CN108689987A - 一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及与高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，本发明涉及式(I)所示的磺酰胺类衍生物及其制备方法，以及其作为URAT1抑制剂的用途，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途，其中式(I)中的M、R4和R5的定义如说明书中所定义。

Description

一种磺胺类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及治疗高尿酸血症和痛风相关的药物领域。具体而言，涉及一种新型磺酰胺类衍生物及其可药用盐、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为URAT1抑制剂，特别是作为与尿酸水平异常相关的病症的治疗剂的用途。
背景技术
痛风是一种慢性代谢性疾病，以高尿酸血症和尿酸单钠盐(MSU)沉积在关节等部位而引起的痛疼为主要特征，主要原因为嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄障碍。据估计，目前全球痛风患者有2000多万。目前用于治疗痛风的药物非常有限：1、应急药：秋水仙碱片，非甾类抗炎药(NSAIDs)和糖皮质激素，用于缓解疼痛；2、抑制尿酸产生：别嘌呤醇，副作用大；非布索坦，部分患者无效。3、促进尿酸排泄药物：苯溴马隆等，易致肝损伤，不适合肾功能不全患者。这些药物都存在不同程度的毒副作用。
另一方面，随着国民生活水平的提高、寿命的延长、饮食结构的改变(富含核蛋白的食物增多)、肥胖者的增加，以及对本病的重视程度加强等，痛风已不再是国人的罕见病，其患病率较15年前增长约15～30倍。因此，市场目前急需新的治疗痛风药物的出现。
目前已有多个治疗高尿酸血症和痛风的化合物处于临床试验和上市阶段。其中阿斯利康公司的lesinurad作为URAT1(尿酸转运子)抑制剂已顺利上市，而该公司新一代URAT1抑制剂RDEA-3170也进入了临床二期。目前公开的URAT1抑制剂专利包括WO2006057460、WO2008153129、WO2009145456、WO2010044403、WO2011046800、WO2011159839、WO20121022405、WO2013057722、WO2014183555、WO201477285等，但是真正进入临床的也不是很多。为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的针对URAT1靶点的抑制剂(即尿酸转运子抑制剂)，URAT1抑制剂减少尿酸在肾脏重吸收，,促进尿酸排泄，从而降低尿酸含量。
本发明将提供一种新型URAT1抑制剂，并发现此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
发明内容
本发明目的之一是提供一种具有显著的抑制URAT1作用的新化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物能通过口服途径快速、充分和持久显示促尿酸排泄作用，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风疾病的药物。本发明化合物如式(I)所示:
其中：
M为或者
R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代；
或者R1、R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环，其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6、O、S所取代，其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3或CH2CF3；或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环，其中所述的苯环任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基的取代基所取代；
R3为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代；
R1、R2和R3不同时为H；
当M为时，R4、R5各自独立地为H、CN、硝基、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3；R4和R5不同时为H；
当M为时，R4为H、CN、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3；R5为H、CN、甲磺酰基、CHF2或CF3；R4和R5不同时为H。
本发明的优选方案，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地为H、Cl、Br、甲基、叔丁基或苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环，其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6所取代，其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3、CH2CF3，优选为CH2CF3；或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环，其中所述的苯环任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代。
本发明的优选方案，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为CN。
本发明的优选方案，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当M为时，R4为H、CN、硝基或CF3；R5为H、CN或CF3；R4和R5不同时为H；R1、R2、R3的定义如式(I)所述。
本发明的优选方案，式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当M为时，R4为H、CN、甲磺酰基、CF3或OCF3；R5为H、CN或CF3；R4和R5不同时为H；R1、R2、R3的定义如式(I)所述。
在本发明的进一步优选的实施方案中，式(I)化合物可以优选为以下化合物：
