KR20040007656A - 항종양제로서 사용하기 위한 벤조일술폰아미드 및술포닐벤즈아미딘 - Google Patents

항종양제로서 사용하기 위한 벤조일술폰아미드 및술포닐벤즈아미딘 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 항종양 화합물, 및 항종양 방법에 관한 것이다.

Description

항종양제로서 사용하기 위한 벤조일술폰아미드 및 술포닐벤즈아미딘{Benzoylsulfonamides and Sulfonylbenzamidines for Use as Antitumour Agents}
최근 몇년 간 종양성 질환과 싸우기 위한 화학 치료제 및 치료법 개발에 주요한 발전이 이루어졌다. 이러한 계속적인 발전에도 불구하고, 암은 계속 사람에게 참을 수 없는 통증과 고통을 주고 있다. 악성 신생물 및 백혈병을 치료하기 위한 신규하고 더욱 우수한 방법의 필요성은, 특히 수술이 불가능하거나 전이성 고형 종양 분야에서 신규 군의 화합물을 개발하기 위한 노력을 계속 자극하고 있다. 신생물과 관련된 기본적인 생물학적 과정에 관한 정보들이 최근 쇄도함에 따라, 종양의 불균질성에 대한 이해가 더욱 깊어지게 되었다. 신생물성 세포군 사이에서의 이러한 고도의 불균질성 때문에, 신규 치료제는 넓은 활성 스펙트럼 및 허용 치료 지수를 가져야만 한다. 또한, 그러한 약제는 화학적으로 안정해야 하며 다른 약제와 혼화될 수 있어야 한다. 임의의 화학치료 요법은 또한, 환자에게 가능한한 편리하고 통증이 없어야 함이 중요하다.
화학치료 및 방사선은 암 치료에 자주 사용되며, 악성 질병에 있어서 일부 반응을 종종 나타내기도 하지만 거의 치료되지는 않는다. 대부분 고형 종양은 내피 세포를 포함하는 악성 세포 및 간질 세포의 증식으로 덩어리가 커진다. 종양이직경 2-3 밀리미터 이상으로 자라기 위해서는, 안지오제네시스라는 과정을 통해 맥관계를 형성해야 한다. 안지오스타틴 및 엔도스타틴에 의해 종양-유도 안지오제네시스를 억제하면, 항종양 활성이 야기되는 것으로 보고되고 있다 (O'Reilly,et al.,Cell,88, 277-285 (1997)). 안지오제네시스는 대부분 고형 종양에서 종괴 증식의 중요한 요소이므로, 이 과정을 억제하는 신규 약제의 개발이 항종양 치료를 위한 유망한 접근법이다. 항종양 치료에 대한 이러한 접근법은, 통상적인 화학 치료의 독성 부작용 또는 약물 내성-유도 특성이 없을 수 있다 (Judah Folkman,Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, pages 65-82, Wiley-Liss Inc., (1998)).
N-[벤조일]-페닐술폰아미드는 살충제 및 제초제로서 농화학 분야에 잘 알려져 있다 (DE 2744137). 항종양제로서, 또는 특히 안지오제네시스의 억제제로서N-[벤조일]-페닐술폰아미드의 용도는 지금까지 알려져 있지 않았다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염에 관한 것이다:
여기서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 또는 트리아졸릴이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, CF3, C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)카르보닐, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이고;
R2a는 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
R2b는 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 R2a및 R2b중 하나 이상이 수소이고;
R3은 수소, 할로, C1-C6알킬, CF3또는 니트로이고;
R3a는 수소, 할로 또는 C1-C6알킬이고, 단 R3a가 C1-C6알킬이면 R3은 수소이며 R4는 할로이고;
R4는 할로, C1-C6알킬 또는 CF3이고, 단 R3및 R4중 단 하나만 C1-C6알킬일 수 있으며 R4가 할로 또는 C1-C6알킬이면 R3및 R3a중 단 하나만 수소이고, 단
a) R3및 R4가 모두 클로로이고 R2가 수소인 경우, R1은 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴 또는 트리아졸릴이고;
b) R3및 R4가 모두 클로로이고 R1이 수소인 경우, R2는 브로모, 플루오로, CF3, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이다.
본 발명은 또한, 감수성 신생물의 치료가 필요한 포유류에게 종양 세포 붕괴적 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 감수성 신생물의 치료 방법에 관한 것이다:
여기서,
X는 O 또는 NH이고;
R1은 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 또는 트리아졸릴이고;
R2는 수소, 할로, 시아노, CF3, C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)카르보닐, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이고;
R2a는 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
R2b는 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 R2a및 R2b중 하나 이상이 수소이고;
R3은 수소, 할로, C1-C6알킬, CF3또는 니트로이고;
R3a는 수소, 할로 또는 C1-C6알킬이고, 단 R3a가 C1-C6알킬이면 R3은 수소이며 R4는 할로이고;
R4는 할로, C1-C6알킬 또는 CF3이고, 단 R3및 R4중 단 하나만 C1-C6알킬일 수 있으며 R4가 할로 또는 C1-C6알킬이면 R3및 R3a중 단 하나만 수소이다.
본 발명은 또한, 종양 안지오제네시스 억제가 필요한 포유류에게 안지오제네시스 억제량의 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 종양 안지오제네시스 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 감수성 신생물의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 II의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 감수성 신생물을 치료하도록 구성된 화학식 II의 화합물을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 감수성 신생물의 치료 방법을 포함한다.
상기 화학식에 사용된 일반적인 화학 용어는 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, "C1-C6알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실 잔기를 포함한다. "C1-C4알킬"이라는 용어는 C1-C6알킬의 의미에 포함되고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 의미한다. "C1-C4알콕시"라는 용어는, 산소 원자로 모분자에 연결된 C1-C4알킬기를 의미하며, 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시기를 포함한다. 유사하게, "C1-C4알킬티오"라는 용어는 황 원자로 모분자에 연결된 C1-C4알킬기를 의미하며, 메틸티오, 에틸티오 및 이소부틸티오를 포함한다. "할로"라는 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다. "치환 페닐"이라는 용어는, 치환기가 C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4아실, 트리플루오로메틸 및 할로로 구성된 군으로부터 선택되는 일치환 페닐을 의미한다. "아실"이라는 용어는, 카르복시기의 OH가 일부 다른 치환기 (RCO-)로 치환된 유기산 기를 의미한다.
X = NH일 때, 분자는 하기 두 가지의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이 두 가지의 형태를 모두 포함한다.
화학식 II의 모든 화합물은 항종양제로서 유용하지만, 특정 군의 화합물이 바람직하다. 하기 단락은 그러한 바람직한 군을 기술한다.
a) R1이 수소이며 R2가 브로모이거나;
b) R1이 플루오로이며 R2가 클로로이거나;
c) R1이 플루오로이거나;
d) R1이 클로로이거나;
e) R1이 메틸이거나;
f) R1이 메틸티오이거나;
g) R2가 수소이거나;
h) R3가 클로로, 브로모 또는 CF3이거나;
i) R3이 클로로이거나;
j) R3가 브로모이거나;
k) R3가 CF3이거나;
1) R3a가 수소이거나;
m) R4가 클로로, 브로모, 메틸 또는 CF3이거나;
n) R4가 클로로이거나;
o) R4가 브로모이거나;
p) R4가 메틸이거나;
q) R4가 CF3이거나;
r) R3및 R4가 모두 클로로이거나;
s) R3및 R4가 모두 CF3이거나;
t) R3가 브로모이며 R4가 클로로이거나;
u) R3a가 수소이며 R3및 R4가 수소 이외의 것이거나;
v) X가 O이거나;
w) 제약학상 허용되는 염기 부가염인 화학식 II의 화합물이거나;
x) 나트륨염인 화학식 II의 화합물이거나;
y) R1, R2a및 R2b가 수소이며, R2가 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 시아노, 트리플루오로메틸 및 퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;
z) R2및 R2b가 수소이고, R1이 할로 또는 C1-C4알킬이며, R2a가 C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시이거나; 또는
aa) R2a가 수소이고, R1이 C1-C4알콕시이며, R2및 R2b가 C1-C4알킬이다.
또한, 하기 군이 특히 바람직하다.
