MX2007014224A - Estirilsulfonamidas, su obtencion y uso como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Estirilsulfonamidas, su obtencion y uso como agentes farmaceuticos.

Info

Publication number
MX2007014224A
MX2007014224A MX2007014224A MX2007014224A MX2007014224A MX 2007014224 A MX2007014224 A MX 2007014224A MX 2007014224 A MX2007014224 A MX 2007014224A MX 2007014224 A MX2007014224 A MX 2007014224A MX 2007014224 A MX2007014224 A MX 2007014224A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
benzoylamide
phenyl
sodium salt
chloro
acid
Prior art date
Application number
MX2007014224A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Von Der Saal
Georg Tiefenthaler
Matthias Koerner
Manfred Kubbies
Ulrike Reiff
Frederick Brookfield
Edward Boyd
Jonathan Gridley
Raymond Lau
Timothy Woodcock
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007014224A publication Critical patent/MX2007014224A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Son objetos de la presente invencion los compuestos de la formula I (ver formula I) sus sales farmaceuticamente aceptables, formas enantiomericas, diastereoisomeros y racematos, la obtencion de los compuestos anteriores, los medicamentos que los contienen y su fabricacion, asi como el uso de los compuestos anteriores para el control o la prevencion de enfermedades, tales como el cancer.

Description

ESTIRILSULFONAMIDAS , SU OBTENCIÓN Y USO COMO AGENTES FARMACÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas estirilsulfonamidas, a un proceso para su obtención, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a la fabricación de las mismas asi como al uso de estos compuestos como agentes farmacéuticamente activos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El tratamiento de enfermedades cancerosas es de gran importancia en medicina. A nivel mundial existe demanda de terapias anticancerosas eficaces, tendentes a lograr un tratamiento que sea apropiado para el paciente y esté orientado a tal objetivo. Esto puede observarse en el gran número de estudios científicos, que se han publicado recientemente en los ámbitos de la oncología aplicada y de la investigación fundamental relativa a la terapia del cáncer. Los efectos de los inhibidores tumorales son debidos a un amplio abanico de mecanismos, de los cuales se conocen solamente unos pocos. No es infrecuente el descubrir que los fármacos anticancerigenos conocidos tengan nuevos mecanismos de acción. Esto se espera también en el caso de los compuestos según la invención. Muchos fármacos antitumorales actúan por mecanismos tales como el bloqueo de la división celular, impidiendo que el tumor reciba el suministro de nutrientes y Ref.: 186379 de oxigeno (antiangiogénesis) , impidiendo las metástasis, impidiendo la recepción y el progreso de la transmisión de señales de crecimiento dirigidas a la célula tumoral o enca-rrilando a la célula tumoral hacia una muerte programada (apóptosis) . Debido a sus diferentes mecanismos de acción, incluida la interacción con los diferentes objetivos intracelulares, los agentes citostáticos clinicamente relevantes se administran con frecuencia en combinación, con el fin de lograr un efecto terapéuticamente sinergético. Por el documento US 6410584 Bl se conocen ya algunos derivados de estirilsulfonamida como inhibidores de células neoplásicas. En WO 99/00372 se describen derivados de estirilsulfonamida como hipoglucémicos. En US 4206142 se describen estirilsulfonamidas como compuestos intermedios de estirilsulfonilamidinas analgésicas e Hirooka, S. y col., Bull. Chem. Soc. Jap. 64, 1431-1433 (1991) describe la síntesis de derivados de estirilsulfona ida. En los documentos WO 02/098848 y WO 2004/048329 se describen benzoilsulfonamidas como agentes antitumorales. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a estirilsulfonamidas de la fórmula general I Fórmula I en la que R1, R2 y R3 con independencia entre si significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, alquilsulfanilo halogenado, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, hidroxi o heterociclilo; R4 y R5 con independencia entre si significan hidrógeno o alquilo; R6 es cloro, bromo, metilo, trifluormetilo o metoxi; R7 es cloro, bromo, flúor, metilo o trifluormetilo; y todas las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas . Los compuestos de esta invención presentan actividad antiproliferante e inhiben el crecimiento de células tumorales "in vi tro" e "ín vivo" . Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus tautómeros, sales farmacéuticamente aceptables, formas enantioméricas, diastereoisómeros y racematos, la utilización de los mismos para inhibir el crecimiento tumoral, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación asi como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o prevención de enfermedades, en especial del cáncer, por ejemplo el cáncer colorrectal, de pulmón, de próstata, de páncreas, gástrico, de vejiga, de ovarios, el melanoma, el neuroblastoma, cervical, de riñon o renal, las leucemias y los linfomas, o para la fabricación de los medicamentos correspondientes. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "alquilo" empleado aqui significa un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4, por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metil-butilo, 2-metil-butilo, n-hexilo, 3-metil-pentilo, 2-etil-butilo, 3, 3-dimetil-butilo, 2, 2-dimetil-butilo o 2, 3-dimetil-butilo. En una forma de ejecución de la invención, el término "alquilo" empleado en R4 y R5 significa un grupo alquilo Cl-C3, con preferencia un grupo etilo o metilo y con mayor preferencia un grupo metilo. El término "alcoxi" empleado aqui significa un grupo alquil-O-, en el que el alquilo tiene el significado definido antes . El término "alquilsulfanilo" empleado aqui significa un grupo alquil-S-, en el que el alquilo tiene el significado definido antes. El término "alquilamino" empleado aqui significa un grupo alquil-NH-, en el que el alquilo tiene el significado definido antes . El término "dialquilamino" empleado aqui significa un grupo (alquil) 2N-, en el que el alquilo tiene el significado definido antes. El término "alquilo halogenado" empleado aqui significa un grupo alquilo definido antes, que está sustituido una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, en especial por flúor. Son ejemplos de ello el difluormetilo, trifluormetilo, 2, 2, 2-trifluoretilo, perfluoretilo y similares, en especial el trifluormetilo. El término "alcoxi halogenado" empleado aqui significa un grupo alcoxi ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, en especial por flúor. Son ejemplos de ello el difluormetoxi, trifluormetoxi, 2 , 2, 2-trifluoretoxi, perfluoretoxi y similares, en especial el trifluormetoxi . El término "alquilsulfanilo halogenado" empleado aqui significa un grupo alquilsulfanilo, ya definido antes, que está sustituido una o varias veces por halógeno, con preferencia por flúor o cloro, en especial por flúor. Son ejemplos de ello el trifluormetilsulfañilo, difluormetilsulfañilo, perfluoretilsulfañilo y similares, en especial el trifluormetilsulfañilo . El término "halógeno" empleado en las definiciones anteriores significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor, cloro o bromo y en especial flúor o cloro.