有机合成领域的技术人员知道本发明的化合物可以通过多种方式制备。本发明的化合物可以使用以下描述的方法和合成有机化学领域的已知合成方法，或者本领域技术人员所知道的变化进行合成。优选的方法包括，但不限于以下所描述的方法。反应在与所应用的试剂和材料以及有效的转化相匹配的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员能够理解在分子上表现出的功能性应当与所计划的转化一致。为了得到本发明的所需化合物，有时需要一种判断以改变合成步骤的顺序或者选择一种特定的工艺方案。
本发明的另一目的在于提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在碱的作用下反应，得到式(I)化合物：
其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂；所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷，优选四氢呋喃、吡啶或甲苯；M、R4、R5的定义如式(I)所述。
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，包括治疗有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
本发明的另一目的在于提供式(I)化合物或者其药学上可接受的盐，或者其药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的疾病的药物中的用途。
本发明的优选方案，其中所述以尿酸水平异常为特征的疾病选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-荼二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症，优选痛风或高尿酸血症。
本发明的化合物能通过口服途径给药，快速、充分和持久显示降尿酸作用，表现出优异的降血清尿酸浓度，对治疗高尿酸血症和痛风有非常良好的效果，可用于制备治疗高尿酸血症和痛风的药物。
除非另有说明，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
烷基：即饱和烃基，是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。
烷氧基：即相应的醇少掉一个氢原子而成的基团。
环烷基：是环烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基。
五(六)元环：就是五(六)个碳(或者硫、氧、氮元素)原子通过化学键作用形成的环。
药学上可接受的盐：是指为了增加药物溶解性或为了增强药物的稳定性而将药物制备成对人体无害或无影响的盐。
具体实施方式
以下举例说明，应当说明本发明并不仅仅只限于下述实施例。
在下列实例中，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于上海广赞、毕得、景颜化工、喀露蓝、上海泰坦、上海润捷、江苏强盛、阿拉丁试剂等处购买。
化合物的合成按以下通用方法合成。
通用方法包括：式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，
在碱的作用下反应，得到式(I)化合物：
其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂；所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷，优选四氢呋喃、吡啶或甲苯；M、R4、R5的定义如式(I)所述。
实施例1化合物1的合成
将化合物A(372mg，3mmol)溶于10ml吡啶，加入催化量(50mg)DMAP，冰水冷却至0℃左右，缓慢滴加B(735mg，3.6mmol,1.2eq),加完后室温搅拌过夜。乙酸乙酯萃取，粗品经硅胶柱层析分离纯化(洗脱液为石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物1(820mg，yield 82％)。
MS m/z(ESI):355[M+Na]；1HNMR(400MHz,CDCl3)7.28-7.81(m,4H),7.15(s,1H),7.13(s,1H).
实施例2-24
选择合适的原料和试剂，按实施例1的方法制备化合物2-24
化合物2
MS m/z(ESI):333[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)11.47(s,br,1H),8.03(t,J＝4Hz,2H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.86-7.91(m,2H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H).
化合物3
MS m/z(ESI):387[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),2.64(t,J＝6Hz,2H),2.49(t,J＝6.0Hz,2H),1.74-1.82(m,4H).
化合物4
MS m/z(ESI):338[M+Na]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.75(m,4H),7.25(s,2H).
化合物5
MS m/z(ESI):381[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.82(m,2H),2.14(s,3H).
化合物6
MS m/z(ESI):389[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.01-8.04(m,2H),7.87-7.89(m,2H),6.98(s,1H),1.24(s,9H).
化合物7
MS m/z(ESI):487[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.09-8.12(m,1H),7.98-8.00(m,1H),7.83-7.87(m,2H),7.71(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.35(s,1H).
化合物8
MS m/z(ESI):347[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.66-7.79(m,2H),7.40(s,1H),6.64(s,1H),2.21(s,3H).
化合物9
MS m/z(ESI):413[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.70-7.83(m,2H),7.48(s,1H),6.91(s,1H).
