CZ20033296A3 - Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny - Google Patents

Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ20033296A3
CZ20033296A3 CZ20033296A CZ20033296A CZ20033296A3 CZ 20033296 A3 CZ20033296 A3 CZ 20033296A3 CZ 20033296 A CZ20033296 A CZ 20033296A CZ 20033296 A CZ20033296 A CZ 20033296A CZ 20033296 A3 CZ20033296 A3 CZ 20033296A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
hydrogen atom
hydrogen
atom
Prior art date
Application number
CZ20033296A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Hughes Corbett
Cora Sue Grossman
Karen Lynn Lobb
Chuan Shih
Philip Arthur Hipskind
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ20033296A3 publication Critical patent/CZ20033296A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny
Oblast techniky
Vynález se týká benzoylsulfonamidů a sulfonylbenzamidinů a jejich použití jako protinádorových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech byl učiněn podstatný pokrok ve vývoji chemických činidel a léčebných režimů v boji s nádorovými onemocněními. Přes tyto pokračující pokroky představují pro lidi nádorová onemocnění bolest a utrpení, které nelze tolerovat. Potřeba nových a lepších metod léčby maligních nádorů a leukémií dále posiluje úsilí vytvořit nové třídy sloučenin, zvláště v oblasti inoperabilních nebo # metastatických solidních nádorů. Nedávné pokroky ve znalostech týkajících se biologických procesů nádorů vedly ' k hlubšímu porozumění heterogenity nádorového onemocnění.
Jelikož mezi populacemi nádorových buněk vládne extrémní heterogenita, měla by nová chemoterapeutická činidla mít široké spektrum aktivity a přijatelný terapeutický index. Dále musí taková činidla být chemicky stabilní a slučitelná s jinými činidly. Je také důležité, aby chemoterapeutický režim byl pokud možno vyhovující a bezbolestný pro pacienta.
• 9
Chemoterapie a radioterapie se často používají v léčbě nádorů a přestože často vyvolají léčebnou odezvu u maligních onemocnění, pouze zřídka vyléčí. Většina solidních nádorů zvětšuje svůj objem prostřednictvím množení maligních a stromálních buněk, mezi které patří endoteliální buňky. Aby mohl nádor vyrůst do velikosti 2-3 milimetrů v průměru, musí vytvořit cévní zásobení procesem zvaným angiogeneze. U potlačení nádorem indukované angiogeneze angiostatinem a endostatinem byla zaznamenána protinádorová aktivita (O'Reilly, a kol., Cell, 88, 277-285 (1997)). Jelikož je angiogeneze kritickou složkou zvětšení objemu většiny solidních nádorů, je vývoj nových činidel určených pro inhibici tohoto procesu slibným přístupem k protinádorové terapii. Tento přístup k protinádorové terapii může postrádat toxické vedlejší účinky a konvenční chemoterapií indukovanou odolnost vůči působení léků (Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Series 92, str. 65-82, Wiley-Liss lne., (1998)).
N-[benzoyl]-fenylsulfonamidy jsou dobře známé v oblasti agrochemického průmyslu jako insekticidy a herbicidy (DE 2744137). Použití N- [benzoyl]-fenylsulfonamidů obecně jako protinádorových činidel nebo specificky jako inhibitorů angiogeneze předtím nebylo uspokojivé.
Předmět vynálezu
Předložená přihláška vynálezu se vzorce I:
týká sloučeniny obecného
kde:
X představuje 0 nebo NH;
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-CĚ alkyl, Ci~ C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (C4-C4 alkoxy) karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2f hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl nebo triazolyl;
R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyano, CF3, Ci-Ce alkyl, {C1-C4 alkoxy)karbonyl, Ci-C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl;
R?a představuje atom vodíku nebo Ci~C4 alkoxy;
R2b představuje atom vodíku nebo C3-Cs alkyl za předpokladu, že alespoň jeden z R2a a R2b představuje atom vodíku;
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci~C6 alkyl·, CF3 nebo nitro;
R3a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo Ci-Ce alkyl za předpokladu, že když R3a představuje Ci-C6 alkyl, R3 představuje atom vodíku a R4 představuje atom halogenu; a
R4 představuje atom halogenu, Ch-Ce alkyl nebo CF3 za předpokladu, že pouze jeden z R3 a R4 může být Cj-C6 alkyl a za předpokladu, že když R4 představuje atom halogenu nebo Ci-Cg alkyl pouze jeden z R3 a R3a představuje atom vodíku; nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl báze, za předpokladu, že:
a) když R3 a R4 jsou oba atom chloru a R2 představuje atom vodíku, R1 představuje atom bromu, atom jodu, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, CF3r OCF3, nitro, azido, 0{S02)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyi nebo triazolyl;
b) když R3 a R4 jsou oba atom chloru a R1 představuje atom vodíku, R2 představuje atom bromu, fluor, CF3, Ci-Cé alkyl, C1-C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl.
Předložené přihláška vynálezu se dále týká způsobu léčby vhodných nádorů savců, který sestává z podání onkolyticky to v ··· účinného množství sloučeniny obecného který tuto léčbu potřebuje :
vzorce II savci,
kde :
X představuje 0 nebo NH;
R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci~CĚ alkyl, CiC4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl nebo triazolyl;
R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyano, CF3, Ci-C6 alkyl, (Cx-C4 alkoxy)karbony!, C3-C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl;
R2a představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkoxy;.
R2b představuje atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl za předpokladu, že alespoň jeden z R2a a R2b představuje atom vodíku;
R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-Ce alkyl·, CF3 nebo nitro;
R3a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo C^-Cg alkyl za předpokladu, že když R3a představuje Ci-Cg alkyl, R3 představuje atom vodíku a R4 představuje atom halogenu; a
R4 představuje atom halogenu, Ci-C6 alkyl nebo CF3 za předpokladu, že pouze jeden z R3 a R4 může být Ci~C6 alkyl a za předpokladu, že když R4 představuje atom halogenu nebo Ci-Cg alkyl, pak pouze jeden z R3 a R3a představuje atom vodíku; nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl báze.
Předložená přihláška vynálezu se se také týká způsobu suprese nádorové angiogeneze savců, který sestává 2 podání savci, který tuto léčbu potřebuje, angiogenezi suprimující množství sloučeniny obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli báze.
Předložená přihláška vynálezu se také týká farmaceutického přípravku, obsahujícího sloučeninu obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl báze, v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Předložená přihláška __ vynálejzu__se také týká použití sloučeniny obecného vzorce II pro přípravu léčiva určeného pro léčbu vhodných nádorů. Navíc se předložená přihláška vynálezu týká farmaceutického přípravku, který je upraven
pro léčbu vhodných nádorů, a obsahuje sloučeninu obecného vzorce II. Dále předložená přihláška vynálezu zahrnuje způsob léčby vhodných nádorů, jež zahrnuje podání účinného množství sloučeniny obecného vzorce II.
Podrobný popis předmětu vynálezu
Obecné termíny chemické terminologie používané v obecných vzorcích mají své obvyklé významy. Například termín Ci-Cě alkyl zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, pentyl a hexyl. Termín C1-C4 alkyl je zahrnut ve významu termínu Ci-C6 alkyl a znamená methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terč.-butyl. Termín C1-C4 alkoxy představuje skupinu Ci-C4 alkyl spojenou s mateřskou molekulou přes atom kyslíku a zahrnuje skupiny methoxy, ethoxy a isopropoxy. Stejně tak termín C1-C4 alkylthio představuje skupinu Ci-C4 alkyl spojenou s mateřskou molekulou prostřednictvím atomu síry a zahrnuje methylthio, ethylthio a isobutylthio. Termín halogen představuje atom chloru, atom fluoru, atom bromu a atom jodu. Termín substituovaný fenyl představuje mono-substituovaný fenyl, kde se substituent vybere ze souboru, zahrnujícího skupiny C1-C4 alkoxy, Ci-C4 alkylthio, C1-C4 acyl, trifluormethyl a atom halogenu. Termín acyl představuje skupinu organické kyseliny, ve které OH karboxy skupiny je nahrazeno jiným dalším substituentem (RCO-).
Když X=NH, může molekula existovat ve dvou tautomerních formách,
Φ · · · · ·«· ·* ·· ·**
Předložená přihláška vynálezu zahrnuje obě z těchto forem.
Zatímco všechny sloučeniny obecného vzorce II jsou užitečné jako protinádorová činidla, některé třídy sloučenin jsou výhodné. Následující paragrafy popisují takové výhodné třídy.
a) R1 představuje atom vodíku a R2 představuje atom bromu;
b) R1 představuje atom fluoru a R2 představuje atom chloru;
c) R1 představuje atom fluoru;
d) R1 představuje atom chloru;
e) R1 představuje methyl;
f) R1 představuje methylthío;
g} R2 představuje atom vodíku;
h) R3 představuje atom chloru, atom bromu nebo CF3;
i) R3 představuje atom chloru;
- 9 - « · * · · ·· « · · · • · * * • · · · · « « • · · · • · v · ·· « · · · • · * * « • · · · · * · · · ·♦· « « ♦ · •«· · · ·
j) R3 představuje atom bromu;
-i k) R3 představuje CF3;
1) R3a představuje atom vodíku;
* m) R4 představuje atom chloru, atom bromu, methyl nebo CF3;
• n) R4 představuje atom chloru;
o) R4 představuje atom bromu;
p) R4 představuje methyl;
q) R4 představuje CF3;
r) R3 a R4 jsou oba atom chloru;
* s) R3 a R4 jsou oba CF3;
t) R3 představuje atom bromu a R4 představuje atom chloru;
u) R3a představuje atom vodíku a R3 a R4 jsou jiné než atom
vodíku;
v) X představuje 0;
w) sloučenina obecného vzorce II, kde sloučenina je farmaceuticky přijatelnou adiční solí báze;
x) sloučenina obecného vzorce II, kde sloučenina je sodná sůl ;
y) R1, R2a, a R2b představují atom vodíku a R2 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, kyano, trifluormethyl a chinolinyl;
z) R2 a R2b představují atom vodíku, R1 představuje atom halogenu nebo C!-C4 alkyl, a R2b představuje Ci-C4 alkyl nebo Ci-C4 alkoxy; nebo aa) R2a představuje atom vodíku, R1 představuje Ci-C4 alkoxy a R2 a R2b představují Ci~C4 alkyl.
Následující třídy jsou zvláště výhodné.
a) R2, R2a, a R2b představují atom vodíku a R1 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6 alkyl, Ci~C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alkoxy) karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N{CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl a triazolyl; nebo b} R2a a R2b představují atom vodíku a R1 se vybere ze souboru, zahrnujícího z atom halogenu a Ci~C4 alkyl a R2 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom halogenu, Ci~C4 alkyl, a C1-C4 alkoxykarbonyl.
Rozumí se, že výše uvedené výhodné a zvláště výhodné třídy se mohou kombinovat pro tvorby dalších výhodných a zvláště výhodných tříd.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou činidla s protinádorovou aktivitou. Předložená přihláška vynálezu se tedy také týká způsob léčby citlivého nádoru savců, jež spočívá v podávání savci, který uvedenou léčbu potřebuje, onkolyticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II. Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu jsou užitečné v léčbě karcinomů jako jsou nádory centrálního nervového systému: multiformní glioblastom, astrocytom, oligodendrogliální nádory, ependymální nádory a nádory plexus chorioideus, pineální nádory, neuronální nádory, meduloblastom, schwanom, meningeom, meningeální sarkom; oční nádory: karcinom z bazálních buněk, dlaždicobuněčný karcinom, melanom, rhabdomyosarkom, retinoblastom; nádory endokrinních žláz: nádory hypofýzy, nádory štítné žlázy, nádory kůry nadledvin, nádory neuroendokrinního systému, nádory gastroenteropankreatického endokrinního systému, nádory gonád; nádory hlavy a krku: nádor hlavy a krku, nádor dutiny ústní, hltanu, hrtanu, odontogenní nádory; nádory hrudníku: velkobuněčný karcinom plic, malobuněčný karcinom plic, nemalobuněčný karcinom plic, maligní mezotheliom, thymomy, primární nádory germinálních buněk hrudníku; nádory zažívacího traktu: nádory jícnu, nádory žaludku, nádory jater, nádor žlučníku, nádory exokrinní části slinivky břišní, nádory tenkého střeva, červovitého přívěsku a pobřišnice, adenokarcinom tlustého střeva a rekta, nádor konečníku; nádory močo-pohlavního traktu:
karcinom ledvinných buněk, nádor ledvinné pánvičky a močovodu, nádory močového měchýře, nádory zevního močovodu, nádory prostaty, nádory penisu, nádory varlete; nádory ženských reprodukčních orgánů: nádory vulvy a vagíny, nádory cervixu, adenokarcinom těla dělohy, nádor vaječníku, gynekologické sarkomy; nádory prsu; nádory kůže: karcinom z bazálních buněk, dlaždicobuněčný karcinom, dematofibrosarkom, nádor Merkelových buněk; maligní melanom; nádory kosti a měkkých tkání: osteogenní sarkom, maligní fibrózní histiocytom, chondrosarkom, Ewingův sarkom, primitivní neuroektodermální nádor, angiosarkom; nádory hematopoetického systému: myelodysplastické syndromy, akutní myeloidní leukémie, chronická myeloidní leukémie, akutní lymfocytární leukémie, HTLV-1 a T-buněčná leukémie/lymfom, chronická lymfocytární leukémie, leukémie z vlasatých buněk, Hodgkinova choroba, ne-Hodgkinské lymfomy, leukémie žírných buněk; a dětské nádory: akutní lymfoblastická leukémie, akutní myelocytární leukémie, neuroblastom, kostní nádory, rhabdomyosarkom, lymfomy, nádory ledvin. Obzvláště jsou sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu užitečné v léčbě solidních nádorů, zvláště nádorů tlustého střeva a rekta. Savčí buňky, na které se působí podáváním sloučenin obecného vzorce II, jsou výhodně buňky lidské.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu jsou kyselé povahy a v souladu s tím mohou reagovat s jakýmkoli počtem anorganických a organických bází, mezi které patří aminy a kvarterní amonné báze, pro vytvoření farmaceuticky přijatelných adičních solí bází. Dává se přednost převedení « » • · · • · * · « • · ♦
sloučenin obecného vzorce II na jejich farmaceuticky přijatelné adiční sole bází, pro ulehčení podávání v případě, když jsou vyžadovány vodné roztoky sloučeniny podle předmětu vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce II mohou reagovat s bázickými materiály jako jsou alkalické hydroxidy, hydroxidy kovů nebo hydroxidy kovů alkalických zemin, uhličitany a hydrogenuhličitany, mezi které neomezenujícím způsobem patří hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid lithný atd. pro vytvoření farmaceuticky přijatelných solí, jako je odpovídající sodná, draselná, lithná nebo vápenatá sůl. Zvláště se upřednostňují sodné a draselné sole.