El término "heterociclilo" significa un anillo monociclico saturado, de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene hasta 3 heteroátomos, con preferencia 1 ó 2, elegidos con independencia entre sí entre N, 0 y S y los demás átomos del anillo son átomos de carbono. El grupo heterocíclico saturado puede estar opcionalmente sustituido de una a tres veces, con preferencia una o dos veces, por alquilo, ya definido antes, con preferencia por metilo. Son ejemplos de tales grupos heterocíclicos saturados el pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, N-metil-piperazinilo, piperidilo y similares, con preferencia el morfolinilo. Tal como se emplean aquí en relación con la espectrometría de masas (EM) , el término "API+" significa un modo de ionización positiva a presión atmosférica, el término "API-" significa un modo de ionización negativa a presión atmosférica y el término "ESI+" indica el modo de ionización de electropulverización positiva. R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, alquilsulfanilo halogenado, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, hidroxi o heterociclilo. Uno o dos de R1, R2 y R3 significan con preferencia hidrógeno. En una forma de ejecución de la invención, R3 significa hidrógeno, en otra forma de ejecución, R2 y R3 significan hidrógeno. La posición de R1 en el resto fenilo es con preferencia orto con respecto al sustituyente etenilo. R4 y R5 significan con independencia entre sí hidrógeno o alquilo, con preferencia hidrógeno. R6 es cloro, bromo, metilo, trifluormetilo o metoxi, con preferencia cloro, bromo, trifluormetilo o metoxi y con mayor preferencia cloro. R7 es cloro, bromo, flúor, metilo o trifluormetilo, con preferencia cloro, bromo, flúor o trifluormetilo y con mayor preferencia cloro. Una forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 y R7 son cloro. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R4 y R5 son hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, dialquilamino, hidroxi o heterociclilo. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, dialquilamino, hidroxi o heterociclilo; y R4 y R5 son hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, dialquilamino o hidroxi. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, dialquilamino o hidroxi; y R4 y R5 son hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado o heterociclilo. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado o heterociclilo; y R4 y R5 son hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado o heterociclilo; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado o heterociclilo; R4 y R5 son hidrógeno; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan halógeno; R4 y R5 son hidrógeno; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan halógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R6 y R7 son cloro.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan halógeno; R4 y R5 son hidrógeno; R6 y R7 son cloro. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-cloro-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, 4-difluorfenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3, -dicloro-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-fluor-fenil) -etenosulfónico; y 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, , 6-trifluorfenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R y R con independencia entre sí significan alquilo halogenado o alcoxi halogenado; R4 y R5 son hidrógeno; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan alquilo halogenado o alcoxi halogenado; R4 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R6 y R7 son cloro. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico; y 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico . Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo, alcoxi, dialquilamino o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, alquilo, alcoxi, dialquilamino o hidroxi; R4 y R5 son hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R6 y R7 son cloro. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-eteno-sulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, -dimetil-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-dimetilamino-fenil) -etenosulfónico; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-o-tolil-eteñosulfónico; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-hidroxi-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-hidroxi-fenil) -etenosulfónico; y 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-hidroxi-fenil) -etenosulfónico. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es alquilo.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es alquilo; y R5 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, heterociclilo; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, heterociclilo; R4 es alquilo; R5 es hidrógeno; R3 es hidrógeno; y R6 y R7 son cloro. Tal compuesto es por ejemplo: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-propeno-1-sulfónico. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R5 es alquilo. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R4 es hidrógeno; y R5 es alquilo. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, heterociclilo; R4 es hidrógeno; R5 es alquilo; y R3 es hidrógeno. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R1 y R2 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, heterociclilo; R4 es hidrógeno; R5 es alquilo; R3 es hidrógeno; y R6 y R7 son cloro. Tal compuesto es por ejemplo: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -l-fenil-propeno-2- sulfónico . Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R4 y R5 son alquilo. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es cloro; y R7 es bromo. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4- trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es cloro; y R7 es flúor. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- ( 3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-difluor-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,5-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es bromo; y R7 es cloro. Tal compuesto es por ejemplo: 2-bromo-4-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es bromo; y R7 es flúor. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; - lí 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- ( 3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es bromo; y R7 es metilo. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro- fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metilo; y R7 es cloro. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metilo; y R7 es bromo. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido 2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil ) -etenosulfónico, sal sódica; y 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metilo; y R7 es flúor. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metilo; y R7 es metilo. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- ( 3, -dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, -dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es trifluormetilo; y R7 es cloro.
Tal compuesto es por ejemplo: 2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es trifluormetilo; y R7 es flúor. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2 , -dimetil-fenil ) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es trifluormetilo; y R7 es metilo. Tal compuesto es por ejemplo: 4-metil-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es trifluormetilo; y R7 es trifluormetilo. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2 , 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-difluor-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; y 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metoxi; y R7 es cloro. Tales compuestos pueden elegirse, por ejemplo, entre el grupo formado por: 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; y 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metoxi; y R7 es bromo. Tal compuesto es por ejemplo: 4-bromo-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-eteñosulfónico . Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que Rc es metoxi; y R' es flúor. Tal compuesto es por ejemplo: 4-fluor-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico. Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula I, en la que R6 es metoxi; y R7 es trifluormetilo. Tal compuesto es por ejemplo: 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico . Otra forma de ejecución de la invención es un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, que consiste en los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II fórmula II, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I y X es yodo o bromo, con la ( 1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico, para obtener los compuestos de la fórmula Illa, fórmula Illa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, b) escindir el grupo 1, 1, 3, 3-tetrametil-butilo de los compuestos de la fórmula Illa para obtener las sulfonamidas libres de la fórmula fórmula IVa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, y c) hacer reaccionar las sulfonamidas de la fórmula IVa con el ácido benzoico de la fórmula XI, fórmula XI, que se ha activado antes y en la que R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I; para obtener los compuestos de la fórmula la, fórmula la, en la que R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I. Otra forma de ejecución de la invención es un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I, que consiste en los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V fórmula V, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, con la N- ( 1 , 1, 3, 3-tetrametil-butil) -metanosulfonamida, para obtener los compuestos de la fórmula VI, fórmula VI, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, b) deshidratar los compuestos de la fórmula VI para obtener los compuestos de la fórmula Illa, fórmula Illa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, c) escindir el grupo 1, 1, 3, 3-tetrametil-butilo de los compuestos de la fórmula Illa para obtener las sulfonamidas libres de la fórmula IVa, fórmula IVa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I, y d) hacer reaccionar las sulfonamidas de la fórmula IVa con el ácido benzoico de la fórmula XI, fórmula XI, que se ha activado previamente y en la que R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I; para obtener los compuestos de la fórmula la, fórmula la, en la que R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I . Otra forma de ejecución de la invención es un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, por reacción de un compuesto de la fórmula IV, fórmula IV, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos para la fórmula I, con el ácido benzoico de la fórmula XI, fórmula XI, que se activa previamente y en la que R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I; para obtener los compuestos de la fórmula I, fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I. Otra forma de ejecución de la invención es un proceso para la obtención de compuestos de la fórmula I, por reacción de un compuesto de la fórmula VIII, fórmula VIII, en la que R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados definidos para la fórmula I, con la benzamida de la fórmula X, fórmula X, en la que R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I; para obtener los compuestos de la fórmula I, fórmula I, en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I. Los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que son objetos de la presente invención, pueden obtenerse por un proceso ya conocido del que se sabe que es aplicable a la obtención de compuestos químicamente afines. Tales procesos, cuando se emplean para obtener un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se ilustran en los siguientes esquemas de reacción representativos de 1 a 5 y en los ejemplos en los que, a menos que se diga lo contrario, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente. Los compuestos de partida que se necesitan son productos comerciales o bien pueden obtenerse por procedimientos estándar de la química orgánica. La obtención de tales compuestos de partida se describe en los ejemplos adjuntos o en la bibliografía técnica que se cita en relación con los esquemas de reacción de 1 a 5. Como alternativa, los compuestos de partida necesarios pueden obtenerse por procedimientos similares a los ilustrados y que forma parte del acervo habitual de conocimientos de los químicos orgánicos . La obtención de los compuestos de la fórmula I varía en función de la naturaleza de R4 y R5 de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención, en los que R4 y R5 son hidrógeno, pueden obtenerse con arreglo a los siguientes esquemas de reacción 1 y 2 y se denominan compuestos la: Esquema de reacción 1 En el esquema de reacción 1, R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I, X es yodo o bromo y R4 y R5 son hidrógeno. Paso 1: El paso 1 de la serie de reacciones (esquema de reacción 1) es un proceso de un paso que implica dos transformaciones químicas (sulfonilación y eliminación) , en las que la tert-octilamina se condensa con cloruro de 2-cloroetano-sulfonilo aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia, para obtener la ( 1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico. La reacción (sulfonilación y eliminación) se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano , dicloroetano , acetonitrilo , dioxano , tetrahidrofurano , dimetilformamida o mezclas de los mismos , a temperaturas comprendidas entre -78 °C y 30 °C y en presencia o ausencia de una base , por ej emplo la trietilamina , diisopropiletilamina , carbonato potásico o hidrogenocarbonato potásico . Paso 2 : En el paso 2 del esquema de reacción 1 se hacer reaccionar la (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico con haluros de arilo, en especial bromuros o yoduros, de la fórmula II, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia, p.ej . adición de arilo mediada con paladio. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo dimet ilf ormami da, tolueno, dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 80°C y 175°C. Las bases utilizadas son por ejemplo el carbonato de cesio, trietilamina, tert-butóxido sódico y los compuestos apropiados de paladio (0) ligado pueden generarse empleando reactivos del tipo acetato de paladio, dicloruro de paladio, tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio, bis-trifenilfosfinadicloruro de paladio en combinación con ligandos basados en fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina, tritolilfosfina y tributilfosfina . Paso 3 : En el paso 3 del esquema de reacción 1 se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula Illa en sus correspondientes sulfonamidas primarias de la fórmula IVa, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia, como son la eliminación en medio ácido del grupo protector de N. La reacción se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, cloroformo o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 40°C. Los ácidos típicos que se emplean son el ácido trifluoracético, cloruro de hidrógeno acuoso, cloruro de hidrógeno anhidro, ácido sulfúrico, ácido trimetano-sulfónico. Paso 4: El paso 4 de la serie de reacciones (esquema de reacción 1) es un proceso de dos pasos, en el que realiza una activación del grupo carboxílico del ácido benzoico de la fórmula XI y después una acilación del compuesto IVa, obteniéndose los derivados de acilsulfonamida de la fórmula la. El primer paso (activación) se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C. Los métodos típicos aplicados para la activación son la cloración o la formación de una imidazolida. Los reactivos clorantes típicos que se emplean son el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, N-clorosuccinamida-trifenilfosfina. Un método típico empleado para la imidazolinación es la reacción con el N,N'-carbonil-diimidazol (CDl) . Otros métodos típicos empleados para la activación incluyen los agentes de activación tales como la l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), hidroxi-benzotriazol (HOBt) y similares. El segundo paso (acilación) se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -10 °C y 100°C. Las bases típicas que se emplean son el hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, trietila ina, diisopropil-etil-amina y DBU (1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno) .
