KR101096475B1 - 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 약제로서의 용도 - Google Patents
헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 약제로서의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101096475B1 KR101096475B1 KR1020097008450A KR20097008450A KR101096475B1 KR 101096475 B1 KR101096475 B1 KR 101096475B1 KR 1020097008450 A KR1020097008450 A KR 1020097008450A KR 20097008450 A KR20097008450 A KR 20097008450A KR 101096475 B1 KR101096475 B1 KR 101096475B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyridine
- benzoylamide
- sulfonic acid
- piperazin
- sodium salts
- Prior art date
Links
- -1 Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives Chemical class 0.000 title description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- UIBULIKRLMGVCQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N=C1 UIBULIKRLMGVCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- CMDJBAMWHCWPEK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 CMDJBAMWHCWPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NUNMNBUYFRDQIG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-[6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 NUNMNBUYFRDQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YRZJFVHKEHGTKR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 YRZJFVHKEHGTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWRQERYTYXXNNT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N=C1 BWRQERYTYXXNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVSHRJWIQMNDCP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[6-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)CC1 OVSHRJWIQMNDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQTOLFYSULROBP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoro-n-[6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)Cl)CC1 VQTOLFYSULROBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKPGOENYORLFFR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-n-[6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 RKPGOENYORLFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTTTYHGQQJSSSG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-n-[6-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)OC)CC1 QTTTYHGQQJSSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOEQHKRRYTXBLL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[6-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCC3(CC2)OCCCO3)N=C1 ZOEQHKRRYTXBLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIYKRPQHDLIVRX-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[6-(1,5-dioxa-9-azaspiro[5.5]undecan-9-yl)pyridin-3-yl]sulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCC3(CC2)OCCCO3)N=C1 FIYKRPQHDLIVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFTOZEZHCHTCTL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[6-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 CFTOZEZHCHTCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MFRKYJBLYYXNQN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(F)=CC=2)N=C1 MFRKYJBLYYXNQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLEZEDWEPRFSIS-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)N=C1 BLEZEDWEPRFSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZFJGGJUIHJHEH-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2N=CC=CC=2)N=C1 GZFJGGJUIHJHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AUGCKALNCKKSDL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-[4-(2-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C(=CC=CC=2)F)N=C1 AUGCKALNCKKSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHIUGISZVOOKTJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)=C1 UHIUGISZVOOKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWOIKKQYBJEJCP-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 ZWOIKKQYBJEJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 2
- RJDHEFLBRXRDOG-UHFFFAOYSA-N n-[6-[4-(2,4-difluorophenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 RJDHEFLBRXRDOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPZKUYKIXDFDAA-UHFFFAOYSA-N 6-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(O)(=O)=O)CC1 CPZKUYKIXDFDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HIBWOQXTHBAGDY-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 HIBWOQXTHBAGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=N1 QXZKKHONVQGXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical group C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-sulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=N1 DWJMBQYORXLGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAUBZYYUBMBVPI-UHFFFAOYSA-N pyridine;sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 IAUBZYYUBMBVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N (R)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YXSXYUOMSYHECR-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-2-sulfonamide thiophene Chemical class C=1C=CSC=1.NS(=O)(=O)C1=NC=CS1 YXSXYUOMSYHECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKATDXUOXQGQM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-(6-chloropyridin-3-yl)sulfonylbenzamide;sodium Chemical compound [Na].ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 MWKATDXUOXQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXHGPCAXWTUFMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-pyridine-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1(Cl)NC=CC=C1 XXHGPCAXWTUFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QRBYGKZAYDVXNS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[6-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-yl]sulfonyl-2-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2N=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)C(F)(F)F)CC1 QRBYGKZAYDVXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVJVBURYWIKCSS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpyridine-3-sulfonothioamide Chemical class NS(=O)(=S)C1=CN=CC=C1C1=CC=CC=C1 SVJVBURYWIKCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1 QAJYCQZQLVENRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIFUMDRXFYEHZ-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-7-yl)pyridine-3-sulfonamide Chemical class C=1C=CC=2C=CNC=2C=1NS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 MZIFUMDRXFYEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PLQIOFZPHAZJAM-UHFFFAOYSA-N oxo(phenyl)methanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PLQIOFZPHAZJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
본 발명의 목적은 하기 화학식 I 의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 의약 및 이의 제조 뿐 아니라, 암과 같은 질병의 통제 또는 예방에서의 상기 화합물의 용도이다.
