KR101067313B1 - 피리딜술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 항신생물제로서용도 - Google Patents

피리딜술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 항신생물제로서용도 Download PDF

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Abstract

본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 그를 포함하는 의약품 및 그의 제조, 그리고 암과 같은 질병의 조절 또는 예방에 있어서 상기 화합물의 용도이다.
Figure 112008036327430-pct00033
피리딜술폰아미드 유도체, 항신생물제

Description

피리딜술폰아미드 유도체, 그의 제조 및 항신생물제로서 용도 {PYRIDYLSULFONAMIDE DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS ANTINEOPLASTIC AGENTS}
본 발명은 신규 피리딜술폰아미드 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 약학적 조성물 및 그의 제조 그리고 약학적 활성제로서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
암 질환의 치료는 의학에서 매우 중요하다. 환자에게 적절하고 표적-지향적인 치료를 달성하기 위한 효과적인 암 치료법에 대한 세계적인 요구가 있다. 이는 적용된 종양학 및 암 치료법 관련 기초 연구 분야에서 최근에 나타나는 다수의 과학적 연구에서 보여질 수 있다.
종양 억제제의 효과는 매우 다양한 메커니즘에 기인하며, 메커니즘의 일부만이 공지되어 있다. 공지된 종양 약물이 작용의 새로운 메커니즘을 갖는 것으로 발견되는 것은 예외적이지 않다. 또한 이는 본 발명에 따른 화합물의 경우에서 기대되는 바이기도 하다. 다수의 종양 약물은 세포내 세포 분열의 메커니즘을 차단하는 것, 종양에 영양소 및 산소 공급을 방해하는 것 (항혈관형성), 전이를 방해하는 것, 종양 세포에 대한 성장 신호의 전방 전송 및 수용을 방해하는 것 또는 종양 세포를 세포예정사 (세포사멸, apoptosis)시키는 것과 같은 메커니즘으로 작용한다.
이들이 상이한 세포내 표적과의 상호작용을 포함하는 상이한 작용 메커니즘을 갖기 때문에, 임상적으로 관련된 세포증식억제제들이 종종 조합 투여되어 상승작용의 치료 효과를 달성한다.
[Delarge, J. 등, Annales Pharmaceutiques Francaises 41 (1983) 55-60] 는 혈중 지방저하 성질을 갖는 일부 4-페닐티오피리딘-3-술폰아미드를 기재한다. US 4018929 는 염증 억제제 및 이뇨제로서의 피리딘술폰아미드에 관한 것이다. [Owa, T.; 등, Bioorg Med Chem Lett (2002), 12(16), 2097-2100] 는 항종양제로서 N-(7-인돌릴)-3-피리딘술폰아미드 유도체에 관한 것이다.
WO 2003/035629 는 항신생물제로서의 티오펜-및 티아졸술폰아미드에 관한 것이다. WO 02/098848 및 WO 2004/048329 는 항종양제로서의 벤조일술폰아미드에 관한 것이다.
[발명의 개요]
본 발명은 화학식 I의 피리딜술폰아미드 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008036327430-pct00001
[식 중,
R1 은 하기 a) ~ d)에 의해서 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이다:
a) -O-페닐
(여기서 페닐은 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 1 또는 2회 치환됨);
b) -NRR'
(여기서 R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나; 또는 대안적으로 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨);
c) 할로겐; 또는
d) 알킬;
R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
R3 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸임].
이 발명에 따른 화합물은 항증식성 활성을 나타내고 시험관내 및 생체내 종양 세포의 성장을 억제한다. 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성체, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 형태, 부분입체 이성질체 및 라세미체, 종양 성장의 억제를 위한 그의 용도, 상기 언급한 화합물의 제조, 이를 포함하는 의약품 및 이의 제조 그리고 질환, 특히 직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 경부, 신장 또는 신장부 암, 백혈병 또는 림프종과 같은 암의 조절 및 예방에 있어서 또는 상응하는 의약품의 제조에 있어서의 상기 언급한 화합물의 용도이다.
본 발명의 상세한 설명
1. 정의:
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실과 같은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직선형 사슬 또는 분지형 사슬 탄화수소를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 (-O-)를 경유하여 결합된 상기 정의된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, n-부톡시, 1-메틸-프로폭시, 2-메틸-프로폭시 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "알킬아미노"는 알킬-NH-기 (알킬은 상기 정의됨)를 의미한다. 예를 들어, N-메틸-아미노, N-에틸-아미노, N-이소프로필-아미노, N-(2-메틸-프로프-1-일)-아미노 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "디알킬아미노"는 (알킬)2N-기 (2개의 알킬기는 독립적으로 상기 정의됨)를 의미한다. 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N-에틸-N-메틸-아미노, N,N-디에틸아미노 등이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 보다 바람직하게는 염소 및 브롬을 의미한다.