Esquema de reacción 2 En el esquema de reacción 2, R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I y R4 y R5 son hidrógeno. Paso 1: El paso 1 de la serie de reacciones (esquema de reacción 2) es un proceso de un paso, en el que se condensa la tert-octilamina con cloruro de metano-sulfonilo aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia, obteniéndose la (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido metanosulfónico. La reacción (sulfonilación) se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 30°C y en presencia o ausencia de una base, tal como la trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o hidrogenocarbonato potásico. Paso 2: En el paso 2 del esquema de reacción 2 se hace reaccionar la (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido metanosulfónico con aril-aldehídos de la fórmula V, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia, para obtener el alcohol secundario de la fórmula VI . La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo dioxano, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -78°C y 30°C, y en presencia de una base del tipo n-butil-litio, sec-butil-litio y tert-butil-litio. Paso 3: En el paso 3 del esquema de reacción 2 se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula VI en sus correspondientes vinil-sulfonamidas de la fórmula Illa (esquema de reacción 2) por condensación con cloruro de metano-sulfonilo, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia. La reacción (sulfonilación) se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -10 °C y 30°C y en presencia o ausencia de una base, por ejemplo la trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico o hidrogenocarbonato potásico. Sigue la eliminación espontánea, obteniéndose las vinil-sulfonamidas de la fórmula Illa. Paso 4: En el paso 4 del esquema de reacción 2 se convierten los compuestos obtenidos de la fórmula Illa en sus correspondientes sulfonamidas primarias de la fórmula IVa, aplicando métodos perfectamente conocidos de los expertos en la materia, como son la eliminación en medio ácido del grupo protector de N. La reacción se lleva a cabo por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, cloroformo o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -20°C y 40°C.
Los ácidos típicos que se emplean son el ácido trifluoracético, cloruro de hidrógeno acuoso, cloruro de hidrógeno anhidro, ácido sulfúrico, ácido trimetano-sulfónico. Paso 5: El paso 5 de la serie de reacciones (esquema de reacción 2) es un proceso de dos pasos, en el que después de la activación del grupo carboxilo del ácido benzoico de la fórmula XI se realiza la acilación de IVa, obteniéndose derivados de acilsulfonamida de la fórmula la. El primer paso (activación) se efectúa por ejemplo sin disolvente, o en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, dioxano o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre 0°C y 100°C. Los métodos típicos empleados para la activación son la cloración o la formación de una imidazolida. Los reactivos clorantes típicos que se emplean son el cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, N-clorosuccinamida-trifenilfosfina. Un método típico de imidazolinación consiste en la reacción con el N,N'-carbonil-diimidazol (CDl). Otros métodos típicos de activación incluyen el uso de agentes activantes tales como la l-etil-3-(3' -dimetilaminopropil) -carbodiimida (EDCI), el hidroxibenzotriazol (HOBt) y similares. El segundo paso (acilación) se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo diclorometano, dicloroetano, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida o mezclas de los mismos, a temperaturas comprendidas entre -10°C y 100°C. Las bases típicas que se emplean son el hidruro sódico, hidruro potásico, carbonato potásico, trietilamina, diisopropiletila ina y DBU (1,8-diazabiciclo- [5.4.0] undec-7-eno) . Como alternativa, en lugar del grupo protector tert-octil-amino de las formulas Illa y VI, se pueden emplear otros grupos protectores de amino idóneos, por ejemplo el bis-parametoxibencilo o t-butilo (véase Harada, H. y col., Bioorg. Med. Chem. 9, 2955-2968, 2001) . La introducción se realiza aplicando los mismos métodos descritos para el paso 1 de los esquemas de reacción 1 y 2 (véase también Thompson, M. E., J. Org. Chem. 49, 1700-1703, 1984). La eliminación del grupo protector se efectúa aplicando los mismos métodos descritos para el paso 3 del esquema de reacción 1 y el paso 4 del esquema de reacción 2. Una obtención alternativa de los compuestos IVa del esquema de reacción 1 ó 2 se describe también en Harada, H. y col., Bioorg. Med. Chem. 9, 2955-2968, 2001; e Hirooka, S. y col., Bull. Chem. Soc. Jap. 64, 1431-1433, 1991. La obtención de los compuestos de la fórmula I varía en función de la naturaleza de R4 y R5 de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención, en los que R4 es hidrógeno, pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción 3 y se denominan Ib: Esquema de reacción 3 En el esquema de reacción 3, R1, R2, R3, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I y R4 es hidrógeno . Paso 1 : Un método preferido para la síntesis de compuestos de la fórmula Ib parte del correspondiente alcohol bencílico de la fórmula VII. El paso 1 de la secuencia de reacciones (esquema de reacción 3) es una sulfonilación del compuesto VII que se lleva a cabo p.ej. con cloruro de tionilo tal cual (véase p.ej. Aramini, A. y col., J. Org. Chem. 68, 7911-7914, 2003), obteniéndose los correspondiente cloruros de sulfonilo de la fórmula VIIIb. Una vía alternativa a los cloruros de sulfonilo de la fórmula Vlllb parte de los correspondientes derivados de estireno, que se sulfonilan con cloruro de sulfurilo (S02C12) con arreglo al método de Harada, H. y col., Chem. Pharm. Bull. 49, 1593-1603, 2001.
Paso 2: El paso 2 del esquema de reacción 4 es la formación de la sulfonamida, que se lleva a cabo por tratamiento de compuestos de la fórmula VIIIb con amoníaco acuoso o etanólico, o hidróxido -amónico acuoso, realizada p.ej. en un disolvente etéreo, por ejemplo el tetrahidrofurano o éter de dietilo (véase p.ej. Harada, H. y col., Chem. Pharm. Bull. 49, 1593-1603, 2001; o US 3983107A) , para obtener las estirilsulfonamidas de la fórmula IVb. Paso 3: El paso 3 del esquema de reacción 4 se lleva a cabo de modo similar al paso 4 del esquema de reacción 1, obteniéndose los compuestos de la fórmula Ib. La obtención de los compuestos de la fórmula I varía en función de la naturaleza de R4 y R5 de la fórmula I. Los compuestos de la presente invención, en los que R5 es hidrógeno, pueden obtenerse con arreglo al siguiente esquema de reacción 4 y se denominan le: Esquema de reacción 4 En el esquema de reacción 4, R1, R2, R3, R4, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I y R5 es hidrógeno. Paso 1: Un método preferido para la síntesis de los compuestos de la fórmula le parte de los estírenos correspondientes de la fórmula IX. El paso 1 de la serie de reacciones (esquema de reacción 4) es una sulfonilación efectuada por ejemplo en DMF a 80°C empleando p.ej. cloruro de sulfurilo (véase p.ej. Harada, H. y col., Chem. Pharm. Bull. 49, 1593-1603, 2001; o Kameyama, M. y col., Bull. Chem. Soc. Jap. 61, 1231-1236, 1988), que permite obtener los correspondientes cloruros de sulfonilo de la fórmula VIIIc. Paso 2: El paso 2 del esquema de reacción 4 es la formación de sulfonamida que se efectúa por tratamiento de los compuestos de la fórmula VIIIc con hidróxido amónico acuoso o amoníaco acuoso p.ej. en un disolvente etéreo, tal como el tetrahidrofurano o éter de dietilo (véase p.ej. Harada, H. y col., Chem. Pharm. Bull. 49, 1593-1603, 2001; o US 3983107A) , obteniéndose las estirilsulfonamidas de la fórmula IVc. Paso 3: El paso 3 del esquema de reacción 4 se lleva a cabo de modo similar al paso 4 del esquema de reacción 1, obteniéndose los compuestos de la fórmula le.