Příklady aminů, které jsou vhodné pro tvorby solí jsou: primární, sekundární a terciální alifatické a aromatické aminy, jako jsou methylamin, ethylamin, propylamin, propylamin, čtyři izomerické butylaminy, dimethylamin, diethylamin, diethanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrolidin, piperidin, morfolin, trimethylamin, triethylamin, tripropylamin, chinolin, pyridin, chinolin a isochinolin, zvláště ethyl-, propyl-, diethyl- nebo biethylamin, ale zvláště isopropylamin a diethanolamin.
Příklady kvarterních amonných bázi jsou obecně kationty halogenamonných solí, například tetramethylamonný kationt, trimethylbenzylamonný kationt, triethylbenzylamonný kationt, tetraethylamonný kationt nebo trimethylethylamonný kationt, ale také amonný kationt.
* · · · ·«·· ··· · · · · · A « »·· • · · · * « · • · ·· ♦·· «· «
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se mohou připravit způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru. Obecně se N-[benzoyl)-fenylsulfonamidy obecného vzorce II připraví kopulací vhodně substituovaného fenylsulfonamidu s vhodně substituovanou benzoovou kyselinou nebo deriváty benzoové kyseliny, jak je ilustrováno v následujícím schématu. Proměnné R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a, a R4 byly dříve definované a Z představuje OH, Cl, Br, methansulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy.
Schéma syntézy I
Když Z představuje OH, kopuluje se odpovídající benzoová kyselina s fenylsulfonamidem za standardních podmínek pro kopulaci peptidů, které jsou známé odborníkovi v oboru. Specificky se fenylsulfonamid a benzoová kyselina kopulují v přítomnosti peptidového kopulačního činidla, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Mezi vhodná peptidová kopulační činidla patří N, N'-karbonyldiimidazol (CDI), N,N'dicyklohexylkarbodiimid (DCC), hydrochlorid l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (EDC) a 1-(3-(1pyrolidinyl)propyl}-3-ethylkarbodiimid (PEPC). Byly popsané ·· 9 • 9 ·
• ♦ · · · ·* · ·
9 ·
formy EDC nesené na polymerním nosiči (Tetrahedron Letters, 34(48), 7685 (1993)) a PEPC (U.S. Patent #5,792,763) a jsou velmi užitečné pro přípravu sloučenin podle předložené přihlášky vynálezu. Vhodné katalyzátory pro kopnlační reakci zahrnují N,N-diraethyl-4-aminopyridin (DMAP). Všechna činidla se kombinují ve vhodném rozpouštědle, typicky dichlormethanu, chloroformu, tetrahydroformu, dioxann nebo diethyletheru a míchají se po dobu od 1 do 72 hodin při teplotě, která se pohybuje od teploty okolí až po přibližně teplotu zpětného toku rozpouštědla. Žádoucí produkt se může izolovat standardními extrakčními technikami a technikami krystalizace a čistí se chromatografií nebo se krystalizuje, jak je potřebné nebo žádoucí. Když se použijí na polymer navázaná činidla, mohou být konvenčně odstraněny z reakční směsi filtrací.
Alternativně může být sulfonamid podroben reakci s derivátem benzoové kyseliny, jako jsou sloučeniny, kde Z představuje atom chloru, atom bromu, methansulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy, v přítomnosti lapače kyselin, jako jsou pyridin, triethylamin nebo bázické pryskyřice, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Činidla se kombinují, a produkty se izolují, v podstatě tak, jak je výše popsáno.
Odborníkovi v oboru je známo, že sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje NH, se mohou připravit, jak je ilustrováno ve Schématu II, kde R1, R2, R2a, R2b, R3, R3a, a R4 byly dříve definované.
Schéma syntézy II
Vhodně substituovaný benzamidin se podrobí reakci s sulfonylovými deriváty, jako jsou sloučeniny, kde Z’ představuje atom chloru, atom bromu, methansulfonyloxy nebo trifluormethansulfonyloxy, v přítomnosti lapače kyselin jako je pyridin, triethylamin nebo bázické pryskyřice, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru. Činidla se kombinují, a produkty se izolují, v podstatě tak, jak je výše popsáno.
Nezbytné benzoové kyseliny, deriváty benzoové kyseliny, benzamidiny, sulfonylové deriváty a sulfonamidy jsou buď komerčně dostupné nebo se mohou připravit způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru.
·· * · · • « * · « ··· · · • · ·
» · ··♦·
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
2,4-dibrombenzonitril
Roztok kyanidu měďnatého (2,32 g, 25,9 mmolů) v bezvodém dimethylsulfoxidu (50 ml) se míchá při teplotě 60°C a k tomuto roztoku se přidá terč.-butyldusitan (7,1 ml, 59,7 mmolů), vše najednou. Roztok 2,4-dibromanilinu (5,0 g, 19,9 mmolů) v bezvodém dimethylsulfoxidu (30 ml) se přidá po kapkách trubičkou do směsi. Po ukončení přidávání se reakční směs míchá po dobu 1 hodiny, chladí se na teplotu 45°C a potom se na ni pomalu působí 5N HCI (50 ml) . O pět minut později se reakční směs ochladí na teplotu okolí a extrahuje se v 1:1 směsi ethylacetát:hexan (2 x 300 ml) . Kombinované organické vrstvy se promývají vodou (100 ml) a nasyceným vodným chloridem sodným (100 ml), suší se, koncentrují se za sníženého tlaku a residuum se podrobí chromatografii na silikagelu, vymývá se hexanem obsahujícím od 0-5% ethylacetátu. Frakce obsahující produkt se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání sloučeniny v názvu (1,61 g, výtěžek o velikosti 31%). Teplota tání = 76-78°C
FDMS: m/e =2 61 (M+) .
Příprava 2
Kyselina 2,4-dibrombenzoová • i
Míchaná suspenze 2,4-dibrombenzonitrilu (1,57 g, 6,0 mmolů) v kyselině sírové (6 M, 150 ml) se ohřívá na teplotu zpětného toku po dobu 3 dnů. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí a potom se extrahuje v ethylacetátu (2 x 75 ml). Kombinované organické vrstvy se promývají vodou (100 ml) a nasyceným vodným chloridem sodným (50 ml), suší se, koncentrují se, potom se podrobí chromatografii na silikagelu, vymývají se chloroformem obsahujícím 0,5% methanol a 0,1% kyselinu octovou. Frakce obsahující produkt se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání sloučeniny v názvu (0,81 g, výtěžek o velikosti 48%) .
Teplota tání = 171-172°C
ESIMS: m/e = 279 (M+-l).
Příprava 3
Kyselina 2-brom-4-chlorbenzoová
Roztok dusitanu sodného (2,21 g) ve vodě (15 ml) se přidá po kapkách do míchané, ledem ochlazované směsi kyseliny 2amino-4-chlorbenzoové (5,00 g, 29,1 mmolů) a 48% kyseliny bromovodíkové (150 ml) ve vodě (150 ml) . Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0°C a potom se na ni působí po kapkách roztokem bromidu měďnatého (7,81 g) ve vodě (20 ml). Po ukončení přidávání se reakční směs zahřeje na teplotu okolí a míchá se přes noc. Reakční směs se potom extrahuje v 3:1 směsi ethylacetát: hexan (2 x 400 ml). Kombinované organické vrstvy se promývají nasyceným vodným chloridem sodným (200 ml), suší se, koncentrují se za ·
9
» · ·· · • · · sníženého tlaku a residuum se podrobí chromatografii na silikagelu, vymývá se chloroformem obsahujícím 1% methanolu a 0,5% kyselinou octovou. Frakce obsahující produkt se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání sloučeniny v názvu (4,04 g, výtěžek o velikosti 59%). Teplota tání = 154-155°C
ESIMS: m/e=233, 235 (M+-l).
Příprava 4
Methylester kyseliny 4-sulfamoylbenzoové
4-Karboxyfenylsulfonamid (2,00 g, 9,9 mmolů) se suspenduje v 3:1 směsi chloroform:methanol (200 ml). (Trimethylsilyl)diazomethan se přidá jako 2,0 M roztok v hexanu (7,4 ml, 14,8 mmolů) při teplotě okolé a míchá se po dobu 5 minut. Roztok se koncentruje ve vakuu a surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu, 0,5% MeOH/0,1% AcOH v CH2C12. Produkt je ve formě bílé pevné látky, 2,11 g, výtěžek o velikosti 98%.
Teplota tání = 180ůC
ESIMS m/e 214 (M+-l) .
Příprava 5
3, 4-dibromfenylsulfonamid
3,4-Dibromfenylsulfonylchlorid (20 mmol; Aldrich) se suspenduje se v 40 ml 30% vodného NH4OH a směs se míchá.
Pomalu se přidá po porcích aceton pro vytvoření homogenní reakční směsi {5-10 ml). Toto přidání je exotermické, je provázeno živým bubláním. Reakční směs se míchá při teplotě okolí a monitoruje se ESI-MS. Směs se koncentruje rotačním odpařováním pro odstranění acetonu a vytvoří se bílá pevná látka. Pevná látka se sebere podtlakovou filtrací, promývá se vodou a nechá se schnout na vzduchu. Materiál se použije tak, jak je získán, bez dalšího čištění.
ESIMS: 312, 314, 316 (M+-l);
Teplota tání = 169-171°C;
Lit. teplota tání 175-176°C Huntress, E. H.; Carton, F. H. J. Am. Chem. Soc. 1940, 62, 511-514.
Sloučeniny podle Přípravy 6-15 se připraví v zásadě tak, jak je popsáno v způsobu podle Přípravy 5.
Příprava č. Produkt Hmotnostní spektrální data(m/e)
6 3-chlor-4-fluor- fenylsulfonamid ESIMS: 210 (M+-l)
7 4-j od-fenylsulfonámid ESIMS: 284 (M+-l)
3,4-dichlor- ESIMS m/e 224(Μ- T,
fenylsulfonamid 35C1,35C1) a 226 (M-l 35C1,37C1) a 228 (M‘-1;37C1 37C1)
9 4-isopropyl- fenylsulfonamid ESIMS m/e 198 (M-l)
10 4-ethylfenylsulfonamid ESIMS m/e 184(M?-l)______
11 3-trifluormethyl- fenylsulfonamid ESIMS: 224(M+-1)
12 3-fluorfenylsulfonamid ESIMS: 174 (M+-l)
13 toluen-3-sulfonamid ESIMS: 170 (M+-l)
14 3-bromfenylsulfonamid ESIMS: 237 (M+-l)
15 4-bromfenylsulfonamid ESIMS: 237 (M+-l)
Příprava 16
Kyselina 2-chlor-4-methylbenzoová
K 4-brom-3-chlortoluenu (4,97 g, 24,2 mmolů) v DMF (25 ml) mmolů) , 1,32,42 mmolů) , se přidá Pd(OAc)2 (0,54 g, 2,42 bis(difenylfosfino)propan (0,998 g, triethylamin (12,5 ml) a methanol (12,5 ml). Reakční nádoba se evakuuje a očistí se třikrát oxidem uhelnatým v plynném stavu. Použije se balón naplněný oxidem uhelnatým v plynném stavu pro udržení atmosféry oxidu uhelnatého. Reakční směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 8 hodin. Po ochlazení se přidá H20 (50 ml) . Směs se extrahuje v hexanu (2 x 50 ml). Kombinované organické vrstvy se suší nad Na2SO4, filtrují se, koncentrují se a podrobí se chromatografii 03% EtOAc v hexanu. 1,24 g (28%) methylbenzoátu se izoluje ve formě bezbarvého oleje.
ΕΙΜΞ m/e 184 (M+;35C1) a 186 (M+,-37Cl) .
methyl-2-chlor-4K methyl 2-chlor-4-methylbenzoátu (1,00 g, 5,42 mmolů) v THF (10 ml) MeOH (5 ml) a H2O (2,5 ml) se přidá 2N LiOH (8,12 ml, 16,2 mmolů). Reakční směs se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 2,5 hodin, ochladí se na pokojovou teplotu, potom se reakce zastaví pomocí 5N HCI (3,24 ml) . Směs se koncentruje pro odstranění THF a MeOH. Vytvoří se bílá sraženina a filtruje se. Po vysušení se izoluje 0,922 g (100%) kyseliny 2-chlor-4-methylbenzoové.
ESIMS m/e 169 (M+-l) ; 35C1) a 171 (W-l; 37C1) .
Příprava 17
4-(terč.-butyldimethylsilyloxy)fenylsulfonamid
4-Hydroxyfenylsulfonamid (3,46 g, 20 mmolů) se rozpustí v DMF (40 ml) a působí se na něj terc.-butyldimethylsilylchloridem (3,31 g, 22,0 mmolů) a imidazolem (1,50 g, 22,0 mmolů) při teplotě okolí. Po uplynutí 20 hodin se reakční směs ředí za pomoci EtOAc (100 ml) a promývá se 1,0 N HCI (2 x 50 ml) . Organická fáze se suší (MgSOJ , filtruje se a koncentruje se pro získání oleje. Surový olej se čistí za pomoci sloupcové chromatografie Biotage (40M SiO2 kolona, vymývání při 75 ml/min v 1:1 hexan:EtOAc). Získá se bílá pevná látka (4,24 g, 15,4 mmolů, 77%).