[화학식 I]
Description
본 발명은 신규 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 제조 뿐 아니라 약학적 활성제로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
암 질환의 치료는 의학에서 중요하다. 환자에게 적합하고 표적-지향적인 치료를 달성하기 위한 효과적인 암 치료법에 대한 세계적인 필요성이 있다. 이것은 암 치료법과 관련된 기초 연구 및 적용된 종양학 분야에서 최근 나타난 다수의 과학적 연구에서 제시될 수 있다.
종양 억제제의 효과는 매우 다양한 기작으로 인한 것으로, 이중 오직 일부만이 공지되어 있다. 공지된 종양 약물이 신규 작용 기작을 갖는 것으로 발견되는 경우가 드문 일은 아니다. 이것은 또한 본 발명에 따른 화합물의 경우에도 예상된다. 많은 종양 약물은 세포에서의 세포 분열 기작의 차단, 종양에 대한 영양분 및 산소 공급 방해 (항혈관신생), 전이 방해, 성장 신호의 종양 세포로의 감수 및 전방향 전달의 방해 또는 종양 세포의 프로그램 세포 사멸로의 유도 (세포 자멸사) 와 같은 기작 방식으로 작용한다.
이들이 상이한 세포내 표적과의 상호작용을 비롯한 상이한 작용 기작을 갖고 있기 때문에, 임상적으로 관련된 세포증식억제제는 종종 상승적 치료 효과를 달성하기 위해 조합으로 투여된다.
[Delarge, J. and Ghys, A., Ann. Pharm. Fr. 41 (1983) 55-60] 에는 저지방혈 특성을 가진 일부 4-페닐티오피리딘-3-술폰아미드가 기재되어 있다. US 4,018,929 호는 염증 억제제 및 이뇨제로서의 피리딘술폰아미드에 관한 것이다. [Owa, T., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 2097-2100] 은 항종양제로서의 N-(7-인돌릴)-3-피리딘술폰아미드 유도체에 관한 것이다.
WO 2003/035629 호는 항신생물제로서의 티오펜- 및 티아졸술폰아미드에 관한 것이다. WO 02/098848 호 및 WO 2004/048329 호는 항종양제로서의 벤조일술폰아미드에 관한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 의 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식 중
R1 은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;
Y 는 N 또는 CH 이고;
R3 은 a) 알킬, -OR, -NRR', 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -CHF2 또는 -OCHF2 로 1 내지 3 회 치환되거나 미치환된 페닐;
b) 알킬로 1 내지 3 회 치환되거나 미치환된 피리딜; 또는
c) 알킬로 1 내지 3 회 치환되거나 미치환된 헤테로시클릴이고;
R 은 수소 또는 알킬임).
본 발명에 따른 화합물은 항증식성 활성을 나타내고, 시험관 내 및 생체 내에서 종양 세포의 성장을 억제한다. 본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물 및 그의 토토머, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 종양 성장 억제를 위한 이의 용도, 상기 언급된 화합물의 제제, 이를 함유하는 의약 및 이의 제조 뿐 아니라, 질병, 특히 결장직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장 또는 신암, 백혈병 또는 림프종과 같은 암의 통제 또는 예방에서의, 또는 상응하는 의약의 제조에서의 상기 언급된 화합물의 용도이다.