R 및 R'가 부착된 질소 원자와 함께 R 및 R'에 의해 형성되는 용어 "헤테로사이클"은 3개 이하, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자 (여기서 하나 이상의헤테로 원자는 질소이고 잔여 헤테로 원자는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)를 포함하는 5 내지 7개의 고리 원자 (여기서 잔여 고리 원자는 탄소 원자임)를 가지는 포화, 모노사이클릭 고리를 의미한다. 상기 포화 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진 및 N-메틸-피페라진, 피페리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 아제판 등, 바람직하게는 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘 또는 아제판, 보다 바람직하게는 모르폴린을 포함한다. 화학식 I의 정의에 따르면, 상기 헤테로사이클은 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회 임의 치환될 수 있다. 바람직하게는 상기 헤테로사이클은 (C1-C3)-알킬 또는 (C1-C3)-알콕시에 의해 1 내지 3회 임의 치환될 수 있고 보다 바람직하게는 상기 헤테로사이클은 메틸 또는 메톡시에 의해 1 또는 2회 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "피리딜"은 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일, 바람직하게는 피리드-2-일 또는 피리드-3-일, 보다 바람직하게는 피리드-3-일을 의미한다. 만약 상기 피리딜이 치환되는 경우, 1 내지 3회, 바람직하게는 1 또는 2회 치환된다. 치환기의 바람직한 위치는 피리딜 잔기의 N-원자의 위치에 대하여 오르토이고, 예를 들어 피리드-2-일의 6-위치, 피리드-3-일의 2- 또는 6- 위치, 바람직하게는 6-위치 및 피리드-4-일의 2- 또는 6- 위치이다. 피리드-2-일 및 피리드-3-일의 치환기의 다른 바람직한 위치는 피리딜-S(O)2-결합에 대하여 파라이다.
본원에서 사용하는 "약학적으로 허용가능한 담체"는 용매, 분산 매질, 코팅제, 항균성 (antibacterial) 및 항진균성제 (antifungal agent), 등장성 및 흡수지연제를 포함하는 약학적 투여와 양립할 수 있는 임의 및 모든 재료, 및 약학적 투여와 양립할 수 있는 다른 재료 및 화합물을 포함하도록 의도된다. 임의의 통상적인 매질 또는 보조제가 상기 활성 화합물과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 본 발명의 조성물에서의 그 이용은 고려되었다. 또한 추가의 활성 화합물은 상기 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위해 본원에서 기재된 방법과 관련하여, 용어 "이전에 활성화된"은 카르복실산기가 반응 전에 반응성이 있는 카르복실산 유도체로 전환된 것을 의미한다. 상기 활성화는 전형적으로 용매 없이 수행되거나, O℃ 내지 100℃의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 그의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 상기 활성화에 이용되는 전형적인 방법은 염소화 또는 이미다졸라이드의 형성이다. 전형적으로 사용되는 염소화 시약은 티오닐클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드, N-클로로숙신아미드 트리페닐포스파인이다. 전형적으로 사용되는 이미다졸화 방법은 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (CDI)과의 반응이다. 전형적으로 사용되는 다른 활성화 방법은 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 히드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 등과 같은 활성화제의 이용을 포함한다.
본원에서 사용하는 화합물의 용어 "치료상의 유효량"은 질병의 증상을 예방하고, 완화시키거나 또는 개선하거나, 또는 치료 대상의 생존을 연장시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료상의 유효량은 당업 기술내에 결정된다.
이 발명에 따른 화합물의 치료상의 유효량 또는 투약량은 넓은 한도내에서 변화할 수 있고 당업계에 공지된 절차로 결정될 수 있다. 상기 투약량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료 조건 그리고 치료되는 환자를 포함하는 각각의 특수한 경우에서 개별적인 요구 사항으로 조정될 것이다. 일반적으로, 대략 70 kg의 몸무게의 성인에게 경구 또는 비경구 투여를 하는 경우, 일일 투약량 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게는 약 200 mg 내지 약 1,000 mg이 상한도가 제시된 경우 초과될 수 있지만, 적절할 것이다. 일일 투약량은 단일 투약 또는 분할 투약으로서 투여될 수 있거나 비경구 투여로는, 연속주입법으로서 제공될 수 있다.