Algunas sulfonamidas de la fórmula IV, en las que tanto R4 como R5 son alquilo, son conocidas por el documento WO 94/27979 y se obtienen a partir de 2-bromo-1 , 2-dialquil-est irenos . Pueden emplearse para la obtención de compuestos de la fórmula I con arreglo a los últimos pasos de acilación de los esquemas de reacción de 1 a . 0 las sulfonamidas de la fórmula IV, en las que tanto R4 como R5 son alquilo, pueden obtenerse con arreglo al procedimiento de Harada, H. y col., Chem. Pharm. Bull. 49, 1593-1603, 2001, partiendo de los correspondientes 1 , 2-dialquil-est i renos . Como alternativa a los esquemas de reacción de 1 a 4 pueden obtenerse los compuestos de la fórmula I con arreglo a la siguiente serie de reacciones del esquema de reacción 5 : Esquema de reacción 5 En el esquema de reacción 5, R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula I y R4 es hidrógeno. Paso 1 : En el paso 1 del esquema de reacción 5 se hacen reaccionar los cloruros de sulfonilo de la fórmula IX con la benzamida de la fórmula X en una reacción de N-sulfonilación para obtener los compuestos de la fórmula I. La reacción se lleva a cabo p.ej. en disolventes del tipo tetrahidrofurano o dimetilformamida, a temperaturas comprendidas entre -80°C y 50°C, en presencia de una base, por ejemplo la diisopropilamida de litio, hidruro sódico o hidruro potásico (p.ej. con arreglo al método de Beers, S.A. y col., Bioorg.
Med. Chem. 5, 779-786, 1997; US 4157257A; Horne, S. y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 15, 1046-1048, 1991; Borthwick, A.D. y col., J. Med. Chem. 43, 4452-4464, 2000; o Boger, D.L. y col., J. Org. Chem. 55, 1379-1390, 1990). Los cloruros de sulfonilo de la fórmula IX se obtienen con arreglo al esquema de reacción 3, del paso 1 o al esquema de reacción 4, paso 1 o pueden obtenerse a partir de los correspondientes derivados de estireno utilizando a) trióxido de azufre y pentacloruro de fósforo (véase p.ej. Matier, W.L. y col., J. Med. Chem. 17, 549-552, 1974; o US 3983107A) , b) cloruro de sulfurilo (S02C12) (véase p.ej. Harada, H. y col., Chem. Pharm. Bull. 49, 1593-1603, 2001; o Reddy, M.V. y col., Org. Prep. Proced.
Int. 23, 633-638, 1991; o c) cloruro de tionilo (S0C12) (véase p.ej. Reddy, M.V. y col., Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 53, 285-290, 1990) . Como alternativa, los cloruros de sulfonilo de la fórmula IX pueden obtenerse a partir de los aldehidos de la fórmula VI con arreglo al procedimiento de Wipf, P. y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 313-317, 2001. Los medicamentos que contienen un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son objetos de la presente invención, al igual que el proceso para su producción, que consiste en alojar uno o varios compuestos de la presente invención y/o sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o varias sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o varios vehículos terapéuticamente inertes. Una forma de ejecución de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables. Otra forma de ejecución de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, para la inhibición del crecimiento tumoral. Otra forma de ejecución de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I, para el tratamiento del cáncer. Otra forma de ejecución de la invención es una composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de la fórmula I como principios activos junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento del cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de páncreas, gástrico, de vejiga, de ovarios, el melanoma, neuroblastoma, el cáncer cervical, de riñon o renal, las leucemias y los linfomas . Otra forma de ejecución de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de los medicamentos correspondientes, destinados a la inhibición del crecimiento tumoral. Otra forma de ejecución de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la fabricación de los medicamentos correspondientes, destinados al tratamiento del cáncer. Otra forma de ejecución de la invención es el uso de los compuestos de la fórmula I como agentes antiproliferantes. Otra forma de ejecución de la invención es el uso de uno o varios de la fórmula I para el tratamiento del cáncer. Los compuestos según la presente invención pueden existir en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales convencionales de adición de ácido, que conservan la eficacia y las propiedades biológicas de los compuestos de la fórmula I y se forman a partir de bases inorgánicas u orgánicas adecuadas, no tóxicas, o, si de R1 a R3 son p.ej. amino o alquilamino, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de base incluyen los derivados de hidróxido sódico, potásico, amónico, amónico cuaternario (por ejemplo el hidróxido de tetrametilamonio), en especial de hidróxido sódico. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido yodhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido sulfámico, el ácido fosfórico y el ácido nítrico y las derivadas de ácidos orgánicos, por ejemplo del ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y similares. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, de un fármaco) para obtener la sal es una técnica que los químicos farmacéuticos conocen perfectamente porque permite obtener una mejor estabilidad física y química, higroscopía, fluidez y solubilidad de los compuestos. Véase, p.ej. Stahl, P.H. y Wermuth, G. (coord. ) , Handbook of Pharmaceutical Salts, editorial Verlag Helvética Chimica Acta (VHCA) , Zürich, 2002; o Bastin, R.J. y col., Organic Proc. Res. Dev. 4, 427-435, 2000. Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en tal caso, pueden estar presentes en formas racémicas u ópticamente activas. Los racematos pueden separarse con arreglo a métodos ya conocidos para obtener los enantiómeros. Por ejemplos, las sales diastereoméricas que pueden separarse por cristalización se forman a partir de mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo, p.ej. el ácido D- o L-alcanforsulfónico . Como alternativa, la separación de los enantiómeros puede realizarse también efectuando una cromatografía a través de fases HPLC quirales, que son productos comerciales. Actividad farmacológica Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha constatado que los compuestos despliegan actividad antiproliferante. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son útiles para la terapia y/o la prevención de enfermedades proliferantes, como el cáncer. La actividad de los compuestos presentes se demuestra mediante el siguiente ensayo biológico. Ensayo CellTiter-GloTM en células HCT 116 El ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-GloTM (Promega) es un método homogéneo para determinar el número de células viables en cultivo, basado en la cuantificación del ATP presente, que señaliza la presencia de células metabólicamente activas. Las células HCT 116 (línea celular de carcinoma de colon humano, ATCC n° CCl-247) se cultivan en medio RPMI 1640 con GlutamaxTM I (Invitrogen, n° de catálogo 61870-010), 2.5% de suero fetal bovino (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)), 100 unidades/ml de penicilina/100 µg/ml de estreptomicina (= Pen/Strep de Invitrogen, n° de catálogo: 15140). Para el ensayo se siembran las células en placas de 384 hoyos, 1000 células por hoyo, en el mismo medio. Al día siguiente se añaden los compuestos a ensayar en varias concentraciones, situadas entre 30 µM y 0.00015 µM (10 concentraciones, diluidas 1:3). Pasados 5 días se efectúa el ensayo CellTiter-GloTM con arreglo a las instrucciones del fabricante (CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay, de Promega)-. Resumiendo: se equilibra la placa con células a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y después se le añade el reactivo CellTiter-GloTM. Se mezclan cuidadosamente los contenidos durante 15 minutos para inducir la lisis celular. Después de 45 minutos se mide la señal luminiscente en un aparato Victor 2, (espectrofotómetro de escaneo multihoyo, de Wallac) . Detalles : ler día: medio: RPMI 1640 con GlutamaxTM I (Invitrogen, n° de catálogo 61870), 5 % de FCS (Sigma, n° de catálogo: F4135), Pen/Strep (Invitrogen, n° de catálogo: 15140) . HCT 116 (ATCC n° CCl-247): 1000 células en 60 µl por hoyo en placas de 384 hoyos (Greiner 781098, placas blancas del tipo µClear-plate white) se incuba a 37°C durante 24 h, con un 5% de C02. 