발명의 상세한 설명
1. 정의:
본원에 사용되는 용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 3 의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소프로필을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소, 염소 및 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소, 더욱 바람직하게는 불소를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로시클릴" 은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의, 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 5 내지 6 개 고리 원자의 포화, 단환 고리를 의미한다. 이러한 포화 헤테로사이클의 예에는 [1,3]디옥사닐, [1,3]디옥솔라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아제파닐 등, 바람직하게는 [1,3]디옥사닐 또는 [1,3]디옥솔라닐, 더욱 바람직하게는 [1,3]디옥사닐이 포함된다. 바람직하게는 이러한 헤테로시클릴기는 미치환된다.
본원에 사용되는 용어 "피리딜" 은 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 바람직하게는 피리드-2-일을 의미한다. 이러한 피리딜은 바람직하게는 미치환된다.
본원에 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용가능한 담체" 에는 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 작용제 및 흡수지연제를 비롯한 약학적 투여와 상용성이 있는 임의의 및 모든 물질, 및 약학적 투여와 상용성이 있는 기타 물질 및 화합물이 포함되는 것으로 의도된다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 조성물에서의 이의 용도가 계획된다. 또한 보조 활성 화합물을 조성물에 혼입할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 화합물의 "치료적 유효량" 은 질환의 증상을 예방, 경감 또는 개선시키거나 치료되는 대상의 생존을 연장시키는데 유효한 화합물의 양을 의미한다. 치료적 유효량의 결정은 당업계 내에 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량 또는 투여량은 광범위한 한계 내에서 가변적일 수 있고, 당업계에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료되는 상태, 뿐 아니라 치료되는 환자를 비롯한 각 특정 경우에서의 각각의 필요성에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 대략 70 kg 인 성인에 대한 경구 또는 비경구 투여의 경우, 일일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적합해야만 하나, 상한은 지시된 경우 초과될 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여 또는 분리 투여로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여시에는 지속적 주입으로 제공될 수 있다.
2. 상세한 설명:
R1 은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸; 바람직하게는 염소, 브롬, 메톡시 또는 트리플루오로메틸, 더욱 바람직하게는 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸; 바람직하게는 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
Y 는 N 또는 CH; 바람직하게는 N 이다.
R3 은 a) 알킬, -OR, -NRR', 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -CHF2 또는 -OCHF2; 바람직하게는 알킬, -OR 또는 할로겐 (바람직하게는 불소) 로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 페닐,
b) 알킬로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 피리딜 (바람직하게는 피리딜은 미치환됨); 또는
c) 알킬로 1 내지 3 회, 바람직하게는 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 헤테로시클릴이다 (바람직하게는 헤테로시클릴은 미치환됨).
R 은 수소 또는 알킬; 바람직하게는 알킬이다.
본 발명의 하나의 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는 불소 또는 염소이고;
Y 는 N 이고;
R3 은 a) 알킬, -OR 또는 할로겐 (바람직하게는 불소) 으로 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 페닐,
b) 미치환된 피리딜; 또는
c) 미치환된 헤테로시클릴이고;
R 은 알킬이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
R1 은 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
R2 는 불소 또는 염소이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 N 이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 a) 알킬, -OR, 할로겐, -CN, -CF3, 또는 -OCF3 으로 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 페닐; 또는
b) 알킬로 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 피리딜이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 알킬, -OR 또는 할로겐으로 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 페닐이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 N 이고;
R3 은 알킬, -OR 또는 할로겐으로 1 또는 2 회 치환되거나 미치환된 페닐이다.
예를 들어 이러한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸- 벤조일아미드; 나트륨 염;
6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 미치환된 피리딜이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 N 이고;
R3 은 미치환된 피리딜이다.
예를 들어 이러한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 CH 이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
R3 은 미치환 헤테로시클릴이다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기와 같은 화학식 I 의 화합물이다:
Y 는 CH 이고;
R3 은 미치환 헤테로시클릴이다.
예를 들어 이러한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-(1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-(1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 하나의 구현예는 하기에 의한, 화학식 I 의 화합물의 제조 방법이다:
하기 화학식 V 의 화합물을,
[화학식 V]
(식 중, R3 은 화학식 I 에 제시된 의미를 가짐)
하기 화학식 IV 의 화합물과 반응시켜,
[화학식 IV]
(식 중, R2 및 R3 은 화학식 I 에 제시된 의미를 가짐)
하기 화학식 I 의 화합물을 산출함:
[화학식 I]
(식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 I 에 제시된 의미를 가짐).