질량분석법 (MS)과 관련하여, 본원에서 사용하는 용어 "ESI+"는 양성 전자분사 이온화 (positive electrospray ionization) 모드를 말한다.
2. 상세한 설명:
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물이다:
[식 중,
R1 은 하기 a) ~ d)에 의해서 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이고:
a) -O-페닐,
(식 중, 페닐은 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시, 니트로, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 1 또는 2회 치환됨);
b) -NRR'
(식 중, R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나; 또는 대안적으로 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨);
c) 할로겐; 또는
d) 알킬; 및
R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸임].
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물이다:
[식 중,
R1 은 하기 a) ~ c)에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리드-3-일이다:
a) -O-페닐;
b) -NRR',
(식 중, R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨); 또는
c) 할로겐].
본 발명의 다른 구현예는 R1 은 피리드-2-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예는 R1 은 피리드-3-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예는 R1 은 피리드-4-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이다:
[식 중, R1 은 하기 a) 또는 b)에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이다:
a) -NRR',
(식 중, R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나; 또는 대안적으로 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨); 또는
b) 할로겐].
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게는 알킬을 나타냄)에 의해 1회 임의 치환되는 피리딜이거나;
또는 대안적으로 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬로 1 내지 3회, 바람직하게는 1 또는 2회 임의 치환된다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R' 는 독립적으로 알킬을 나타냄)에 의해 1회 치환되는 피리드-3-일이거나;
또는 대안적으로 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 또는 2회 임의 치환된다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨)에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 알킬 또는 알콕시에 의해 1회 또는 2회 임의 치환됨)에 의해 1회 치환되는 피리드-3-일이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -O-페닐에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -O-페닐에 의해 1회 치환되는 피리드-3-일이다.
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 할로겐에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이다.
본 발명의 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 할로겐에 의해 1 또는 2회 치환되는 피리드-3-일이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 불소이고; R3 는 염소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 불소이고; R3 는 브롬이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 불소이고; R3 는 트리플루오로메틸이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 가 염소이고; R3 가 염소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 및
6-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 염소이고; R3 는 불소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 및
6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 염소이고; R3 는 브롬이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 브롬이고; R3 는 염소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 브롬이고; R3 는 불소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 브롬이고; R3 는 메틸이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 메틸이고; R3 는 염소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 메틸이고; R3 는 브롬이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 메틸이고; R3 는 메틸이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 트리플루오로메틸이고; R3 는 불소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 및
6-(부틸-에틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 트리플루오로메틸이고; R3 는 트리플루오로메틸이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염; 및
피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 트리플루오로메틸이고; R3 는 염소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-디프로필아미노-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
6-(헥실-메틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-(부틸-에틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염; 및
6-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R2 는 메톡시이고;
R3 는 염소이다.
예를 들어, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;
6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드;
6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 암모늄 염;
6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 및
4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드.
상기 구현예는 조합되어 본 발명의 부가의 구현예를 형성할 수 있다고 이해될 것이다. 상기 조합된 구현예는 예를 들어 하기 a) ~ g)이다:
a) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 피리드-2-일이고; R2 는 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다;
b) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고,
식 중,
R1 은 하기 a) ~ c)에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리드-3-일이고:
{(a) -O-페닐;
(b) -NRR',
(식 중, R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨); 또는
(c) 할로겐},
R2 는 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다;
c) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 피리드-2-일이고; R2 는 트리플루오로메틸이고; R3 은 불소이다;
d) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중,
R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨)에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리딜이고, R2 는 염소이고; R3 는 염소이다;
e) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨)에 의해 1 내지 3회 임의 치환되는 피리드-3-일이고; R2 는 염소이고; R3 는 염소이다;
f) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 피리드-3-일이고; R2 는 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다;
g) 본 발명의 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 식 중, R1 은 -NRR' (식 중, R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 알킬 또는 알콕시, 바람직하게는 알킬에 의해 1 내지 3회 임의 치환됨)에 의해 1 내지 3회 치환되는 피리드-3-일이고; R2 는 염소, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ia의 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염이다:
[화학식 Ia]
Figure 112008036327430-pct00002
식 중,
R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬; 바람직하게는 알킬을 나타내거나; 또는 대안적으로 R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1 또는 2회로 임의 치환되고;
R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸, 바람직하게는 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
R3 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ia의 화합물이고, 식 중,
R 및 R'는 독립적으로 수소 또는 알킬; 바람직하게는 알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ia의 화합물이고, 식 중,
R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1 또는 2회로 임의 치환된다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ia의 화합물이고, 식 중,
R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1 또는 2회로 임의 치환되고;
R2 는 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 구현예는 화학식 Ia의 화합물이고, 식 중,
R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회, 바람직하게는 1 또는 2회 임의 치환되고;
R2 는 염소 또는 트리플루오로메틸이고;
R3 는 불소 또는 염소이다.
화학식 I의 화합물은 공지된 임의의 방법으로 제조되어 화학적으로-관련된 화합물의 제조에 적용가능하게 될 수 있다. 상기 제조는 본 발명의 목적이다.
본 발명의 구현예는 화학식 III의 화합물을 이전에 활성화된 화학식 IV의 벤조산과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 III]
Figure 112008036327430-pct00003
,
식 중, R1 은 화학식 I에 제시된 의미이고,
Figure 112008036327430-pct00004
,
식 중, R2 및 R3 는 화학식 I에 제시된 의미이고,
Figure 112008036327430-pct00005
식 중, R1, R2 및 R3는 화학식 I에 제시된 의미를 갖는다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 공지된 임의의 방법으로 제조되어 화학적으로-관련된 화합물의 제조에 적용가능하게 될 수 있다. 상기 방법은, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로-허용가능한 염을 제조하기 위해 이용된 경우, 하기 대표적인 도식 1 및 2 (및 실시예)로 예시되고 여기서 별도로 진술되지 않으면, R, R', R1, R2 및 R3 는 본원에서 상기 제시한 의미를 갖는다. 필요한 출발 물질은 시판되거나 또는 유기 화학의 표준 절차로 수득될 수 있다. 상기 출발 물질의 제조는 예를 들어 도식 1 및 2 에 관하여 하기 인용된 문헌에서 또는 첨부한 실시예 내에서 기재된다. 대안적으로 필요한 출발 물질은 유기 화학자의 보통의 기술 내에서 포함된 예시된 것과 유사한 절차로 수득될 수 있다.
도식 1
화학식 I의 피리딜-술폰아미드 유도체는 예를 들어 도식 1에 제시된 상응하는 술폰아미드 클로라이드로부터 출발하여 제조될 수 있다.
[도식 1]
Figure 112008036327430-pct00006
도식 1에서, R1, R2 및 R3 는 화학식 I에 대하여 상기 제시한 의미를 갖는다.
단계 1: 반응 순서 (도식 1)의 단계 1은 화학식 II의 피리딘 술포닐 클로라이드를 당업자에게 잘 공지된 방법, 예를 들어 암모놀리시스를 이용하여 화학식 III의 피리딘 술폰아미드로 전환시키는 하나의 단계 방법이다. 상기 반응은 보통 -78℃ 내지 3O℃의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 화학식 II의 피리딘 술포닐 클로라이드는 시판되거나 염소화에 의해 상응하는 피리딘 술폰산으로부터 제조될 수 있다 (예를 들어, [Corey, E. J.; 등, J. Org. Chem. 54 (1989) 389-393]를 참조할 수 있다).
단계 1 (도식 1)과 대안적으로, 모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 등과 같은 질소-포함 헤테로사이클 또는 디메틸아민, 디에틸아민 등과 같은 2차 아민으로 6-위치에서 치환되는 화학식 III의 치환된 피리딜-3-술폰아미드 유도체는, US 3,991,057A; [Thunus, L., Ann. Pharm. Fr. 32 (1974) 443-446]; [Thunus, L., Ann. Pharm. Fr. 35 (1977) 197-203]; 및 [Naegeli, C. 등, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746-1756]에 기재된 절차에 따른 6-클로로-피리딜-3-술폰아미드 (6-클로로-피리딜-3-술폰산 클로라이드를 경유; 예를 들어, [Naegeli, C. 등, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746-1756]; [Owa, T.; 등, Bioorg Med Chem Lett (2002), 12(16), 2097-2100] 또는 US 3,991,057A 을 참조할 수 있다)로부터 제조될 수 있거나 또는 화학식 III의 상기 유도체는 시판된다. 또한 도식 2를 참조할 수 있다.