a) R2, R2a및 R2b가 수소이며, R1이 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
b) R2a및 R2b가 수소이고, R1이 할로 및 C1-C4알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, R2가 할로, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 바람직한 군 및 특히 바람직한 군은, 조합되어 추가의 바람직한 및 특히 바람직한 군을 형성할 수 있음을 이해할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 항신생물제이다. 따라서, 본 발명은 또한 감수성 신생물의 치료가 필요한 포유류에게 종양 세포 붕괴적 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 감수성 신생물의 치료 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 암종, 예를 들어 중추 신경계의 신생물: 다형성 교모세포증, 성상세포종, 핍지 신경교 종양, 뇌실막 및 맥락총 종양, 송과체 종양, 신경 종양, 수모세포종, 신경초종, 수막종, 뇌막 육종; 눈의 신생물: 기저세포 암종, 편평세포 암종, 흑색종, 횡문 근육종, 망막 모세포종; 내분비선의 신생물: 뇌하수체 신생물, 갑상선의 신생물, 부신피질의 신생물, 신경 내분비계의 신생물, 위췌장 내분비계의 신생물, 생식선의 신생물; 머리 및 목의 신생물: 머리 및 목 암, 구강, 인두, 후두, 치원성 종양; 흉곽의 신생물: 대세포 폐암종, 소세포 폐암종, 비소세포 폐암종, 악성 중피종, 흉선종, 흉곽의 일차 생식세포 종양; 소화관의 신생물: 식도의 신생물, 위의 신생물, 간의 신생물, 담낭의 신생물, 외분비 췌장의 신생물, 소장, 충수 및 복막의 신생물, 결장 및 직장의 선암종, 항문의 신생물; 생식비뇨기관의 신생물: 신세포 암종, 신우 및 뇨관의 신생물, 방광의 신생물, 요도의 신생물, 전립선의 신생물, 음경의 신생물, 고환의 신생물; 여성 생식기의 신생물: 음문의 신생물, 자궁 경부의 신생물, 자궁 체부의 선암종, 난소암, 부인과 육종; 유방의 신생물; 피부의 신생물: 기저세포 암종, 편평세포 암종, 피부섬유 육종, 메르켈 세포 종양; 악성 흑색종; 뼈 및 연조직의 신생물: 골원성 육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 원시 신경외배엽 종양, 맥관육종; 조혈계의 신생물: 골수 이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, HTLV-1 및 T-세포 백혈병/림프종, 만성 림프구성 백혈병, 모상 세포 백혈병, 호지킨 병, 비호지킨 림프종, 비만 세포 백혈병; 및 소아의 신생물: 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 신경모 세포종, 골 종양, 횡문 근육종, 림프종, 신장 종양의 치료에 유용할 것으로 믿어진다. 특히, 본 화합물은 고형 종양, 특히 결장 및 직장의 종양 치료에 유용할 것으로 믿어진다. 화학식 II의 화합물의 투여로 치료되는 포유류는 사람이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 산성으로 존재하므로, 따라서 아민 및 4차 암모늄 염기를 포함하는 다수의 임의의 무기 및 유기 염기와 반응하여, 제약학상 허용되는 염기 부가염을 형성할 수 있다. 대상 화합물의 수용액이 필요한 경우, 손쉬운 투여를 위해 화학식 II의 화합물을 제약학상 허용되는 염기 부가염으로 전환하는 것이 바람직하다. 화학식 II의 화합물은 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬 등을 포함하는 (이에 한정되지는 않음) 알칼리 금속- 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염 및 중탄산염과 같은 염기성 물질과 반응하여, 제약학상 허용되는 염, 예를 들어 상응하는 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 칼슘염을 형성할 수 있다. 나트륨 및 칼륨염이 특히 바람직하다.
염 형성에 적절한 아민은 예를 들어 1, 2, 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, i-프로필아민, 네 개의 이성질체 부틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 특히 에틸-, 프로필-, 디에틸- 또는 트리에틸아민이지만, 특히 이소프로필아민 및 디에탄올아민이다.
4차 암모늄 염기의 예는 통상적으로 할로암모늄염의 양이온, 예를 들어 테트라메틸암모늄 양이온, 트리메틸벤질암모늄 양이온, 트리에틸벤질암모늄 양이온, 테트라에틸암모늄 양이온 또는 트리메틸에틸암모늄 양이온이지만, 또한 암모늄 양이온이다.
본 발명의 화합물은, 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 통상적으로 화학식 II의N-[벤조일]-페닐술폰아미드는, 하기 반응식에 기술된 바와 같이 적절하게 치환된 페닐술폰아미드를 적절하게 치환된 벤조산 또는 벤조산 유도체와 커플링하여 제조된다. 변수 R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a및 R4는 상기 정의된 바와 같고, Z는 OH, Cl, Br, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시이다.
Z가 OH인 경우, 상응하는 벤조산은 당업자에게 공지된 표준 펩타이드 커플링 조건하에서 페닐술폰아미드로 커플링된다. 특히, 페닐술폰아미드 및 벤조산은 펩타이드 커플링제의 존재하에, 임의로 촉매 존재하에 커플링된다. 적절한 펩타이드 커플링제는, N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 1-(3-(1-피롤리디닐)프로필)-3-에틸카르보디이미드 (PEPC)를 포함한다. EDC의중합체 지지형 ( Tetrahedron Letters ,34(48), 7685 (1993)) 및 PEPC (미국 특허 제5,792,763호)가 기술되어 있으며, 본 발명의 화합물의 제조에 매우 유용하다. 커플링 반응을 위한 적절한 촉매는, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP)을 포함한다. 모든 시약은 적절한 용매, 통상적으로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디에틸 에테르 중에서 합해지고, 상온 내지 용매의 환류 온도 정도의 온도에서 1 내지 72시간 동안 교반된다. 목적 생성물은 표준 추출 및 결정화 기술로 단리될 수 있고, 필요에 따라 또는 바람직하게 크로마토그래피 또는 결정화로 정제될 수 있다. 중합체-결합 시약이 사용되는 경우, 이는 여과에 의해 반응 혼합물로부터 편리하게 제거될 수 있다.
별법으로, 술폰아미드는 산 스캐빈저, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 또는 염기성 수지의 존재하에, 임의로 촉매의 존재하에, 벤조산 유도체, 예를 들어 Z가 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화합물과 반응될 수 있다. 실질적으로 상기 기술한 바와 같이, 시약을 합하고 생성물을 단리한다.
당업자는 X가 NH인 화학식 II의 화합물이 하기 반응식 II (여기서, R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a및 R4는 상기 기술된 바와 같음)에 기술된 바와 같이 제조될 수 있음을 알 수 있다.
적절하게 치환된 벤즈아미딘은 산 스캐빈저, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 또는 염기성 수지의 존재하에, 임의로 촉매의 존재하에, 술포닐 유도체, 예를 들어 Z'이 클로로, 브로모, 메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시인 화합물과 반응된다. 실질적으로 상기 기술한 바와 같이, 시약을 합하고 생성물을 단리한다.
필요한 벤조산, 벤조산 유도체, 벤즈아미딘, 술포닐 유도체 및 술폰아미드는 시판되거나 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
제조 1
2,4-디브로모벤조니트릴
무수 디메틸술폭시드 (50 mL) 중의 시안화구리(I) (2.32 g, 25.9 mmol)의 용액을 60℃에서 교반하고, 이 용액에tert-부틸니트라이트 (7.1 mL, 59.7 mmol)를 전부 한번에 첨가했다. 무수 디메틸술폭시드 (30 mL) 중의 2,4-디브로모아닐린 (5.0 g, 19.9 mmol)의 용액을 캐뉼러로 혼합물에 적가했다. 첨가 완료후 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 45℃로 냉각한 다음, 5 N HCl (50 mL)로 천천히 처리했다. 5분 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 1:1 에틸 아세테이트: 헥산 (2 x 300 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (100mL)으로 세척하고, 건조시켜 감압하에서 농축하여, 0-5% 에틸 아세테이트를 포함하는 헥산으로 용리하면서 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (1.61 g, 31% 수율).
mp = 76-78℃
FDMS:m/e= 261 (M+).
제조 2
2,4-디브로모벤조산
황산 (6 M, 150 mL) 중의 2,4-디브로모벤조니트릴 (1.57 g, 6.0 mmol)의 교반된 현탁액을, 3일 동안 가열 환류했다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출했다. 합한 유기층을 물 (100 mL) 및 포화 수성 염화나트륨 (50 mL)으로 세척하고, 건조시켜 농축한 다음, 0.5% 메탄올 및 0.1% 아세트산을 포함하는 클로로포름으로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (0.81 g, 48% 수율).
mp = 171-172℃
ESIMS:m/e= 279 (M+-1).
제조 3
2-브로모-4-클로로벤조산
물 (15 mL) 중의 아질산나트륨 (2.21 g)의 용액을, 물 (150 mL) 중의 2-아미노-4-클로로벤조산 (5.00 g, 29.1 mmol) 및 48% 브롬화수소산 (150 mL)의 교반된 얼음-냉각 혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (20 mL) 중의 브롬화구리(II) (7.81 g)의 용액을 적가하여 처리했다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 상온으로 가온하고 밤새 교반했다. 그 다음, 반응 혼합물을 3:1 에틸 아세테이트:헥산 (2 x 400 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨 (200 mL)으로 세척하고, 건조시켜 감압하에서 농축하여, 1% 메탄올 및 0.5% 아세트산을 포함하는 클로로포름으로 용리하면서 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다 (4.04 g, 59% 수율).
mp= 154-155℃
ESIMS:m/e= 233, 235 (M+-1).
제조 4
4-술파모일벤조산 메틸 에스테르
4-카르복시페닐술폰아미드 (2.00 g, 9.9 mmol)를 3:1 클로로포름:메탄올 (200 mL)에 현탁했다. (트리메틸실릴)-디아조메탄을 헥산 중의 2.0 M 용액으로서 (7.4 mL, 14.8 mmol) 상온에서 첨가하고, 5분 동안 교반했다. 용액을 진공하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 CH2Cl2중의 0.5% MeOH/0.1% AcOH로 크로마토그래피했다. 생성물은 백색 고체, 2.11 g, 98% 수율이었다.
mp 180℃
ESIMSm/e214(M+-1).
제조 5
3,4-디브로모페닐술폰아미드
3,4-디브로모-페닐술포닐 클로라이드 (20 mmol; 알드리치)를 30%의 수성 NH4OH 40 mL에 현탁하고, 혼합물을 교반했다. 아세톤을 천천히 나누어 첨가하여, 균질 반응 혼합물을 형성시켰다 (5-10 mL). 이 첨가는 기포가 강하게 발생하는 발열 반응이었다. 반응물을 실온에서 교반하고, ESI-MS로 관찰했다. 아세톤을 제거하기 위해 혼합물을 회전 증발로 농축하여, 고체가 형성되었다. 고체를 흡입 여과로 수집하여 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 수득한 물질을 추가의 정제없이 사용했다. ESIMS: 312, 314, 316 (M+-1); mp 169-171℃; 문헌 mp 175-176℃ Huntress, E. H.; Carten, F. H.J. Am. Chem. Soc.1940, 62, 511-514.