본 발명의 주제인 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 화학적으로 관련된 화합물의 제조에 적용가능한 것으로 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 사용되는 경우 이러한 방법은 하기 대표 도식 1 및 2 (및 실시예) 에 설명되어 있고, 여기서 다르게 언급되지 않는다면 R, R1, R2 및 R3 은 이전에 화학식 I 에 대해 본원에 제시된 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 시판되거나, 유기 화학의 표준 절차에 의해 수득될 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는, 예를 들어 수반되는 실시예 또는 도식 1 과 관련해 하기에 언급된 문헌에 기재되어 있다. 대안적으로는 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 당업자 내에 있는 것으로 설명된 절차와 유사한 절차에 의해 수득가능하다.
도식 1:
본 발명의 화합물은 하기 도식 1 에 따라 제조될 수 있고, I 로 명명된다:
[도식 1]
도식 1 에서, R1, R2, R3 및 Y 는 화학식 I 에 대해 상기 제시된 의미를 갖는다.
단계 1:
반응 순서의 단계 1 (도식 1) 은 아미노피리딘을 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 (예를 들어 디아조화 후 친핵 치환) 피리딘 술포닐 클로라이드로 전환하는 1 단계 과정이다. 상기 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 아세트산, 황산, 염산, 물 및 그의 혼합물과 같은 용매로 수행된다.
단계 2:
반응 순서의 단계 2 (도식 1) 는 피리딘 술포닐 클로라이드를 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 (예를 들어 가암모니아분해) 피리딘 술폰아미드로 전환하는 1 단계 과정이다. 상기 반응은 전형적으로 -78℃ 내지 30℃ 의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매로 수행된다.
단계 3:
반응 순서의 단계 3 (도식 1) 은 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 상기 III 의 아실화로 화학식 IV 의 아실술폰아미드 유도체를 산출하는 1 단계 과정이다. 상기 반응은 전형적으로 -10℃ 내지 100℃ 의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매로 수행된다. 전형적으로 사용된 염기는 나트륨 하이드리드, 칼륨 하이드리드, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
단계 4:
반응 순서의 단계 4 (도식 1) 는 화학식 IV 의 2-클로로피리딘 술폰아미드를 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 화학식 V 의 2-피페리딘 또는 2-피페라진 유도체와의 반응에 의해 화학식 I 의 2-피페리딘- 또는 2-피페라진-피리딘 술폰아미드로 전환하는 1 단계 과정이다. 상기 반응은 전형적으로 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 그의 혼합물과 같은 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 반응은 염기와 함께 또는 염기 없이 수행되고, 사용되는 전형적인 염기는 나트륨 하이드리드, 칼륨 하이드리드, 칼륨 카르보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이다.
화학식 I 의 화합물은 1 개 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유할 수 있으므로, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 예를 들어, D- 또는 L-캄포르술폰산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다. 대안적으로는 거울상 이성질체의 분리는 또한 시판되는 키랄 HPLC-상에서의 크로마토그래피를 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 의약 또는 약학 조성물이 본 발명의 목적이고, 이의 제조 방법으로는, 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 및, 원한다면 하나 이상의 기타 치료학적으로 가치가 있는 성분을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 생약 투여 형태로 제조하는 것을 포함한다.