단계 2: 반응 순서 (도식 1)의 단계 2는 화학식 IV의 벤조산의 카르복실기의 활성화 후에 화학식 III의 술폰아미드의 아실화가 일어나는 2개의 단계의 방법으로서, 당업자에게 잘 공지된 방법을 이용하여 화학식 I의 아실술폰아미드 유도체를 수득할 수 있다. 첫번째 단계 (활성화)는 보통 O℃ 내지 100℃의 온도에서 용매 (예컨대 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 그의 혼합물)와 함께 또는 용매 없이 수행된다. 상기 활성화에 사용되는 전형적 방법은 이미다졸라이드 형성 또는 염소화이다. 전형적으로 사용되는 염소화 시약은 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 인 트리클로라이드, 인 펜타클로라이드, 인 옥시클로라이드 및 N-클로로숙신이미드와 트리페닐포스파인이다. 전형적으로 사용되는 이미다졸화 방법은 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (CDI)과의 반응이다. 기타 전형적으로 사용되는 활성화 방법은 히드록시-벤조트리아졸 (HOBt)과 함께 또는 없이 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) 등과 같은 활성화제의 이용을 포함한다. 두번째 단계 (아실화)는 보통 -1O℃ 내지 100℃의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 (1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데크-7-엔 (DBU)이다.
도식 2
모르폴린, 티오모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 등과 같은 질소-포함 헤테로사이클 또는 디메틸아민, 디에틸아민 등과 같은 아민으로 피리딜의 6-위치에서 치환되는 화학식 I의 치환된 피리딜-3-술폰아미드 유도체는 Ia 로 명명되고, 하기 도식 2 에 따라 제조될 수 있다.
[도식 2]
Figure 112008036327430-pct00007
도식 2 에서 R2, R3, R 및 R' 는 화학식 I에 대하여 상기 제시된 의미를 갖는다.
도식 2 에서의 화학식 Ia의 화합물은 6-클로로-피리딜-3-술폰아미드를 경유하여 제조될 수 있다.
6-클로로-피리딜-3-술폰아미드는 시판되거나, 또는 6-클로로-피리딜-3-술폰아미드는 도식 2에서 반응 순서의 첫 번째 2개의 단계를 따르는 6-클로로-피리딜-3-술폰산 클로라이드를 경유하여 6-클로로-피리딘-3-일아민으로부터 제조될 수 있거나; 또는 대안적으로 6-클로로-피리딜-3-술폰아미드는 [Naegeli, C. 등, Helvetica Chimica Acta 21 (1938) 1746-1756] 또는 US 3,991,057A 에 따라 제조된다.
6-클로로-피리딜-3-술폰아미드를 -1O℃ 내지 100℃의 온도에 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 및 그의 혼합물과 같은 용매에서 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 및 DBU (l,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기의 존재 하에 화학식 IV의 아민 또는 질소-포함 헤테로사이클 과 이어서 반응시켜 화학식 IIIa의 화합물을 수득하였다.
최종 단계에서 화학식 IIIa의 술폰아미드를 화학식 V의 벤조산 클로라이드 (염소화에 의해 화학식 IV의 벤조산으로부터 수득됨-단계 2, 도식 1 하의 세부사항 참조)로 아실화하여 화학식 Ia의 상응하는 피리딜-3-술폰아미드 유도체를 수득한다. 상기 반응은 보통 -1O℃ 내지 100℃의 온도에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 그의 혼합물과 같은 용매에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 (l,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 (chiral center)을 포함할 수 있고 이어서 라세미, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 라세미체는 거울상 이성질체에 대한 공지된 방법에 따라 분리될 수 있다. 예를 들어, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체의 염은 예를 들어 D- 또는 L-캄포르술폰산과 같은 임의 활성 산과 반응함으로써 라세미 혼합물로부터 형성된다. 또한 대안적으로 상기 거울상 이성질체의 분리는 시판되는 키랄 HPLC-상의 크로마토그래피를 이용하여 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 또는 의약품 및 약학적으로 허용가능한 담체는 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 염을 얻는 것을 포함하는 그의 생산 방법으로서, 본 발명의 목적이고, 원한다면, 생약 투여로의 하나 이상의 기타 치료법으로 가치 있는 물질은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 형성된다.
본 발명의 구현예는 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 구현예는 종양의 성장을 억제하기 위한 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 구현예는 암의 치료를 위해 화학식 I에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 구현예는 직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 경부, 신장 또는 신장부 암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위해 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 활성 성분으로서 화학식 I의 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 다른 구현예는 종양의 성장을 억제하기 위해 상응하는 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구현예는 암의 치료를 위해 상응하는 약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구현예는 항증식제로서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 구현예는 암의 치료를 위해 화학식 I의 하나 이상의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 그의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 유지하고 적절한 무독성 유기 또는 무기 염기로부터 형성되거나, 화학식 I의 화합물이 R1 에서 염기성 기를 포함하는 경우 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 통상적인 산-부가 염을 말한다. 염기-부가 염의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 4차 암모늄 히드록시드 (예컨대 예를 들어, 테트라메틸암모늄 히드록시드), 특히 나트륨으로부터 유래되는 것을 포함한다. 산부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산 같은 무기산으로부터 유래된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물)의 염으로의 화학적 개질은 약학 화학자에게 잘 공지된 기술이어서 화합물의 향상된 물리 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하게 한다. 예를 들어 Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) 또는 [Bastin, R.J. 등, Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435]를 참조할 수 있다.