제조 6-15의 화합물은, 실질적으로 제조 5에 기술된 방법과 같이 제조했다.
제조＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터 (m/e)
6 3-클로로-4-플루오로-페닐술폰아미드 ESIMS: 210 (M+-1)
7 4-요오도-페닐술폰아미드 ESIMS: 284 (M+-1)
8 3,4-디클로로페닐술폰아미드 ESIMSm/e224 (M--1;35Cl,35Cl) 및 226 (M--1;35Cl,37Cl) 및 228 (M--1;37Cl,37Cl)
9 4-이소프로필페닐술폰아미드 ESIMSm/e198 (M--1)
10 4-에틸페닐술폰아미드 ESIMSm/e184 (M--1)
11 3-트리플루오로메틸-페닐술폰아미드 ESIMS: 224 (M+-1)
12 3-플루오로-페닐술폰아미드 ESIMS: 174 (M+-1)
13 톨루엔-3-술폰아미드 ESIMS: 170 (M+-1)
14 3-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 237 (M+-1)
15 4-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 237 (M+-1)
제조 16
2-클로로-4-메틸벤조산
DMF (25 mL) 중의 4-브로모-3-클로로톨루엔 (4.97 g, 24.2 mmol)에, Pd (OAc)2(0.54 g, 2.42 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (0.998 g, 2.42 mmol), 트리에틸아민 (12.5 mL) 및 메탄올 (12.5 mL)을 첨가했다. 반응 용기를 배기하고 일산화탄소 가스로 3회 세척했다. 일산화탄소 분위기를 유지하기 위해, 일산화탄소 가스를 채운 풍선을 사용했다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열했다. 냉각한 후 H2O (50 mL)를 첨가했다. 혼합물을 헥산 (2 x 50 mL)으로 추출했다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 농축하고, 헥산 중의 0-3% EtOAc로 크로마토그래피했다. 1.24 g (28%)의 메틸 2-클로로-4-메틸벤조에이트를 무색 오일로서 단리했다. EIMSm/e184 (M+;35Cl) 및 186 (M+;37Cl).
THF (10 mL), MeOH (5 mL) 및 H2O (2.5 mL) 중의 메틸 2-클로로-4-메틸벤조에이트 (1.00 g, 5.42 mmol)에, 2 N의 LiOH (8.12 mL, 16.2 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하여 실온으로 냉각한 다음, 5 N의 HCl (3.24 mL)로 켄칭했다. 혼합물을 농축하여 THF 및 MeOH를 제거했다. 백색 침전물이 형성되었고 여과했다. 건조 후, 0.922 g (100%)의 2-클로로-4-메틸벤조산을 단리했다. ESIMSm/e169 (M--1;35Cl) 및 171 (M--1;37Cl).
제조 17
4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페닐술폰아미드
4-히드록시페닐술폰아미드 (3.46 g, 20 mmol)를 DMF (40 mL)에 용해하고,tert-부틸-디메틸실릴클로라이드 (3.31 g, 22.0 mmol) 및 이미다졸 (1.50 g, 22.0 mmol)로 실온에서 처리했다. 20시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고 1.0 N의 HCl (2 x 50 mL)로 세척했다. 유기상을 건조시켜 (MgS04) 여과하고, 농축하여 오일을 얻었다. 조오일을 바이오타지 (Biotage) 컬럼 크로마토그래피로 정제했다 (40 M Si02컬럼, 1:1의 헥산:EtOAc로 75 mL/min에서 용리). 백색 고체를 얻었다 (4.24 g, 15.4 mmol, 77%). ESI-MSm/e288.1(M++ H); mp 117-118℃;1H NMR (CDCl3) δ7.78 (d, 2 H), 6.89 (d, 2 H), 4.86 (br s, 2 H), 0.97 (s, 9 H), 0.20 (s, 6 H).
제조 18
N-(2,4-디클로로벤조일)-4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-페닐술폰아미드
건조 디클로로메탄 (10 mL/mmol) 중의 2,4-디클로로벤조산 (1.25 당량)의 교반하고 있는 용액에, 4-(tert-부틸-디메틸실록시)페닐술폰아미드 (1.0 당량)를 한번에 첨가한 다음 EDC (1.25-1.5 당량)를 첨가하고, 최종적으로 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (1.2 당량)을 첨가했다. 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 강하게 교반하고 감압하에서 농축하여, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배했다. 유기층을 1 N의 염산으로 세척한 다음 (4회, 20 mL/mmol), 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2회, 20 mL/mmol). 합한 유기층을 최종적으로 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축했다. 필요하거나 바람직한 경우, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 또는 결정화로 정제했다. ESI-MSm/e458.0 (M+-H); 460.0 (M++H).
제조 19-21의 화합물은 실질적으로 제조 18에 기술한 방법과 같이 제조했다.
제조 ＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터(m/e)
19 3-브로모-N-(2,4-디클로로-벤조일)-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e409.0 (M+-H)
20 4-요오도-N-(2,4-디클로로-벤조일)-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e455.08 (M+-H)
21 4-브로모-N-(2,4-디클로로-벤조일)-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e409.0 (M+-H)
통상적인 커플링 과정
건조 클로로메탄 (10 mL/mmol) 중의 벤조산 (1.25 당량)의 교반하고 있는 용액에, 페닐술폰아미드 (1.0 당량)를 한번에 첨가한 다음 EDC (1.25-1.5 당량)를 첨가하고, 최종적으로 N,N-[디메틸]-4-아미노피리딘 (1.2 당량)을 첨가했다. 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 강하게 교반하고, 감압하에서 농축하여, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배했다. 유기층을 1 N의 염산으로 세척한 다음 (4회, 20 mL/mmol), 합한 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2회, 20 mL/mmol). 합한 유기층을 최종적으로 물과 포화 수성 염화나트륨으로 세척하여, 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에서 농축했다. 필요하거나 바람직한 경우, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 또는 결정화했다.
실시예 1-86의 화합물을 실질적으로 상기 통상적인 과정에 기술된 바와 같이 제조했다.
실시예 ＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터(m/e)
1 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-브로모페닐술폰아미드 MS(ES): 408 [M-H]-
2 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-클로로페닐술폰아미드 MS(ES): 362 [M-H]-
3 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-메톡시페닐술폰아미드 MS(ES): 360 [M-H]-
4 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 434 (M++1)
5 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-tert-부틸페닐술폰아미드 ESIMS: 476 (M++1)
6 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 454, 456 (M++1)
7 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 388, 390 (M++1)
8 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 408, 410 (M++1)
9 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-클로로-4-플루오로페닐술폰아미드 ESIMS: 380 (M+-2), 382 (M+), 384 (M++2)
10 N-[2-클로로-4-니트로벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 373 (M+-2), 375 (M+), 377 (M++2)
11 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-페닐술폰아미드 ESIMS: 372 (M+-2), 374 (M+)
12 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-페닐술폰아미드 ESIMS: 352 (M+-2), 354 (M+)
실시예＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터(m/e)
13 N-[2-클로로-4-니트로벤조일]-페닐술폰아미드 ESIMS: 339 (M+-1), 341 (M++1)
14 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 450 (M+-3), 452 (M+-1), 454 (M++1)
15 N-[2-클로로-4-니트로벤조일]-4-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 417(M+-2), 419(M+)
16 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-플루오로페닐술폰아미드 ESIMS: 390 (M+-2), 392(M+)
17 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-3-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 406 (M+-3), 408 (M+-1), 410 (M++1)
18 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-메톡시페닐술폰아미드 ESIMS: 402 (M+-2), 404 (M+), 406 (M++2)
19 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-메톡시페닐술폰아미드 ESIMS: 382(M+-2), 384(M+)
20 N-[2-클로로-4-니트로벤조일]-4-메톡시페닐술폰아미드 ESIMS: 369 (M+-1), 371 (M+)
21 N-[2-클로로-4-니트로벤조일]-3,4-디클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 407 (M+-2), 409 (M+), 411 (M++2)
22 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 342 (M--1), 344 (M--1), 346 (M--1)
23 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z342 (35Cl,35Cl),m/z344 (35Cl,37Cl) 및m/z346 (37Cl,37Cl).
24 N-[2,4-디클로로벤조일]-3,4-디브로모페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z322 (35Cl) 및m/z324 (37Cl).
25 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-트리플루오로메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 395.9476/395.9469
26 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-플루오로페닐술폰아미드 ESIMS: 345.9508/345.9515
27 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 365.9734/365.9747
실시예＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터(m/e)
28 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMSm/e386.0, 387.9 및 389.9 (M+-1;79Br,35Cl;79Br,37Cl;81Br,37Cl)
29 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ESIMSm/e366.0 및 368.0 (M+-1;79Br;81Br)
30 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-4-메톡시카르보닐페닐술폰아미드 ESIMSm/e430.0, 431.9 및 433.9 (M+-1;35Cl,79Br;37Cl,79Br;37Cl,81Br)
31 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-메톡시카르보닐페닐술폰아미드 ESIMSm/e473.8, 475.9 및 477.9 (M+-1;79Br,79Br;79Br,81Br;81Br,81Br)
32 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐술폰아미드 ESIMSm/e459.9, 461.9, 463.9 (M+-1;79Br,37Cl;81Br,35Cl;81Br,37Cl)
33 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-4-tert-부틸페닐술폰아미드 ESIMSm/e428.2, 430.2 및 432.2; (M+-1;79Br,35Cl;81Br,35Cl;81Br,37Cl)
34 N-[2,4-디브로모벤조일]-3-메톡시카르보닐-4-메톡시페닐술폰아미드 ESIMSm/e503.9, 506.0 및 508.0; (M+-1;79Br,79Br;81Br,79Br;81Br,81Br)
35 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-3-클로로-4-플루오로페닐술폰아미드 ESIMSm/e404.0, 406.0, 408.0 (M+-1;79Br,35Cl;81Br,35Cl;81Br,37Cl)
36 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-요오도페닐술폰아미드 ESIMSm/e478.0 및 480.0 (M+-1;79Br;81Br)
37 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-3-메틸페닐술폰아미드 ESIMSm/e366.1 및 368.1 (M+-1;79Br;81Br)
38 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-요오도페닐술폰아미드 ESIMSm/e541.9, 543.9 및 545.9 (M+-1;79Br,79Br,81Br,79Br;81Br,81Br)
39 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-요오도페닐술폰아미드 ESIMSm/e454 (M--1;35Cl,35Cl) 및 456 (M--1;35Cl,37Cl) 및 458 (M--1;37Cl,37Cl)
40 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-요오도페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z498 (79Br,35Cl),m/z500 (81Br,35Cl) 및m/z502 (81Br,37Cl).