본 발명의 구현예는 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 종양 성장 억제를 위한, 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 암 치료를 위한, 화학식 I 에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 결장직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경모세포종, 자궁경부암, 신장 또는 신암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한, 활성 성분으로서 화학식 I 의 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또다른 구현예는 종양 성장 억제를 위한 상응하는 약학 조성물의 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 암 치료를 위한 상응하는 약학 조성물의 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 항-증식제로서의 화학식 I 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 I 의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 화학식 I 의 화합물의 특성 및 생물학적 유효성을 보유하고, 적합한 무독성 유기 또는 무기 염기로부터 또는, 화학식 I 의 화합물이 R1 에 염기성 기를 함유하는 경우, 유기 또는 무기 산으로부터 형성된 통상의 산-부가 염을 말한다. 염기-부가염의 예에는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 4차 암모늄 히드록사이드 (예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록사이드), 특히 나트륨으로부터 유래된 것들이 포함된다. 산-부가염의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 것들, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것들이 포함된다. 약학 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리화학적 안정성, 흡습성 (hygroscopicity), 유동성 및 가용성을 수득하는데 약학 화학자에게 잘 공지된 기술이다. 예를 들어, [Stahl, P. H., and Wermuth, G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich (2002), or Bastin, RJ., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435] 참조.
약리 활성
화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치가 있는 약리학적 특성을 갖는다. 상기 화합물은 항-증식성 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질환의 치료법 및/또는 예방에 유용하다. 항-증식제로서의 본 화합물의 활성은 하기 생물학적 검정법에 의해 증명된다:
HCT 116 세포에서의 CellTiter-Glo™ 검정법
CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (Promega) 는 대사적으로 활성인 세포의 존재하에 신호를 보내는, 존재하는 ATP 의 정량화에 기반한 배양물 중의 생존가능한 세포의 수를 측정하는 동차 방법이다.
HCT 116 세포 (인간 결장 암종, ATCC-No. CCl-247) 를 GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 5% Fetal Calf Serum (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); 100 Units/ml 페니실린/100 μg/ml 스트렙토마이신 (= Pen/Strep from Invitrogen Cat.No. 15140) 이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 상기 검정을 위해, 세포를 384 웰 플레이트에, 웰 당 1000 세포로 동일한 배지에서 평판배양시켰다. 다음날 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM (10 개 농도, 1:3 희석됨) 의 범위의 다양한 농도로 첨가하였다. 5 일 후, CellTiter-GloTM 검정법을 제조자의 지침에 따라 수행하였다 (CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay, Promega). 요약하면: 세포-플레이트를 대략 30 분 동안 실온으로 평형화시킨 다음, CellTiter-GloTM 시약을 첨가하였다. 내용물을 15 분 동안 주의깊게 혼합하여 세포 용해를 유도하였다. 45 분 후 발광 신호를 Victor 2 (스캐닝 멀티웰 분광 광도계: scanning multiwell spectrophotometer, Wallac) 에서 측정하였다.
상세 사항:
제 1 일:
- 배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5% FCS (Sigma Cat.-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No. 15140) 이 보충된 RPMI 1640.
- HCT116 (ATCC-No. CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 의 웰 당 60 μl 중 1000 세포
- 평판배양 후 플레이트를 24 시간 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다.
제 2 일 : 유도 (화합물로의 처리, 10 개 농도):
최고 농도로서 30 μM 의 최종 농도를 달성하기 위해, 3,5 μl 의 10 mM 화합물 저장 용액을 163 μl 배지에 직접 첨가하였다. 그 다음 하기 기재되는 희석 절차의 단계 e) 를 수행하였다.
두번째 높은 농도에서 최저 농도를 달성하기 위해서는, 이하에 기재되는 바와 같은 절차 (a-e) 에 따라 1:3 의 희석 단계로의 연속 희석을 수행하였다:
a) 두번째 높은 농도를 위해 10 μl 의 10 mM 화합물 저장 용액을 20 μl 디메틸술폭시드 (DMSO) 에 첨가함
b) 상기 DMSO 희석 열에 8 x 1:3 (항상 10 μl 내지 20 μl DMSO) 으로 희석함 (3333,3 μM 내지 0.51 μM 의 농도의 9 개의 웰이 산출됨)
c) 각 농도 1:47,6 로 희석함 (163 μl 배지에 대해 3,5 μl 화합물 희석)
e) 각 농도 10 μl 을 세포 플레이트 중의 60 μl 배지에 첨가하여 각 웰에 DMSO : 0.3 % 의 최종 농도를 산출하고 30 μM 내지 0.0015 μM 의 범위의 화합물의 10 개의 최종 농도를 산출함.