약학적 활성
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 가치 있는 약학적 성질을 가진다. 상기 화합물은 항-증식성 활성을 나타낸다는 것을 알 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 항-증식성제와 같은 본 화합물의 활성은 하기 생물학적 검증에 의해 설명된다:
HCT 116 세포에서의 CellTiter - Glo ™ 검증
CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존성 검증 (Promega)은 대사적 활성 세포의 존재를 신호하는, 존재하는 ATP의 정량을 기초로 하는 배양물에서의 생존하는 세포의 수를 측정하는 단일 방법이다.
HCT 116 세포 (인체 대장암, ATCC-No. CCl-247)를 GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 5 % 우태아혈청 (Fetal Calf Serum) (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); lOO단위/ml 페니실린/lOOμg/ml 스트렙토마이신 (= Invitrogen 으로부터 페니실린/스트렙토마이신 Cat.No. 15140)을 포함하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 검증을 위해 세포를 동일한 배지로 384 웰 플레이트에, 웰 당 1000개의 세포를 시드 (seed)하였다. 다음날 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 다양한 농도 (10개의 농도, 1:3 희석됨)로 첨가하였다. 5일 후에 CellTiter-Glo™ 검증을 사용설명서에 따라 수행하였다 (CellTiter-Glo™ 발광 세포 생존성 검증, Promega). 요약: 상기 세포-플레이트를 대략 30분 동안 실온으로 평형화시킨 후, CellTiter-GloTM 시약을 첨가하였다. 상기 내용물을 주의 깊게 15분 동안 혼합하여 세포 용해를 유도하였다. 45분 후에 발광 신호를 Victor 2, (주사 멀티웰 분광광도계, Wallac)에서 측정하였다.
세부사항:
첫째날:
- 배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-No. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat.-No. F4135), 페니실린/스트렙토마이신 (Invitrogen, Cat No. 15140)을 포함하는 RPMI 1640.
- HCT116 (ATCC-No. CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-백색 플레이트)의 웰 당 60 μl 중 1000개의 세포
- 시드한 후 37℃, 5% CO2 에서 24시간 동안 플레이트를 인큐베이션함.
둘째날 : 유도 (화합물 처리, 10개의 농도):
최고 농도로서 최종 농도 30 μM 을 달성하기 위해서 10 mM 화합물 저장 용액 3.5 μl 을 163 μl 배지에 직접 첨가하였다. 그 후 하기 기재된 희석 절차의 단계 e)를 수행하였다.
두번째로 높은 농도부터 최저 농도를 달성하기 위해서, 1:3의 희석 단계를 포함하는 단계 희석을 본원에서 하기 기재된 절차 (a 내지 e)에 따라 수행하였다:
a) 두번째로 높은 농도를 위해 화합물의 10 mM 저장 용액 10 μl 를 20 μl 디메틸술폭시드 (DMSO)에 첨가한다
b) 이러한 DMSO 희석 열에 1:3으로 8회 (항상 10 μl 내지 20 μl DMSO) 희석한다 (3333.3 μM 내지 0.51 μM 농도인 9 웰을 만듬)
c) 각 농도를 1: 47.6 으로 희석한다 (163 μl 배지로의 3.5 μl 화합물 희석액)
e) 모든 농도의 10 μl 를 세포 플레이트에서의 60 μl 배지에 첨가하여, DMSO 의 최종 농도가 모든 웰에서 0.3%로 되고 화합물의 10개의 최종 농도가 30 μM 내지 0.0015 μM 범위가 되도록 한다.
- 각각의 화합물을 3회 실험한다.
- 37℃, 5% CO2 에서 120시간 동안 (5일) 인큐베이션한다.
분석:
- 웰 당 30 μl 의 CellTiter-Glo™ 시약을 첨가한다,
- 실온에서 15분 동안 흔든다
- 실온에서 추가의 45분 동안 흔들지 않고 인큐베이션한다.
측정:
- Victor 2 주사 멀티웰 분광광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 sec/read, 477 nm)
- 비선형 곡선 맞춤 (curve fit) (XLfit 소프트웨어 (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))을 이용하여 IC50 을 측정한다
표 1에 제시된 화합물에 의해 예시되는 모든 화합물에서 HCT 116 세포 생존성의 유의한 억제가 감지되었다.