41 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-메톡시페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z338 (35Cl) 및m/z340 (37Cl).
42 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-플루오로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z326 (35Cl) 및m/z328 (37Cl).
43 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-브로모페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z386 (79Br,35Cl),m/z388 (81Br,35Cl) 및 m/z 390 (81Br,37Cl).
44 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-2-메톡시-4-메틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z352 (35Cl) 및m/z354 (37Cl).
45 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-클로로-4-메틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z356 (35Cl,35Cl),m/z358 (35Cl,37Cl) 및m/z360 (37Cl,37Cl).
46 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-4-플루오로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z414
47 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-4-메톡시페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z426.
48 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z410.
49 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-4-브로모페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z474 (79Br) 및m/z476 (81Br).
50 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-3-메틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z410.
51 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-트리플루오로메톡시페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z392 (35Cl) 및m/z394 (37Cl).
52 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-3,4-디클로로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z464 (35Cl,35Cl),m/z466 (35Cl,37Cl) 및m/z468 (37Cl,37Cl).
53 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-3,4-디플루오로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z432.
54 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-클로로-4-플루오로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z360 (35Cl,35Cl),m/z362 (35Cl,37Cl) 및m/z364 (37Cl,37Cl).
55 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-메틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z322 (35Cl) 및m/z324 (37Cl)
56 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-요오도페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z434 (35Cl) 및m/z436 (37Cl).
57 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3,4-디플루오로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z344 (35Cl) 및m/z346 (37Cl).
58 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-3-클로로-4-플루오로페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z448 (35Cl) 및m/z450 (37Cl)
59 N-[2-클로로-4-메틸벤조일]-3-클로로-4-플루오로페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z362 (35Cl) 및m/z364 (37Cl).
60 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z310 (35Cl) 및m/z312 (37Cl).
61 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-에틸티오페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z412 (79Br) 및m/z414 (81Br)
62 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-에틸티오페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z388 (35Cl,35Cl),m/z390 (35Cl,37Cl) 및m/z392 (37Cl,37Cl).
63 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-4-이소프로필페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z438.
64 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-이소프로필페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z414 (79Br,35Cl),m/z416 (81Br,35Cl) 및m/z418 (81Br,37Cl).
65 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-에틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z444 (79Br,79Br),m/z446 (79Br,81Br) 및m/z448 (81Br,81Br).
66 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-에틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z380 (79Br) 및m/z382 (81Br).
67 N-[2,4-디브로모벤조일]-4-이소프로필페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z460 (79Br,79Br),m/z462 (79Br,81Br) 및m/z464 (81Br,81Br).
68 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-이소프로필페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z370 (35Cl,35Cl),m/z372 (35Cl,37Cl) 및m/z374 (37Cl,37Cl).
69 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-에틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z356 (35Cl,35Cl),m/z358 (35Cl,37Cl) 및m/z360 (37Cl,37Cl).
70 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-에틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z336 (35Cl) 및m/z338 (37Cl).
71 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-에틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z400 (79Br,35Cl),m/z402 (81Br,35Cl) 및m/z404 (81Br,37Cl).
72 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-4-에틸페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z400 (79Br,35Cl),m/z402 (81Br,35Cl) 및m/z404 (81Br,37Cl).
73 N-[2-브로모-4-클로로벤조일]-4-이소프로필페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z414 (79Br,35Cl),m/z416 (81Br,35Cl) 및m/z418 (81Br,37Cl).
74 N-[2-클로로-4-요오도벤조일]-4-아지도페닐술폰아미드 ESIMSm/e460.9 (M-1)
75 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-메틸티오페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z356 (35Cl) 및m/z358 (37Cl).
76 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-트리플루오로메틸티오페닐술폰아미드 ES 음이온 MS [M-H]-이온을 관찰:m/z408 (79Br,35Cl),m/z410 (81Br,35Cl) 및m/z412 (81Br,37Cl).
77 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-트리플루오로메틸페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z378 (35Cl) 및m/z380 (37Cl).
78 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-3-트리플루오로메틸페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z422 (79Br) 및m/z424 (81Br).
79 N-[2-트리플루오로메틸-4-메틸벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z358.
80 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-메톡시페닐술폰아미드 1H NMR (CDCl3) δ7.68-7.15 (m, 7 H); 3.80 (s, 3 H).
81 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-트리플루오로메틸페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 395.9 (M+-H)
82 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-히드록시페닐술폰아미드 Mp 155-157℃; ESI-MS m/e 344.0 (M+-H)
83 N-[4-브로모-2-메틸-벤조일]-3,4-디메틸-페닐술폰아미드 MS(ES): [M-H]-379.9943
84 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일]-3-플루오로-페닐술폰아미드 MS(ES): [M-H]-414.0049
실시예 85
N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드
8 mL 반응 바이알에 2-클로로-4-브로모벤조산 (0.39 mmol, 1.5 당량) 및 2.0 mL의 디클로로메탄을 채웠다. 디클로로메탄 중의 4-클로로페닐술폰아미드 (0.26 mmol, 1 당량) 및 N,N-[디메틸]-4-아미노피리딘 (48 mg, 0.39 mmol, 1.5 당량)을포함하는 모액 (4.0 mL)을 첨가한 다음, 0.261 g의 카르보디이미드 폴리스티렌 수지 (2.0 mmol/g, 0.52 mmol, 2.0 당량, 노바바이오켐 (Novabiochem))를 첨가하고, 바이알의 뚜껑을 덮어 회전시켰다. 72시간 후, 0.77 g의 술폰화 폴리스티렌 수지 (MP-TsOH)를 첨가했다 (1.53 mmol/g, 1.17 mmol, 아르고넛(Argonaut)). 약 18시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 질소 기류하에서 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC했다; 콤비프렙 (CombiPrep) 컬럼, 5 미크론의 YMC ODS-A 20 X 50 mm 컬럼, C18, 120 옴스트롬 공극 크기, 구배: 5% 내지 95% CH3CN/0.01 HCl 수용액. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.
ESIMS: m/e = 408(M++1), 406(M+-1), 410(M++3).
실시예 86-107의 화합물은 실질적으로 실시예 85에 기술한 방법과 같이 제조했다.
실시예 ＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터 (m/e)
86 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 342 (M+-1), 344 (M++1)
87 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-메틸티오페닐술폰아미드 ESIMS: 374 (M+-1), 376 (M++1)
88 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-tert-부틸페닐술폰아미드 ESIMS: 384 (M+-1), 386 (M++1)
89 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-클로로-4-메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 378 (M++1), 376 (M+-1), 380 (M++3)
90 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 388(M++1), 386(M+-1), 390(M++3)
91 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-플루오로페닐술폰아미드 ESIMS: 346 (M+-1), 348 (M++1)
92 N-[2,4-디클로로벤조일]-3,4-디클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 398 (M++1), 396 (M+-1), 400 (M++3)
93 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 342 (M+-1), 344 (M++1)
94 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 408 (M+1), 406 (M-1), 410 (M+3)
95 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-메틸술포닐옥시페닐술폰아미드 ESIMS: 422(M-2), 424 (M), 426 (M+2)
96 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-트리플루오로메톡시페닐술폰아미드 ESIMS: 412 (M-2), 414 (M), 416 (M+2)
97 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-메톡시-3,5-디메틸페닐술폰아미드 ESIMS: 368 (M-2), 370 (M), 372 (M+2)
98 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-디메틸아미노페닐술폰아미드 ESIMS: 371 (M-2), 373 (M)
99 N-[2,4-비스-트리플루오로메틸벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 430 (M-1), 432 (M+1)
100 N-[2-메틸-4-브로모벤조일]-4-브로모페닐술폰아미드 ESIMS: 430 (M-3), 432 (M-1), 434 (M+1)
101 N-[2-클로로-4-니트로벤조일]-4-플루오로페닐술폰아미드 ESIMS: 357 (M-1)
102 N-[2-클로로-3-메틸벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 342 (M-1) 344 (M+1)
103 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-니트로페닐술폰아미드 ESIMS: 373 (M-1) 375 (M+l)
104 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3,4-디클로로페닐술폰아미드 ESIMS: 378 (M+1) 376 (M-1) 380 (M+3)
105 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-4-tert-부틸페닐술폰아미드 ESIMS: 364 (M-1) 366 (M+1)
106 N-[2-메틸-4-클로로벤조일]-3-시아노페닐술폰아미드 ESIMS: 333 (M-1)
107 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-[1,2,4]트리아졸-4-일-페닐술폰아미드 395 (M)
실시예 108
N-[2,4-디클로로벤조일]-4-(1-메틸술파닐로-펜-4-일)페닐술폰아미드
단계 A: 수지의 활성화 방법
링크 (Rink) 아미드 수지 (CA 노바바이오켐, 0.53 mmol/g)를 DMF 중의 30% 피리딘 용액에 현탁하고, 실온에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 수지를 DMF로 2회 세척한 다음, 별법으로 CH2Cl2및 MeOH로 세척했다. 유리 아미노기를 갖는 활성화 수지를 건조시키고, 추가의 정제없이 사용했다.