- 각 화합물을 삼중으로 시험한다.
- 120 시간 (5 일) 동안 37℃, 5% CO2 에서 인큐베이션한다.
분석:
- 웰 당 30 μl CellTiter-Glo™ Reagent 을 첨가하고,
- 실온에서 15 분 동안 진탕하고,
- 진탕 없이 실온에서 추가 45 분 동안 인큐베이션함.
측정:
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 분광 광도계 (Wallac), 발광 방식 (0.5 초/판독, 477 nm)
- 비선형 곡선 작성을 사용하여 IC50 을 측정함 (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))
모든 화합물로 HCT 116 세포 생존력의 유의한 억제가 관찰되었으며, 이는 표 1 에 제시된 화합물에 의해 예증된다.
결과: 표 1
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약학 조성물의 형태로 의약으로 사용될 수 있다.
약학 조성물은 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡술, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 투여는 또한 예를 들어 좌약의 형태로 직장으로, 또는 예를 들어 주사 용액의 형태로 비경구로 이뤄질 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공하여 수득될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐 용의 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요없다. 용액 및 시럽 제조 용의 적합한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약 용의 적합한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한 약학 조성물은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용의 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 기타 치료학적으로 가치가 있는 성분을 함유할 수 있다.
약학 조성물은 예를 들어 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습윤 과립화):
제조 절차:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 및 과립을 정제수와 혼합한다.
2. 과립을 50℃ 에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 장치에 과립을 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다; 적합한 압축기에 압착한다.
b) 캡슐 제형:
제조 절차:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적합한 혼합기 내에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 채운다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되는 것으로, 이의 참 범주는 청구의 범위에 언급된다. 본 발명의 취지에서 벗어나지 않고 언급된 절차에서 변형이 이뤄질 수 있는 것으로 이해된다.
실험 절차:
피리딘 술폰산 아미드 물질의 일반적인 제조 절차
6-클로로-피리딘-3-술포닐 클로라이드
온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 (56 ml) 및 HCl (농축) (9.92 ml) 중의 6-클로로-피리딘-3-일아민 (6.4 g, 0.05 mol) 의 교반 용액에 나트륨 니트라이트 (3.45 g, 0.05 mol) 를 조금씩 첨가하였다. 그 다음 상기 용액을 5℃ 에서 아세트산 (37 ml) 중의 황 디옥사이드 (17.2 g, 0.27 mol), 구리 (II) 클로라 이드 (1.85 g, 0.011 mol) 및 물 (2.2 ml) 의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 빙수에 붓고, 추가 15 분 동안 교반하였다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 6-클로로-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (6.41 g, 60.5% 수율) 를 산출하였다.
6-클로로-피리딘-3-술폰산 아미드
6-클로로-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (5.0 g, 0.024 mol) 를 -5℃ 에서 디옥산 (125 mL) 중의 암모니아 0.5 M 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 (celite®) 를 통해 여과하고, 디옥산으로 2 회 세정하고, 진공하에 농축하여 6-클로로-피리딘-3-술폰산 아미드를 회백색 고체 4.55 g (98% 수율) 으로 산출하였다.
6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 나트륨 염
0℃ 에서 디옥산 (75 ml) 중의 6-클로로-피리딘-3-술폰산 아미드 (4 g, 0.0207 mol) 의 현탁액에 나트륨 히드라이드 (광유 중 60%v 분산액, 2.5 g, 0.062 mol) 를 조금씩 첨가하고, 전체를 1 시간 동안 교반하였다. 0℃ 에서 디옥산 (75 ml) 중의 2,4-디클로로-벤조일 클로라이드 (5.2 g, 0.0248 mol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 여과하고, 수득 고체를 디옥산 (200 ml) 으로 2 회 세정하였다. 그 다음 상 기 고체를 고온 아세토니트릴 (150 ml) 에 용해하였다. 아세토니트릴을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 술폰아미드를 백색 고체 6.7 g (88% 수율) 로 산출하였다.