[표 1]
결과: 표 1
Figure 112008036327430-pct00008
본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 의약품, 예를 들어 약학적 조성물의 형태로 이용될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캅셀제, 용액, 유제 또는 현탁액의 형태로 투여될 수도 있다. 그러나, 상기 투여는 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 또는 비경구적으로 예를 들어 주사액의 형태로 수행될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 담체로 공정처리함으로써 수득될 수 있다. 락토오스, 옥수수 녹말 또는 그의 유도체, 탤크, 스테아르산 또는 그의 염 등은, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 캅셀제용 담체 그자체로 이용될 수 있다. 연질 캅셀제용 적절한 담체는 예를 들어 식물성 유지, 밀랍, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 연질 캅셀제의 경우에는 활성 물질의 성질에 따라 보통 담체를 필요로 하지 않는다. 용액 및 시럽의 생산용 적절한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 유지 등이다. 좌약용 적절한 담체는 예를 들어, 천연 또는 경질화 유지, 밀랍, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
게다가, 상기 약학적 조성물은 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 포함할 수 있다. 또한 이들은 여전히 기타 치료상으로 유익한 물질을 포함할 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 하기를 포함한다:
a) 정제 제형 (습식 과립형):
Figure 112008036327430-pct00009
제조 절차:
1. 품목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃ 에서 과립을 건조한다.
3. 적절한 제분 시설을 통하여 과립을 통과시킨다.
4. 품목 5 를 첨가하고 3분 동안 혼합한다; 적절한 압력을 가하여 압축한다.
b) 캡슐 제형:
Figure 112008036327430-pct00010
제조 절차:
1. 품목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 품목 4 및 5 를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 채운다.
하기 실시예 및 참고 문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되고, 본 발명의 실제 범위는 추가 청구항에서 제시된다. 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 제시된 절차 중에서 변경이 일어날 수 있음이 이해된다.
실험 절차:
피리딘 술폰산 아미드의 제조를 위한 일반적인 절차
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 아미드
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐 클로라이드 (1.25g, 4.8mmol)를 디옥산 (2OmL) 중 0.5M 암모니아 용액에 용해시키고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 진공으로 농축하여 백색 고체 1.1 g 으로서 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 아미드를 산출하였다 (96% 수율).
Figure 112008036327430-pct00011
벤조일 산 클로라이드의 제조를 위한 일반적인 절차
2,4-디클로로벤조일 클로라이드
2,4-디클로로벤조산 (63μL, 0.45 mmol) 및 DMF (50 μl)을 디클로로메탄 (1OmL) 중에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.57mL, 6.7mmol)를 첨가하고 그 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 LC-MS로 모니터하여 완료하였다. 상기 반응을 진공 농축하여 미정제 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 산출하였다.
최종 생성물
나트륨 염 형성
워크-업 (work-up) 절차 즉, HPLC 정제 조건에 따라, 하기 기재된 최종 생성물 (실시예 1-1 내지 1-82)을 직접적으로 술폰아미드 나트륨 염 (중성 HPLC-조건-예를 들어, 수성 이동상은 물(pH 는 7임)/아세토니트릴 9:1 이고 유기 이동상은 아세토니트릴임)으로서 수득하거나 또는 이들을 처음으로 술폰아미드 암모늄 염 (염 기성 HPLC 조건, 예를 들어 완충제 pH = 10 으로서 암모늄 카르보네이트를 포함)으로서 또는 그의 염이 없는 형태의 산성 HPLC 조건 (예를 들어, 수성 이동상은 0.2 % 아세트산-함유 물이고 유기 이동상은 0.2 % 아세트산-함유 아세토니트릴임) 중에서 술폰아미드로서 수득하였다.
이렇게 수득한 술폰아미드 또는 술폰아미드 암모늄 염을 하기 절차를 이용하여 그의 나트륨 염으로 전환하였다:
테트라히드로푸란 (예를 들어, 10 ml) 중 술폰아미드 또는 술폰아미드 암모늄 염 (1 eq., 예를 들어, 1 mmol) 용액에, 1 eq. (예를 들어 1 mmol) 나트륨 메톡시드 (메탄올 중 25% 용액)를 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 테트라히드로푸란을 진공 제거하고 잔여물을 디에틸 에테르 (예를 들어 50 내지 100 ml) 중에 현탁화하고, 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 여과하고 건조시켰다.