링크 아미드 수지 (0.53 mmol/g)를 CH2Cl2/THF 및 Et3N (4 당량)의 1:1 혼합물, 4-요오도페닐술폰아미드 (3 당량) 및 DMAP (촉매량)에 현탁했다. 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 여과하고, 수지를 별법으로 CH2Cl2및 MeOH로 세척했다. 4-요오도페닐술폰아미드 링크 수지를 진공하에서 건조시켰다.
상응하는 4-요오도페닐술폰아미드 링크 수지 (0.26 mmol, 0.53 mmol/g), 메틸술파닐-페닐 붕산 (2 당량), 탄산칼륨 (6 당량) 및 아세트산 팔라듐 (0.5 당량)을 함께 혼합하고, 디옥산/물의 6:1 혼합물 7 mL에 현탁했다. 이 혼합물을 100℃에서 24시간 동안, 아르고반트퀘스트(ArgovantQUEST)에서 가열했다. 그 다음, 디옥산/물의 6:1 혼합물 5 mL로 수지를 2회 세척하고, CH2Cl2(7 mL)로 6회 세척했으며, 매번 그 다음에 MeOH (7 mL)로 세척했다.
95%의 트리플루오로아세트산 수용액 3 mL을, 미리 3 mL의 CH2Cl2에 용해시킨 수지에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 상기 기술한 바와 같이 여과했다. 4'-메틸술파닐-비페닐-4-술폰아미드를 추가의 정제없이 사용했다.
건조 CH2Cl2(10 mL/mmol) 중의 2,4-디클로로-벤조산 (1.25 당량)의 교반된 용액에, 4'-메틸술파닐-비페닐-4-술폰아미드 (1.0 당량)를 한번에 첨가한 다음 EDC (1.25 또는 1.5 당량)를 첨가하고, 최종적으로 DMAP (1.2 당량)를 첨가했다. 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 강하게 교반한 다음, 진공하에서 증발시키고 잔류물을 EtOAc와 물 사이에서 분배했다. 유기층을 1 N의 HCl (4회, 20 mL/mmol)로 세척한 다음, 수성상을 EtOAc로 추출했다 (2회, 20 mL/mmol). 합한 유기층을 최종적으로 물과 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 진공하에서 농축했다. 조생성물을 적절한 용리액을 사용하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS (M+-H) 450.9870/450.0.
실시예 109
N-[2,4-디클로로벤조일]-4-3'-아세틸-비페닐술폰아미드
4-요오도페닐술폰아미드 링크 수지 (0.26 mmol, 0.53 mmol/g), 3-아세틸페닐 보론산 (2 당량) 및 2,4-디클로로-벤조산 (1.25 당량)의 현탁액을 사용하여, 실질적으로 실시예 108에 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다.
ESI-MS (M+-H) 447.0099/446.0.
실시예 110
N-[2,4-디클로로벤조일]페닐술폰아미드
500 mL의 디옥산 중의 페닐술폰아미드 (0.16 mol; 25.12 g) 및 탄산칼륨 (0.2 mol; 27.6 g)의 혼합물에, 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (0.13 mole; 18.0 mL)를 적가했다. 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 가온하여 환류했다. 그 다음, 반응물을 물 (500 mL)로 희석하고, 농축 염산으로 pH 5로 중화하여, 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 백색 고체로 농축했다. 0-5% 메탄올을 함유하는 디클로로메탄으로 용리하면서, 고체 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피했다. 생성물을 포함하는 분획을 합하고 감압하에서 농축하여, 표제 화합물을 얻었다.
MS(ES): m/e = 329.9(M++l), 327.9(M+-1).
실시예 111
N-[2,4-디클로로벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드
4-클로로페닐술폰아미드 (0.1 mol; 19.0 g) 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (0.12 mol; 16.8 mL)의 혼합물을 사용하여, 실질적으로 실시예 110에 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다.
MS(ES): m/e = 363.9 (M+)
EA: C13H8Cl3NO3S에 대한 계산치: 이론치: C, 42.82; H, 2.21; N, 3.84. 실측치: C, 42.56; H, 2.14; N, 3.76.
실시예 112
N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드
실온에서 4-클로로페닐술폰아미드 (15.6 g, 81.4 mmol), CDI (15.82 g, 97.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)의 반응 혼합물에, 에틸 아세테이트 (100.0 mL) 중의 2-클로로-4-브로모벤조산 (23.0 g, 97.7 mmol)의 슬러리를 15.0분에 걸쳐 첨가했다 (주의: 가스 발생이 관찰되는데, 이는 슬러리의 첨가 속도에 의해 조절될 수 있다; 슬러리의 첨가 종료시까지 반응 혼합물을 용액에 넣었다; 1:1 에틸아세테이트/헵탄 용리액으로 HPLC 또는 TLC에 의해 반응을 관찰할 수 있었다). 그 다음, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 60℃에서 90분 동안 또는 가스가 발생하지 않을 때까지 가열했다. 반응물을 40℃로 냉각하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (14.63 mL)을 첨가했다 (한번에 전부). 반응 온도는 40℃ 내지 45℃였다. 실온에 도달할 때까지 혼합물을 교반한 후, 탈이온수 (400 mL)로 켄칭했다. 상부 유기층을 분리하여 1 N의 HCl (300.0 mL)로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시켜 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트로 세척했다 (20.0 mL). 여과액을 50.0 g의 시럽 용액으로 농축한 다음, 강하게 교반하면서 헵탄 (250.0 mL)을 첨가했다. 가열하면서, 백색 슬러리를 형성하였고, 환류한 다음 실온으로 평형을 이루게 하였다. 백색 침전물을 여과하고 케이크를 헵탄으로 세척했다 (20.0 mL). 침전물을 55℃에서 18시간 동안 하우스 진공 (house vacuum)에서 건조시켰다.(질량 = 29.12 g, 87.4 중량%의 수율).
19.17 g의 생성물 및 1:2의 에틸 아세테이트/헵탄 (150.0 mL)의 혼합물을 30분 동안 가열 환류한 다음, 실온으로 냉각했다. 회백색 침전물을 여과한 다음, 케이크를 헵탄으로 세척했다 (50.0 mL). 침전물을 50℃에서 18시간 동안 하우스 진공에서 건조시켰다 (질량 = 14.93 g; 78% 회수).
ESIMS : m/e = 408(M++1), 406(M+-1), 410(M++3).
실시예 113
N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 나트륨염
실온에서 N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 (5.2 g, 12.72 mmol) 및tert-부틸 메틸 에테르 (88.0 mL)의 용액에, 소듐 메톡사이드 (0.69 g, 12.72 mmol)를 한번에 전부 첨가했다. 그 다음, 반응을 5시간 동안 교반한 후, 헵탄 (88.0 mL)을 첨가하고 60분 동안 강하게 교반했다. 형성된 백색 침전물을 질소 양압하에서 여과 제거하고, 후속하여 케이크를 헵탄 (2 x 44.0 mL)으로 세척했다. 케이크를 반건조 상태로 건조시키고, 130℃에서 18시간 동안 하우스 진공 오븐에서 건조시켰다 (질량 = 4.4 g, 80 중량%. 수율;1H nmr (DMSO d6) 7.8-7.85 (m, 1H), 7.81-7.82 (m, 1H), 7.58-7.59 (d, 1H, J = 1.76 Hz), 7.51-7.52 (m, 1H), 7.48-7.49 (m, 1H), 7.44-7.45 (d, 1H, J = 1.76), 7.37-7.4 (d, 1H).
실시예 114
N-[3-클로로-4-플루오로페닐술포닐]-3-플루오로-4-메틸벤즈아미딘
THF (0.5 mL) 중의 3-플루오로-4-메틸벤즈아미딘 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.133 mmol)를 3-클로로-4-플루오로페닐 술포닐클로라이드 (0.0304 g, 0.133 mmol)에 첨가하고, N-메틸모르폴린 (0.2 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 농축하고, 역상 크로마토그래피로 크로마토그래피했다 ((H2O 중의 0.1% TFA) 중의 5-95%의 (CH3CN 중의 0.1% TFA) 구배). 백색 고체 (16.4 mg, 36%)를 단리했다. ES 양이온MS [M+H]+이온을 관찰:m/z345 (35Cl) 및m/z347 (37Cl).
실시예 115
N-[3-클로로-4-플루오로페닐술포닐]-4-클로로벤즈아미딘
4-클로로벤즈아미딘 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.133 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐 술포닐클로라이드 (0.0304 g, 0.133 mmol)를 사용하여, 실질적으로 실시예 114에 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z347 (35Cl,35Cl),m/z349 (35Cl,37Cl) 및m/z351 (37Cl,37Cl).
실시예 116
N-[3-클로로-4-플루오로페닐술포닐]-3-클로로-4-플루오로벤즈아미딘
3-클로로-4-플루오로벤즈아미딘 히드로클로라이드 (0.025 g, 0.133 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐 술포닐클로라이드 (0.0304 g, 0.133 mmol)의 혼합물을 사용하여, 실질적으로 실시예 115에 기술한 바와 같이 표제 화합물을 제조했다. ES 양이온 MS [M+H]+이온을 관찰:m/z365 (35Cl,35Cl),m/z367 (35Cl,37Cl) 및m/z369 (37Cl,37Cl).
실시예 117
N-[2,4-디클로로벤조일]-4-히드록시페닐술폰아미드
4-메톡시-페닐-4-술폰아미드 (0.0608 g, 0.132 mmol)를 THF (1.25 mL)에 용해하고, 실온에서 18시간 동안 교반하면서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1.0N/THF; 200 μL, 2.0 mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl (1 mL), H2O (2 x 1 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척했다. 유기상을 MgS04로 건조시키고, 여과하여 회전 증발로 농축했다. (H2O/MeOH로부터 동결 건조로 유리질 고체를 수득, 20 mg (0.058 mmol, 58%). 분취 HPLC로 정제.) mp 155-157℃; ESI-MS m/e 344.0 (M+-H);1H NMR (d6-DMSO) 7.90 (d, 2 H); 7.68 (s, 1 H); 7.44 (s, 2 H); 6.90 (d, 2H); 3.43 (br s, 3 H).
실시예 118
N-[2,4-디클로로벤조일]-4-(티엔-3-일)-페닐술폰아미드
톨루엔/에탄올 20/1 (3 mL) 중의 N-(2,4-디클로로벤조일)-4-요오도-페닐술폰아미드 (0.10 mmol)의 용액에, 3-티오펜보론산 (0.18 mmol, 0.18 mL, DMF 중의 1.O M 용액) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (10 mol%)을 첨가했다. 그 다음, 2 M의 수성 Na2CO3를 첨가하고 (0.3 mL) 교반된 혼합물을 100℃로 밤새 가열했다 (17시간)(부치 싱코어 시스템 (Buchi Syncore system)). 반응 혼합물을 농축하고 (제네백 (Genevac) 장치), 물 (2.5 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)를 첨가했다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출했다. 이 과정을 테칸 시스템 (Tecan system)으로 자동 수행했다. 용매를 증발시키고, 상응하는 조생성물을 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
ESI-MS m/e 410.96/410.0 [M+-H]
실시예 119-130의 화합물을 실질적으로 실시예 118에 기술한 방법과 같이 제조했다.
실시예 ＃ 생성물 질량 스펙트럼 데이터 (m/e)
119 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-(1-트리플루오로메틸펜-4-일)페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 472.99/472.2 [M+-H]
120 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-(1-플루오로-펜-3-일)-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 422.99/422.0 [M+-H]
121 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-푸란-2-일-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 394.98/394.2 [M+-H]
122 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-(1-메톡시-펜-2-일)-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 435.01/434.0 [M+-H]
123 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-(1-메톡시카르보닐-펜-4-일)페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 447.07/446.0 [M+-H]
124 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-퀴놀린-8-일-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 456.01/455.1 [M+-H]
125 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-퀴놀린-8-일-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 456.01/457.2 [M++H]
126 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-푸르-3-일-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 394.98/394.0 [M+-H]
127 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-피리딘-3-일-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 406.0 [M--H]
128 N-[2,4-디클로로벤조일]-3-비페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 405.1 [M--H]
129 N-[2,4-디클로로벤조일]-4'-메톡시-4-비페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 435.2 [M--H]
130 N-[2,4-디클로로벤조일]-4-티오펜-2-일-페닐술폰아미드 ESI-MS m/e 411.1 [M--H]
관계되는 모든 화합물은 경구로 이용 가능하며 정상적으로 경구 투여되고, 따라서 경구 투여가 바람직하다. 하지만, 경구 투여가 단 하나의 경로 또는 심지어 단 하나의 바람직한 경로는 아니다. 예를 들어, 경구 약제를 복용하는 것을 잘 잊어버리는 환자에게는 경피 투여가 매우 바람직할 수 있고, 편리성 측면 또는 경구 투여와 관련된 잠재적인 부작용을 피하기 위해 정맥내 경로가 바람직할 수도 있다. 화학식 II의 화합물은 또한, 특별한 상황에 있어서 경피, 근육내, 비강내 또는 직장내 경로로 투여될 수 있다. 투여 경로는 임의의 방법으로 변화시킬 수 있는데, 약물의 물리적 성질, 환자 및 보호자의 편리성과 기타 관련된 상황에 의해 제한될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)).
제약 조성물은 제약 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 담체 또는 부형제는 활성 성분을 위한 비히클 또는 매질로 기능할 수 있는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적절한 담체 또는 부형제는 당 분야에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구, 흡입, 비경구 또는 국소적으로 사용하도록 구성될 수 있고, 정제, 캡슐, 에어로졸, 흡입 약제, 좌약, 용액, 현탁액 등의 형태로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 불활성 희석제와 함께 캡슐로, 또는 정제로 압축되어 경구로 투여될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 화합물을 부형제와 혼입하고 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 상기 제제는 본 발명의 화합물, 활성 성분을 4% 이상 포함해야 하지만 특정 형태에 따라 달라질 수 있고, 편리하게는 4% 내지 약 70%의 단위 중량일 수 있다. 조성물에 존재하는 화합물의 양은, 적절한 용량이 달성될 수 있는 양이다. 본 발명의 바람직한 조성 및 제제는 당업자에게 공지된 방법으로 결정될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 또한, 다음의 보강제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스 또는 젤라틴; 부형제 또는 희석제, 예를 들어 전분, 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산이칼슘; 붕해제, 예를 들어 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 글리콜산 나트륨 전분, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크 또는 수소화된 식물성 오일; 활강제, 예를 들어 콜로이드 이산화규소; 습윤제, 예를 들어 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80 (CAS No. 9005-65-6); 및 감미제, 예를 들어 수크로스, 아스파탐 또는 사카린, 또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 살리실산 메틸 또는 오렌지향. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질 외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 기타 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태, 예를 들어 코팅을 변화시키는 기타 여러 가지 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리메타크릴레이트 또는 기타 코팅제로 코팅될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물 이외에 감미제로서 수크로스 및 특정 보존제, 염료 및 색소 및 향료를 포함할 수 있다. 상기 여러 가지 조성물의 제조에 사용되는 물질들은, 제약학상 순수하고 사용된 양에서 독성이 없어야 한다.
비경구 투여를 위한 주사제는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 수용액 및 현탁액은 주사를 위한 증류수 또는 생리 식염수를 함유할 수 있다. 비수용액 및 현탁액은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알코올, 또는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 주사제는 불활성 희석액 이외에 추가 성분, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정제 (락토스와 같은), 용해를 돕는 보조제 (예를 들어, 글루탐산 또는 아스파르트산)를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들어 박테리아-정류 필터를 통한 여과, 조성물 내에 살균제의 혼입, 또는 조사에 의해 멸균될 수 있다. 이는 또한, 주사제로 사용하기 직전에 멸균수나 일부 다른 멸균 희석액에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수도 있다.
화학식 II의 화합물은 통상적으로, 넓은 용량 범위에서 효과가 있다. 예를 들어, 하루 당 용량은 정상적으로 약 10 내지 약 300 mg/kg 체중의 범위 내이다. 일부 경우에 있어서는 상기 범위의 최저 한계치 미만 수준의 용량도 적당할 수 있으므로 (다른 경우에는, 여전히 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 보다 고용량이 사용될 수 있지만), 상기 용량 범위는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 실제 투여되는 화합물의 양은 치료되는 증상, 선택된 투여 경로, 실제 화합물 또는 투여되는 화합물, 연령, 체중 및 개별 환자의 반응, 및 환자의 증상의 심도를 포함한 관련 상황에 비추어 의사가 결정할 수 있다.
HUVEC 증식의 억제
사람 제대 정맥 내피 세포 (HUVEC; 바이오휘태커 클로네틱스 (BioWhittaker/Clonetics), 메릴랜드주 워커스빌)를 소 뇌 추출물, 사람 표피 성장 인자, 히드로코티손, 겐타마이신, 암포테리신 B 및 2% 소 태아 혈청과 기본 배지 (EBM)를 포함하는 내피 세포 성장 배지 (EGM)에 유지시켰다. 검정을 위해, 0.5% 소 태아 혈청을 포함하는 EBM (200 ㎕) 중의 HUVEC (5 x 103)을 96-웰 세포 배양 플레이트 내의 웰에 넣고, 가습 5% 이산화탄소/공기 중에 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션했다. 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 0.0013에서 40 μM의 농도까지 계열 희석하고, 20 ㎕를 웰에 첨가했다. 그 다음, 0.1% 소 혈청 알부민을 포함하는 인산염 완충 표준 식염수 중의 100 ㎍/mL 모액으로부터 제조한, 사람 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)(웰에 20 ng/mL; R ＆ D 시스템스, 미네소타주 미네아폴리스)를 웰에 첨가했다. HUVEC를 가습 5% 이산화탄소/공기 중에 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션했다. WST-1 세포 증식 시약 (20 ㎕; 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim), 인디애나주 인디애나폴리스)을 웰에 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 인큐베이터에 두었다. 440 nm에서 각 웰의 흡광도를 측정했다. 웰을 VEGF로 처리했을 때와 처리하지 않았을 때의 흡광도를 0 및 1.0으로 맞춘 대조군 웰로부터 측정한 흡광도로 나누어, 성장 비율을 측정했다. 이 검정에서 예시 화합물을 시험했으며, 모두 IC50≤1.0 μM이었다.
쥐 각막 미세낭 검정법
피셔 (Fisher) 344 암컷 쥐 (145-155 그램; 타코닉 인크. (Taconic, Inc.), 뉴욕주 저먼타운)를, 2-3% 이소플루란/산소의 흡입 시작 20분 전에 아세프로마진 (2.5 mg/kg, 복강내)으로 마취했다. 순환하는 뜨거운 물 패드로 체온을 유지시켰다. 안과 수술 현미경 (OMS. 75 오퍼레이팅 마이크로스코프, 탑콘 코포레이션 (TopCon Corporation), 일본)을 사용하여, 수술을 수행했다. 수술칼 (＃15)을 사용하여, 눈 중앙 바로 옆에 수직으로 절반 두께의 선형 각막 절개를 만들었다. 수술칼 날의 끝으로 각막 윤부에 가장 가까운 각막 상층을 약하게 손상시켰다. 각막 가위 (로보즈 (Roboz), 메릴랜드주 록빌)로 둔개하여, 각막에 낭을 만들었다. 니트로셀룰로스 필터 (0.45 ㎛, 밀리포어 (Millipore), 메사추세츠주 베드포드)를 20 게이지 바늘 펀치를 사용하여 소형 디스크로 잘랐다. 디스크를 얼음 상에서 10분 동안, 2 ㎕의 사람 VEGF 용액 (0.82 ㎍/㎕; R ＆ D 시스템스) 또는 사람 염기성 섬유모세포 성장 인자 (0.20 ㎍/㎕; R ＆ D 시스템스)에 담그었다. 안지오제네시스 인자 (VEGF 또는 bFGF)가 스며든 디스크를 겸자로 각막 낭에 삽입하고, 디스크가 각막 상피로 견고하게 덮었다. 디스크 이식 후 1일에서 10일까지 매일 한번, 인산염 완충 식염수 중의 실시예 110 (160 mg/kg)의 화합물을 가바즈 (gavage)로 동물에게 경구 투여했다. 디스크 이식후 7일 및 14일째에 눈을 촬영했다. 촬영을 위해, 동물을 아트로핀 술페이트 (암테크 그룹 인크 (AmTech Group, Inc.), 피닉스 사이언티픽 인크 (Phoenix Scientific, Inc.), 미주리주 세인트 조셉)로 국소적으로 처리하여 동공을 확대시키고, 2-3% 이소플루란/산소로 마취했다. 안과 현미경으로 눈을 촬영하고, 이미지 프로-플러스 소프트웨어 (Image Pro-Plus software)로 영상을 저장했다. 관심 영역을 고대비 흑백 역전 영상으로 전환시키고, 혈관 영역의 측정으로서 밝은 픽셀을 세어 영상을 분석했다. 6개 이상의 눈으로부터의 영상으로 데이터를 얻었다. 실시예 110의 화합물은 VEGF-유도 네오안지오제네시스의 매우 효과적인 억제제였지만, bFGF-유도 네오안지오제네시스의 효과적인 억제제는 아니었다.
HCT116 결장 암종 세포 성장 억제
사람 HCT116 결장 암종 세포를, 10% 소 태아 혈청 및 1% 페니실린-스트렙토마이신 (기브코BRL, 뉴욕주 그랜드 아일랜드)을 보충한 RPMI 1640 배지에서 단층으로 배양했다. 지수 증식상인 HCT116 세포를, 5% 이산화탄소/공기 중에서 37℃에서 72시간 동안 여러 농도의 시험 화합물에 노출시켰다. 시약에 노출시킨 후, 세포를 0.9% 인산염 완충 식염수로 세척했다. 상기 기술한 바와 같이, WST-1 세포 증식 시약을 사용하여 성장 억제를 측정했다. 결과는 대조군 배양에 비해 처리한 세포의 성장 비율로 표시했다. 본 발명의 대표적인 화합물을, 사람 결장 HCT116 종양 세포에 대한 효과에 대해 시험했다. 상기 실험의 데이터는 하기 표 I에 요약했다.
실시예 IC 50 (μM) 실시예 IC 50 (μM)
1 4.2 62 19.3
3 2.5 63 24.7
5 3.8 64 18.2
6 4.0 70 16.9
9 1.7 73 8.3
10 12.1 79 5.2
11 5.5 80 12.3
14 40.0 81 11.3
15 10.4 82 12.4
16 3.8 86 1.6
17 15.8 87 5.5
18 9.3 88 4.8
20 2.4 89 4.8
21 30.4 90 4.5
23 15.9 92 17.4
24 37.1 93 18.1
25 9.6 94 3.6
26 6.1 95 4.3
30 10.1 96 34.7
32 7.8 97 7.0
33 7.8 98 13.0
34 16.5 99 33.5
35 17.0 100 9.2
36 28.4 101 12.4
37 15.5 102 6.3
38 13.9 103 11.9
41 14.5 104 22.2
42 3.3 105 14.8
44 18.7 106 4.6
45 20.7 108 16.0
46 4.8 109 25.1
47 8.7 110 3.5
49 14.7 111 15.0
50 10.5 112 2.8
51 26.7 115 33.6
53 11.2 116 5.9
55 9.5 117 12.4
56 16.8 121 24.5
57 5.0 122 25.8
59 15.0 123 37.7
60 6.6 124 5.6
61 14.2 126 18.5
통상적인 쥐 종양 및 사람 종양 이종이식 검정법
마우스에 이식한 종양의 억제는 항종양제의 효과를 연구하는 용인된 방법이다 (Corbett,et al.,In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery, In: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher (ed), Humana Press Inc., Totowa, NJ, Chapter 5, pages 75-99 (1997); (Corbett,et al.,Int. J; Pharmacog., 33, Supplement, 102-122 (1995)). 쥐 종양 또는 사람 이종이식은 실질적으로 코르벳 (Corbett)의 문헌 [In vivo Methods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery]에 기술된 바와 같이 이식했다. 간단히 말해서, 쥐 종양 또는 사람 이종이식은 12-게이지 투관 침 삽입물 또는 계수된 세포를 사용하여 피하에 이식된다. 투관 침의 삽입 위치는, 마우스의 측면을 따라 겨드랑이와 서혜부 사이의 중간쯤이다. 종양 조각을 방출하기 전에 투관 침을 피하에서 약 3/4 인치 정도 겨드랑이 쪽 상부로 미끄러지게 넣고, 투관 침을 제거할 때 피부를 핀칭했다. 별법으로, 공여 종양 조각으로부터 준비한 사람 종양 세포 (5 x 106세포)를 수컷 또는 암컷 누드 마우스 (샤를 리버(Charles River))의 뒷다리에 피하 이식했다. 비히클 중의 시험 화합물 또는 비히클만을 단독으로 정맥내 일시 주사 (iv), 복강내 주사 (ip) 또는 경구 가바즈 (po)로 투여했다. 각 처리군 및 비처리 대조 동물군은, 각 실험에서 군마다 5마리의 동물로 구성했다. 실험 과정 (60-120일)에 걸쳐 각 1주일에 2번 종양 부피 측정을 실시하여, 피하 종양의 반응을 관찰했다. 체중을 일반적인 독성 측정법으로 택했다. 실험 과정에 걸쳐 각 치료군에 대해 중간 종양 중량을 측정하고, 대조군 종양의 부피가 500 또는 1000 mm3에 도달함에 대해 치료한 날의 차이로서 종양 성장 지연을 계산하여, 피하 종양 데이터를 분석했다.
상기 기술한 바와 같이, 실시예 110의 화합물을 실질적으로 여러 가지 쥐 및 사람 종양에 대해 시험했다. 상기 시험의 데이터는 표 II-XIII에 기술했다. 각 실험에서 측정된 변수들은 다음 단락에 요약했다.
종양 중량 (mg)= (a x b2)/2, 여기서 a = 종양 길이 (mm), b = 종양 너비 (mm).
종양 성장 지연= T - C, 여기서 T는 치료 군의 종양이 소정의 크기에 도달하는데 필요한 중간 시간 (일), C는 대조군의 종양이 동일한 크기에 도달하는 중간시간 (일)이다. 종양-부재 생존 동물은 이 계산에서 제외했고, 별도의 표로 만들었다 (종양-부재).
로그 사멸=종양 성장 지연
(3.32)(Td)
여기서,종양 성장 지연은 상기 정의한 바와 같고, Td는 지수 증식 (100-800 mg 범위)에서 대조군 종양의 대수-선형 성장 플롯의 최상 적합 직선으로부터 추정한 종양 부피 배증 시간 (일)이다.
%T/C mass- 대조군 종양이 약 700 내지 1200 mg 크기 (중간 군)에 도달했을 때 치료군 및 대조군을 측정했다. 각 군의 중간 종양 중량을 측정했다 (0을 포함). T/C 수치는 항종양 효과의 지표이다. T/C ≤42%가 의미있는 항종양 활성으로 생각된다. T/C < 10%는 매우 의미있는 항종양 활성을 나타내는 것으로 생각된다.
체중 감소 저점- 20%보다 높은 체중 감소 저점 (군의 평군) 또는 20%보다 높은 약물 사멸은, 단일 과정 실험에서의 과도하게 독성을 나타내는 용량을 의미한다.
활성 등급- 하기 표에 따르면 활성 등급은 로그 사멸로부터 유도했다.