2do día: inducción (tratamiento con compuestos, 10 concentraciones) : Con el fin de lograr una concentración final de 30 µM como concentración más elevada se añaden directamente 3.5 µl de la solución patrón del compuesto 10 mM sobre 163 µl del medio. Entonces se efectúa el paso e) del procedimiento de dilución descrito a continuación. Con el fin de lograr la segunda concentración más elevada de las concentraciones más bajas, se realiza una serie de diluciones con pasos de dilución 1:3 con arreglo al procedimiento (de "a" a "e") que se describe seguidamente. a) para la segunda concentración más alta se añaden 10 µl de una solución patrón 10 mM del compuesto a 72 µl de sulfóxido de dimetilo (DMSO) . b) Se diluye 8 x 1:3 (siempre de 10 µl a 20 µl de DMSO) en esta serie de diluciones en DMSO (que en 10 hoyos genera concentraciones de 3333.3 µM a 0.51 µM) . c) Se diluye cada concentración 1:47.6 (3.5 µl de dilución de compuesto por 163 µl de medio) . e) Se añaden 10 µl de cada concentración a 60 µl de medio en la placa que contiene las células, resultando una concentración final de DMSO: 0.3 % en cada hoyo y resultando una concentración final de los compuestos entre 30 µM y 0.00015 µM. Cada compuesto se ensaya por triplicado Se incuba a 37°C durante 120 h (5 días), con un 5% C02. Análisis : Se añaden 30 µl de reactivo CellTiter-GloTM a cada hoyo, se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y se incuba a temperatura ambiente durante 45 minutos más, sin agitar. Medición: espectrofotómetro Victor 2 de escaneo multihoyo (Wallac) , modo luminiscencia (0.5 s/lectura, 477 nm) se determina la IC50 empleando un ajuste de curva no lineal (programa XL-fit, de ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, G.B.). Con todos los compuestos se detecta una inhibición significativa de la viabilidad de las células HCT 116, que se ejemplifica mediante los compuestos recogidos en la tabla 1. Resultados: Tabla 1 Ejemplos IC50 HCT 116 [µM] 1-1 8.5 1-2 3.1 3-1 9.2 1-3, 1-4, 1-5, 1-7.1-8, 1-9, 1-13, 1- 14, 1-17, 1-20, 1-23,1-26, 1-28, 1-30, 1-33, 1-35, 1-36, 1-39, 1-42, 1-43, 1- 45, 2-1, 4-2, 4-4, 4-5, 4-8, 4-10, 4- 0.5-15.0 13, 4-16, 4-17, 4-18, 4-21, 4-22, 4- 25, 4-28, 4-31, 4-34, 4-35, 4-37, 4- 40, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-5, 6-6 Los compuestos según esta invención y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. Las composiciones farmacéuticas recién mencionadas pueden fabricarse procesando los compuestos según esta invención con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes. Pueden utilizarse por ejemplo la lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares como excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, en función de la naturaleza del principio activo es posible que, habitualmente, no se necesiten excipientes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los excipientes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales y los hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener además, conservantes, solubilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas . Las composiciones farmacéuticas contienen p.ej. lo siguiente : a) Formulación de tabletas (granulación húmeda) : Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada. b) Formulación de cápsulas: Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos. 3. Se envasa en cápsulas adecuadas. Los siguientes ejemplos y referencias se proporcionan para ayudar a la comprensión de la presente invención, cuyo verdadero alcance se define en las reivindicaciones siguientes. Se da por supuesto que se pueden introducir modificaciones en los procedimientos descritos a continuación sin apartarse del espíritu de la invención. Procedimientos experimentales: Materiales de partida Obtención de la (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico En un matraz de 3 bocas, en atmósfera de nitrógeno, se introducen la tert-oct ilamina (1.47 moles, 236.3 ml ) , la trietilamina (0.49 moles, 68.3 ml) y el diclorometano (400 ml ) y se enfrían a -18°C.
Se añade por goteo durante 2 horas una solución de cloruro de 2 -cloro- 1 -etano- sul fonilo en diclorometano (400 ml ) , se mantiene la temperatura de reacción entre -18 y -9°C durante la adición. Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente (t.amb.) durante 1 hora, a continuación se lava con HCl ÍN (400 ml ) y después con agua destilada (2x200 ml ) . Se seca la fase orgánica con MgS04 y después se concentra, obteniéndose un aceite de color amarillo pálido. Se seca el aceite con vacío a 50°C, obteniéndose la (1,1,3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico, 96.0 g (rendimiento 90 %), en forma de aceite amarillo pálido. RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) = 0.98 (9H, s), 1.27 (6H, s), 1.54 (2H, s), 5.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 9.8, 16.4 Hz), 6.90 (1H, s) . Obtención de la amida del ácido (E)-2-fenil-propeno-1- sul fónico Se trata una solución de cloruro de sulfurilo (5.25 ml, 65.38 mmoles) en dimetilformamida (DMF, 100 ml) con a-metil-es tireno (5 ml, 38.46 mmoles) a temperatura ambiente (t. amb.) . Se calienta la solución resultante a 80°C durante 30 min y después se enfría a t.amb. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo (100 ml) y se extrae con cloroformo (3 x 50 ml ) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (2 x 30 ml) , se secan con MgS04 y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el cloruro de sulfonilo en bruto. Se disuelve el cloruro de sulfonilo en bruto en tetrahidrofurano (THF, 100 ml) y se trata con NH40H acuoso (28%, 8.02 ml, 57.69 mmoles) y se agita a t.amb. durante 16 h. Se acidifica la mezcla y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera (3 x 30 ml) , se secan con MgS04 y se elimina el disolvente con vacío. Después de la cromatografía de columna (acetato de etilo/hexanos = 1:9 -> 2:1) puede aislarse la amida del ácido 2-fenil-propeno-l-sulfónico en forma de sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 172 mg (2%) . EM: M = 196.0 (API-) . RMN-H1 (400 MHz, DMSO-d6) : 2.42 (s, 3H) , 6.66 (s, 1H) , 7.12 (br, 2H) , 7.43 (m, 3H) , 7.52 (m, 2H) . Obtención de la amida del ácido (E) -l-fenil-propeno-2-sulfónico Se añade por goteo durante un período de 30 min el 1-fenil-1-propanol (10.0 ml, 72.25 mmoles) al cloruro de tionilo (42.0 ml, 570.03 mmoles). Se mantiene la solución en ebullición a reflujo durante 17 h y después se enfría a temperatura ambiente (t.amb.). Se elimina el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida y se disuelve el material en bruto en THF (60 ml) . Se enfría la mezcla a 0°C y se trata con amoníaco (solución 2M en etanol (EtOH), 72.0 ml, 144.00 mmoles), después se calienta a t.amb. y se agita durante 3.5 h más. Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre cloroformo (200 ml) y agua (100 ml). Se separa la fase orgánica y se lava con agua (100 ml), salmuera (2 x 50 ml), se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente con vacío. Después de la cromatografía de columna (acetato de etilo/hexanos = 1:2 -> 2:1) puede aislarse la amida del ácido 1-fenil-propeno-2-sulfónico en forma de sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 250 mg (2%). EM: M = 196.0 (API-) . RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) = 2.21 (s, 3H) , 7.06 (br, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 7.46 (m, 4H) . Productos finales Formación de la sal sódica Los productos finales, que se obtienen con arreglo a los procedimientos descritos a continuación (en los ejemplos de 1-1 a 6-6) , se convierten o pueden convertirse en sus sales sódicas aplicando el procedimiento siguiente: A una solución de la sulfonamida (1 eq., p.ej. 1 mmol) (obtenida con arreglo a los procedimientos descritos a continuación (en los ejemplos de 1-1 a 6-6)) en tetrahidrofurano (p.ej. 10 ml), se añade 1 eq. (p.ej. 1 mmol) de metóxido sódico (solución al 25% en metanol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se elimina el tetrahidrofurano con vacío y se suspende el residuo en éter de dietilo (p.ej. de 50 a 100 ml) y se calienta a reflujo durante 1 hora, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca. Ejemplo 1-1 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-cloro-fenil) -etenosulfónico i) (E) -2- (4-cloro-fenil) -(1,1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico Se disuelven la ( 1 , 1 , 3 , 3- 1 et ramet i 1-but i 1 ) -amida del ácido etenosulfónico (8.5 g, 38.8 mmoles) y el 4-cloroyodo-ani sol (7.87 g, 33.0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (65 ml ) . Se añaden a la mezcla reaccionante el acetato de paladio (139 mg, 0.62 mmoles) y la trifenilfosfina (357 mg, 1.36 mmoles) y después la trietilamina (12.5 ml , 89.3 mmoles) . Se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla reaccionante y se calienta esta a 140°C durante 16 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se trata con HCl ÍN (250 ml) . Se extrae la solución acuosa con acetato de etilo (3x200 ml ) . Se seca la solución orgánica con MgS04, se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose un sólido. Se disuelve el sólido en diclorometano y se purifica por cromatografía flash seca (Si02, heptano, después una mezcla 1:1 de heptano: acetato de etilo) . Se reúnen las fracciones, obteniéndose (E) -2- ( 4 -cloro-fenil ) -( 1 , 1 , 3 , 3-tet ramet il-butil ) -amida del ácido etenosulfónico (5.0 g, rendimiento = 46 %) . EM: M = 681 (ESI+, 2M+Na) . RMN-H1 (250 MHz; CDC13) : 1.04 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.62 (2H, s), 4.29 (1H, br s), 6.75-6.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.35-7.43 (5H, m) . ii) amida del ácido ( E ) -2- ( 4 -cloro-fenil ) -etenosulfónico A la (E) -2- ( 4-cloro-fenil ) - ( 1, 1, 3, 3-tetrametilbutil) -amida del ácido etenosulfónico (5.0 g, 15.2 mmoles) en diclorometano (10 ml ) se le añade el ácido trif luoracético (10 ml) y se agita la mezcla durante 15 min. Se concentra la mezcla con vacío, obteniéndose un sólido. Se lava el sólido con diclorometano (5 ml) y heptano (150 ml) . Se recoge el sólido resultante por filtración con succión. Se seca el sólido con vacío a temperatura ambiente, obteniéndose la amida del ácido (E) -2- (4-cloro-fenil) -etenosulfónico (2.95 g, 89%) . RMN-H1 (250 MHz; MeOH-d4) : 7.13-7.20 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.58-7.62 (2H, m) . iii) 2 , -dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-cloro-fenil) -etenosulfónico A una solución de la amida del ácido (E)-2-(4- cloro- feni 1 ) -etenosul fónico (65 mg, 0.3 mmoles) en 1,4-dioxano (1.5 ml ) se le añade el carbonato potásico (83 mg, 0.6 mmoles) y después el cloruro de 2,4-diclorobenzoí lo (63 µl, 0.45 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a 80°C durante 16 horas, después se deja enfriar a temperatura ambiente y seguidamente se le añade HCl ÍN (2 ml) . Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 ml), se secan las fases orgánicas con MgS04 y se lavan con acetato de etilo (0.4 ml ) . Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo resultante por cromatografía HPLC preparativa, obteniéndose la 2 , -dicloro-benzoilamida del ácido ( E ) -2- ( -cloro-fenil ) -etenosulfónico (33.6 mg, 29%) . EM: M = 390.0 (ESI + , M+H) . RMN-H1 (250 MHz; Me0H-d4) : 7.36-7.42 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.44-7.61 (5H, m), 7.68-7.77 (3H, m) . Ejemplos de 1-2 a 1-42 Los compuestos de los siguientes ejemplos de 1-2 a 1-42 se obtienen de manera similar a la descrita en el ejemplo 1-1 utilizando materiales de partida apropiados : Ejemplos de 1-43 a 1-45 Empleando materiales de partida apropiados se obtienen los compuestos de los siguientes ejemplos de 1-43 a 1-45 de manera similar a la descrita en el ejemplo 1-1, pasos i) e ii) y realizando en lugar de paso iii) el siguiente procedimiento alternativo descrito en el ejemplo 1-43: Ejemplo 1-43 4-cloro-2-fluor-benzoilamida del ácido 2-fenil-etenosulfónico A una solución de la amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico (500 mg, 2.7 mmoles) en dioxano (25 ml) se le añade el hidruro sódico (197 mg, dispersión al 55% en aceite mineral) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade el cloruro de 4-cloro-2-fluor-benzoílo (527 mg, 2.7 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de la adición de agua (50 ml) se ajusta el pH a 7 con HCl 1 N y se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 veces, 50 ml cada vez) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío. Por HPLC preparativa (RP18, gradiente de metanol-agua) se obtiene el compuesto epigrafiado (730 mg, rendimiento: 79 %) en forma de sólido blanco. EM: M = 338.1 (ESI+) . RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) = 7.11 (td, 8.6 Hz, 2.5 Hz, ÍH) ; 7.19 (d, 15.9 Hz, ÍH) ; 7.27 (dd, 9.1 Hz, 2.5 Hz, ÍH) ; 7.32 (d, 15.7 Hz, ÍH) ; 7.34-7.43 (m, 3H) ; 7.51-7.57 (m, 2H) . Ejemplos de 1-44 a 1-45 Ejemplo 2-1 2,4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -l-fenil-propeno-2-sulfónico Se disuelve la amida del ácido l-fenil-propeno-2-sulfónico en dioxano y después se le añaden el carbonato potásico y el cloruro de 2,4-diclorobenzoílo. Se agita la solución resultante en un tubo sellado a 100°C durante 18.5 h, se enfría a temperatura ambiente (t.amb.) y se reparte entre HCl ÍM y acetato de etilo. Se separa la fase acuosa y se extrae con otras porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Después de una cromatografía de columna flash (diclorometano) puede aislarse la 2, 4-diclorobenzoil-amida del ácido l-fenil-propeno-2-sulfónico en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 55 mg (56%) . EM: M = 370.0 (ESI+, M+H) . RMN-H1 (400 MHz; CDC13) : 2.37 (s, 3H) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.45 (m, 6H) , 7.70 (d, ÍH) , 7.87 (d, ÍH) , 8.86 (br, ÍH) . Ejemplo 3-1 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-propeno-l-sulfónico Se disuelve la amida del ácido (E) -2-fenil-propeno-l-sulfónico en dioxano y después se le añade el carbonato potásico y el cloruro de 2, -diclorobenzoílo. Se agita la solución resultante en un tubo sellado a 100°C durante 18.5 h, se enfría a temperatura ambiente (t.amb.) y se reparte entre HCl ÍM y acetato de etilo. Se separa la fase acuosa y se extrae con otras porciones de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Después de una cromatografía de columna flash (diclorometano) puede aislarse la 2,4-diclorobenzoilamida del ácido (E) -2-fenil-propeno-l-sulfónico en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 90 mg (80%) . EM: M = 370.0 (ESI+, M+H) . RMN-H1 (400 MHz; CDC13) : 2.64 (s, 3H) , 6.75 (s, ÍH) , 7.37 (dd, ÍH) , 7.46 (m, 6H) , 7.74 (d, ÍH) , 9.07 (br, 1H) . Ejemplo 4-1 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica i) ( 1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido (E)-2-(2-cloro-fenil) -etenosulfónico Se disuelven la ( 1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico (10 g, 46 mmoles) y 2-cloroyodoanisol (4.8 ml, 39.1 mmoles) en N, N-dimetilformamida (DMF) (75 ml) .