化合物10
MS m/z(ESI):373[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(s,1H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.73(t,J＝7.6Hz,2H),2.34-2.41(m,2H),.
化合物11
MS m/z(ESI):361[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.03(s,br,2H),7.89(s,br,2H),2.22(s,3H),2.04(s,3H).
化合物12
MS m/z(ESI):355[M+Na]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)7.95-8.02(m,4H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H)7.19(d,J＝6.0Hz,1H).
化合物13
MS m/z(ESI):304[M+1；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.11(d,J＝6.4Hz,1H)7.86-7.97(m,3H),6.89(s,1H),2.33(s,3H).
化合物14
MS m/z(ESI):304[M+1；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,1H),2.33(s,3H).
化合物15
MS m/z(ESI):347[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.86(d,J＝8.0Hz,2H),6.51(s,1H),,2.19(s,3H).
化合物16
MS m/z(ESI):347[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.89-7.91(m,1H),7.73-7.77(m,2H),6.61(s,1H),2.21(s,3H).
化合物17
MS m/z(ESI):447[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)7.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.84-7.89(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),3.96(s,2H),3.28(q,J＝9.2Hz,2H),3.13-3.15(m,2H),2.95-2.97(m,2H).
化合物18
MS m/z(ESI):470[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.89d,J＝7.6Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),6.61(s,1H),3.90(s,2H),3.24(q,J＝9.2Hz,2H),3.10(t,J＝5.2Hz,2H),2.92(t,J＝5.2Hz,2H).
化合物19
MS m/z(ESI):364[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,1H),2.77(t,J＝7.0Hz,2H),2.67(t,J＝7.0Hz,2H),1.85-1.90(m,2H),1.78-1.82(m,2H).
化合物20
MS m/z(ESI):350[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)10.93(s,br,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.95(m,2H),7.85-7.88(m,1H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.33(m,4H).
化合物21
MS m/z(ESI):387[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)7.99(t,J＝8.8Hz,2H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),6.50(s,1H),2.75(t,J＝7.0Hz,2H),2.64(t,J＝7.0Hz,2H),1.84-1.88(m,2H),1.77-1.81(m,2H).
化合物22
MS m/z(ESI):373[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)10.74(s,br,1H),8.02(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.86-7.90(m,2H),2.86(t,J＝7.2Hz,2H),2.24-2.34(m,4H).
化合物23
MS m/z(ESI):310[M+1]；1HNMR(400MHz,d-DMSO)11.50(s,br,1H),7.83-8.08(m,5H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H).
化合物24
MS m/z(ESI):470[M+1]；1HNMR(400MHz,CDCl3)8.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),3.84(s,2H),3.22(q,J＝8.8Hz,2H),3.05(t,J＝5.2Hz,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,2H).
活性评价
为了了解本发明化合物的降尿酸活性，本发明设计了人尿酸转运子1(hURAT1)靶点上影响尿酸吸收的化合物筛选试验。
人尿酸转运子1(hURAT1)靶点上影响尿酸吸收的化合物筛选试验
试验步骤：
hURAT1转染细胞中14C标记的尿酸吸收
1.稳定转染人URAT1的HEK-293T细胞(从ATCC订购)，以6×104细胞/孔加入多聚赖氨酸包被的96孔板，于37℃、5％CO2、100％相对湿度培养箱中培养。
2.至少12h以后将铺好的96孔板用预热的HBSS缓冲液200μl/孔洗三遍，最后一次去掉板内所有的缓冲液；
3.每孔加入50uL的无Cl离子HBSS缓冲液，其中含尿酸(0.1uCi/孔)以及不同浓度的待测化合物，37℃孵育5min；
4. 5min后，弃孵育溶液并加入100μl预冷的无Cl离子HBSS缓冲液停止尿酸吸收；
5.再用这种缓冲液洗三遍，最后一次去掉板内所有的缓冲液，加入50uL/孔lysis缓冲液，震荡10min，600rpm；
6.震荡后取45uL上清液于另一96孔板，于每孔加入150uL/孔Ultima GoldTM XRscintillation cocktail震荡10min，600rpm；
7.于液体闪烁/发光计数仪上读取数值，分析数据。
试验结果：
IC50即half maximal inhibitory concentration，半最大抑制浓度，它是用来衡量药物诱导凋亡的能力，实验衡量的是化合物抑制转染hURAT1的HEK-293T细胞尿酸吸收的能力，抑制能力越强，IC50值越低。本筛选中，IC50是根据本发明化合物在10种不同浓度(即20uM，5uM，1.25uM，0.3125uM，0.07831uM，0.01953uM，0.00488uM，0.00122uM，0.00031uM，0.00008uM)条件下对hURAT1的抑制情况计算出来的。
本发明化合物对hURAT1的活性抑制的IC50值如下表所示：
结论：本发明化合物对人尿酸转运子1(hURAT1)具有明显的抑制作用，可用于治疗高尿酸血症和痛风等与尿酸水平异常相关的病症。

Claims (10)

1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
M为或者
R1、R2各自独立地为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代；
或者R1、R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环，其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6、O、S所取代，其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3或CH2CF3；或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环，其中所述的苯环任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基、C3-C6环烷基的取代基所取代；
R3为H、F、Cl、Br、CN、硝基、甲磺酰基、CH2F、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个选自F、Cl、Br、CN、硝基、CHF2、CF3、NH2、OH、C1-C6烷基或C3-C6环烷基的取代基所取代；
R1、R2和R3不同时为H；
当M为时，R4、R5各自独立地为H、CN、硝基、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3；R4和R5不同时为H；
当M为时，R4为H、CN、甲磺酰基、CHF2、CF3或OCF3；R5为H、CN、甲磺酰基、CHF2或CF3；R4和R5不同时为H。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2各自独立地为H、Cl、Br、甲基、叔丁基或苯基，其中所述的苯基任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代；或者R1和R2与它们相连的碳原子形成五元环或六元环，其中所述的五元环或六元环上的碳原子任选进一步被NR6所取代，其中R6为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、CHF2、CF3、CH2CF3，优选为CH2CF3；或者R1、R2与它们相连的碳原子形成苯环，其中所述的苯环任选进一步被一个或多个Cl或Br所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为CN。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当M为时，R4为H、CN、硝基或CF3；R5为H、CN或CF3；R4和R5不同时为H；R1、R2、R3的定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
当M为时，R4为H、CN、甲磺酰基、CF3或OCF3；R5为H、CN或CF3；R4和R5不同时为H；R1、R2、R3的定义如权利要求1所述。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述式(I)化合物选自：
7.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括：式(II)化合物与式(III)化合物在有机溶剂中，在碱的作用下反应，得到式(I)化合物：
其中：所述碱是有机碱或者无机碱，所述有机碱优选自吡啶、4-二甲胺基吡啶、三乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、丁基锂、二异丙基胺锂、六甲基二硅胺钠或六甲基二硅胺锂；所述无机碱优选自氢化钠、氢化锂、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、吡啶或二氯甲烷，优选四氢呋喃、吡啶或甲苯；M、R4、R5的定义如权利要求1所述。
8.一种药物组合物，包括：治疗有效量的权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
9.权利要求1-6中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐，或者权利要求8所述的药物组合物在制备治疗或预防以尿酸水平异常为特征的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述以尿酸水平异常为特征的疾病选自痛风、复发性痛风发作、痛风性关节炎、高尿酸血症、高血压、心血管疾病、冠心病、莱-荼二氏综合症、凯-赛二氏综合症、肾病、肾结石、肾衰竭、关节炎症、关节炎、尿石症、铅中毒、甲状旁腺功能亢进、银屑病、结节病或次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏症，优选痛风或高尿酸血症。
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