최종 생성물
나트륨 염 형성
워크-업 (work-up) 절차, 즉 HPLC 정제 조건에 따라, 하기에 기재된 최종 생성물 (실시예 1-1 내지 1-20) 은 술폰아미드 나트륨 염 (중성 HPLC-조건 - 예를 들어, 수성 용리액은 물 (pH 는 7 임)/아세토니트릴 9:1 이고 유기 용리액은 아세토니트릴이다) 으로서 직접 수득되거나, 이들은 술폰아미드 암모늄 염 (염기성 HPLC 조건 - 예를 들어, 암모늄 카르보네이트를 완충액으로 pH = 10) 또는 술폰아미드로서 염이 없는 형태 (산성 HPLC 조건 - 예를 들어, 수성 용리액은 0.2% 아세트산이 있는 물이고, 유기 용리액은 0.2% 아세트산이 있는 아세토니트릴이다) 로 일차적으로 수득되었다.
이들 수득된 술폰아미드 또는 술폰아미드 암모늄 염은 하기 절차를 사용하여 나트륨 염으로 전환되었거나 전환된다:
테트라히드로푸란 (예를 들어, 10 ml) 중의 술폰아미드 또는 술폰아미드 암모늄 염 (1 당량, 예를 들어 1 mmol) 의 용액에, 1 당량 (예를 들어, 1 mmol) 나트륨 메톡사이드 (메탄올 중의 25% 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동 안 교반한다. 테트라히드로푸란을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (예를 들어, 50 내지 100 ml) 에 현탁시키고, 환류로 1 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜 여과제거 및 건조시킨다.
실시예 1-1
6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 암모늄 염.
트리에틸아민 (26 μl, 0.18 mmol) 및 1-피리딘-2-일-피페라진 (82 mg, 0.5 mmol) 을 실온에서 디옥산 중의 6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 나트륨 염 (70 mg, 0.18 mmol) 의 교반 용액에 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 80℃ 로 48 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 미정제 고체를 아세토니트릴 물 (1:1, 1.5 ml) 에 용해하고, 분취용 HPLC (염기성 HPLC 조건, 완충액으로서 암모늄 카르보네이트 pH = 10) 으로 정제하여 최종 화합물을 산출하였다. MS (ESI+): 492/494 (M+H).
실시예 1-2 내지 1-20
하기 실시예는 적합한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예 1-1 에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조하였다:
Claims (10)
- 하기 화학식 I 의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:[화학식 I](식 중R1 은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고;Y 는 N 또는 CH 이고;R3 은 a) 알킬, -OR, -NRR', 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -CHF2 또는 -OCHF2 로 1 내지 3 회 치환되거나 미치환된 페닐;b) 알킬로 1 내지 3 회 치환되거나 미치환된 피리딜; 또는c) 알킬로 1 내지 3 회 치환되거나 미치환된 헤테로시클릴이고;R 은 수소 또는 알킬임).
- 제 1 항에 있어서,R1 은 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;R2 는 불소 또는 염소인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,Y 가 N 인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,Y 가 CH 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:6-(4-m-톨릴-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루 오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-페닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(2-플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2- 트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;6-(1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및6-(1,5-디옥사-9-아자-스피로[5.5]운데크-9-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로- 2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염.