Se añaden a la mezcla reaccionante el acetato de paladio (169 mg, 0.75 mmoles) y la trifenilfosfina (420 mg, 1.6 mmoles) y después la trietilamina (14.7 ml, 106 mmoles). Se hace burbujear nitrógeno a través de la mezcla reaccionante y se calienta a 140°C durante 16 horas. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, a continuación se añade HCl ÍN (275 ml) . Se extrae la solución acuosa con acetato de etilo (3x225 ml) , se reúnen las fases orgánicas y se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose un sólido . Se disuelve el sólido en diclorometano y se purifica por cromatografía flash seca (Si02, heptano, después una mezcla 1 : 1 de heptano : acetato de etilo) . Se reúnen las fracciones, obteniéndose la (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico (4. 1 g, rendimiento: 32 %) . RMN-H1 (250 MHz; MeOH-d4 ) : 1.23 ( 9H, s) , 1.55 ( 6H, s) , 1. 85 (2H, s) , 7.25 (ÍH, d, J = 15.4 Hz) , 7.57 (2H, m) , 7. 67 (ÍH, d, J = 7.2 Hz) 7. 93 (2H, m) . ii) amida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico Se agita la (1, 1,3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido (E)-2-(2-cloro-fenil) -etenosulfónico (4.55 g, 12.3 mmoles) en una mezcla 1:1 de ácido trifluoracético y diclorometano (18 ml) durante 15 minutos. Se concentra la solución con vacío, obteniéndose un sólido. Se lava el sólido con diclorometano (5 ml) y heptano (150 ml) y se recoge por filtración con succión. Se seca el sólido con vacío a temperatura ambiente, obteniéndose la amida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico en bruto (3.45 g) , que se utiliza en el paso siguiente sin más purificación. RMN-H1 (250 MHz; MeOH-d4): 7.42 (ÍH, d, J = 15.5 Hz), 7.62 (2H, m) , 7.72 (ÍH, d, J = 7.4 Hz), 7.99 (ÍH, d, J = 7.4 Hz) 8.07 (ÍH, d, J = 15.5 Hz) . iii ) cloruro de 4 -bromo-2-cloro-benzoílo Se añaden el ácido 4-bromo-2-cloro-benzoico (0. 64 g, 2.7 mmoles) y la EMF (50 µl) al diclorometano (9 ml) . Después se añade a la mezcla el cloruro de oxalilo (0.47 ml, 5.4 mmoles) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se hace el seguimiento de la reacción hasta que termina mediante LC-EM. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose el cloruro de 4-bromo-2-cloro-benzoílo en bruto. iv) 2-bromo-4-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica Se añade hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral) (36 mg, 0.9 mmoles) a una solución de la amida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico (65 mg, 0.3 mmoles) en 1,4-dioxano (1.5 ml) se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos. Se añade el cloruro de 4-bromo-2-cloro-benzoílo en bruto (114 mg, 0.45 mmoles) en dioxano (0.5 ml) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua (0.1 ml) a la mezcla reaccionante y se concentra con vacío. Se purifica el residuo resultante por cromatografía HPLC preparativa en condiciones neutras, obteniéndose la 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica (38 mg, rendimiento: 29 %) . EM: M = 370.7 (Esl, M + H) H-NMR (400 MHz, d6-DMSO J: 7:63 (s, ÍH, clorofenil-2-H) , 7.60 (d. ÍH, fenil-5-H) , 7.53 (m, ÍH, clorofenil-4-H-) , 7.41 (m, 3H, clorofenil-5-H) , clorofenil-6-H, eten) , 7.15(m, 3H, fenil-3-H, fenil-6-H-eten) Ejemplos 4-2 a 4-42 Los siguientes ejemplos 4-2 a 4-42 se prepararon de manera análoga a los descritos para el ejemplo 4-1 usando el material de inicio apropiado. - 71 II - 12 - ¡5 - 17 - Ejemplo 5-1 4-bromo-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-eteñosulfónico A una solución del ácido 4-bromo-2-metoxi-benzoico (159 mg, 0.69 mmoles) y amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico (108 mg, 0.59 mmoles) (que se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1-1, pasos de i) a iii) partiendo del yodoanisol) en diclorometano (5 ml) y N, N-dimetilformamida (DMF) (2 ml) se le añade a t.amb. la l-etil-3- ( 3' -dimetil-aminopropil) carbodiimida (EDCI) (170 mg, 0.89 mmoles) y la 4- (dimetilamino) -piridina (DMAP) (89 mg, 0.73 mmoles). Se agita la mezcla a t.amb. durante 20 h y se elimina el disolvente a presión reducida. Se reparte la mezcla reaccionante en bruto entre agua (15 ml) y acetato de etilo (15 ml) . Se separa la fase orgánica y se lava con HCl ÍM en agua (4 x 10 ml) , se reúnen las fases acuosas y se extraen de nuevo con acetato de etilo (3 x 10 ml) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (15 ml) , salmuera (2 x 10 ml) , se secan (sulfato sódico) y se concentran con vacío. Después de la cromatografía flash (CH2Cl2/MeOH = 10:1) puede aislarse la 4-bromo-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico en forma de sólido blanco. Rendimiento: 65 mg (24%). EM: M = 398.0 (ESI+) . RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) = 11.76 (br. s, ÍH) 7.79 (d, J=8.1Hz, 2H) , 7.64 (d, J=15.4 Hz, ÍH) , 7.50-7.45 (m, 4H) , 7.42 (d, J=8.1 Hz, ÍH), 7.36 (d, J=1.4Hz, ÍH) , 7.22 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, ÍH) , 3.87 (s, 3H) . Ejemplos de 5-2 a 5-6 Los compuestos de los siguientes ejemplos de 5-2 a 5-6 se 5 obtienen de manera similar a la descrita en el ejemplo 5-1 utilizando materiales de partida apropiados: 1( l? 2( 2í Ejemplo 6-1 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido 2-fenil-etenosulfónico Se mantiene en ebullición a reflujo durante 30 minutos una mezcla del ácido 4-cloro-2-metoxibenzoico (509 mg, 2.7 mmoles) y CDl (443 mg, 2.7 mmoles) en diclorometano (25 ml).
Después de enfriar a temperatura ambiente se añaden la amida del ácido 2-fenil-etenosulfónico (para su obtención, véase el ejemplo 1-1, pasos i) y ii)) (500 mg, 2.7 mmoles) y DBU (416 mg, 2.7 mmoles) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de lavar dos veces con HCl ÍN (50 ml cada vez) y agua (50 ml) se seca la mezcla con Na2S0 y se concentra con vacío. Por HPLC preparativa (RP18, gradiente de metanol-agua) se obtiene el compuesto epigrafiado (570 mg, rendimiento: 60 %) en forma de sólido blanco. EM: M = 350.0 (ESI+) . RMN-H1 (400 MHz; DMSO-d6) = 3.72 (s, 3H) ; 6.88 (dd, 8.2 Hz, 1.9 Hz, ÍH); 6.97 (d, 1.8 Hz, ÍH) ; 7.15 (d, 15.7 Hz, ÍH) ; 7.30 (d, 15.7 Hz, ÍH) , 7.32-7.44 (m, 4H) ; 7.51-7.57 (m, 2H) .
Ejemplos de 6-2 a 6-6 Se obtienen los compuestos de los siguientes ejemplos de 6-2 a 6-6 de manera similar a la descrita en el ejemplo 6-1 utilizando materiales de partida apropiados: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecedente se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I, fórmula I caracterizado porque R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilsulfanilo, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, alquilsulfanilo halogenado, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, hidroxi o heterociclilo; R4 y R5 con independencia entre sí significan hidrógeno o alquilo; R6 es cloro, bromo, metilo, trifluormetilo o metoxi; R7 es cloro, bromo, flúor, metilo o trifluormetilo; y todas las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  2. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R4 y R5 son hidrógeno.
  3. 3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R6 y R7 son cloro.
  4. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizados porque R1, R2 y R3 con independencia entre sí significan hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, dialquilamino o hidroxi.
  5. 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son elegidos entre el grupo formado por: 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-cloro-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, 4-difluorfenil) -etenosulfónico; 2 , 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3, 4-dicloro-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-fluor-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, 4 , 6-trifluorfenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4- trifluormetil-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2, -dimetil-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-dimetilamino-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-o-tolil-eteñosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-hidroxi-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-hidroxi-fenil) -etenosulfónico; 2, 4-dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-hidroxi-fenil) -etenosulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-propeno-1-sulfónico; 2, -dicloro-benzoilamida del ácido (E) -1-fenil-propeno-2-sulfónico; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-difluor-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-cloro- fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (4-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,5-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil- etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido 2-(3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido 2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3,4-dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (3, -dicloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -dimetil-benzoilamida del ácido (E) -2- (2 , -dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-dimetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2, 4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2- fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-trifluormetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-metil-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-dimetil-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, -bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(2,4-difluor-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-(4-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-metoxi-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2- (3-cloro-fenil) -etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico; 4-fluor-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico; y 2-metoxi-4-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico; 4-bromo-2-cloro-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-cloro-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-fluor-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2-bromo-4-metil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metil-benzoilamida del ácido (E) -2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-bromo-2-metil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 4-fluor-2-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica; 2, 4-bis-trifluormetil-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil- etenosulfónico, sal sódica; 4-cloro-2-metoxi-benzoilamida del ácido (E)-2-fenil-etenosulfónico, sal sódica.
  6. 6. Proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II fórmula II, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1 y X es yodo o bromo, con la (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -amida del ácido etenosulfónico, para obtener los compuestos de la fórmula Illa, fórmula Illa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, b) escindir el grupo 1, 1, 3, 3-tetrametil-butilo de los compuestos de la fórmula Illa para obtener las sulfonamidas libres de la fórmula IVa, fórmula IVa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, y c) hacer reaccionar las sulfonamidas de la fórmula IVa con el ácido benzoico de la fórmula XI, fórmula XI, que se ha activado antes y en la que R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1; para obtener los compuestos de la fórmula la, fórmula la, en la que R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1.
  7. 7. Proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque consiste en los pasos de a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V fórmula V, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, con la N- (1, 1, 3, 3-tetrametil-butil) -metanosulfonamida, para obtener los compuestos de la fórmula VI, fórmula VI, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, b) deshidratar los compuestos de la fórmula VI para obtener los compuestos de la fórmula Illa, fórmula Illa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, c) escindir el grupo 1 , 1, 3, 3-tetrametil-butilo de los compuestos de la fórmula Illa para obtener las sulfonamidas libres de la fórmula IVa, fórmula IVa, en la que R1, R2 y R3 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1, y d) hacer reaccionar las sulfonamidas de la fórmula IVa con el ácido benzoico de la fórmula XI, O R° H ¿LR, fórmula XI, en la que R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1; y que se ha activado previamente para obtener los compuestos de la, fórmula la, fórmula la, en la que R1, R2, R3, R6 y R7 tienen los significados definidos para la fórmula I en la reivindicación 1.
  8. 8. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. Composición farmacéutica, que contiene uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizada porque es para el tratamiento del cáncer.
  10. 10. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o varios compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 como ingredientes activos junto con adyuvantes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento del cáncer colorrectal, de mama, de pulmón, de próstata, de páncreas, gástrico, de vejiga, de ovarios, del melanoma, del neuroblastoma, de cáncer cervical, de riñon o renal, de leucemias o de linfomas.
  11. 11. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 para la fabricación de los medicamentos correspondientes, destinados a inhibir el crecimiento tumoral.
  12. 12. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6 como agentes antiproliferantes.
MX2007014224A 2005-05-20 2006-05-19 Estirilsulfonamidas, su obtencion y uso como agentes farmaceuticos. MX2007014224A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05010982 2005-05-20
EP06001007 2006-01-18
PCT/EP2006/004756 WO2007054139A2 (en) 2005-05-20 2006-05-19 Styrylsulfonamides, their manufacture and use as pharmaceutical agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007014224A true MX2007014224A (es) 2008-02-07

Family

ID=36607423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007014224A MX2007014224A (es) 2005-05-20 2006-05-19 Estirilsulfonamidas, su obtencion y uso como agentes farmaceuticos.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7208526B2 (es)
EP (1) EP1888519A2 (es)
JP (1) JP2008545633A (es)
KR (1) KR100929996B1 (es)
CN (1) CN101268042A (es)
AR (1) AR057300A1 (es)
AU (1) AU2006312801A1 (es)
BR (1) BRPI0611287A2 (es)
CA (1) CA2607982A1 (es)
IL (1) IL186851A0 (es)
MX (1) MX2007014224A (es)
TW (1) TW200720239A (es)
WO (1) WO2007054139A2 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008138594A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
KR101889757B1 (ko) 2011-04-28 2018-08-20 셀진 코포레이션 자가 면역 및 염증 질환의 치료 및 관리를 위한 ｐｄｅ4 저해제를 이용한 방법 및 조성물
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
US9468605B2 (en) 2013-06-17 2016-10-18 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4206142A (en) 1973-06-11 1980-06-03 Mead Johnson & Company Styrylamidine process
US3983107A (en) 1973-12-05 1976-09-28 Pfizer Inc. Hypolipidemic alkenesulfonamides
CA1071651A (en) * 1974-04-08 1980-02-12 William L. Matier Styrylamidines
US4157257A (en) 1976-10-01 1979-06-05 Utsunomiya University Benzenesulfonamide derivatives
JPS5936663A (ja) * 1983-05-27 1984-02-28 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ベンズアミド誘導体及びそれらを含有する除草剤
US5591761A (en) 1993-05-20 1997-01-07 Texas Biotechnology Corporation Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
AU4400597A (en) * 1996-10-08 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
ATE242208T1 (de) * 1997-01-29 2003-06-15 Pfizer Sulfonylharnstoff-derivate und ihre verwendung in der kontrolle der interleukin-1-aktivität
CN1268942A (zh) 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
DE19742951A1 (de) * 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
DK1401806T3 (da) 2001-06-06 2006-11-27 Lilly Co Eli Benzoylsulfonamider og sulfonylbenzamidiner til anvendelse som antitumormidler
EP1417169A2 (en) * 2001-08-11 2004-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
AR037097A1 (es) * 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1565438B1 (en) 2002-11-22 2007-10-17 Eli Lilly And Company Antitumor benzoylsulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
TW200720239A (en) 2007-06-01
IL186851A0 (en) 2008-02-09
WO2007054139A3 (en) 2008-05-29
EP1888519A2 (en) 2008-02-20
KR20070120195A (ko) 2007-12-21
US20060270874A1 (en) 2006-11-30
WO2007054139A2 (en) 2007-05-18
AR057300A1 (es) 2007-11-28
US7208526B2 (en) 2007-04-24
AU2006312801A1 (en) 2007-05-18
KR100929996B1 (ko) 2009-12-07
JP2008545633A (ja) 2008-12-18
BRPI0611287A2 (pt) 2010-08-31
CN101268042A (zh) 2008-09-17
CA2607982A1 (en) 2007-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003297398B2 (en) Asthma and allergic inflammation modulators
AU2006335967A1 (en) Novel heterocycles
NZ566722A (en) Novel pyrimidine carboxamides
CA2492342C (en) Novel bio-active pyrimidine derivatives
SK281184B6 (sk) Substituovaný sulfónamid, farmaceutická kompozícia na jeho báze a spôsob jeho prípravy
Revelant et al. Exploring S1 plasticity and probing S1′ subsite of mammalian aminopeptidase N/CD13 with highly potent and selective aminobenzosuberone inhibitors
MX2007014224A (es) Estirilsulfonamidas, su obtencion y uso como agentes farmaceuticos.
WO1999025712A1 (fr) Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers
AU598654B2 (en) Biologically active compounds
US6008224A (en) Pyrimidine derivatives
US20040259891A1 (en) Novel pyrimidon derivatives
MX2007015035A (es) Derivados heteroariletenilo, su obtencion y utilizacion como agentes farmaceuticos.
KR101096475B1 (ko) 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 약제로서의 용도
JPH0971570A (ja) ピリミジン誘導体及びこれを含有する医薬
JP2005538059A (ja) ビフェニルカルボン酸アミド誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration