então, os sais são incluídos também, em parti- cular, sais farmaceuticamente aceitáveis.
[046] Será reconhecido por aqueles versados na técnica que os compostos da presente invenção podem conter centros quirais e, des- se modo, podem existir em diferentes formas isoméricas. Como usado no presente documento, o termo “isômeros” refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas que diferem em termos do arranjo e configuração dos átomos.
[047] “Enantiômeros" são um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobreponíveis um do outro. Uma mistura de 1:1 de um par de enantiômeros é uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica quando apropriado. Quan- do se designa a estereoquímica para os compostos da presente in- venção, um único estereoisômero com configuração relativa e absoluta conhecida dos dois centros quirais é designado com o uso do sistema RS convencional (por exemplo, (1S,2S)); um único estereoisômero com configuração relativa conhecida, mas a configuração absoluta desconhecida é designada com asteriscos (por exemplo, (1R*,2R*)); e um racemato com duas letras (por exemplo, (1RS,2RS) como uma mistura racêmica de (1R,2R) e (1S,2S); (1RS,2SR) como uma mistura racêmica de (1R,2S) e (1S,2R)).
[048] “Diastereoisômeros” são estereoisômeros que possuem pelo menos dois átomos assimétricos, mas que não são imagens em espelho um do outro. A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema de R-S Cahn-lngold-Prelog. Quando um com- posto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada carbono qui- ral pode ser especificada por R ou S. Os compostos resolvidos cuja configuração absoluta é desconhecida podem ser designados (+) ou (– ) dependendo da direção (dextro- ou levorotatório) em que giram luz polarizada plana ao comprimento de onda da linha D de sódio. Alterna- tivamente, os compostos resolvidos podem ser definidos pelos respec- tivos tempos de retenção para os enantiômeros/diastereoisômeros cor- respondentes através de HPLC quiral.
[049] Determinados compostos descritos no presente documento contêm um ou mais centros ou eixos assimétricos e podem, então, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estere- oisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-.
[050] Isômeros geométricos podem ocorrer quando um composto contém uma ligação dupla ou outra característica que fornece à molé- cula um certo grau de rigidez estrutural. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode estar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte ciclo- alquila pode ter uma configuração cis ou trans.
[051] Os isômeros conformacionais (ou conformadores) são isô- meros que podem diferir por rotações ao redor de uma ou mais liga- ções. Rotâmeros são confôrmeros que diferem por rotação em torno de apenas uma ligação a simples.
[052] O termo "atropisômero" refere-se a um isômero estrutural com base em quiralidade axial ou plana, resultando de rotação restrita na molécula.
[053] A menos que seja especificado de outro modo, os compos-
tos da presente invenção destinam-se a incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Os (R)- e (S)- isômeros opticamente ativos podem ser preparados usando síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais (por exemplo, separados em colunas de cromatografia de HPLC ou SFC quiral, como CHIRAL- PAK® e CHIRALCEL® disponíveis junto à DAICEL Corp. usando o sol- vente ou mistura de solventes apropriada para alcançar boa separa- ção).
[054] Os presentes compostos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou racêmicas. Formas opticamente ativas podem ser preparadas por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos. Todos os processos usados para preparar os compostos da presente invenção e interme- diários produzidos nos mesmos são considerados parte da presente invenção. Quando produtos enantioméricos ou diastereoisoméricos forem preparados, podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada.
[055] Dependendo das condições de processo, os produtos finais da presente invenção são obtidos em forma livre (neutra) ou de sal. Tanto a forma livre como os sais destes produtos finais estão dentro do escopo da invenção. Se assim desejado, uma forma de um com- posto pode ser convertida em outra forma. Uma base ou ácido livre pode ser convertido em um sal; um sal pode ser convertido no com- posto livre ou outro sal; e uma mistura de compostos isoméricos da presente invenção pode ser separada nos isômeros individuais.
[056] Sais farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais. Entre- tanto, outros sais podem ser úteis, por exemplo, em etapas de isola- mento ou purificação que podem ser empregadas durante a prepara- ção e, portanto, são contemplados no escopo da invenção.
[057] Como usado no presente documento, “sais farmaceutica- mente aceitáveis” referem-se a derivados dos compostos revelados, em que o composto genitor é modificado pela preparação de sais de ácido ou base do mesmo. Por exemplo, sais farmaceuticamente acei- táveis incluem, porém, sem limitações, acetato, ascorbato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/hidrobrometo, bicarbona- to/carbonato, bissulfato/sulfato, canforsulfonato, caprato, clore- to/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etandissulfonato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glucuronato, glutamato, glutarato, glicolato, hipurato, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato/hidroximalonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fenilacetato, fosfato/hidrogênio fosfa- to/fosfato de di-hidrogênio, poligalacturonato, propionato, salicilatos, estearato, succinato, sulfamato, sulfossalicilato, tartrato, tosilato, trifluo- roacetato ou forma de sal de xinafoato.
[058] Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos. Os áci- dos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítri- co, ácido fosfórico e similares, preferencialmente ácido clorídrico. Áci- dos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido meta- nossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido sul- fossalicílico e similares.
[059] Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis po- dem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. As bases inor- gânicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo,
sais de amônio e metais de colunas I a XII da tabela periódica. Em de- terminadas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particular- mente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas a partir das quais sais podem ser deriva- dos incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas de troca iônica básica e similares. De- terminadas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, coli- nato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trome- tamina.
[060] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma fração básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geral- mente, tais sais podem ser preparados por reação das formas ácidas ou básicas livres destes compostos com uma quantidade estequiomé- trica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgâni- co ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferen- ciais. Listas de sais adequados são encontradas em Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª Edição, Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012), cuja invenção é aqui in- corporada por referência.
[061] Os compostos da invenção que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogênio po- dem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Estes cocristais podem ser preparados a partir de com- postos da presente invenção por procedimentos de formação de co- cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimen- to, cossublimação, cofusão ou contato em compostos de solução da presente invenção com o formador de cocristal sob condições de cris- talização e isolamento de cocristais assim formados.
[062] Qualquer fórmula fornecida no presente documento tam- bém é destinada a representar formas não identificadas, assim como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fór- mulas fornecidas no presente documento, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção in- cluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl e 125 I, respectivamente. A presente invenção inclui vários compostos iso- topicamente identificados conforme definido no presente documento, por exemplo, aqueles em que os isótopos radioativos, como 3H, 13 Ce 14 C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabólicos (com 14C), estudos de cinética de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imaginologia, como tomografia de emissão de positron (PET) ou tomografia compu- tadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição no tecido de fármaco ou substrato, ou em tratamento radi- 18 oativo de pacientes. Em particular, um F ou composto identificado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT. Os compostos isotopicamente identificados desta presente invenção podem, geralmente, ser preparadas executando os procedimentos re- velados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo através da substituição de um reagente isotopicamente identifi- cado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente identificado.
[063] Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados,
particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vanta- gens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado ou requisitos de do- sagem reduzidos ou uma melhora do índice terapêutico. Entende-se que o deutério neste contexto é considerado como um substituinte de um composto da presente invenção. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especifi- cado. Se um substituinte em um composto desta invenção for denota- do deutério, esse composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério designado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incorporação de deutério) pelo menos
4.500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos 5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos
6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos 6.633,3 (99,5% de incorpo- ração de deutério).
[064] Os compostos isotopicamente identificados da presente in- venção podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análo- gos àqueles descritos no presente documento, usando um reagente apropriado isotopicamente identificado no lugar do reagente não identi- ficado, de outro modo empregado. Tais compostos têm uma variedade de utilizações potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um potencial composto farmacêutico de se ligar às proteínas ou receptores alvo, ou para imagear compos- tos desta invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
[065] “Composto estável" e "estrutura estável" se destinam a in- dicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e for- mulação em um agente terapêutico eficaz. É preferencial que os com- postos da presente invenção não contenham um grupo N-halo, S(O)2H, ou S(O)H.
[066] O termo "solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente, sejam orgânicas ou inorgânicas. Essa associação física inclui a ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. As moléculas de solvente no solvato podem estar presentes com um arranjo regular e/ou um arranjo não ordenado. O solvato pode compreender uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica das moléculas de solvente. “Solvato” engloba tanto solvatos de fase de solução como isoláveis. Solvatos exemplificativos incluem, mas sem limitação, hidra- tos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica.
[067] Como usado no presente documento, “polimorfo(s)” se refe- re(m) a forma(s) cristalina(s) que têm a mesma estrutura/composição química, mas diferentes arranjos espaciais das moléculas e/ou íons formando os cristais. Os compostos da presente invenção podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. A liofilização pode ser empregada para fornecer os compostos da presente inven- ção como um sólido.
[068] Como usado no presente documento, o termo “paciente” engloba todas as espécies de mamífero.
[069] Como usado no presente documento, o termo “sujeito” refe- re-se a primatas (por exemplo, seres humanos, machos ou fêmeas, cães, coelhos, porquinhos da índia, porcos, ratos e camundongos). Em certas modalidades, o indivíduo é um primata. Em ainda outras moda- lidades, o indivíduo é um ser humano.
[070] Conforme usado no presente documento, um sujeito está “com necessidade de” um tratamento se tal sujeito se beneficiar biolo- gicamente, medicamente ou em qualidade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[071] Como usado no presente documento, o termo "inibir", "inibi- ção" ou "inibindo" refere-se à redução ou supressão de uma dada condição, sintoma ou distúrbio, ou doença ou uma redução significati- va na atividade de linha de base de uma atividade ou processo bioló- gico.
[072] Como usado aqui, o termo “tratar", “tratando” ou “tratamen- to” de qualquer doença/disfunção refere-se ao tratamento da doen- ça/disfunção em um mamífero, particularmente em um humano, e in- clui: (a) melhoria da doença/disfunção (isto é, desaceleração ou para- gem ou redução do desenvolvimento da doença/disfunção ou pelo menos um dos seus sintomas clínicos); (b) alívio ou modulação da do- ença/disfunção (isto é, causando regressão da doença/disfunção, fisi- camente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisio- logicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico) ou ambos); (c) alívio ou melhoria de pelo menos um parâmetro físico in- cluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo sujeito; e/ou (d) prevenção ou retardamento da ocorrência de início ou desenvolvimen- to ou progressão da doença ou disfunção em um mamífero, em parti- cular, quando tal mamífero é predisposto à doença ou disfunção mas não foi ainda diagnosticado como a tendo.
[073] Como usado aqui, “prevenindo” ou “prevenção” abrange o tratamento preventivo (isto é, profilaxia e/ou redução do risco) de um estado de doença subclínico em um mamífero, particularmente em um humano, visado à redução da probabilidade da ocorrência de um esta- do de doença clínico. Os pacientes são selecionados para terapia pre- ventiva com base em fatores que se sabe que aumentam o risco de sofrerem de um estado de doença clínico em comparação com a po- pulação geral. Terapias de "profilaxia" podem ser divididas em (a) pre- venção primária e (b) prevenção secundária. A prevenção primária é definida como tratamento em um sujeito que não apresentou ainda um estado de doença clínico, ao passo que prevenção secundária é defi- nida como prevenção de uma segunda ocorrência do mesmo ou simi- lar estado de doença clínico.
[074] O termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do com- posto da presente invenção que surtirá a resposta biológica ou médica de um indivíduo, por exemplo, redução ou inibição de uma atividade de enzima ou proteína, ou melhorar os sintomas, aliviar afecções, re- tardar ou atrasar a progressão da doença ou prevenir uma doença, etc.
[075] As abreviaturas, como usadas aqui, são definidas conforme segue: "1x" para uma vez, "2x" para duas vezes, "3x" para três vezes, "ºC" para graus Celsius, "aq" para aquoso, "Col" para coluna, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para mi- ligrama ou miligramas, "l" para litro ou litros, "ml" para mililitro ou milili- tros, "μl" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "nM" para nanomolar, "mol" para mol ou mols, "mmol" para milimol ou milimols, "min" para minuto ou minutos, "h" para hora ou horas, "rt" pa- ra temperatura ambiente, "RT" para tempo de retenção, "ON" para “de um dia para outro”, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polega- da quadrada, "conc." para concentrado, "aq" for aquoso, "sat" ou
"sat'd" para saturado, "MW" para peso molecular, "mw" ou "μonda" pa- ra micro-onda, "mp" para ponto de fusão, "Wt" para peso, "MS" ou "Mass Spec" para espectrometria de massa, "ESI" para espectrometria de massa por ionização de eletroaspersão, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LC-MS" pa- ra espectrometria de massa de cromatografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" ou "tlc" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "nOe" para espec- troscopia de efeito Overhauser nuclear, "1H” para próton, "δ " para del- ta, "s" para singleto, "d" para dupleto, "t" para tripleto, "q" para quarte- to, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, "ee" para "ex- cesso enantiomérico" e "α", "β", "R", "S", "E" e "Z" são designações estereoquímicas familiares para um versado na técnica. Modalidades da Invenção
[076] Várias modalidades da invenção são descritas no presente documento. Será reconhecido que os recursos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros recursos especificados para fornecer outras modalidades. As seguintes modalidades enume- radas são representativas da invenção.
[077] Modalidade 1. Um composto de Fórmula I, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, conforme descrito no Sumário da Invenção: (I).
[078] Modalidades 2a, b, c, d, e e f. O composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a mo- dalidade 1, em que p é qualquer um dentre 1, 2 ou 3 e q é qualquer um dentre 0 ou 1.
[079] Modalidades 3a e 3b. O composto é de Fórmula IA ou Fór- mula 1B: (IA); ou (IB).
[080] Modalidade 4. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1 a 3, em que o anel A é fenila.
[081] Modalidade 5. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 3, em que o anel A é cicloalquila de 4 a 6 membros.
[082] Modalidade 6. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 4, em que L é -C1-4alquila substituída por fenila, cicloalquila de 3 a 6 membros ou cicloalquila de ponte de 5 a 7 mem- bros. Cada um dentre os substituintes de fenila e cicloalquila de 3 a 6 membros substituintes é independentemente, de modo opcional, subs- tituído por 1 a 3 grupos selecionado dentre halo, -C1-4alquila, -C1- 4haloalquila, e -C1-4alcoxila.
[083] Modalidade 7. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 5, em que L-A é selecionado dentre ,
, , , , , , , e ; e cada um dentre esses grupos é opcionalmente substituído de modo independente por 1 a 3 grupos selecionados dentre halo, -C1-4alquila, - C1-4haloalquila e -C1-4alcoxila.
[084] Modalidade 8. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 6, em que L-A é selecionado dentre , , , , e . Cada um dentre estes grupos é opcionalmente substituído de modo independente por 1 a 2 grupos selecionados dentre halo, -C1-4alquila e -C1-4haloalquila.
[085] Modalidade 9. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 7, em que L-A é selecionado dentre , e . Cada um de RA é, em cada ocorrência, inde- pendentemente selecionado dentre halo, -C1-4alquila, -C1-4haloalquila e -C1-4alcoxila.
[086] Modalidade 10. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 8, em que cada um de RA é independentemente selecionado dentre F, Cl, - CH3 e -OCH3.
[087] Modalidade 11. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 10, em que L-A é selecionado dentre ,
F , , , , F , , , ,
, , F , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[088] Modalidade 12. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 12, em que cada um dentre R1 é independen- temente selecionado dentre H, -C1-4alquila e -C1-4haloalquila.
[089] Modalidade 13. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 12, em que pelo menos um de R1 é H.
[090] Modalidade 14. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 13, em que ambos os R1 são H.
[091] Modalidade 15. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 13, em que pelo menos um de R1 é selecionado dentre -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH3 e CF3.
[092] Modalidade 16. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 12, em que ambos de R1 são -CH3.
[093] Modalidade 17. O composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre as modalidades 1 a 16, em que R3 é selecionado dentre - S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NH-CH2-ciclobutila, - S(O)2NH-CH2-ciclopentila, -S(O)2NH-CH2-ciclo-hexila, -S(O)2NH-CH2- difluorociclobutila, -S(O)2CH3 e -S(O)2CHF2.
[094] Modalidade 18. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 17, em que R3 é -S(O)2R4.
[095] Modalidade 19. O composto de Fórmula IC, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo: (IC).
[096] Modalidade 20. O composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre as modalidades 1 a 19, em que R3 é selecionado dentre - S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)CH3, , -S(O)2CH2CH3, -N(H)S(O)2CH3, - NC(O)CH3, -CH2S(O)NH2, NH2 e -CONH2.
[097] Modalidade 21. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 19 em que R3 é -S(O)2NH2 ou -S(O)2CH3.
[098] Modalidade 22. O composto de Fórmula I, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma dentre as modalidades 1 a 16, em que cada R3 é independentemente selecionado dentre halo, CN e -C1-4alcoxila.
[099] Modalidade 23. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 16, em que cada R3 é independentemente -C1- 4alcoxila.
[0100] Modalidade 24. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 16, em que cada R3 é independentemente se- lecionado dentre -OCH3 e -OCH2CH3.
[0101] Modalidade 25. O composto de Fórmula I, ou um sal farma-
ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 24, em que m é 0.
[0102] Modalidade 26. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 24, em que m é 1.
[0103] Modalidade 27. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 24, em que m é 2.
[0104] Modalidade 28. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 27, em que n é 0.
[0105] Modalidade 29. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 27, em que n é 1.
[0106] Modalidade 30. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma den- tre as modalidades 1 a 27, em que n é 2.
[0107] Modalidade 31. O composto de Fórmula I, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a modalidade 1, em que o composto é selecionado dentre os exemplos 1 a 127.
[0108] Modalidade 32. Uma composição farmacêutica compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitá- vel.
[0109] Modalidade 33. Uma composição farmacêutica, compreen- dendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), qualquer um dentre modalidades 1 a 31 como um ingredi- ente ativo, e pelo menos um excipiente.
[0110] Modalidade 34. Uma composição farmacêutica, de acordo com modalidade 32 ou 33, compreendendo uma quantidade terapeuti-
camente eficaz de um composto de Fórmula (I), e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável, compreendendo ainda pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0111] Modalidade 35. Composição farmacêutica, de acordo com a modalidade 32, em que o pelo menos um agente farmacêutico adicio- nal é selecionado dentre o grupo consistindo em interferons, ribavirina e análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS5a, inibidor de P7, inibidor de en- trada, inibidor de NS4b, inibidores de alfa-glicosidase, inibidores de protease de hospedeiro, imunomoduladores, agentes de alívio sinto- mático, inibidores de NS5b de nucleosídeo e não nucleosídeo.
[0112] Modalidade 36. Um método para tratar uma doença causa- da por uma infecção viral compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo, que precisa da mesma, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma dentre as moda- lidades 1 a 31.
[0113] Modalidade 37. O método da modalidade 36, em que a in- fecção viral é causada por um vírus selecionado dentre o grupo con- sistindo em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carra- pato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, encefalite St Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bovina, vírus da Zica e vírus da Hepatite C.
[0114] Modalidade 38. O método da modalidade 37, em que a dita infecção viral é causada pelo vírus da dengue.
[0115] Modalidade 39. O composto de qualquer uma dentre as modalidades 1 a 31 para uso como um medicamento.
[0116] Modalidade 40. O uso de um composto de qualquer uma das modalidades 1 a 31 na fabricação de um medicamento para tratar uma doença causada por uma infecção viral.
[0117] Modalidade 41. O uso da modalidade 40, em que a infec- ção viral é causada por um vírus selecionado dentre o grupo consistin- do em vírus da dengue, vírus da febre amarela, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carrapato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, encefalite St Louis, vírus da fe- bre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bovina, vírus da Zica e vírus da Hepatite C.
[0118] Modalidade 42. O uso da modalidade 41, em que a infec- ção viral é causada por vírus da dengue.
[0119] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma com- posição farmacêutica que compreende um composto da presente in- venção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, a composição compreende pelo menos dois carreadores farmaceuticamente aceitá- veis, tais como aqueles descritos no presente documento. A composi- ção farmacêutica pode ser formulada para vias de administração parti- culares, tal como administração oral, administração parenteral (por exemplo, por injeção, infusão, administração transdérmica ou tópica) e administração retal. Administração tópica também pode se referir a aplicação por inalação ou intranasal. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida (in- cluindo, sem limitação, cápsulas, comprimidos, pílulas, grânulos, pós ou supositórios) ou em uma forma líquida (incluindo, sem limitação, soluções, suspensões ou emulsões). Comprimidos podem ser revesti- dos por filme ou de revestimento entérico de acordo com métodos co- nhecidos na técnica. Tipicamente, as composições farmacêuticas são tabletes ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo em conjunto com um ou mais dentre: a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbi- tol, celulose e/ou glicina;
b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, ainda c) aglutinantes, por exemplo, silicato de magnésio-alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de só- dio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal sódico, ou misturas efervescentes; e e) absorventes, corantes, sabores e adoçantes.
[0120] Outro aspecto da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) que com- preende qualquer uma dentre as modalidades descritas acima, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um agente farma- cêutico adicional descrito no presente documento abaixo. Os exemplos do agente farmacêutico adicional incluem, porém, sem limitações, in- terferons, ribavirina e análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS5a, inibidor de P7, inibidor de entrada, inibidor de NS4b, inibidores de alfa- glicosidase, inibidores de protease de hospedeiro, imunomoduladores, inibidores de quinase que induzem citocinas ou quimiocinas para den- gue grave, agentes de alívio sintomáticos como para vazamento de plasma etc., receptores de superfície como CLEC5A e DC-SIGN, inibi- dores de NS5b de nucleosídeo e não nucleosídeo. Farmacologia e Utilidade
[0121] A menos que seja especificado de outro modo, os compos- tos da presente invenção destinam-se a incluir todos tais isômeros possíveis, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas intermediárias. Isômeros opticamente ativos (R)- e (S)- po- dem ser preparados com o uso de síntons quirais ou reagentes quirais ou separados com o uso de técnicas convencionais. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser incluídas.
[0122] As misturas de isômeros passíveis de obtenção de acordo com a invenção podem ser separadas de uma maneira conhecida por aqueles versados na técnica nos isômeros individuais; diastereoisôme- ros podem ser separados, por exemplo, particionando-se entre mistu- ras de solvente polifásicas, recristalização e/ou separação cromatográ- fica, por exemplo, sobre gel de sílica ou, por exemplo, cromatografia líquida de pressão de meio sobre uma coluna de fase inversa, e race- matos podem ser separados, por exemplo, pela formação de sais com reagentes de formação de sal opticamente puros e a separação da mistura de diastereoisômeros assim obteníves, por exemplo, por meio de cristalização fracionária, ou por cromatografia sobre materiais de coluna opticamente ativa.
[0123] Os compostos da invenção que contêm grupos capazes de atuar como doadores e/ou aceitadores de ligações de hidrogênio po- dem ser capazes de formar cocristais com formadores de cocristais adequados. Estes cocristais podem ser preparados a partir de com- postos da presente invenção por procedimentos de formação de co- cristal conhecidos. Tais procedimentos incluem trituração, aquecimen- to, cossublimação, cofusão ou contato em compostos de solução da presente invenção com o formador de cocristal sob condições de cris- talização e isolamento de cocristais assim formados. Portanto, a in- venção fornece adicionalmente cocristais compreendendo um compos- to da presente invenção.
[0124] Os compostos da presente invenção são tipicamente usa- dos como uma composição farmacêutica (por exemplo, um composto da presente invenção e pelo menos um carreador farmaceuticamente aceitável). Como usado no presente documento, o termo “carreador farmaceuticamente ativo” inclui como solventes geralmente reconheci- dos como seguros (GRAS), meios de dispersão, tensoativos, antioxi-
dantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, sais, conservantes, estabilizantes de fármaco, agentes de tamponamento (por exemplo, ácido maleico, áci- do tartárico, ácido lático, ácido cítrico, ácido acético, bicarbonato de sódio, fosfato de sódio e similares), e similares e combinações dos mesmos, como seria conhecido por aqueles versados na técnica (con- sultar, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Ed. Mack Printing Company, 1990, páginas 1.289 a 1.329). Exceto à me- dida em que qualquer carreador convencional é incompatível com o ingrediente ativo, seu uso nas composições terapêuticas e farmacêuti- cas é contemplado. Para o propósito desta invenção, solvatos e hidra- tos são considerados composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção e um solvente (isto é, solvato) ou água (isto é, hidrato).
[0125] As formulações podem ser preparadas usando procedimen- tos de dissolução e mistura convencionais. Por exemplo, a substância de fármaco em volume (isto é, composto da presente invenção ou for- ma estabilizada do composto (por exemplo, complexo com um deriva- do de ciclodextrina ou outro agente de complexação conhecido)) é dis- solvida em um solvente adequado na presença de um ou mais dos ex- cipientes descritos acima. O composto da presente invenção é tipica- mente formulado nas formas de dosagem farmacêutica para fornecer uma dosagem facilmente controlável do fármaco e para dar ao pacien- te um produto elegante e facilmente manuseável.
[0126] A composição (ou formulação) farmacêutica para aplicação pode ser empacotada em uma variedade de modos dependendo do método usado para administração do fármaco. Geralmente, um artigo para distribuição inclui um recipiente tendo depositado nele a formula- ção farmacêutica em uma forma apropriada. Os recipientes adequados são bem-conhecidos por aqueles versados na técnica e incluem mate-
riais como garrafas (plástico e vidro), ampolas, sacolas plásticas, cilin- dros de metal e similares. O recipiente pode também incluir uma mon- tagem inviolável para prevenir acesso indiscreto aos conteúdos do pa- cote. Além disso, o recipiente tem depositado nele um rótulo que des- creve o conteúdo do recipiente. O rótulo pode também incluir avisos adequados.
[0127] Em certos casos, pode ser vantajoso administrar o compos- to da presente invenção em combinação com pelo menos um agente farmacêutico (ou terapêutico) adicional. O composto da presente in- venção pode ser administrado simultaneamente com, ou antes ou de- pois, de um ou mais outros agentes terapêuticos. Alternativamente, o composto da presente invenção pode ser administrado separadamente por via de administração igual ou diferente, ou juntos na mesma com- posição farmacêutica que o outro agente (ou agentes).
[0128] Os agentes farmacêuticos adicionais adequados incluem, porém, sem limitações, interferons, ribavirina e análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS5a, inibidor de P7, inibidor de entrada, inibidor de NS4b, inibidores de alfa-glicosidase, inibidores de protease de hospedeiro, imunomoduladores, inibidores de quinase que induzem citocinas ou quimiocinas para dengue grave, agentes de alívio sintomáticos como para vazamento de plasma etc., receptores de superfície como CLEC5A e DC-SIGN, inibidores de NS5b de nucleosídeo e não nu- cleosídeo.
[0129] O composto da presente invenção ou composição farma- cêutica do mesmo para uso em seres humanos é tipicamente adminis- trado oralmente a uma dose terapêutica.
[0130] Será evidente que a faixa de dosagem de um composto da invenção deve ser empregada para tratar uma infecção viral depende de fatores conhecidos pela pessoa versada na técnica, incluindo hos-
pedeiro, natureza e gravidade da condição a ser tratada, o modo de administração e a substância particular a ser empregada.
[0131] A dosagem diária do composto da invenção irá variar com o composto empregado, o modo de administração, o tratamento deseja- do e a doença indicada, assim como outros fatores como a idade de um indivíduo, peso corporal, saúde geral, afecção, histórico médico anterior e sexo, e fatores similares conhecidos nas técnicas medici- nais. Por exemplo, um composto da invenção é administrado a uma dosagem diária na faixa de cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a cer- ca de 15 mg/kg de peso corporal, por exemplo, na faixa de cerca de 1 mg/kg de peso corporal a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. Tipica- mente, resultados satisfatórios podem ser obtidos quando o composto da invenção é administrado a uma dosagem diária de cerca de 0,001 g a cerca de 10 g, por exemplo, sem exceder cerca de 1 grama, por exemplo, de cerca de 0,1 g a cerca de 0,5 g para um ser humano de 70 kg, fornecido até 4 vezes diariamente.
[0132] Ademais, várias dosagens divididas, assim como dosagens espaçadas, podem ser administradas diária ou sequencialmente, ou a dose pode ser continuamente infundida, ou pode ser uma injeção de bolo. Ademais, as dosagens dos compostos da invenção podem ser proporcionalmente aumentadas ou diminuídas conforme indicado pe- las exigências da situação terapêutica ou profilática.
[0133] Em geral, a dosagem terapeuticamente eficaz de um com- posto, a composição farmacêutica ou as combinações dos mesmos, é dependente das espécies do indivíduo, do peso corporal, idade e con- dição individual, do distúrbio ou doença ou da gravidade do mesmo que é tratado. Um médico, farmacêutico, clínico ou veterinário de habi- lidade comum pode determinar prontamente a quantidade eficaz de cada um dos ingredientes ativos necessários para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença.
[0134] Outro aspecto da invenção é um produto compreendendo um composto da presente invenção e pelo menos um outro agente te- rapêutico (ou agente farmacêutico) como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia para tratar um indivíduo que tem uma doença causada por infecção viral.
[0135] Nas terapias de combinação da invenção, o composto da presente invenção e o outro agente terapêutico podem ser fabricados e/ou formulados pelos mesmos fabricantes ou diferentes. Além do mais, o composto da presente invenção e outro terapêutico (ou agente farmacêutico) podem ser levados juntos para uma terapia de combina- ção: (i) antes da liberação do produto de combinação para médicos (por exemplo, no caso de um kit compreendendo o composto da in- venção e o outro agente terapêutico ou composição de dose fixa); (ii) pelos próprios médicos (ou sob a orientação do médico) brevemente antes da administração; (iii) nos próprios pacientes, por exemplo, du- rante administração sequencial do composto da invenção e do outro agente terapêutico.
[0136] É especialmente vantajoso formular as composições farma- cêuticas em forma de dosagem unitária para facilidade de administra- ção e uniformidade de dosagem. A forma de dosagem unitária confor- me usada no presente documento refere-se a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. Os exemplos de tais formas de dosagem uni- tária são comprimidos (incluindo comprimidos marcados ou revesti- dos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pastilhas, supositórios, solu- ções ou suspensões injetáveis e similares, e múltiplos segregados dos mesmos.
[0137] As dosagens diárias em relação ao outro agente terapêuti-
co usado irão variar dependendo, por exemplo, do composto empre- gado, do hospedeiro, do modo de administração e da gravidade da afecção a ser tratada. Devido aos diversos tipos do outro agente tera- pêutico que podem ser usados, as quantidades podem variar ampla- mente, e podem ser determinadas por experimentação rotineira, con- forme descrito acima.
[0138] O composto da invenção e pelo menos um outro agente terapêutico (ou farmacêutico) pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular, de modo enteral, por exemplo, de modo oral, por exemplo, na forma de soluções para beber, comprimidos ou cápsulas ou de modo parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis.
[0139] As combinações incluem aquelas de um composto da in- venção com uma cicloesporina de ligação à ciclofilina não imunossu- pressora, com ácido micofenólico, um sal ou um pró-fármaco do mes- mo, e/ou com um agonista de receptor de S1P, por exemplo, Fingoli- mod.
[0140] Em outro aspecto, esta invenção fornece um método com- preendendo administrar um composto da invenção e outro agente an- tiviral, preferencialmente, um anti-Flaviviridae, por exemplo, e agente antidengue ou antivírus de Hepatite C. Tais agentes antivirais incluem, porém, sem limitações, agentes imunomoduladores, como α, β, e δ interferons, compostos de interferon-α derivados peguilados e timosi- na; outros agentes antivirais, como ribavirina, amantadina e telbivudi- na; outros inibidores de proteases de hepatite C (inibidores de NS2- NS3 e inibidores de NS3-NS4A); inibidores de outros alvos no ciclo de vida de Flaviviridae (por exemplo, vírus da dengue, vírus de Hepatite C), incluindo inibidores de helicase, polimerase e metaloprotease; ini- bidores de entrada de ribossomo interno; inibidores virais de amplo espectro, como inibidores de IMPDH (por exemplo, compostos de Pa-
tentes nos U.S. 5.807.876, 6.498.178, 6.344.465, 6.054.472, WO 97/40028, WO 98/40381, WO 00/56331, e ácido micofenólico e deri- vados do mesmo, e incluindo, mas sem limitações VX-497, VX-148 e/ou VX-944); ou combinações de qualquer um dos supracitados.
[0141] Cada componente de uma combinação de acordo com esta invenção pode ser administrada separadamente, em conjunto ou em qualquer combinação dos mesmos. Como reconhecido por clínicos versados, as dosagens de interferon são tipicamente medidas em IU (por exemplo, cerca de 4 milhões IU a cerca de 12 milhões IU). Cada componente pode ser administrado em uma ou mais formas de dosa- gem. Cada forma de dosagem pode ser administrada ao indivíduo Em qualquer ordem. Preparação dos compostos
[0142] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras conhecidas por um versado na técnica de síntese orgânica tendo em vista os métodos, esquemas de reação e exemplos fornecidos no presente documento. Os compostos da presente inven- ção podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações dos mesmos como cons- tatado pelos versados na técnica. Métodos preferenciais incluem, mas sem limitação, os descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solventes adequado para os reagentes e mate- riais empregues e adequado para as transformações sendo efetuadas. Será entendido pelos versados na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deverá ser consistente com as transformações propostas. Isso pode, às vezes, exigir uma decisão em termos de modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular e não outro de modo a obter um com- posto desejado da invenção.
Condições Gerais:
[0143] Espectros de massa foram adquiridos em sistemas de LC- MS usando métodos de eletroaspersão, ionização de impacto químico e de elétron de uma gama de instrumentos das seguintes configura- ções: SHIMADZU LCMS-2020, Agilent 1200 LC/G1956A MSD e Agi- lent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD Espectrôme- tro de Massa [M+H]+ refere-se ao íon molecular protonado das espé- cies químicas.
[0144] Os espectros de HPLC quirais foram adquiridos em siste- mas de SFC (Agilent1260 & Berger) usando Chiralpak AS-S & AD-S, Chiralcel OD-S & OJ-S.
[0145] Os espectros de RMN foram passados por espectrômetros Bruker 400 MHz usando ICON-RMN, sob o controle de programa To- pSpin. Os espectros foram medidos a 298 K, exceto se indicado de outro modo, e foram referenciados em relação à ressonância de sol- vente. Instrumentação:
[0146] Métodos de LC-MS: Usando SHIMADZU LCMS-2020, Agi- lent 1200 LC/G1956A MSD e Agilent 1200\G6110A, Agilent 1200 LC & Agilent 6110 MSD. Método 1: 5-95CD_R_220&254 Coluna Kinetex EVO C18 2,1 X 30 mm, 5 um Temperatura de Coluna 40 °C Eluentes A: 0,05% de NH3·H2O em água (v/v), B: Acetonitrila Taxa de Fluxo 1.5 ml/min Gradiente 5% a 95% de B em 0,8 min, 0,4 min 95% de B, 95% a 5% de B em 0,01 min, 0,29 min 5% de B Fonte de ionização ESI
Gás de Secagem N2 Fluxo de Gás de Secagem 15 (L/min) Tensão de DL 120 (V) Tensão de CC de Qarray 20 (V) Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura Faixa de massa 100 a 1.000 Método 2: 10-80CD_4MIN_220&254 Coluna XBridge C18 2,1 * 50 mm, 5 um Temperatura de Coluna 40 °C Eluentes A: 0,05% de NH3·H2O em água (v/v), B: Acetonitrila Taxa de Fluxo 0,8 ml/min Gradiente 10% a 80% de B em 3 min, 0,5 min 80% de B, 80% a 10% de B em 0,01 min, 0,49 min 10% de B Fonte de ionização ESI Gás de Secagem N2 Fluxo de Gás de Secagem 10 (L/min) Pressão de Nebulizador 35 (psig) Temp. de Gás de Secagem 350 (°C) Tensão Capilar 2.500 (V) Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura Faixa de massa 100 a 1.000 Método 3: 5-95AB_R_220&254 Coluna Chromolith Flash RP-18e 25 * 2 mm Temperatura de Coluna 50 °C Eluentes A: 0,0375% de TFA em Água (v/v), B: 0,01875% de TFA em Acetonitrila (v/v)
Taxa de Fluxo 1,5 ml/min Gradiente 0,01 min 5% de B; 5% a 95% de B em 0,79 min, 0,4 min 95% de B, 95% a 5% de B em 0,01 min, 0,29 min 5% de B Fonte de ionização ESI Gás de Secagem N2 Fluxo de Gás de Secagem 10 (L/min) Pressão de Nebulizador 60 (psig) Temp. de Gás de Secagem 350 (°C) Tensão Capilar 3500 (V) Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura Faixa de massa 100 a 1.000 Método 4: 5-95AB_4MIN_220&254 Coluna Chromolith Flash RP-18e 25 * 2 mm Temperatura de Coluna 50 °C Eluentes A: 0,0375% de TFA em Água (v/v), B: 0,01875% de TFA em Acetonitrila (v/v) Taxa de Fluxo 0,8 ml/min Gradiente 0,01 min 5% de B; 5% a 95% de B em 2,99 min, 0,5 min 95% de B, 95% a 5% de B em 0,01 min, 0,49 min 5% de B Fonte de ionização ESI Gás de Secagem N2 Fluxo de Gás de Secagem 11 (L/min) Pressão de Nebulizador 60 (psig) Temp. de Gás de Secagem 350 (°C) Tensão Capilar 3500 (V) Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura
Faixa de massa 100 a 1.000 Método 5: Usando WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I) equipado com WATERS Acquity HSS Coluna Acquity HSS T3, 1,8 μm, 2,1 mm x 50 mm Temperatura de Coluna 60 °C Eluentes A: 0,05% de ácido fórmico em Água (v/v), B: 0,04% de ácido fórmico em Acetonitri- la (v/v) Taxa de Fluxo 1,0 ml/min Gradiente De 5 a 98% de B em 1,4 min Fonte de ionização ESI Gás de Secagem N2 Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura Faixa de massa 100 a 1.200 Método 6: 10-80CD_2MIN_220&254_ POS.M Coluna XBridge C18 2,1 * 50 mm, 5 um Temperatura de Coluna 40 °C Eluentes A: 0,05% de NH3,·H2O em água (v/v), B: Acetonitrila Taxa de Fluxo 1,2 ml/min Gradiente 10% a 80% de B em 1,2 min, 0,4 min 80% de B, 80% a 10% de B em 0,01 min, 0,39 min 10% de B Fonte de ionização ESI Gás de Secagem N2 Fluxo de Gás de Secagem 10 (L/min) Pressão de Nebulizador 35 (psig) Temp. de Gás de Secagem 350 (°C)
Tensão Capilar 2.500 (V) Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura Faixa de massa 100 a 1.000 Método 7: Usando WATERS Acquity UPLC PDA w ZQ2000 Sys (A-I) equipado com WATERS Acquity CSH Coluna Acquity CSH C18, 1,7 μm, 2,1 mm x 50 mm Temperatura de Coluna 60 °C Eluentes A: 0,05% de ácido fórmico em Água (v/v), B: 0,04% de ácido fórmico em Acetonitri- la (v/v) Taxa de Fluxo 1,0 ml/min Gradiente De 5 a 98% de B em 1,4 min Fonte de ionização ESI Gás de Secagem N2 Polaridade de MS Positiva Modo de MS Varredura Faixa de massa 100 a 1.200 Abreviaturas: AcOH Ácido acético Boc terc-Butoxicarbonila Boc2O dicarbonato de Di-terc-butila Bn Benzila d dupleto dd dupleto de dupletos DCM Diclorometano DIPEA Di-isopropiletilamina DMAP 4-dimetilaminopiridina TFA Ácido Trifluoroacético
DMF N,N-dimetilformamida DMP Periodinano de Dess-Martin (1,1,1-Triacetoxi-1,1-di-hidro- 1,2-benziodoxol-3(1H)-ona) DMSO Dimetilsulfóxido Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno EtOAc Acetato de etila h hora (ou horas) HATU 3-óxido hexafluorofosfato 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H- 1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio HPLC cromatografia líquida de alta pressão LCMS cromatografia líquida e espectrometria de massa MeOH Metanol MTBE Metil terc-butil éter Ms Metanossulfonila MS Espectrometria de massa m multipleto mg miligrama min minutos ml mililitro mmol milimol m/z razão entre a massa e a carga RMN ressonância magnética nuclear ppm partes por milhão PE éter de petróleo Rt tempo de retenção s singleto t tripleto TEA Trietilamina TLC Cromatografia de Camada Fina Ts (Tos) p-Toluenossulfonila
TFA Ácido Trifluoroacético Tf2O Anidrido trifluorometanossulfônico THF Tetra-hidrofurano T3P 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-Trioxatrifosforinano-2,4,6-Trióxido Preparação de Intermediários Intermediário Core-1a_A: 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila Etapa 1: 2-amino-3-ciano-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila
[0147] A uma solução de 3-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila Core-1a_A1 (30,00 g, 150 mmol) e CH2(CN)2 (19,89 g, 300 mmol) em DMF (300,0 ml) foi adicionado com enxofre (7,24 g, 225 mmol) e L-prolina (3,47 g, 30 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi despejada em água (500 ml) e extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (1000 ml) seguida de salmoura (1.000 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com EtOAc (50 ml) para produzir 2-amino-3- ciano-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1a_A2 (20,50 g, rendimento de 49%); LC-MS Rt 0,92; MS m/z [M+H]+ 223.9, Método 1. Etapa 2: 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila
[0148] A uma solução de 2-amino-3-ciano-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1a_A2 (5,00 g, 17,90 mmol) em DCM (45,0 ml) foi adicionado TFA (5,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi dissol- vida em água (50 ml) e extraída com DCM (50 mlx2). A camada aquo- sa foi acidificada com Na2CO3 aquoso saturado a pH 8 a 9 e extraída com DCM (50 mlx3). As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentra- das para produzir 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila Core-1a_A3 (3,20 g, rendimento de 99%), que foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS Rt 0,43 min; MS m/z [M+H]+ 179,9; Método 1. Etapa 3: 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila
[0149] A uma solução agitada de 2-amino-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_A3 (2,50 g, 13,95 mmol) e 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno Core-1a_A4 (2,64 g, 13,95 mmol) em DMF (20,0 ml) foi adicionado DIPEA (3,61 g, 27,90 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi dissolvida em água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 mlx2). As camadas orgânicas foram lavadas com solução de salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica, eluindo com PE/EtOAc de 20/1 a 5/1, para produzir 2-amino-5-(3-fluorobenzil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_A (1,10 g, rendimento de 39%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 2H), 6,95 - 6,82 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,38
(t, J = 1,8 Hz, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 2H), 2,59 - 2,51 (m, 2H); LC-MS Tr 1,40 min; MS m/z [M+H]+ 288,1, Método 1. Intermediário Core-1a_B: 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila Etapa 1: 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila
[0150] A uma solução de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_A3 (7,0 g, 39,5 mmol) em DMF (70 ml) foi adicionado (bromometil)ciclo-hexano Core-1a_B1 (4,2 g, 23,7 mmol) e DIPEA (10,1 g, 79 mmol), então, a mistura de reação foi agi- tada a 60 °C por 2 h. A mistura de reação foi despejada em água (350 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (350 mlx3). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com água (200 mlx2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (9 a 33% de EtOAc em PE) para produzir 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-2a_B (2,1 g, rendimento de 19%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,03 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,66 - 2,58 (m, 2H), 2,50 - 2,44 (m, 2H), 2,51 - 2,44 (m, 2H), 1,80 - 1,46 (m, 6H), 1,32 - 1,06 (m, 3H), 0,95 - 0,78 (m, 2H); LC-MS Tr 1,03 min; MS m/z [M+H]+ 276,0; Método 1. Intermediário Core-1a_C: 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: 3,3-difluorociclobutanocarbaldeído
[0151] A uma solução de (3,3-difluorociclobutil)metanol Core- 1a_C1 (0,477 g, 3,9 mmol) em DCM (40 ml) foi adicionado DMP (1,98 g, 4,68 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 2 h. A mis- tura de reação foi filtrada e o filtrado foi usado para a próxima etapa diretamente. Etapa 2: 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila
[0152] Uma mistura de 3,3-difluorociclobutanocarbaldeído Core- 1a_C2 (3,9 mmol, bruto), 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_A3 (1,1 g, 6,5 mmol) em MeOH (1 ml) foi agitada a 20 °C por 4 h. Após 4 h, à mistura foi adicionado NaBH3CN (0,5 g, 7,8 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h. A reação foi concentrada em sólido e diluída por H2O (50 ml) e EtOAc (100 ml), a camada orgânica foi concentrada em sólido. O material bruto foi purificado por coluna inversa para produzir 2-amino-5-((3,3- difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila Core-1a_C (0,4 g, rendimento de 35%) como óleo vermelho, e o subproduto 5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-2-(((3,3- difluorociclobutil)metil)amino)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila subproduto de Core-1a_C (0,2 g, rendimento de 11,5%). LC-MS Tr 0,89 min; MS m/z [M+H]+ 284,0; Método 1. Intermediário Core-1a_D: 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldeído
Etapa 1: (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metanol
[0153] A uma solução de ácido 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1- carboxílico Core-1a_D1 (40 mg, 0,3 mmol) em THF (1 ml) foi adiciona- do LiAlH4 (17 mg, 0,45 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C por 10 min e, então, aquecida a 20 °C e agitada por mais 50 min. TLC mostrou que o material de partida foi consumido e uma nova mancha foi formada. A reação foi bruscamente arrefecida com MeOH (1 ml). A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o Core- 1a_D2 desejado (45 mg, bruto). O produto bruto Core-1a_D2 foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. TLC Rf 0,40 (33% de EtOAc em PE). Etapa 2: 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldeído
[0154] A uma a solução de (3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1- il)metanol Core-1a_D2 (35 mg, 0,3 mmol) em DCM (5 ml) foi adiciona- do DMP (191 mg, 0,45 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. A solução de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado para remover a maioria do solvente. A solução resultante foi usada na próxima etapa diretamente. TLC Rf 0,70 (33% de EtOAc em PE). Intermediário Core-2a_E: ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético Etapa 1: Ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético
[0155] A uma solução de ácido 2-(3-metoxifenil)acético Core- 1a_E1 (7,0 g, 42,12 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado Br2 (8,08 g, 50,55 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C e agita- da por 4 h. TLC (DCM:MeOH (10:1), Rf 0,30) mostrou que a reação foi completa. A reação foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com Na2SO3 aquoso (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada para produzir Core-1a_E2, (9,0 g, rendimento de 87,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,81 (s, 3H). Etapa 2: 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acetato de metila
[0156] A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético Core-1a_E2 (9,0 g, 36,72 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado SOCl2 (26,2 g, 220,35 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C por 12 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (200 ml), lavado com salmoura e concentrado para produzir Core-1a_E3 bruto. (8,0 g, rendimento de 84,0%). O resíduo foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 3: 2-(2-bromo-4-(clorossulfonil)-5-metoxifenil)acetato de metila
[0157] A uma solução agitada de 2-((5-metoxi-2-metilfenil)(2-
oxopropil)amino)acetato de metila Core-1a_E3 (3,00 g, 11,6 mmol) em CH2Cl2 (40 ml) foi adicionado ClSO3H (8,11 g, 69,6 mmol) e agitada a 0 °C para 5 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada (500 ml) e extraída com EtOAc (160 mlx3). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água (300 ml) seguida por salmoura (200 mlx2), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida para produzir 2-(2-bromo-4-(clorossulfonil)-5-metoxifenil)acetato de metila Core-1a_E4 (3,06 g, rendimento de 72,3%), que foi usado diretamente para a próxima etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). Etapa 4: 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0158] NH3 (gás) foi borbulhado em uma solução de 2-(2-bromo-4- (clorossulfonil)-5-metoxifenil)acetato de metila Core-1a_E4 (3,00 g, 8,4 mmol) em THF (30 ml) a 0 °C por 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com EtOAc (10 ml), seca a vácuo para pro- duzir 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila Core- 1a_E5 (1,60 g, rendimento de 55,9%), que foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS Tr 0,76 min; MS m/z [M+H]+ 356,9; Método 1. Etapa 5: 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0159] A uma solução de 2-(2-bromo-5-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetato de metila Core-1a_E5 (1,57 g, 4,6 mmol) em MeOH (30,0 ml) foi adicionado Pd/C seco (0,15 g). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) a 80 °C por 16 h. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 30,0 ml de MeOH. O filtrado foi seco a vácuo para produzir 2-(3-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetato de metila Core-1a_E6 (1,10 g, rendimento de 92,2%), que foi usado diretamente para a próxima etapa. TLC DCM:MeOH (10:1), Rf 0,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 - 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,96 - 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (s, 3H). Etapa 6: ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético
[0160] A uma solução de 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila Core-1a_E6 (1,07 g, 4,13 mmol) em MeOH (5 ml), THF (10,0 ml) e água (1.4 ml) foi adicionado NaOH (0.50 g, 12.5 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura de reação foi acidifi- cada com 2 N de HCl a pH 3~4, então, concentrada. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC (NH3•H2O) para produzir ácido 2-(3- metoxi-4-sulfamoilfenil)acético Core-1a_E1 (0,22 g, rendimento de 21,8%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (s, 1H), 7,67 - 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,96 - 6,93 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,66 (s, 2H); LC-MS Tr 0,57 min; MS m/z [M+Na]+ 268,0. Intermediário Core-1a_F: N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida Etapa 1: 3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0161] A uma solução agitada de 2-amino-3-ciano-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1a_A2 (0,50 g, 1,79 mmol) e ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético Core-1a_F3 (0,58 g, 2,68 mmol) em DMF (10,0 ml) foi adicionado DIPEA (0,46 g, 3,58 mmol) e T3P (50% em EtOAc, 2,28 g, 3,58 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C sob reator de micro-ondas por 45 min. A mistura de reação foi despejada em água (20 ml) e extraída com EtO- Ac (20 mlx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) seguida de salmoura (50 mlx4), secas sobre Na2SO4 ani- dro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (5 a 33% de EtOAc em PE) para produzir 3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1a_F3 (0,53 g, rendimento de 62%). LC-MS Tr 0,84 min; MS m/z [M+H-100]+ 376,9; Método 1. Etapa 2: N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida
[0162] A uma solução agitada de 3-ciano-2-(2-(4- sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-
carboxilato terc-butila Core-1a_F3 (0,53 g, 1,11 mmol) em DCM seco (4,5 ml) foi adicionado TFA (0.5 ml). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação recebeu adição de água (50 ml) e extraída com DCM (50 mlx2). A camada aquosa foi acidificada com Na2CO3 aquoso saturado a pH 8 a 9 e extraída com DCM (50 mlx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para produzir N-(3- ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida Core-1a_F (0,31 g, rendimento de 76%). O produto bruto foi usado diretamente para a próxima etapa. Intermediário Core-1a_G: Ácido 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acético Etapa 1: 2-(2-bromo-5-hidroxifenil)acetato de metila
[0163] Uma solução de 2-(3-hidroxifenil)acetato de metila Core- 1a_G1 (20,0 g, 0,12 mol) em AcOH (150 ml) foi resfriada à temperatu- ra a 0 °C. Então, a mistura de Br2 em AcOH (50 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 3 h. A mistura de reação foi evaporada a vácuo. H2O (200 ml) e EtOAc (200 ml) foram adicionados. A fase orgânica foi separada e a aquosa foi adicional- mente extraída com EtOAc (200 mlx3). As camadas orgânicas combi- nadas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-(2-bromo-5-hidroxifenil)acetato de metila Core-1a_G2 (23,0 g, rendimento de 78%) como sólido amarelo. LC-MS Tr 0,70 min; MS m/z [M+H]+ 246,9; Método 1. Etapa 2: 2-(2-bromo-5-etoxifenil)acetato de metila
[0164] A uma solução de 2-(2-bromo-5-hidroxifenil)acetato de me- tila Core-1a_G2 (4,0 g, 16,32 mmol) em acetona (50 ml) foi adicionado K2CO3 (2.7 g, 19,59 mmol) e EtI (3,1 g, 19,59 mmol). A mistura de rea- ção foi agitada a 50 °C por 16 h e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (2% de EtOAc em PE) para produzir 2-(2-bromo-5-etoxifenil)acetato de metila Core-1a_G3 (4,0 g, rendimento de 89,7%). Etapa 3: 2-(2-bromo-4-(clorossulfonil)-5-etoxifenil)acetato
[0165] Ao ClSO3H (30 ml) foi adicionado 2-(2-bromo-5- etoxifenil)acetato de metila Core-1a_G3 (4,0 g, 14,62 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi aquecida a 30 °C e agitada por 2 horas. A mistu- ra de reação foi despejada em água gelada (150 ml) e extraída com DCM (100 mlx2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mlx2), secas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir o 2-(2-bromo-4-(clorossulfonil)-5-etoxifenil)acetato de metila Core-1a_G4 (3,0 g, rendimento de 55,1%). O resíduo foi usado dire- tamente para a próxima etapa. Etapa 4: 2-(2-bromo-5-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0166] Core-1a_G5 foi preparado por um método similar àquele de Core-1a_E5 (1,1 g, rendimento de 38,7%).1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,83 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 375,6; Método 3. Etapa 5: 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0167] Core-1a_G6 foi preparado por um método similar àquele de Core-1a_E6 (700,0 mg, rendimento de 90,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 - 6,90 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 1,52 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,67 min; MS m/z [M+Na]+ 295,6; Método 3. Etapa 6: 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0168] Core-1a_G foi preparado por um método similar àquele de Core-1a_E (350,0 mg, rendimento de 40,6%).1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6) δ 12,45 (s l, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,64 min; MS m/z [M+Na]+ 282,0; Método 3. Intermediário Core-1a_H: 5-(ciclo-hexilmetil)-2-(metilamino)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)formimidato de (E)-metila
[0169] A um frasco foi adicionada 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_B (100 mg, 0,36 mmol) em trimetoximetano (1,5 ml). A mistura de reação foi agita- da a 120 °C por 16 h. O trimetoximetano residual foi removido a vácuo. O bruto Core-1a_H1 (115,0 mg) foi usado para a próxima etapa dire- tamente. LC-MS Tr 1,17 min; MS m/z [M+H]+ 282,0; Método 1. Etapa 2: 5-(ciclo-hexilmetil)-2-(metilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila
[0170] A uma solução de N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-2-il)formimidato de (E)-metila Core- 1a_H1 (115,0 mg, 0,36 mmol) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado NaBH4 (16 mg, 0,084 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25 °C por 16 h. A mistura de reação foi despejada em H2O (10 ml) e extraída com EtOAc (10 mlx3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas so-
bre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5- (ciclo-hexilmetil)-2-(metilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila Core-1a_H (60,0 mg, rendimento de 57,5%) como sólido amarelo. LC-MS Tr 1,13 min; MS m/z [M+H]+ 290,0; Método 1. Intermediário Core-1a_I: 2-amino-5-benzil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila C-05469-082-P1 Etapa 1: 2-(benzilamino)-2-metilpropanoato de etila
[0171] Uma mistura de fenilmetanamina Core-1a_I1 (6,6 g, 61,4 mmol), 2-bromo-2-metilpropanoato de etila Core-1a_I2 (10 g, 51,2 mmol), K2CO3 (8,5 g, 61,4 mmol) e KI (100 mg, 0,6 mmol) foi agitada a 90 °C por 16 h. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concen- trado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (10% de EtOAc em PE) para produzir Core-1a_I3 (1,9 g, rendimento de 17%) como óleo amarelo claro. Etapa 2: 4-(benzil(1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2-il)amino)butanoato de etila
[0172] Uma mistura de 2-(benzilamino)-2-metilpropanoato de etila Core-1a_I3 (1,9 g, 8,6 mmol), 4-bromobutanoato de etila Core-1a_I4 (1,9 g, 9,5 mmol) e KI (71 mg, 0,43 mmol) foi agitada a 130 °C por 8 h. A mistura de reação foi dissolvida em água (30 ml) e extraída com
EtOAc (15 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (de 5% a 6% de EtOAc em PE) para produzir o 4-(benzil(1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)butanoato de etila Core-1a_I5 (700 mg, rendimento de 24%) como óleo amarelo. Etapa 3: 1-benzil-2,2-dimetil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etila
[0173] A uma solução de 4-(benzil(1-etoxi-2-metil-1-oxopropan-2- il)amino)butanoato de etila Core-1a_I5 (700 mg, 2,1 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado NaH (168 mg, 4,2 mmol). A mistura foi agitada a 70 °C por 2 h. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissol- vido em NH4Cl sat. (30 ml) e extraída com EtOAc (20 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir 1-benzil-2,2-dimetil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etila Co- re-1a_I6 (550 mg, rendimento de 90%) como óleo amarelo. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 4: 1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-3-onA
[0174] Uma mistura de 1-benzil-2,2-dimetil-3-oxopiperidina-4- carboxilato de etila Core-1a_I6 (550 mg, 1,9 mmol) em 6 N a HCl (15 ml) foi agitada a 100 °C por 3 h. A solução de reação foi resfriada a 20 °C e pH ajustado a 7 a 7,5 com sólido de NaHCO3. A mistura de rea-
ção foi diluído com água (10 ml) e extraída com EtOAc (20 mlx2). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por Prep- TLC (9% de EtOAc em PE) para produzir 1-benzil-2,2-dimetilpiperidin- 3-ona Core-1a_I7 (390 mg, rendimento de 94%) como óleo amarelo. Etapa 5: 2-amino-5-benzil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridina-3-carbonitrila
[0175] A uma solução de 1-benzil-2,2-dimetilpiperidin-3-ona Core- 1a_I7 (150 mg, 0,69 mmol) e CH2(CN)2 (50 mg, 0,76 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado enxofre (37 mg, 1,14 mmol) e L-prolina (8 mg, 0,07 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 30 min seguido por aquecimento a 60 °C por 15,5 h. A solução de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (33% de EtOAc em PE) para produzir 2-amino-5-benzil-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_I (70 mg, rendimento de 33%) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,17 (m, 5H), 4,59 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,62 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,48 (s, 6H); LC-MS Tr 0,54 min; MS m/z [M+H]+ 298,0; Método 1. Intermediário Core-1b_A: 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Etapa 1: Acetato de 6-metilpiperidin-3-ol
[0176] A uma solução de 6-metilpiridin-3-ol Core-1b_A1 (5,00 g,
45,8 mmol) em MeOH (50,0 ml) e AcOH (50,0 ml) foi adicionado PtO2 (0,50 g). A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgada com H2 várias vezes. A mistura de reação foi agitada a 70 °C sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) por 16 h. A mistura de reação foi concentrada. O produto bruto acetato de 6-metilpiperidin-3-ol Core-1b_A2 (6,78 g, bruto) foi usado diretamente para a próxima etapa. Etapa 2: 5-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0177] A uma solução de acetato de 6-metilpiperidin-3-ol Core- 1b_A2 (6,00 g, 34,2 mmol) em THF (50,0 ml) foi adicionado com TEA (10,38 g, 102,6 mmol), Boc2O (11,20 g, 51,3 mmol) e a mistura de rea- ção foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi despejada em água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml) e por salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzi- da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (9 a 33% de EtOAc em PE) para produzir 5-hidroxi-2-metilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila Core-1b_A3 (3,82 g, rendimento de 52%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,92-4,49 (m, 1H), 4,23 - 4,18 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 3,34 - 3,26 (m, 1H), 2,90 - 2,87 (m, 1H), 1,99 - 1,97 (m, 1H), 1,71 - 1,68 (m, 1H), 1,55-1,44 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,06 - 1,03 (dd, J = 6,9, 2,6 Hz, 3H). Etapa 3: 2-metil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0178] A uma solução de 5-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila Core-1b_A3 (3,00 g, 13,9 mmol) em DCM (100,0 ml) foi adicionado com piridina (3,31 g, 41,8 mmol), DMP (17,73 g, 41,8 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi despejada em solução de tiossulfato de sódio saturada (50 ml) e extraída com DCM (50 mlx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 ml) seguida de salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluindo com PE/EtOAc de 10/1, para produzir 2-metil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila Core-1b_A4 (2,05 g, rendimento de 69%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,55 - 4,30 (m, 2H), 3,61 - 3,56 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 - 2,41 (m, 2H), 2,24 - 2,19 (m, 1H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,46 (m, 9H), 1,25 - 1,23 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 4: 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila
[0179] A uma solução de 2-metil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila Core-1b_A4 (1,50 g, 7,03 mmol) e CH2(CN)2 (1,39 g, 21,09 mmol) em DMF (15,0 ml) foi adicionado com enxofre (0,67 g, 21,09 mmol) e L-prolina (80,6 mg, 0,70 mmol). A mistura de reação foi agita- da a 60 °C por 16 h. A mistura de reação foi despejada em água (30 ml) e extraída com EtOAc (30 ml x 3). As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água (50 ml) seguida de salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por pre-HPLC (base) para produzir 2- amino-3-ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1b_A (0,86 g, rendimento de 42%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,71 (s, 4H), 3,91-3,80 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 1,37 min, MS m/z [M+Na]+ 316,1; Método 2. Intermediário Core-1b_B:N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Etapa 1: 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0180] A uma solução de 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1b_A (500 mg, 1,71 mmol) e ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (477 mg, 2,22mmol) em DMF (6 ml) foram adicionados DIPEA (441 mg, 3,36 mmol) e T3P (1,63 mg, 2,57 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C sob micro-ondas por 0,5 h. A mistura de reação despejada em H2O (150 ml) e extraída com EtOAc (150 mlx3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para obter o produto bruto. Então, o produto bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (PE:EtOAc=20:1 a 3:1) para produzir 3-ciano-6-metil-2-(2-(4- sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila Core-1b_B1 (1,28 g, rendimento de 48%) como um sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 4,62 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,90 (m, 3H), 2,92 - 2,77 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LC-MS Tr
0,89 min, MS m/z [M+H-100]+ 391,0; Método 1. Etapa 2: 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0181] A uma solução de 3-ciano-6-metil-2-(2-(4- sulfamoilfenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila Core-1b_B1 (680 mg, 1,43 mmol) em DCM (7,2 ml) foi adicionado TFA (0,8 ml), então, a mistura de reação foi agitada a 20 °C por 4 h. Então, a mistura de reação foi evaporada sob pressão reduzida para produzir 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-ciano-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B2 (563 mg, bruto) como sólido vermelho escuro, e o produto bruto foi usado na próxima etapa diretamente. Etapa 3: N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- (4-sulfamoilfenil)acetamida
[0182] A uma solução de 2,2,2-trifluoroacetato de N-(3-ciano-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B2 (560 mg, 1,15 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionada resina de troca iônica Amberlyst® A-21 (2 g), en- tão, a mistura de reação foi agitada a 20 °C por 3 h. Então, a mistura de reação foi filtrada e evaporada sob pressões reduzidas para produ- zir N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B (220 mg, 0,56 mmol) como sólido vermelho; LC-MS Tr 0,68 min, MS m/z [M+Na]+ 413,0; Método 3. Intermediário Core-1b_C:2-amino-3-ciano-6-etil-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Etapa 1: 6-vinilpiridin-3-ol
[0183] A uma suspensão de 6-bromopiridin-3-ol (20,0 g, 114,94 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (23,1 g, 174,41 mmol), Pd(PPh3)4 (2,7 g, 2,30 mmol) e K2CO3 (31,8 g, 229,88 mmol) em dioxano/H2O (100/100 ml) foi agitada a 100 °C por 12 h. A mistura de reação foi ajustada com 1 N de HCl a pH = 5 a 6, extraída com EtOAc (200 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE:EtOAc = 20:1 a 5:1) para produzir 6-vinilpiridin-3-ol Core- 1b_C1 (10,0 g, bruto) como sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 17,6, 11,2 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 5,66-5,47 (m, 1H), 5,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H). Etapa 2: Cloridrato de 6-etilpiperidin-3-ol
[0184] A uma solução de 6-vinilpiridin-3-ol Core-1b_C1 (2,5 g, 20,64 mmol) MeOH (25 ml) foi adicionado HCl (1,7 ml, 20,64 mmol) e
PtO2 (250,0 mg). A mistura foi carregada com H2 a 0,34 MPa (50 psi) e agitada a 50 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir cloridrato de 6-etilpiperidin-3-ol Core-1b_C2 (2,5 g, bruto), que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 3: 2-etil-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0185] A uma suspensão de cloridrato de 6-etilpiperidin-3-ol Core- 1b_C2 (5,5 g, 33,20 mmol), TEA (10,1 g, 99,60 mmol) e DMAP (405,6 mg, 3,32 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado Boc2O (21,7 g, 99,60 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml), lavada com água (50 mlx3), salmoura (50 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentra- da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de síli- ca (PE:EtOAc = 10:1 a 2:1) para produzir 2-etil-5-hidroxipiperidina-1- carboxilato de terc-butila Core-1b_C3 (1,0 g, 70% de pureza) como óleo incolor. Etapa 4: 2-etil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0186] A uma suspensão de 2-etil-5-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila Core-1b_C3 (1,0 g, 4,36 mmol), piridina (1,0 g, 13,08 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (5,5 g, 13,08 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 5 h. A reação foi bruscamente arrefeci- da com Na2S2O3 aquoso saturado (50 ml), e a mistura foi extraída com DCM (100 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colu-
na em gel de sílica (PE:EtOAc = 10:1 a 5:1) para produzir 2-etil-5- oxopiperidina-1-carboxilato de C terc-butila Core-1b_C4 (460,0 mg, bruto) como óleo incolor, que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 5: 2-amino-3-ciano-6-etil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila
[0187] A uma solução de 2-etil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (460,0 mg, 2,02 mmol) Core-1b_C4, S (97,3 mg, 3,04 mmol), CH2(CN)2 (147,1 mg, 2,23 mmol) e L-prolina (23,0 mg, 0,20 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada a 60 °C por 16 h. A mistura de rea- ção foi diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (10 mlx3). A ca- mada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EtOAc = 2:1) para produzir 2-amino-3- ciano-6-etil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc- butila Core-1b_C (90,0 mg, rendimento de 14%) como sólido amarelo; 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,65 - 4,47 (m, 2H), 3,81 (s, 1H), 2,80 (dd, J = 2,4, 13,2 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,47 - 1,41 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LC-MS Tr 1,45 min, MS m/z [M+Na]+ 330,0; Método 2. Intermediário Core-1b_D:3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetamido)-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila Etapa 1: Ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético
[0188] A uma solução de ácido 2-(3-metoxifenil)acético (3,0 g, 18,05 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado Br2 (4,3 g, 27,08 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida a 20 °C e agita- da por 4 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml), lavada com Na2SO3 saturado (30 mlx3) e salmoura (30 mlx3). A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir áci- do 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético Core-1b_D1 (4,2 g), que foi usado diretamente na próxima etapa; LC-MS Tr 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 246,9; Método 3. Etapa 2: 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acetato de metila
[0189] A uma solução de ácido 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acético Core-1b_D1 (4,2 g, 17,14 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado SOCl2 (12,2 g, 102,83 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de rea- ção foi aquecida a 80 °C e agitada por 4 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 ml), lavado com salmoura (30 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir 4,5 g de produto bruto, que foi usado diretamente na próxima etapa. Etapa 3: 2-(2-bromo-4-(clorossulfonil)-5-metoxifenil)acetato de metila
[0190] 2-(2-bromo-5-metoxifenil)acetato de metila Core-1b_D2 (7,0 g, 27,02 mmol) foi adicionado a ClSO3H (20 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi aquecida a 20 °C e agitada por 16 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada (500 ml) e extraída com EtOAc (100 mlx3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mlx3), secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para produzir o produto bruto (6,0 g), que foi usado diretamente na próxima etapa; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,77 (s, 3H). Etapa 4: 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0191] NH3 foi borbulhado em uma solução de 2-(2-bromo-4- (clorossulfonil)-5-metoxifenil)acetato de metila Core-1b_D3 (6,0 g, 16,78 mmol) em THF (100 ml) a 0 °C por 0,5 h. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 20 ml de THF e seca a vácuo. O produto bruto foi lavado com PE:EtOAc = 3:1 (200 ml) para produzir 2-(2-bromo-5-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila Core-1b_D4 (2,6 g, rendimento de 46%) como sólido amarelo. LC-MS Rt 0,78 min, MS m/z [M+Na]+ 361,9; Método 1. Etapa 5: 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila
[0192] A uma solução de 2-(2-bromo-5-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetato de metila Core-1b_D4 (2,6 g, 7,69 mmol), HCO- ONH4 (533,3 mg, 8,46 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado Pd/C (300,0 mg). A mistura foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura de reação foi filtrada e a torta de filtro foi lavada com 20 ml MeOH e seca a vá- cuo. O produto bruto foi lavado com PE:EtOAc = 3:1 (20 ml) para pro- duzir 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetato de metila Core-1b_D5 (1,8 g, rendimento de 46%) como sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,66 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,19-6,89 (m, 4H), 3,88 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,63 (d, J = 2,4 Hz, 3H). Etapa 6: ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético
[0193] A uma solução de 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil) acetato de metila Core-1b_D5 (1,3 g, 5,01 mmol) em THF/MeOH/H2O (18/9/9 ml) foi adicionado NaOH (401,1 mg, 10,03 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada para remover THF e MeOH, então, acidificada com 6 N a HCl a pH = 1, extraída com EtOAc (50 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi lavado com DCM (20 mlx3) para produzir ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético Core-1b_D6 (1,1 g, rendi- mento de 89%) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,68 - 3,62 (m, 2H); LC-MS Tr 0,46 min, MS m/z [M+H]+ 246,0. Etapa 7: 3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamido)-6-metil-6,7- di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0194] A uma solução de ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético Core-1b_D6 (250,0 mg, 1,02 mmol), 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di- hidrotieno [3,2-c] piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1b_A (598,2 mg, 2,04 mmol), T3P (486,8 mg, 1,53 mmol) e DIPEA (395,5 mg, 3,06 mmol) em DMF (5 ml) foi agitado a 120 °C sob micro-ondas por 0,5 h. A mistura de reação foi diluída com 50 ml de EtOAc, lavada com água (10 mlx3) e salmoura (10 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por colu- na de fase inversa (NH3•H2O) para produzir 3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4- sulfamoilfenil) acetamido)-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila Core-1b_D (152,0 mg, rendimento de 29%) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6), δ 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 1H), 3,89 (s, 5H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,87 min, MS m/z [M+H-100]+ 421,1; Método 1. Intermediário Core-1b_E: 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-(metilsulfinil) fenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Etapa 1: Ácido 2-(4-(metilsulfinil)fenil)acético
[0195] A uma solução de ácido 2-(4-(metiltio) fenil)acético (1,0 g, 5,49 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado NaIO4 (1,3 g, 6,04 mmol) em H2O (10 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. A mistura de reação foi filtrada, concentrada para produzir áci- do 2-(4-(metilsulfinil)fenil)acético Core-1b_E1 (0,9 g, rendimento de 82%) como sólido branco, que foi usado diretamente na próxima eta-
pa; LC-MS Tr 0,204 min, MS m/z [M+H]+ 199,0; Método 3. Etapa 2: 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-(metilsulfinil)fenil)acetamido)-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0196] A uma solução de 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno [3,2-c] piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1b_A (100,0 mg, 0,17 mmol), ácido 2-(4-(metilsulfinil)fenil)acético Core-1b_E1 (67,6 mg, 0,34 mmol), T3P (81,1 mg, 0,26 mmol) e DIPEA (65,9 mg, 0,51 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada sob micro-ondas a 120 °C por 0,5 h. A mis- tura de reação foi diluída com 20 ml de EtOAc, lavada com água (10 mlx3) e salmoura (10 mlx3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de fase in- versa (NH3•H2O) para produzir 3-ciano-6-metil-2-(2-(4- (metilsulfinil)fenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila Core-1b_E (47 mg, rendimento de 29%) co- mo sólido branco; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,61 (d, J = 17,6 Hz, 2H), 4,06 - 3,96 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,88 - 2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,55 (s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,91 min, MS m/z [M+H- 100]+ 374,0; Método 1. Intermediário Core-1b_F:4-(2-((3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno [3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)benzamida Etapa 1: Ácido 2-(4-carbamoilfenil)acético
[0197] Ácido 2-(4-cianofenil)acético (400 mg, 2,5 mmol) foi adicio- nado a H2SO4 conc.(4 ml). A mistura foi agitada a 40 °C por 1 h. A rea- ção foi resfriada a 20 °C e, então, despejada em água (8 ml). A sus- pensão foi filtrada, e a torta de filtro foi coletada para produzir ácido 2- (4-carbamoilfenil)acético Core-1b_F1 (300 mg, rendimento de 67%) como sólido branco. O produto foi usado na próxima etapa sem purifi- cação adicional; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H). Etapa 2: 2-(2-(4-carbamoilfenil)acetamido)-3-ciano-6-metil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0198] 2-Amino-3-ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5(4H)-carboxilato Core-1b_A (394 mg, 1,34 mmol), ácido 2-(4- carbamoilfenil)acético Core-1b_F1 (200 mg, 1,12 mmol), uma solução de T3P em EtOAc (1,43 g, 2,24 mmol, p/p = 50%) e DIPEA (290 mg, 2,24 mmol) foi agitada a 120 °C por 45 min sob micro-ondas. LC-MS mostrou que a massa desejada foi detectada. A solução foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (20 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (9% de MeOH em DCM) para produzir 2-(2-(4-carbamoilfenil)acetamido)-3-ciano-6- metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1b_F2 (66 mg, rendimento de 13%) como sólido amarelo; LC-MS
Tr 0,85 min, MS m/z [M+H-100]+ 355,0; Método 3. Etapa 3: 4-(2-((3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)amino)-2-oxoetil)benzamida
[0199] A uma solução de 2-(2-(4-carbamoilfenil)acetamido)-3- ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc- butila Core-1b_F2 (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0.5 ml). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A solução de rea- ção foi concentrada. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional; LC-MS Rt 1,26 min, MS m/z [M+H]+ 355,0; Mé- todo 5. Intermediário Core-1b_G: 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-(metilsulfonil) fenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Etapa 1: 3-ciano-6-metil-2-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamido)-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0200] A uma solução de 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (1 g, 3,41 mmol) Core-1b_A e ácido 2-(4-(metilsulfonil)fenil)acético (1,1 g, 5,11 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados DIPEA (879,3 mg, 6,82 mmol) e T3P (3,21 g, 5.11 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C sob micro-ondas por 50 min. A mistura de reação foi despejada em H2O (50 ml) e extraída com EtOAc (50 mlx3), então, a camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida pa- ra obter o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EtOAc = 10:1 a 1:1) para produzir o produto desejado (612 mg, rendimento de 37%); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,91 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 4,04 - 4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00 - 2,96 (m, 1H), 2,48 (d, J = 16 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,12 (d, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,92 min, MS m/z [M+H-100]+ 390,1; Método 1. Intermediário Core-1b_I & Core-1b_J: 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Enantiômeros) Etapa 1: 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila
[0201] Um enantiômero de 2-amino-3-ciano-6-metil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1b_A (500 mg) foi enviado para SFC quiral para produzir Core-1b_I (131 mg, 96% de ee) e Core-1b_J (156 mg, 98% de ee).
[0202] Coluna de Separação de SFC Quiral: OJ-3 100 x 4,6 mm I.D., 3 um; Fase Móvel: A para CO2, B para MeOH (0,05% de DEA); Isocrático: 5% a 40% Fase B; Fluxo Total: 3 ml/min; Contrapressão: 100 Bar (10 MPa); UV: 220 nm; Instrumento: SFC 80.
[0203] Core-1b_I: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 2,71 - 2,51 (m, 1H), 2,25 (d, J = 16 Hz, 2H), 1,50 - 1,39 (m, 9H), 1,16 - 1,05 (m, 3H);
LC-MS:Tr = 0,95 MS m/z [M+H-56]+ 238,0; Método 1.
[0204] Core-1b_J: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 1H), 2,75 - 2,71 (m, 1H), 2,50 - 2,30 (d, J = 16 Hz, 2H), 1,48 - 1,35 (m, 9H), 1,16 - 1,05 (m, 3H); LC-MS Tr 0,95 MS m/z [M+H-56]+ 238,0; Método 1. Intermediário Core-1c_A: 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: Formato de (5-oxotetra-hidrofuran-2-il)metila
[0205] A uma solução de agitação de 30% de peróxido de hidro- gênio (74 ml, 650 mmol) em 85% de ácido fórmico aquoso (200 ml) foi adicionada uma solução de ácido pent-4-enoico Core-1c_A1 (50 g, 500 mmol) em 85% de ácido fórmico aquoso (100 ml) por 2,5 h a 50 a 55 °C. A solução foi mantida a esta temperatura por 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida com Na2SO3 aquoso saturado (100 ml). A mis- tura de reação foi concentrada para remover a maior parte do ácido fórmico. O resíduo foi basificado por NaHCO3 aquoso saturado ao pH 6,5 a 7. A solução foi extraída com EtOAc (100 mlx3). As camadas or- gânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir formato de (5-oxotetra-hidrofuran-2- il)metila Core-1c_A2 (28 g, rendimento de 39%) como óleo incolor. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 2: 5-(hidroximetil)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[0206] A uma solução de formato de (5-oxotetra-hidrofuran-2- il)metila Core-1c_A2 (28 g, 194 mmol) em MeOH (100 ml) foi adiciona- do HCl conc. (2 ml). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A solução de reação foi concentrada para produzir 5-(hidroximetil)di-hidrofuran- 2(3H)-ona Core-1c_A3 (23 g, rendimento de 100%) como óleo incolor; 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,64 - 4,60 (m, 1H), 3,87 - 3,84 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,64 - 3,60 (dd, J = 12,8 Hz, 4,4 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,60 - 2,45 (m, 2H), 2,30 - 2,25 (m, 1H), 2,18 - 2,06 (m, 1H). Etapa 3: Metanossulfonato de (5-oxotetra-hidrofuran-2-il)metila
[0207] A uma solução de 5-(hidroximetil)di-hidrofuran-2(3H)-ona Core-1c_A3 (37,9 g, 344 mmol) em DCM (500 ml) a 0 °C foi adiciona- do TEA (69 g, 688 mmol) e MsCl (59 g, 516 mmol). A mistura foi agita- da a 0 °C por 1 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água (300 ml) e extraída com DCM (200 mlx3). As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para produzir metanossulfonato de (5-oxotetra-hidrofuran-2-il)metila Core- 1c_A4 (65 g, rendimento de 100%). O produto bruto foi usado na pró- xima etapa sem purificação adicional. Etapa 4: 5-(azidometil)di-hidrofuran-2(3H)-ona
[0208] A uma solução de metanossulfonato de (5-oxotetra-
hidrofuran-2-il)metila Core-1c_A4 (65 g, 335 mmol) em DMF (600 ml) foi adicionado NaN3 (24,5 g, 378 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A solução de reação foi diluída com água (1,5 ml) e extraída com EtOAc (500 mlx5). As camadas orgânicas combinadas foram con- centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sí- lica (9% a 25% de EtOAc em PE) para produzir 5-(azidometil)di- hidrofuran-2(3H)-ona Core-1c_A5 (32 g, rendimento de 68%) como óleo incolor; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,65 - 4,61 (m, 1H), 3,59 - 3,55 (m, 1H), 3,44 - 3,40 (m, 1H), 2,57 - 2,45 (m, 2H), 2,31 - 2,28 (m, 1H), 2,15 - 1,99 (m, 1H). Etapa 5: 5-hidroxipiperidin-2-ona
[0209] Uma mistura de 5-(azidometil)di-hidrofuran-2(3H)-ona Core- 1c_A5 (32 g, 227 mmol) e Pd(OH)2/C (3 g, cat.) em MeOH (600 ml) foi hidrogenada a 20 °C sob H2 (0,1 MPa (15 psi)) por 4 h. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (50% de EtOAc em PE a 9% de MeOH em DCM) para produzir 5-hidroxipiperidin-2-ona Core-1c_A6 (0,93 g, 3,5%) como sólido branco e intermediário desconhecido (37 g, bruto). O intermediário desconhecido foi dividido em 4 bateladas para hidrogenação. Cada batelada de intermediário bruto foi dissolvida em MeOH (500 ml) e adicionado Pd(OH)2/C (1 g). A mistura foi hidrogena- da a 20 °C sob H2 (0,1 MPa (15 psi)) por 4 h. A solução de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir a 5-hidroxipiperidin-2- ona Core-1c_A6 (25 g, rendimento de 95%) como sólido branco. O produto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 6: 1-benzil-5-(benziloxi)piperidin-2-ona
[0210] Uma solução de KOH (48,5 g, 864 mmol) em DMSO (250 ml) foi agitada a 20 °C por 30 min sob N2. E, então, uma solução de 5- hidroxipiperidin-2-ona Core-1c_A6 (12,5 g, 108 mmol) em DMSO (50 ml) foi adicionada. Após agitação a 20 °C por 1 h, BnBr (74,0 g, 432 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por mais 2 h. A solução de reação foi filtrada. O filtrado foi diluído com água (1.5 L) e extraído com EtOAc (400 mlx5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (9% a 33% de EtOAc em PE) para produzir 1-benzil-5-(benziloxi)piperidin-2-ona Core-1c_A7 (21,5 g, rendimento de 67%) como óleo amarelo claro; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,27 (m, 10H), 4,68 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,56 - 4,42 (m, 3H), 3,83 - 3,80 (m, 1H), 3,34 - 3,33 (m, 2H), 2,74 - 2,71 (m, 1H), 2,49 - 2,44 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 2H). Etapa 7: 1-benzil-5-(benziloxi)-2,2-dimetilpiperidina
[0211] A uma solução de 1-benzil-5-(benziloxi)piperidin-2-ona Co- re-1c_A7 (5,0 g, 16,9 mmol) e 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (DTBMP) (4,2 g, 20,3 mmol) em DCM (300 ml) a -78 °C foi adicionado, em go- tas, Tf2O (5,7 g, 20,3 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a -78 °C por 1 h. Então, uma solução de MeMgBr em Et2O (16.9 ml, 50,7 mmol) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi aquecida a 20 °C e agi- tada por mais 2 h. A reação foi bruscamente arrefecida com NH4Cl aquoso saturado (50 ml), diluída com água (200 ml) e extraída com DCM (80 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia de coluna (9% de EtOAc em PE) para produ- zir 1-benzil-5-(benziloxi)-2,2-dimetilpiperidina Core-1c_A8 (4,6 g, ren- dimento de 88%) como óleo incolor; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,29 (m, 10H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,47 - 3,45 (m, 1H), 3,22 (d, J = 14 Hz, 1H), 2,80 - 2,79 (m, 1H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 1,98 - 1,96 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,13 (s, 3H). Etapa 8: 5-(benziloxi)-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0212] Uma mistura de 1-benzil-5-(benziloxi)-2,2-dimetilpiperidina Core-1c_A8 (4,6 g, 14,8 mmol), Boc2O (6,5 g, 29,6 mmol) e Pd(OH)2/C (1,0 g, cat.) em MeOH (100 ml) foi hidrogenada a 20 °C sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) por 16 h. A solução de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o produto desejado (8 g, bruto). O produto bruto foi adicionalmente hidrogenado sem purificação; LC-MS Rt 0,99 min; MS m/z [M+H]+ 320,1; Método 3. Etapa 9: 5-hidroxi-2,2-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0213] Uma mistura de 5-(benziloxi)-2,2-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila Core-1c_A9 (8 g, bruto) e Pd(OH)2/C (1 g, cat.) em MeOH (100 ml) foi hidrogenado a 20 °C sob H2 (0,34 (50 psi)) por 16 h. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (9% a 20% de EtOAc em PE) para produzir 5-hidroxi-2,2-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila Core-1c_A10 (3 g, rendimento de 88%, 2 etapas) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 1H), 1,94 - 1,92 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 11H), 1,42 (d, J = 3,6 Hz, 6H). Etapa 10: 2,2-dimetil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila
[0214] A uma solução de 5-hidroxi-2,2-dimetilpiperidina-1- carboxilato de terc-butila Core-1c_A10 (3 g, 13 mmol) em DCM (60 ml) foi adicionado DMP (8,3 g, 19,5 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% de EtOAc em PE) para produzir 2,2-dimetil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila Core-1c_A11 (2,8 g, rendimento de 95%) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 (s, 2H), 2,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,53 (s, 6H), 1,47 (s, 9H). Etapa 11: 2-amino-3-ciano-6,6-dimetil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0215] A uma solução de 2,2-dimetil-5-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila Core-1c_A11 (1,4 g, 6,1 mmol) e CH2(CN)2 (443 mg, 6,7 mmol) em DMF (30 ml) a 20 °C foi adicionado enxofre (295 mg, 9,2 mmol) e L-prolina (70 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 10 min, seguida por aquecimento a 60 °C por 3 h. A mistu- ra de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (50 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (9% a 17% de EtOAc em PE) para produzir 2-amino-3-ciano-6,6-dimetil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1c_A12 (0,55 g, rendimento de 29%) como sólido amarelo; LC-MS Rt 0,84 min; MS m/z [M+Na]+ 330,0; Método 3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,71 (s, 2H), 4,37 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,49 (s, 6H), 1,48 (s, 9H). Etapa 12: 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila
[0216] A uma solução de 2-amino-3-ciano-6,6-dimetil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1c_A12 (4 g, 13 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado TFA (3 ml). A solução de reação foi concentrada e o resíduo foi basificado por resina de troca iônica e filtrado. O filtrado foi concentrado para produzir 2-amino-6,6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_A13 (3 g, bruto). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional; LC-MS Rt 0,76 min; MS m/z [M+H]+ 330,0; Método 1. Etapa 13: 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila
[0217] A uma solução de 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_A12 (2,0 g, 12 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado DIPEA (3,1 g, 24 mmol) e (bromome- til)ciclo-hexano (2,1 g, 12 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 16 h. Outra batelada de (bromometil)ciclo-hexano (2,1 g, 12 mmol) foi adi- cionada, e a mistura foi agitada a 80 °C por 16 h adicionais. Uma ter- ceira batelada de (bromometil)ciclo-hexano (1,1 g, 6 mmol) foi adicio- nada e, então, a mistura de reação foi agitada a 80 °C por mais 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água (80 ml) e extraída com EtOAc (40 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (17% de EtOAc em PE) para produzir 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_A (418,5 mg, rendimen- to de 11,5%) como sólido amarelo; LC-MS Tr 1,14 min; MS m/z [M+H]+ 304,1; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,00 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,75-1,60 (m, 5H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 3H), 1,00 (s, 6H), 0,80-0,77 (m, 2H). Etapa 14: N-(3-ciano-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2- il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1c_A14
[0218] Uma mistura de 2-amino-3-ciano-6,6-dimetil-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila Core-1c_A12 (100 mg, 0,325 mmol), ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético (80 mg, 0,325 mmol) e TEA (91 μl, 0,653 mmol) em DMF (2,5 ml), foi adi- cionado 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% em DMF) (0,25 ml, 0,423 mmol) sob árgon. A reação foi agitada a temperatura ambiente por 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água (20 ml) e o produto foi extraído com EtOAc (3x50 ml). A ca- mada orgânica combinada foi, então, lavada com salmoura (20 ml) e seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzi- da ao seu material bruto, que foi purificado por cromatografia de fase normal em (eluente: c-Hexano/EtOAc) para se obter 3-ciano-2-(2-(3- metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamido)-6,6-dimetil-6,7-di-hidrotieno[3,2- c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila. (49 mg, rendimento de 28%); LC-MS Rt 1,1 min, MS m/z [M+H]+ 535,2; Método 5.
[0219] A uma solução de 3-ciano-2-(2-(3-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetamido)-6,6-dimetil-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina- 5(4H)-carboxilato de terc-butila (63 mg, 0,118 mmol) em DCM (1,5 ml), foi adicionado TFA (0,1 ml, 1,298 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A reação foi, então, concentrada a vácuo (coevapora algumas vezes com DCM) para se obter N-(3-ciano- 6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetamida (60 mg, bruto), que foi usado diretamente para a próxima etapa. Intermediário Core-1c_B: 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: 4-metilbenzenossulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metila
[0220] A uma solução de (3,3-difluorociclobutil)metanol Core- 1c_B1 (4 g, 32,7 mmol) em DCM (60 ml) foi adicionado TEA (6,6 g,
65,4 mmol) e TsCl (7,5 g, 39,2 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 16 h. A solução de reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (17% de EtOAc em PE) para produ- zir Core-1c_B2 (4,8 g, rendimento de 53%) como óleo incolor. Etapa 2: 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila
[0221] A uma solução de 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_B2 (2,0 g, 9,6 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado DIPEA (2,5 g, 19,2 mmol) e 4- metilbenzenossulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metila (2,7 g, 9,6 mmol). A mistura foi agitada a 80 °C por 16 h. Uma segunda batelada de 4-metilbenzenossulfonato de (3,3-difluorociclobutil)metila (2,1 g, 7,8 mmol) foi adicionada, e a mistura foi agitada a 80 °C por 24 h. A rea- ção foi bruscamente arrefecida com água (80 ml) e extraída com EtO- Ac (40 mlx3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica (17% de EtOAc em PE) para produzir 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_B3 (148 mg, rendimento de 5%) como sólido amarelo; LC-MS Tr 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 312,0; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,03 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 2H), 2,52 - 2,51 (m, 2H), 2,32 - 2,18 (m, 5H), 1,05 (s, 6H). Intermediário Core-1c_C: 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila
[0222] A uma solução de 2-amino-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_C1 (500 mg, 2,41 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado DIPEA (623 mg, 4,82 mmol) e 1- (bromometil)-3-fluorobenzeno (501 mg, 2,65 mmol). A mistura foi agi- tada a 80 °C por 16 h. A solução de reação foi diluída com água (30 ml) e extraída com EtOAc (15 mlx3). A camada orgânica foi concentra- da. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE:EtOAc=10:1 a 8:1) para produzir 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-6,6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_C (350 mg, rendimento de 46%) como sólido amarelo. Preparação de Intermediários Intermediário Core-2a_A: N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Etapa 1: Terc-butil-2-amino-3-ciano-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(7H)-carboxilato
[0223] A uma solução de -4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc- butila Core-2a_1 (14,00 g, 70,3 mmol) e CH2(CN)2 (13,93 g, 210,8 mmol) em DMF (150 ml) foi adicionado com enxofre (6,76 g, 210,8 mmol) e L-prolina (1,62 g, 14,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 16 h. A mistura de reação foi despejada em água (500 ml) e extraída com EA (500 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (700 ml) e salmoura (700 ml), secas sobre Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluído com PE/EtOAc de 10/1 a 2/1, para produzir terc-butil- 2-amino-3-ciano-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato Core- 2a_2 (17.52 g, rendimento de 89%); LC-MS Tr 0,905 min; MS m/z [M+H-56]+ 221,9; Método 1. Etapa 2: Terc-butil-3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-4,5-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-6-(7H)-carboxilato 4
[0224] A uma solução agitada de terc-butil-2-amino-3-ciano-4,5-di- hidrotieno-[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato Core-2a_2 (0,90 g, 3,22 mmol) e ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético Core-2a_3 (1,04 g, 4,83 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado DIPEA (0,83 g, 6,44 mmol) e T3P (50% em EtOAc, 4,10 g, 6,44 mmol). A mistura de reação foi agi- tada a 120 °C sob reator de micro-ondas por 45 min. A mistura de rea- ção foi despejada em água (200 ml) e extraída com EA (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 ml), seguidas por salmoura (500 ml x 4), secas sobre Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida para produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia de gel de sílica, eluído com
PE/EA de 10/1 a 1/1, para produzir terc-butil-3-ciano-2-(2-(4- sulfamoilfenil)acetamido)-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato Core-2a_4 (3,21 g, rendimento de 75%); LC-MS Tr 0,84 min; MS m/z [M+H-100]+ 377,0, Método 1. Etapa 3: N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida
[0225] A uma solução agitada de terc-butil-3-ciano-2-(2-(4- sulfamoilfenil)acetamido)-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato Core-2a_4 (2,21 g, 4,64 mmol) em DCM seco (27 ml) foi adicionado TFA (3 ml). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 1 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para remo- ver solvente orgânico para produzir um produto bruto (1,60 g, rendi- mento de 91%), que foi usado diretamente para a próxima etapa; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (1H, s), 7,22 (4H, m), 7,09 (4H, m), 5,95 (1H, s), 4,12 (2H, m), 4,10 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,15 (2H, t), 1,75 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,35 - 1,23 (4H, m); LC-MS Tr 0,584 min; MS m/z [M+H]+ 377,0; Método 1. Intermediário Core-2a_B: (2,5-dicloropiridin-4-il)metil-4- metilbenzenossulfonato
[0226] A uma solução de (2,5-dicloropiridin-4-il)metanol Core- 2a_1a (100 mg, 0,56 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TsCl (128 mg, 0,67 mmol) e Et3N (113 mg, 1,18 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h a 20 °C. A mistura de reação foi purificada por prep- TLC (PE/EtOAc=10/1) diretamente para produzir (2,5-dicloropiridin-4- il)-metil-4-metilbenzenossulfonato Core-2a_B como um sólido branco (70 mg, rendimento de 37%); LC-MS Tr 0,919 min; MS m/z [M+H]+ 332,0; Método 3. Intermediário Core-2a_C:Metil-5-cloro-4-((tosiloxi)metil)picolinato Etapa 1: Metil-5-cloro-4-(hidroximetil)picolinato
[0227] Uma mistura de (2,5-dicloropiridin-4-il)metanol Core-2a_1a (200 mg, 1,12mmol), Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,11 mmol) e Et3N (227 mg, 2,24 mmol) em MeOH (30 ml) foi agitada a 80 °C sob CO ((0,34 MPa) (50 psi)) por 16 h. A solução de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE: EtOAc=2:1) para produzir metil-5-cloro-4- (hidroximetil)picolinato Core-2a_2r (200 mg, rendimento de: 88%) como um sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,02 (s, 3H).
Etapa 2: Metil-5-cloro-4-((tosiloxi)metil)picolinato
[0228] A uma solução de metil-5-cloro-4-(hidroximetil)picolinato Core-2a_2r (100 mg, 0.50 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado Et3N (101 mg, 1,00 mmol) e TsCl (143 mg, 0,75 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (PE: EtOAc=4:1) para produzir metil-5-cloro-4-((tosiloxi)metil)picolinato Co- re-2a_C (50 mg, rendimento de 28%) como um sólido branco; LC-MS: Tr = 0,841 min; MS m/z [M+H]+ 355,9; Método 3. Intermediário Core-2a_D:2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carbonitrila Etapa 1: 8-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
[0229] A uma solução de (2,5-dicloropiridin-4-il)metanol Core- 2a_1d (100 mg, 0,56 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TsCl (128 mg, 0,67 mmol) e Et3N (113 mg, 1,18 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h a 20 °C. A mistura de reação foi purificada por prep- TLC (PE/EtOAc=10/1) diretamente para produzir (2,5-dicloropiridin-4- il)-metil-4-metilbenzenossulfonato Core-2a_3d como um sólido branco
(70 mg, rendimento de 37%); LC-MS Tr 0,849 min; MS m/z [M+H]+ 302,1; Método 3. Etapa 2: 1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-ona
[0230] A uma solução de 8-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano Core-2a_3d (270 mg, 0,89 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado HCl aq. (4 N, 9 ml, 36 mmol). A reação foi agitada a 60 °C por 16 h. A reação foi diluída por água (5 ml) e lavada por MTBE (2x10 ml). A camada aquosa foi basificada por NaOH aq. (2 N) a pH 9 a 10. A mistura foi extraída por EtOAc (2x20 ml). As camadas orgâni- cas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e filtradas. O filtrado foi concentrado para produzir 1-(2,2,2-trifluoro-1- feniletil)piperidin-4-ona Core-2a_4d (130 mg, rendimento de: 56%) como óleo; LC-MS Tr 0,956 min; MS m/z [M+H]+ 258,0; Método 1. Etapa 3: 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carbonitrila
[0231] A uma solução de 1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4- ona Core-2a_4d (130 mg, 0,5 mmol) e CH2(CN)2 (40 mg, 0,6 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado enxofre (24 mg, 0,75 mmol) e L-prolina (10 mg, 0,087 mmol) a 20 °C. A mistura foi aquecida a 60 °C por 6 h. A reação foi concentrada, diluída por água (10 ml) e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo foi purificado por Prep-TLC para produzir 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carbonitrila Core-2a_D (100 mg, rendimento de 60%) como sólido amarelo; LC-MS Tr 0,854 min MS m/z [M+H]+ 338,0; Método 3. Intermediário Core-2b_A: 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3- c]piridina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila Etapa 1: (E)-N-metoxi-N-metilbut-2-enamida
[0232] A uma solução de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina Core-2b_A2 (4,7 g, 47,8 mmol) em DCM (200 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de Et3N (11,1 g, 110 mmol) e DMAP (584 mg, 4,78 mmol) em DCM (30 ml). Após 30 min, uma solução de cloreto de crotonila Core-2b_A1 (5,0 g, 47,8 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada a 0 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 2 h. A reação foi bruscamente arrefe- cida com água (200 ml) e extraída com DCM (100 ml x 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna (9% de acetato de eti- la/éter de petróleo) para produzir (E)-N-metoxi-N-metilbut-2-enamida Core-2b_A3 (4,1 g, rendimento de 66%) como óleo amarelo; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,97-6,88 (m, 1H), 6,37 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,86 (d, J = 8 Hz, 3H). Etapa 2: (R)-2-metil-1-((S)-1-feniletil)piperidin-4-ona 6a e (S)-2-metil-1- ((S)-1-feniletil)piperidin-4-ona
[0233] A uma solução de Core-2b_A3 (2,0 g, 15,5 mmol) em THF (40 ml) a 0 °C foi adicionado, em gotas, brometo de vinilmagnésio (17 ml, 17,0 mmol, 1 N de solução em THF) sob N2. A reação foi aquecida a 20 °C.
Após a agitação por 1 h, (S)-1-feniletanamina (3,8 g, 31,0 mmol) e água (4 ml) foi adicionada.
O sistema foi agitado por mais 1 h.
A solução de reação foi diluída com água (60 ml), concentrada para remover THF e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas.
O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica (PE:EtOAc=10:1) para produzir Core- 2b_A4a (450 mg, rendimento de 13,5%) como sólido amarelo e Core- 2b_A4b (200 mg, rendimento de 5,9%) como sólido amarelo; Core- 2b_A4a, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,26 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,77 - 2,67 (m, 3H), 2,28 - 2,27 (m, 1H), 2,25 - 2,23 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15 (d, J = 6,8 Hz, 3H); Core-2b_A4l, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 3,96 - 3,93 (m, 1H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,99 - 2,95 (m, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 2,30 (m, 1H), 2,15 - 2,10 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 3: 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila
[0234] Uma mistura de Core-2b_A4a (450 mg, 2,1 mmol), Boc2O (698 mg, 3,2 mmol) e Pd(OH)2/C (50 mg, cat.) em THF (40 ml) a 20 °C foi hidrogenada sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) por 16 h. A mistura de rea- ção foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% de EtOAc/PE) para produzir Core-2b_A5a (180 mg, rendimento de 40%) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,72 (s l, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 1H), 3,36 - 3,32 (m, 1H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 1H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,19 (d, J = 8 Hz, 3H). Etapa 4: 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato de (R)-terc-butila e 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila
[0235] A uma solução de 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila Core-2b_A5a (180 mg, 0,84 mmol) e CH2(CN)2 (61 mg, 0,93 mmol) em DMF (6 ml) a 20 °C foi adicionado enxofre (40 mg, 1,26 mmol) e L-prolina (10 mg, 0,084 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 10 min seguido por aquecimento a 60 °C por 3 h. A solução de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (PE:EtOAc=4:1) para produzir uma mistura de 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila e 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato (R)-terc-butila (190 mg) como sólido amarelo; LC-MS Tr 0,81 min; MS m/z [M+H]+ 294,10; Método 3.
[0236] Procedimento: A mistura de regioisômeros (190 mg) foi en- viada para SFC quiral para produzir 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di- hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila (86,9 mg, 96% de ee) e 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila (44,6 mg, 100% de ee).
[0237] Separação de SFC quiral (condição a: Coluna: OJ-10 um, 250 mm*30 mm, I.D, 5 um; Fase Móvel: A para CO2, B para EtOH (0,1% de Amônia); Isocrático: 25% de Fase B; Fluxo Total: 55 ml/min; Contrapressão: 100 Bar (10 MPa); UV: 220 nm; Instrumento: SFC 80. 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato de (R)-terc-butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 2H), 4,56 - 4,52 (m, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 2,65 - 2,61 (m, 1H), 2,27 - 2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H). 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato de (R)-terc-butila: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (s, 2H), 4,90 - 4,84 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,40 - 2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário Core-2b_B: 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3- c]piridina-6(7H)-carboxilato de (R)-terc-butila Etapa 1: 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
[0238] Uma mistura de Core-2b_A4b (200 mg, 0,92 mmol), Boc2O (301 mg, 1,38 mmol) e Pd(OH)2/C (50 mg, cat.) em THF (30 ml) foi hi- drogenada a 20 °C sob H2 (0,34 MPa (50 psi)) por 16 h. A reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna (PE:EtOAc=4:1) para produzir Core-2b_B1 (110 mg, rendimento de 55%) como sólido branco; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ4,64 (s l, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 3,28 - 3,25 (m, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,41 - 2,39 (m, 1H), 2,29 - 2,25 (m, 1H), 2,20 - 2,16 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,11 (d, J = 8Hz, 3H). Etapa 2: (S)-terc-butil_2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3- c]piridina-6(7H)-carboxilato e (S)-terc-butil_2-amino-3-ciano-7-metil- 4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato
[0239] A uma solução de Core-2b_B1 (110 mg, 0,52 mmol) e CH2(CN)2 (38 mg, 0,57 mmol) em DMF (3 ml) a 20 °C foi adicionado enxofre (25 mg, 0,78 mmol) e L-prolina (6 mg, 0,052 mmol). A mistura foi agitada a 20 °C por 10 min seguido por aquecimento a 60 °C por 3 h. A solução de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EtOAc (15 ml x 3). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica (20% de acetato de etila/éter de petróleo) para produzir uma mistura (130 mg) de 2-amino- 3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de (S)- terc-butila e 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(7H)-carboxilato de (S)-terc-butila (130 mg) como sólido amarelo; LC- MS Rt 0,81 min; MS m/z [M+H]+ 294,10; Método 3.
[0240] Procedimento: Uma mistura (130 mg) de 2-amino-3-ciano- 5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato de (S)-terc- butila e 2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato de (S)-terc-butila foi enviada para SFC quiral para produzir 2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)- carboxilato de (S)-terc-butila (57,2 mg, 100% de ee) e (S)-terc-butil_2- amino-3-ciano-7-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina-6(7H)-carboxilato (32,2 mg, 100% de ee); LC-MS Rt 0,84 min; MS m/z [M-55]+ 238,0; Método 3.
[0241] Separação de SFC quiral (condição a: Coluna: OJ-10 um, 250 mm*30 mm, I.D, 5 um; Fase Móvel: A para CO2, B para EtOH (0,1% de Amônia); Isocrático: 20% de Fase B; Fluxo Total: 55 ml/min; Contrapressão: 100 Bar (10 MPa); UV: 220 nm; Instrumento: SFC 80. (S)-terc-butil_2-amino-3-ciano-5-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(7H)-carboxilato: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,16 (s, 2H), 4,59- 4,52 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2,66-2,61 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (d, J=6,4 Hz, 3H). (S)-terc-butil_2-amino-3-ciano-7-metil-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridina- 6(7H)-carboxilato: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,18 (s, 2H), 4,89 - 4,84 (m, 1H), 4,11 - 4,08 (m, 1H), 3,03 - 2,92 (m, 1H), 2,40 - 2,36 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediários Core-8_A e Core-9_B: 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-d]azepina-3-carbonitrila & 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila
Etapa 1: terc-butil-2-amino-3-ciano-7,8-di-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina- 6(5H)-carboxilato e terc-butil-2-amino-3-ciano-5,6-di-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepina-7(8H)-carboxilato
[0242] A uma solução de terc-butil-4-oxoazepane-1-carboxilato Core-8&9_1 (5,00 g, 23,4 mmol) e CH2(CN)2 (3,10 g, 46,8 mmol) em DMF (50 ml) foram adicionados com enxofre (1,50 g, 23,4 mmol) e morfolina (1,02 g, 11,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 3 h. A mistura de reação foi despejada em água (100 ml) e extraí- da com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 ml) e salmoura (300 ml x 3), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica (PE: EtO- Ac=10:1 a 2:1) para fornecer um mistura de terc-butil-2-amino-3-ciano- 7,8-di-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-6(5H)-carboxilato Core-8_2 & terc- butil-2-amino-3-ciano-5,6-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-7(8H)- carboxilato Core-9_2a (3,02 g, rendimento de 44%); LC-MS Rt 0,93 min; MS m/z [M+H-56]+ 237,9; Método 1. Etapa 2: 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3- carbonitrila & 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3- carbonitrila
[0243] A uma solução de terc-butil-2-amino-3-ciano-7,8-di-hidro- 4H-tieno[2,3-d]azepina-6(5H)-carboxilato Core-8_2 e terc-butil-2- amino-3-ciano-5,6-di-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-7(8H)-carboxilato
Core-9_2a (3,00 g, 10,23 mmol) em DCM (27 ml) foi adicionado TFA (3,0 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 20 °C por 16 h. A mistura de reação foi dissolvida em água (50 ml) e extraída com DCM (50 ml x 2). A camada aquosa teve o pH ajustado a 8 a 9 com Na2CO3 sat. e extraída com DCM (50 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4anidro e concentradas para fornecer uma mistura 2-amino- 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3-carbonitrila Core-8_A e 2- amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila Core- 8_B (2,23 g, bruto), que foi usada diretamente para a próxima etapa; LC-MS Rt 0,66 e 0,71 min; MS m/z [M+H]+ 193,9 & [M+H-17]+ 176,9, Método 1. 2-Amino-6-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3- carbonitrila e 2-amino-7-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila
[0244] A uma solução de 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3- d]azepina-3-carbonitrila Core-8_A e 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila Core-9_B (400,0 mg, 2,07 mmol) em DMF (10 ml) foram adicionados 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno Core- 8 e 9_3 (470 mg, 2,48 mmoL) e DIPEA (535 mg, 4,14 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 °C por 4 h. A mistura de reação foi despeja- da em água (50 ml) e extraída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 2), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de coluna em gel de sílica (PE: EtOAc=10:1) para fornecer o produ- to bruto (400 mg), que foi adicionalmente purificado por prep-TLC (PE: EtOAc=5: 1) para produzir uma mistura de produto (350 mg, rendimen-
to de 56,11%). Então, a mistura foi purificada por SFC para fornecer 2- amino-6-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3- carbonitrila (125 mg, pico 2.; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31- 7,27 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 Hz, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,54 (s l, 2H), 3,73 (s, 2H), 2,79- 2,63 (m, 8H).; LC-MS: Tr = 0,98 min, MS m/z [M+H]+ 302,0; Método 1) e 2-amino-7-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila (105 mg, pico 1; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,27 (m, 1H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,96 (dt, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 4,59 (s l, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,20-3,17 (m, 2H), 2,78 - 2,75 (m, 2H), 1,78 - 1,73 (m, 2H); LC-MS Tr 0,979 min, MS m/z [M+H]+ 302,0; Método 1. 2-Amino-6-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina- 3-carbonitrila e 2-amino-7-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila
[0245] O composto de título foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 1 substituindo-se 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno 5 (Exemplo 1 etapa 3) com a mistura de 2-amino-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-d]azepina-3-carbonitrila (Intermediário Core-8_A) e 2-amino- 5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3-c]azepina-3-carbonitrila (Intermediário Core-9_B) em DMF por 16 h; 2-Amino-6-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra- hidro-4H-tieno[2,3-d]azepina-3-carbonitrila (145,0 mg, rendimento de 7%; (400 MHz, CDCl3) δ 4,54 (br s, 2H), 2,81-2,70 (m, 8H), 2,38 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,82-1,71 (m, 5H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,28-1,19 (m, 3H), 0,94-0,87 (m, 2H); LC-MS Rt 1,08 min, MS m/z [M+H]+ 290,0; Método 1) e 2-amino-7-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3- 1 c]azepina-3-carbo-nitrila (110,0 mg, rendimento de 6%; H RMN ((400MHz, CDCl3) δ 4,49 (s l, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,04 - 2,99 (m, 2H), 2,65 - 2,62 (m, 2H), 2,17 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,65 - 1,57 (m, 7H), 1,41 -
1,24 (m, 1H), 1,17 - 1,09 (m, 3H), 0,79 - 0,74 (m, 2H); LC-MS Tr 0,61 min, MS m/z [M+H]+ 290,2; Método 2). Preparação de Exemplos Exemplo 1: N-(3-ciano-5-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0246] A uma solução de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1a_F (20 mg, 0,05 mmol) em MeOH (2 ml) foi adicionado AcOH (0,02 ml, cat.) e uma so- lução de 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentano-1-carbaldeído Core_1a_D (bru- to) em DCM (1 ml). A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. NaBH3CN (10 mg, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C por mais 1 h. A mistura de reação foi purificada por prep-TLC (11% de MeOH em DCM) para produzir o produto desejado (10 mg, bruto) co- mo sólido branco. O produto bruto foi misturado com outra batelada e adicionalmente purificado por Prep-TLC (11% de MeOH em DCM) pa- ra produzir o composto de título (5,6 mg) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 2,90 - 2,88 (m, 2H), 2,80 - 2,78 (m, 2H), 2,08 (d, J = 2,4 Hz, 6H). LC-MS Tr 1,51 min; MS m/z [M+H]+ 475,1; Método 1. Exemplo 2: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0247] O Exemplo 2 foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 1 com o uso de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida com o derivado de aldeído apropriado (comercialmente disponível ou preparações descritas aci- ma no presente documento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,78 - 2,59 (m, 8H), 2,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 2,35 - 2,19 (m, 2H); LC-MS Tr 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 481,0; Método
1. Exemplo 3: N-(3-ciano-5-(1-ciclo-hexiletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0248] O Exemplo 3 foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 1 com o uso de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Core-1a_F) com o derivado de aldeído apropriado (comercialmente disponível ou preparações descritas acima no presente documento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,50 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,76 - 1,57 (m, 4H), 1,12 (d, J = 23,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 - 0,82 (m, 3H); LC-MS Tr 0,66 min, MS m/z [M+H]+ 487,1; Método 5. Exemplo 4: N-(3-ciano-5-(ciclopentilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0249] A uma solução agitada de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1a_F (100,0 mg, 0,26 mmol) e (bromometil)ciclopentano 5 (52,0 mg, 0,32 mmol) em DMF (2,0 ml) foi adicionado DIPEA (68,7 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi agitada a 70 °C por 4 h. A mistura de reação foi purificada por prep-HPLC (NH3•H2O) para produzir N-(3-ciano-5- (ciclopentilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida (24,0 mg, rendimento de 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,75 - 2,61 (m, 4H), 2,40 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,21 - 2,06 (m, 1H), 1,71 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 4H), 1,26 - 1,16 (m, 2H); LC-MS Tr 0,93 min; MS m/z [M+H]+ 459,1; Método 1. Exemplo 5: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0250] O Exemplo 5 foi preparado por um método similar àquele de Core 2a (K2CO3, rt., 16 h) com o uso de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Core-1a_F) com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponível ou preparações descritas acima no presente documento).. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 2H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 7,10 (td, J = 8,7, 8,3, 2,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77 - 2,69 (m, 3H), 2,67 (s, 2H); LC-MS Tr 0,61 min, MS m/z [M+H]+ 485,1;
Método 5. Exemplo 6: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0251] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,75 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 6H), 1,29 - 1,11 (m, 3H), 0,93 - 0,80 (m, 2H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 473,0: Método 5. Exemplo 7: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)- 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0252] A uma solução de 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila core-1a_B (600 mg, 2,2 mmol) e ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético Core-1a_E (809 mg, 3,3 mmol) em DMF (6 ml) foram adicionados DIPEA (568 mg, 4,4 mmol) e T3P (2,1 g, 3,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C sob micro-ondas por 45 min. Então, a mistura de reação foi despejada em água (60 ml) e Na2CO3 foi adicionado ao pH ajustado a 8 a 9. A mistu- ra foi extraída com EtOAc (60 mlx3) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi lavado por MeOH para produzir N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida (315,0 mg, 16%) como sólido branco, e o licor-mãe foi purificado por pre-HPLC (NH3•H2O) para produzir outra batelada (232,0 mg, 12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2H), 2,65 (s, 4H), 2,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 6H), 1,27 - 1,09 (m, 3H), 0,90 - 0,81 (m, 2H); LC-MS Tr 0,67 min; MS m/z [M+H]+ 503,1; Método 3.
[0253] Os exemplos 8 a 20 foram preparados por um método simi- lar àquele do Exemplo 3 com o uso de 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila core-1a_B com os derivados de ácido apropriados (comercialmente disponíveis ou prepa- rações descritas acima no presente documento). Exemplo 8: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)acetamida 1
[0254] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,36 - 3,35 (m, 2H), 2,66 (q, J = 4,5, 3,6 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 9,8 Hz, 6H), 1,55 (tt, J = 7,3, 3,6 Hz, 1H), 1,29 - 1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J = 13,4, 12,7 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,79 min, MS m/z [M+H]+ 506,2; Método 5. Exemplo 9: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0255] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,36 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,65 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,50 (m, 6H), 1,20 (dq, J = 23,6, 11,5, 10,9 Hz, 3H), 0,86 (q,
J = 13,5, 12,6 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,60 min, MS m/z [M+H]+ 491,1; Método 5. Exemplo 10: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0256] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 3,36 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,66 (d, J = 4,1 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,55 (tt, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 1,19 (dq, J = 23,7, 11,7, 11,2 Hz, 3H), 0,86 (q, J = 11,8 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 502,1; Método 5. Exemplo 11: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)acetamida 1
[0257] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 – 7,90 (m, 2H), 7,75 – 7,66 (m, 2H), 7,29 (t, J = 52,1 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,64 (dt, J = 9,7, 4,0 Hz, 4H), 2,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,70 – 1,50 (m, 4H), 1,26 – 1,11 (m, 3H), 0,93 – 0,79 (m, 2H); LC- MS Tr 0,77 min, MS m/z [M+H]+ 508,1; Método 5. Exemplo 12: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0258] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H),
4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J = 3,5 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,51 (m, 6H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 - 1,08 (m, 3H), 0,86 (q, J = 11,6 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 517,2; Método 5. Exemplo 13: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonamido)fenil)acetamida 1
[0259] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,68 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,65 (d, J = 3,6 Hz, 4H), 2,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 4H), 1,30 - 1,07 (m, 3H), 0,86 (q, J = 11,0, 9,9 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 487,2; Método 5. Exemplo 14: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)acetamida 1
[0260] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,66 (s, 4H), 2,61 (s, 6H), 2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 - 1,50 (m, 6H), 1,30 - 1,08 (m, 3H), 0,86 (q, J = 10,7, 9,7 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,71 min, MS m/z [M+H]+ 501,2; Método 5. Exemplo 15: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida 1
[0261] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 (t, J = 7,9 Hz, 1H),
6,93 - 6,80 (m, 3H), 4,06 (dd, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,65 (dd, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,64 (s, 4H), 2,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,47 (m, 6H), 1,31 - 1,07 (m, 3H), 0,85 (q, J = 10,9, 10,3 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,70 min, MS m/z [M+H]+ 468,2; Método
5. Exemplo 16: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[d]isotiazol-5-il)acetamida 1
[0262] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 4,39 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,36 (s, 2H), 2,66 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,80 - 1,49 (m, 6H), 1,20 (dq, J = 23,4, 12,0, 11,5 Hz, 3H), 0,86 (q, J = 10,8, 10,0 Hz, 2H); LC- MS Tr 0,59 min, MS m/z [M+H]+ 485,2; Método 5. Exemplo 17: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(sulfamoilmetil)fenil)acetamida
CN N NH S O
O S NH2
O 1
[0263] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 - 7,22 (m, 4H), 6,84 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,69 - 2,60 (m, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,56 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 1,27 - 1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J = 11,9 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 487,1; Método 5. Exemplo 18: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)acetamida
[0264] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,57 (dd, J = 7,5, 6,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,69 - 2,61 (m, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,55 (tt, J = 7,2, 3,5 Hz, 1H), 1,29 - 1,11 (m, 3H), 0,86 (q, J = 11,6 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 484,1 Exemplo 19: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(2-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0265] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 3H), 7,32 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,66 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 2,30 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,59 - 1,51 (m, 1H), 1,26 - 1,15 (m, 3H), 0,87 (q, J = 11,5 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 503,2; Método 5. Exemplo 20: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(isoindolin-5-il)acetamida 1
[0266] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,69 - 2,57 (m, 4H), 2,30 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 - 1,60 (m, 5H), 1,50 (d, J = 41,0 Hz, 3H), 1,28 - 1,09 (m, 4H), 0,89 (d, J = 9,9 Hz, 4H); LC-MS Tr 0,46 min, MS m/z [M+H]+ 435,2; Método 5.
[0267] Os exemplos 21 a 49 foram preparados por um método similar substituindo-se 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitril Core-1a_A pelos derivados de ácido apropriados (comercialmente disponíveis ou preparações descritas acima no presente documento). Exemplo 21: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0268] Rendimento de 30%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 3H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,76 - 2,63 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 529,1; Método 3. Exemplo 22: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0269] Rendimento de 76%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1 H) 7,69 - 7,66 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 7,44 - 7,34 (m, 1 H) 7,25 - 7,23 (m, 1 H) 7,24 - 6,92 (m, 6 H) 3,97-3,86 (m, 5 H) 3,72 (s, 2 H) 3,46 - 3,40 (m, 2 H) 3,47 - 3,37 (m, 1 H) 2,65 - 2,80 (m, 4 H); LC-MS Tr 0,90 min; MS m/z [M+H]+ 515,1; Método 1. Exemplo 23: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[d]isotiazol-5-il)acetamida
[0270] Rendimento de 16%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,61 (m, 2H); LC-MS Tr 0,91 min; MS m/z [M+H]+ 497,13; Método 1.
Exemplo 24: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(2-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0271] Rendimento de 24%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,91-2,72 (m, 4H); LC-MS Tr 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 515,1; Método 1. Exemplo 25: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[d]isotiazol-6-il)acetamida
[0272] Rendimento de 24%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ12,16 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,85 - 7,34 (m, 7H), 4,49 - 4,22 (m, 6H), 4,04 (s, 2H), 3,08 - 3,00 (m, 2H), 2,59 - 2,55 (m, 2H); LC-MS Tr 0,63 min; MS m/z [M+H]+ 497,0; Método 3. Exemplo 26: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(isoindolin-5-il)acetamida
[0273] Rendimento de 11%; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,35 - 7,24 (m, 1 H) 7,23 - 7,10 (m, 5 H) 7,02 - 6,98 (m, 1 H) 4,15 - 4,14 (d, J = 3,42 Hz, 4 H) 3,80 (s, 2 H) 3,74 (s, 2 H) 3,48 (s, 2 H) 3,35 - 3,34 (m, 2 H) 2,82 - 2,72 (m, 4 H); LC-MS Tr 1,01 min; m/z [M+H]+ 447,1; Método 1. Exemplo 27: 2-(3-ciano-4-(metilsulfonil)fenil)-N-(3-ciano-5-(3- fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamida
[0274] Rendimento de 31%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 2H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,39 - 7,10 (m, 4H), 4,07 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,67 - 2,66 (m, 4H); LC-MS Tr 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 509,2; Método 1. Exemplo 28: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(2-(N-metilsulfamoil)fenil)acetamida
[0275] Rendimento de 7,8%; 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,80 - 2,64 (m, 4H), 2,43 (d, J = 5,01 Hz, 3H); LC-MS Tr 1,38 min; MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 6. Exemplo 29:N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(N-metilsulfamoil)fenil)acetamida
[0276] Rendimento de 9,2%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,46 - 7,35 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,11 (td, J = 8,56, 2,32 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,73 (d, J = 5,01 Hz, 2H), 2,41 (d, J = 5,01 Hz, 3H), 2,68 (d, J = 4,89 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 1. Exemplo 30: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)acetamida
[0277] Rendimento de 20,6%; H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ12,60 - 11,22 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 2 H), 3,98 - 3,87 (m, 5H), 3,71 (s, 2H), 3,50 - 3,48 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,76 - 2,69 (m, 2H), 2,66 (d, J = 4,64 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,93 min, MS m/z [M+H]+ 514,1; Método 1. Exemplo 31: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)fenil)acetamida
[0278] Rendimento de 17,6%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,15 (m, 3H), 7,13 - 7,04 (m, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 3H), 4,11 - 4,03 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,67 - 3,61 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,72 (d, J = 4,89 Hz, 2H), 2,67 (s, 2H); LC-MS Tr 1,04 min; MS m/z [M+H]+ 480,2; Método 1. Exemplo 32: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-((metilsulfonil)metil)fenil)acetamida
[0279] Rendimento de 6,4%; 1H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 4H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,13 - 7,05 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,74 - 2,69 (m, 2H), 2,64 (d, J = 4,8 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,94 min; MS m/z [M+H]+ 498,1; Método 1. Exemplo 33: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-
c]piridin-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)acetamida
[0280] Rendimento de 6,4%; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,12 - 8,68 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 - 7,37 (m, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (dt, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 4H), 3,44 - 3,34 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 4,5, 11,5 Hz, 4H). LC-MS Tr 0,93 min, MS m/z [M+H]+ 496,1; Método 1. Exemplo 34: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(2,3-dimetoxifenil)acetamida
[0281] Rendimento de 61%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,81 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 3H), 7,01 – 6,97 (m, 2H), 6,83 - 6,81 (dd, J = 7,15, 1,65 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,65 (s, 3H) 3,42 (s, 2H), 2,73-2,60 (m, 4H); LC-MS Tr 1,07 min; MS m/z [M+H]+ 466,1; Método 1. Exemplo 35: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-fluoro-5-metoxifenil)acetamida
[0282] Rendimento de 24%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,83 (s, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,11 (dt, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H); LC-MS Tr 1,06 min, MS m/z [M+1]+ 454,1; Método 1. Exemplo 36: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-
c]piridin-2-il)-2-(1-(metilsulfonil)-1H-pirrol-3-il)acetamida Rendimento de 22%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,84 - 11,62 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,24 - 7,04 (m, 5H), 6,34 (s l, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 4H), 3,44 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,79 - 2,64 (m, 4H); LC-MS Tr 0,97 min; MS m/z [M+H]+ 473,1; Método 1. Exemplo 37: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-etoxi-4-(metilsulfonil)fenil)acetamida
[0283] Rendimento de 23%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 7,75 - 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,38 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 4,28 - 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,73 - 2,67 (m, 4H), 1,42 - 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 528,2; Método 1. Exemplo 38: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-ciano-5-metoxifenil)acetamida
[0284] Rendimento de 10,86%; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,17 - 7,06 (m, 4H), 7,02 - 6,93 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,78 (d, J = 4,3, 10,2 Hz, 4H); LC-MS Tr 1,01 min; MS m/z [M+1]+ 461,1; Método 1. Exemplo 39: 2-(2-cloro-5-metoxifenil)-N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-
4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamida
[0285] Rendimento de 18%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,21 - 7,19 (m, 2H), 7,10 (dt, J = 2,1, 8,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 3,0, 8,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 4,9 Hz, 2H). LC-MS Tr 1,07 min; MS m/z [M+1]+ 470,1; Mé- todo 1. Exemplo 40: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(2-fluoro-3-metoxifenil)acetamida
[0286] Rendimento de 10,4%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,03 (m, 3H), 6,94 - 6,84 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,42 - 3,41 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H); LC-MS Tr 1,03 min; MS m/z [M+H]+ 454,1; Método 1. Exemplo 41: 2-(2-cloro-3-metoxifenil)-N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)acetamida
[0287] Rendimento de 22,9%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,77 - 2,63 (m, 4H); LC-MS Tr 1,05 min; MS m/z [M+H]+ 470,0; Método 1. Exemplo 42: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-
c]piridin-2-il)-2-(3,3-dimetil-1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5- il)acetamida
[0288] Rendimento de 31%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 - 7,59 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,72 - 2,65 (m, 4H), 1,46 (s, 6H); LC-MS Tr 0,96 min; MS m/z [M+H]+ 524,2; Método 1. Exemplo 43: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0289] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 11,2, 1,3 Hz, 3H), 7,28 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 4,40 (d, J = 90,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (d, J = 20,8 Hz, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,10 - 2,89 (m, 1H), 2,81 - 2,63 (m, 3H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 503,1; Método 7. Exemplo 44: (4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)fenil)(metil)fosfinato de me- tila 1
[0290] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 11,7, 8,2 Hz, 2H), 7,48 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 6H), 4,39 (d, J = 88,4 Hz, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,48 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 3,00 (s, 2H), 1,64 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 1,24 (s, 1H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z
[M+H]+ 498,1; Método 7. Exemplo 45: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-((difluorometil)sulfonil)fenil)acetamida 1
[0291] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,41 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,69 - 2,62 (m, 2H); LC-MS Tr 0,81 min, MS m/z [M+H]+ 520,1; Método 5. Exemplo 46: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonamido)fenil)acetamida 1
[0292] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 4H), 7,10 (td, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 4,6 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,66 min, MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 5. Exemplo 47: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)acetamida 1
[0293] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,13 - 7,07 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,73
(d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,61 (s, 6H); LC-MS Tr 0,76 min, MS m/z [M+H]+ 513,2; Método 5. Exemplo 48: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)-N-metilacetamida
[0294] O composto de título (18,2 mg, 16,7%) foi preparado por um método similar substituindo-se 5-(ciclo-hexilmetil)-2-(metilamino)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_H e Core- 1a_E. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,52 - 3,39 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 2,86 - 2,64 (m, 4H), 2,33 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,84 - 1,49 (m, 6H), 1,33 - 1,06 (m, 3H), 0,95 - 0,74 (m, 2H); LC-MS Tr 1,06 min; MS m/z [M+H]+ 517,2; Método 1. Exemplo 49: N-(5-benzil-3-ciano-4,4-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0295] O composto de título (18,2 mg, 16,7%) foi preparado por um método similar substituindo-se 2-amino-5-benzil-4,4-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_I e Core-1a_E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,65 (s, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 - 6,92 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,45 - 2,40 (m, 2H), 1,52 (s, 6H); LC-MS Tr 1,01 min; MS m/z [M+H]+ 525,2; Método 1.
[0296] Os exemplos 50 a 52 foram preparados por um método si- milar com o uso de 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1a_C com os deriva-
dos de ácido apropriados (comercialmente disponíveis ou preparações descritas acima no presente documento). Exemplo 50: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0297] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,98 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 3,87 - 3,96 (m, 5H), 3,43 (s, 1H), 2,69 - 2,76 (m, 2H), 2,60 - 2,68 (m, 6H), 2,41 (d, J = 7,03 Hz, 1H), 2,18 - 2,35 (m, 2H), 2,09 (s, 1H); LC-MS Tr 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 511,1; Método 1. Exemplo 51: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0298] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 5,3 Hz, 5H), 3,42 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,75 - 2,60 (m, 8H), 2,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,35 - 2,18 (m, 2H); LC-MS Tr 0,55 min, MS m/z [M+H]+ 510,1; Método 5. Exemplo 52: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[d]isotiazol- 5-il)acetamida 1
[0299] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 4,39 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H),
3,42 (s, 2H), 2,75 - 2,60 (m, 8H), 2,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,34 - 2,19 (m, 2H); LC-MS Tr 0,52 min, MS m/z [M+H]+ 493,1; Método 5. Exemplo 53: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0300] A uma solução de N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B (318 mg, 0,815 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado 1-(bromometil)-3- fluorobenzeno (154,0 mg, 0,815 mmol) e DIPEA (210,6 mg, 1,63 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada a tal tempe- ratura por 3 h. A mistura de reação foi despejada em H2O (15 ml) e extraída com EtOAc (15 mlx3), então, a camada orgânica foi seca so- bre Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o produto bruto. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (DCM:MeOH=100:1~10:1), então, por cromatografia inversa para pro- duzir N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (95 mg, rendimento de 24%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,09 (m, 6H), 3,95 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,45 - 3,21 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 2,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,93 min; MS m/z [M+H]+ 499,1; Método 1. Exemplos 54 e 55: N-(3-ciano-6-metil-5-(1-feniletil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Enantiômeros)
[0301] A uma solução de (1-bromoetil)benzeno (0,14 g, 0,75 mmol) e N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- (4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B (0,1 g, 0,25 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado DIPEA (0,1 g, 0,75 mmol). A reação foi agitada a 60 °C por 16 h. A reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com água, extraído com EtOAc (30 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em sólido. O sólido foi purificado por Prep-HPLC (NH3•H2O) para produzir N-(3-ciano-6-metil-5-(1-feniletil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Exemplo 54 (8,7 mg) e Exemplo 55 (13.6 mg) como sólido branco.
[0302] Exemplo 54: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,02 - 11,73 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,28 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 6H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 3,83 - 3,66 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,78 - 2,65 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 495,1; Método 3
[0303] Exemplo 55: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 - 11,55 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 6H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,75 (q, J = 6,44 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 6,40 Hz, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,23 - 3,14 (m, 1H), 2,90 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 16,31 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 6,53 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 495,1; Método 3. Exemplos 56 e 57: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida e N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(N-((3,3- difluorociclobutil)metil)sulfamoil)fenil)acetamida
[0304] Uma mistura de 3,3-difluorociclobutanocarbaldeído (4,1 mmol, bruto), N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina- 2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B (1,6 g, 4,1 mmol) e AcOH (10 mg) em MeOH (50 ml) foi agitada a 20 °C por 4 h. NaBH3CN (0,516 g, 8,2 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 20 °C por 12 h, então, concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (20 ml) e extraído com EtOAc (30 mlx3). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC (NH3•H2O) para produzir N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (238,7 mg, 11%) e o subproduto N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(N-((3,3- difluorociclobutil)metil)sulfamoil)fenil)acetamida (34,4 mg).
[0305] Exemplo 56: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,59 - 3,43 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 1H), 2,80 - 2,70 (m, 1H), 2,67 - 2,56 (m, 4H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 2,27 - 2,15 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,85 min; MS m/z [M+H]+ 495,1; Método 1.
[0306] Exemplo 57: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 3H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 1H), 2,85 (t, J = 6,21 Hz, 2H), 2,80 - 2,71 (m, 1H), 2,69 - 2,56 (m, 5H), 2,43 - 2,13 (m, 7H), 1,10 (s, 1H), 0,98 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,71 min; MS m/z [M+H]+ 599,1; Método 3. Exemplo 58: 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)benzamida
[0307] A uma solução de 4-(2-((3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)benzamida Core-1b_F (78 mg, 0,22 mmol) em DMF foi adicionado DIPEA (57 mg, 0,44 mmol) e 1-(bromometil)-3-fluorobenzeno (62 mg, 0,33 mmol). A mistura foi agi- tada a 50 °C por 2 h. A solução de reação foi diluída com água (10 ml) e extraída com EtOAc (10 mlx4). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (9% de MeOH em DCM) para produzir 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)benzamida (47,5 mg, ren- dimento de 45%) como sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,10 - 7,08 (m, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,45 - 3,40 (m, 2H), 3,19 - 3,17 (m, 1H), 2,84 - 2,81 (m, 1H), 2,44 - 2,39 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,66 min; MS m/z [M+H]+ 463,0; Método 3.
[0308] Os exemplos 59 a 60 foram preparados por um método si- milar substituindo-se o derivado de haleto apropriado por N-(3-ciano-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B. Exemplo 59: Cloridrato de N-(3-ciano-5-(ciclopentilmetil)-6-metil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0309] Rendimento de 29%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 10,62 - 10,02 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,19 Hz, 2H), 7,49 (d, J =
8,31 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 4,51 - 4,33 (m, 1H), 4,28 - 4,13 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,18 - 2,99 (m, 3H), 2,89 - 2,74 (m, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 2,01 - 1,77 (m, 2H), 1,69 - 1,48 (m, 4H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 4H); LC-MS Tr 0,95 min; MS m/z [M+H]+ 473,1; Método 1. Exemplo 60: N-(3-ciano-5-(ciclobutilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0310] Rendimento de 15%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,20 - 11,66 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,30 - 3,26 (m, 2H), 3,12 - 3,00 (m, 1H), 2,77 - 2,66 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 2,39 - 2,30 (m, 1H), 2,08 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,54 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,86 min, MS m/z [M+H]+ 459,1; Método
1.
[0311] Os exemplos 61 a 63 foram preparados por um método si- milar àquele do Exemplo 1.2 substituindo-se os derivados de aldeído apropriados por N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin- 2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida Core-1b_B. Exemplo 61: N-(3-ciano-5-(ciclopentilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(N- (ciclopentilmetil)sulfamoil)fenil)acetamida
[0312] Exemplo 61: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,41 Hz, 2H), 7,58 (t, J = 6,02 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,28
Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (q, J = 15,73 Hz, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 1H), 2,76 - 2,72 (m, 1H), 2,63 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,43 - 2,30 (m, 3H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,69 - 1,39 (m, 12H), 1,26 - 1,09 (m, 4H), 0,96 (d, J = 6,53 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,75 min; MS m/z [M+H]+ 555,2; Método 3. Exemplos 62 e 63: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida e N-(3-ciano- 5-(ciclo-hexilmetil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2- (4-(N-(ciclo-hexilmetil)sulfamoil)fenil)acetamida Rendimento de 17%; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,14 (s, 1H), 11,06 - 9,20 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,31 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 4,34 - 4,55 (m, 1H), 4,10 - 4,30 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,95 - 3,77 (m, 1H), 3,19 - 3,00 (m, 2H), 2,81 (d, J = 16,87 Hz, 2H), 2,03 - 1,56 (m, 6H), 1,42 - 1,06 (m, 6H), 1,05 - 0,84 (m, 2H); LC-MS Tr 0,70 min; MS m/z [M+H]+ 487,1; Método 3.
[0313] : Rendimento de 26%; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,81 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 7,78 Hz, 2H), 4,01 - 3,86 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,83 (d, J = 14,93 Hz, 1H), 2,66 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 2,53 - 2,27 (m, 3H), 1,91 - 1,47 (m, 10H), 1,44 - 1,01 (m, 13H), 0,99 - 0,68 (m, 4H); LC-MS Tr 1,22 min; MS m/z [M+H]+ 583,3; Método 1.
[0314] Os exemplos 64 a 69 foram preparados por um método si- milar àquele de Core 2a (K2CO3, rt., 16 h) com o uso de N-(3-ciano-6- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida (Core-1b_B) com o derivado de haleto apro- priado (comercialmente disponível ou preparações descritas acima no presente documento). Exemplo 64: N-(3-ciano-5-(2,5-diclorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0315] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,74 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,49 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,23 - 3,20 (m, 1H), 2,81 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,94 min, MS m/z [M+2H]+ 552,9; Método 5. Exemplo 65: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (enantiôme- ros) 1
[0316] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,17 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 2,83 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,0; Método 5. Exemplo 66: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (enantiôme- ros) 1
[0317] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J =
6,9 Hz, 2H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 2,87 - 2,78 (m, 1H), 2,42 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,0; Método 5. Exemplo 67: N-(3-ciano-6-metil-5-fenetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0318] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 6H), 7,20 - 7,15 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,69 - 3,49 (m, 2H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 11,2, 5,3 Hz, 5H), 2,35 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,60 min, MS m/z [M+H]+ 495,0; Método 5. Exemplo 68: N-(3-ciano-5-(2-ciclo-hexiletil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0319] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,51 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 1H), 2,74 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 14,7, 3,2 Hz, 1H), 1,67 (t, J = 14,7 Hz, 5H), 1,39 - 1,12 (m, 7H), 0,98 - 0,84 (m, 5H); LC-MS Tr 0,58 min, MS m/z [M+H]+ 501,1; Método
7.
[0320] Os exemplos 69 a 70 foram preparados por um método si- milar àquele do Exemplo 4 de Core 2a (K2CO3, rt., 16 h) com o uso de N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- (metilsulfonil)fenil)acetamida com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponível ou preparações descritas acima no pre- sente documento). Exemplo 69: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0321] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,92 (s, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,44 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,20 (s, 4H), 2,83 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 2,41 (dd, J = 16,1, 4,3 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,69 min, MS m/z [M+H]+ 498,0; Método 5. Exemplo 70: N-(3-ciano-5-(2,5-diclorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0322] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 3H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 4H), 2,81 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 1,02 min, MS m/z [M+H]+ 548,0; Método
5. Exemplo 71: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0323] A uma solução de 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_A (1.15 g,
3.8 mmol) em DMF (12 ml) foi adicionado ácido 2-(4- sulfamoilfenil)acético (1,23 g, 5,7 mmol), DIPEA (982 mg, 7,6 mmol) e uma solução de T3P em EtOAc (4,84 g, 50% p/p, 7,6 mmol). A mistura foi agitada a 65 °C por 1 h. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) e extraída com EtOAc (15 mlx4). A camada orgânica foi con- centrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em síli- ca (PE:EtOAc=10:1~2:1) para produzir o produto desejado (1,15 g, rendimento de 60%) como sólido amarelo claro; LC-MS Rt 1,08 min, MS m/z [M+H]+ 501,3; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,76 - 1,73 (m, 2H), 1,67 - 1,64 (m, 3H), 1,39 - 1,33 (m, 1H), 1,25 - 1,15 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,88 - 0,75 (m, 2H). Exemplo 72: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3,3-dimetil-1,1-dioxido-2,3-di- hidrobenzo[b]tiofen-5-il)acetamida
[0324] O composto de título foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 1.0 substituindo-se ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético Core-1c_1 por ácido 2-(3,3-dimetil-1,1-dioxido-2,3-di- hidrobenzo[b]tiofen-5-il)acético Core-1c_2; Rendimento de 56%; LC- MS Rt 0,76 min, MS m/z [M+H]+ 540,1; Método 3; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,64 - 7,49 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 2,99 (s, 2H), 1,89 - 0,89 (m, 25H).
[0325] Os exemplos 73 a 77 foram preparados por um método si- milar àquele do Exemplo 1c.1 substituindo-se ácido 2-(4- sulfamoilfenil)acético Core-1c_1 pelo derivado de ácido apropriado. Exemplo 73: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-fenilacetamida
[0326] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,8 (s, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 5H), 3,85 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 2,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 5H), 1,45 - 1,35 (m, 1H), 1,20 - 1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,90 - 0,75 (m, 2H); LC-MS Tr 0,74 min, MS m/z [M+H]+ 422,2; Método 3. Exemplo 74: 2-(3-(aminometil)-1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5- il)-N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)acetamida
[0327] LC-MS Rt 1,03 min, MS m/z [M+H]+ 541,3; Método 3; 1H RMN (CD3OD) δ 7,68 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,74 - 3,64 (m, 2H), 3,62 - 3,48 (m, 3H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 3,06 - 2,92 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 3H), 1,46 (ddd, J = 3,9, 7,1, 14,1 Hz, 1H), 1,37 - 1,16 (m, 4H), 1,11 (s, 6H), 0,94-0,83 (m, 2H). Exemplo 75: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-N-metil-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0328] LC-MS Rt 1,13 min, MS m/z [M+H]+ 515,4; Método 3; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 - 7,79 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 3,73 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,32 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,77 - 1,66 (m, 3H), 1,46 (dd, J = 6,8 Hz, 3,6, 1H), 1,35 - 1,19 (m, 3H), 1,16 (s, 6H), 0,91 - 0,78 (m, 2H).
Exemplo 76: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dietil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0329] Rendimento de 45%; LC-MS Rt 1,17 min, MS m/z [M+H]+ 529,2; Método 3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 2,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,57 - 1,85 (m, 5H), 1,31 - 1,50 (m, 5H), 1,04 - 1,27 (m, 3H), 0,55 - 0,97 (m, 8H). Exemplo 77: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida,
[0330] 2-Amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_B (200 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 ml) foi adicionado ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético (207 mg, 0,96 mmol), DIPEA (165 mg, 1,28 mmol) e uma solução de T3P em EtOAc (815 mg, 1,28 mmol, p/p a 50%). A mistura foi agitada a 65 °C por 1 h. A solução de reação foi diluída com água (10 ml) e ex- traída com EtOAc (10 mlx4). A camada orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (PE:EtOAc=1:1) para produzir N- (3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (141,5 mg, rendimento de 43%) como sólido esbranquiçado. LC-MS Rt 0,90 min, MS m/z [M+H]+ 509,2; Método 1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,70 - 2,40 (m, 6H), 2,30 - 2,10 (m, 3H), 1,04 (s, 6H).
Exemplo 78: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-etoxi-4- sulfamoilfenil)acetamida
[0331] O Exemplo 78 foi preparado por um método similar àquele da etapa 3 de 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_B com áci- do 2-(3-etoxi-4-sulfamoilfenil)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,61 - 2,54 (m, 3H), 2,29 - 2,13 (m, 2H), 1,38 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,24 (s, 4H), 1,05 (s, 6H); LC-MS Tr 0,61 min, MS m/z [M+H]+ 553,1; Método 5. Exemplo 79: N-(3-ciano-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6-dietil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0332] O Exemplo 79 foi preparado por um método similar àquele da etapa 3 do Intermediário Core-1c_B substituindo-se 2-amino-5- (ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3- carbonitrila Core-1c_A com 2-amino-5-((3,3-difluorociclobutil)metil)-6,6- dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_B. Rendimento de 12%; LC-MS Rt 1,02 min, MS m/z [M+H]+ 537,2; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 2,63 - 2,66 (m, 3H), 2,45 - 2,54 (m, 3H), 2,20 - 2,31 (m, 3H), 1,51 - 1,66 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 6H). Exemplo 80: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3,3-dimetil-1,1-dioxido-2,3-di- hidrobenzo[b]tiofen-5-il)acetamida
[0333] O Exemplo 80 foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 1c.1 substituindo-se 2-amino-5-(3-fluorobenzil)-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila Core-1c_C por áci- do 2-(3,3-dimetil-1,1-dioxido-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofen-5-il)acético Co- re-1c_2. Rendimento de 41%; LC-MS Rt 1,05 min, MS m/z [M+H]+ 552,3; Método 3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (s, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 2H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,34 - 3,32 (m, 2H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,16 (s, 6H). Exemplo 81: N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0334] O Exemplo 81 foi preparado por um método similar por N- (3-ciano-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida com o derivado de haleto apropriado (comer- cialmente disponível ou preparações descritas acima no presente do- cumento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1,15 (s, 6H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 513,7; Método 5. Exemplo 82: N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0335] O Exemplo 82 foi preparado por um método similar àquele de Core 2a (K2CO3, rt., 16 h) com o uso de N-(3-ciano-6,6-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4- sulfamoilfenil)acetamida (Core-1c_A14) com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponível ou preparações descritas aci- ma no presente documento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 3H), 3,88 (d, J = 8,4 Hz, 5H), 3,47 (s, 2H), 2,44 (s, 2H), 2,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,74 (d, J = 11,3 Hz, 2H),1,65 (d, J = 13,3 Hz, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,27 - 1,10 (m, 3H), 1,02 (s, 6H), 0,81 (q, J = 12,0, 10,0 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 531,2; Método 5.
[0336] Exemplo 83 N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
[0337] A uma solução de 2-amino-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridina-3-carbonitrila core-1a_B (600 mg, 2,2 mmol) e ácido 2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acético Core-1a_E (809 mg, 3,3 mmol) em DMF (6 ml) foram adicionados DIPEA (568 mg, 4,4 mmol) e T3P (2,1 g, 3,3 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120 °C sob micro-ondas por 45 min. Então, a mistura de reação foi despejada em água (60 ml) e Na2CO3 foi adicionado ao pH ajustado a 8 a 9. A mistu- ra foi extraída com EtOAc (60 mlx3) e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4 e concentradas. O produto bruto foi lavado por MeOH para produzir N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-metoxi-4-sulfamoilfenil)acetamida
Exemplo 83 (315,0 mg, Rendimento de 16%) como sólido branco, e o licor-mãe foi purificado por pre-HPLC (NH3•H2O) para produzir outra batelada do Exemplo 83 (232,0 mg, Rendimento de 12%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 2H),2,65 (s, 4H), 2,29 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,75 - 1,72 (m, 6H), 1,27 - 1,09 (m, 3H), 0,90 - 0,81 (m, 2H); LC-MS Tr 0,67 min; MS m/z [M+H]+ 503,1; Método 3. Exemplo 84 N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(5-sulfamoiltiofen-2-il)acetamida
[0338] O Exemplo 84 foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 83 substituindo-se o derivado de ácido apropriado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,40 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,67 (s, 4H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,79 – 1,71 (m, 2H), 1,70 – 1,54 (m, 4H), 1,28 – 1,12 (m, 3H), 0,91 – 0,79 (m, 2H); LC-MS Tr 0,62 min; MS m/z [M+H]+ 479,0; Método 5. Exemplo 85 N-(3-ciano-5-(3,5-difluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0339] O Exemplo 85 foi preparado por um método similar àquele de Core 2a (K2CO3, rt., 15 h) com o uso de N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Core- 1b_B) com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponí- vel ou preparações descritas acima no presente documento). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,09 – 7,07 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,46 (ABq, J = 16,0 Hz, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 1H), 2,86 - 2,84 (m, 1H), 2,41 (dd, J = 16,4, 4,0 Hz, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Tr 0,75 min; MS m/z [M+H]+ 517,0; Método 5.
[0340] Exemplo 86 N-(3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)-4- sulfamoilfenil)acetamida
[0341] O Exemplo 86 foi preparado por um método similar àquele de Core 2a (K2CO3, rt., 18 h) com o uso de N-(3-ciano-6-metil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(3-(2-metoxietoxi)-4- sulfamoilfenil)acetamida com o derivado de haleto apropriado (comer- cialmente disponível ou preparações descritas acima no presente do- cumento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,87 (s, 1H), 7,67 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,01 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,83 (s, 2H), 4,27 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,50 -3,30 (m, 2H), 3,44 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,89 – 2,86 (m, 1H), 2,40 – 2,50 (m, 1H), 1,05 (s, 3H); LC-MS Tr 0,68 min; MS m/z [M+H]+ 573,1; Método 5.
[0342] Exemplo 87 N-(3-ciano-6-etil-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0343] O Exemplo 87 foi preparado por um método similar àquele de Core 2a (K2CO3, rt., 15 h) com o uso de N-(3-ciano-6-etil-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponível ou prepara- ções descritas acima no presente documento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,90 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 7,10 - 7,06 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,66 (ABq, J = 14,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,96 - 2,92 (m, 1H), 2,78 - 2,73 (m, 1H), 1,63 - 1,59 (m, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 1H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,72 min; MS m/z [M+H]+ 513,0; Método 5. Exemplo 88 N-(3-ciano-5-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[3,2- c]piridin-2-il)-2-(1-metil-4-sulfamoil-1H-pirrol-2-il)acetamida
[0344] O Exemplo 88 foi preparado por um método similar àquele do Exemplo 83 substituindo-se o derivado de ácido apropriado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 6,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,67 (d, J = 3,4 Hz, 4H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,81 – 1,47 (m, 7H), 1,20 (dtd, J = 20,7, 14,9, 13,5, 10,0 Hz, 4H), 0,95 – 0,77 (m, 2H); LC-MS Tr 0,56 min; MS m/z [M+H]+ 476,1; Método 5. Exemplo 89 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzamida Etapa 1: 3-ciano-2-(2-(3-etoxi-4-(etoxicarbonil)fenil)acetamido)-6,7-di- hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
[0345] A uma mistura de Core-1a_A2 (111 mg, 0,396 mmol), e ácido 2-(2-oxoindolin-6-il)acético (100 mg, 0,396 mmol) em DMF (1,5 ml), foi adicionado TEA (138 µl, 0,991 mmol) e T3P (354 µl, 0,595 mmol) sob árgon. A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura bruta foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgâni- ca foi recuperada e a camada aq. foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (x3) e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O re- síduo foi purificado por cromatografia de fase normal usando gel de sílica (Solvente: c-Hexano/EtOAc = 1:0 a 0:1) para fornecer o produto (143 mg, rendimento de 56%). LC-MS Rt 1,26 min; MS m/z [M-H]- 512,4; Método 5.
[0346] Etapa 2: 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoato de etila
[0347] A uma solução de 3-ciano-2-(2-(3-etoxi-4- (etoxicarbonil)fenil)acetamido)-6,7-di-hidrotieno[3,2-c]piridina-5(4H)- carboxilato de terc-butila (143 mg, 0,223 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA (343 µl, 4,45 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi, então, concentrada in vacuo e redissolvida em DMF e adicionou-se 1-(bromometil)-3- fluorobenzeno (41.0 µl, 0,334 mmol) e Cs2CO3 (218 mg, 0,668 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura bruta foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi recuperada e a camada aq. foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (x3) e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase normal usando gel de sílica (Solvente: c-Hexano/EtOAc = 1:0 a 0:1) para fornecer o produto (95 mg, rendimento de 79%). LC-MS Rt 0,89 min; MS m/z [M+H]+ 522,2; Método 5.
[0348] Etapa 3: Ácido 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoico
[0349] A uma solução de 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoato de etila (72 mg, 0,138 mmol) em THF (1.5 ml) – água (1,5 ml) foi adicio- nado LiOH (13,22 mg, 0,552 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas noites. A mistura foi concentrada in vacuo. A mesma foi redissolvida em EtOAc e a solução foi lavada com 1M de HCl aq. A org foi posteriormente recuperada, concentrada para proporcionar o produto (42 mg, rendimento de 60%). LC-MS Rt 0,72 min; MS m/z [M+H]+ 494,1; Método 5.
[0350] Etapa 4: 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzamida
[0351] Ácido 4-(2-((3-ciano-5-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[3,2-c]piridin-2-il)amino)-2-oxoetil)-2-etoxibenzoico (36 mg, 0,073 mmol) e HATU (36,1 mg, 0,095 mmol) foram dissolvidos em DMF (1 ml). O cloreto de amônio (19,51 mg, 0,365 mmol) foi adicionado juntamente com DIPEA (0,025 ml, 0,146 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura bruta foi particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi recuperada e a camada aq. foi adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (x3) e salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para fornecer o produto (6 mg, Rendimento de 16%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,39 (t, J = 8,0 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,68 min; MS m/z [M+H]+ 493,1; Método 5. Exemplo 90: cloridrato de N-(3-ciano-6-(1-feniletil)-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)-acetamida
[0352] A uma solução de (1-bromoetil)benzeno Core-2a_6a (63 mg, 0,34 mol) em DMF (10 ml) foi adicionada N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Intermediá- rio Core-2a_A) (100 mg, 0,26 mol) e DIPEA (100 mg, 0,78 mmol). A reação foi agitada por 4 h a 60 °C. A mistura foi arrefecida bruscamen- te por água (20 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com sal- moura (60 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (HCl) para produzir cloridrato de N-(3- ciano-6-(1-feniletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida como um sólido amarelo (31 mg, rendimento de: 17%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 11,55 (s, 1H), 7,34-7,79 (m, 11H), 2,82-4,68 (m, 9H), 1,73 (d, J=2 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,907 min, MS m/z [M+H]+ 481,1; Método 1. Exemplo 91: Cloridrato de Metil-2-((3-ciano-2-(2-(4- sulfamoilfenil)acetamido)-4,5-di-hidrotieno[2,3-c]piridin-6 -(7H)- il)metil)benzoato 1
[0353] H RMN: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,21 (s l, 1H), 10,19 (s l, 1H), 8,12 – 8,11 (d l, J=6,7 Hz, 1H), 7,80-7,67 (m, 6H), 7,51-7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 2H), 4,81-4,71 (m, 2H), 4,38 (s l, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,76-3,49 (m, 2H), 3,00 (m, 2H); LC-MS Tr 0,886 min, MS m/z [M+H]+ 525,1, Método 1. Exemplo 92: N-(3-ciano-6-(ciclo-hexilmetil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-
c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0354] H RMN: (400 MHz, MeOD) δ 7,88-7,87 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,52-7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,80-2,77 (m, 2H), 2,70-2,69 (d l, J=5,4 Hz, 2H), 2,37-2,36 (d, J=7,0 Hz, 2H), 1,83- 1,80 (d l, J=14,1 Hz, 2H), 1,75-1,71 (d l, J=15,1 Hz, 2H), 1,64-1,56 (m, 2H), 1,32-1,29 (d l, J=11,8 Hz, 3H), 0,98-0,89 (m, 2H); LC-MS: Tr 0,987 min, MS m/z [M+H]+ 473,2. Método 1. Exemplo 93: N-(3-ciano-6-(3,5-difluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0355] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,13-7,06 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,76-2,73 (m, 2H), 2,60-2,58 (m, 2H); LC-MS Tr 0,686 min, MS m/z [M+H]+ 503,0. Método 3. Exemplo 94: N-(3-ciano-6-(2-metoxibenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil) acetamida
[0356] O composto de título foi preparado por um método similar substituindo-se 2,5-dicloronicotinaldeído Core-2a_6g (Exemplo 2 etapa 4) por N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida (Intermediário Core-2a_A); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1 H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 4H),
7,35 (s, 2H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 4,40-4,36 (m, 4H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H); LC-MS Tr 0,883 min, MS m/z [M+H]+ 497,2, Método 1.
[0357] Os exemplos 95 a 97 foram preparados por um método si- milar àquele do Exemplo 2, substituindo-se N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridina-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Intermediá- rio A) pelos derivados de aldeído apropriados (comercialmente dispo- nível ou preparações descritas acima no presente documento). Exemplo 95: N-(3-ciano-6-(2,3-dimetilbenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0358] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1 H), 10,77 (l, s, 1H), 7,79 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,27-7,17 (m, 2H), 4,52-4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,66- 3,51 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,28 (s, 6 H); LC-MS Tr 0,961 min, MS m/z [M+H]+ 495,2, Método 1. Exemplo 96: N-(3-ciano-6-((2-metilpiridin-4-il)metil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0359] A uma solução de 2-amino-6-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)- 4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-3-carbonitrila (Intermediário Core- 2a_D) (60 mg, 0,178 mmol), ácido 2-(4-sulfamoilfenil)acético Core- 2a_6d (60 mg, 0,267 mmol), DIPEA (46 mg, 0,356 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado T3P aq. (50% em EtOAc) (170 mg, 0,267 mmol) a 20 °C. A mistura foi agitada a 20 °C por 1 h. A reação foi concentrada em óleo e diluída com EtOAc (10 ml), lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado em um óleo amarelo, que foi purificado por prep-HPLC (base) para se obter N-(3-ciano-6-(2,2,2- trifluoro-1-feniletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida (18 mg, rendimento de: 18%) como um sólido amarelo; 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,88 (d, J=8,41 Hz, 2H), 7,37- 7,59 (m, 7H), 4,51-4,58 (m, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,66-3,84 (m, 2H), 3,06- 3,19 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 2,56-2,72 (m, 2H); LC-MS Tr 0,945 min, MS m/z [M+H]+ 535,1, Método 1. Exemplo 97: N-(3-ciano-6-(2-ciclo-hexiletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0360] A uma solução de 1-(bromometil)-2-metilbenzeno (23.5 mg, 0,127 mmol) em DMF (2 ml) foram adicionados N-(3-ciano-4,5,6,7- tetra-hidrotieno[2,3-c]piridina-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Inter- mediário A) (50 mg, 0,106 mmol) e K2CO3 (58,4 mg, 0,422 mmol). A reação foi agitada durante 16 h à TA. A mistura foi bruscamente arre- fecida por água (2 x 10 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 3), lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em um sólido bruto, que foi purificado por prep-HPLC para se obter N-(3- ciano-6-(2-metilbenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida (20,9 mg, rendimento de: 40%); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,25 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,31 (s, 3H). LC-MS Tr 0,60 min, MS m/z [M+H]+ 481,1
[0361] Os exemplos 98 a 116 foram preparados por um método similar àquele do Exemplo 4.0 com o uso de N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[2,3-c]piridina-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida (Core-2a_A) com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponível ou preparações descritas acima no presente documento). Exemplo 98: N-(3-ciano-6-(4-ciclo-hexiletil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0362] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,28 (s, 3H); LC-MS Tr 0,68 min, MS m/z [M+H]+ 481,1. Exemplo 99: N-(3-ciano-6-(2-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0363] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 - 7,40 (m, 3H), 7,31 (s, 3H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,59 (s, 2H); LC-MS Tr 0,56 min, MS m/z [M+H]+ 485,1 Exemplo 100: N-(3-ciano-6-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0364] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 3H), 7,13 (dt, J = 30,6, 7,7 Hz, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,60 (s, 2H); ); LC-MS Tr 0,57 min, MS m/z [M+H]+ 485,1.
Exemplo 101: N-(3-ciano-6-(4-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0365] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 4H), 7,15 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,73 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,2 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,54 min, MS m/z [M+H]+ 485,1. Exemplo 102: N-(3-ciano-6-(3-ciclo-hexiletil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0366] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,25 - 7,03 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); LC-MS Tr 0,60 min, MS m/z [M+H]+ 481,1. Exemplo 103: N-(3-ciano-6-(2-metilbenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0367] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,47 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H); LC-MS Tr 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 481,1. Exemplo 104: N-(3-ciano-6-(3-metilbenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida
[0368] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,58 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); LC-MS Tr 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 481,1. Exemplo 105: N-(3-ciano-6-(3,4-difluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,67 min, MS m/z [M+H]+ 503,0. Exemplo 106: N-(3-ciano-6-(2,3-difluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,67 min, MS m/z [M+H]+ 503,0. Exemplo 107: N-(6-(2-cloro-4-fluorobenzil)-3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,73 min, MS m/z [M+H]+ 520,1. Exemplo 108: 3-((3-ciano-2-(2-(4-sulfamoilfenil)acetamido)-4,7-di- hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)metil)benzoato de metila 1
[0369] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,87 (s, 1H),
7,81 – 7,74 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,55 – 7,42 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 3,49 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,60 (s, 1H), 1,24 (s, 2H). LC-MS Tr 0,58 min, MS m/z [M+H]+ 525,1. Exemplo 109: N-(3-ciano-6-(2,5-diclorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,91 min, MS m/z [M+H]+ 536,9. Exemplo 110: N-(3-ciano-6-(3,5-dimetilbenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,66 min, MS m/z [M+H]+ 595,1. Exemplo 111: N-(6-(2-cloro-6-fluorobenzil)-3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,75 min, MS m/z [M+H]+ 520,1. Exemplo 112: N-(3-ciano-6-(2,6-diclorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
N H
N Cl
S N O
S O Cl O NH2 LC-MS Rt 0,86 min, MS m/z [M+H]+ 537,1. Exemplo 113: N-(3-ciano-6-(2,5-difluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
LC-MS Rt 0,66 min, MS m/z [M+H]+ 503,1. Exemplo 114: N-(6-(2-clorobenzil)-3-ciano-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,67 min, MS m/z [M+H]+ 501,1. Exemplo 115: N-(3-ciano-6-(2-fluoro-3-metilbenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida LC-MS Rt 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,1. Exemplo 116: N-(3-ciano-6-(2,6-difluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0370] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 7,82 – 7,73 (m, 2H), 7,56 – 7,43 (m, 3H), 7,31 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,38 (s, 6H), 2,75 – 2,60 (m, 2H); LC-MS Tr 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 503,1.
[0371] Os exemplos 117 a 121 foram preparados por um método similar àquele do Exemplo 4 com o uso N-(3-ciano-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida com o derivado de haleto apropriado (comercialmente disponível ou prepara- ções descritas acima no presente documento).
Exemplo 117: N-(3-ciano-6-(3,4-difluorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0372] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,59 (s, 2H); LC-MS Tr 0,69 min, MS m/z [M+H]+ 502,0. Exemplo 118: N-(3-ciano-6-(3,5-dimetilbenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0373] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 17,4 Hz, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,72 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H); LC-MS Tr 0,71 min, MS m/z [M+H]+ 494,0. Exemplo 119: N-(3-ciano-6-(3-fluorobenzil)-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3- c]piridin-2-il)-2-(4-((metilsulfonil)metil)fenil)acetamida 1
[0374] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 1H), 7,21 - 6,98 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,3 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,65 min, MS m/z [M+H]+ 484,0. Exemplo 120: 3-((3-ciano-2-(2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamido)-4,7-di- hidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)metil)benzoato de metila
[0375] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,87 (td, J = 6,2, 1,6 Hz, 3H), 7,59 (dd, J = 15,9, 8,1 Hz, 3H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,75 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 5,3 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,64 min, MS m/z [M+H]+ 524,1. Exemplo 121: N-(3-ciano-6-(2,5-diclorobenzil)-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetamida 1
[0376] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 – 7,85 (m, 2H), 7,62 – 7,54 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,81 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (d, J = 5,3 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,98 min, MS m/z [M+H]+ 535,8
[0377] Os Exemplos 122 a 123 foram preparados por um método similar àquele do Exemplo 4.0 de Core 2a (K2CO3, rt., 16 h) com o uso de N-(3-ciano-5-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4- sulfamoilfenil)acetamida com o derivado de haleto apropriado (comer- cialmente disponível ou preparações descritas acima no presente do- cumento). Exemplo 122: N-(3-ciano-6-(3-fluorobenzil)-5-metil-4,5,6,7-tetra- hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0378] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 3H), 7,21 - 6,99 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,71 - 3,51 (m, 4H), 3,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H); LC- MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,0. Exemplo 123: N-(3-ciano-6-(3-fluorobenzil)-5-metil-4,5,6,7-tetra-
hidrotieno[2,3-c]piridin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0379] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,89 (s, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 7,14 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,71 - 3,53 (m, 4H), 3,23 - 3,12 (m, 1H), 2,79 - 2,70 (m, 1H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 499,0. Exemplo 124: N-(3-ciano-6-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0380] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,07 (td, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 8H); LC- MS Tr 0,53 min, MS m/z [M+H]+ 499,4 Exemplo 125: N-(3-ciano-6-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-d]azepin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida 1
[0381] H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 – 7,74 (m, 2H), 7,51 – 7,45 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,77 – 2,64 (m, 8H), 2,33 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 1,53 – 1,42 (m, 1H), 1,28 – 1,11 (m, 3H), 0,84 (q, J = 11,8 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,62 min, MS m/z [M+H]+ 487,1. Exemplo 126: N-(3-ciano-7-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-
tieno[2,3-c]azepin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0382] O Exemplo 126 foi preparado por um método similar com o uso de 2-amino-7-(3-fluorobenzil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3- c]azepina-3-carbonitrila com o derivado de ácido apropriado (comerci- almente disponível ou preparações descritas acima no presente do- cumento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 7,13 - 7,00 (m, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,11 - 3,03 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 1,67 (s, 2H); LC-MS Tr 0,58 min, MS m/z [M+H]+ 499,6. Exemplo 127: N-(3-ciano-7-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H- tieno[2,3-c]azepin-2-il)-2-(4-sulfamoilfenil)acetamida
[0383] O Exemplo 127 foi preparado por um método similar com o uso de 2-amino-7-(ciclo-hexilmetil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-tieno[2,3- c]azepina-3-carbo-nitrila com o derivado de ácido apropriado (comer- cialmente disponível ou preparações descritas acima no presente do- cumento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 – 7,74 (m, 2H), 7,51 – 7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,04 – 3,01 (m, 2H), 2,75 – 2,70 (m, 2H), 2,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 18,4 Hz, 7H), 1,25 – 1,13 (m, 4H), 0,79 (t, J = 11,6 Hz, 2H); LC-MS Tr 0,63 min, MS m/z [M+H]+ 487,1. Ensaio de Imunodetecção de Flavivirus com base em Célula de Imagi- nologia de Alto Teor (HCI-CFI)
[0384] As células A549 (7x103 células por poço) em uma placa de 384 poços foram infectadas com a cepa DENV-2 (MY97-10340) em uma MOI de 0,3. As células foram, então, tratadas com diluições seri- ais de 10 pontos de 3 vezes de composto de teste.
Após 48 h, as célu- las foram fixadas com paraformaldeído, e a proteína E viral detectada com anticorpo 4G2 identificada com DylightTM 488(GenScript). Os nú- cleos celulares foram manchados com Draq5 (Pierce/Thermo), e ima- gens foram obtidas no sistema de imaginologia Opera (Perkin Elmer). Uma curva de resposta à dose foi plotada para calcular a concentra- ção eficaz do composto necessária para reduzir a expressão de prote- ína E por 50% (EC50) usando GraphPad Prism.
Os valores de EC50 resultantes são resumidos na Tabela 1 abaixo: +≥1 μM; 1 μM>++≥0,1 μM; 0,1 μM>+++ Tabela 1 Dados de IC50 de Dengue no de Dengue 1 vírus Dengue 2 vírus Dengue 3 vírus Dengue 4 vírus Exem- MY97-10245 MY97-10340 MY05-34640- MY01-22713 plo em A549 usan- em A549 usan- WT-C6/36 em em A549 usan- do AC50 Quali- do AC50 Quali- A549 usando do AC50 Quali- ficada com HCI ficada com HCI AC50 Qualifica- ficada com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] da com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] 1 + ++ ++ ++ 2 + ++ ++ ++ 3 ++ +++ +++ +++ 4 ++ +++ ++ +++ 5 ++ +++ +++ +++ 6 ++ +++ +++ +++ 7 +++ +++ +++ +++ 8 + ++ ++ ++ 9 ++ +++ +++ +++ 10 ++ +++ +++ +++ 11 +++ ++ +++ +++ 12 +++ +++ +++ +++ 13 ++ ++ ++ ++ 14 ++ ++ ++ ++ 15 ++ ++ ++ ++ 16 ++ +++ +++ +++ 17 ++ +++ +++ +++ no de Dengue 1 vírus Dengue 2 vírus Dengue 3 vírus Dengue 4 vírus Exem- MY97-10245 MY97-10340 MY05-34640- MY01-22713 plo em A549 usan- em A549 usan- WT-C6/36 em em A549 usan- do AC50 Quali- do AC50 Quali- A549 usando do AC50 Quali- ficada com HCI ficada com HCI AC50 Qualifica- ficada com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] da com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] 18 +++ +++ +++ +++ 19 +++ +++ +++ +++ 20 + ++ + + 21 +++ +++ +++ +++ 22 ++ +++ +++ +++ 23 ++ ++ +++ ++ 24 ++ ++ +++ ++ 25 ++ +++ +++ +++ 26 + + + + 27 ++ +++ +++ +++ 28 ++ ++ +++ +++ 29 ++ +++ +++ +++ 30 ++ +++ +++ +++ 31 + ++ ++ ++ 32 ++ ++ +++ +++ 33 ++ ++ +++ +++ 34 + + ++ ++ 35 + ++ ++ ++ 36 + ++ ++ ++ 37 ++ +++ +++ +++ 38 + ++ ++ ++ 39 + + ++ ++ 40 + ++ ++ ++ 41 + ++ ++ ++ 42 ++ +++ +++ +++ 43 ++ +++ +++ +++ 44 + ++ ++ ++ 45 + + ++ ++ 46 ++ ++ ++ ++ 47 ++ +++ +++ ++ 48 + + + + 49 + ++ ++ + 50 ++ ++ ++ ++ no de Dengue 1 vírus Dengue 2 vírus Dengue 3 vírus Dengue 4 vírus Exem- MY97-10245 MY97-10340 MY05-34640- MY01-22713 plo em A549 usan- em A549 usan- WT-C6/36 em em A549 usan- do AC50 Quali- do AC50 Quali- A549 usando do AC50 Quali- ficada com HCI ficada com HCI AC50 Qualifica- ficada com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] da com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] 51 ++ ++ ++ ++ 52 + ++ ++ ++ 53 ++ +++ +++ +++ 54 (Pi- ++ +++ +++ +++ co-1) 55 (Pi- ++ +++ +++ +++ co-2) 56 + ++ ++ +++ 57 + ++ + ++ 58 ++ +++ +++ +++ 59 + ++ ++ ++ 60 + ++ ++ ++ 61 + ++ + + 62 ++ +++ +++ +++ 63 + ++ ++ ++ 64 +++ +++ +++ +++ 65 ++ +++ +++ +++ 66 ++ +++ +++ +++ 67 + +++ +++ +++ 68 ++ +++ +++ +++ 69 ++ +++ +++ +++ 70 ++ +++ +++ +++ 71 +++ +++ +++ +++ 72 +++ +++ +++ +++ 73 ++ ++ ++ ++ 74 ++ ++ ++ ++ 75 + + + + 76 +++ +++ +++ +++ 77 ++ +++ +++ +++ 78 ++ +++ +++ +++ 79 +++ +++ +++ +++ 80 ++ +++ +++ +++ 81 ++ +++ +++ +++ no de Dengue 1 vírus Dengue 2 vírus Dengue 3 vírus Dengue 4 vírus Exem- MY97-10245 MY97-10340 MY05-34640- MY01-22713 plo em A549 usan- em A549 usan- WT-C6/36 em em A549 usan- do AC50 Quali- do AC50 Quali- A549 usando do AC50 Quali- ficada com HCI ficada com HCI AC50 Qualifica- ficada com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] da com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] 82 +++ +++ +++ +++ 83 +++ +++ +++ +++ 84 +++ +++ +++ +++ 85 ++ +++ +++ +++ 86 ++ +++ +++ +++ 87 ++ +++ +++ +++ 88 ++ +++ +++ +++ 89 ++ ++ ++ ++ 90 + ++ ++ ++ 91 + + ++ 92 ++ +++ ++ +++ 93 ++ +++ +++ +++ 94 + + ++ ++ 95 ++ ++ +++ +++ 96 ++ +++ +++ +++ 97 ++ ++ ++ ++ 98 + ++ ++ ++ 99 + ++ ++ ++ 101 ++ ++ ++ +++ 102 + ++ ++ ++ 103 ++ ++ ++ ++ 104 + ++ ++ +++ 105 + ++ ++ ++ 106 ++ +++ +++ +++ 107 ++ ++ ++ +++ 108 ++ +++ +++ +++ 109 + ++ ++ ++ 110 ++ +++ +++ +++ 111 ++ +++ +++ +++ 112 + ++ ++ +++ 113 ++ +++ +++ +++ 114 ++ ++ ++ +++ 115 ++ +++ +++ +++ no de Dengue 1 vírus Dengue 2 vírus Dengue 3 vírus Dengue 4 vírus Exem- MY97-10245 MY97-10340 MY05-34640- MY01-22713 plo em A549 usan- em A549 usan- WT-C6/36 em em A549 usan- do AC50 Quali- do AC50 Quali- A549 usando do AC50 Quali- ficada com HCI ficada com HCI AC50 Qualifica- ficada com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] da com HCI [Inibidor/IC50] [Inibidor/IC50] 116 ++ +++ +++ +++ 117 ++ ++ ++ +++ 118 + ++ ++ ++ 119 + ++ +++ +++ 120 + ++ ++ +++ 121 + ++ + ++ 122 + +++ ++ +++ 123 + ++ ++ ++ 124 ++ ++ +++ +++ 125 + ++ ++ ++ 126 ++ ++ ++ +++ 127 + ++ ++ ++ Eficácia antiviral in vivo em modelo de camundongo de dengue
[0385] Camundongos de AG129 (desprovidos de receptores de IFN-α/β e IFN-γ, (Schul, W. et al. 2007. J. Infect. Dis., 195, 665-74)) foram obtidos junto ao Biological Resource Center (BRC), Singapura. Os camundongos de AG129 machos e fêmeas de 8 a 14 semanas de idade (pesando 20 a 30 gramas, n = 6 por grupo) foram usados. A in- fecção de DENV-2 (cepa TSV01) foi fornecida de modo intraperitoneal (500 µl, 1,4 x 107 pfu/ml). A cepa TSVO1 de DENV-2 foi usada no mo- delo de camundongo e foi propagada em células de mosquito C6/36. Os compostos foram formulados (% p/p) em 0,5% de metilcelulose, 0,5% de Tween e 99,0% de água desionizada ou 20% de polietileno- glicol (PEG300), 10% de Cremophor RH40 e 70% de 100 mM de tam- pão de citrato de pH 3 (% v/v). Os compostos foram dosados imedia- tamente após a infecção através de gavagem oral por 3 dias consecu- tivos. A amostra de sangue terminal (anticoagulante: K2EDTA) foi ob- tida para leitura de viremia por qRT-PCR como descrito anteriormente
(Santiago, G.
A., et al. 2013. PLoS Negl.
Trop.
Dis., 7, e2311). Tabela 2 Eficácia antiviral in vivo de derivados de tetra- hidrotienopiridina N-substituídos em modelo de camundongo de den- gue no de Exemplo Dose/regime Redução de Log DENV-2 vi- remia 53 100 mg/kg q.d. 1,06 53 100 mg/kg b.i.d. 1,78 53 30 mg/kg b.i.d. 0,80 71 10 mg/kg b.i.d. 0,51 71 30 mg/kg b.i.d. 1,45 71 60 mg/kg q.d. 1,54 71 180 mg/kg de dose 1,49 única 71 100 mg/kg b.i.d. 3,0 77 30 mg/kg b.i.d. 0,62 83 30 mg/kg b.i.d. 0,60 83 100 mg/kg q.d. 0,94 100 100 mg/kg b.i.d. 1,50 109 100 mg/kg b.i.d. 1,60

Claims (25)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (I) em que A é fenila ou cicloalquila com 3 a 6 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído por --C1-6alquila, ciano, -C1- 4aminoalquila, -C1-4alcoxila, -C1-6haloalquila, -C1-4haloalcoxila e halo; L é -C1-6alquileno-; cada R1 é independentemente selecionado a partir de -C1- 6alquila, ciano, -C1-4aminoalquila, -C1-4alcoxila, -C1-6haloalquila, -C1- 4haloalcoxila e halo; cada R2 é H ou -C1-6alquila; R3 é selecionado dentre -C1-6alquila, -CN, -C1-4alcoxila, -C1- 6haloalquila, -C1-4haloalcoxila, halogênio, -C(O)R3a, -C(O)OR3b, - C(O)NR3cR3d, -P(O)R3eR3f, -P(O)(OR3g)(OR3h), -P(O)(OR3i)(R3j), - S(O)2R3k, -S(O)2NR3lR3m, -S(O)R3n, -NR3oR3p, -NR3qC(O)R3r, - N(R3s)C(O)OR3t e -NR3uS(O)2R3v, em que cada uma dentre -C1- 6alquila, -C1-4alcoxila, -C1-6haloalquila e -C1-4haloalcoxila é independen- temente, de modo opcional, substituída por hidroxila, -NR3wR3x, -C1- 4alcoxila, -S(O)2NR3yR3z, ou -S(O)2R3a2; em que cada um dentre R3w, R3x, R3y e R3z é independentemente H, -C1-4alquila ou -C1-6haloalquila e R3a2 é -C1-4alquila ou -C1-6haloalquila, ou quaisquer dois R3 podem se combinar com um átomo para formar uma heterocicloalquila fusionada de 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila compreende um ou dois heteroátomos selecionados a partir de N e S, e em que a heterocicloalquila é independentemente,
de modo opcional, substituída por um ou dois grupos selecionados dentre -C1-6alquila, -C1-4aminoalquila, -CN, -C1-4alcoxila, halogênio, -C1- 6haloalquila e -C1-4haloalcoxila; cada um dentre R3a, R3b, R3c, R3d, R3e, R3f, R3g, R3h, R3i, R3j, R3k , R3n, R3o, R3p , R3q, R3r, R3s, R3t, R3u, R3v é independentemente se- lecionado dentre H, -C1-6alquila e -C1-6haloalquila; cada um dentre R3l e R3m é independentemente seleciona- do dentre H, -C1-6alquila, -C1-6haloalquila, -aminoalquila e - hidroxialquila, em que a -C1-6alquila é opcionalmente substituída adici- onalmente por cicloalquila com 3 a 6 membros, e em que a cicloalquila com 3 a 6 membros substituinte é opcionalmente substituída ainda por 1-2 halo; ou R23 e R24 podem se combinar com o N para formar uma heterocicloalquila com 5 a 6 membros, em que a heterocicloalquila com 5 a 6 membros compreende ainda, opcionalmente, um heteroá- tomo selecionado dentre S e N; p é 1, 2 ou 3; q é 0 ou 1; e cada um dentre n e m é independentemente selecionado dentre 0, 1 e 2.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 1.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 2.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que p é 3.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 0.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que q é 1.
7. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IA).
8. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IB), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (IB).
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que R2 é H ou CH3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracte- rizado pelo fato de que L é selecionado dentre –CH2-, -CH(CH3)-, - CH2-CH2- e –CH2CH2CH2-.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um R3 é - S(O)2NH2, -S(O)2N(CH3)2, -S(O)2NHCH3, -S(O)2NH-CH2-ciclobutila, - S(O)2NH-CH2-ciclopentila, -S(O)2NH-CH2-ciclo-hexila, -S(O)2NH-CH2- difluorociclobutila, -S(O)2CH3 e -S(O)2CHF2.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IC), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo: (IC) em que R4 é selecionado dentre -NH2, -N(CH3)2, -NHCH3, -NH-CH2- ciclobutila, -NH-CH2-ciclopentila, -NH-CH2-ciclo-hexila, -NH-CH2- difluorociclobutila, -CH3 e -CHF2, ou é combinado com R3 para formar um anel de 1,1- dioxido-2,3-di-hidrotiofenila ou 1,1-dioxido-2,3-di-hidroisotiazolila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que A é fenila, opcionalmente substituída por F ou Cl.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que A é selecionado dentre ciclobutila, ciclopenti- la, ciclo-hexila e biciclo[1.1.1]pentanila, cada uma das quais é opcio- nalmente substituída por F ou Cl.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R1a e R1b são independentemente seleciona- dos dentre -H, -CH3 e -CH2CH3.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R3 é H, -OCH3 ou –OCH2CH3.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é como definido em qualquer um dos Exemplos 1 a 127.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente farmacêutico adicional.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 19, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um agente far- macêutico adicional é selecionado dentre o grupo consistindo em inter- ferons, ribavirina e análogos de ribavirina, aglutinante de ciclofilina, inibidores de HCV NS3 protease, inibidores de HCV NS5a, inibidor de P7, inibidor de entrada, inibidor de NS4b, inibidores de alfa- glicosidase, inibidores de protease de hospedeiro, imunomoduladores, agentes de alívio sintomático, inibidores de NS5b de nucleosídeo e não nucleosídeo.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medi- camento.
22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para fabri- cação de um medicamento para tratar uma doença causada por uma infecção viral.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é causada por um vírus selecionado dentre o grupo consistindo em vírus da dengue, vírus da febre amare- la, vírus West Nile, vírus da encefalite japonesa, vírus da encefalite transmitido por carrapato, vírus Kunjin, encefalite Murray Valley, ence-
falite St Louis, vírus da febre hemorrágica de Omsk, vírus da diarreia viral bovina, vírus da Zica e vírus da Hepatite C.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é causada por vírus da dengue.
25. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) um composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 17, ou uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 18 a 20; e (b) instruções para administração
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