ΕΞΙ-MS m/e 288,1 (M++H); teplota tání = 117- 118°C;
NMR (CDC13) δ 7,78 (d, 2H) , 6,89 (d, 2 H) , 4,86 (br s, 2
H), 0,97 (s, 9 H), 0,20 (s, 6 H).
Příprava 18
N-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-(terč.-butyldimethylsilyloxy)f eny lsulf onamid _ _____
Do míchaného roztoku kyseliny 2,4-dichlorbenzoové (1,25 ekvivalentu) v suchém dichlormethanu (10 ml/mmolů) se přidá φφ v * φφφφ
4-(terč.-butyl-dimethylsiloxy)fenylsulfonamid ekvivalentu ekvivalentu) (1,0 v jedné dávce, následovaný EDC (1,25-1,5 a konečně N,N-dimethyí-4-aminopyridin (1,2 ekvivalentu). Směs se intenzívně míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin, koncentruje se za sníženého tlaku a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a vodu.
Organická vrstva se promývá IN kyselinou chlorovodíkovou (4 krát, 20 ml/mmolů), potom extrahují v ethylacetátu se kombinované vodné fáze (dvakrát, 20 ml/mmolů).
Kombinované organické vrstvy se konečně promývají vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu nebo se krystalizuje, pokud je to nutné nebo žádoucí,
ESI-MS m/e 458,0 (M+-H; 460, 0 (M++ H) .
Sloučeniny podle Přípravy 19-21 se připraví v podstatě tak, jak je popsáno ve způsobu podle přípravy 18.
Příprava č. Produkt Hmotnostní spektrální data (m/e)
19 3-Brom-N-(2,4-dichlor- benzoyl)-fenylsulfonamid ESI-MS m/e 409,0(M+-H)
20 4-Jod-N-(2,4-dichlor- benzoyl)-fenylsulfonamid ESI-MS m/e 455,08(M+-H)
21 4-brom-N-(2,4-dichlor- benzoyl)-fenylsulfonamid ESI-MS m/e 409,0(M+-H)
• · * φ φ . i φ φ φ
Obecný kopulační způsob
Do míchaného roztoku kyseliny benzoové {1,25 ekvivalentu) v suchém díchlormethanu (10 ml/mmolů) se přidá v jedné dávce fenylsulfonamid (1,0 ekvivalentu) následovaný EDO (1,25-1,5 ekvivalentu) a konečně N,N-[dimethyl]-4-aminopyridin (1,2 ekvivalentu). Směs se intenzívně míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin, koncentruje se za sníženého tlaku a residuum se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promývá IN kyselinou chlorovodíkovou (4 krát, 20 ml/mmolů), potom se kombinované vodné fáze extrahují v ethylacetátu (dvakrát, 20 ml/mmolů). Kombinované organické vrstvy se konečně promývají vodou a nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku. Residuum může být podrobeno chromatografii na silikagelu nebo se krystalizuje, pokud je to nutné nebo žádoucí.
Sloučeniny příkladů 1-84 se připraví v podstatě tak, jak je popsáno v tomto obecném způsobu.
Příklad Produkt Hmotnostní data (m/e) spektrální
1 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-3- bromfenylsulfonamid MS (ES) : 408 [M-H]“
2 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-3- chlorfenylsulfonamid MS (ES) : 362 [M-H]’
3- N- [2,4-dichlorbenzoyl]-4- methoxyfenylsulfonamid MS(ES): 360 [M-H]’
to · : t * ·
I *
··« ·· ·· to · * ·
4 N-[2,4-dibrombenzoyl]-4- methylfenylsulfonamid ESIMS: 434 (M++l)
5 N- [2,4-dibrombenzoyl] -4- terc.-butylfenylsulfonamid ESIMS: 476 (M++l)
6 N-[2,4-dibrombenzoyl]-4- chlorfenylsulfonamid ESIMS: 454,456 (M++l)
7 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- 4-methylfenylsulfonamid ESIMS: 388,390 (M++l)
8 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- 4-chlorfenylsulfonamid ESIMS: 408,410 (M+-t-l)
9 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-3- chlor-4- fluorfenylsulfonamid ESIMS: 382 (M+) 380(M+-2) , , 384(M++2}
10 N- [2-chlor-4- nitrobenzoyl]-4- chlorfenylsulfonamid ESIMS: 375 (M+) 373(M+-2) , , 377(M++2)
11 N-[2-chlor-4-brombenzoyl]- fenylsulfonamid ESIMS: 374 (M+) 372(M+-2) ,
12 N-[2-methyl-4- brombenzoyl]- fenylsulfonamid ESIMS: 3M{M+-2), 354 (M+)
13 N- [2-chlor-4- nitrobenzoyl]- fenylsulfonamid ESIMS: 339(M+-1), 341(M++l)
14 N-[2-chlor-4-brombenzoyl]- 4-bromfenylsulfonamid ESIMS: 452(M+- 450(M+-3) , 1), 454(M++1)
15 N- [2-chlor-4- nitrobenzoyl]-4- bromfenylsulfonamid ESIMS: 419 (M+) 417(M+-2) ,
* ·« · · · • * ♦ * · · · *
I* * 1 · · «· · 4 » * · · * · ·«· «« «« «· ·
16 N- [2-chlor-4-brombenzoyl]- 4-fluorfenylsulfonamid ESIMS: 390(M+-2), 392 (M+)
17 N-[2-chlor-4-brombenzoyl]- 3-chlorfenylsulfonamid ESIMS: 406(M+-3), 408 (M+T) , 410(M++l)
18 N-[2-chlor-4-brombenzoyl]- 4-methoxyfenylsulfonamid ESIMS: 402(M+-2}, 404 (M+) z 406(M++2)
19 N-[2-methyl-4- brombenzoyl]-4- methoxyfenylsulfonamid ESIMS: 382{M+-2), 384 (M+)
20 N- [2-chlor-4- nitrobenzoyl]-4- methoxyfenyIsulfonamid ESIMS: 369(M+T), 371 (M+)
21 N- [2-chlor-4- nitrobenzoyl]-3,4- dichlorfenylsulfonamid ESIMS: 407(M+-2), 409 (M+) , 411 (M++2)
22 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-3- chlorfenyIsulfonamid ESIMS: 342 (M'T), 344 (M“ -1), 346(M'-1)
23 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-4- methylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]’ pozorované ionty: m/z 342 (35C1,35C1} , m/z 344 (35C1, 37C1) a m/z 346 (37C1, 37C1) .
24 N- [ 2,4-dichlorbenzoyl]- 3,4-dibromfenyisulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]“ pozorované ionty: m/z 322 (J5C1) a m/z 324 (37C1) .
25 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-3- ESIMS:
• ··*·
trifluormethylfenylsulfona Ί mid 395,9476/395,9469
26 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-3- ESIMS:
fluorfenylsulfonamid 345,9508/345,9515
27 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-3- ESIMS:
methylfenylsulfonamid 365,9734/365,9747
28 N-[2-methyl-4- ESIMS m/e 386,0, 387,9,
brombenzoyl)-4- a 389,9 (M+-l); 79Br,
chlorfenylsulfonamid 35C1, 79Br, 37C1, slBr, 37C1)
29 N-[2-methyl-4- ESIMS m/e 366,0 a 368,0
brombenzoyl]-4- methylfenylsulfonamid (M+-l); 79Br; 81Br)
30 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- ESIMS m/e 430, 0, 431,9
4- a 433,9 (M+-l); 35C1,
methoxykarbonylfenylsulfon 79Br, 37C1 79Br, 37C1,
amid eiBr
31 N-[2, 4-dibrombenzoyl]-4- ESIMS m/e 473,8, 475,9,
methoxykarbonylfenylsulfon a 477,9 (M+-l); 79Br
amid 79Br, 79Br, 81Br; 0:Br, 81Br
32 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- ESIMS m/e 459,9, 461,9,
3-methoxykarbonyl-4- 463,9 (M+-l); 79Br, 35C,
methoxyfenylsulfonamid 81Br, 37C1, eiBr, 37C1)
33 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- ESIMS m/e 428,2, 430,2,
4-terc.- a 432,2; (M+-l); 79Br,
butylfenylsulfonamid 35C1; 81Br, 35C1, ...Ě‘Br, 37C1
34 N- [2,4-dibrombenzoyl]-3- ESIMS m/e 503,9, 506,0
• · · · ♦ * · * * * · » ««
methoxykarbonyl-4- methoxyfenylsulfonamid a 508,0; (M+-l) , 79Br, 79Br, elBr, 79Br, . eiBr, slBr)
35 N-[2-methyl-4- brombenzoyl]-3-chlcr-4- fluorfenylsulfonamid ESIMS m/e 404,0, 406,0, 4 08, 0 (M+-l) ; 79Br, 35C1, 61Br,35Cl; 81Br, 37C1)
36 N-[2-methyl-4- brombenzoylj-4- jodfenylsulfonamid ESIMS m/e 478,0 a 480,0 (M+-I) ; 79Br; 81Br)
37 N-[2-methyl-4- brombenzoyl]-3- methylfenylsulfonamid ESIMS m/e 366,1 a 368,1 (M+-l; 19Br; 8IBr)
38 N-[2,4-dibrombenzoyl]-4- jodfenylsulfonamid ESIMS m/e 541,9, 543,9 a 545, 9 M+-l; 79Br, 79Br, 81Br, 79Br,81Br, slBr)
39 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-4- j odfenylsulfonamid ESIMS m/e 454 (M_-l); 35C1,35C1) a 456 (M~-l; 35C1 , 375C1) a 458 (M-l; 37C1 ;37C1
40 N-[2-chlor-4- brombenzoyl] 4- jodfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]” pozorované ionty: m/z 498 (79Br,35Cl), m/z 500 (81Br,35Cl) a m/z 502 (81Br, 37C1) .
41 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-4- methoxyfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]' pozorované ionty: m/z 338 (3501) a m/z 340 (3701) .
42 N-[2-methyl-4- ES Záporný iont MS [M-
chlorbenzoyl]-4- fluorfenylsulfonamid H] m/z (37C pozorované 326 (35C1) a 1} - ionty:
m/z 328
43 N-[2-methyl-4- ES Záporný iont MS [M-
chlorbenzoyl]-4- H] pozorované ionty:
bromfenylsulfonamid m/z 386 (79Br,35Cl), m/z
388 (81Br, 35Cl) a m/z
390 (81Br, 37C1).
44 N-[2-methyl-4- ES Záporný iont MS [M-
chlorbenzoyl]-2-methoxy-4- H]' pozorované ionty:
methylfenylsulfonamid m/z 352 (35C1) a m/ z 354
Í37C1) .
45 N-[2-methyl-4- ES Záporný iont MS [M-
chlorbenzoyl]-3-chlor-4- ΗΓ pozorované ionty:
methylfenylsulfonamid m/z 356 (35C1, 35C1) , m/z
358 (35C1,37C1) a m/ z
360 (37C1, 37C1) .
46 N-[2,4-bis-trifluormethyl- ES Záporný iont MS [M-
benzoyl]-4 - H]' Pozorovaný iont:
fluorfenylsulfonamid m/ z 414 .
47 N-[2,4-bis-trifluormethyl- ES Záporný iont MS [M-
benzoyl]-4- H]~ Pozorovaný iont:
methoxyfenylsulfonamid m/ z 426.
48 N-[2,4-bis-trifluormethyl- ES Záporný iont MS [M-
benzoyl]-4- H] Pozorovaný iont:
methylfenylsulfonamid m/z 410 .
49 N- [2, 4-bis-trifluormethyl- ES Záporný iont MS . [M-
benzoyl]-4 - H]’ pozorované i onty:
bromfenylsulfonamid m/ z 474 (79Br) a m/ z 476
(tílBr) .
50 N-[2,4-bis-trifluormethyl- benzoyl]-3- methylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]'Pozorovaný iont: m/z 410.
51 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-4- trifluormethoxyfenylsulfon amid ES Záporný iont MS [ΜΗ] pozorované ionty: m/z 392 (35C1) a m/z 394 (37C1) .
52 N-[2,4-bis-trifluormethylbenzoyl] -3,4-dichlorfenyl- sulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]' pozorované ionty: m/z 464 (35C1,35C1) m/z 466 (35C1,37C1) a m/z 4 68 (37C1, 37C1) .
53 N- [2,4-bis- trif luormethylbenzoyl] - 3,4-difluorfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]' Pozorovaný iont: m/z 432.
54 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-3-chlor-4- fluorfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ] pozorované ionty: m/z 360 (35C1,35C1), m/z 362 (35C1,37C1) a m/z 364 (37C1, 37C1) .
55 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-3- methylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]' pozorované ionty: m/z 322 (35C1) a m/z 324 (37C1) .
56 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-4- j odfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]' pozorované ionty: m/z 4 34 (35C1) a m/z 436 (37C1) .
57 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-3,4- difluorfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]- pozorované ionty: m/z 344 (35C1) a m/z 346 (37C1) .
58 N-[2,4-bis-trifluormethyl- benzoyl]-3-chlor-4- fluorfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]- pozorované ionty: m/z 448 (35C1) a m/z 450 (37C1) .
59 N-[2-chlor-4- methylbenzoyl]-3-chlor-4- fluorfenylsulfonamid ES Kladný Iont MS [M+H]+ pozorované ionty: m/z 362 (35C1) a m/z 364 (37C1) .
60 N-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]- fenylsulfonamid ES Kladný Iont MS [M+H]+ pozorované ionty: m/z 310 (35C1) a m/z 312 (37C1) .
61 N-[2-methyl-4- brombenzoyl] - 4- ethylthiofenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]' pozorované ionty: m/z 412 (79Br) a m/z 414 (slBr) .
62 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- ethylthiofenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]- pozorované ionty: m/z 388 (35C1,35C1), m/z 390 (35C1,37C1) a m/z 392 (37C1, 37C1)
63 N- [2,i-ois- trifluormethylbenzoyl]-4- isopropylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]- Pozorovaný iont: m/z 438.
64 1_ N-[2-chlor-4-brombenzoyl]- ES Záporný iont MS [M-
4-isopropylfenylsulfonamid H] pozorované ionty:
m/z 414 (79Br,35Cl), m/z
416 (81Br, 35C1) a m/z
418 (81Br, 37C1) .
65 N-[2, 4-dibrombenzoyl]-4- ethylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]- pozorované ionty: m/z 444 (79Br,79Br), m/z 44 6 (79Br, 81Br) a m/z 448 (slBr, 81Br) .
66 N-[2-methyl-4- brombenzoyl]-4- ethylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ]- pozorované ionty: m/z 380 (79Br) a m/z 382 (S1Br) .
67 N-[2, 4-dibrombenzoyl] - 4- isopropylfenylsulfonamid ES Kladný Iont MS [M+H]+ pozorované ionty: m/z 460 (79Br,79 Br) , m/z 462 (79Br,81Br) a m/z 464 (81Br, 81Br) .
68 N-[2,4-dichlorbenzoyl ] -4- isopropylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ] “pozorované ionty: m/z 370 (35C1,35C1), m/z 372 (35C1, 37C1) a m/z 37 4 (37C1, 37C1) .
69 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- ethylfenylsulfonamid ES Záporný iont MS [ΜΗ] pozorované ionty: m/z 356 (35C1,35C1), m/z 358 (35C1, 37C1) a m/z 360 (37C1, 37C1) .
70 N-[2-methyl-4- ES Záporný iont MS [M-
• * • · · · ·♦· · • ·
chlorbenzoyl]-4- ethylfenylsulfonamid H] pozorované m/z 336 (35C1) a (37C1) . ionty: m/z 338
71 N-[2-chlor-4-brombenzoyl] - ES Záporný iont MS [M-
4-ethylfenylsulfonamid H]“ pozorované ionty:
m/z 400 (79Br,35Cl), m/z
402 (81Br,35Cl) 404 (eiBr, 37C1) . a m/z
72 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- ES Záporný iont MS [M-
4-ethylfenylsulfonamid H] “pozorované ionty:
m/z 400 (79Br,35Cl), m/z
402 (81Br, 35C1) 404 (slBr, 37C1) . a m/z
73 N-[2-brom-4-chlorbenzoyl]- ES Záporný iont MS [M-
4-isopropylfenylsulfonamid H]“ pozorované ionty:
m/z 414 (79Br, 35C1) ,
m/z 416 (81Br, 35C1) a
m/z 418 (01Br, 37 21) .
74 N-[2-chlor-4-jodbenzoyl]- ESIMS m/e 460,9 (M-l)
4-azidofenylsulfonamid
75 N-[2-methyl-4- ES Kladný Iont MS
chlorbenzoyl]-4- [M+H]+ pozorované
methylthiofenylsulfonamid ionty: m/z 356 m/z 358 (37C1) . (35C1) a
76 N-[2-methyl-4- ES Záporný iont MS [M-
chlorbenzoyl]-4- H] pozorované ionty:
-- trifluormethylthiofenylsul m/z 408 (79Br,35Cl), m/z
fonamid 410 (81Br, 35C1) 412 (01Br, 37C1) . a m/z
• · ·*·· ·♦« φ
• ·
77 Ν-[2-methyl-4- chlorbenzoyl]-3- trifluormethylfenylsulfona mid ES Kladný Iont MS
[M+H]+ pozorované
ionty: m/z 378 (35C1) a
m/z 380 (37C1) .
78 N-[2-methyl-4- brombenzoyl]-3- trifluormethylfenylsulfona mid ES Kladný Iont MS [M+H]+ pozorované ionty: m/z 422 (79Br, ) a m/z 424 (81Br, ) .
79 N-[2-trifluormethyl-4- methylbenzoyl]-4- methylfenylsulfonamid ES Kladný Iont MS [M+H]+ Pozorovaný iont: m/z 358.
80 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-3- methoxyfenylsulfonamid NMR (CDC13) δ 7,68 - 7,15 (m, 7 H); 3,80 (s, 3 H) .
81 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- trifluormethylfenylsulfona mid ΕΞΙ-MS m/e 395,9 (M+-H)
82 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- hydroxyfenylsulfonamid Teplota tání 155-157 °C; ΕΞΙ-MS m/e 344,0 (M+- H)
83 N-[4-Brom-2-methyl- benzoyl]-3,4-dimethyl- fenylsulfonamid MS (ΕΞ): [M-H]‘379,9943
84 N- [2,4-Bis-trifiuormethyl- benzoyl]-3-fluor- fenylsulfonamid MS (ES) : [M-H] '414,0049
• * · • ··«· « ·
Příklad 85
N-[2-chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorfenylsulfonamid ml reakční nádobka se naplní kyselinou 2~chlor-4brombenzoovou (0,39 mmolů, 1,5 ekvivalentu} a 2,0 ml dichlormethanu. Přidá se zásobní roztok (4,0 ml) obsahující 4-chlorfenylsulfonamid (0,26 mmolů, 1 ekvivalent) a N,N[dimethyl]-4-aminopyridin (48 mg, 0,39 mmolů, 1,5 ekvivalentu) v dichlormethanu, následováno 0,261 g karbodimidu polystyrénové pryskyřice (2,0 mmol/g, 0,52 mmolů, 2,0 ekvivalenty, Novabiochem) a nádobka se opatří uzávěrem a otáčí se. Po 72 hodinách se přidá 0,77 g sulfonované polystyrénové pryskyřice (MP-TsOH) (1,53 mmol/g, 1,17 mmolů, Argonaut). Po přibližně po 18 hodinách se reakční směs filtruje a koncentruje se pod proudem dusíku. Residuum se podrobí HPLC s obrácenými fázemi; CombiPrep kolona, YMC ODS-A 20X50 mm kolona s velikostí pórů 5 mikron, C18, 120 Angstrom, gradient: 5% do 95% CH3CN/0,01 HCl vodný roztok. Frakce obsahující produkt se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání sloučeniny v názvu.
ESIMS: m/e=4 08(M++l), 406(M+-l) ,410(M++3) .
·· « ·« · • * ·· · · · • · « · · · · » · · * · ··»·»
Sloučeniny příkladů 86-107 se připraví v podstatě jak je popsáno v Příkladu 85.
Příklad č. Produkt Hmotnostní spektrální (m/e) data
86 N-[2,4-díchlorbenzoyl]-4- methylfenylsulfonamid ESIMS: 344(M++l) 342(M+-l),
87 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- methylthiofenylsulfonamid ESIMS: 376 (M+ + l) 374(M+-l),
88 N - [2,4-dichlorbenzoyl]-4- terc.-butylfenylsulfonamid ESIMS: 386 (M++l) 384(M+-l),
89 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-3- chlor-4- methylfenylsulfonamid ESIMS: 376 (M+-l) , 378(M++l), 380(M++3)
90 N-[2-methyl-4-chlorbenzoyl]- 3-bromfenylsulfonamid ESIMS: 386 (M+-l) , 388(M++l), 390(M++3)
91 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- fluorfenylsulfonamid ESIMS: 348(M++l) 346(M+-l),
92 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-3,4- dichlorfenylsulfonamid ESIMS: 396 (M+-l) , 398 (M++l), 400 (M++3)
93 N-[2-methyl-4-chlorbenzoyl]- 4-chlorfenylsulfonamid ESIMS: 344(M++l) 342 (M+-l),
94 N-[2, 4-díchlorbenzoyl]-4- bromfenylsulfonamid ESIMS: 408(M+l), 406 (M-l), 410(M+3)
95 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-4- ESIMS: 422 (M-2),424
methylsulfonyloxyfenylsulfon amid (M) , 426 (M+2)
96 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- ESIMS: 412 (M-2),
* * * ·♦ • · ·♦·
Itrifluormethoxyfenylsulfonam b 414 (M), 416 (M+2)
97 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- ESIMS: 368 (M-2),
methoxy-3,5-dimethylfenyl- 370 (M), 372 (M+2)
sulfonamid
98 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- ESIMS: 371 (M-2),
dimethylaminofenylsulfonamid 373 (M)
99 N-[2,4-bis-trifluormethyl- ESIMS: 430 (M-l),
benzoyl]-4- 432 (M+l)
chlorfenylsulfonamid
100 N-[2-methyl-4-brombenzoyl]- ESIMS: 430 (M-3),
4-bromfenylsulfonamid 432 (M-l) , 434 (M+l)
101 N-[2-chlor-4-nitrobenzoyl]- ESIMS: 357 (M -i)
4-fluorfenylsulfonamid
102 N-[2-chlor-3-methylbenzoyl]- ESIMS: 342 (M-l) ,
4-chlorfenylsulfonamid 344 (M+l)
103 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- ESIMS: 373 (M-l) ,
nitrofenylsulfonamid 375 (M+l)
104 N-[2-methyl-4-chlorbenzoyl]- ESIMS: 378 (M+l) ,
3,4-dichlorfenylsulfonamid 376 (M-l) 380 (M+3)
105 N-[2-methyl-4-chlorbenzoyl]- ESIMS: 364 (M-l) ,
4-terč.-butylfenylsulfonamid 366 (M+l)
106 N-[2-methyl-4-chlorbenzoyl]- ESIMS: 333 (M -i)
3-kyanofenylsulfonamid
107 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- 395 (M)
[1,2,4]triazol-4-yl-
— fenylsulfonamid
• · • · · • ···«
Příklad 108
Ν- [2,4-dichlorbenzoyl]-4-(1-methylsulfanylo-fen-4-yl)fenylsulfonamid
Krok A: Způsob aktivace pryskyřice
Amidová pryskyřice Rink (CA Novabiochem, 0,53 mmol/g) se převede do suspenze v 30% roztoku pyridinu v DMP a míchá se pří teplotě okolí po dobu 3 hodin. Směs se filtruje a pryskyřice se promývá dvakrát s DMF a potom alternativně CH2C12 a MeOH. Aktivovaná pryskyřice mající volnou aminovou skupinu se suší a používá se bez dalšího čištění.
Amidová pryskyřice Rink (0,53 mmol/g) se převede do suspenze v 1:1 směsi CH2C12/THF a Et3N (4 ekvivalenty), 4jodfenylsulfonamidu (3 ekvivalenty) a DMAP (katalytické množství). Roztok se míchá přes noc při teplotě okolí. Směs se filtruje a pryskyřice se promývá alternativně CH2CI2 a MeOH. 4-jodfenylsulfonamidová pryskyřice Rink se suší ve vakuu.
Odpovídající 4-jodfenylsulfonamidová pryskyřice Rink (0,26 mmolů, 0,53 mmol/g), kyselina methylsulfanyl-fenylboritá (2 ekvivalenty), uhličitan draselný (6 ekvivalentu) a octan paladnatý (0,5 ekvivalentu) se dohromady smísí a suspendují se v 7 ml směsi dioxan/voda 6:1. Tato směs se ohřívá v Argovant® QUEST(r) 210 při teplotě 100°C po dobu 24 hodin, potom se pryskyřice promývá dvakrát 5 ml směsi dioxan/voda
- 39 • « * · * ·«
6:1 a potom šestkrát s CH2C12 (7 ml) po každé následováno MeOH (7 ml).
ml 95% vodného roztoku kyseliny difluoroctové se přidají do pryskyřice, která se předtím rozpustí v 3 ml CH2C12. Směs se míchá po dobu 30 min při teplotě okolí, filtruje se jak je popsáno výše. 4’-methylsulfanyl-bifenyl-4-sulfonamid se použije bez dalšího čištění.
K míchanému roztoku kyseliny 2,4-dichlor-benzoové (1,25 ekvivalentu) v bezvodém CH2C12 (10 ml/mmolů) se přidá 4'methylsulfanyl-bifenyl-4-sulfonamid (1,0 ekvivalentu) v jedné dávce, což je následováno EDC (1,25 nebo 1,5 ekvivalentu) a konečně DMAP (1,2 ekvivalentů) . Směs se intenzívně míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin, potom se ve vakuu odpaří a residuum se rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promývá s IN HC1 (4 krát, 20 ml/mmolů), potom se vodné fáze extrahují v EtOAc (dvakrát, 20 ml/mmolů). Kombinované organické vrstvy se konečně promývají vodou a solným roztokem, suší se nad Na2SO4 a ve vakuu. Surový produkt se čistí na silikagelu za pomoci vymývacího rozpouštědla, což vede ke sloučenině v názvu. ESI-MS (M+-H) 450,9870 / 450,0.
koncentrují se chromatografií patřičného
Příklad 109
Ν-[2,4-dichlorbenzoyl]-4-3'-acetyl-bifenylsulfonamid
Použije se suspenze 4-jodfenylsulfonamidu pryskyřice Rink (0,26 mmolů, 0,53 mmol/g), kyseliny 3-acetylfenylborité (2 ekvivalenty) a kyseliny 2,4-dichlorbenzoové (1,25 ekvivalentu) v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 108, pro přípravy sloučeniny v názvu.
ESI-MS (M+-H) 447,0099 1446,0.
Příklad 110
N-[2,4-dichlorbenzoyl]fenylsulfonamid
Ke směsi fenylsulfonamidu (0,16 mol; 25,12 g) a uhličitanu draselného (0,2 mol; 27,6 g) v 500 ml dioxanu se přidá po kapkách 2,4-dichlorbenzoylchlorid (0,13 mol; 18,0 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Reakční směs se potom zředí vodou (500 ml), neutralizuje se na pH 5 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se 3 krát ethylacetátem. Kombinované vrstvy ethylacetátu se promývají nasyceným vodným chloridem sodným, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku za tvorby bílé pevné látky. Zbytek pevné látky se podrobí chromatografii na silikagelu, vymývá se dichlormethanem obsahujícím 0-5% methanolu. Frakce obsahující produkt se kombinují a koncentrují se za sníženého tlaku pro získání sloučeniny v názvu.
• · · · • * · ·
MS(ES): m/e=329,9 (M++l),327,9 (M+-l).
Příklad 111
N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4-chlorfenylsulfonamid
Reakční směs 4-chlorfenylsulfonamidu (0,1 mol; 19,0 g) a 2,4-dichlorbenzoylchloridu (0,12 mol; 16,8 ml); sloučenina v názvu se připraví v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 110.
MS (ES) : m/e = 363, 9 (M+)
EA: Vypočteno pro Ci3H8Cl3NO3S:
Teorie: C, 42,82; H, 2,21; N, 3,84.
Nalezeno: C, 42,56; H, 2,14; N, 3,76.
Příklad 112
N-[2-chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorfenylsulfonamid
K reakční směsi 4-chlorfenylsulfonamidu (15,6 g, 81,4 mmolů), CDI (15,82 g, 97,7 mmolů) a ethylacetátu (300 ml) při teplotě okolí se přidává kaše kyseliny 2-chlor-4brombenzoové (23,0 g, 97,7 mmolů) v ethylacetátu (100,0 ml) po dobu 15,0 min (poznámka: pozoruje se tvorba plynu, která se může kontrolovat rychlostí přidávání kaše; reakční směs přejde do roztoku na konci přidávání kaše; reakce může být monitorována za pomoci HPLC nebo TLC s vymývacím rozpouštědlem 1:1 ethylacetát/heptan. Reakční směs se potom míchá při teplotě okolí po dobu 30 min a potom se zahřeje na teplotu 60°C po dobu 90 minut nebo dokud již není ’ · I · « « pozorována tvorba plynu. Reakční směs se ochladí na teplotu 40 °C a přidá se 1,8-diazabicyklo[5,4.0]undec-7-en (14,63 ml) (vše najednou). Reakční teplota jde od 40°C do 45°C. Směs se míchá dokud nedosáhne pokojové teploty před ukončením reakce deionizovanou vodou (400 ml). Horní organická vrstva se oddělí, promývá se IN HCl (300,0 ml), suší se bezvodým MgSCh, filtruje se a filtrační koláč se promývá ethylacetátem (20,0 ml). Filtrát se koncentruje na 50,0 g roztoku sirupové konzistence, potom se za vydatného míchání přidá heptan (250,0 ml). Při zahřívání se vytvoří bílá kaše, která se podrobí zahřívání na teplotu zpětného toku a potom se nechá vychladnout na teplotu okolí. Bílá sraženina se filtruje se a filtrační koláč se promývá heptanem (20,0 ml). Sraženina se suší ve vakuové komoře při teplotě 55°C po dobu 18 hodin, (hmotnost = 29,12 g, výtěžek o velikosti 87,4¾ hmotn.)
Směs 19,17 g produktu a 1:2 směsi ethylacetát/heptan (150,0 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut a potom se ochladí na pokojovou teplotu. Bělavá sraženina se filtruje a potom se filtrační koláč promývá heptanuem (50,0 ml). Sraženina se suší ve vakuové komoře při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin. (hmotnost = 14,93 g; výtěžek o velikostí 78%) .
ESIMS: m/'e=4Q8 (M++l) ,406 (M+-l) ,410 (M++3) .
* 9 • ♦
Příklad 113
Sodná sůl N-[2-chlor-4-brombenzoyl]-4-chlorfenylsulfonamídu
K roztoku N-[2-chlor-4-brombenzoyl] -4-chlorf enylsulf onamídu (5,2 g, 12,72 mmolů) a terč.-butyl-methyletheru (88,0 ml) se při teplotě okolí přidá methoxid sodný (0,69 g, 12,72 mmolů), vše najednou. Reakční směs se potom míchá po dobu 5 hodin, potom se přidá heptan (88,0 ml), což je následováno živým mícháním po dobu 60 minut. Vytvoří se bílá sraženina, odfiltruje se pod přetlakem dusíku a filtrační koláč se následovně promývá heptanem (2 x 44,0 ml). Filtrační koláč se suší do polosuchého stavu, což je následováno sušením v vakuové komoře při teplotě 130°C po dobu 18 hodin (hmotnost = 4,4 g, výtěžek o velikosti 80% hmotn.);
1H NMR (DMSO d6) 7,8-7,85 (m,1H), 7,81-7,82 (m, 1H), 7,587,59 (d, 1H, J= 1,76 Hz), 7,51-7,52 (m, 1H), 7,48-7,49 (m, 1H), 7,44-7,45 (d, 1H, J=l, 76) 7, 37-7, 4 (d, 1H) .
Příklad 114
N-[3-chlor-4-fluorfenylsulfonyl]-3-fluor-4-methylbenzamidin
Přidá se hydrochlorid 3-fluor-4-methylbenzamidinu (0,025 g, 0,133 mmolů) v THF (0,5 ml) do 3-chlor-4-fluorfenyl sulfonylchloridu (0,0304 g, 0,133 mmolů), což je následováno N-methylmorfolinem (0,2 ml). Reakční směs se koncentruje a podrobí se chromatografii s obrácenými fázemi (gradient o velikosti 5-95% (0,1% TPA v CH3CN) v (0,1% TFA v H2O). Izoluje se bílá pevná látka (16,4 mg, 36%).
ES Kladný iont MS [M+H]’ pozorované ionty: m/z 345 (3SC1) a m/z 347 (37C1) .
Příklad 115
N-[3-chlor-4-fluorfenylsulfonyl]-4-chlorbenzamidín
Hhydrochlorid 4-chlorbenzamidinu (0,025 g, 0,133 mmolů) a 3-chlor-4-fluorfenyl sulfonylchlorid (0,0304 g, 0,133 mmolů) se použijí se v podstatě tak, jak je popsáno v příkladu 114 pro přípravy sloučeniny v názvu.
ES Kladný iont MS [M+H]+ pozorované ionty: m/z 347 (35C1, 35C1), ) m/z 349 (35C1, 37C1) a m/z 351 (35C1, 37C1) .
Příklad 116
N-[3-chlor-4-fluorfenylsulfonyl]-3-chlor-4-fluorbenzamidin
Směs hydrochloridu 3-chlor-4-fluorbenzamidinu (0,025 g, 0,133 mmolů) a 3-chlor-4-fluorfenyl sulfonylchloridu (0,0304 g, 0,133 mmolů); sloučenina v názvu se připraví v podstatě jak je popsáno v příkladu 115.
ES Kladný Iont MS [M+H]+ pozorované ionty: m/z 365 (35C1, 35Ci), m/z 367 (35C1,37C1) a m/z 369 (37C1, 37C1).
Příklad 117
Ν-[2, 4-dichlorbenzoyl]-4-hydroxyfenylsulfonamid
4-Methoxy-fenyl-4-sulfonamid (0,0608 g, 0,132 mmolů} se rozpustí v THP (1,25 ml) a působí se na něj tetrabutylamonium fluoridem (1,0 N/THF; 200 pL, 2,0 mmolů) při teplotě okolí za míchání po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí za pomoci EtOAc (10 ml) a promývá se nasyceným vodným NH4C1 (1 ml), H2O (2x1 ml), a solným roztokem (1 ml) . Organická fáze se suší MgSO4, filtruje se a koncentruje se rotačním odpařováním. (Lyofilizováno z H2O/MeOH pro získání skelné pevné látky, 20 mg (0,058 mmolů, 58%).
Čištěno preparativní HPLC.
Teplota tání = 155-157°C;
ESI-MS m/e 344,0 (M+- H) ;
ΤΗ NMR (d6-DMSO) 7,90 (d, 2 H) ; 7,68 (s, 1 H) ; 7,44 (s, 2
H); 6,90 (d, 2 H); 3,43 (br s, 3 H).
Příklad 118
N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4-(thien-3-yl)-fenylsulfonamid
K roztoku N-(2,4-dichlorbenzoyl)-4-jod-fenylsulfonamidu (0,10 mmolů) ve směsi toluen/ethanol 20/1 (3 ml) se přidá kyselina—-3-thiofenboritá (0,18 mmolů, 0,18 ml, 1,0 M roztok v DMP) a tetrakis-(trifenylfosfin) paládium (0) (10 mol%).
Potom se přidá 2 M vodný Na2CO3 (0,3 ml) a míchaná směs se zahřívá při teplotě 100°C přes noc (17 hodin) (systém Buchi • · « * · · · ·
Syncore). Reakční směs se koncentruje (přístroj Genevac), potom se přidá voda (2,5 ml) a ethylacetát (5 ml). Fáze se oddělí a vodná vrstva se extrahuje v ethylacetátu (3x5 ml) . Tento proces se automaticky provede pomocí systému Tecan. Rozpouštědla se odpaří a odpovídající surový produkt se čistí pomocí HPLC pro získání sloučeniny v názvu.
ESI-ΜΞ m/e 410,96 / 410,0 [M+-H]
Sloučeniny příkladů 119-130 se připraví v podstatě jak je popsáno v způsobu pro Příklad 118.
Příklad Produkt Hmotnostní spektrální data (m/e)
119 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- {1-trifluormethylfen-4-yl)- fenylsulfonamid ESI-MS m/e 472,99/ 472,2 [M+-H]
120 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- (1-fluor-fen-3-yl)- fenylsulfonamid ESI-MS m/e 422,99 / 422,0 120 [M+-H]
121 N-[2,4-dichlor-benzoyl]-4- form-2-y1-fenylsulfonamid ESI-MS m/e 394,98 / 394,2 [M+-H]
122 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-4- (l-methoxy-fen-2-yl)- fenylsulfonamid ESI-MS m/e 435,01 / 434,0 [M+-H]
123 N- [2,4-dichlorbenzoyl]-4- (1-methoxykarbonyl-fen-4- -y-l·-) fenylsulfonamid ESI-MS m/ee 447,07 /446,0 [M+-H]
124 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- chinolin-8-yl-fenyl- ESI-MS m/e 456,01 / 455, 1 [M+-H]
sulfonamid
125 N-[2,4-dichlor-benzoyl]-3- chinolin-8-yl-fenyl- sulfonamid ESI-MS m/e 456,01 / 457,2 [M++H]
126 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-0- fur-3-yl-fenylsulfonamid ESI-MS m/e 394,98/ 394, 0 [M+-H]
127 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- pyrídin-3-yl-fenyl- sulfonamid ESI-MS m/e 406, 0 [M-H]
128 N-[2,4-dichlor-benzoyl]-3- bifenylsulfonamid ESI-MS m/e 405,1 [M”-H]
129 N-[2,4-dichlor-benzoyl]-4'- methoxy-4-bifenylsulfonamid ESI-MS m/e 435,2 [M-H]
130 N-[2,4-dichlorbenzoyl]-4- thiofen-2-yl-fenyl- sulfonamid ESI-MS m/e 411,1 [M’-H]
Všechny uvažované sloučeniny jsou dostupné pro orální podávání a jsou normálně podávány orálně a orální podávání je proto výhodné. Nicméně orální podávání není jedinou cestou nebo dokonce pouze jedinou výhodnou cestou podání, Například transdermální podávání může být velmi žádoucí pro pacienty, kteří zapomínají nebo jsou podrážděni při ústním podání léku a nitrožilní cesta podání může být výhodná vzhledem ke své jednoduchosti nebo pro vyhnutí se potenciálním komplikacím spojenými s podáním orálně. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou také podat perkutálně, nitrosvalově, podáním do nosu nebo podáním do při zvláštních okolnostech. Cesta podání se může měnit jakoukoli cestou, s omezením vzhledem k fyzikálním «· · · « i • t · 4 • * ·· 4 · • 9··« · · *«««« ·· 4 V 4 4« · vlastnostem léku, pohodlí pacienta a ošetřujícího a jiným relevantním okolnostem (Remington1s Pharmaceutical Sciences, 18. vydání, Mack Publishing Co. (1990)).
Farmaceutické kompozice se připraví způsobem dobře známým z dosavadního stavu techniky. Nosič nebo excipient může být pevný, polotuhý nebo tekutý materiál, který může sloužit jako vehikulum nebo médium pro aktivní složku. Vhodné nosiče nebo excipienty jsou dobře známé z dosavadního stavu techniky. Farmaceutické kompozice může být adaptována pro ústní, inhalační, parenterální nebo topické užití a pacientovi může být podaná ve formě tablet, kapslí, aerosolů, inhalace, čípků, roztoků, suspenzí a podobně.
Sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu mohou být podávány orálně, například s inertním ředidlem pro kapsle nebo lisované do tablet. Za účelem terapeutického orální podávání se mohou sloučeniny sloučit s excipienty a použít ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovat alespoň 4% sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu, aktivního složky, ale její obsah se může měnit v závislosti na zvláštní formě provedení a může obvykle být mezi 4% až do okolo 70% hmotnosti jednotky. Množství přítomné sloučeniny v kompozicích je takové, aby se dosáhlo vhodného dávkování. Výhodné kompozice a přípravky podle předložené přihlášky vynálezu se mohou určit způsoby, které jsou známé odborníkovi v oboru.
Tablety, pilulky, kapsle, pastilky a jim podobné formy mohou také obsahovat jeden nebo více z následujících adjuvans: vazebná činidla jako jsou povidon, hydroxypropyl celulóza, mikrokrystalická excipienty nebo ředidla mikrokrystalická dezintegrační celulóza jako je:
nebo škrob, fosforečnan j sou:
želatina;
laktóza, draselný; zesíťovaná celulóza činidla nebo j ako karboxymethylcelulóza, zesíťovaný povidon, sodný škrobový glykolát, kukuřičný škrob a podobně; lubrikanty jako jsou: stearan hořečnatý, kyselina stearová, mastek nebo nasycený rostlinný olej; glidanty jako jsou koloidní oxid křemičitý; zvlhčovači činidla jako jsou: laurylsulfát sodný a polysorbát 80 (CAS No.90056); mohou se přidat sladidla jako jsou sacharóza, aspartát nebo sacharin nebo chuťová činidlao jako je peprmint, methylsalicylát nebo pomerančová příchuť. Když dávkovači jednotková forma je tobolka, může obsahovat, spolu s dalšími materiály výše uvedeného typu, tekutý nosič jako jsou polyethylenglykol nebo mastný olej. Jiná dávkovači jednotková forma může obsahovat jiné různé materiály, které mění fyzikální formu dávkovači jednotky, například potažení. Tablety nebo pilulky může být potaženy cukrem, hydroxypropyl methylcelulózou, polymethakryláty nebo jinými potahovacími činidly. Sirupy mohou obsahovat, navíc k sloučeninám podle předložené přihlášky vynálezu, sacharózu jako sladidlo a některé barviva a barvící činidla a příchutě, použijí pro—přípravu těchto různých kompozic, by měly být farmaceuticky čisté a netoxické v použitých množstvích.
konzervační látky, Materiály, které se • * · » *· · ·
- 50 Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze. Vodné roztoky a suspenze zahrnují destilovanou vodu určenou pro injekční podání nebo fyziologický roztok. Bezvodé roztoky a suspenze mohou zahrnovat propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje jako je olivový olej, alkohol jako je ethanol nebo polysorbát 80. Injekce mohou obsahovat dodatečné ingredienty, jiné než inertní ředidla: například konzervační činidla, zvlhčovači činidla, emulzifikační činidla, disperzní činidla, stabilizační činidla (jako je laktóza), pomocná činidla jako jsou činidla napomáhající rozpuštění (například kyselina glutamová nebo kyselina asparágová). Mohou být sterilizovány například filtrací přes filtr, který zachycuje bakterie, zavedením sterilizačního činidla do kompozice nebo ozářením. Mohou také být připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se mohou rozpustit ve sterilní vodě nebo v nějakém jiném sterilním ředidlu (ředidlech) určeném pro injekci krátce před použitím.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou obecně účinné v širokém dávkovacím intervalu. Například denní dávkování může normálně spadat do oblasti od okolo 10 do okolo 300 mg/kg tělesné hmotnosti. V některých případech mohou dávky, které jsou pod spodní hranicí výše uvedeného rozmezí, být více než adekvátní, zatímco v jiných případech mohou být použity ještě větší dávky bez toho, že by to způsobilo nežádoucí vedlejší účinek a proto není účelem výše uvedenou horní hranicí jakkoli omezovat rozsah předložené přihlášky vynálezu. Má se za to, že množství aktuálně podané sloučeniny je určeno ošetřujícím lékařem, ve světle relevantních okolností, mezi které patří stav, který se má léčit, vybraná cesta podávání, aktuální podávaná sloučenina nebo sloučeniny, věk, hmotnost a individuální odezva pacienta a závažnost pacientových symptomů.
Inhibice HUVEC Proliferace
Lidské endoteliální buňky pupečníkové žíly (HUVEC; BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD) se udržují v médiu pro růst endoteliálních buněk (EGM) obsahujícím bazální médium (EBM) s hovězím extraktem z mozku, lidským epidermálním růstovým faktorem, hydrokortisonem, gentamicinem, amfotericinem B a 2% fetálním hovězím sérem. Pro pokus se přidá HUVEC (5 x 103) v EBM (200 μΐ) s 0,5% fetálním hovězím sérem do jamek v destičce s 96 jamkami určené pro buněčné kultury a inkubuje se při teplotě 37°C po dobu 24 hodin ve zvlhčené směsi 5% oxidu uhličitého/vzduch. Testované sloučeniny se sériově zředí v dimethylsulfoxidu (DMSO) v koncentracích, které jdou od 0,0013 do 40 μΜ a přidají se v množství 20 μΐ. Do jamek se přidá lidský vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) (20 ng/ml v jamkách; R&D Systems, Minneapolis, MM) ze zásobního roztoku 100 pg/ml ve fosfátem pufrovaném normálním solném roztoku obsahujícím 0,1 % hovězí sérový albumin. HUVEC se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 72 hodin ve zvlhčené—směsi 5% oxidu uhličitého/vzduch. WST-1 buněčné prolíferační činidlo (20 μΐ; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) se přidá do jamek a destičky se vrátí do inkubátoru na dobu 1 hodin. Změří se absorbce každé jamky • *♦ «
« ·
při vlnové délce 440 nm. Růstová frakce se urči z absorbce jamek, na které se působí za pomoci VEGF a bez VEGF dělené absorbcí, která se získá z kontrolních jamek nastavených na nulu a jedna. Sloučeniny podle příkladu byly testovány v tomto pokusu a všechny vykazovaly ΙΟ$0 <1,0 μΜ.
Pokus s krysím rohovkovým mikrovakem
Krysí samice Fisher 344 (145-155 gramů; Taconic, lne., Germantown, NY) se anesteziují acepromazinem (2,5 mg/kg, intraperitoneálně) 20 minut před iniciací inhalace 2-3% směsi isofluran/kyslík. Tělesná teplota se udržuje deskou s cirkulující teplou vodou. Chirurgický zákrok se provede za pomoci oftalmologického operačního mikroskopu (OMS.75 Operating Microscope, TopCon Corporation, Japonsko). Použije se čepel skalpelu (o velikosti #15) pro provedení vertikální lineární incize rohovky do půlky tloušťky, těsně laterálně od středu oka. Špička čepele skalpelu se použije pro šetrné podebrání horní vrstvy rohovky co nejblíže limbu. V rohovce byl vytvořen vak za pomoci tupé preparace rohovkovými nůžkami (Roboz, Rockville, MD). Nitrocelulózové filtry (0,45 gm, Millipore, Bedford, MA) se nastříhají na malé disky za pomoci jehlového děrovače o velikosti 20. Disky se namočí do 2 gl roztoku lidského VEGF (0,82 gg/gl; R&D Systems) nebo lidského bázického fibroblastového růstového faktoru (0,20 gg/μΐ; R&D Systems) po dobu 10 minut na leděv—Zsr pomoci kleští se disky impregnované angiogenním faktorem (VEGF nebo bFGF) vsunou do rohovkového vaku tak, aby disk těsně přilnul k epitelu rohovky, který jej kryje. Na zvířata se působí sloučeninou podle příkladu
110 (160 mg/kg) podanou orální sondou ve fosfátově pufrovaném solném roztoku jednou za den ve dnech 1 až 10 po implantaci disků. Oči se vyfotografují ve dnech 7 a 14 po implantaci disků. Pro účely vytvoření fotografie se na zvířata působí topicky atropin sulfátem (AmTech Group, lne., Phoenix Scientific, lne., St. Joseph, MO) pro vyvolání mydriázy a během anestezie za použití 2-3% isofluran/kyslík. Oči se vyfotografují za pomoci oftalmologického mikroskopu a obrázky se uchovají za pomoci softwaru Image Pro-Plus. Obrázky se analyzují převedením oblasti zájmu na vysoce kontrastní invertovaný černobílý obraz a počítají se světlé pixely, které určují rozsah oblasti s vaskulaturou. Data jsou vytvořeny z obrázků z alespoň 6 očí. Sloučenina podle příkladu 110 byla velmi účinným inhibitorem za pomoci VEGF indukované neoangiogeneze, ale nebyla účinným inhibitorem bFGF indukované neoangiogeneze.
Inhibice růstu buněk karcinomu tlustého střeva HCT116
Lidské buňky karcinomu tlustého střeva HCT116 se nechají růst v jednovrstvé kultuře v RPMI 1640 médiu, které je doplněno o 10% fetální hovězí sérum a 1% penicilinstreptomycin (GibcoBRL, Grand Island, NY) . HCT116 buňky v exponenciální růstové fázi se exponují různým koncentracím testované sloučeniny při teplotě 37 °C po dobu 72 hodin v atmosféře 5% oxid uhlů.čitý/vzduch. Po expozici činidlem se buňky promývají 0,9% solným roztokem pufrovaným fosfátem. Inhibice růstu se určí za pomoci WST-1 buněčného proliferacního činidla, jak je popsáno výše. Výsledky se vyjádří jako růstová frakce buněk, na které se působilo, v porovnání s kontrolními kulturami. Reprezentativní sloučeniny podle předložené přihlášky vynálezu se testují v účinnosti proti lidským nádorovým buňkám nádoru tlustého střeva HCT116. Data z těchto pokusů jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka I
Příklad IC50(pM) Příklad IC5o(pM)
1 4,2 62 19, 3
3 2, 5 63 24,7
5 3, 8 64 18,2
6 4,0 70 16, 9
9 1,7 73 8,3
10 12,1 79 5,2
11 5,5 80 12, 3
14 40,0 81 11, 3
15 10,4 82 12,4
16 3,8 86 1,6
17 15, 8 87 5,5
18 9,3 88 4,8
20 2,4 89 00 tr1
21 30,4 90 4,5
23 15, 9 92 17,4
24 37,1 93 18,1
25 9,6 94 3, 6
26 6, 1 95 4,3
30 10, 1 96 34,7
4 · 4 4 · 4 · • · · 44 4 4 4 • V·· · 4 4 4 ·4· 444 4 4 · 4 »44 • · 4 4 4 4 4
4 · 9 4 44 44 4
32 7,8 97 7,0
33 7,8 98 13, 0
34 16, 5 99 33, 5
35 17,0 100 9,2
36 28,4 101 12, 4
37 15,5 102 6,3
38 13,9 103 11,9
41 14,5 104 22,2
42 3,3 105 14, 8
44 18,7 106 4,6
45 20,7 108 16, 0
46 4,8 109 25, 1
47 8,7 110 3,5
49 14,7 111 15,0
50 10,5 112 2,8
51 26, 7 115 33, 6
53 11,2 116 5,9
55 9,5 117 12,4
56 16, 8 121 24,5
57 5, 0 122 25, 8
59 15,0 123 37,7
60 6, 6 124 5, 6
61 14,2 126 18,5
Konvenční myší nádor a pokus s xenotransplantací lidského nádoru
Inhibice transplantovaných nádorů do myši je přijímaný způsob studia účinnosti protinádorového činidla (Corbett, a kol., In vivo Metods for Screening and Preclinical Testing; Use of rodent solid tumors for drug discovery., In: Anticancer Drug Development Guide: Preclinical Screening, Clinical Trials, and Approval, B. Teicher (ed), Human Press lne., Totowa, NJ, kapitola 5, strany 75-99 (1997); (Corbett, a koll., Int. J: Pharmacol., 33, Supplement, 102122 (1995)). Myší nádory nebo lidské xenotransplantováné nádory se implantují způsobem v podstatě popsaným v Corbett v In vivo Metods for Screening a Preclinical Testing: Use of rodent solid tumors for drug discovery. Souhrnem lze říci, že se myší nádor nebo lidské xenotransplantáty implantují subkutálně za pomoci buď trokarových implantátorů o velikosti 12 nebo spočítaného počtu buněk. Umístění zavedení trokaru je střed vzdálenosti mezi podpažní a tříselnou krajinou podél okraje těla myši. Trokar vklouzne přibližně 3/4 palce subkutálně nahoru směrem k podpaží před vypuštěním nádorového fragmentu a kůže se stlačí ve chvíli, kdy se trokar vyjímá. Alternativně se implantují lidské nádorové buňky připravené z brie donorových nádorů (5 x 106 buněk ) subkutálně do zadní nohy samce nebo samice holé myši (Charles River). Podá se buď sloučenina ve vehikulu nebo samotné vehikulum jako injekcí podaný nitrožilní bolus (iv) , intraperitoneální injekce (ip) nebo orální podání (po). Každá léčebná skupina,--stejně tak jako skupina neléčených kontrolních zvířat, sestává z pěti zvířat ve skupině v každém pokusu. Monitoruje se subkutální odezva nádoru, která se měří měřením objemu nádoru dvakrát za týden v průběhu pokusu (60-120 dnů) . Tělesné hmotnosti se berou jako obecné měřítko toxicity. Data o subkutálním nádoru se analyzují určením střední hmotnosti nádoru v každé léčené skupině v průběhu pokusu a výpočtem zpoždění nádorového růstu jakožto rozdílu dnů u nádorů podrobených léčbě vzhledem ke kontrolním nádorům před dosažením objemu buď 500 nebo 1000 mm3.
Sloučenina podle příkladu 110 se testuje proti širokému množství myších a lidských nádorů v podstatě tak, jak je výše popsáno. Data z těchto testů jsou shrnuty v tabulkách II-XIII. Změřené parametry pro každý pokus jsou shrnuty v následujících paragrafech.
Hmotnost nádoru (mg) - (a x b2)/2, kde a = délka nádoru (mm) a b = šířka nádoru (mm).
Zpoždění nádorového růstu = T - C, kde T představuje střední dobu (dny), kterou potřebuje léčbě podrobená skupina nádorů před dosažením předem určené velikosti, a C představuje střední dobu (dny), za kterou nádory v kontrolní skupině dosáhnou stejné velikostí. Myši, které přežily a byly bez nádoru se vynechají z tohoto výpočtu a jsou uvedeny v tabulkách odděleně (Bez Nádoru).
LOG ÚMRTÍ = Zpoždění nádorového růstu (3,32)(Td), kde zpoždění nádorového růstu je definováno tak, jak je výše uvedeno a Td představuje čas, za který se nádor zdvojnásobí v objemu (dny), který se určuje z co • » nejlépe procházející přímé linie na log-lineárním růstovém grafu kontrolní skupiny nádorů v exponenciálním růstu (rozmezí 100-800 mg} %T/C hmotnost (testovaná/kontrolní} - skupiny, které byly podrobeny léčbě a kontrolní skupiny se měří, když velikost nádorů v kontrolní skupině dosahuje přibližně od 700 do 1200 mg (průměr skupinu). Určí se průměr hmotnosti nádoru každé skupiny (patří sem i nula) . Hodnota T/C v procentech je ukazatelem protinádorového účinku. T/C < 42% se bere jako významná prot inádorová aktivita. T/C < 10% se bere jako významná vysoce významná protinádorová aktivita.
Největší ztráta tělesné hmotnosti - Největší ztráta tělesné hmotnosti (střed pro skupinu), která je vyšší než 20% nebo úmrtnost spojená s podáváním léků vyšší než 20% se bere jako ukazatel příliš toxického dávkování v jednotlivém běhu pokusů.
• 9 · · · 9 · 9 • 9 9 · · · 9 · 9 9
9 9 9 · 9 9 9 · 9 • *99 · · 9 · · 9 9 9999
99* 99 99 ··· 99 9
Hodnocení aktivity - Hodnocení aktivity je odvozeno z log aktivity ve shodě s následující tabulkou:
PROTINÁDOROVÁ AKTIVITA LOG ÚMRTÍ HODNOCENÍ AKTIVITY
VYSOCE AKTIVNÍ >2,8 ++ + +
2,0-2,8 + + +
1,3-1,9 ++
0,7-1,2 +
NEAKTIVNÍ <0,7
• · ·· · 9 · * • · · · · · ··« • 9 · · · ♦ 9 * β • 99 9 · · · * · · ···· • 99 · · 9 9 · 9 9 · · ·
Tabulka II
ČASNÉ STÁDIUM MYŠÍHO ADENOKARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA -38 (BDF1 samec myši, CRL-Raleigh)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA (mg/kg) HMOTNOSTI NEVYŠŠÍ ÚBYTEK HMOTNOSTI SPOJENÁ Ξ PODÁNÍM LÉKU HMOTNOST RŮSTU (DNY) ÚMRTÍ NÁDORU V DEN 14 4 AKTIVITY
0 + 6,3% 0/5 — — — 0/5 -
1200a -5,2% 0/6 0% Všechny léčby >4,5 6/6 +++ +
920° + 7,7% 0/5 0% Všechny léčby >4,5 5/5 + +++
212c + 3,1% 0/5 0% Všechny léčby >4,5 5/5 +++ +
aLék byl podán nitrožilně v dávce 8 0 mg/kg v den 3 ; 160
mg/kg v den 4 ; 240 mg/kg v den 5; a 120 mg/kg/injekce BID
ve dnech 7-9.
bLék byl podán nitrožilně v dávce 40 mg/kg v den 3; 80
mg/kg v den 4 ; a 160 mg/kg/injekce QD ve dnech 5-9.
cLék byl podán nitrožilně v dávce 20 mg/kg v den 3; 40
mg/kg v den 4; a 106 mg/kg/injekce QD ve dnech 5-6.
φφ φ • · « φ * φ φ φ φ · · φ · φφφ • Φ ·
Tabulka III
ČASNÉ STÁDIUM MYŠÍHO ADENOKARCINOMU PRSU -16/C (C3H myší samice, CRL-Kingston)
CELKOVÁ DÁVKA (mg/kg) % TĚLESNÉ HMOTNOSTI NEVYŠŠÍ ÚBYTEK HMOTNOSTI ÚMRTÍ SPOJENÁ S PODÁNÍM LÉKU % T/C HMOTNOST ZPOŽDĚNÍ RŮSTU (DNY) LOG ÚMRTÍ BEZ NÁDORU V DEN 14 HODNOCENÍ AKTIVITY
0 + 0, 0% 0/5 - - 0/5 -
ŘEDIDLO
INFUZE + 10,8 0/4 60% 0,7 0,22 0/4 -
560a ÚMRTÍ 5/5 - ÚMRTÍ - 0/5 ÚMRTÍ
560° +10,9% 0/4 37% 2,0 0,6 0/4 + -
680c + 7,6% 0/5 39% 2,5 0,75 0/5 + -
aLék byl podán v dávce 560 mg/kg nitrožilní infuzí po dobu 3 hodin v den 3.
°Lék byl podán v dávce 280 mg/kg nitrožilní infuzí ve dnech 3 a 7.
cLék byl podán nitrožilně v dávce 80 mg/kg/injekce ve dnech 3-6; 120 mg/kg/injekce ve dnech 7
Tabulka IV
ČASNÉ STÁDIUM LIDSKÉHO ADENOKARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA HCT116 (Balb/C SCID myší samice, NCI)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ S (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 115
HMOTNOSTI LÉKU
0 -4,2% — - - 0/5 -
560a -4,0% 0/5 0% 56 6,7 2/5 ++++
ϊα 0% 0/5 0% 28 3,4- 2/5 ++ + +
aLék byl podán 140 mg/kg/injekce IV ve dnech 3, 4, 5, a 9. bLék byl podán 70 mg/kg/injekce IV ve dnech 3, 4, 5, a 9.
Tabulka V
ČASNÉ STÁDIUM LIDSKÉHO ADENOKARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA VNÍMAVÉHO NA LÉČBU TAXOLEM #15/0 (Bulb/C SCID myší samice, NCI)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ O. 0 T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ Ξ (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 144
HMOTNOSTI LÉKU
0 + 4,3% 0/5 - — — 0/5 -
420a 0% 0/5 0% 33,5 5,0 1/5 ++++
aLék byl podán 140 mg/kg/injekce IV ve dnech 3, 5, a Z.
Tabulka VI
ČASNÉ STÁDIUM MYŠÍHO DLAŽDICOBUNĚČNÉHO NÁDORU PLIC LC-12 (Balb/C myší samice, NCI-Kingston)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ S (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 174
HMOTNOSTI LÉKU
0 + 6,5% 0/5 - ------- ----- 0/5 -
640a 0% 0/4 14% 12, 5 1,7 0/4 ++
1391b + 1, 6% 0/5 20% 15, 5 -2,1 0/5 ++ +
aLék byl podán v dávce 160 mg/kg/injekce IV ve dnech 4, 6,
Λ 8, a 10. bLék byl podán v dávce 107 mg/kg/inj ekce IV ve dnech 4, 6,
- 8, 10, 12 , 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, a 28 .
Tabulka VII
ČASNÉ STÁDIUM LIDSKÉHO NÁDORU PROSTATY LNCaP (Balb/C SCID myši samice, NCI)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ O. 0 T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ Ξ (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 185
HMOTNOSTI LÉKU
0 + 3, 9% — - - - 0/5 -
8 4 0a + 5, 6 0/5 0 60b 7,2b 4/5 + + + +
aLék byl podán v dávce 140 mg/kg/injekce IV ve dnech 3, 5,
7, 9, 10, a 11. b Jedna myš.
• 4 4 · *4«
4*4 · · *
4 · · 4 • 4 · 4 4 · * ·· ·* «44
Tabulka VIII
VYSOKÉ STÁDIUM LIDSKÉHO NÁDORU PRSU WSU-Br-1 (Balb/C SCID myší samice, NCI)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ S (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 179
HMOTNOSTI LÉKU
0 + 3, 9% — — - - 0/5 -
725a + 3, 9% 0/5 0% 57 2,9 2/5 + + + +
500b + 14% 0/5 0% 39 2,0 2/5 +++ +
aLék byl podán v dávce 145 mg/kg/injekce IV ve dnech 11-13 a 19-20. bLék byl podán v dávce 100 mg/kg/in j ekce IV ve dnech 11-13 a 19-20.
• ♦ · · ♦ » · · * · · — 66
Tabulka IX
ČASNÉ STÁDIUM LIDSKÉHO OVARÁLNÍHO NÁDORU BG-1 (Balb/C SCID) myší samice, NCI)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ S (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 176
HMOTNOSTI LÉKU
0 0% - — - - 0/5 -
870a -2,0% 0/5 0% 30,5 3,7 1/5 ++++
600b -3, 0% 0/5 0% 30 3, 6 0/5 ++++
aLék byl podán v dávce 145 mg/kg/injekce IV ve dnech 3-5 a 9-11.
bLék byl podán v dávce 100 mg/kg/injekce IV ve dnech 3-5 a
9-11.
Tabulka X
ČASNÉ STÁDIUM MYŠÍHO KARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA-26 (Balb/C myší samice, NCI-Kingston-CRL)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ S (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 31
HMOTNOSTI LÉKU
0 + 1,8% 0/5 - - - 0/5 -
1600a + 15% 0/5 34% 15 2,2 0/5 ++ +
1305b + 15% 0/5 28% 6 0,9 0/5
1740c + 17% 0/5 34% 14 2,1 0/5 +++
aLék byl podán v dávce 100 mg/kg/inj ekce IV BID ve dnech 1,
3, 5 , 7, 13, 15, 17, a 21.
bLék byl podán v dávce 145 mg/kg/inj ekce IV ve dnech lz 3,
5, 7 , 9, 13, 15, 17, a 19.
cLék byl podán v dávce 145 mg/kg/inj ekce IV ve dnech 1, 2,
3, 7 , 8, 13, 14, 16, 18 , a 20-22.
Tabulka XI
ČASNÉ STÁDIUM LIDSKÉHO DLAŽDICOBUNĚČNÉHO KARCINOMU PLIC MRI-H165 (Balb/C SCID myší samice, NCI)
CELKOVÁ % TĚLESNÉ ÚMRTÍ % T/C ZPOŽDĚNÍ LOG BEZ HODNOCENÍ
DÁVKA HMOTNOSTI SPOJENÁ HMOTNOST RŮSTU ÚMRTÍ NÁDORU AKTIVITY
(mg/kg) NEVYŠŠÍ S (DNY) V DEN
ÚBYTEK PODÁNÍM 55
HMOTNOSTI LÉKU
0 0% — — — 0/5 -
600a -2,1% 0/5 0% 31 3,7 0/5 ++ + +
aLék byl podán v dávce 100 mg/kg/injekce IV ve dnech 3-5 a 10-12. Tabulka XII
ČASNÉ STÁDIUM LIDSKÉHO ADENOKARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA, KTERÝ NENÍ CITLIVÝ NA LÉČBU TAXOLEM #15/MDR (Balb/C SCID myší samice, NCI)
CELKOVÁ DÁVKA (mg/kg) % TĚLESNÉ HMOTNOSTI NEVYŠŠÍ ÚBYTEK HMOTNOSTI ÚMRTÍ SPOJENÁ S PODÁNÍM LÉKU % T/C HMOTNOST ZPOŽDĚNÍ RŮSTU (DNY) LOG ÚMRTÍ BEZ NÁDORU V DEN 38 HODNOCENÍ AKTIVITY
0 0% 0/5 - - - 0/5 -
500a + 2,1% 0/5 10% 11 1,4 05 + +
« · aLék byl podán v dávce 100 mg/kg/injekce IV ve dnech 3-5 a 13-14.
Tabulka XIII
ČASNÉ VYSOKÉ STÁDIUM MYŠÍHO ADENOKARCINOMU TLUSTÉHO STŘEVA38 IV, PO, SC, A IP CESTAMI PODÁNÍ (BDF1 myší samice, CRL-Raleigh-NCI)
CELKOVÁ DÁVKA (mg/kg) % TĚLESNÉ HMOTNOSTI NEVYŠŠÍ ÚBYTEK HMOTNOSTI ÚMRTÍ SPOJENÁ S PODÁNÍM LÉKU % T/C HMOTNOST ZPOŽDĚNÍ RŮSTU (DNY) LOG ÚMRTÍ BEZ NÁDORU V DEN 161 HODNOCENÍ AKTIVITY
0 + 6, 5% - — - 0/5 -
4 50 IVa +8,9% 0/5 0% 18 2,4t 2/5 ++++
780 POb + 9,7% 0/3 0% Všechny léčby >4, 5 3/3 ++ + +
450 POC + 6, 8% 0/3 0% 22,5 3,0£ 2/3 ++++
450 SCd +13,2% 0/2 5,7% 10,5 1,4£ 1/2 ++/++++9
450 IPe + 8, 3% 0/2 3,7% 17 22t 1/2 +++/++++9
aLék Q byl podán v dávce 150 mg/kg/injekce IV ve dnech 5, 7,
d 2/ a bLék byl podán v dávce 260 mg/kg/injekce orálně ve dnech 5,
7, a 9.
cLék byl podán v dávce 150 mg/kg/injekceoráHně ve dnech 5,
7, a 9.
dLék byl podán v dávce 150 mg/kg/injekce subkutálně ve
dnech 5, 7, a 9.
« · eLék byl podán v dávce 150 mg/kg/injekce IP ve dnech 5, 7, a 9.
fLog úmrtí pouze znovu rostoucích nádorů (průměr).
9Hodnocení aktivity pro každou myš studie. V každé studii byla vyléčena jedna myš, což představuje ++++ hodnocení Jiné hodnocení aktivity je založeno na log úmrtí vypočítaném pro jinou myš ve studii.
Zastupuj e:
Dr. Otakar Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík - 71
Advokát
Hátkova 2,120 00 Praha 2

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    kde:
    X představuje O nebo NH;
    R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-Ce alkyl, CiC4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (Ci-C4 alkoxy) karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl nebo triazolyl;
    R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyano, CF3, Ci~C6 alkyl, (Ci-C4 alkoxy)karbonyl, Ci~C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl;
    RiS představuje atom vodíku nebo Ci~C4 alkoxy;
    R2b představuje atom vodíku nebo Ci-Cg alkyl za předpokladu, že alespoň jeden z R2a a R2b představuje atom vodíku;
    4 · * ITÍráviná str&ní í í l· • 44 ·· 4 44 4«
    R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cě alkyl, CF3 nebo nitro;
    R3a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo Ci~C6 alkyl za předpokladu, že když R3a představuje Ci-Ce alkyl, R3 představuje atom vodíku a R4 představuje atom halogenu; a
    R4 představuje atom halogenu, Ci-C6 alkyl nebo CF3 za předpokladu, že pouze jeden z R3 a R4 může být Ci-C6 alkyl a za předpokladu, že když R4 představuje atom halogenu nebo Ci-C6 alkyl, pouze jeden z R3 a R3a představuje atom vodíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl báze, za předpokladu, že:
    a) když R3 a R4 jsou oba atom chloru a R2 představuje atom vodíku, R1 představuje atom bromu, atom jodu, Ci~C4 alkoxy, C;-C4 alkylthio, CF3, OCF3, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl nebo triazolyl;
    b) když R3 a R4 jsou oba atom chloru a Rx představuje atom vodíku, R2 představuje atom bromu, atom fluoru, CF3, Cj-Ce alkyl, Ci-C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R2, R2a, a R2b představují atom vodíku a R1 se vybere ze souboru, který zahrnuje atom vodíku, atom halogenu, Οχ-Οβ alkyl, Ci~C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (Cj-C4 alkoxy)karbonyl, nitro, • ·· ·· · ·· ·· * · «··· « « · * · » » · t · · · : tf|)ravřnátstrjná ; ; ··;· *···· · · «·· · · « azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2ř hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl a triazolyl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde sloučenina je farmaceuticky přijatelnou adiční solí báze.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde farmaceuticky přijatelnou adiční solí báze je sodná sůl.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-chlor-4brombenzoyl]-4-chlorfenylsulfonamid nebo její adiční sůl báze .
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[2-methyl-4chlorbenzoyl]-4-chlorfenylsulfonamid nebo její adiční solí báze .
  7. 7. Sloučenina podle nároku 5 nebo 6, kde adiční solí báze je sodná sůl.
  8. 8. Způsob léčby vhodných nádorů savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání onkolyticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce II savci, který tuto léčbu potřebuje:
    * · · · * · ··· • Φ φ φ · φ φφ « * φ ΐ ‘.Upravená stwna ϊ ί ί.ϊ
    Φ » φ · φ φφφ φφ* φφ *· ··· · φ kde:
    X představuje Ο nebo NH;
    R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6 alkyl, CiC4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (C1-C4 alkoxy) karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3}2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl nebo triazolyl;
    R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyano, CF3, Ci-Cg alkyl, (C1-C4 alkoxy)karbonyl, C1-C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl;
    R2a představuje atom vodíku nebo C1-C4 alkoxy;
    R2b představuje atom vodíku nebo Ci-C6 alkyl za předpokladu, že alespoň jeden z R2a a R2b představuje atom vodíku;
    R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cg alkyl, CF3 nebo nitro;
    R3a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo Ci-Cg alkyl za předpokladu, že když R3a představuje Ci-CÉ alkyl, R3 představuje atom vodíku a R4 představuje atom halogenu; a
    R4 představuje atom halogenu, Ci-C6 alkyl nebo CF3 za předpokladu, že pouze jeden z R3 a R4 může být Ci~Cs alkyl a • to* * • toto· to··· ···
    - 75 - ! ’44erav«ná stwna Ϊ JÍ.Í.
    to > · · · ··· ····· ·· toto· ·· to za předpokladu, že když R4 představuje atom halogenu nebo Ci-Cé alkyl, pouze jeden z R3 a R3a představuje atom vodíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelné adiční sole báze.
  9. 9. Farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu obecného vzorce II:
    X představuje 0 nebo NH;
    R1 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6 alkyl, C3C4 alkoxy, Ci~C4 alkylthio, CF3, OCF3, SCF3, (Ci-C4 ___ alkoxy) karbonyl, nitro, azido, O(SO2)CH3, N(CH3)2, hydroxy, fenyl, substituovaný fenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, chinolinyl nebo triazolyl;
    * R2 představuje atom vodíku, atom halogenu, kyano, CF3, Ci-Ce alkyl, {Ci-C4 alkoxy)karbonyl, Ci-C4 alkoxy, fenyl nebo chinolinyl;
    R2a představuje atom vodíku nebo Ci~C4 alkoxy;
    • * • Urt^víná;str<ng. ; :
    • · · · · · · » · · ♦ · «·· · · ·
    R2b představuje atom vodíku nebo Ci-Ce alkyl za předpokladu, že alespoň jeden z R2a a R2b představuje atom vodíku;
    R3 představuje atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cg alkyl, CF3 nebo nitro;
    R3a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo Ci-Ce alkyl za předpokladu, že když R3a představuje Ci-Cg alkyl, R3 představuje atom vodíku a R4 představuje atom halogenu; a
    R4 představuje atom halogenu, Ci-C6 alkyl nebo CF3 za předpokladu, že pouze jeden z R3 a R4 může být Ci-Cg alkyl a za předpokladu, že když R4 představuje atom halogenu nebo Ci-Ce alkyl, pouze jeden z R3 a R3a představuje atom vodíku;
    nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl báze, a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient.
CZ20033296A 2001-06-06 2002-05-24 Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny CZ20033296A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29635001P 2001-06-06 2001-06-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033296A3 true CZ20033296A3 (cs) 2004-04-14

Family

ID=23141662

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033296A CZ20033296A3 (cs) 2001-06-06 2002-05-24 Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7183320B2 (cs)
EP (1) EP1401806B1 (cs)
JP (1) JP4167173B2 (cs)
KR (1) KR100880760B1 (cs)
CN (1) CN100475787C (cs)
AR (1) AR036079A1 (cs)
AT (1) ATE335722T1 (cs)
AU (1) AU2002259204B2 (cs)
BR (1) BR0210078A (cs)
CA (1) CA2446719A1 (cs)
CR (1) CR7182A (cs)
CY (1) CY1105386T1 (cs)
CZ (1) CZ20033296A3 (cs)
DE (1) DE60213810T2 (cs)
DK (1) DK1401806T3 (cs)
EA (1) EA005810B1 (cs)
EC (1) ECSP034874A (cs)
EG (1) EG24356A (cs)
ES (1) ES2269688T3 (cs)
HR (1) HRP20031000A2 (cs)
HU (1) HUP0400114A3 (cs)
IL (1) IL158985A0 (cs)
MX (1) MXPA03011197A (cs)
MY (1) MY136855A (cs)
NO (1) NO20035366L (cs)
NZ (1) NZ529098A (cs)
PE (1) PE20030199A1 (cs)
PL (1) PL367188A1 (cs)
PT (1) PT1401806E (cs)
SK (1) SK14642003A3 (cs)
SV (1) SV2003001076A (cs)
TW (1) TWI266761B (cs)
UA (1) UA74889C2 (cs)
WO (1) WO2002098848A1 (cs)
ZA (1) ZA200308644B (cs)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2294342T3 (es) * 2002-11-22 2008-04-01 Eli Lilly And Company Benzoilsulfamidas antitumorales.
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005117543A2 (en) * 2004-05-26 2005-12-15 Abbott Laboratories N-sulfonylcarboximidamide apoptosis promoters
WO2006030941A1 (ja) * 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
JP5134247B2 (ja) * 2004-09-13 2013-01-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
KR20070114774A (ko) * 2005-02-28 2007-12-04 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용
DE602006021401D1 (de) * 2005-02-28 2011-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd Neue kombinierte anwendung einer sulfonamid-verbindung zur behandlung von krebs
WO2006090932A1 (ja) * 2005-02-28 2006-08-31 Eisai R & D Managemant Co., Ltd. スルホンアミド化合物の代理マーカー
PL1888550T3 (pl) 2005-05-12 2014-12-31 Abbvie Bahamas Ltd Promotory apoptozy
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
US7208526B2 (en) 2005-05-20 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Styrylsulfonamides
US7208506B2 (en) 2005-07-07 2007-04-24 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
US7625896B2 (en) 2005-11-25 2009-12-01 Hoffman-La Roche Inc. Pyridylsulfonamide derivatives
US20100291592A1 (en) 2006-04-20 2010-11-18 Taro Semba Novel marker for sensitivity against sulfonamide compound
MX2009002422A (es) 2006-09-05 2009-03-20 Abbott Lab Inhibidores bcl para tratar exceso de plaquetas.
US7939532B2 (en) 2006-10-26 2011-05-10 Hoffmann-La Roche Inc. Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
CN101675033A (zh) 2007-05-16 2010-03-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基吡啶基磺酰胺衍生物，它们的制备和作为药剂的应用
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100160322A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
KR101661126B1 (ko) * 2009-01-19 2016-09-29 애브비 인코포레이티드 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제
JP2012136435A (ja) * 2009-03-30 2012-07-19 Eisai R & D Management Co Ltd 腫瘍組織の感受性を検査する方法
KR200457823Y1 (ko) * 2009-05-08 2012-01-05 황정용 쭈꾸미 포획용 어구
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
EP3656771A1 (en) 2009-05-26 2020-05-27 AbbVie Ireland Unlimited Company Process for the preparation of a synthetic intermediate for apoptosis-inducing agents
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
JP5959501B2 (ja) * 2010-03-25 2016-08-02 アッヴィ・インコーポレイテッド 癌ならびに免疫および自己免疫疾患の治療のためのアポトーシス誘導物質
KR20180059560A (ko) 2010-10-29 2018-06-04 애브비 인코포레이티드 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
SG190399A1 (en) 2010-11-23 2013-06-28 Abbvie Inc Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
EP2643322B1 (en) * 2010-11-23 2017-08-30 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent
CN103159649B (zh) * 2011-12-19 2016-03-09 天津市国际生物医药联合研究院 磺酰胺类化合物的制备及其应用
CN103159650B (zh) * 2011-12-19 2016-04-20 天津市国际生物医药联合研究院 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CN105712925B (zh) * 2014-12-05 2019-01-04 沈阳中化农药化工研发有限公司 一种取代的磺酰胺基(硫代)羰基化合物及其用途
MA41542A (fr) 2015-02-13 2021-04-14 Oxford Drug Design Ltd Nouveaux dérivés de n-acyl-arylsulfonamide utilisés en tant qu'inhibiteurs d'aminoacyl-arnt synthétase
CN105753748B (zh) * 2016-02-15 2018-05-29 南京励合化学新材料有限公司 一种医药中间体磺酰类化合物的合成方法
GB201617064D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The Compounds and their therapeutic use
MX391501B (es) 2017-04-18 2025-03-21 Fochon Pharmaceuticals Ltd Agentes inductores de apoptosis
US11479532B2 (en) * 2017-06-23 2022-10-25 University Of South Florida 5-aminolevulinate synthase inhibitors and methods of use thereof
WO2019133797A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-04 Wu, Lester J. Benzenesulfonamide derivatives and method for modulating lipid raft
CN114790149B (zh) * 2021-01-26 2024-11-19 江苏中旗科技股份有限公司 一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法
CN119462555A (zh) * 2023-08-09 2025-02-18 上海科技大学 磺酰胺类化合物及其用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4157257A (en) 1976-10-01 1979-06-05 Utsunomiya University Benzenesulfonamide derivatives
US4433997A (en) * 1979-04-20 1984-02-28 Stauffer Chemical Co N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4266078A (en) * 1979-04-20 1981-05-05 Stauffer Chemical Company N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4347380A (en) * 1979-04-20 1982-08-31 Stauffer Chemical Company N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US4495365A (en) * 1980-11-21 1985-01-22 Stauffer Chemical Co. N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes
US5110830A (en) * 1984-06-27 1992-05-05 Eli Lilly And Company Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to
US4845128A (en) * 1984-06-27 1989-07-04 Eli Lilly And Company N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides
JP2679498B2 (ja) * 1991-12-25 1997-11-19 王子製紙株式会社 感熱記録体
CA2110524A1 (en) * 1992-12-10 1994-06-11 Gerald Burr Grindey Antitumor compositions and methods of treatment
JPH0747772A (ja) * 1993-08-05 1995-02-21 New Oji Paper Co Ltd 感熱記録体
US5728712A (en) 1995-05-19 1998-03-17 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
ES2193615T3 (es) * 1995-10-25 2003-11-01 Senju Pharma Co .nhibidor de la angiogenesis.
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AU2879300A (en) * 1999-02-12 2000-08-29 Cellpath, Inc. Methods for anti-tumor therapy
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis

Also Published As

Publication number Publication date
US20040157741A1 (en) 2004-08-12
CN100475787C (zh) 2009-04-08
IL158985A0 (en) 2004-05-12
JP2004530709A (ja) 2004-10-07
CA2446719A1 (en) 2002-12-12
CN1514824A (zh) 2004-07-21
HUP0400114A3 (en) 2007-05-02
DK1401806T3 (da) 2006-11-27
MXPA03011197A (es) 2004-02-26
SK14642003A3 (sk) 2004-12-01
PL367188A1 (en) 2005-02-21
KR20040007656A (ko) 2004-01-24
HRP20031000A2 (en) 2004-04-30
EA200400006A1 (ru) 2004-06-24
KR100880760B1 (ko) 2009-02-02
ECSP034874A (es) 2004-01-28
US7183320B2 (en) 2007-02-27
NZ529098A (en) 2005-08-26
MY136855A (en) 2008-11-28
PE20030199A1 (es) 2003-03-12
UA74889C2 (en) 2006-02-15
BR0210078A (pt) 2004-06-22
ZA200308644B (en) 2005-02-07
CY1105386T1 (el) 2010-04-28
DE60213810T2 (de) 2007-02-01
EP1401806A1 (en) 2004-03-31
CR7182A (es) 2004-06-08
AU2002259204B2 (en) 2008-01-17
WO2002098848A1 (en) 2002-12-12
EA005810B1 (ru) 2005-06-30
TWI266761B (en) 2006-11-21
JP4167173B2 (ja) 2008-10-15
EP1401806B1 (en) 2006-08-09
NO20035366D0 (no) 2003-12-02
PT1401806E (pt) 2006-11-30
HK1064360A1 (en) 2005-01-28
SV2003001076A (es) 2003-07-29
HUP0400114A2 (hu) 2005-04-28
AR036079A1 (es) 2004-08-11
DE60213810D1 (de) 2006-09-21
ATE335722T1 (de) 2006-09-15
EG24356A (en) 2009-03-04
NO20035366L (no) 2004-02-06
ES2269688T3 (es) 2007-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20033296A3 (cs) Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny
AU2002259204A1 (en) Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
JP2004530709A5 (cs)
JP6602802B2 (ja) Ｓｓａｏの置換３−ハロアリルアミン阻害剤およびその使用
US7084170B2 (en) Thiophene-amd thiazolesulfonamides as antineoplastic agents
US20090118323A1 (en) Antitumor benzoylsulfonamides
CA3024610A1 (en) Novel mitochondrial uncouplers for treatment of metabolic diseases and cancer
US12428375B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity
WO2019042443A1 (zh) 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN117327028B (zh) 吩噻嗪类衍生物、药物组合物及其在治疗棘球蚴病中的用途
CN111138422B (zh) 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法
JP2022541047A (ja) カルバメート置換スチリルスルホン類化合物及びその製造方法ならびにその使用
HK1064360B (en) Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
WO2025193111A1 (en) An imidazole-indole derivative binding to 5-ht7 serotonin receptor, a pharmaceutical composition comprising the derivative, uses of the derivative and the composition, and an intermediate product for manufacturing the imidazole-indole derivative
JPH02202857A (ja) アミノアルコキシベンゼン誘導体