- 삭제
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는, 종양 성장 억제를 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는, 암 치료를 위한 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06022365.8 | 2006-10-26 | ||
EP06022365 | 2006-10-26 | ||
PCT/EP2007/009238 WO2008049605A1 (en) | 2006-10-26 | 2007-10-24 | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20090071621A KR20090071621A (ko) | 2009-07-01 |
KR101096475B1 true KR101096475B1 (ko) | 2011-12-20 |
Family
ID=37909782
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097008450A KR101096475B1 (ko) | 2006-10-26 | 2007-10-24 | 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 약제로서의 용도 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7939532B2 (ko) |
EP (1) | EP2079719A1 (ko) |
JP (1) | JP5133996B2 (ko) |
KR (1) | KR101096475B1 (ko) |
CN (1) | CN101522651B (ko) |
AU (1) | AU2007308340A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0718135A2 (ko) |
CA (1) | CA2666885A1 (ko) |
IL (1) | IL197013A0 (ko) |
MX (1) | MX2009004187A (ko) |
WO (1) | WO2008049605A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1477664A (en) | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
JP4167173B2 (ja) * | 2001-06-06 | 2008-10-15 | イーライ リリー アンド カンパニー | 抗腫瘍剤としての使用のためのベンゾイルスルホンアミドおよびスルホンベンズアミジン |
CA2460144C (en) | 2001-09-27 | 2010-11-02 | Universite De Liege | Pyridinic sulfonamide derivatives, method of production and use thereof |
TWI281916B (en) | 2001-10-25 | 2007-06-01 | Lilly Co Eli | Antitumor compounds and methods |
US7282595B2 (en) | 2002-11-22 | 2007-10-16 | Eli Lilly And Company | Antitumor benzoylsulfonamides |
US7625896B2 (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridylsulfonamide derivatives |
US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
-
2006
- 2006-10-24 US US12/377,911 patent/US7939532B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-24 JP JP2009527072A patent/JP5133996B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-24 BR BRPI0718135-3A2A patent/BRPI0718135A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-24 WO PCT/EP2007/009238 patent/WO2008049605A1/en active Application Filing
- 2007-10-24 KR KR1020097008450A patent/KR101096475B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-10-24 CN CN2007800384368A patent/CN101522651B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-24 EP EP07819290A patent/EP2079719A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-24 MX MX2009004187A patent/MX2009004187A/es active IP Right Grant
- 2007-10-24 AU AU2007308340A patent/AU2007308340A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-24 CA CA002666885A patent/CA2666885A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-12 IL IL197013A patent/IL197013A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL197013A0 (en) | 2009-11-18 |
CN101522651B (zh) | 2011-11-16 |
CA2666885A1 (en) | 2008-05-02 |
MX2009004187A (es) | 2009-04-30 |
BRPI0718135A2 (pt) | 2013-11-05 |
CN101522651A (zh) | 2009-09-02 |
US7939532B2 (en) | 2011-05-10 |
EP2079719A1 (en) | 2009-07-22 |
KR20090071621A (ko) | 2009-07-01 |
WO2008049605A1 (en) | 2008-05-02 |
JP5133996B2 (ja) | 2013-01-30 |
JP2010502666A (ja) | 2010-01-28 |
US20100292247A1 (en) | 2010-11-18 |
AU2007308340A1 (en) | 2008-05-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2190834A1 (en) | Pyridoneamide derivatives as focal adhesion kinase (fak) inhibitors and their use for the treatment of cancer | |
IL182093A (en) | 3,6-substituted 5-arylamino-1h-pyridine-2-one derivatives and related compounds as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors in the treatment of tissue damage or disease caused by necrosis or apoptosis | |
KR20140086002A (ko) | Fms 키나아제 저해 활성을 갖는 피리다진 접합고리 유도체 | |
WO2008025526A1 (en) | Indole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
KR101067313B1 (ko) | 피리딜술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 항신생물제로서용도 | |
KR20120004529A (ko) | 5-알키닐-피리딘 | |
KR101096475B1 (ko) | 헤테로시클릴 피리딜 술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 약제로서의 용도 | |
JP2008545633A (ja) | スチリルスルホンアミド、それらの製造及び医薬品としての使用 | |
ES2332421T3 (es) | Derivados de heteroariletenilo, su preparacion y uso como agentes farmaceuticos. | |
US7879884B2 (en) | Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents | |
JP2009509998A (ja) | ジアジンアゾール誘導体、それらの製造及び薬剤としての使用 | |
CN105949178B (zh) | 一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |