CN112313237A - N-取代的四氢噻吩并吡啶衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了一种已显示可用于治疗由病毒感染引起的疾病的具有式(I)的化合物：(I)，其中R1、R2、R3、A、L、m、n、p和q如本文所定义。

Description

N-取代的四氢噻吩并吡啶衍生物及其用途
领域相关申请的交叉引用
本申请要求2018年6月19日提交的美国序列号62/687,068的优先权权益，其内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及N-取代的四氢噻吩并吡啶衍生物、其药物组合物及其在预防和治疗病毒感染，特别是由登革热病毒引起的病毒感染中的用途。
背景技术
登革热是人类中最普遍的节肢动物传播的病毒(虫媒病毒)疾病，并且仍然是全球性的健康问题。登革热是由黄病毒科(Flaviviridae)的四种登革热病毒血清型DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4中的一种引起的发热性疾病。所述病毒主要通过埃及伊蚊(Aedesaegypti)传播给人类，这是一种吸食人类的蚊子。
从轻度的流感样症状到更严重的、有时甚至是致命的出血性疾病，感染产生一系列临床表现。典型症状包括发热、剧烈头痛、肌肉和关节疼痛以及皮疹。所述疾病最严重的形式是登革出血热(DHF)和登革休克综合征(DSS)。根据WHO，DHF有四种主要的临床表现：(1)高烧(2)出血现象(3)血小板减少和(4)血浆渗漏。DSS定义为DHF加弱快速脉搏以及窄脉压或低血压伴有寒冷、皮肤湿黏和躁动不安。通过早期检测和干预，可以降低DHF的严重程度，但是发生休克的受试者的死亡风险较高。
估计每年影响3.9亿人，其中9600万人显示所述疾病的临床体征。根据WHO，报告的病例数从2010年的220万增加到2015年的320万。1970年之前，只有9个国家经历了严重的登革热疫病。据WHO监测，登革热现已在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋区域的多于100个国家中流行。美洲、东南亚和西太平洋区域仍然是受影响最严重的。四分之一的受感染个体将需要住院治疗，其中3％-6％可能会进展到登革出血热或休克综合征，并代表所述疾病的致命表现。基于WHO的估计，在2012年目前的年度死亡人数为约12'500；但是，由于大多数病例的漏报，因此相信所述数字严重低估。发展登革热致死性形式的风险和登革热的社会花费证明了抗登革热药物的发现和商业化将抵消住院和非活动性费用
尽管有定期爆发，但先前感染的人仍然容易感染，因为登革热病毒有四种不同的血清型，其中一种血清型的感染仅对所述血清型具有免疫力。据信DHF更可能发生在继发登革热感染的受试者中。正在寻求针对登革热、DHF和DSS的有效治疗。
黄热病病毒(YFV)、西尼罗河病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、昆津病毒(Kunjin virus)、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒(HCV)也属于黄病毒科。
WNV可能是无症状的，也可能在某些个体中引起流感样症状。在某些情况下，它会导致神经系统障碍、脑炎，并且在严重的情况下，可能会导致死亡。WNV也通过蚊子传播。YFV也通过蚊子传播，并且可以在受感染的个体中引起严重的症状。JEV也通过蚊子传播，并且既无症状也引起流感样症状，某些情况下会发展为脑炎。所述疾病的急性脑炎阶段以抽搐、颈部僵硬和其他症状为特征。HCV是一种血液传播的病毒，通过血液与血液的接触而传播。在疾病的初始(急性)阶段，大多数受试者不会出现任何症状。即使在慢性阶段(即疾病持续超过6个月)，症状的严重程度也会因受试者而异。从长远来看，一些受感染的人可能会发展为肝硬化和肝癌。HCV的当前治疗涉及干扰素α和抗病毒药利巴韦林的组合。也正在寻求针对由这些黄病毒科病毒引起的感染的有效治疗。
本发明涉及N-取代的四氢噻吩并吡啶衍生物，其可用于治疗病毒感染，诸如由黄病毒科病毒尤其是登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒以及本文所述的其他黄病毒科病毒引起的那些。
发明内容
本发明的一个方面提供了具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002838420130000031
其中：
A是苯基或3-6元环烷基；它们各自任选地被--C1-6烷基、氰基、-C1-4氨基烷基、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基和卤基取代；
L是-C1-6亚烷基-；
每个R1独立地选自-C1-6烷基、氰基、-C1-4氨基烷基、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基和卤基；
每个R2是H或-C1-6烷基；
R3选自-C1-6烷基、-CN、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-C(O)R3a、-C(O)OR3b、-C(O)NR3cR3d、-P(O)R3eR3f、-P(O)(OR3g)(OR3h)、-P(O)(OR3i)(R3j)、-S(O)2R3k、-S(O)2NR3lR3m、-S(O)R3n、-NR3oR3p、-NR3qC(O)R3r、-N(R3s)C(O)OR3t和-NR3uS(O)2R3v，其中所述-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基和-C1-4卤代烷氧基独立地任选被以下取代：羟基、-NR3wR3x、-C1-4烷氧基、-S(O)2NR3yR3z或-S(O)2R3a2；其中R3w、R3x、R3y、和R3z各自独立地是H、-C1-4烷基或-C1-6卤代烷基，并且R3a2是-C1-4烷基或-C1-6卤代烷基，或
任两个R3可以与一个原子组合形成5-6元稠合杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个选自N和S的杂原子，并且其中所述杂环烷基独立地任选被一个或两个选自以下的基团取代：-C1-6烷基、-C1-4氨基烷基-CN、-C1-4烷氧基、卤素、-C1-6卤代烷基和-C1-4卤代烷氧基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3n、R3o、R3p、R3q、R3r、R3s、R3t、R3u、R3v各自独立地选自H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
R3l和R3m各自独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-氨基烷基和-羟基烷基，其中所述-C1-6烷基任选地进一步被3-6元环烷基取代，并且其中所述3-6元环烷基取代基任选地进一步被1-2个卤基取代；或R23和R24可与N组合形成5-6元杂环烷基，其中所述5-6元杂环烷基任选地进一步包含一个选自S和N的杂原子；或
p是1、2或3；q是0或1；并且n和m各自独立地选自0、1和2。
本发明还提供了用于制造本发明化合物的方法及中间体。
本发明进一步提供了药物组合物，其包含治疗有效量的根据式(I)或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明提供了一种组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的根据式I或其子式的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，以及一种或多种另外的治疗活性剂。
在本发明的另一方面，提供了一种用于治疗由病毒感染引起的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者(特别是人)施用治疗有效量的具有式(I)的化合物(包括本文所述的实施例中的任一项)。在一个特别有用的实施例中，所述病毒感染是由选自由以下组成的组的病毒引起的：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。在更特别有用的实施例中，病毒感染是由登革热病毒引起的。所述化合物可以作为本文所描述的药物组合物进行施用
本发明的另一方面包括具有式(I)的化合物(包括上述实施例中的任一项)，其用作药物(例如，具有式(I)的化合物(包括上述实施例中的任一项)在制造用于治疗由病毒感染引起的疾病的药物中的用途)。在一个特别有用的实施例中，所述病毒感染是由选自由以下组成的组的病毒引起的：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。在更特别有用的实施例中，病毒感染是由登革热病毒引起的。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本发明的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本发明的更详细实施例。
在本文描述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另外说明或另外与上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数二者，本文中除非另外指示或与上下文明显相矛盾。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子，尤其是氮或氧。
除非另外指示，否则假定具有不饱和价数的任何杂原子具有足以满足价数的氢原子。
如本文所用，术语“C1-6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，所述基团中不存在不饱和，具有从一至六个碳原子，并且通过单键附接到分子的其余部分。术语“C1-4烷基”应相应地解释。如本文所用，术语正烷基是指如本文所定义的直链(无支链)烷基。C1-8烷基的实例包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(-C(CH3)3)、正戊基、异戊基(-(CH2)2CH(CH3)2)、新戊基(-CH2C(CH3)3)、叔戊基(-C(CH3)2CH2CH3)、2-戊-基(-CH(CH3)(CH2)2CH3)、正己基等。
术语“亚烷基”是指二价烷基基团。例如，术语“C1-C6亚烷基”或“C1至C6亚烷基”是指含有1至6个碳原子的二价直链或支链脂族基团(例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、
亚正丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基等)。
术语“烷氧基”是指连接至氧的烷基，其还可表示为-O-R或-OR，其中R表示烷基基团。“C1-6烷氧基”或“C1至C6烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基基团。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)和叔丁氧基。
如本文所用的“氨基”指基团-NH2。当氨基被描述为“取代的”或“任选取代的”时，所述术语包括NR'R”，其中R'和R”各自独立为H，或者为烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基、环烷基、芳基烷基、环烷基烷基基团或这些基团之一的异型，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或基团或这些基团之一的异型各自可以任选地被本文所述的适于相应基团的取代基取代。
术语“氨基”还包括其中R'和R”连接在一起以形成3-8元环的形式，所述3-8元环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，并且含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子作为环成员，并且任选地被描述为适合于烷基的取代基取代，或者，如果NR'R”是芳香族基团，则其任选地被描述为典型用于杂芳基的取代基取代。
除非另有说明，否则包含氨基部分的本发明的化合物可以包括其被保护的衍生物。适于氨基部分的保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。
如本文所用，术语“C1-4氨基烷基”是指具有式-RNH2的基团，其中R是如上所定义的亚烷基。
“卤素”或“卤基”可以是氟、氯、溴或碘(作为取代基优选的卤素是氟和氯)。
“卤代烷基”旨在包括被一种或多种卤素取代的、具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟烷基”，其旨在包括被一个或多个氟原子取代的、具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基团两者。
“卤代烷氧基”表示被由氧桥附接的具有指定碳原子数的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”或“C1至C6卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。
术语“芳基”是指6元至10元芳香族碳环部分，所述部分具有单环系统(例如苯基)或稠环系统(例如萘)。典型的芳基基团是苯基基团。
“杂环烷基”是指如本申请中所定义的环烷基，条件是所指示的一个或多个环碳被选自以下的部分替代：-O-、-N＝、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-，其中R是氢、C1-4烷基或氮保护基团(例如苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、叔丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、苄基、对甲氧基-苄基、对甲氧基-苯基、3,4-二甲氧基苄基等)。例如，3元至8元杂环烷基包括环氧基、氮丙烷基、氮杂环丁基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、噁唑烷基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、哌啶基酮、吡唑烷基、六氢嘧啶基、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、硫代吗啉基、磺基吗啉基、磺酰基吗啉基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯基等。
术语“杂芳基”是指在5元至10元芳香族环系统内含有至少一个杂原子(例如，氧、硫、氮或其组合)的芳香族部分(例如，吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基等)。杂芳香族部分可以由单环或稠合环系统组成。典型的单杂芳基环是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5元至6元环，并且典型的稠合杂芳基环系统是含有一至四个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9元至10元环系统。稠合杂芳基环系统可以由两个稠合在一起的杂芳基环或稠合至芳基(例如苯基)的杂芳基组成。
如本文所用，“桥连环”或“桥环”是指多环系统，其中两个环共有的两个环原子不彼此直接键合。环系统的一个或多个环可包括C3-6环烷基或包含选自N、O和S的杂原子作为环原子的4-至6-元杂环。桥连环的非排他性实例包括金刚烷基、氮杂双环[3.2.1]辛-3-烯-3-基，
Figure BDA0002838420130000081
等。
如本文所用，术语“氰基”意指基团*-C≡N。
术语“环烷基”是指作为完全氢化的环的非芳香族碳环，包括单环、双环或多环、稠合环、桥环或螺环系统。“C3-10环烷基”或“C3至C10环烷基”旨在包括具有3至10个碳环成员的C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10环烷基基团。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、双环[1,1,1]戊基、环己基、降冰片基和立方烷基。
如本文所用，“稠合环”是指多环组件，其中包含所述环组件的环如此连接，使得两个环共有的环原子彼此直接键合。稠合环组件可以是饱和的、部分饱和的、芳香族的、碳环的、杂环的等。常见稠合环的非排他性实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、喹啉等。
如本文所用，术语“羟基”是指基团-OH。
如本文所指，术语“经取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常的化合价并且取代产生稳定的化合物。当取代基是酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。当据称环系统(例如碳环或杂环)被羰基基团或双键取代时，意图是所述羰基基团或双键是所述环的一部分(即，在所述环内)。如本文所用，环双键是在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明的化合物上存在氮原子(例如胺)的情况下，可以通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理将其转化为N-氧化物以提供本发明的其他化合物。因此，所示和要求保护的氮原子被视为涵盖所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
当任何变量在化合物的任何成分或化学式中出现不止一次时，则每次出现时其定义独立于其他每次出现时的其定义。因此，例如，如果显示一各基团被零至三个R取代，则所述基团可以是未经取代的或被至多三个R取代，并且R是独立于R的定义选择的。
如本文所用，
Figure BDA0002838420130000091
是表示R与分子的其他部分的附接点的符号。
当显示连至取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则此类取代基可键合至所述环上的任何原子。当在未指示取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分的原子的情况下列出取代基时，则这种取代基可经由这种取代基中的任何原子键合。
取代基和/或变量的组合仅在此类组合产生稳定化合物的情况下是容许的。
短语“药学上可接受”指示必须与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容的物质或组合物。
除非另有说明，否则术语“本发明的化合物(compound of the presentinvention或compounds of the present invention)”是指具有式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物，以及异构体，诸如立体异构体(包括非对映异构体、对映异构物和外消旋体)、几何异构体、构象异构体(包括旋转异构体和阻转异构体)、互变异构体、同位素标记的化合物(包括氘取代)、和固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。当存在能够形成盐的部分时，则同样包括盐，特别是药学上可接受的盐。
本领域普通技术人员将认识到，本发明的化合物可以含有手性中心，因此可以不同的异构体形式存在。如本文所使用的，术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。
“对映异构体”是一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。所述术语用于在适当时指定外消旋混合物。当指定本发明化合物的立体化学时，使用常规的RS系统指定具有两个手性中心的已知相对和绝对构型的单一立体异构体(例如(1S,2S))；具有已知相对构型但绝对构型未知的单一立体异构体用星号表示(例如(1R*,2R*))；和具有两个字母的外消旋体(例如(1RS,2RS))是(1R,2R)和(1S,2S)的外消旋混合物；(1RS,2SR)是(1R,2S)和(1S,2R)的外消旋混合物)。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子，而彼此非镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以由R或S表示。未知绝对构型的拆分化合物可以取决于其在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定(+)或(-)。可替代地，可以通过手性HPLC通过相应的对映异构体/非对映异构体的各自保留时间来定义拆分的化合物。
本文描述的某些化合物含有一个或多个非对称中心或轴，并且因此可以生成对映异构体、非对映异构体、以及可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的其他立体异构形式。
当化合物包含双键或一些其他赋予分子一定量的结构刚性的特征时，可能出现几何异构体。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。
构象的异构体(或构象异构体)是可以绕一个或多个键旋转而不同的异构体。旋转异构体是通过仅绕一个键旋转而不同的构象异构体。
术语“阻转异构体”是指基于分子中受限制的旋转而产生的轴向或平面手性的结构异构体。
除非另有说明，否则本发明的化合物意指包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术(例如使用适当的溶剂或溶剂混合物在手性SFC或HPLC色谱柱(诸如大赛璐公司(DAICEL Corp.)提供的
Figure BDA0002838420130000111
和
Figure BDA0002838420130000112
)上分离以实现良好分离)拆分。
本发明化合物可以光学活性或外消旋形式来分离。光学活性形式可以通过拆分外消旋形式或由光学活性起始材料合成来制备。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均被认为是本发明的一部分。当制备对映异构体或非对映异构体产物时，它们可以通过常规方法分离，例如通过色谱法或分步结晶法。
取决于工艺条件，本发明的终产物以游离(中性)或盐形式获得。这些终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果有此需要，可将化合物的一种形式转化成另一种形式。游离碱或酸可转化成盐；盐可转化成游离化合物或另一种盐；并且本发明的异构体化合物的混合物可分离成单独的异构体。
药学上可接受的盐是优选的。然而，其他盐可能适用，例如适用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤，并因此被认为在本发明的范围内。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中通过制成其酸盐或碱盐对母体化合物进行修饰。例如，药学上可接受的盐包括但不限于乙酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、氯化物/盐酸盐、氯脲鎓酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、戊二酸盐、羟乙酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐/羟基丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、黏酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐或昔萘酸盐形式。
可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸。可衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱的形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。合适的盐的列表发现于Allen,L.V.,Jr.编辑,Remington:The Science and Practice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第22版,Pharmaceutical Press[医药出版社],伦敦,UK(2012)，其发明内容特此通过引用并入。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物可与适合的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括在溶液中使本发明的化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触并分离借此形成的共晶体。
本文给出的任何式还旨在表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、和125I。本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(诸如3H、13C、和14C)的那些化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射治疗。特别地，18F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别希望的。本发明的经同位素标记的化合物通常可通过进行下文所描述的方案或实例和制备中所披露的程序，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改进)的某些治疗优点。应当理解，在本文中氘被认为是本发明化合物的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果本发明的化合物中的取代基指定氘，这样的化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
经同位素标记的本发明的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所描述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替在其他情况下使用的未标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如作为测定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力的标准品及试剂，或用于在体内或体外对结合于生物受体的本发明的化合物成像。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂的化合物。优选的是本发明化合物不含有N-卤基、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“溶剂化物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(不论有机或无机)的物理性缔合。此物理性缔合包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。溶剂化物中的溶剂分子可以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇化物、甲醇化物和异丙醇化物。溶剂化方法一般在本领域中是已知的。
如本文所用，“一种或多种多晶型物”是指一种或多种具有相同化学结构/组成但形成晶体的分子和/或离子的空间排列不同的结晶形式。本发明化合物可以非晶形固体或结晶固体形式提供。可采用冻干以提供呈固体的本发明的化合物。
如本文所用，术语“患者”涵盖所有的哺乳动物物种。
如本文所用，术语“受试者”是指灵长类(例如，人(男性或女性)、狗、兔、豚鼠、猪、大鼠和小鼠)。在某些实施例中，受试者是灵长类动物。在又其他实施例中，受试者是人。
如本文所用，如果受试者(优选人)将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则所述受试者是“需要”这种治疗的。
如本文使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病症、症状或障碍、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语“治疗(treat/treating/treatment)”任何疾病/障碍是指治疗哺乳动物(尤其人类)的疾病/障碍，且包括：(a)改善疾病/障碍，(亦即，减慢或遏制或减缓疾病/障碍、或其至少一种临床症状的发展)；(b)减轻或调节疾病/障碍(亦即，使疾病/障碍实体上消退(例如，使可辨别的症状稳定)、生理学上消退(例如，使身体参数稳定)或两者皆有)；(c)缓解或改善至少一个身体参数，其包括可能不由受试者可辨别的那些参数；和/或(d)预防或延迟疾病或障碍的起始或发展或进展出现在哺乳动物中，详言的，在此类哺乳动物易患有疾病或障碍但又尚未诊断为患有所述疾病或障碍时进行预防或延迟。
如本文所用，“预防(preventing或prevention)”涵盖哺乳动物(尤其人类)亚临床疾病状态的预防性治疗(即，防治和/或风险降低)，旨在降低出现临床疾病状态的机率。基于已知相较于一般群体增加罹患临床疾病病况的风险的因素而选择用于预防性疗法的患者。基于已知增加患上临床疾病的风险，与一般人群相比，选择患者进行预防性治疗。“预防”疗法可分为(a)一级预防和(b)二级预防。一级预防被定义为尚未出现临床疾病状态的受试者的治疗，而二级预防被定义为防止相同或相似临床疾病状态的第二次发生。
本发明化合物的术语“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学反应(例如酶或蛋白质活性的降低或抑制)或改善症状，减轻病症，减慢或延迟疾病进展，或预防疾病等的本发明化合物的量。
如本文所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“aq”表示水性，“Col”表示柱，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter ormicroliters)，“N”表示正常，“M”表示摩尔，“nM”表示纳摩尔，“mol”表示摩尔(mole或moles)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟(minute或minutes)，“h”表示小时(hour或hours)，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“ON”表示过夜，“atm”表示大气压，“psi”表示磅数/平方英寸，“conc.”表示浓缩，“aq”表示水性，“sat”或“sat'd”表示饱和，“MW”表示分子量，“mw”或“μwave”表示微波，“mp”表示熔点，“Wt”表示重量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱法，“ESI”表示电喷雾质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱法，“LC-MS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高效液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱法，“nOe”表示核欧沃豪斯效应谱，“1H”表示质子，“δ”表示δ(delta)，“s”表示单峰，“d”表示双重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，“ee”表示对映异构过量，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学指定。
本发明的实施例
本文描述了本发明的各种实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供另外的实施例。以下列举的实施例是本发明的代表。
实施例1.如发明内容中所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002838420130000171
实施例2a、b、c、d、e和f.根据实施例1所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中p为1、2或3中的任一个，并且q为0或1中的任一个。
实施例3a和3b.所述化合物具有式IA或式1B：
Figure BDA0002838420130000172
实施例4.根据实施例1-3所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A环为苯基。
实施例5.根据实施例1-3中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述A环为4-6元环烷基。
实施例6.根据实施例1-4中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L是被苯基、3-6元环烷基或5-7元桥连环烷基取代的-C1-4烷基。所述苯基和3-6元环烷基取代基各自独立地任选被选自以下的1-3个基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基和-C1-4烷氧基。
实施例7.根据实施例1-5中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L-A选自
Figure BDA0002838420130000173
Figure BDA0002838420130000174
并且这些基团各自独立地任选被选自以下的1-3个基团取代：卤基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基和-C1-4烷氧基。
实施例8.根据实施例1-6中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L-A选自
Figure BDA0002838420130000181
Figure BDA0002838420130000182
这些基团各自独立地任选被选自以下的1-2个基团取代：卤基、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基。
实施例9.根据实施例7中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L-A选自
Figure BDA0002838420130000183
在每次出现时，每个RA独立地选自卤基、-C1-4烷基、-C1-4卤代烷基和-C1-4烷氧基。
实施例10.根据实施例8所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个RA独立地选自F、Cl、-CH3和-OCH3。
实施例11.根据实施例1-10中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L-A选自
Figure BDA0002838420130000184
Figure BDA0002838420130000185
实施例12.根据实施例1-12中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自H、-C1-4烷基和-C1-4卤代烷基。
实施例13.根据实施例1-12中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R1是H。
实施例14.根据实施例1-13中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1都是H。
实施例15.根据实施例1-13中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中至少一个R1选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2CH3和CF3。
实施例16.根据实施例1-12中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中两个R1都是-CH3。
实施例17.根据实施例1-16中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NH-CH2-环丁基、-S(O)2NH-CH2-环戊基、-S(O)2NH-CH2-环己基、-S(O)2NH-CH2-二氟环丁基、-S(O)2CH3和-S(O)2CHF2。
实施例18.根据实施例1-17中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-S(O)2R4。
实施例19.一种具有式IC的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002838420130000191
实施例20.根据实施例1-19中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3选自-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)CH3、-S(O)2CH2CH3、-N(H)S(O)2CH3、-NC(O)CH3、-CH2S(O)NH2、NH2和-CONH2。
实施例21.根据实施例1-19中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是-S(O)2NH2或-S(O)2CH3。
实施例22.根据实施例1-16中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自卤基、CN和-C1-4烷氧基。
实施例23.根据实施例1-16中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地是-C1-4烷氧基。
实施例24.根据实施例1-16中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R3独立地选自-OCH3和-OCH2CH3。
实施例25.根据实施例1-24中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0。
实施例26.根据实施例1-24中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是1。
实施例27.根据实施例1-24中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中m是2。
实施例28.根据实施例1-27中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
实施例29.根据实施例1-27中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
实施例30.根据实施例1-27中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。
实施例31.根据实施例1的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自实例1-127。
实施例32.一种药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(I)的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
实施例33.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如实施例1至31中任一项所述的具有式(I)的化合物作为活性成分以及至少一种赋形剂。
实施例34.根据实施例32或33所述的药物组合物，其包含治疗有效量的具有式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂，还包含至少一种另外的药剂。
实施例35.根据实施例32所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的药剂选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林和利巴韦林类似物、亲环蛋白结合剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、P7抑制剂、进入抑制剂、NS4b抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、宿主蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、对症缓解剂、核苷和非核苷NS5b抑制剂。
实施例36.一种用于治疗由病毒感染引起的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的根据实施例1-31中任一项所述的化合物。
实施例37.根据实施例36所述的方法，其中所述病毒感染是由选自由以下组成的组的病毒引起的：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
实施例38.根据实施例37所述的方法，其中所述病毒感染是由登革热病毒引起的。
实施例39.根据实施例1-31中任一项所述的化合物，其用作药物。
实施例40.根据实施例1-31中任一项所述的化合物在制造用于治疗由病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
实施例41.根据实施例40所述的用途，其中所述病毒感染是由选自由以下组成的组的病毒引起的：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
实施例42.根据实施例41所述的用途，其中所述病毒感染是由登革热病毒引起的。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在另外的实施例中，组合物包含至少两种药学上可接受的载体，诸如本文所述的那些。药物组合物可以配制用于特定的施用途径，诸如口服施用、肠胃外施用(例如通过注射、输注、透皮或局部施用)，和直肠施用。局部施用也可以涉及吸入或鼻内应用。本发明的药物组合物能以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。片剂可根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。典型地，药物组合物是包含活性成分及以下中的一种或多种的片剂或明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；如果希望，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和
e)吸附剂、着色剂、风味剂和甜味剂。
本发明的另一方面包括一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物(包括上述实施例中的任一项)和药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物可以进一步包含至少一种下文所述的另外的药剂。另外的药剂的实例包括但不限于干扰素、利巴韦林和利巴韦林类似物、亲环蛋白结合剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、P7抑制剂、进入抑制剂、NS4b抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、宿主蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、诱导用于严重登革热的细胞因子或趋化因子的激酶抑制剂、对症缓解剂(如用于血浆渗漏等)、表面受体(如CLEC5A和DC-SIGN)、核苷和非核苷NS5b抑制剂。
药理学及效用
除非另有说明，否则本发明的化合物意指包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。光学活性(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术拆分。所有互变异构形式也包括在内。
可以按本领域技术人员已知的方式将根据本发明可获得的异构体的混合物分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋体可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
含有能够充当氢键的供体和/或受体的基团的本发明化合物可与适合的共晶形成体形成共晶体。这些共晶体可通过已知的共晶形成程序由本发明的化合物制备。此类程序包括在溶液中使本发明的化合物与共晶形成体在结晶条件下研磨、加热、共升华、共熔或接触并分离借此形成的共晶体。因此，本发明进一步提供包含本发明的化合物的共晶体。
将本发明的化合物典型地用作药物组合物(例如本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体)。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”包括公认为安全的(GRAS)溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、缓冲剂(例如马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠等)等及其组合，这对于本领域技术人员来说是已知的(参见，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences[雷明顿氏药物科学],第18版Mack Printing Company[马克出版公司],1990,第1289-1329页)。除了任何常规载体与活性成分均不相容的情况外，考虑其在治疗或药物组合物中的用途。出于本发明的目的，溶剂化物和水合物被认为是包含本发明化合物和溶剂(即，溶剂化物)或水(即，水合物)的药物组合物。
可以使用常规的溶解和混合程序来制备配制品。例如，在一种或多种以上所述的赋形剂的存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或化合物的稳定化形式(例如，与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物))溶解于适合的溶剂中。本发明的化合物典型地被配制成药物剂型，以提供可易于控制的药物剂量，并为患者提供优雅且易于处理的产品。
用于施加的药物组合物(或配制品)可以根据用于施用药物的方法而以多种方式包装。一般来说，用于分配的物件包括药物配制品以适当形式在其内贮存的容器。适合的容器对于本领域的技术人员是熟知的并且包括材料如瓶(塑料和玻璃)、安瓿、塑料袋、金属圆筒等。容器还可以包括防干扰组件，以防止不小心接触到包装的内容物。另外，容器设有描述容器的内容物的标签。标签还可以包括适当的警示语。
在某些情况下，将本发明的化合物与至少一种另外的药物试剂(或治疗剂)组合施用可以是有利的。本发明化合物可以与一种或多种其他治疗剂同时施用或者在其之前或之后施用。可替代地，本发明化合物可以通过与一种或多种其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。
合适的另外的药剂包括但不限于干扰素、利巴韦林和利巴韦林类似物、亲环蛋白结合剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、P7抑制剂、进入抑制剂、NS4b抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、宿主蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、诱导用于严重登革热的细胞因子或趋化因子的激酶抑制剂、对症缓解剂(如用于血浆渗漏等)、表面受体(如CLEC5A和DC-SIGN)、核苷和非核苷NS5b抑制剂。
本发明化合物或其药物组合物典型地以治疗剂量经口施用用于人类。
应当理解，用于治疗病毒感染的本发明化合物的剂量范围取决于本领域技术人员已知的因素，包括宿主、待治疗病症的性质和严重程度、施用方式和要采用的特定物质。
本发明化合物的日剂量将随所用化合物、施用方式、所需治疗和所指示的疾病以及其他因素如受试者的年龄、体重、总体健康状况、病症、既往医疗史和性别以及医学领域已知的类似因素而变化。例如，本发明化合物以约0.5mg/kg体重至约15mg/kg体重的范围内，例如约1mg/kg体重至约10mg/kg体重的范围内的日剂量施用。典型地，例如对于70kg体重的人，当本发明化合物以约0.001g至约10g，例如不超过约1克，例如约0.1g至约0.5g，每天最多服用4次的日剂量施用时，可获得令人满意的结果。
此外，可以每天或相继施用几个分开的剂量以及间隔的剂量，或者可连续地输注所述剂量，或者可以是推注。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧急程度成比例地增加或降低。
通常，化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于受试者的物种，体重、年龄和个体状况，所治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技能的医师、药剂师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进展所必需的每种活性成分的有效量。
本发明的另一方面是包含本发明化合物和至少一种其他治疗剂(或药剂)作为组合制剂的产品，用于同时、分别或相继在用以治疗患有由病毒感染引起的疾病的受试者的疗法中使用。
在本发明的组合疗法中，本发明的化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，本发明化合物和另一种治疗剂(或药剂)可在以下情况中结合为组合疗法：(i)在向医师发布组合产品(例如，在包含本发明的化合物和其他治疗剂的试剂盒或者固定剂量组合物的情况下)之前进行；(ii)在施用之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)在患者本身中，例如在顺序施用本发明的化合物和其他治疗剂期间进行。
可以尤其有利地以单位剂型配制药物组合物以易于施用和实现剂量均匀性。如本文所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算与所要求的药物载体联合产生所希望的治疗效果的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离的多药(segregated multiples)。
相对于所用其他治疗剂的日剂量将根据例如所用化合物、宿主、施用方式和待治疗病症的严重程度而变化。如上所述，由于可以使用的其他治疗剂的类型多种多样，因此量可以变化很大，并且可以通过常规实验确定。
本发明化合物和至少一种其他治疗剂(或药剂)可以通过任何常规途径施用，特别是肠内施用，例如口服，例如以用于饮用的溶液、片剂或胶囊剂的形式，或肠胃外施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式。
组合包括本发明化合物与非免疫抑制性亲环蛋白结合环孢菌素，与麦考酚酸、其盐或前药，和/或与S1P受体激动剂(例如，芬戈莫德)的那些。
在另一方面，本发明提供了一种方法，所述方法包括施用本发明化合物和另一种抗病毒剂，优选例如抗黄病毒科药物，以及抗登革热或抗丙型肝炎病毒剂。此类抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂，诸如α、β和δ干扰素，聚乙二醇化衍生化干扰素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒剂，诸如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；黄病毒科(例如登革热病毒、丙型肝炎病毒)生命周期中其他靶标的抑制剂，包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂，诸如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331的化合物，和麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或任何以上项的组合。
根据本发明的组合的每种组分可以分开、一起或以其任何组合施用。如本领域技术人员所认识的，干扰素的剂量典型地以IU计量(例如，约400万IU至约1200万IU)。每种组分可以一种或多种剂型施用。每种剂型可以任何顺序施用于受试者。
化合物的制备
考虑到本文提供的方法、反应方案和实例，可以以有机合成领域的技术人员已知的多种方式制备本发明的化合物。本发明的化合物可以使用下文所述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些。所述反应在适合于所用试剂和材料并且适于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解，分子上存在的官能团应与所提出的转化一致。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的工艺方案而不是另一种，以便获得本发明所希望的化合物。
通用条件：
使用电喷雾、化学和电子轰击离子化方法在LC-MS系统上从一系列以下配置的仪器中获取质谱：SHIMADZU LCMS-2020，安捷伦(Agilent)1200LC/G1956A MSD和安捷伦1200\G6110A，安捷伦1200LC和安捷伦6110MSD质谱仪[M+H]+是指化学物质的质子化分子离子。
使用Chiralpak AS-S和AD-S、Chiralcel OD-S和OJ-S在SFC系统(安捷伦1260&Berger)上获得手性HPLC光谱。
NMR谱是在Bruker 400MHz光谱仪上使用ICON-NMR在TopSpin程序控制下运行的。除非另外指明，否则光谱在298K下测量，并相对于溶剂共振来参考。
仪器：
LC-MS方法:使用SHIMADZU LCMS-2020，安捷伦(Agilent)1200LC/G1956A MSD和安捷伦1200\G6110A，安捷伦1200LC和安捷伦6110MSD。
方法1：5-95CD_R_220&254
Figure BDA0002838420130000271
Figure BDA0002838420130000281
方法2：10-80CD_4MIN_220&254
Figure BDA0002838420130000282
方法3：5-95AB_R_220&254
Figure BDA0002838420130000283
Figure BDA0002838420130000291
方法4：5-95AB_4MIN_220&254
Figure BDA0002838420130000292
方法5：使用配备了沃特斯(WATERS)Acquity HSS的沃特斯Acquity UPLC PDA wZQ2000 Sys(A-I)
Figure BDA0002838420130000293
Figure BDA0002838420130000301
方法6：10-80CD_2MIN_220&254_POS.M
Figure BDA0002838420130000302
方法7：使用配备了沃特斯Acquity CSH的沃特斯Acquity UPLC PDA w ZQ2000Sys(A-I)
Figure BDA0002838420130000303
Figure BDA0002838420130000311
缩写：
AcOH 乙酸
Boc 叔丁氧基羰基
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
Bn 苄基
d 双重峰
dd 双二重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
TFA 三氟乙酸
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并噁
多酚3(1H)-酮)
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓
3-氧化物六氟磷酸盐
HPLC 高压液相色谱法
LCMS 液相色谱法和质谱法
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
Ms 甲磺酰基
MS 质谱
m 多重峰
mg 毫克
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 百万分率
PE 石油醚
Rt 保留时间
s 单峰
t 三重峰
TEA 三乙胺
TLC 薄层色谱法
Ts(Tos) 对甲苯磺酰基
TFA 三氟乙酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氢呋喃
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三
氧化物
中间体的制备
中间体核心-1a_A(Core-1a_A)：
2-氨基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：2-氨基-3-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000331
向3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1a_A1(30.00g，150mmol)和CH2(CN)2(19.89g，300mmol)在DMF(300.0mL)中的溶液中添加硫(7.24g，225mmol)和L-脯氨酸(3.47g，30mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入水(500mL)中，并用EtOAc(500mL×3)萃取。将合并的有机层用水(1000mL)、随后盐水(1000mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物用EtOAc(50mL)洗涤，得到2-氨基-3-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯叔丁酯核心-1a_A2(20.50g，产率49％)；LC-MS Rt 0.92；MS m/z[M+H]+223.9,方法1。
步骤2：2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000332
在0℃下，向2-氨基-3-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1a_A2(5.00g，17.90mmol)在DCM(45.0mL)中的溶液中添加TFA(5.0mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物溶于水(50mL)中，并用DCM(50mL×2)萃取。用饱和水性Na2CO3酸化水层至pH 8-9，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_A3(3.20g(产率99％)，将其直接用于下一步。LC-MS Rt 0.43min；MS m/z[M+H]+179.9,方法1。
步骤3：2-氨基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000341
向2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_A3(2.50g，13.95mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯核心-1a_A4(2.64g，13.95mmol)在DMF(20.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(3.61g，27.90mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物溶于水(50mL)中，并用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化，用20/1至5/1PE/EtOAc洗脱，得到2-氨基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_A(1.10g，产率39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.20(m,1H),7.10-6.98(m,2H),6.95-6.82(m,1H),4.59(s,2H),3.62(s,2H),3.38(t,J＝1.8Hz,2H),2.72-2.65(m,2H),2.59-2.51(m,2H)；LC-MS Rt 1.40min；MS m/z[M+H]+288.1,方法1。
中间体核心-1a_B：
2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000342
向2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_A3(7.0g，39.5mmol)在DMF(70mL)中的溶液中添加(溴甲基)环己烷核心-1a_B1(4.2g，23.7mmol)和DIPEA(10.1g，79mmol)，然后将反应混合物在60℃下搅拌2h。将反应混合物倾倒入水(350mL)中，并将水层用EtOAc(350mL×3)萃取。将合并的有机层用水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中9％-33％EtOAc)，得到呈白色固体状的2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-2a_B(2.1g，产率19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(s,2H),3.33(s,3H),2.66-2.58(m,2H),2.50-2.44(m,2H),2.51-2.44(m,2H),1.80-1.46(m,6H),1.32-1.06(m,3H),0.95-0.78(m,2H)；LC-MS Rt 1.03min；MS m/z[M+H]+276.0；方法1.
中间体核心-1a_C：
2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：3,3-二氟环丁烷甲醛
Figure BDA0002838420130000351
向(3,3-二氟环丁基)甲醇核心-1a_C1(0.477g，3.9mmol)在DCM(40mL)中的溶液中添加DMP(1.98g，4.68mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，并将滤液直接用于下一步。
步骤2：2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000352
将3,3-二氟环丁烷甲醛核心-1a_C2(3.9mmol，粗品)、2-氨基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_A3(1.1g，6.5mmol)在MeOH(1mL)中的混合物在20℃下搅拌4h。4h后，向混合物中添加NaBH3CN(0.5g，7.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h。将反应浓缩至固体，并通过H2O(50mL)和EtOAc(100mL)稀释，将有机层浓缩至固体。将粗产物通过反相柱纯化，得到呈红色油状的2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_C(0.4g，产率35％)，以及副产物5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-2-(((3,3-二氟环丁基)甲基)氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_C-副产物(0.2g，产率11.5％)。LC-MS Rt 0.89min；MS m/z[M+H]+284.0；方法1.
中间体核心-1a_D：
3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛
步骤1：(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇
Figure BDA0002838420130000361
在0℃下，向3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸核心-1a_D1(40mg，0.3mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加LiAlH4(17mg，0.45mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后温热至20℃并再搅拌50min。TLC显示起始材料被消耗，并形成了新的斑点。将反应用MeOH(1mL)淬灭。将悬浮液过滤，并将滤液浓缩，得到所希望的核心-1a_D2(45mg，粗品)。将粗产物核心-1a_D2不经进一步纯化直接用于下一步。TLC Rf0.40(PE中33％EtOAc)。
步骤2：3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛
Figure BDA0002838420130000362
向(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲醇核心-1a_D2(35mg，0.3mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加DMP(191mg，0.45mmol)。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应溶液过滤。浓缩滤液以除去大部分溶剂。将所得溶液直接用于下一步。TLC Rf 0.70(PE中33％EtOAc)。
中间体核心-2a_E：
2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸
步骤1：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸
Figure BDA0002838420130000371
在0℃下，向2-(3-甲氧基苯基)乙酸核心-1a_E1(7.0g，42.12mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加Br2(8.08g，50.55mmol)。将反应混合物温热至20℃并搅拌4h。TLC(DCM:MeOH(10:1)，Rf 0.30)显示反应完成。将反应用DCM(200mL)稀释，并用水性Na2SO3(100mL)洗涤。将有机层用盐水洗涤，并浓缩，得到核心-1a_E2(9.0g，产率87.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝3.0Hz,1H),6.75(dd,J＝3.0,8.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.81(s,3H)。
步骤2：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000372
向2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸核心-1a_E2(9.0g，36.72mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加SOCl2(26.2g，220.35mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。浓缩反应混合物，并将残余物溶于EtOAc(200mL)，用盐水洗涤，并浓缩，得到粗核心-1a_E3。(8.0g，产率84.0％)。将残余物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000373
向2-((5-甲氧基-2-甲基苯基)(2-氧代丙基)氨基)乙酸甲酯核心-1a_E3(3.00g，11.6mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中添加ClSO3H(8.11g，69.6)，并将其在0℃下搅拌5h。将反应混合物倾倒入冰-水(500mL)中，并用EtOAc(160mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL)、随后用盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯核心-1a_E4(3.06g，产率72.3％)，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.11(s,1H),4.06(s,3H),3.87(s,2H),3.77(s,3H)。
步骤4：2-(2-溴-5-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000381
在0℃下，将NH3(气体)鼓入2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯核心-1a_E4(3.00g，8.4mmol)在THF(30mL)中的溶液中，持续0.5h。将反应混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(10mL)洗涤，在真空下干燥，得到2-(2-溴-5-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1a_E5(1.60g，产率55.9％)，将其直接用于下一步。LC-MS Rt 0.76min；MS m/z[M+H]+356.9；方法1.
步骤5：2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000382
向2-(2-溴-5-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1a_E5(1.57g，4.6mmol)在MeOH(30.0mL)中的溶液中添加无水Pd/C(0.15g)。将所述悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将反应混合物在H2(50psi)下在80℃搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤饼用30.0mL的MeOH洗涤。将滤液在真空下干燥，得到2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1a_E6(1.10g，产率92.2％)，将其直接用于下一步。TLC DCM：MeOH(10:1)，Rf 0.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(m,3H),6.96-6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(s,3H)。
步骤6：2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸
Figure BDA0002838420130000391
向2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1a_E6(1.07g，4.13mmol)在MeOH(5mL)、THF(10.0mL)和水(1.4mL)中的溶液中添加NaOH(0.50g，12.5mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。将反应混合物用2N HCl酸化至pH 3-4，然后浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(NH3·H2O)，得到呈白色固体状的2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1a_E1(0.22g，产率21.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.49(s,1H),7.67-7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.04(s,2H),6.96-6.93(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.66(s,2H)；LC-MS Rt 0.57min；MS m/z[M+Na]+268.0。
中间体核心-1a_F：
N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
步骤1：3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000392
向2-氨基-3-氰基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1a_A2(0.50g，1.79mmol)和2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1a_F3(0.58g，2.68mmol)在DMF(10.0mL)中的搅拌溶液中，添加DIPEA(0.46g，3.58mmol)和T3P(EtOAc中50％，2.28g，3.58mmol)。将反应混合物在微波反应器下在120℃搅拌45min。将反应混合物倾倒入水(20mL)中，并用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、随后盐水(50mL×4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE中5％-33％EtOAc)，得到3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1a_F3(0.53g，产率62％)。LC-MS Rt 0.84min；MS m/z[M+H-100]+376.9；方法1.
步骤2：N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000401
向3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1a_F3(0.53g，1.11mmol)在无水DCM(4.5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。向反应混合物中添加水(50mL)，并用DCM(50mL×2)萃取。用饱和水性Na2CO3酸化水层至pH 8-9，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1a_F(0.31g，产率76％)。将粗产物直接用于下一步。
中间体核心-1a_G：2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸
步骤1：2-(2-溴-5-羟基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000402
将2-(3-羟基苯基)乙酸甲酯核心-1a_G1(20.0g，0.12mol)在AcOH(150mL)中的溶液的温度冷却至0℃。然后滴加Br2在AcOH(50mL)中的混合物。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物在真空下蒸发。添加H2O(200mL)和EtOAc(200mL)。分离有机相，并用EtOAc(200mL×3)进一步萃取水相。将合并的有机层合并，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的2-(2-溴-5-羟基苯基)乙酸甲酯核心-1a_G2(23.0g，产率78％)。LC-MS Rt0.70min；MS m/z[M+H]+246.9；方法1.
步骤2：2-(2-溴-5-乙氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000411
向2-(2-溴-5-羟基苯基)乙酸甲酯核心-1a_G2(4.0g，16.32mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中添加K2CO3(2.7g，19.59mmol)和EtI(3.1g，19.59mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌16h并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE中2％EtOAc)，得到2-(2-溴-5-乙氧基苯基)乙酸甲酯核心-1a_G3(4.0g，产率89.7％)。
步骤3：2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-乙氧基苯基)乙酸酯
Figure BDA0002838420130000412
在0℃下，向ClSO3H(30mL)中添加2-(2-溴-5-乙氧基苯基)乙酸甲酯核心-1a_G3(4.0g，14.62mmol)。将反应混合物温热至30℃并搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰-水(150mL)中，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-乙氧基苯基)乙酸甲酯核心-1a_G4(3.0g，产率55.1％)。将残余物直接用于下一步。
步骤4：2-(2-溴-5-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000421
核心-1a_G5是通过与核心-1a_E5(1.1g，产率38.7％)类似的方法来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.36(s,1H),7.17(s,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,2H),3.65(s,3H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS Rt 0.95min；MS m/z[M+H]+375.6；方法3.
步骤5：2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000422
通过与核心-1a_E6类似的方法制备核心-1a_G6(700.0mg，产率90.2％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.02-6.90(m,2H),5.08(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.66(s,2H),1.52(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS Rt 0.67min；MS m/z[M+Na]+295.6；方法3.
步骤6：2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000423
核心-1a_G是通过与核心-1a_E(350.0mg，产率40.6％)类似的方法来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(s,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.65(s,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MSRt 0.64min；MS m/z[M+Na]+282.0；方法3.
中间体核心-1a_H：5-(环己基甲基)-2-(甲基氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：(E)-甲基N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲亚胺酯
Figure BDA0002838420130000431
向烧瓶中添加在三甲氧基甲烷(1.5mL)中的2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_B(100mg，0.36mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌16h。在真空下除去残余的三甲氧基甲烷。将粗核心-1a_H1(115.0mg)直接用于下一步。LC-MS Rt 1.17min；MS m/z[M+H]+282.0；方法1.
步骤2：5-(环己基甲基)-2-(甲基氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000432
向(E)-甲基N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)甲亚胺酯核心-1a_H1(115.0mg，0.36mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液添加NaBH4(16mg，0.084mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入H2O(10mL)中，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的5-(环己基甲基)-2-(甲基氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_H(60.0mg，产率57.5％)。LC-MS Rt 1.13min；MS m/z[M+H]+290.0；方法1.
中间体核心-1a_I：2-氨基-5-苄基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈C-05469-082-P1
步骤1：2-(苄氨基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0002838420130000441
将苯甲胺核心-1a_I1(6.6g，61.4mmol)、2-溴-2-甲基丙酸乙酯核心-1a_I2(10g，51.2mmol)、K2CO3(8.5g，61.4mmol)和KI(100mg，0.6mmol)的混合物在90℃下搅拌16h。将反应溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE中10％EtOAc)纯化，得到呈浅黄色油状的核心-1a_I3(1.9g，产率17％)。
步骤2：4-(苄基(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯
Figure BDA0002838420130000442
将2-(苄氨基)-2-甲基丙酸乙酯核心-1a_I3(1.9g，8.6mmol)、4-溴丁酸乙酯核心-1a_I4(1.9g，9.5mmol)和KI(71mg，0.43mmol)的混合物在130℃下搅拌8h。将反应混合物溶于水(30mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过柱色谱法纯化(PE中5％至6％EtOAc)，得到呈黄色油状的4-(苄基(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯核心-1a_I5(700mg，产率24％)。
步骤3：1-苄基-2,2-二甲基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯
Figure BDA0002838420130000451
向4-(苄基(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基)丁酸乙酯核心-1a_I5(700mg，2.1mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加NaH(168mg，4.2mmol)。将混合物在70℃下搅拌2h。浓缩反应溶液，并将残余物溶于饱和NH4Cl(30mL)中，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色油状的1-苄基-2,2-二甲基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯核心-1a_I6(550mg，产率90％)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：1-苄基-2,2-二甲基哌啶-3-酮
Figure BDA0002838420130000452
将1-苄基-2,2-二甲基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯核心-1a_I6(550mg，1.9mmol)在6N HCl(15mL)中的混合物在100℃下搅拌3h。将反应溶液冷却至20℃，并用NaHCO3固体将pH调整至7-7.5。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(20mL×2)萃取。浓缩有机层。将残余物通过制备型TLC纯化(PE中9％EtOAc)，得到呈黄色油状的1-苄基-2,2-二甲基哌啶-3-酮核心-1a_I7(390mg，产率94％)。
步骤5：2-氨基-5-苄基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000453
在20℃下，向1-苄基-2,2-二甲基哌啶-3-酮核心-1a_I7(150mg，0.69mmol)和CH2(CN)2(50mg，0.76mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加硫(37mg，1.14mmol)和L-脯氨酸(8mg，0.07mmol)。将混合物在20℃下搅拌30min，随后在60℃下加热15.5h。将反应溶液用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过制备型TLC纯化(PE中33％EtOAc)，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-苄基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_I(70mg，产率33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.17(m,5H),4.59(s,2H),3.60(s,2H),2.62(t,J＝5.4Hz,2H),2.37(t,J＝5.4Hz,2H),1.48(s,6H)；LC-MS Rt 0.54min；MS m/z[M+H]+298.0；方法1.
中间体核心-1b_A：2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：6-甲基哌啶-3-醇乙酸酯
Figure BDA0002838420130000461
向6-甲基吡啶-3-醇核心-1b_A1(5.00g，45.8mmol)在MeOH(50.0mL)和AcOH(50.0mL)中的溶液中添加PtO2(0.50g)。将所述悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将反应混合物在H2(50psi)下在70℃搅拌16h。将反应混合物浓缩。将粗产物6-甲基哌啶-3-醇乙酸酯核心-1b_A2(6.78g，粗品)直接用于下一步。
步骤2：5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000462
向6-甲基哌啶-3-醇乙酸酯核心-1b_A2(6.00g，34.2mmol)在THF(50.0mL)中的溶液中添加TEA(10.38g，102.6mmol)、Boc2O(11.20g，51.3mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入水(50mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中9％-33％EtOAc)，得到5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_A3(3.82g，产率52％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.92-4.49(m,1H),4.23-4.18(m,1H),3.75-3.71(m,1H),3.34-3.26(m,1H),2.90-2.87(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.71-1.68(m,1H),1.55-1.44(m,1H),1.39(s,9H),1.06-1.03(dd,J＝6.9,2.6Hz,3H)。
步骤3：2-甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000471
向5-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_A3(3.00g，13.9mmol)在DCM(100.0mL)中的溶液中添加吡啶(3.31g，41.8mmol)、DMP(17.73g，41.8mmol)，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入饱和硫代硫酸钠溶液(50mL)中，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、随后盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法纯化，用10/1PE/EtOAc洗脱，得到2-甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_A4(2.05g，产率69％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.55-4.30(m,2H),3.61-3.56(d,J＝18.8Hz,1H),2.44-2.41(m,2H),2.24-2.19(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.51-1.46(m,9H),1.25-1.23(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤4：2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000472
向2-甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_A4(1.50g，7.03mmol)和CH2(CN)2(1.39g，21.09mmol)在DMF(15.0mL)中的溶液中添加硫(0.67g，21.09mmol)和L-脯氨酸(80.6mg，0.70mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入水(30mL)中，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用水(50mL)、随后盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(碱)，得到2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_A(0.86g，产率42％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.71(s,4H),3.91-3.80(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.41(s,9H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS Rt 1.37min,MS m/z[M+Na]+316.1；方法2.
中间体核心-1b_B：N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
步骤1：3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000481
向2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯叔丁酯核心-1b_A(500mg，1.71mmol)和2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸(477mg，2.22mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(441mg，3.36mmol)和T3P(1.63mg，2.57mmol)。将反应混合物在微波下在120℃搅拌0.5h。将反应混合物倾倒入H2O(150mL)中，并用EtOAc(150mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。在减压下浓缩滤液，得到粗产物。然后，将粗产物通过硅胶色谱法(PE:EtOAc＝20:1-3:1)纯化，得到呈黄色固体状的3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_B1(1.28g，产率48％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(s,2H),4.62(d,J＝17.1Hz,2H),4.09(d,J＝5.0Hz,1H),4.01-3.90(m,3H),2.92-2.77(m,1H),1.43(s,9H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H)；LC-MS Rt 0.89min,MS m/z[M+H-100]+391.0；方法1.
步骤2：N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
Figure BDA0002838420130000491
向3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_B1(680mg，1.43mmol)在DCM(7.2mL)中的溶液中添加TFA(0.8mL)，然后将反应混合物在20℃下搅拌4h。然后将反应混合物在减压下蒸发，得到呈深红色固体状的N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯核心-1b_B2(563mg，粗品)，将粗产物直接用于下一步。
步骤3：N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000492
向N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯核心-1b_B2(560mg，1.15mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加
Figure BDA0002838420130000493
A-21离子交换树脂(2g)，然后将反应混合物在20℃下搅拌3h。然后将反应混合物过滤并在减压下蒸发，得到呈红色固体状的N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1b_B(220mg，0.56mmol)；LC-MSRt 0.68min,MS m/z[M+Na]+413.0；方法3.
中间体核心-1b_C：2-氨基-3-氰基-6-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：6-乙烯基吡啶-3-醇
Figure BDA0002838420130000501
将6-溴吡啶-3-醇(20.0g，114.94mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(23.1g，174.41mmol)、Pd(PPh3)4(2.7g，2.30mmol)和K2CO3(31.8g，229.88mmol)在二噁烷/H2O(100/100mL)中的悬浮液中在100℃下搅拌12h。用1N HCl将反应混合物调整至pH＝5-6，用EtOAc(200mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1-5:1)，得到呈黄色固体状的6-乙烯基吡啶-3-醇核心-1b_C1(10.0g，粗品)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),6.77(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.90(d,J＝17.6Hz,1H),5.66-5.47(m,1H),5.34(d,J＝11.2Hz,1H)。
步骤2：6-乙基哌啶-3-醇盐酸盐
Figure BDA0002838420130000502
向6-乙烯基吡啶-3-醇核心-1b_C1(2.5g，20.64mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中添加HCl(1.7mL，20.64mmol)和PtO2(250.0mg)。向混合物中填充H2至50psi，并在50℃下搅拌16h。浓缩反应混合物，得到6-乙基哌啶-3-醇盐酸盐核心-1b_C2(2.5g，粗品)，将其直接用于下一步。
步骤3：2-乙基-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000511
向6-乙基哌啶-3-醇盐酸盐核心-1b_C2(5.5g，33.20mmol)、TEA(10.1g，99.60mmol)和DMAP(405.6mg，3.32mmol)在DCM(50mL)中的悬浮液中添加Boc2O(21.7g，99.60mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，用水(50mL×3)、盐水(50mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1-2:1)，得到呈无色油状的2-乙基-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_C3(1.0g，70％纯度)。
步骤4：2-乙基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000512
向2-乙基-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_C3(1.0g，4.36mmol)、吡啶(1.0g，13.08mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添加DMP(5.5g，13.08mmol)。将混合物在20℃下搅拌5h。用饱和水性Na2S2O3(50mL)淬灭反应，并将混合物用DCM(100mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1-5:1)，得到呈无色油状的2-乙基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1b_C4(460.0mg，粗品)，将其直接用于下一步。
步骤5：2-氨基-3-氰基-6-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000513
将2-乙基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(460.0mg，2.02mmol)核心-1b_C4、S(97.3mg，3.04mmol)、CH2(CN)2(147.1mg，2.23mmol)和L-脯氨酸(23.0mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的溶液在60℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝2:1)，得到呈黄色固体状的2-氨基-3-氰基-6-乙基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_C(90.0mg，产率14％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.65-4.47(m,2H),3.81(s,1H),2.80(dd,J＝2.4,13.2Hz,1H),2.43(d,J＝16.1Hz,1H),1.66-1.55(m,1H),1.50(s,9H),1.47-1.41(m,1H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)；LC-MS Rt 1.45min,MS m/z[M+Na]+330.0；方法2.
中间体核心-1b_D：3-氰基-2-(2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸
Figure BDA0002838420130000521
在0℃下，向2-(3-甲氧基苯基)乙酸(3.0g，18.05mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加Br2(4.3g，27.08mmol)。在添加后，将反应混合物温热至20℃并搅拌4h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，用饱和Na2SO3(30mL×3)和盐水(30mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸核心-1b_D1(4.2g)，将其直接用于下一步；LC-MS Rt 0.64min,MS m/z[M+H]+246.9；方法3.
步骤2：2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000522
在0℃下，向2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸核心-1b_D1(4.2g，17.14mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中添加SOCl2(12.2g，102.83mmol)。在添加后，将反应混合物温热至80℃并搅拌4h。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到4.5g粗产物，将其直接用于下一步。
步骤3：2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000531
在0℃下，将2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯核心-1b_D2(7.0g，27.02mmol)添加到ClSO3H(20mL)中。在添加后，将反应混合物温热至20℃并搅拌16h。将反应混合物倾倒入冰水(500mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩，得到粗产物(6.0g)，将其直接用于下一步；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.10(s,1H),4.06(s,3H),3.87(s,2H),3.77(s,3H)。
步骤4：2-(2-溴-5-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000532
在0℃下，将NH3鼓入2-(2-溴-4-(氯磺酰基)-5-甲氧基苯基)乙酸甲酯核心-1b_D3(6.0g，16.78mmol)在THF(100mL)中的溶液中，持续0.5h。将反应混合物过滤并将滤饼用20mL THF洗涤，并在真空下干燥。将粗产物用PE:EtOAc＝3:1(200mL)洗涤，得到呈黄色固体状的2-(2-溴-5-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1b_D4(2.6g，产率46％)。LC-MSRt 0.78min,MS m/z[M+Na]+361.9；方法1.
步骤5：2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯
Figure BDA0002838420130000541
向2-(2-溴-5-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1b_D4(2.6g，7.69mmol)、HCOONH4(533.3mg，8.46mmol)在MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(300.0mg)。将混合物在80℃下搅拌5h。将反应混合物过滤并将滤饼用20mL MeOH洗涤，并在真空下干燥。将粗产物用PE:EtOAc＝3:1(20mL)洗涤，得到呈黄色固体状的2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1b_D5(1.8g，产率46％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.19-6.89(m,4H),3.88(d,J＝1.6Hz,3H),3.77(s,2H),3.63(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤6：2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸
Figure BDA0002838420130000542
向2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯核心-1b_D5(1.3g，5.01mmol)在THF/MeOH/H2O(18/9/9mL)中的溶液中添加NaOH(401.1mg，10.03mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。浓缩反应混合物以除去THF和MeOH，然后用6N HCl酸化至pH＝1，用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物用DCM(20mL×3)洗涤，得到呈白色固体状的2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1b_D6(1.1g，产率89％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(s,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.68-3.62(m,2H)；LC-MS Rt 0.46min,MS m/z[M+H]+246.0。
步骤7：3-氰基-2-(2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000551
将2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1b_D6(250.0mg，1.02mmol)、2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_A(598.2mg，2.04mmol)、T3P(486.8mg，1.53mmol)和DIPEA(395.5mg，3.06mmol)在DMF(5mL)中的溶液在微波下于120℃下搅拌0.5h。将反应混合物用50mL EtOAc稀释，用水(10mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过反相柱(NH3·H2O)纯化，得到呈白色固体状的3-氰基-2-(2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_D(152.0mg，产率29％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(d,J＝17.2Hz,2H),3.99(s,1H),3.89(s,5H),2.90-2.79(m,1H),2.53(s,1H),1.43(s,9H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS Rt 0.87min,MS m/z[M+H-100]+421.1；方法1.
中间体核心-1b_E：3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酸
Figure BDA0002838420130000552
在0℃下，向2-(4-(甲硫基)苯基)乙酸(1.0g，5.49mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加在H2O(10mL)中的NaIO4(1.3g，6.04mmol)。在添加后，将混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物过滤，浓缩，得到呈白色固体状的2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酸核心-1b_E1(0.9g，产率82％)，将其直接用于下一步；LC-MS Rt 0.204min,MS m/z[M+H]+199.0；方法3.
步骤2：3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000561
在120℃下，将2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_A(100.0mg，0.17mmol)、2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酸核心-1b_E1(67.6mg，0.34mmol)、T3P(81.1mg，0.26mmol)和DIPEA(65.9mg，0.51mmol)在DMF(1mL)中的溶液在微波下搅拌0.5h。将反应混合物用20mL EtOAc稀释，用水(10mL×3)和盐水(10mL×3)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物通过反相柱(NH3·H2O)纯化，得到呈白色固体状的3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-(甲基亚磺酰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_E(47mg，产率29％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(d,J＝17.6Hz,2H),4.06-3.96(m,1H),3.94(s,2H),2.88-2.79(m,1H),2.73(s,3H),2.55(s,1H),1.43(s,9H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS Rt 0.91min,MS m/z[M+H-100]+374.0；方法1.
中间体核心-1b_F：4-(2-((3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
步骤1：2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酸
Figure BDA0002838420130000562
将2-(4-氰基苯基)乙酸(400mg，2.5mmol)添加到浓H2SO4(4mL)中。将混合物在40℃下搅拌1h。将反应冷却至20℃，然后倾倒入水(8mL)中。过滤悬浮液，并收集滤饼，得到呈白色固体状的2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酸核心-1b_F1(300mg，产率67％)。将产物不经进一步纯化直接用于下一步；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J＝8Hz,2H),7.33(d,J＝8Hz,2H),3.64(s,2H)。
步骤2：2-(2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酰胺基)-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000571
在120℃下，2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯核心-1b_A(394mg，1.34mmol)、2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酸将乙酸核心-1b_F1(200mg，1.12mmol)、T3P在EtOAc中的溶液(1.43g，2.24mmol，w/w＝50％)和DIPEA(290mg，2.24mmol)在微波下搅拌45min。LC-MS显示检测到所希望的质量。将溶液用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过制备型TLC纯化(DCM中9％MeOH)，得到呈黄色固体状的2-(2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酰胺基)-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_F2(66mg，产率13％)；LC-MS Rt 0.85min,MS m/z[M+H-100]+355.0；方法3.
步骤3：4-(2-((3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002838420130000572
向2-(2-(4-氨基甲酰基苯基)乙酰胺基)-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1b_F2(100mg，0.22mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应溶液浓缩。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步；LC-MS Rt1.26min,MS m/z[M+H]+355.0；方法5.
中间体核心-1b_G：3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
步骤1：3-氰基-6-甲基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000581
向2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1g，3.41mmol)核心-1b_A和2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(1.1g，5.11mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加DIPEA(879.3mg，6.82mmol)和T3P(3.21g，5.11mmol)。将反应混合物在微波下在120℃搅拌50min。将反应混合物倾倒入H2O(50mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1-1:1)，得到所希望的产物(612mg，产率37％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),4.85(s,2H),4.04-4.00(m,1H),3.94(s,2H),3.07(s,3H),3.00-2.96(m,1H),2.48(d,J＝16Hz,1H),1.49(s,9H),1.12(d,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS Rt 0.92min,MS m/z[M+H-100]+390.1；方法1.
中间体核心-1b_I和核心-1b_J：2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(对映异构体)
步骤1：2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000591
提交2-氨基-3-氰基-6-甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的对映异构体核心-1b_A(500mg)进行手性SFC，得到核心-1b_I(131mg，96％ee)和核心-1b_J(156mg，98％ee)。
手性SFC分离柱：OJ-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A为CO2，B为MeOH(0.05％DEA)；等度：5％至40％B相；总流量：3mL/min；背压：100巴；UV：220nm；仪器：SFC 80。
核心-1b_I：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,1H),4.60(s,1H),4.44(d,J＝17.2Hz,2H),4.01(s,1H),2.71-2.51(m,1H),2.25(d,J＝16Hz,2H),1.50-1.39(m,9H),1.16-1.05(m,3H)；LC-MS：Rt＝0.95MS m/z[M+H-56]+238.0；方法1.
核心-1b_J：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,1H),4.60(s,1H),4.44(d,J＝17.2Hz,2H),4.01(s,1H),2.75-2.71(m,1H),2.50-2.30(d,J＝16Hz,2H),1.48-1.35(m,9H),1.16-1.05(m,3H)；LC-MS Rt 0.95MS m/z[M+H-56]+238.0；方法1.
中间体核心-1c_A：2-氨基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：甲酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯
Figure BDA0002838420130000592
在50℃-55℃下，向30％过氧化氢(74mL，650mmol)在85％水性甲酸(200mL)中的搅拌溶液中经2.5h添加在85％水性甲酸(100mL)中的戊-4-烯酸核心-1c_A1(50g，500mmol)。将溶液保持在该温度持续2h。将反应用饱和水性Na2SO3(100mL)淬灭。浓缩反应混合物以除去大部分甲酸。将残余物通过饱和水性NaHCO3碱化至pH 6.5-7。将溶液用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色油状的甲酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯核心-1c_A2(28g，产率39％)。将产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤2：5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0002838420130000601
向甲酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯核心-1c_A2(28g，194mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加浓HCl(2mL)。将混合物在20℃下搅拌1h。浓缩反应溶液，得到呈无色油状的5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮核心-1c_A3(23g，产率100％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64-4.60(m,1H),3.87-3.84(d,J＝12.4Hz,1H),3.64-3.60(dd,J＝12.8Hz,4.4Hz,1H),3.25(s,1H),2.60-2.45(m,2H),2.30-2.25(m,1H),2.18-2.06(m,1H)。
步骤3：甲磺酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯
Figure BDA0002838420130000602
在0℃下，向5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮核心-1c_A3(37.9g，344mmol)在DCM(500mL)中的溶液中添加TEA(69g，688mmol)和MsCl(59g，516mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。将反应用水(300mL)淬灭并用DCM(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到甲磺酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯核心-1c_A4(65g，产率100％)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：5-(叠氮基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure BDA0002838420130000611
向甲磺酸(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯核心-1c_A4(65g，335mmol)在DMF(600mL)中的溶液中添加NaN3(24.5g，378mmol)。将混合物在80℃下搅拌4h。将反应溶液用水(1.5L)稀释，并用EtOAc(500mL×5)萃取。将合并的有机层浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中9％至25％EtOAc)，得到呈无色油状的5-(叠氮基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮核心-1c_A5(32g，产率68％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.65-4.61(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.44-3.40(m,1H),2.57-2.45(m,2H),2.31-2.28(m,1H),2.15-1.99(m,1H)。
步骤5：5-羟基哌啶-2-酮
Figure BDA0002838420130000612
将5-(叠氮基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮核心-1c_A5(32g，227mmol)和Pd(OH)2/C(3g，催化剂)在MeOH(600mL)中的混合物在H2(15psi)下于20℃氢化4h。将反应溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中50％EtOAc至DCM中9％MeOH)，得到呈白色固体状的5-羟基哌啶-2-酮核心-1c_A6(0.93g，3.5％)和未知的中间体(37g，粗品)。将未知的中间体分为4批进行氢化。将每批粗中间体溶于MeOH(500mL)中，并添加Pd(OH)2/C(1g)。将混合物在H2(15psi)下于20℃氢化4h。将反应溶液过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的5-羟基哌啶-2-酮核心-1c_A6(25g，产率95％)。将产物不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤6：1-苄基-5-(苄氧基)哌啶-2-酮
Figure BDA0002838420130000621
将KOH(48.5g，864mmol)在DMSO(250mL)中的溶液在N2下于20℃下搅拌30min。然后添加5-羟基哌啶-2-酮核心-1c_A6(12.5g，108mmol)在DMSO(50mL)中的溶液。在20℃下搅拌1h后，添加BnBr(74.0g，432mmol)。将混合物再搅拌2h。将反应溶液过滤。将滤液用水(1.5L)稀释并用EtOAc(400mL×5)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中9％至33％EtOAc)，得到呈浅黄色油状的1-苄基-5-(苄氧基)哌啶-2-酮核心-1c_A7(21.5g，产率67％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,10H),4.68(d,J＝14.8Hz,1H),4.56-4.42(m,3H),3.83-3.80(m,1H),3.34-3.33(m,2H),2.74-2.71(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.08-1.98(m,2H)。
步骤7：1-苄基-5-(苄氧基)-2,2-二甲基哌啶
Figure BDA0002838420130000622
在N2下，向1-苄基-5-(苄氧基)哌啶-2-酮核心-1c_A7(5.0g，16.9mmol)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)(4.2g，20.3mmol)在DCM(300mL)中的-78℃溶液中逐滴添加Tf2O(5.7g，20.3mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h。然后滴加MeMgBr在Et2O中的溶液(16.9mL，50.7mmol)。将反应混合物温热至20℃并再搅拌2h。用饱和水性NH4Cl(50mL)淬灭反应，用水(200mL)稀释，并用DCM(80mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过柱色谱法(PE中9％EtOAc)纯化，得到呈无色油状的1-苄基-5-(苄氧基)-2,2-二甲基哌啶核心-1c_A8(4.6g，产率88％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.29(m,10H),4.47(s,2H),3.93(d,J＝14Hz,1H),3.47-3.45(m,1H),3.22(d,J＝14Hz,1H),2.80-2.79(m,1H),2.34-2.29(m,1H),1.98-1.96(m,1H),1.66-1.58(m,3H),1.25(s,3H),1.13(s,3H)。
步骤8：5-(苄氧基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000631
将1-苄基-5-(苄氧基)-2,2-二甲基哌啶核心-1c_A8(4.6g，14.8mmol)、Boc2O(6.5g，29.6mmol)和Pd(OH)2/C(1.0g，催化剂)在MeOH(100mL)中的混合物在H2(50psi)下于20℃氢化16h。将反应溶液过滤，并将滤液浓缩，得到所希望的产物(8g，粗品)。将粗产物未经纯化而进一步氢化；LC-MS Rt 0.99min；MS m/z[M+H]+320.1；方法3.
步骤9：5-羟基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000632
将5-(苄氧基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1c_A9(8g，粗)和Pd(OH)2/C(1g，催化剂)在MeOH(100mL)中的混合物)在H2(50psi)下于20℃氢化16h。将反应溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE中9％至20％EtOAc)，得到呈白色固体状的5-羟基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1c_A10(3g，产率88％，2步)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93-3.88(m,1H),3.67-3.63(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),1.94-1.92(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.60-1.45(m,11H),1.42(d,J＝3.6Hz,6H)。
步骤10：2,2-二甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000633
向5-羟基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1c_A10(3g，13mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加DMP(8.3g，19.5mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应溶液过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中20％EtOAc)，得到呈白色固体状的2,2-二甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1c_A11(2.8g，产率95％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(s,2H),2.47(t,J＝6.4Hz,2H),1.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.53(s,6H),1.47(s,9H)。
步骤11：2-氨基-3-氰基-6,6-二甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
Figure BDA0002838420130000641
在20℃下，向2,2-二甲基-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-1c_A11(1.4g，6.1mmol)和CH2(CN)2(443mg，6.7mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加硫(295mg，9.2mmol)和L-脯氨酸(70mg，0.61mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌10min，随后在60℃下加热3h。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用EtOAc(50mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE中9％至17％EtOAc)，得到呈黄色固体状的2-氨基-3-氰基-6,6-二甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1c_A12(0.55g，产率29％)；LC-MS Rt0.84min；MS m/z[M+Na]+330.0；方法3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.71(s,2H),4.37(d,J＝1.2Hz,2H),2.58(s,2H),1.49(s,6H),1.48(s,9H)。
步骤12：2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000642
向2-氨基-3-氰基-6,6-二甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸酯叔丁酯核心-1c_A12(4g，13mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TFA(3mL)。浓缩反应溶液，并将残余物通过离子交换树脂碱化并过滤。浓缩滤液，得到2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_A13(3g，粗品)。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步；LC-MS Rt 0.76min；MS m/z[M+H]+330.0；方法1.
步骤13：2-氨基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000651
向2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_A12(2.0g，12mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加DIPEA(3.1g，24mmol)和(溴甲基)环己烷(2.1g，12mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。添加另一批(溴甲基)环己烷(2.1g，12mmol)，并将混合物在80℃下再搅拌16h。添加第三批(溴甲基)环己烷(1.1g，6mmol)，然后将反应混合物在80℃下再搅拌16h。将反应用水(80mL)淬灭，并用EtOAc(40mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中17％EtOAc)，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_A(418.5mg，产率11.5％)；LC-MS Rt 1.14min；MS m/z[M+H]+304.1；方法1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.00(s,2H),3.30(s,2H),2.29(s,2H),2.20(d,J＝6.8Hz,2H),1.75-1.60(m,5H),1.40-1.30(m,1H),1.21-1.13(m,3H),1.00(s,6H),0.80-0.77(m,2H)。
步骤14：N-(3-氰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1c_A14
Figure BDA0002838420130000652
在氩气下，向2-氨基-3-氰基-6,6-二甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯核心-1c_A12(100mg，0.325mmol)、2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸(80mg，0.325mmol)和TEA(91μL，0.653mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(DMF中50％)(0.25mL，0.423mmol)。将反应在室温下搅拌16h。将反应用水(20mL)淬灭，并将产物用EtOAc(3x 50mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至其粗品，将其通过正相色谱法纯化(洗脱液：环己烷/EtOAc)，得到3-氰基-2-(2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,6-二甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯。(49mg，产率28％)；LC-MS Rt 1.1min,MS m/z[M+H]+535.2；方法5.
向3-氰基-2-(2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-6,6-二甲基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(63mg，0.118mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL，1.298mmol)。将反应在室温下搅拌16h。然后将反应在真空下浓缩(与DCM共蒸发几次)，得到N-(3-氰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(60mg，粗品)，将其直接用于下一步。
中间体核心-1c_B：2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲基酯
Figure BDA0002838420130000661
向(3,3-二氟环丁基)甲醇核心-1c_B1(4g，32.7mmol)在DCM(60mL)中的溶液中添加TEA(6.6g，65.4mmol)和TsCl(7.5g，39.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。将反应溶液浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中17％EtOAc)，得到呈无色油状的核心-1c_B2(4.8g，产率53％)。
步骤2：2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000671
向2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_B2(2.0g，9.6mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加DIPEA(2.5g，19.2mmol)和4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲基酯(2.7g，9.6mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。添加第二批4-甲基苯磺酸(3,3-二氟环丁基)甲基酯(2.1g，7.8mmol)，并将混合物在80℃下搅拌24h。将反应用水(80mL)淬灭，并用EtOAc(40mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE中17％EtOAc)，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩基[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_B3(148mg，产率5％)；LC-MS Rt0.95min；MS m/z[M+H]+312.0；方法1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(s,2H),3.34(s,2H),2.66-2.61(m,2H),2.52-2.51(m,2H),2.32-2.18(m,5H),1.05(s,6H)。
中间体核心-1c_C：2-氨基-5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：2-氨基-5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000672
向2-氨基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_C1(500mg，2.41mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(623mg，4.82mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(501mg，2.65mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。将反应溶液用水(30mL)稀释，并用EtOAc(15mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1-8:1)，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_C(350mg，产率46％)。
中间体的制备
中间体核心-2a_A：N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000681
步骤1：叔丁基-2-氨基-3-氰基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯
Figure BDA0002838420130000682
向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯核心-2a_1(14.00g，70.3mmol)和CH2(CN)2(13.93g，210.8mmol)在DMF(150mL)中的溶液中添加硫(6.76g，210.8mmol)和L-脯氨酸(1.62g，14.1mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物倾倒入水(500mL)中，并用EA(500mL×2)萃取。将合并的有机层用水(700mL)和盐水(700mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用10/1至2/1PE/EtOAc洗脱，得到叔丁基-2-氨基-3-氰基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯核心-2a_2(17.52g，产率89％)；LC-MS Rt 0.905min；MS m/z[M+H-56]+221.9；方法1.
步骤2：叔丁基-3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6-(7H)-甲酸酯4
Figure BDA0002838420130000691
向叔丁基-2-氨基-3-氰基-4,5-二氢噻吩并-[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯核心-2a_2(0.90g，3.22mmol)和2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-2a_3(1.04g，4.83mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.83g，6.44mmol)和T3P(EtOAc中50％，4.10g，6.44mmol)。将反应混合物在微波反应器下在120℃搅拌45min。将反应混合物倾倒入水(200mL)中，并用EA(200mL×2)萃取。将合并的有机层用水(500mL)、随后用盐水(500mL x4)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化，用10/1至1/1PE/EA洗脱，得到叔丁基-3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯核心-2a_4(3.21g，产率75％)；LC-MS Rt 0.84min；MSm/z[M+H-100]+377.0,方法1。
步骤3：N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000692
向叔丁基-氰基-3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯核心-2a_4(2.21g，4.64mmol)在无水DCM(27mL)中的搅拌溶液中添加TFA(3mL)。将反应混合物在20℃下搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物以除去有机溶剂，得到粗产物(1.60g，产率91％)，将其直接用于下一步；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(1H,s),7.22(4H,m),7.09(4H,m),5.95(1H,s),4.12(2H,m),4.10(3H,s),2.29(3H,s),2.29(3H,s),2.15(2H,t),1.75(2H,m),1.46(2H,m),1.35-1.23(4H,m)；LC-MS Rt 0.584min；MS m/z[M+H]+377.0；方法1.
中间体核心-2a_B：(2,5-二氯吡啶-4-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯
Figure BDA0002838420130000701
向(2,5-二氯吡啶-4-基)甲醇核心-2a_1a(100mg，0.56mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TsCl(128mg，0.67mmol)和Et3N(113mg，1.18mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物通过制备型TLC直接纯化(PE/EtOAc＝10/1)，得到呈白色固体状的(2,5-二氯吡啶-4-基)-甲基-4-甲基苯磺酸酯核心-2a_B(70mg，产率37％)；LC-MS Rt 0.919min；MSm/z[M+H]+332.0；方法3.
中间体核心-2a_C：甲基-5-氯-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡啶甲酸酯
步骤1：甲基-5-氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸酯
Figure BDA0002838420130000702
将(2,5-二氯吡啶-4-基)甲醇核心-2a_1a(200mg，1.12mmol)、Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)和Et3N(227mg，2.24mmol)在MeOH(30mL)中的混合物在CO(50psi)下在80℃搅拌16h。将反应溶液过滤并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝2:1)，得到呈白色固体状的甲基-5-氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸酯核心-2a_2r(200mg，产率：88％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.38(s,1H),4.88(s,2H),4.02(s,3H)。
步骤2：甲基-5-氯-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡啶甲酸酯
Figure BDA0002838420130000711
向甲基-5-氯-4-(羟基甲基)吡啶甲酸酯核心-2a_2r(100mg，0.50mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加Et3N(101mg，1.00mmol)和TsCl(143mg，0.75mmol)。将混合物在20℃下搅拌16h。浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到呈白色固体状的甲基-5-氯-4-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡啶甲酸酯核心-2a_C(50mg，产率28％)；LC-MS：Rt＝0.841min；MS m/z[M+H]+355.9；方法3.
中间体核心-2a_D：2-氨基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲腈
步骤1：8-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷
Figure BDA0002838420130000712
向(2,5-二氯吡啶-4-基)甲醇核心-2a_1d(100mg，0.56mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TsCl(128mg，0.67mmol)和Et3N(113mg，1.18mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应混合物通过制备型TLC直接纯化(PE/EtOAc＝10/1)，得到呈白色固体状的(2,5-二氯吡啶-4-基)-甲基-4-甲基苯磺酸酯核心-2a_3d(70mg，产率37％)；LC-MS Rt 0.849min；MSm/z[M+H]+302.1；方法3.
步骤2：1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)哌啶-4-酮
Figure BDA0002838420130000713
向8-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷核心-2a_3d(270mg，0.89mmol)在THF(1mL)中的溶液中添加水性HCl(4N，9mL，36mmol)。将反应在60℃下搅拌16h。将反应用水(5mL)稀释，并用MTBE(2×10mL)洗涤。将水层用水性NaOH(2N)碱化至pH 9-10。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。浓缩滤液，得到呈油状的1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)哌啶-4-酮核心-2a_4d(130mg，产率：56％)；LC-MS Rt 0.956min；MS m/z[M+H]+258.0；方法1.
步骤3：2-氨基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000721
在20℃下，向1-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)哌啶-4-酮核心-2a_4d(130mg，0.5mmol)和CH2(CN)2(40mg，0.6mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加硫(24mg，0.75mmol)和L-脯氨酸(10mg，0.087mmol)。将混合物在60℃下加热6h。将反应浓缩，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到呈黄色固体状的2-氨基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲腈核心-2a_D(100mg，产率60％)；LC-MS Rt 0.854min MS m/z[M+H]+338.0；方法3.
中间体核心-2b_A：(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯
步骤1：(E)-N-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺
Figure BDA0002838420130000731
在0℃下，向N,O-二甲基羟胺盐酸盐核心-2b_A2(4.7g，47.8mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加Et3N(11.1g，110mmol)和DMAP(584mg，4.78mmol)在DCM(30mL)中的溶液。30min后，在0℃下添加巴豆酰氯核心-2b_A1(5.0g，47.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌2h。将反应用水(200mL)淬灭并用DCM(100mL×3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(9％乙酸乙酯/石油醚)，得到呈浅黄色油状的(E)-N-甲氧基-N-甲基丁-2-烯酰胺核心-2b_A3(4.1g，产率66％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.88(m,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),3.65(s,3H),3.18(s,3H),1.86(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：(R)-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮6a和(S)-2-甲基-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮
Figure BDA0002838420130000732
在N2下，向核心-2b_A3(2.0g，15.5mmol)在THF(40mL)中的0℃溶液中滴加乙烯基溴化镁(17mL，17.0mmol，THF中1N)。将反应温热至20℃。搅拌1h后，添加(S)-1-苯基乙胺(3.8g，31.0mmol)和水(4mL)。将所述系统再搅拌1h。将反应溶液用水(60mL)稀释，浓缩以除去THF，并用DCM(50mL×3)萃取。将有机层合并且浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到呈黄色固体状的核心-2b_A4a(450mg，产率13.5％)和呈黄色固体状的核心-2b_A4b(200mg，产率5.9％)；核心-2b_A4a,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.28-7.26(m,1H),4.05-4.00(m,1H),3.42-3.39(m,1H),2.77-2.67(m,3H),2.28-2.27(m,1H),2.25-2.23(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)；核心-2b_A4b,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.31(m,4H),7.28-7.27(m,1H),3.96-3.93(m,1H),3.19-3.17(m,1H),2.99-2.95(m,2H),2.60-2.55(m,2H),2.36-2.30(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002838420130000741
将核心-2b_A4a(450mg，2.1mmol)、Boc2O(698mg，3.2mmol)和Pd(OH)2/C(50mg，催化剂)在THF(40mL)中的混合物在H2(50psi)下于20℃氢化16h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％EtOAc/PE)，得到呈白色固体状的核心-2b_A5a(180mg，产率40％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72(brs,1H),4.27-4.22(m,1H),3.36-3.32(m,1H),2.72-2.66(m,1H),2.58-2.42(m,1H),2.37-2.25(m,2H),1.50(s,9H),1.19(d,J＝8Hz,3H)。
步骤4：(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯和(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯
Figure BDA0002838420130000742
在20℃下，向(R)-叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯核心-2b_A5a(180mg，0.84mmol)和CH2(CN)2(61mg，0.93mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加硫(40mg，1.26mmol)和L-脯氨酸(10mg，0.084mmol)。将混合物在20℃下搅拌10min，随后在60℃下加热3h。将反应溶液用水(20mL)稀释，并用EtOAc(15mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯和(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯的混合物(190mg)，呈黄色固体状；LC-MS Rt 0.81min；MS m/z[M+H]+294.10；方法3.
Figure BDA0002838420130000751
程序：提交区域异构体的混合物(190mg)进行手性SFC，得到(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯(86.9mg，96％ee)和(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯(44.6mg，100％ee)。
手性SFC分离(条件a：柱：OJ-10um,250mm*30mm,I.D,5um；流动相：A为CO2，B为EtOH(0.1％氨)；等度：25％B相；总流量：55mL/min；背压：100巴；UV：220nm；仪器：SFC 80。
(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,2H),4.56-4.52(m,2H),3.87-3.83(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.42(s,9H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(s,2H),4.90-4.84(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.40-2.36(m,2H),1.42(s,9H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体核心-2b_B：(R)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯
步骤1：(S)-叔丁基2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯
Figure BDA0002838420130000761
将核心-2b_A4b(200mg，0.92mmol)、Boc2O(301mg，1.38mmol)和Pd(OH)2/C(50mg，催化剂)在THF(30mL)中的混合物在H2(50psi)下于20℃氢化16h。将反应过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝4:1)，得到呈白色固体状的核心-2b_B1(110mg，产率55％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.64(brs,1H),4.19-4.14(m,1H),3.28-3.25(m,1H),2.63-2.58(m,1H),2.41-2.39(m,1H),2.29-2.25(m,1H),2.20-2.16(m,1H),1.48(s,9H),1.11(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：(S)-叔丁基_2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯和(S)-叔丁基_2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯
Figure BDA0002838420130000762
在20℃下，向核心-2b_B1(110mg，0.52mmol)和CH2(CN)2(38mg，0.57mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加硫(25mg，0.78mmol)和L-脯氨酸(6mg，0.052mmol)。将混合物在20℃下搅拌10min，随后在60℃下加热3h。将反应溶液用水(20mL)稀释，并用EtOAc(15mL×3)萃取。浓缩有机层。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到(S)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯和(S)-叔丁基2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯(130mg)的混合物(130mg)，呈黄色固体状；LC-MS Rt 0.81min；MS m/z[M+H]+294.10；方法3.
Figure BDA0002838420130000771
程序：将(S)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯与(S)-叔丁基2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯的混合物(130mg)提交进行手性SFC，得到(S)-叔丁基2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯(57.2mg，100％ee)和(S)-叔丁基_2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯(32.2mg，100％ee)；LC-MS Rt0.84min；MS m/z[M-55]+238.0；方法3.
手性SFC分离(条件a：柱：OJ-10um,250mm*30mm,I.D,5um；流动相：A为CO2，B为EtOH(0.1％氨)；等度：20％B相；总流量：55mL/min；背压：100巴；UV：220nm；仪器：SFC 80。
(S)-叔丁基_2-氨基-3-氰基-5-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,2H),4.59-4.52(m,2H),3.87-3.83(m,1H),2.66-2.61(m,1H),2.27-2.22(m,1H),1.42(s,9H),1.06(d,J＝6.4Hz,3H)。
(S)-叔丁基_2-氨基-3-氰基-7-甲基-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-甲酸酯：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(s,2H),4.89-4.84(m,1H),4.11-4.08(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.40-2.36(m,2H),1.42(s,9H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H)。
中间体核心-8_A和核心-9_B：2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈和2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈
步骤1：叔丁基-2-氨基-3-氰基-7,8-二氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-6(5H)-甲酸酯和叔丁基-2-氨基-3-氰基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-7(8H)-甲酸酯
Figure BDA0002838420130000781
向叔丁基-4-氧杂氮杂环庚烷-1-甲酸酯核心-8&9_1(5.00g，23.4mmol)和CH2(CN)2(3.10g，46.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加硫(1.50)g，23.4mmol)和吗啉(1.02g，11.7mmol)。将反应混合物在20℃下搅拌3h。将反应混合物倾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL)和盐水(300mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1至2:1)，给出叔丁基-2-氨基-3-氰基-7,8-二氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-6(5H)-甲酸酯核心-8_2和叔丁基-2-氨基-3-氰基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-7(8H)-甲酸酯核心-9_2a的混合物(3.02g，产率44％)；LC-MS Rt 0.93min；MS m/z[M+H-56]+237.9；方法1.
步骤2：2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈和2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000782
在0℃下，向叔丁基-2-氨基-3-氰基-7,8-二氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-6(5H)-甲酸酯核心-8_2和叔丁基-2-氨基-3-氰基-5,6-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-7(8H)-甲酸酯核心-9_2a(3.00g，10.23mmol)在DCM(27mL)中的溶液中添加TFA(3.0mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物溶于水(50mL)中，并用DCM(50mL×2)萃取。用饱和Na2CO3将水层pH调整至8-9，并用DCM(50mL×3)萃取。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩，给出混合物2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈核心-8_A和2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈核心-8_B(2.23g，粗品)，将其直接用于下一步；LC-MS Rt 0.66&0.71min；MS m/z[M+H]+193.9&[M+H-17]+176.9,方法1。
2-氨基-6-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈和2-氨基-7-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000791
向2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈核心-8_A和2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈核心-9_B(400.0mg，2.07mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯核心-8&9_3(470mg，2.48mmoL)和DIPEA(535mg，4.14mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物倾倒入水(50mL)中，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，给出粗产物(400mg)，将其通过制备型TLC进一步纯化(PE:EtOAc＝5:1)，得到产物混合物(350mg，产率56.11％)。然后将混合物通过SFC纯化，给出2-氨基-6-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈(125mg，峰2；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),6.98-6.94(m,1H),4.54(br s,2H),3.73(s,2H),2.79-2.63(m,8H).；LC-MS：Rt＝0.98min,MS m/z[M+H]+302.0；方法1)和2-氨基-7-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈(105mg，峰1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.96(dt,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.59(br s,2H),3.66(s,2H),3.63(s,2H),3.20-3.17(m,2H),2.78-2.75(m,2H),1.78-1.73(m,2H)；LC-MS Rt 0.979min,MS m/z[M+H]+302.0；方法1.
2-氨基-6-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈和2-氨基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈
Figure BDA0002838420130000801
通过与实例1相似的方法，通过用2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈(中间体核心-8_A)和2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈(核心-9_B中间体)在DMF中的混合物替代1-(溴甲基)-3-氟苯5(实例1步骤3)，持续16h，制备标题化合物；2-氨基-6-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-3-甲腈(145.0mg，产率7％；(400MHz,CDCl3)δ4.54(br s,2H),2.81-2.70(m,8H),2.38(d,J＝6.8Hz,2H),1.82-1.71(m,5H),1.61-1.48(m,1H),1.28-1.19(m,3H),0.94-0.87(m,2H)；LC-MS Rt 1.08min,MS m/z[M+H]+290.0；方法1)和2-氨基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈(110.0mg，产率6％；1H NMR((400MHz,CDCl3)δ4.49(br s,2H),3.62(s,2H),3.04-2.99(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.17(d,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.57(m,7H),1.41-1.24(m,1H),1.17-1.09(m,3H),0.79-0.74(m,2H)；LC-MS Rt 0.61min,MS m/z[M+H]+290.2；方法2)。
实例的制备
实例1：N-(3-氰基-5-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000802
向N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1a_F(20mg，0.05mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加AcOH(0.02mL，催化剂)以及3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛核心_1a_D(粗品)在DCM(1mL)中的溶液。将混合物在20℃下搅拌1h。添加NaBH3CN(10mg，0.15mmol)。将混合物在20℃下再搅拌1h。将反应混合物通过制备型TLC(DCM中11％MeOH)纯化，得到呈白色固体状的所希望的产物(10mg，粗品)。将粗产物与另一批混合，并通过制备型TLC进一步纯化(DCM中11％MeOH)，得到呈白色固体状的标题化合物(5.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.97(s,2H),3.60(s,2H),2.95(s,2H),2.90-2.88(m,2H),2.80-2.78(m,2H),2.08(d,J＝2.4Hz,6H)。LC-MS Rt1.51min；MS m/z[M+H]+475.1；方法1.
实例2：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000811
实例2是通过与实例1类似的方法，使用N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与适当的醛衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,2H),3.90(s,2H),3.41(s,2H),2.78-2.59(m,8H),2.41(d,J＝6.7Hz,1H),2.35-2.19(m,2H)；LC-MS Rt 0.85min；MS m/z[M+H]+481.0；方法1.
实例3：N-(3-氰基-5-(1-环己基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000812
实例3是通过与实例1类似的方法，使用N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(核心-1a_F)与适当的醛衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,2H),3.83(s,2H),3.50(d,J＝14.6Hz,2H),2.82(d,J＝5.2Hz,1H),2.42(d,J＝8.6Hz,1H),2.04-1.92(m,3H),1.76-1.57(m,4H),1.12(d,J＝23.3Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.92-0.82(m,3H)；LC-MS Rt 0.66min,MS m/z[M+H]+487.1；方法5.
实例4：N-(3-氰基-5-(环戊基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000821
向N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1a_F(100.0mg，0.26mmol)和(溴甲基)环戊烷5(52.0mg，0.32mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(68.7mg，0.52mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌4h。将反应混合物通过制备型HPLC纯化(NH3·H2O)，得到N-(3-氰基-5-(环戊基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(24.0mg，产率20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(s,2H),3.95(s,2H),3.40(s,2H),2.75-2.61(m,4H),2.40(d,J＝7.4Hz,2H),2.21-2.06(m,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,2H),1.61-1.44(m,4H),1.26-1.16(m,2H)；LC-MS Rt 0.93min；MS m/z[M+H]+459.1；方法1.
实例5：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000822
实例5是通过与核心2a类似的方法(K2CO3，室温，16h)，使用N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(核心-1a_F)与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.79-7.75(m,2H),7.50-7.45(m,2H),7.43-7.36(m,1H),7.31(s,2H),7.19(t,J＝9.4Hz,2H),7.10(td,J＝8.7,8.3,2.7Hz,1H),3.95(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.77-2.69(m,3H),2.67(s,2H)；LC-MS Rt 0.61min,MS m/z[M+H]+485.1；方法5.
实例6：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000831
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.75(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,2H),3.95(s,2H),3.36(s,2H),2.66(d,J＝3.7Hz,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.79-1.50(m,6H),1.29-1.11(m,3H),0.93-0.80(m,2H)；LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+473.0:方法5.
实例7：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000832
向2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_B(600mg，2.2mmol)和2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1a_E(809mg，3.3mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(568mg，4.4mmol)和T3P(2.1g，3.3mmol)。将反应混合物在微波下在120℃搅拌45min。然后将反应混合物倾倒入水(60mL)中，并添加Na2CO3以将pH调整至8-9。将混合物用EtOAc(60mL×3)萃取并将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物用MeOH洗涤，得到呈白色固体状的N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(315.0mg，16％)，并将母液经制备型HPLC(NH3·H2O)纯化，得到另一批(232.0mg，12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.89(s,3H),3.34(s,2H),2.65(s,4H),2.29(d,J＝7.0Hz,2H),1.75-1.72(m,6H),1.27-1.09(m,3H),0.90-0.81(m,2H)；LC-MS Rt 0.67min；MS m/z[M+H]+503.1；方法3.
实例8至20是通过与实例3类似的方法，使用2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_B与适当的酸衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例8：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(1,1,1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000841
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.35-7.27(m,2H),6.54(s,1H),3.86(s,2H),3.36-3.35(m,2H),2.66(q,J＝4.5,3.6Hz,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(d,J＝13.3Hz,2H),1.65(d,J＝9.8Hz,6H),1.55(tt,J＝7.3,3.6Hz,1H),1.29-1.11(m,3H),0.86(q,J＝13.4,12.7Hz,2H)；LC-MS Rt 0.79min,MS m/z[M+H]+506.2；方法5.
实例9：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000842
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(s,2H),7.36(d,J＝11.3Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),3.94(s,2H),3.35(s,2H),2.65(d,J＝3.9Hz,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.50(m,6H),1.20(dq,J＝23.6,11.5,10.9Hz,3H),0.86(q,J＝13.5,12.6Hz,2H)；LC-MS Rt 0.60min,MS m/z[M+H]+491.1；方法5.
实例10：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000851
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.96(d,J＝6.4Hz,5H),3.36(s,2H),3.22(s,3H),2.66(d,J＝4.1Hz,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(d,J＝13.0Hz,2H),1.66(d,J＝12.8Hz,3H),1.55(tt,J＝7.2,3.5Hz,1H),1.19(dq,J＝23.7,11.7,11.2Hz,3H),0.86(q,J＝11.8Hz,2H)；LC-MS Rt0.65min,MS m/z[M+H]+502.1；方法5.
实例11：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000852
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98-7.90(m,2H),7.75-7.66(m,2H),7.29(t,J＝52.1Hz,1H),4.03(s,2H),3.34(s,2H),2.64(dt,J＝9.7,4.0Hz,4H),2.29(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(d,J＝12.7Hz,2H),1.70-1.50(m,4H),1.26-1.11(m,3H),0.93-0.79(m,2H)；LC-MS Rt 0.77min,MS m/z[M+H]+508.1；方法5.
实例12：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000853
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),6.96(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),6.88(s,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.36(s,2H),2.66(d,J＝3.5Hz,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.79-1.51(m,6H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.29-1.08(m,3H),0.86(q,J＝11.6Hz,2H)；LC-MS Rt 0.65min,MS m/z[M+H]+517.2；方法5.
实例13：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000861
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.21-7.12(m,2H),3.80(s,2H),3.35(s,2H),2.96(s,3H),2.65(d,J＝3.6Hz,4H),2.29(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(d,J＝12.5Hz,2H),1.70-1.50(m,4H),1.30-1.07(m,3H),0.86(q,J＝11.0,9.9Hz,2H)；LC-MS Rt 0.65min,MS m/z[M+H]+487.2；方法5.
实例14：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000862
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),4.01(s,2H),3.37(s,2H),2.66(s,4H),2.61(s,6H),2.30(d,J＝7.1Hz,2H),1.79-1.50(m,6H),1.30-1.08(m,3H),0.86(q,J＝10.7,9.7Hz,2H)；LC-MS Rt 0.71min,MS m/z[M+H]+501.2；方法5.
实例15：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000863
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22(t,J＝7.9Hz,1H),6.93-6.80(m,3H),4.06(dd,J＝5.4,3.8Hz,2H),3.80(s,2H),3.65(dd,J＝5.4,3.8Hz,2H),3.35(s,2H),3.30(s,3H),2.64(s,4H),2.29(d,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.47(m,6H),1.31-1.07(m,3H),0.85(q,J＝10.9,10.3Hz,2H)；LC-MS Rt0.70min,MS m/z[M+H]+468.2；方法5.
实例16：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000871
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.73(m,2H),7.52-7.45(m,2H),4.39(d,J＝4.7Hz,2H),4.00(s,2H),3.36(s,2H),2.66(d,J＝3.7Hz,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.49(m,6H),1.20(dq,J＝23.4,12.0,11.5Hz,3H),0.86(q,J＝10.8,10.0Hz,2H)；LC-MS Rt0.59min,MS m/z[M+H]+485.2；方法5.
实例17：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(氨磺酰基甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000872
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.22(m,4H),6.84(s,2H),4.24(s,2H),3.85(s,2H),3.35(s,2H),2.69-2.60(m,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(d,J＝13.0Hz,2H),1.66(d,J＝12.9Hz,3H),1.56(d,J＝3.9Hz,1H),1.27-1.11(m,3H),0.86(q,J＝11.9Hz,2H)；LC-MS Rt 0.63min,MS m/z[M+H]+487.1；方法5.
实例18：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]硫代苯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000873
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72-7.67(m,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,2H),3.57(dd,J＝7.5,6.3Hz,2H),3.36(s,2H),3.34(s,2H),2.69-2.61(m,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.74(d,J＝13.0Hz,2H),1.66(d,J＝12.7Hz,3H),1.55(tt,J＝7.2,3.5Hz,1H),1.29-1.11(m,3H),0.86(q,J＝11.6Hz,2H)；LC-MS Rt 0.63min,MS m/z[M+H]+484.1
实例19：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000881
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),7.42-7.36(m,3H),7.32(s,2H),3.89(s,2H),3.81(s,3H),3.37(s,2H),2.66(d,J＝6.0Hz,4H),2.30(d,J＝7.1Hz,2H),1.75(d,J＝13.1Hz,2H),1.66(d,J＝12.9Hz,3H),1.59-1.51(m,1H),1.26-1.15(m,3H),0.87(q,J＝11.5Hz,2H)；LC-MS Rt 0.63min,MS m/z[M+H]+503.2；方法5.
实例20：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(异吲哚啉-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000882
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30(d,J＝11.4Hz,2H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(s,2H),3.86(s,2H),2.69-2.57(m,4H),2.30(d,J＝7.2Hz,2H),1.79-1.60(m,5H),1.50(d,J＝41.0Hz,3H),1.28-1.09(m,4H),0.89(d,J＝9.9Hz,4H)；LC-MS Rt 0.46min,MS m/z[M+H]+435.2；方法5.
实例21至49是通过类似的方法，通过用适当的酸衍生物(可商购或上述制备)替代2-氨基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_A来制备。
实例21：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000891
产率30％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.23-7.15(m,3H),7.14-7.06(m,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(s,2H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.90(s,2H),3.72(s,2H),2.76-2.63(m,4H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS Rt0.94min；MS m/z[M+H]+529.1；方法3.
实例22：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000892
产率76％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H)7.69-7.66(d,J＝8.03Hz,1H)7.44-7.34(m,1H)7.25-7.23(m,1H)7.24-6.92(m,6H)3.97-3.86(m,5H)3.72(s,2H)3.46-3.40(m,2H)3.47-3.37(m,1H)2.65-2.80(m,4H)；LC-MS Rt 0.90min；MS m/z[M+H]+515.1；方法1.
实例23：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000893
产率16％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.48-7.38(m,3H),7.20-7.10(m,2H),4.38(s,2H),3.86(s,2H),3.70(s,2H),3.48(s,2H),2.71(m,2H),2.61(m,2H)；LC-MS Rt 0.91min；MS m/z[M+H]+497.13；方法1.
实例24：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000901
产率24％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.42-7.33(m,6H),7.21-7.10(m,3H),3.88(s,2H),3.81(s,3H),3.73(s,2H),3.42(s,2H),2.91-2.72(m,4H)；LC-MS Rt 0.95min；MSm/z[M+H]+515.1；方法1.
实例25：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-6-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000902
产率24％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),11.39(s,1H),7.85-7.34(m,7H),4.49-4.22(m,6H),4.04(s,2H),3.08-3.00(m,2H),2.59-2.55(m,2H)；LC-MS Rt0.63min；MS m/z[M+H]+497.0；方法3.
实例26：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(异吲哚啉-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000903
产率11％；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.35-7.24(m,1H)7.23-7.10(m,5H)7.02-6.98(m,1H)4.15-4.14(d,J＝3.42Hz,4H)3.80(s,2H)3.74(s,2H)3.48(s,2H)3.35-3.34(m,2H)2.82-2.72(m,4H)；LC-MS Rt 1.01min；m/z[M+H]+447.1；方法1.
实例27：2-(3-氰基-4-(甲基磺酰基)苯基)-N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000904
产率31％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),11.39(s,1H),8.13-8.09(m,2H),7.91-7.89(m,1H),7.39-7.10(m,4H),4.07(s,2H),3.72(s,2H),3.41(s,2H),3.38(s,3H),2.67-2.66(m,4H)；LC-MS Rt0.94min；MS m/z[M+H]+509.2；方法1.
实例28：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(2-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000911
产率7.8％；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.76(s,1H),7.75-7.64(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.49-7.35(m,2H),7.24-7.15(m,2H),7.14-7.07(m,1H),3.99(s,2H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.80-2.64(m,4H),2.43(d,J＝5.01Hz,3H)；LC-MS Rt1.38min；MS m/z[M+H]+499.1；方法6.
实例29：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000912
产率9.2％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.74(d,J＝8.19Hz,2H),7.53(d,J＝8.31Hz,2H),7.46-7.35(m,2H),7.23-7.15(m,2H),7.11(td,J＝8.56,2.32Hz,1H),3.98(s,2H),3.73(s,2H),3.43(s,1H),2.73(d,J＝5.01Hz,2H),2.41(d,J＝5.01Hz,3H),2.68(d,J＝4.89Hz,2H)；LC-MS Rt 0.94min；MS m/z[M+H]+499.1；方法1.
实例30：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000913
产率20.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60-11.22(m,1H),7.73(d,J＝8.03Hz,1H),7.45-7.34(m,1H),7.30-7.23(m,1H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.05(m,2H),3.98-3.87(m,5H),3.71(s,2H),3.50-3.48(m,2H),3.21(s,3H),2.76-2.69(m,2H),2.66(d,J＝4.64Hz,2H)；LC-MS Rt 0.93min,MS m/z[M+H]+514.1；方法1.
实例31：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000921
产率17.6％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.44-7.35(m,1H),7.26-7.15(m,3H),7.13-7.04(m,1H),6.91-6.81(m,3H),4.11-4.03(m,2H),3.80(s,2H),3.72(s,2H),3.67-3.61(m,2H),3.42(s,2H),3.30(s,3H),2.72(d,J＝4.89Hz,2H),2.67(s,2H)；LC-MS Rt 1.04min；MS m/z[M+H]+480.2；方法1.
实例32：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000922
产率6.4％；1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.22-7.14(m,2H),7.13-7.05(m,1H),4.44(s,2H),3.80(s,2H),3.71(s,2H),2.88(s,3H),2.74-2.69(m,2H),2.64(d,J＝4.8Hz,2H)；LC-MS Rt 0.94min；MS m/z[M+H]+498.1；方法1.
实例33：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]硫代苯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000923
产率6.4％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12-8.68(m,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),7.33-7.28(m,1H),7.18-7.05(m,2H),6.97(dt,J＝2.2,8.3Hz,1H),3.88(s,2H),3.72(s,2H),3.58-3.47(m,4H),3.44-3.34(m,2H),2.78(dd,J＝4.5,11.5Hz,4H)。LC-MS Rt 0.93min,MS m/z[M+H]+496.1；方法1.
实例34：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000931
产率61％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.21-7.10(m,3H),7.01-6.97(m,2H),6.83-6.81(dd,J＝7.15,1.65Hz,1H),3.82(s,2H),3.79(s,3H),3.72(s,2H),3.65(s,3H)3.42(s,2H),2.73-2.60(m,4H)；LC-MS Rt 1.07min；MS m/z[M+H]+466.1；方法1.
实例35：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000932
产率24％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.23-7.16(m,2H),7.11(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.77-6.70(m,3H),3.84(s,2H),3.76(s,3H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.73(d,J＝4.8Hz,2H),2.69(d,J＝4.5Hz,2H)；LC-MS Rt 1.06min,MS m/z[M+1]+454.1；方法1.
实例36：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000933
产率22％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84-11.62(m,1H),7.44-7.35(m,1H),7.24-7.04(m,5H),6.34(br s,1H),3.78-3.64(m,4H),3.44(s,2H),3.42(s,3H),2.79-2.64(m,4H)；LC-MS Rt 0.97min；MS m/z[M+H]+473.1；方法1.
实例37：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-乙氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000941
产率23％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.75-7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.38(m,1H),7.25(s,1H),7.21-7.19(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.09-7.04(m,1H),4.28-4.19(q,J＝6.9Hz,2H),3.96(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),3.24(s,3H),2.73-2.67(m,4H),1.42-1.38(t,J＝7.0Hz,3H)；LC-MS Rt 0.95min；MS m/z[M+H]+528.2；方法1.
实例38：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-氰基-5-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000942
产率10.86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.23(s,1H),7.17-7.06(m,4H),7.02-6.93(m,1H),3.86(s,3H),3.81(s,2H),3.72(s,2H),3.54(s,2H),2.78(d,J＝4.3,10.2Hz,4H)；LC-MS Rt 1.01min；MS m/z[M+1]+461.1；方法1.
实例39：2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000943
产率18％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.38-7.33(m,2H),7.21-7.19(m,2H),7.10(dt,J＝2.1,8.6Hz,1H),7.02(d,J＝3.0Hz,1H),6.89(dd,J＝3.0,8.8Hz,1H),3.98(s,2H),3.75(s,3H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.73(d,J＝5.0Hz,2H),2.68(d,J＝4.9Hz,2H)。LC-MS Rt 1.07min；MS m/z[M+1]+470.1；方法1.
实例40：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000951
产率10.4％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.22-7.15(m,2H),7.14-7.03(m,3H),6.94-6.84(m,1H),3.88(s,2H),3.82(s,3H),3.72(s,2H),3.42-3.41(m,2H),2.72(d,J＝4.9Hz,2H),2.66(s,2H)；LC-MS Rt 1.03min；MS m/z[M+H]+454.1；方法1.
实例41：2-(2-氯-3-甲氧基苯基)-N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000952
产率22.9％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.14-7.05(m,2H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.01(s,2H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.77-2.63(m,4H)；LC-MS Rt 1.05min；MS m/z[M+H]+470.0；方法1.
实例42：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]硫代苯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000953
产率31％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.59(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.21-7.08(m,3H),3.94(s,2H),3.72(s,2H),3.49(s,2H),3.33(m,2H),2.72-2.65(m,4H),1.46(s,6H)；LC-MS Rt 0.96min；MS m/z[M+H]+524.2；方法1.
实例43：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-氟-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000961
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.75(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,2H),7.37(dd,J＝11.2,1.3Hz,3H),7.28(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.20(s,2H),4.40(d,J＝90.5Hz,1H),3.99(s,2H),3.75(d,J＝20.8Hz,2H),3.42(s,1H),3.10-2.89(m,1H),2.81-2.63(m,3H)；LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+503.1；方法7.
实例44：(4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)(甲基)亚膦酸甲酯
Figure BDA0002838420130000962
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),7.71(dd,J＝11.7,8.2Hz,2H),7.48(dd,J＝8.2,2.9Hz,6H),4.39(d,J＝88.4Hz,3H),3.97(s,2H),3.68(s,2H),3.48(d,J＝11.2Hz,3H),3.00(s,2H),1.64(d,J＝14.5Hz,3H),1.24(s,1H)；LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+498.1；方法7.
实例45：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-((二氟甲基)磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000963
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.91(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.29(s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.13-7.06(m,1H),4.01(s,2H),3.72(s,2H),3.41(d,J＝1.9Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.69-2.62(m,2H)；LC-MS Rt 0.81min,MS m/z[M+H]+520.1；方法5.
实例46：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000971
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.22-7.14(m,4H),7.10(td,J＝8.6,2.2Hz,1H),3.80(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.96(s,3H),2.73(t,J＝5.3Hz,2H),2.67(d,J＝4.6Hz,2H)；LC-MS Rt 0.66min,MS m/z[M+H]+499.1；方法5.
实例47：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000972
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.76-7.68(m,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.35(m,1H),7.23-7.15(m,2H),7.13-7.07(m,1H),4.00(s,2H),3.73(s,2H),3.43(s,2H),2.73(d,J＝5.0Hz,2H),2.68(d,J＝4.5Hz,2H),2.61(s,6H)；LC-MS Rt0.76min,MS m/z[M+H]+513.2；方法5.
实例48：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0002838420130000973
标题化合物(18.2mg，16.7％)是通过类似的方法，通过替代5-(环己基甲基)-2-(甲基氨基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_H和核心-1a_E来制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.11-6.73(m,4H),3.86(s,3H),3.52-3.39(m,3H),3.23(s,3H),2.86-2.64(m,4H),2.33(d,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.49(m,6H),1.33-1.06(m,3H),0.95-0.74(m,2H)；LC-MS Rt 1.06min；MS m/z[M+H]+517.2；方法1.
实例49：N-(5-苄基-3-氰基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000981
标题化合物(18.2mg，16.7％)是通过类似的方法，通过替代2-氨基-5-苄基-4,4-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_I和核心-1a_E来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.65(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.39-7.37(m,2H),7.34-7.33(m,2H),7.30-7.24(m,1H),7.19(s,1H),7.03-6.92(m,3H),3.94(s,2H),3.91(s,3H),3.68(s,2H),2.68-2.61(m,2H),2.45-2.40(m,2H),1.52(s,6H)；LC-MS Rt 1.01min；MS m/z[M+H]+525.2；方法1.
实例50至52是通过类似的方法，使用2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_C与适当的酸衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例50：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000982
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.67(d,J＝7.91Hz,1H),7.17(s,1H),7.03(s,2H),6.98(d,J＝7.91Hz,1H),3.87-3.96(m,5H),3.43(s,1H),2.69-2.76(m,2H),2.60-2.68(m,6H),2.41(d,J＝7.03Hz,1H),2.18-2.35(m,2H),2.09(s,1H)；LC-MS Rt0.85min；MS m/z[M+H]+511.1；方法1.
实例51：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000991
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),3.95(d,J＝5.3Hz,5H),3.42(s,2H),3.22(s,3H),2.75-2.60(m,8H),2.40(d,J＝7.0Hz,1H),2.35-2.18(m,2H)；LC-MS Rt 0.55min,MS m/z[M+H]+510.1；方法5.
实例52：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[d]异噻唑-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000992
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.52-7.44(m,2H),4.39(d,J＝4.6Hz,2H),4.00(s,2H),3.42(s,2H),2.75-2.60(m,8H),2.40(d,J＝7.3Hz,1H),2.34-2.19(m,2H)；LC-MS Rt0.52min,MS m/z[M+H]+493.1；方法5.
实例53：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130000993
向N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1b_B(318mg，0.815mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(154.0mg，0.815mmol)和DIPEA(210.6mg，1.63mmol)。将所得混合物温热至°50℃，并在该温度下搅拌3h。将反应混合物倾倒入H2O(15mL)中，并用EtOAc(15mL×3)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩以得到粗产物。将残余物通过柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝100:1-10:1)，然后通过反相色谱法纯化，得到N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(95mg，产率24％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.09(m,6H),3.95(s,2H),3.70(s,2H),3.45-3.21(m,2H),3.20-3.17(m,1H),2.84(d,J＝8.0Hz,1H),2.45(d,J＝8.0Hz,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS Rt 0.93min；MS m/z[M+H]+499.1；方法1.
实例54和55：N-(3-氰基-6-甲基-5-(1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(对映异构体)
Figure BDA0002838420130001001
向(1-溴乙基)苯(0.14g，0.75mmol)和N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1b_B(0.1g，0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.1g，0.75mmol)。将反应在60℃下搅拌16h。将反应浓缩。将残余物用水稀释，用EtOAc(30mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至固体。将固体通过制备型HPLC(NH3·H2O)纯化，得到N-(3-氰基-6-甲基-5-(1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺实例54(8.7mg)和实例55(13.6mg)，呈白色固体状。
实例54：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02-11.73(m,1H),7.77(d,J＝8.28Hz,2H),7.48(d,J＝8.41Hz,2H),7.37-7.28(m,6H),7.28-7.21(m,1H),4.01-3.86(m,2H),3.83-3.66(m,2H),3.46-3.38(m,1H),3.22-3.10(m,1H),2.78-2.65(m,1H),2.36-2.21(m,1H),1.31(d,J＝6.53Hz,3H),0.85(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MS Rt 0.65min,MS m/z[M+H]+495.1；方法3
实例55：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15-11.55(m,1H),7.77(d,J＝8.41Hz,2H),7.47(d,J＝8.41Hz,2H),7.41-7.28(m,6H),7.27-7.22(m,1H),3.90(s,2H),3.75(q,J＝6.44Hz,1H),3.55(d,J＝6.40Hz,1H),3.31(s,1H),3.23-3.14(m,1H),2.90(d,J＝10.92Hz,1H),2.43(d,J＝16.31Hz,1H),1.31(d,J＝6.53Hz,3H),0.98(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MS Rt0.65min,MS m/z[M+H]+495.1；方法3.
实例56和57：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺和N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N-((3,3-二氟环丁基)甲基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001011
将3,3-二氟环丁烷甲醛(4.1mmol，粗品)、N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1b_B(1.6g，4.1mmol)和AcOH(10mg)在MeOH(50mL)中的混合物在20℃下搅拌4h。添加NaBH3CN(0.516g，8.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌12h，然后进行浓缩。将残余物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用盐水洗涤，并浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化(NH3·H2O)，得到N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(238.7mg，11％)和副产物N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N-((3,3-二氟环丁基)甲基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺(34.4mg)。
实例56：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.78(d,J＝8.41Hz,2H),7.48(d,J＝8.41Hz,2H),7.32(s,2H),3.96(s,2H),3.59-3.43(m,2H),3.15-3.05(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.67-2.56(m,4H),2.40-2.32(m,2H),2.27-2.15(m,2H),0.98(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MS Rt 0.85min；MS m/z[M+H]+495.1；方法1.
实例57：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.86-7.73(m,3H),7.58-7.49(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.58-3.44(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.85(t,J＝6.21Hz,2H),2.80-2.71(m,1H),2.69-2.56(m,5H),2.43-2.13(m,7H),1.10(s,1H),0.98(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MS Rt0.71min；MS m/z[M+H]+599.1；方法3.
实例58：4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺
Figure BDA0002838420130001021
向4-(2-((3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺核心-1b_F(78mg，0.22mmol)在DMF中的溶液中添加DIPEA(57mg，0.44mmol)和1-(溴甲基)-3-氟苯(62mg，0.33mmol)。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应溶液用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×4)萃取。浓缩有机层。将残余物通过制备型TLC(DCM中9％MeOH)纯化，得到呈黄色固体状的4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酰胺(47.5mg，产率45％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),7.93(s,1H),7.84-7.82(m,2H),7.40-7.32(m,4H),7.19-7.15(m,2H),7.10-7.08(m,1H),3.91(s,2H),3.69(s,2H),3.45-3.40(m,2H),3.19-3.17(m,1H),2.84-2.81(m,1H),2.44-2.39(m,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS Rt 0.66min；MSm/z[M+H]+463.0；方法3.
实例59-60是通过类似的方法，通过用N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1b_B替代适当的卤化物衍生物来制备。
实例59：N-(3-氰基-5-(环戊基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0002838420130001031
产率29％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),10.62-10.02(m,1H),7.79(d,J＝8.19Hz,2H),7.49(d,J＝8.31Hz,2H),7.33(s,2H),4.51-4.33(m,1H),4.28-4.13(m,1H),4.00(s,2H),3.97-3.80(m,1H),3.18-2.99(m,3H),2.89-2.74(m,1H),2.36-2.22(m,1H),2.01-1.77(m,2H),1.69-1.48(m,4H),1.43-1.33(m,1H),1.32-1.18(m,4H)；LC-MS Rt0.95min；MS m/z[M+H]+473.1；方法1.
实例60：N-(3-氰基-5-(环丁基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001032
产率15％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20-11.66(m,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(s,2H),3.93(s,2H),3.44(d,J＝6.9Hz,2H),3.30-3.26(m,2H),3.12-3.00(m,1H),2.77-2.66(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.94-1.72(m,2H),1.70-1.54(m,2H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS Rt 0.86min,MS m/z[M+H]+459.1；方法1.
实例61至63是通过与实例1.2类似的方法，通过用N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺核心-1b_B替代适当的醛衍生物来制备。
实例61：N-(3-氰基-5-(环戊基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N-(环戊基甲基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001033
实例61：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.74(d,J＝8.41Hz,2H),7.58(t,J＝6.02Hz,1H),7.51(d,J＝8.28Hz,2H),3.96(s,2H),3.50(q,J＝15.73Hz,2H),3.20-3.06(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.63(t,J＝6.65Hz,2H),2.43-2.30(m,3H),2.09-2.05(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.69-1.39(m,12H),1.26-1.09(m,4H),0.96(d,J＝6.53Hz,3H)；LC-MSRt 0.75min；MS m/z[M+H]+555.2；方法3.
实例62和63：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺和N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(N-(环己基甲基)氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001041
产率17％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),11.06-9.20(m,1H),7.79(d,J＝8.31Hz,2H),7.49(d,J＝8.31Hz,2H),7.33(s,2H),4.34-4.55(m,1H),4.10-4.30(m,1H),4.00(s,2H),3.95-3.77(m,1H),3.19-3.00(m,2H),2.81(d,J＝16.87Hz,2H),2.03-1.56(m,6H),1.42-1.06(m,6H),1.05-0.84(m,2H)；LC-MS Rt 0.70min；MS m/z[M+H]+487.1；方法3.
:产率26％；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(d,J＝7.78Hz,2H),7.54(d,J＝7.78Hz,2H),4.01-3.86(m,1H),3.56(s,2H),2.83(d,J＝14.93Hz,1H),2.66(d,J＝6.40Hz,2H),2.53-2.27(m,3H),1.91-1.47(m,10H),1.44-1.01(m,13H),0.99-0.68(m,4H)；LC-MS Rt1.22min；MS m/z[M+H]+583.3；方法1.
实例64至69是通过与核心2a类似的方法(K2CO3，室温，16h)，使用N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(核心-1b_B)与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例64：N-(3-氰基-5-(2,5-二氯苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001051
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(d,J＝2.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.29(s,1H),3.89(s,2H),3.74(d,J＝2.7Hz,2H),3.49(d,J＝4.2Hz,2H),3.23-3.20(m,1H),2.81(d,J＝11.3Hz,1H),2.42(d,J＝16.3Hz,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS Rt 0.94min,MS m/z[M+2H]+552.9；方法5.
实例65：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(对映异构体)
Figure BDA0002838420130001052
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.41-7.28(m,3H),7.17(t,J＝8.9Hz,2H),7.08(t,J＝8.2Hz,1H),3.94(s,2H),3.69(s,2H),3.44(d,J＝6.9Hz,2H),3.21-3.15(m,1H),2.83(d,J＝16.2Hz,1H),2.42(d,J＝15.6Hz,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+499.0；方法5.
实例66：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(对映异构体)
Figure BDA0002838420130001053
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.34(m,1H),7.31(s,2H),7.22-7.14(m,2H),7.08(t,J＝8.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.69(s,2H),3.44(d,J＝6.9Hz,2H),3.23-3.15(m,1H),2.87-2.78(m,1H),2.42(d,J＝16.6Hz,1H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+499.0；方法5.
实例67：N-(3-氰基-6-甲基-5-苯基乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001061
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.23(m,6H),7.20-7.15(m,1H),3.93(s,2H),3.69-3.49(m,2H),3.21-3.15(m,1H),2.75(dt,J＝11.2,5.3Hz,5H),2.35(d,J＝21.6Hz,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H)；LC-MS Rt0.60min,MS m/z[M+H]+495.0；方法5.
实例68：N-(3-氰基-5-(2-环己基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001062
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,2H),3.92(s,2H),3.51(d,J＝15.8Hz,2H),3.43(s,1H),3.12-3.06(m,1H),2.74(d,J＝16.2Hz,1H),2.34(dd,J＝14.7,3.2Hz,1H),1.67(t,J＝14.7Hz,5H),1.39-1.12(m,7H),0.98-0.84(m,5H)；LC-MS Rt 0.58min,MS m/z[M+H]+501.1；方法7.
实例69至70是通过与实例4核心2a类似的方法(K2CO3，室温，16h)，使用N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例69：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001063
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.32(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.11-7.05(m,1H),3.99(s,2H),3.69(s,2H),3.44(d,J＝6.7Hz,2H),3.20(s,4H),2.83(d,J＝16.1Hz,1H),2.41(dd,J＝16.1,4.3Hz,1H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS Rt 0.69min,MS m/z[M+H]+498.0；方法5.
实例70：N-(3-氰基-5-(2,5-二氯苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001071
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(dd,J＝5.5,2.8Hz,3H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.92(s,2H),3.74(d,J＝2.5Hz,2H),3.49(s,2H),3.19(s,4H),2.81(d,J＝16.2Hz,1H),2.41(d,J＝15.5Hz,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS Rt1.02min,MS m/z[M+H]+548.0；方法5.
实例71：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001072
向2-氨基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_A(1.15g，3.8mmol)在DMF(12mL)中的溶液中添加2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸(1.23g，5.7mmol)、DIPEA(982mg，7.6mmol)和EtOAc中的T3P(4.84g，50％w/w，7.6mmol)。将混合物在65℃下搅拌1h。将反应混合物用水(25mL)稀释，并用EtOAc(15mL×4)萃取。浓缩有机层。将残余物通过二氧化硅柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1-2:1)，得到呈浅黄色固体状的所希望的产物(1.15g，产率60％)；LC-MS Rt 1.08min,MS m/z[M+H]+501.3；方法1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(s,2H),3.96(s,2H),3.49(s,2H),2.46(s,2H),2.24(d,J＝6.8Hz,2H),1.76-1.73(m,2H),1.67-1.64(m,3H),1.39-1.33(m,1H),1.25-1.15(m,3H),1.02(s,6H),0.88-0.75(m,2H)。
实例72：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]硫代苯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001081
标题化合物是通过与实例1.0类似的方法，通过用2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)乙酸核心-1c_2替代2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1c_1来制备；产率56％；LC-MS Rt 0.76min,MS m/z[M+H]+540.1；方法3；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64-7.49(m,3H),4.31(s,2H),4.03(s,3H),3.43(s,2H),2.99(s,2H),1.89-0.89(m,25H)。
实例73至77是通过与实例1c.1类似的方法，通过用适当的酸衍生物替代2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1c_1来制备。
实例73：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-苯基乙酰胺
Figure BDA0002838420130001082
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.8(s,1H),7.33-7.25(m,5H),3.85(s,2H),3.48(s,2H),2.49(s,2H),2.23(d,J＝6.8Hz,2H),1.80-1.60(m,5H),1.45-1.35(m,1H),1.20-1.10(m,3H),1.02(s,6H),0.90-0.75(m,2H)；LC-MS Rt 0.74min,MS m/z[M+H]+422.2；方法3.
实例74：2-(3-(氨基甲基)-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001083
LC-MS Rt 1.03min,MS m/z[M+H]+541.3；方法3；1H NMR(CD3OD)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.53(d,J＝7.9Hz,1H),3.99(s,2H),3.74-3.64(m,2H),3.62-3.48(m,3H),3.21-3.11(m,1H),3.06-2.92(m,1H),2.53(s,2H),2.32(d,J＝6.8Hz,2H),1.82(d,J＝13.2Hz,2H),1.77-1.64(m,3H),1.46(ddd,J＝3.9,7.1,14.1Hz,1H),1.37-1.16(m,4H),1.11(s,6H),0.94-0.83(m,2H)。
实例75：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-N-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001091
LC-MS Rt 1.13min,MS m/z[M+H]+515.4；方法3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93-7.79(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.37-7.28(m,1H),4.92(s,2H),3.73(d,J＝1.9Hz,2H),3.63(s,2H),3.34(s,3H),2.62(s,2H),2.32(d,J＝6.8Hz,2H),1.82(d,J＝12.4Hz,2H),1.77-1.66(m,3H),1.46(dd,J＝6.8Hz,3.6,1H),1.35-1.19(m,3H),1.16(s,6H),0.91-0.78(m,2H)。
实例76：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001092
产率45％；LC-MS Rt 1.17min,MS m/z[M+H]+529.2；方法3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,2H),3.95(s,2H),3.55(s,2H),2.38(s,2H),2.21(d,J＝6.8Hz,2H),1.57-1.85(m,5H),1.31-1.50(m,5H),1.04-1.27(m,3H),0.55-0.97(m,8H)。
实例77：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺,
Figure BDA0002838420130001101
向在DMF(2mL)中的2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_B(200mg，0.64mmol)中添加2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸(207mg，0.96mmol)、DIPEA(165mg，1.28mmol)以及T3P在EtOAc中的溶液(815mg，1.28mmol，w/w 50％)。将混合物在65℃下搅拌1h。将反应溶液用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL×4)萃取。浓缩有机层。将残余物通过制备型TLC纯化(PE:EtOAc＝1:1)，得到呈灰白色固体状的N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(141.5mg，产率43％)。LC-MS Rt 0.90min,MSm/z[M+H]+509.2；方法1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,2H),3.95(s,2H),3.50(s,2H),2.70-2.40(m,6H),2.30-2.10(m,3H),1.04(s,6H)。
实例78：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001102
实例78是通过与2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_B的步骤3类似的方法，用2-(3-乙氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.89(s,2H),4.20(q,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,2H),3.51(s,2H),2.61-2.54(m,3H),2.29-2.13(m,2H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H),1.24(s,4H),1.05(s,6H)；LC-MS Rt0.61min,MS m/z[M+H]+553.1；方法5.
实例79：N-(3-氰基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001111
实例79是通过中间体核心-1c_B的步骤3类似的方法，通过用2-氨基-5-((3,3-二氟环丁基)甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_B替代2-氨基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_A来制备。产率12％；LC-MS Rt 1.02min,MS m/z[M+H]+537.2；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.68(s,2H),2.63-2.66(m,3H),2.45-2.54(m,3H),2.20-2.31(m,3H),1.51-1.66(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,6H)。
实例80：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]硫代苯-5-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001112
实例80是通过与实例1c.1类似的方法，通过用2-(3,3-二甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)乙酸核心-1c_2替代2-氨基-5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1c_C来制备。产率41％；LC-MS Rt 1.05min,MS m/z[M+H]+552.3；方法3；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.62(s,1H),7.48-7.45(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.08-7.05(m,1H),3.99(s,2H),3.69(s,2H),3.50(s,2H),3.34-3.32(m,2H),2.59-2.54(m,2H),1.46(s,6H),1.16(s,6H)。
实例81：N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001121
实例81是通过类似的方法，通过N-(3-氰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.74(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.29(m,3H),7.22-7.13(m,2H),7.06(td,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.94(s,2H),3.68(s,2H),3.37(s,2H),2.58(s,2H),1.15(s,6H)；LC-MS Rt 0.65min,MS m/z[M+H]+513.7；方法5.
实例82：N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001122
实例82是通过与核心2a类似的方法(K2CO3，室温，16h)，使用N-(3-氰基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(核心-1c_A14)与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.04-6.93(m,3H),3.88(d,J＝8.4Hz,5H),3.47(s,2H),2.44(s,2H),2.24(d,J＝7.0Hz,2H),1.74(d,J＝11.3Hz,2H),1.65(d,J＝13.3Hz,3H),1.39(s,1H),1.27-1.10(m,3H),1.02(s,6H),0.81(q,J＝12.0,10.0Hz,2H)；LC-MS Rt 0.64min,MS m/z[M+H]+531.2；方法5.
实例83N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001123
向2-氨基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-3-甲腈核心-1a_B(600mg，2.2mmol)和2-(3-甲氧基-4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-1a_E(809mg，3.3mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加DIPEA(568mg，4.4mmol)和T3P(2.1g，3.3mmol)。将反应混合物在微波下在120℃搅拌45min。然后将反应混合物倾倒入水(60mL)中，并添加Na2CO3以将pH调整至8-9。将混合物用EtOAc(60mL×3)萃取并将有机层合并，经Na2SO4干燥，并且浓缩。将粗产物用MeOH洗涤，得到呈白色固体状的N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基-4-氨甲酰基苯基)乙酰胺实例83(315.0mg，产率16％)，并将母液通过制备型HPLC纯化(NH3·H2O)，得到另一批实例83(232.0mg，产率12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(s,2H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,2H),3.89(s,3H),3.34(s,2H),2.65(s,4H),2.29(d,J＝7.0Hz,2H),1.75-1.72(m,6H),1.27-1.09(m,3H),0.90-0.81(m,2H)；LC-MS Rt0.67min；MS m/z[M+H]+503.1；方法3.
实例84N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(5-氨磺酰基硫代苯-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001131
实例84是通过与实例83类似的方法，通过替代适当的酸衍生物来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.60(s,2H),7.40(d,J＝3.7Hz,1H),6.99(d,J＝3.7Hz,1H),4.17(s,2H),2.67(s,4H),2.31(d,J＝7.1Hz,2H),1.79-1.71(m,2H),1.70-1.54(m,4H),1.28-1.12(m,3H),0.91-0.79(m,2H)；LC-MS Rt 0.62min；MS m/z[M+H]+479.0；方法5.
实例85N-(3-氰基-5-(3,5-二氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001132
实例85是通过与核心2a类似的方法(K2CO3，室温，15h)，使用N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(核心-1b_B)与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,2H),7.09-7.07(m,3H),3.94(s,2H),3.70(s,2H),3.46(ABq,J＝16.0Hz,2H),3.20-3.16(m,1H),2.86-2.84(m,1H),2.41(dd,J＝16.4,4.0Hz,1H),1.05(s,3H)；LC-MS Rt 0.75min；MS m/z[M+H]+517.0；方法5.
实例86N-(3-氰基-5-(3-氟苄基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001141
实例86是通过与核心2a类似的方法(K2CO3，室温，18h)，使用N-(3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),7.67(d,J＝6.8Hz,2H),7.40(m,2H),7.18(m,2H),7.01(d,J＝6.8Hz,2H),6.83(s,2H),4.27(d,J＝4.4Hz,2H),3.93(s,3H),3.75(d,J＝4.4Hz,2H),3.73(s,2H),3.50-3.30(m,2H),3.44(s,3H),3.20(m,1H),2.89-2.86(m,1H),2.40-2.50(m,1H),1.05(s,3H)；LC-MS Rt0.68min；MS m/z[M+H]+573.1；方法5.
实例87N-(3-氰基-6-乙基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001151
实例87是通过与核心2a类似的方法(K2CO3，室温，15h)，使用N-(3-氰基-6-乙基-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.39-7.36(m,1H),7.31(s,2H),7.19-7.14(m,2H),7.10-7.06(m,1H),3.95(s,2H),3.66(ABq,J＝14.0Hz,2H),3.50(s,2H),2.96-2.92(m,1H),2.78-2.73(m,1H),1.63-1.59(m,1H),1.37-1.31(m,1H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)；LC-MS Rt 0.72min；MS m/z[M+H]+513.0；方法5.
实例88N-(3-氰基-5-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)-2-(1-甲基-4-氨磺酰基-1H-吡咯-2-基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001152
实例88是通过与实例83类似的方法，通过替代适当的酸衍生物来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.19(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(s,2H),6.23(d,J＝2.0Hz,1H),3.91(s,2H),3.57(s,3H),2.67(d,J＝3.4Hz,4H),2.31(d,J＝7.1Hz,2H),1.81-1.47(m,7H),1.20(dtd,J＝20.7,14.9,13.5,10.0Hz,4H),0.95-0.77(m,2H)；LC-MS Rt0.56min；MS m/z[M+H]+476.1；方法5.
实例89 4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酰胺
Figure BDA0002838420130001161
步骤1：3-氰基-2-(2-(3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在氩气下，向核心-1a_A2(111mg，0.396mmol)和2-(2-氧代吲哚-6-基)乙酸(100mg，0.396mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物中添加TEA(138μL，0.991mmol)和T3P(354μL，0.595mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将粗混合物在EtOAc和水之间分配。回收有机层，并将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层用水(x3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用硅胶通过正相色谱法纯化(溶剂：环己烷/EtOAc＝1:0至0:1)，给出产物(143mg，产率56％)。LC-MS Rt 1.26min；MS m/z[M-H]-512.4；方法5.
步骤2：4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯
向3-氰基-2-(2-(3-乙氧基-4-(乙氧基羰基)苯基)乙酰胺基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(143mg，0.223mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(343μL，4.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将混合物在真空下浓缩，重溶于DMF中，并添加1-(溴甲基)-3-氟苯(41.0μL，0.334mmol)和Cs2CO3(218mg，0.668mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将粗混合物在EtOAc和水之间分配。回收有机层，并将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层用水(x3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物使用硅胶通过正相色谱法纯化(溶剂：环己烷/EtOAc＝1:0至0:1)，给出产物(95mg，产率79％)。LC-MSRt 0.89min；MS m/z[M+H]+522.2；方法5.
步骤3：4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸
向4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸乙酯(72mg，0.138mmol)在THF(1.5mL)-水(1.5mL)中的溶液中添加LiOH(13.22mg，0.552mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过两夜。将混合物在真空下浓缩。将其重溶于EtOAc中，并将溶液用水性1M HCl洗涤。回收有机层，浓缩，给出产物(42mg，产率60％)。LC-MS Rt 0.72min；MS m/z[M+H]+494.1；方法5.
步骤4：4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酰胺
将4-(2-((3-氰基-5-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2-乙氧基苯甲酸(36mg，0.073mmol)和HATU(36.1mg，0.095mmol)溶于DMF(1mL)中。添加氯化铵(19.51mg，0.365mmol)和DIPEA(0.025mL，0.146mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将粗混合物在EtOAc和水之间分配。回收有机层，并将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机层用水(x3)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，给出产物(6mg，产率16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.21-7.16(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.17(q,J＝8.0Hz,2H),3.86(s,2H),3.72(s,2H),3.42(s,2H),2.73(m,2H),2.66(m,2H),1.39(t,J＝8.0Hz,3H)；LC-MS Rt 0.68min；MS m/z[M+H]+493.1；方法5.
实例90：N-(3-氰基-6-(1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0002838420130001171
向(1-溴乙基)苯核心-2a_6a(63mg，0.34mol)在DMF(10mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(中间体核心-2a_A)(100mg，0.26mol)和DIPEA(100mg，0.78mmol)。将反应在60℃下搅拌4h。将混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(60mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(HCl)，得到呈黄色固体状的N-(3-氰基-6-(1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺盐酸盐(31mg，产率：17％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.15(s,1H),11.55(s,1H),7.34-7.79(m,11H),2.82-4.68(m,9H),1.73(d,J＝2Hz,3H)；LC-MS Rt 0.907min,MS m/z[M+H]+481.1；方法1.
实例91：甲基-2-((3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-4,5-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6-(7H)-基)甲基)苯甲酸酯盐酸盐
Figure BDA0002838420130001181
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(br s,1H),10.19(br s,1H),8.12-8.11(br d,J＝6.7Hz,1H),7.80-7.67(m,6H),7.51-7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(s,2H),4.81-4.71(m,2H),4.38(br s,2H),4.01(s,2H),3.89(s,3H),3.76-3.49(m,2H),3.00(m,2H)；LC-MS Rt0.886min,MS m/z[M+H]+525.1,方法1。
实例92：N-(3-氰基-6-(环己基甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001182
1H NMR:(400MHz,MeOD)δ7.88-7.87(d,J＝8.5Hz,2H),7.52-7.50(d,J＝8.4Hz,2H),3.95(s,2H),3.51(s,2H),2.80-2.77(m,2H),2.70-2.69(br d,J＝5.4Hz,2H),2.37-2.36(d,J＝7.0Hz,2H),1.83-1.80(br d,J＝14.1Hz,2H),1.75-1.71(br d,J＝15.1Hz,2H),1.64-1.56(m,2H),1.32-1.29(br d,J＝11.8Hz,3H),0.98-0.89(m,2H)；LC-MS：Rt0.987min,MS m/z[M+H]+473.2。方法1.
实例93：N-(3-氰基-6-(3,5-二氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001191
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(s,2H),7.13-7.06(m,3H),3.96(s,2H),3.70(s,2H),3.51(s,2H),2.76-2.73(m,2H),2.60-2.58(m,2H)；LC-MS Rt 0.686min,MS m/z[M+H]+503.0。方法3.
实例94：N-(3-氰基-6-(2-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001192
标题化合物是通过类似的方法，通过用N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(中间体核心-2a_A)替代2,5-二氯烟碱醛核心-2a_6g(实例2步骤4)来制备；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.53-7.48(m,4H),7.35(s,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.06-7.04(m,1H),4.40-4.36(m,4H),4.01(s,2H),3.84(s,3H),3.43-3.34(m,2H),2.95-2.67(m,2H)；LC-MS Rt0.883min,MS m/z[M+H]+497.2,方法1。
实例95至97是通过与实例2类似的方法，通过用适当的醛衍生物(可商购或上述制备)替代N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(中间体A)来制备。
实例95：N-(3-氰基-6-(2,3-二甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),10.77(br,s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.35(s,2H),7.27-7.17(m,2H),4.52-4.31(m,4H),4.00(s,2H),3.66-3.51(m,2H),2.96(s,2H),2.28(s,6H)；LC-MS Rt 0.961min,MS m/z[M+H]+495.2,方法1。
实例96：N-(3-氰基-6-((2-甲基吡啶-4-基)甲基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001202
在20℃下，向2-氨基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(中间体核心-2a_D)(60mg，0.178mmol)、2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸核心-2a_6d(60mg，0.267mmol)、DIPEA(46mg，0.356mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加T3P(EtOAc中50％)(170mg，0.267mmol)。将混合物在20℃下搅拌1h。将反应浓缩至油，并用EtOAc(10mL)稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩成黄色油，将其通过制备型HPLC纯化(碱)，得到呈黄色固体状的N-(3-氰基-6-(2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(18mg，产率：18％)；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.41Hz,2H),7.37-7.59(m,7H),4.51-4.58(m,1H),3.94(s,2H),3.66-3.84(m,2H),3.06-3.19(m,1H),2.78-2.92(m,1H),2.56-2.72(m,2H)；LC-MS Rt 0.945min,MS m/z[M+H]+535.1,方法1。
实例97：N-(3-氰基-6-(2-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001211
向1-(溴甲基)-2-甲基苯(23.5mg，0.127mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(中间体A)(50mg，0.106mmol)和K2CO3(58.4mg，0.422mmol)。将反应在室温下搅拌16h。将混合物用水(2x 10mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至粗固体，通过制备型HPLC纯化，得到N-(3-氰基-6-(2-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(20.9mg，产率：40％)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,2H),7.25(d,J＝6.1Hz,1H),7.18-7.11(m,3H),3.96(s,2H),3.62(s,2H),3.48(s,2H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(s,2H),2.31(s,3H)。LC-MS Rt 0.60min,MS m/z[M+H]+481.1
实例98至116是通过与实例4.0类似的方法，使用N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺(核心-2a_A)与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例98：N-(3-氰基-6-(4-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001212
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(s,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.60(s,3H),2.70(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(d,J＝6.7Hz,3H),2.28(s,3H)；LC-MS Rt 0.68min,MS m/z[M+H]+481.1。
实例99：N-(3-氰基-6-(2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001221
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.54-7.40(m,3H),7.31(s,3H),7.25-7.10(m,2H),3.96(s,2H),3.72(s,2H),3.51(s,2H),2.76(s,2H),2.59(s,2H)；LC-MS Rt 0.56min,MS m/z[M+H]+485.1
实例100：N-(3-氰基-6-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001222
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.84-7.71(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.26(m,3H),7.13(dt,J＝30.6,7.7Hz,3H),3.96(s,2H),3.69(s,2H),3.50(s,2H),2.75(s,2H),2.60(s,2H)；)；LC-MS Rt 0.57min,MS m/z[M+H]+485.1。
实例101：N-(3-氰基-6-(4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001223
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.42-7.26(m,4H),7.15(t,J＝8.9Hz,2H),3.96(s,2H),3.66(s,2H),3.47(s,2H),2.73(d,J＝5.3Hz,2H),2.59(d,J＝5.2Hz,2H)；LC-MS Rt 0.54min,MS m/z[M+H]+485.1。
实例102：N-(3-氰基-6-(3-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001224
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,2H),7.25-7.03(m,4H),3.96(s,2H),3.62(s,2H),3.46(s,2H),2.73(s,2H),2.58(s,2H),2.29(s,3H)；LC-MS Rt0.60min,MS m/z[M+H]+481.1。
实例103：N-(3-氰基-6-(2-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001231
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.86(m,2H),7.61-7.54(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.19-7.10(m,3H),3.98(s,2H),3.62(s,2H),3.47(d,J＝1.8Hz,2H),3.19(s,3H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.31(s,3H)；LC-MS Rt 0.64min,MS m/z[M+H]+481.1。
实例104：N-(3-氰基-6-(3-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001232
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.86(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),3.99(s,2H),3.62(s,2H),3.45(s,2H),3.19(s,3H),2.73(t,J＝5.7Hz,2H),2.58(s,2H),2.29(s,3H)；LC-MS Rt 0.64min,MS m/z[M+H]+481.1。
实例105：N-(3-氰基-6-(3,4-二氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001233
LC-MS Rt 0.67min,MS m/z[M+H]+503.0。
实例106：N-(3-氰基-6-(2,3-二氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001241
LC-MS Rt 0.67min,MS m/z[M+H]+503.0。
实例107：N-(6-(2-氯-4-氟苄基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001242
LC-MS Rt 0.73min,MS m/z[M+H]+520.1。
实例108：3-((3-氰基-2-(2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002838420130001243
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.87(s,1H),7.81-7.74(m,2H),7.62(s,1H),7.55-7.42(m,3H),7.31(s,2H),3.97(s,2H),3.86(s,3H),3.74(s,1H),3.49(s,1H),2.76(s,1H),2.60(s,1H),1.24(s,2H)。LC-MS Rt 0.58min,MS m/z[M+H]+525.1。
实例109：N-(3-氰基-6-(2,5-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001244
LC-MS Rt 0.91min,MS m/z[M+H]+536.9。
实例110：N-(3-氰基-6-(3,5-二甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001245
LC-MS Rt 0.66min,MS m/z[M+H]+595.1。
实例111：N-(6-(2-氯-6-氟苄基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001251
LC-MS Rt 0.75min,MS m/z[M+H]+520.1。
实例112：N-(3-氰基-6-(2,6-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001252
LC-MS Rt 0.86min,MS m/z[M+H]+537.1。
实例113：N-(3-氰基-6-(2,5-二氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001253
LC-MS Rt 0.66min,MS m/z[M+H]+503.1。
实例114：N-(6-(2-氯苄基)-3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001254
LC-MS Rt 0.67min,MS m/z[M+H]+501.1。
实例115：N-(3-氰基-6-(2-氟-3-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001255
LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+499.1。
实例116：N-(3-氰基-6-(2,6-二氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001261
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.56-7.43(m,3H),7.31(s,2H),7.16(s,2H),3.97(s,2H),3.38(s,6H),2.75-2.60(m,2H)；LC-MS Rt 0.64min,MS m/z[M+H]+503.1。
实例117至121是通过与实例4类似的方法，使用N-(3-氰基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例117：N-(3-氰基-6-(3,4-二氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001262
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.44-7.32(m,2H),7.19(s,1H),4.00(s,2H),3.66(s,2H),3.49(s,2H),3.20(s,3H),2.74(t,J＝5.6Hz,2H),2.59(s,2H)；LC-MS Rt 0.69min,MS m/z[M+H]+502.0。
实例118：N-(3-氰基-6-(3,5-二甲基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001263
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.84(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝17.4Hz,3H),3.99(s,2H),3.57(s,2H),3.44(s,2H),3.19(s,3H),2.72(t,J＝5.7Hz,2H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.25(s,6H)；LC-MS Rt 0.71min,MS m/z[M+H]+494.0。
实例119：N-(3-氰基-6-(3-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001271
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.85(m,2H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.31(m,1H),7.21-6.98(m,3H),3.99(s,2H),3.69(s,2H),3.49(s,2H),3.19(s,3H),2.74(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(d,J＝5.3Hz,2H)；LC-MS Rt 0.65min,MS m/z[M+H]+484.0。
实例120：3-((3-氰基-2-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺基)-4,7-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-6(5H)-基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002838420130001272
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.87(td,J＝6.2,1.6Hz,3H),7.59(dd,J＝15.9,8.1Hz,3H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),3.98(s,2H),3.85(s,3H),3.74(s,2H),3.48(s,2H),3.19(s,3H),2.75(t,J＝5.7Hz,2H),2.59(d,J＝5.3Hz,2H)；LC-MS Rt 0.64min,MS m/z[M+H]+524.1。
实例121：N-(3-氰基-6-(2,5-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001273
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.85(m,2H),7.62-7.54(m,3H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.38(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),3.99(s,2H),3.75(s,2H),3.57(s,2H),3.19(s,3H),2.81(t,J＝5.7Hz,2H),2.62(d,J＝5.3Hz,2H)；LC-MS Rt 0.98min,MS m/z[M+H]+535.8
实例122至123是通过与实例4.0核心2a类似的方法(K2CO3，室温，16h)，使用N-(3-氰基-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺与适当的卤化物衍生物(可商购或上述制备)来制备。
实例122：N-(3-氰基-6-(3-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001281
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(s,3H),7.21-6.99(m,3H),3.96(s,2H),3.71-3.51(m,4H),3.18(d,J＝5.3Hz,1H),2.74(d,J＝13.8Hz,1H),2.34(d,J＝14.7Hz,1H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H)；LC-MSRt 0.62min,MS m/z[M+H]+499.0。
实例123：N-(3-氰基-6-(3-氟苄基)-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),7.81-7.73(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.40-7.28(m,3H),7.14(t,J＝8.2Hz,2H),7.06(t,J＝8.3Hz,1H),3.96(s,2H),3.71-3.53(m,4H),3.23-3.12(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.38-2.29(m,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)；LC-MS Rt 0.62min,MS m/z[M+H]+499.0。
实例124：N-(3-氰基-6-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001283
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.74(m,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.29(m,3H),7.22-7.15(m,2H),7.07(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.75(s,2H),2.81-2.64(m,8H)；LC-MS Rt 0.53min,MS m/z[M+H]+499.4
实例125：N-(3-氰基-6-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-d]氮杂环庚烷-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001291
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.74(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.31(s,2H),3.93(s,2H),2.77-2.64(m,8H),2.33(d,J＝7.1Hz,2H),1.75(d,J＝13.2Hz,2H),1.66(d,J＝13.0Hz,3H),1.53-1.42(m,1H),1.28-1.11(m,3H),0.84(q,J＝11.8Hz,2H)；LC-MS Rt0.62min,MS m/z[M+H]+487.1。
实例126：N-(3-氰基-7-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001292
实例126是通过类似的方法，使用2-氨基-7-(3-氟苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈与适当的酸衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.38-7.28(m,3H),7.13-7.00(m,3H),3.96(s,2H),3.75(s,2H),3.57(s,2H),3.11-3.03(m,2H),2.83-2.70(m,2H),1.67(s,2H)；LC-MS Rt 0.58min,MS m/z[M+H]+499.6。
实例127：N-(3-氰基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-2-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺
Figure BDA0002838420130001293
实例127是通过类似的方法，使用2-氨基-7-(环己基甲基)-5,6,7,8-四氢-4H-噻吩并[2,3-c]氮杂环庚烷-3-甲腈与适当的酸衍生物(可商购或上述制备)来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79-7.74(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.30(s,2H),3.90(s,2H),3.72(s,2H),3.04-3.01(m,2H),2.75-2.70(m,2H),2.13(d,J＝7.1Hz,2H),1.63(d,J＝18.4Hz,7H),1.25-1.13(m,4H),0.79(t,J＝11.6Hz,2H)；LC-MS Rt 0.63min,MS m/z[M+H]+487.1。
基于高内涵细胞成像的黄病毒免疫检测(HCI-CFI)测定
用DENV-2(MY97-10340)株以MOI 0.3感染384孔板中的A549细胞(每孔7x 103个细胞)。然后用测试化合物的3倍10点系列稀释液处理细胞。48h后，将细胞用多聚甲醛固定，并用DylightTM 488(金斯瑞公司(GenScript))标记的4G2抗体检测病毒E蛋白。用Draq5(皮尔斯(Pierce)/赛默(Thermo))对细胞核进行染色，并在Opera成像系统(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上拍摄图像。绘制了剂量反应曲线，以使用GraphPad Prism计算将E蛋白表达降低50％所需的化合物的有效浓度(EC50)。下表1中汇总了所得的EC50值：+≥1μM；1μM>++≥0.1μM；0.1μM>+++
表1登革热IC50数据
Figure BDA0002838420130001301
Figure BDA0002838420130001311
Figure BDA0002838420130001321
Figure BDA0002838420130001331
登革热小鼠模型中的体内抗病毒功效
AG129小鼠(缺少IFN-α/β和IFN-γ受体(Schul,W.等人2007.J.Infect.Dis.[传染病杂志],195,665-74))从新加坡生物资源中心(BRC)获得。使用8至14周龄的雄性和雌性AG129小鼠(体重20-30克，每组n＝6)。腹膜内进行DENV-2(TSV01株)感染(500μL，1.4x107pfu/mL)。DENV-2TSVO1株用于小鼠模型中，并在C6/36蚊子细胞中繁殖。在0.5％甲基纤维素、0.5％Tween和99.0％去离子水或20％聚乙二醇(PEG300)、10％克列莫佛RH40和70％100mM pH 3柠檬酸盐缓冲液(％v/v)中配制化合物(％w/w)。感染后连续3天通过口服管饲法给予化合物。如先前所述(Santiago,G.A.等人2013.PLoS Negl.Trop.Dis.[PLoS被忽视的热带病],7,e2311)，通过qRT-PCR获得末端血样(抗凝剂：K2EDTA)的病毒血症读出。
表2N-取代的四氢噻吩并吡啶衍生物在登革热小鼠模型中的体内抗病毒功效
实例编号 剂量/方案 DENV-2病毒血症对数减少
53 100mg/kg每日一次 1.06
53 100mg/kg每日两次 1.78
53 30mg/kg每日两次 0.80
71 10mg/kg每日两次 0.51
71 30mg/kg每日两次 1.45
71 60mg/kg每日一次 1.54
71 180mg/kg单剂 1.49
71 100mg/kg每日两次 3.0
77 30mg/kg每日两次 0.62
83 30mg/kg每日两次 0.60
83 100mg/kg每日一次 0.94
100 100mg/kg每日两次 1.50
109 100mg/kg每日两次 1.60

Claims (27)

1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002838420120000011
其中：
A是苯基或3-6元环烷基；它们各自任选地被--C1-6烷基、氰基、-C1-4氨基烷基、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基和卤基取代；
L是-C1-6亚烷基-；
每个R1独立地选自-C1-6烷基、氰基、-C1-4氨基烷基、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基和卤基；
每个R2是H或-C1-6烷基；
R3选自-C1-6烷基、-CN、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基、-C1-4卤代烷氧基、卤素、-C(O)R3a、-C(O)OR3b、-C(O)NR3cR3d、-P(O)R3eR3f、-P(O)(OR3g)(OR3h)、-P(O)(OR3i)(R3j)、-S(O)2R3k、-S(O)2NR3lR3m、-S(O)R3n、-NR3oR3p、-NR3qC(O)R3r、-N(R3s)C(O)OR3t和-NR3uS(O)2R3v，其中所述-C1-6烷基、-C1-4烷氧基、-C1-6卤代烷基和-C1-4卤代烷氧基独立地任选被以下取代：羟基、-NR3wR3x、-C1-4烷氧基、-S(O)2NR3yR3z或-S(O)2R3a2；其中R3w、R3x、R3y、和R3z各自独立地是H、-C1-4烷基或-C1-6卤代烷基，并且R3a2是-C1-4烷基或-C1-6卤代烷基，或
任两个R3可以与一个原子组合形成5-6元稠合杂环烷基，其中所述杂环烷基包含一个或两个选自N和S的杂原子，并且其中所述杂环烷基独立地任选被一个或两个选自以下的基团取代：-C1-6烷基、-C1-4氨基烷基-CN、-C1-4烷氧基、卤素、-C1-6卤代烷基和-C1-4卤代烷氧基；
R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f、R3g、R3h、R3i、R3j、R3k、R3n、R3o、R3p、R3q、R3r、R3s、R3t、R3u、R3v各自独立地选自H、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
R3l和R3m各自独立地选自H、-C1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-氨基烷基和-羟基烷基，其中所述-C1-6烷基任选地进一步被3-6元环烷基取代，并且其中所述3-6元环烷基取代基任选地进一步被1-2个卤基取代；或R23和R24可与N组合形成5-6元杂环烷基，其中所述5-6元杂环烷基任选地进一步包含一个选自S和N的杂原子；或
p是1、2或3；
q是0或1；并且
n和m各自独立地选自0、1和2。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是1。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是2。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中p是3。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是0。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q是1。
7.一种具有式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002838420120000021
8.一种具有式(IB)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002838420120000031
9.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2是H或CH3。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中L选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-和-CH2CH2CH2-。
11.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中至少一个R3是-S(O)2NH2、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2NHCH3、-S(O)2NH-CH2-环丁基、-S(O)2NH-CH2-环戊基、-S(O)2NH-CH2-环己基、-S(O)2NH-CH2-二氟环丁基、-S(O)2CH3和-S(O)2CHF2。
12.如权利要求1所述的具有式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002838420120000032
其中R4选自-NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、-NH-CH2-环丁基、-NH-CH2-环戊基、-NH-CH2-环己基、-NH-CH2-二氟环丁基、-CH3和-CHF2，或与R3组合形成1,1-二氧化-2,3-二氢硫代苯基或1,1-二氧化-2,3-二氢异噻唑基环。
13.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是苯基，任选地被F或Cl取代。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A选自环丁基、环戊基、环己基和双环[1.1.1]戊基，它们各自任选地被F或Cl取代。
15.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1b独立地选自-H、-CH3和-CH2CH3。
16.如前述权利要求中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3是H、-OCH3或-OCH2CH3。
17.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是实例1-127中的任一个。
18.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如前述权利要求中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其还包含至少一种另外的药剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述至少一种另外的药剂选自由以下组成的组：干扰素、利巴韦林和利巴韦林类似物、亲环蛋白结合剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCVNS5a抑制剂、P7抑制剂、进入抑制剂、NS4b抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、宿主蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、对症缓解剂、核苷和非核苷NS5b抑制剂。
21.一种用于治疗由病毒感染引起的疾病的方法，所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至17中任一项所述的化合物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述病毒感染是由选自由以下组成的组的病毒引起的：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述病毒感染是由登革热病毒引起的。
24.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其用作药物。
25.如权利要求1至17中任一项所述的化合物在制造用于治疗由病毒感染引起的疾病的药物中的用途。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述病毒感染是由选自由以下组成的组的病毒引起的：登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累谷脑炎、圣路易斯脑炎、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、寨卡病毒和丙型肝炎病毒。
27.如权利要求26所述的用途，其中所述病毒感染是由登革热病毒引起的。
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