항종양 활성 로그 사멸 활성 등급
고활성 > 2.8 ++++
2.0-2.8 +++
1.3-1.9 ++
0.7-1.2 +
불활성 < 0.7 -
조기 단계 쥐 결장 선암종-38 (BDF1 수컷 마우스, CRL-랄레이(Raleigh))
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연 (일) 로그 사멸 144일에서 종양 부재 활성 등급
0 +6.3% 0/5 - - - 0/5 -
1200a -5.2% 0/6 0% 모두 치유 >4.5 6/6 ++++
920b +7.7% 0/5 0% 모두 치유 >4.5 5/5 ++++
272c +3.1% 0/5 0% 모두 치유 >4.5 5/5 ++++
a3일째에 80 mg/kg; 4일째에 160 mg/kg; 5일째에 240 mg/kg; 7-9일째에 120 mg/kg의 약물을, 1일 2회 정맥 주사로 투여했다.b3일째에 40 mg/kg; 4일째에 80 mg/kg; 5-9일째에 160 mg/kg의 약물을, 매일 정맥 주사로 투여했다.c3일째에 20 mg/kg; 4일째에 40 mg/kg; 5-6일째에 106mg/kg의 약물을, 매일 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 쥐 유선암종-16/C (C3H 암컷 마우스, CRL-킹스톤(Kingston))
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연 (일) 로그 사멸 14일에서 종양 부재 활성 등급
0 +0.0% 0/5 - - - 0/5 -
희석제주입 +10.8 0/4 60% 0.7 0.22 0/4 -
560a 사멸 5/5 - 사멸 - 0/5 사멸
560b +10.9% 0/4 37% 2.0 0.6 0/4 ±
680c +7.6% 0/5 39% 2.5 0.75 0/5 +
a3일째에 3시간에 걸쳐 560 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b3일 및 7일째에 280 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.c3-6일째에 80 mg/kg; 7-9일째에 120 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 사람 결장 선암종-HCT116 (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연 (일) 로그 사멸 115일에서 종양 부재 활성 등급
0 -4.2% - - - - 0/5 -
560a -4.0% 0/5 0% 56 6.7 2/5 ++++
280b 0% 0/5 0% 28 3.4 2/5 ++++
a3, 4, 5 및 9일째에 140 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b3, 4, 5 및 9일째에 70 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 탁솔 민감성 사람 결장 선암종 ＃15/0 (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연 (일) 로그 사멸 151일에서 종양 부재 활성 등급
0 +4.3% 0/5 - - - 0/5 -
420a 0% 0/5 0% 33.5 5.0 1/5 ++++
a3, 5 및 7일째에 140 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 쥐 편평 폐 LC-12 (Balb/C 암컷 마우스, NCI-킹스톤)
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연 (일) 로그 사멸 174일에서 종양 부재 활성 등급
0 +6.5% 0/5 - - - 0/5 -
640a 0% 0/4 14% 12.5 1.7 0/4 ++
1391b +1.6% 0/5 20% 15.5 2.1 0/5 +++
a4, 6, 8 및 10일째에 160 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 및 28일째에 107 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 사람 전립선 LNCaP (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연 (일) 로그 사멸 185일에서 종양 부재 활성 등급
0 +3.9% - - - - 0/5 -
840a +5.6% 0/5 0 60b 7.2b 4/5 ++++
a3, 5, 7, 9, 10 및 11일째에 140 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b마우스 한 마리.
진행기 사람 유방 WSU-Br-1 (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서 % 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연(일) 로그 사멸 179일에서종양 부재 활성 등급
0 +3.9% - - - - 0/5 -
725a +3.9% 0/5 0% 57 2.9 2/5 ++++
500b +14% 0/5 0% 39 2.0 2/5 ++++
a11-13 및 19-20일째에 145 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b11-13 및 19-20일째에 100 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 사람 난소 BG-1 (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서% 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연(일) 로그 사멸 176일에서종양 부재 활성 등급
0 0% - - - - 0/5 -
870a -2.0% 0/5 0% 30.5 3.7 1/5 ++++
600b -3.0% 0/5 0% 30 3.6 0/5 ++++
a3-5 및 9-11일째에 145 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b3-5 및 9-11일째에 100 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 쥐 결장 암종-26 (Balb/C 암컷 마우스, NCI-킹스톤-CRL)
총 용량(mg/kg) 저점에서% 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연(일) 로그 사멸 31일에서종양 부재 활성 등급
0 +1.8% 0/5 - - - 0/5 -
1600a +15% 0/5 34% 15 2.2 0/5 +++
1305b +15% 0/5 28% 6 0.9 0/5 +
1740c +17% 0/5 34% 14 2.1 0/5 +++
a1, 3, 5, 7, 13, 15, 17 및 21일째에 100 mg/kg의 약물을 1일 2회 정맥 주사로 투여했다.b1, 3, 5, 7, 9, 13, 15, 17 및 19일째에 145 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.c1, 2, 3, 7, 8, 13, 14, 16, 18 및 20-22일째에 145 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 사람 편평세포 폐 암종 MRI-H165 (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서% 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연(일) 로그 사멸 55일에서종양 부재 활성 등급
0 0% - - - - 0/5 -
600a -2.1% 0/5 0% 31 3.7 0/5 ++++
a3-5 및 10-12일째에 100 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
조기 단계 탁솔 내성 사람 결장 선암종 ＃15/MDR (Balb/C SCID 암컷 마우스, NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서% 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연(일) 로그 사멸 38일에서종양 부재 활성 등급
0 0% 0/5 - - - 0/5 -
500a +2.1% 0/5 10% 11 1.4 0/5 ++
a3-5 및 13-14일째에 100 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.
정맥 주사, 경구, 피하 주사 및 복강내 경로에 의한 조기 진행기 쥐 결장 선암종-38 (BDF1 암컷 마우스, CRL-랄레이-NCI)
총 용량(mg/kg) 저점에서% 체중 감소 약물 사멸 %T/C 질량 성장 지연(일) 로그 사멸 161일에서종양 부재 활성 등급
0 +6.5% - - - - 0/5 -
450 IVa +8.9% 0/5 0% 18 2.4f 2/5 ++++
780 POb +9.7% 0/3 0% 모두 치유 > 4.5 3/3 ++++
450 POc +6.8% 0/3 0% 22.5 3.0f 2/3 ++++
450 SCd +13.2% 0/2 5.7% 10.5 1.4f 1/2 ++/++++g
450 IPe +8.3% 0/2 3.7% 17 2.2f 1/2 +++/++++g
a5, 7 및 9일째에 150 mg/kg의 약물을 정맥 주사로 투여했다.b5, 7 및 9일째에 260 mg/kg의 약물을 경구로 투여했다.c5, 7 및 9일째에 150 mg/kg의 약물을 경구로 투여했다.d5, 7 및 9일째에 150 mg/kg의 약물을 피하로 투여했다.e5, 7 및 9일째에 150 mg/kg의 약물을 복강내로 투여했다.f재성장하는 종양만의 로그 사멸 (중간).g연구 중 각 마우스에 대한 활성 등급. 각 연구에서 마우스 한 마리가 치유되면 "++++" 등급으로 나타냈다. 다른 활성 등급은 연구 중 다른 마우스에 대해 계산된 로그 사멸에 기초한 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염:
    <화학식 I>
    여기서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 또는 트리아졸릴이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, CF3, C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)카르보닐, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이고;
    R2a는 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2b는 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 R2a및 R2b중 하나 이상이 수소이고;
    R3은 수소, 할로, C1-C6알킬, CF3또는 니트로이고;
    R3a는 수소, 할로 또는 C1-C6알킬이고, 단 R3a가 C1-C6알킬이면 R3은 수소이며 R4는 할로이고;
    R4는 할로, C1-C6알킬 또는 CF3이고, 단 R3및 R4중 단 하나만 C1-C6알킬일 수 있으며 R4가 할로 또는 C1-C6알킬이면 R3및 R3a중 단 하나만 수소이고, 단
    a) R3및 R4가 모두 클로로이고 R2가 수소인 경우, R1은 브로모, 요오도, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴 또는 트리아졸릴이고;
    b) R3및 R4가 모두 클로로이고 R1이 수소인 경우, R2는 브로모, 플루오로, CF3, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이다.
  2. 제1항에 있어서, R2, R2a및 R2b가 수소이고, R1이 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 및 트리아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 제약학상 허용되는 염기 부가염인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제약학상 허용되는 염기 부가염이 나트륨염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,N-[2-클로로-4-브로모벤조일]-4-클로로페닐술폰아미드 또는 그의 염기 부가염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,N-[2,4-디클로로벤조일]페닐술폰아미드 또는 그의 염기 부가염인 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 염기 부가염이 나트륨염인 화합물.
  8. 감수성 신생물의 치료가 필요한 포유류에게 종양 세포 붕괴적 유효량의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 감수성 신생물의 치료 방법:
    <화학식 II>
    여기서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 또는 트리아졸릴이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, CF3, C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)카르보닐, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이고;
    R2a는 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2b는 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 R2a및 R2b중 하나 이상이 수소이고;
    R3은 수소, 할로, C1-C6알킬, CF3또는 니트로이고;
    R3a는 수소, 할로 또는 C1-C6알킬이고, 단 R3a가 C1-C6알킬이면 R3은 수소이며 R4는 할로이고;
    R4는 할로, C1-C6알킬 또는 CF3이고, 단 R3및 R4중 단 하나만 C1-C6알킬일 수 있으며 R4가 할로 또는 C1-C6알킬이면 R3및 R3a중 단 하나만 수소이다.
  9. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염기 부가염, 및 제약학상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제:
    <화학식 II>
    여기서,
    X는 O 또는 NH이고;
    R1은 수소, 할로, C1-C6알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4알콕시)카르보닐, 니트로, 아지도, O(SO2)CH3, N(CH3)2, 히드록시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐 또는 트리아졸릴이고;
    R2는 수소, 할로, 시아노, CF3, C1-C6알킬, (C1-C4알콕시)카르보닐, C1-C4알콕시, 페닐 또는 퀴놀리닐이고;
    R2a는 수소 또는 C1-C4알콕시이고;
    R2b는 수소 또는 C1-C6알킬이며, 단 R2a및 R2b중 하나 이상이 수소이고;
    R3은 수소, 할로, C1-C6알킬, CF3또는 니트로이고;
    R3a는 수소, 할로 또는 C1-C6알킬이고, 단 R3a가 C1-C6알킬이면 R3은 수소이며 R4는 할로이고;
    R4는 할로, C1-C6알킬 또는 CF3이고, 단 R3및 R4중 단 하나만 C1-C6알킬일 수 있으며 R4가 할로 또는 C1-C6알킬이면 R3및 R3a중 단 하나만 수소이다.
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