실시예 1-1
6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4- 디클로로 - 벤조일아미드 ; 나트륨 염
나트륨 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액) (34mg, 0.9mmol)를 디옥산 (1mL) 중 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 (68mg, 0.28mmol) 용액에 첨가하였고 그 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 디옥산 (0.5mL) 중 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (61μL, 0.42mmol) 용액을 상기 혼합물에 첨가하고 전체 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 (0.2mL)을 상기 혼합물에 첨가하고 전체 용액을 진공 건조하였다. 생성된 잔여물을 중성 조건하에 제조용 HPLC 로 정제하여 나트륨 염으로서 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 45.6mg 를 수득하였다 (37% 수율).
MS (ESI+): M = 416 (M+H)
1H-NMR (500 MHz, D6-DMSO): δ= 8.31 (d, 1H, 피리딘-2-H), 7.74 (m, 1H, 피리딘-4-H), 7.27 (m, 2H, 클로로페닐-6-H, 클로로페닐-3-H), 7.14 (d, 1H, 클로로페닐-5-H), 6.62 (d, 1H 피리딘-5-H), 3.52 (m, 4H, 모르폴린), 3.35 (m, 4H, 모르폴린).
하기 실시예를 실시예 1-1 에서 기재한 것과 유사한 절차로 적절한 출발 물질을 이용하여 제조하거나, 또는 상기 도식 1 또는 2에 따라 제조하였다:
Figure 112008036327430-pct00012
Figure 112008036327430-pct00013
Figure 112008036327430-pct00014
Figure 112008036327430-pct00015
Figure 112008036327430-pct00016
Figure 112008036327430-pct00017
Figure 112008036327430-pct00018
Figure 112008036327430-pct00019
Figure 112008036327430-pct00020
Figure 112008036327430-pct00021
Figure 112008036327430-pct00022
Figure 112008036327430-pct00023
Figure 112008036327430-pct00024
Figure 112008036327430-pct00025
Figure 112008036327430-pct00026
Figure 112008036327430-pct00027

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112010083503969-pct00034
    [식 중,
    R1 이 하기 a) ~ c)에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있는 피리드-3-일이고:
    a) -O-페닐;
    b) -NRR'
    (여기서 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있음); 또는
    c) 할로겐;
    R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸임].
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 Ia에 따른 화합물 및 그의 모든 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ia]
    Figure 112010083503969-pct00035
    [식 중,
    R 및 R' 는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내거나;
    또는 대안적으로 R 및 R' 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 포화 5 내지 7-원 헤테로사이클을 형성하고, 이는 알킬 또는 알콕시에 의해 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    R2 는 불소, 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고;
    R3 는 불소, 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸임].
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, R2 는 염소, 브롬, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나 트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    5-브로모-6-클로로-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    피리딘-3-술폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-페녹시-피리딘-3-술폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 나트륨 염;
    피리딘-3-술폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 나트륨 염;
    4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2- 메톡시-벤조일아미드; 나트륨 염;
    4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드;
    4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-디프로필아미노-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-(헥실-메틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일 아미드; 암모늄 염;
    6-(에틸-메틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    6-(부틸-에틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 암모늄 염;
    6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 암모늄 염;
    4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 암모늄 염;
    4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
    6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
    6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드;
    6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
    6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
    3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
    6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드;
    6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-((2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    3-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-(메틸-프로필-아미노)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    6-((2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-피리딘-3-술폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-아제판-1-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-티오모르폴린-4-일-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    6-(부틸-에틸-아미노)-피리딘-3-술폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 및
    4-메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-5'-술폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드.
  6. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 III의 화합물을 이전에 활성화된 하기 화학식 IV의 벤조산과 반응시켜서 화학식 I의 화합물을 수득하는 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112010083503969-pct00036
    (식 중, R1 은 제 1 항의 화학식 I에서 제시된 의미를 가짐),
    [화학식 IV]
    Figure 112010083503969-pct00037
    (식 중, R2 및 R3 는 제 1 항의 화학식 I에서 제시된 의미를 가짐),
    [화학식 I]
    Figure 112010083503969-pct00038
    (식 중, R1, R2 및 R3 는 제 1 항의 화학식 I에서 제시된 의미를 가짐).
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 암의 치료를 위한 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 직장, 유방, 폐, 전립선, 췌장, 위, 방광, 난소, 흑색종, 신경아세포종, 경부, 신장 또는 신장부 암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한, 활성 성분으로서 제 1 항 또는 제 3 항에 따른 하나 이상의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 항증식제로서 이용하기 위한 화합물.
  11. 삭제
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