UA74889C2 - Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for the application as antitumour agents - Google Patents
Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for the application as antitumour agents Download PDFInfo
- Publication number
- UA74889C2 UA74889C2 UA20031211105A UA20031211105A UA74889C2 UA 74889 C2 UA74889 C2 UA 74889C2 UA 20031211105 A UA20031211105 A UA 20031211105A UA 20031211105 A UA20031211105 A UA 20031211105A UA 74889 C2 UA74889 C2 UA 74889C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- hydrogen
- alkyl
- halogen
- alkoxy
- group
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title abstract description 8
- JTQDXCSXBZISBG-UHFFFAOYSA-N n-sulfonylbenzenecarboximidamide Chemical class O=S(=O)=NC(=N)C1=CC=CC=C1 JTQDXCSXBZISBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- PLQIOFZPHAZJAM-UHFFFAOYSA-N oxo(phenyl)methanesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PLQIOFZPHAZJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 81
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- -1 nitro- Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 208000013718 rectal benign neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 17
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl ATCRIUVQKHMXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HHHDJHHNEURCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl DXFXNSNBZNELII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- MIQRQLRZDQTHGM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobenzonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(C#N)C(Br)=C1 MIQRQLRZDQTHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 MYJUBDJLKREUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHDHNOOEKYASTA-UHFFFAOYSA-N 4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RHDHNOOEKYASTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAVZWSOFJKYSDY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Cl JAVZWSOFJKYSDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229910020163 SiOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000003937 benzamidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- PJZFAIKANVMKKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1Cl PJZFAIKANVMKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1B(O)O QXBWTYBCNFKURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXAOGVQDNBYURA-UHFFFAOYSA-N (4-chlorobenzenecarboximidoyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)C1=CC=C(Cl)C=C1 RXAOGVQDNBYURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDTULEXOSNNGAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 SDTULEXOSNNGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSRXWYRUJCNFI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1Br DYSRXWYRUJCNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAGGYODWMPFKJQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dibromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1Br NAGGYODWMPFKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMQLFCVCDEXAK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Br USMQLFCVCDEXAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREWBCFFTNQFQM-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobenzenesulfonamide 3,4-dibromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound BrC=1C=C(C=CC1Br)S(=O)(=O)Cl.BrC=1C=C(C=CC1Br)S(=O)(=O)N AREWBCFFTNQFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 3-acetylphenylboronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 SJGGDZCTGBKBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLZRKCCKPQZSPH-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1F OLZRKCCKPQZSPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBKIEQKVSHDVGH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 VBKIEQKVSHDVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIRCLGLKRZLKHG-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 DIRCLGLKRZLKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016557 Acute basophilic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004139 Choroid Plexus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010023774 Large cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000007871 Odontogenic Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000012247 Oligodendroglial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038802 Reticuloendothelial system stimulated Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010068771 Soft tissue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007640 basal medium Substances 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023437 ependymal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 210000001752 female genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000027671 high grade ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000004293 human mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000238565 lobster Species 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000009546 lung large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000010943 meningeal sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003776 meninges sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 208000037843 metastatic solid tumor Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- BEENTKNKPLFNKS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n'-(3-pyrrolidin-1-ylpropyl)methanediimine Chemical compound CCN=C=NCCCN1CCCC1 BEENTKNKPLFNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000607 neurosecretory system Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011252 penile benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008946 renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026517 ureter neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/67—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfonamide groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Впродовж останніх років було здійснено фундаментальний поступ у розробці хімічних засобів та схем 2 лікування, спрямованих на боротьбу з неопластичними захворюваннями. Незважаючи на цей безперервний поступ, різновиди ракових захворювань продовжують настійно вимагати нестерпних рівнів людського болю та страждань. Потреба у нових та кращих способах лікування злоякісних неоплазм та лейкозів продовжує підкріплювати зусилля, спрямовані на створення нових класів сполук, особливо у галузі іноперабельних та метастатичних солідних пухлин. Нещодавня лавина інформації відносно основних біологічних процесів, 70 залучених до утворення неоплазм, призвела до глибшого розуміння гетерогенності пухлин. Завдяки цій надзвичайній гетерогенності серед популяцій неопластичних клітин, нові хіміотерапевтичні засоби повинні мати широкий спектр дії та прийнятний терапевтичний індекс. Окрім того, такі засоби повинні бути хімічно стійкими та сумісними з іншими засобами. Важливо також щоб будь-яка схема застосування хіміотерапевтичних засобів була зручною та, наскільки це можливо, безболісною для пацієнта. 12 При лікуванні раку часто вдаються до застосування хіміотерапії та опромінювання, і хоча у цьому разі часто викликається певна реакція з боку злоякісного захворювання, вони рідко коли виявляються цілющими.
Зростання маси більшості солідних пухлин відбувається завдяки проліферації злоякісних клітин та клітин строми, у тому числі клітин ендотелію. Для того, щоб пухлина збільшилась у діаметрі більше за 2-3мм, вона повинна утворити судинну сітку, тобто повинен відбутись процес, відомий як ангіогенез. Повідомлялось, що наслідком пригнічення ангіогенезу, індукованого пухлиною, за допомогою ангіостатину та ендостатину є протипухлинна активність |О'Рейлі (О'Кейу) та інші, СеїЇ, 88, 277-285 (1997)) Оскільки ангіогенез є критичною складовою збільшення маси більшості солідних пухлин, розробка нових засобів для пригнічення цього процесу є перспективним варіантом підходу до протипухлинної терапії. Цей варіант підходу до протипухлинної терапії може бути позбавленим токсичних побічних ефектів або властивостей стандартних с хіміотерапевтичних заходів, що індукують резистентність до лікарських засобів |Джуда Фолькман (дай (у
ЕоїКтап), Епдодепоиз Іппірйоге ої Апдіодепезіз, Те Нагмеу І есійгез, Зегіез 92, стор.65-82, УМіПеу-іівв Іпс., (1998).
М-Ібензоїл|-фенілсульфонаміди є добре відомими у галузях сільськогосподарської хімії як інсектициди та гербіциди (патент Германії Мо2744137). Застосування М-І|бензоїл|-фенілсульфонамідів як протипухлинних засобів о взагалі або як інгібіторів ангіогенезу зокрема до цього часу не визнавалось. с
Цей винахід надає сполуку Формули І: 4 с о Х Кк « в і в ї- -
М
О Б їх
Н
- с в! З в! ;» 2
Кк -і х я І (ее) де: (ее) 50 Х - О або МН;
Ге В" - водень, галоген, С.і-Сб алкіл, С.і-С,. алкокси-, С.4-С. алкілтіогрупа, СЕз, ОСЕз, 5СЕз, (С4-С4 алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупа, Ф(505)СНз, М(СН»з)», гідроксигрупа, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл або тіазоліл; в2- водень, галоген, ціан, СЕз, С4-Св алкіл, (Сі-С; алкокси)карбоніл, С4і-С; алкоксигрупа, феніл або хінолініл; о Іа - водень або С.-С; алкоксигрупа; 225 - водень або С.-Св алкіл, за умови, що щонайменше один із К22 та К2? є воднем; о ВЗ - водень, галоген, С.-Св алкіл, СЕз або нітрогрупа;
За - водень, галоген або С.-Св алкіл, за умови, що у разі, коли Ка є С.-Св алкіл, ВЗ - водень та Б7./- 60 галоген; та в - галоген, С4-Св алкіл або СЕз, за умови, що лише один із З та В? може бути С.-Се алкілом та за умови, що у разі, коли В" - галоген або С.-Св алкіл, лише один із КО та Ка є воднем; або її фармацевтично прийнятну сіль, одержану доданням основи, за умови, що: в5 а) у разі, коли обидва КЗ та В" - хлор та К2 - водень, КЕ! - бром, йод, Сі-С; алкокси-, С--Су; алкілтіогрупа,
СЕ., ОС, нітро-, азидогрупа, ФО(505)СНз, М(СН»з)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл,
фурил або триазоліл;
Ь) у разі, коли обидва КЗ та В - хлор та ВК! - водень, В? - бром, фтор, СЕз, С1-Св алкіл, С--С; алкоксигрупа, феніл або хінолініл.
Цей винахід додатково надає спосіб обробки сприйнятливих неоплазм у ссавця, що включає введення ссавцю, який потребує такого лікування, онколітично ефективної кількості сполуки Формули І: й о х Кк 70 дов і щі ва
НИМ
О нн 9 в! да д3 2
Кк я
П де: с з Х - О або МН; о)
В! - водень, галоген, Сі-Св алкіл, С4-С4 алкокси-, С.4-С4 алкілтіогрупа, СЕз, ОСЕз, ЗСЕз, (С4-С4 алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупа, ФО(5025)СНз, М(СН»з)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл або тіазоліл; Ге!
В2 - водень, галоген, ціан, СЕз, С4-Св алкіл, (С4-Су; алкокси)карбоніл, С.-Су алкоксигрупа, феніл або хінолініл;
Іа - водень або С.-С; алкоксигрупа; 09 225 - водень або С.-Св алкіл, за умови, що щонайменше один із К22 та К2? є воднем; (се)
ВЗ - водень, галоген, С.4-Св алкіл, СЕз або нітрогрупа; «г вза - водень, галоген або С.і-Се алкіл, за умови, що у разі, коли Ка - С.-Св алкіл, КЗ - водень та В" - галоген; та -
В - галоген, С.-Св алкіл або СЕз, за умови, що лише один із ВЗ та В? може бути С.-Се алкілом та за умови, що у разі, коли 7 - галоген або С.-Сб алкіл, лише один із ЕЗ та Ба є воднем; або її фармацевтично прийнятної солі, одержаної доданням основи. « 20 Цей винахід також надає спосіб пригнічення ангіогенезу пухлин у ссавця, що включає введення ссавцю, який -о потребує такого лікування, кількості сполуки Формули Ії або її фармацевтично прийнятної солі, одержаної с доданням основи, що пригнічує ангіогенез. :з» Цей винахід надає також фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули ЇЇ або її фармацевтично прийнятну сіль, одержану доданням основи, у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем 415 або наповнювачем. - Цей винахід надає також застосування сполуки Формули ІІ для одержання лікарського засобу для лікування сприйнятливих неоплазм. На додаток до цього, цей винахід надає фармацевтичну композицію, пристосовану - для лікування сприйнятливих неоплазм, що містить сполуку Формули ІІ. Крім того, цей винахід включає спосіб о лікування сприйнятливих неоплазм, що включає введення ефективної кількості сполуки Формули ІІ.
Загальні хімічні терміни, що використовуються у вищенаведених формулах, мають своє звичайне значення. (ог) Наприклад, згаданий термін "С.--Се оалкіл" означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил,
Ге) втор-бутил, трет-бутил, пентил та гексил. Згаданий термін "С4-С; алкіл" входить до значення терміну "С 1-Св алкіл" і означає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил та трет-бутил. Згаданий термін "С4-Су алкоксигрупа" означає С.-С; алкіл, зв'язаний з вихідною молекулою за допомогою атому кисню, і включає метокси-, етокси- та ізопропоксигрупу. Подібним же чином, згаданий термін "С.4-Су алкілтіогрупа" означає С.4-С/ алкіл, зв'язаний з вихідною молекулою за допомогою атому сірки, і включає метилтіо-, етилтіо- та (Ф) ізобутилтіогрупу. Згаданий термін "галоген' означає хлор, фтор, бром та йод. Згаданий термін "заміщений
ГІ феніл" означає монозаміщений феніл, де згадані замісники вибрані з групи, що включає С.--С; алкокси-, С41-Су алкілтіогрупу, Сі-Сі ацил, трифторметил та галоген. Згаданий термін "ацил" означає органічну кислотну групу, во Ве ОН карбоксилу заміщується якимось іншим замісником (КСО-).
У разі, коли Х-АМН, згадана молекула може існувати у двох таутомерних формах: б5 о МН о МН
Ї Ї " й 5 5 рай он о;
Цей винахід передбачає обидві згадані форми.
Незважаючи на те, що усі сполуки Формули ІІ є корисними протипухлинними засобами, перевага віддається певним класам сполук. У подальших параграфах наведено опис таких класів, яким віддається перевага. а) В! - водень та В2 - бром;
В) В! - фтор та В2 - хлор; й с) В! - фтор; 4) - хлор; е) ВЕ! - метил; 8 В - метилтіогрупа; 9) 2 - водень; п) 83 - хлор, бром або СЕ»; ї) З - хлор;
Ї) В - бром; ю в - СЕ; см
І) За - водень; (8) т) В - хлор, бром, метил або СЕ»; п) В7 - хлор; о) В" - бром; Ге»! р) В" - метил; со а) Ви - СЕ; г) обидва ВЗ та В" - хлор; 09 з) обидва ВЗ та ВК - СЕУ; «І 9 23 - бром та 27 - хлор; М и) Ва - водень, ВЗ та В" - не водень;
МІХ -09; м) Згадана сполука Формули ІІ, де згаданою сполукою є фармацевтично прийнятна сіль, одержана доданням основи; « х) Згадана сполука Формули ІІ, де згаданою сполукою є сіль натрію; - с у) В", 22 та 2? - водень, В? вибрані з групи, що включає галоген, Сі-Су алкіл, С4-Сі алкоксигрупу, ціан, а трифторметил та хінолініл; » 2) 82 та 25 - водень, В! - галоген або С.-Су алкіл та 22 - С.-Су алкіл або С.4-Су алкоксигрупа; або аа) К2а - водень, К! - С.-С; алкоксигрупа та ВК? та К25 - С.-Су алкіл.
На додаток до цього, особлива перевага віддається таким класам: і а) В2, 122 та Е25 - водень, В! вибрані з групи, що включає водень, галоген, С.4-Св алкіл, С4-Са алкокси-, С1-Сл «г» алкілтіогрупу, СЕз, ОСЕз, ЗСЕз, (С1-С; алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупу, О(5025)СНз, М(СН»З)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл та триазоліл; або со р) Ка та К25 - водень, БК! вибрані з групи, що включає галоген та С.4-Су4 алкіл, БК? вибрані з групи, що (ее) 20 включає галоген, С4-Су алкіл та Сі-Су алкоксикарбоніл. с Слід розуміти, що вищенаведені класи, яким віддається перевага і яким віддається особлива перевага, можуть комбінуватись з одержанням додаткових класів, яким віддається перевага і яким віддається особлива перевага.
Сполуки Формули ІІ є протипухлинними засобами. Таким чином, цей винахід також надає спосіб лікування 59 сприйнятливої пухлини у ссавця, який включає введення ссавцю, який потребує згаданого лікування,
ГФ) онколітично ефективної кількості сполуки Формули ІІ. Гадають, що ці сполуки є придатними для лікування 7 карцином, наприклад, пухлин центральної нервової системи: мультиформної гліобластоми, астроцитоми, пухлин олігодендроглії, пухлин епендими та хоріоїдного сплетення, пухлин шишкоподібного тіла, пухлин нервових клітин, медулобластоми, шванноми, менінгіоми, менінгеальної саркоми; пухлин ока: базально-клітинної бо карциноми, плоскоклітинного раку, меланоми, рабдоміосаркоми, ретинобластоми; пухлин ендокринних залоз: пухлин гіпофізу, пухлин щитовидної залози, пухлин кори надниркових залоз, пухлин нейроендокринної системи, пухлин гастроентеропанкреатичної ендокринної системи, пухлин статевих залоз; пухлин голови та шиї: раку голови та шиї, ротової порожнини, глотки, гортані одонтогенних пухлин; пухлин грудної клітки: великоклітинного раку легень, дрібноклітинного раку легень, недрібноклітинного раку легень, злоякісної 65 мезотеліоми, тимом, первинних зародково-клітинних пухлин грудної клітки; пухлин травного тракту: пухлин стравоходу, пухлин шлунка, пухлин печінки, пухлин жовчного міхура, пухлин екзокринних залоз підшлункової залози, пухлин тонкого відділу кишечнику, червоподібного відростка та очеревини, аденокарциноми товстої кишки та прямої кишки, пухлин анального отвору; пухлин сечо-статевого тракту: раку ниркових клітин, пухлин Ниркових мисок та сечоводу, пухлин сечового міхура, пухлин сечовипускального каналу, пухлин передміхурової залози, пухлин статевого члена, пухлин яєчок; пухлин жіночих статевих органів: пухлин вульви та вагіни, пухлин шийки матки, аденокарциноми тіла матки, раку яєчника, гінекологічних сарком; пухлин молочної залози; пухлин шкіри: базально-клітинної карциноми, плоскоклітинного раку, дерматофібросаркоми, пухлин клітин
Меркела; злоякісної меланоми; пухлин кісток та м'яких тканин: остеогенної саркоми, злоякісної волокнистої 7/0 Пістіоцитоми, хондросаркоми, саркоми Юінга, первинної нейроектодермальної пухлини, ангіосаркоми; пухлин системи кровотворення: мієлодиспластичних синдромів, гострого лейкозу спинного або кісткового мозку, хронічного лейкозу спинного або кісткового мозку, гострого лімфолейкозу, вірусу людського Т-клітинного лейкозу/лімфоми, хронічного лімфолейкозу, злоякісного ретикулоендотеліозу, хвороби Ходжкіна, неходжкінських лімфом, базофільного лейкозу; та пухлин дітей: гострого лімфолейкозу, гострих мієлоцитарних лейкозів, нейробластоми, пухлин кісток, рабдоміосаркоми, лімфом, пухлин нирок. Гадають, зокрема, що ці сполуки є придатними для лікування солідних пухлин, особливо пухлин товстої кишки та прямої кишки. Перевага віддається тому, що ссавцем, який піддається лікуванню шляхом введення згаданих сполук Формули ЇЇ, є людина.
Згадані сполуки за цим винаходом є кислотними за своєю природою і, відповідно, можуть вступати до реакції
З будь-якою з цілого ряду неорганічних та органічних основ, у тому числі амінами та четвертинними амонієвими основами, з одержанням фармацевтично прийнятних солей, одержаних доданням основи. Перевага віддається перетворенню сполук Формули ІІ на їхні фармацевтично прийнятні солі, одержані доданням основи, для полегшення введення у разі, коли виникає потреба у водних розчинах згаданої цільової сполуки. Згадані сполуки
Формули ІЇ можуть вступати до реакції з основними матеріалами, наприклад, гідроксидами, карбонатами та сч бікарбонатами лужних металів або лужноземельних металів, у тому числі, без обмеження, гідроксидом натрію, карбонатом натрію, гідроксидом калію, гідроксидом кальцію, гідроксидом літію тощо, з одержанням (8) фармацевтично прийнятних солей, наприклад, відповідної солі натрію, калію, літію або кальцію. Особлива перевага віддається солям натрію та калію.
Прикладами амінів, придатних для одержання солей є: первинні, вторинні та третинні аліфатичні та Ге! зо ароматичні аміни, наприклад, метиламін, етиламін, пропіламін, і-пропіламін, чотири ізомерні бутиламіни, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діїзопропіламін, ді-п-бутиламін, піролідин, піперидин, со морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін та ізохінолін, зокрема, со етил-, пропіл-, діетил- або триетиламін, але особливо ізопропіламін та діетаноламін.
Прикладами четвертинних амонієвих основ є, взагалі, катіони галогенамонієвих солей, наприклад, катіон - тетраметиламонію, катіон триметилбензиламонію, катіон триетилбензиламонію, катіон тетраетил амонію або ї- катіон триметилетиламонію, але також катіон амонію.
Згадані сполуки за цим винаходом можна одержати за способами, добре відомими пересічному фахівцю у цій галузі техніки. Взагалі, М-(бензоїл|І-фенілсульфонаміди Формули ІЇ одержують шляхом сполучення відповідно заміщеного фенілсульфонаміду з відповідно заміщеною бензойною кислотою або похідною бензойної кислоти, « 70 як показано на подальшій схемі. Змінні Б", 2, 872, Кб, кЗ ва та К? відповідають попередньо наведеному ЩО с визначенню, 7 - ОН, СІ, Вг, метансульфонілокси- або трифторметансульфонілоксигрупа. хз» Схема синтезу 1 4 о о в! о 9) Кк сь П За в 9 в - Е б. Кк ПМ тах кх о ц ве ' 2 3 в! ви в о Кк Е КЕ з 2 Кк оо 50 Кк
У разі, коли 7 - ОН, відповідна бензойна кислота сполучається з фенілсульфонамідом за стандартних умов со сполучення пептидів, добре відомих досвідченому фахівцю. Зокрема, фенілсульфонамід та бензойна кислота сполучаються у присутності реактиву сполучення пептидів, факультативно у присутності каталізатора. До придатних реактивів сполучення пептидів належить М,М'-карбонілдіїмідазол (СО), М,М'-дициклогексилкарбодіїмід (0Сс), гідрохлорид 1-"3-диметиламінопропіл)-3З-етилкарбодіїміду (ЕС) та
ГФ) 1-(3-(1-піролідиніл)пропіл)-3-етилкарбодіїмід (РЕРС). Були описані форми ЕС (|Гегапедгоп І ейегв, 34(48), кю 7685 (1993)) та РЕРС |патент США Мо5,792,763) на основі полімеру, які є придатними для одержання згаданих сполук за цим винаходом. До придатних каталізаторів для реакції сполучення належить
М,М-диметил-4-амінопіридин (ОМАР). Усі згадані реактиви об'єднують у придатному розчиннику, як правило, 60 дихлорметані, хлороформі, тетрагідрофурані, діоксані або діетиловому ефірі і перемішують впродовж 1-72год. при температурі у межах від температури навколишнього середовища до приблизно температури кипіння згаданого розчинника. Потрібний продукт може бути виділеним за допомогою стандартних методів екстрагування та кристалізації, і очищеним шляхом хроматографування або кристалізації, за потребою або бажанням. У разі застосування реактивів на основі полімеру, вони можуть легко видалятись зі згаданої бо реакційної суміші шляхом фільтрації.
За альтернативним варіантом сульфонамід може вступати до реакції з похідною бензойної кислоти, наприклад, такими сполуками, де 2 - хлор, бром, метансульфонілокси- або трифторметансульфонілоксигрупа, у присутності акцептора кислоти, наприклад, піридину, триетиламіну або основної смоли, факультативно у присутності каталізатора. Згадані реактиви об'єднують, і продукти виділяють, по суті як було описано вище.
Фахівцю, досвідченому у цій галузі техніки, буде зрозуміло, що сполуки Формули ІІ, де Х - МН, можна одержати, як показано на Схемі ІІ, де Б, 2, а, 25, в, вза та В? відповідають визначенню, яке було наведено перед тим. 70 Схема синтезу І 2 , 4 в о чно в І Кк о Ми Кк й в/ 5. в І Їм кх пи ж НМ От (8; У-8---- н в: | вк в? в? де в
Відповідно заміщений бензамідин вступає до реакції з похідними сульфонілу, наприклад, сполуками, де 7 - хлор, бром, метансульфонілокси- або трифторметансульфонілоксигрупа, у присутності акцептора кислоти, наприклад, піридину, триетиламіну або основної смоли, факультативно у присутності каталізатора. Згадані реактиви об'єднують, і продукти виділяють, по суті як було описано вище.
Необхідні бензойні кислоти, похідні бензойної кислоти, бензамідини, похідні сульфонілу та сульфонаміди є доступними або комерційними шляхами, або їх можна одержати способами, добре відомими досвідченому с
Фахівцю.
Підготовчий синтез 1 о 2,4-дибромбензонітрил
Розчин ціаніду міді (І) (2,32г, 25,9ммоль) у безводному диметилсульфоксиді (5Омл) перемішують при температурі 6б0еС, і до цього розчину однією порцією додають трет-бутилнітрит (7,їмл, 59,7ммоль). До Ф) одержаної суміші крапля за краплею за допомогою канюлі додають розчин 2,4-диброманіліну (5,0г, 19,9ммоль) у безводному диметилсульфоксиді (ЗОмл). Після завершення додання одержану реакційну суміш перемішують 09 впродовж 1год., охолоджують до температури 452С, після чого повільно обробляють 5М розчином НОЇ (5Омл). (ее)
Через бхв. згадану реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища і екстрагують « сумішшю (1:11) етилацетатутексану (2х З0Омл). Об'єднані органічні шари промивають водою (1О00мл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (100мл), сушать, концентрують під зниженим тиском,і одержаний її залишок піддають хроматографуванню на силікагелі з елююванням гексаном, що містить 0-595 етилацетату.
Фракції, що містять продукт, об'єднують, і концентрують під зниженим тиском з одержанням цільової сполуки (1,61г, 31905 вихід). «
Т.пл. (температура плавлення): 76-7890.
ЕОМ (мас-спектрометрія з полевою десорбцією): т/е-261 (М). но) с Підготовчий синтез 2 2,4-дибромбензойна кислота "» Перемішувану суспензію 2,4-дибромбензонітрилу (1,57г, б,О0ммоль) у сірчаній кислоті (ЄМ, 15Омл) нагрівають " зі зворотним холодильником впродовж З днів. Одержану реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, після чого екстрагують етилацетатом (2 х 7Ббмл). Об'єднані органічні шари промивають водою (10Омл) та насиченим водним розчином хлориду натрію (5Омл), сушать, концентрують, після і чого піддають хроматографуванню на силікагелі з елююванням хлороформом, що містить 0,596 метанолу та ьч 0,195 оцтової кислоти. Фракції, що містять продукт, об'єднують, і концентрують під зниженим тиском з одержанням цільової сполуки (0,81г, 48905 вихід). со т.пл.-171-172С. (ее) 50 Е5ВІМ5 (мас-спектрометрія з електрон-стимульованою іонізацією): т/е-279 (М7-1). с Підготовчий синтез З 2-бром-4-хлорбензойна кислота
Розчин нітриту натрію (2,21г) у воді (1бмл) крапля за краплею додають до перемішуваної суміші 2-аміно-4-хлорбензойної кислоти (5,00г, 29,1ммоль) та 4895 бромистоводневої кислоти (150мл) у воді (15Омл), охолодженої до температури танення льоду. Одержану реакційну суміш перемішують впродовж 2год. при (Ф) температурі 02С, після чого обробляють (шляхом додання крапля за краплею) розчином броміду міді (І) (7,81г)
ГІ у воді (20мл). Після завершення додання одержану реакційну суміш витримують з нагріванням до температури навколишнього середовища, і перемішують впродовж ночі. Після цього одержану реакційну суміш екстрагують во сумішшю (3:11) етилацетату:сгексану (2х 400Омл). Об'єднані органічні шари промивають насиченим водним розчином хлориду натрію (200мл), сушать, концентрують під зниженим тиском, і одержаний залишок піддають хроматографуванню на силікагелі з елююванням хлороформом, що містить 195 метанолу та 0,595 оцтової кислоти. Фракції, що містять продукт, об'єднують, і концентрують під зниженим тиском з одержанням цільової сполуки (4,04г, 59905 вихід). 65 т.пл.-154-155960,
ЕВІМ5: т/е-233, 235 (М7-1).
Підготовчий синтез 4
Метиловий складний ефір 4-сульфамоїлбензойної кислоти 4-карбоксифенілсульфонамід (2,00г, 9, 9ммоль) суспендують у суміші (3:1) хлороформу:метанолу (200мл).
При температурі навколишнього середовища додають 2,0М розчин (триметилсиліл)-діазометану у гексані (7 Амл, 14 вммоль), і перемішують впродовж 5хв. Одержаний розчин концентрують іп масіо, неочищену речовину хроматографують на силікагелі, 0,596 Меон/0,196 АсОН у СНьЬСІ». Одержаний продукт являє собою тверду речовину білого кольору, 2,11г, 9895 вихід. т.пл.-18096, 70 ЕВІМ5 т/е 214 (М'-1).
Підготовчий синтез 5 3,4-дибромфенілсульфонамід 3,4-дибромфенілсульфонілхлорид (2О0ммоль, АїЇагісп) суспендують у 40мл 3095 водного розчину МНАОН, і одержану суміш перемішують. Порціями повільно додають ацетон з одержанням гомогенної реакційної суміші (5-10мл). Під час згаданого додання відбувається екзотермічна реакція з інтенсивним газоутворенням. Одержану 75 реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі, і контролюють засобами ЕЗІ-М5. Одержану суміш концентрують на роторному випарнику з видаленням ацетону і одержанням твердої речовини. Одержану тверду речовину збирають шляхом фільтрування з відсмоктуванням, промивають водою і витримують з висушуванням на повітрі. Одержаний матеріал використовують у тому вигляді, у якому його було одержано без додаткового очищенням. ЕБІМ5: 312, 314, 316 (М. -1); т.пл.-169-171922; за літературними даними т.пл.-175-1762С, (Хантресс
Б.Г. (Нипігезз Е.Н.), Картен Ф.Г. (Сапеп Е.Н.), У. Ат. Спет. Зос. 1940, 62, 511-514).
Сполуки Підготовчих синтезів 6-15 одержують по суті як описано у процедурі Підготовчого синтезу 5. 0086000 (дхлорафторфенілсульфонамід ввімеОМОМУ 11111111 з о 8 Вяпвооруентулсюютх ЕвМетезом М. С, 6с) та 22 М: Зб, Тс) та ав М СІ Тс в опропілфенілсульронамід вметесамої 000000
Ф
» со со
М
-
Підготовчий синтез 16 2-хлор-4-метилбензойна кислота
До розчину 4-бром-3-хлортолуолу (4,97г, 24,2ммоль) у диметилформаміді (ОМЕ) (25мл) додають РЯ(ОАс)» (0,54г, 2,42ммоль), 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан (0,998г, 2,42ммоль), триетиламін (12,5мл) та метанол « (12,5мл). Повітря з реакційної посудини видаляють, і тричі продувають газоподібним моноксидом вуглецю. Для з с підтримування атмосфери моноксиду вуглецю застосовують еластичну камеру, наповнену газоподібним . моноксидом вуглецю. Одержану реакційну суміш нагрівають при температурі 809С впродовж 8год. Після «» охолодження додають НО (50мл). Одержану суміш екстрагують гексаном (2х 5Омл). Об'єднані органічні шари сушать над Ма»5О), фільтрують, концентрують, і хроматографують з 0-396 Е(ОАс у гексані. 1,24г (28965) метил-2-хлор-4-метилбензоату виділяють у вигляді безбарвного масла. ЕІМ5 т/е 184 (М "; 33(21) та 186 - (М; З7С. їз До метил-2-хлор-4-метилбензоату (1,00г, 5,42ммоль) у ТНЕ (10мл), Меон (5мл) та НоО (2,5мл) додають 2М
ПОН (8,12мл, 16,2ммоль). Одержану реакційну суміш нагрівають при температурі 509С впродовж 2,5год., бо охолоджують до кімнатної температури, після чого реакцію швидко припиняють шляхом додання холодного 5М о 20 розчину НСЇ (3,24мл). Одержану суміш концентрують з видаленням ТНЕ та МеонН. Одержаний осад білого кольору відфільтровують. Після висушування виділяють 0,922г (10095) 2-хлор-4-метилбензойної кислоти. ЕБІМ5 с т/е 169 (М- -1; З5СІ) та 171 (М- -1; З/СІ).
Підготовчий синтез 17 4-(трет -бутилдиметилсилілокси)фенілсульфонамід 29 4-гідроксифенілсульфонамід (3,46г, 20ммоль) розчиняють у диметилформаміді (4Омл), і обробляють
ГФ) трет-бутилдиметилсилілхлоридом (3,31г, 22,О0ммоль) та імідазолом (1,50г, 22,Оммоль) при кімнатній температурі. юю Через 20год. одержану реакційну суміш розбавляють ЕАс (100мл), і промивають 1,0М розчином НСІ (2 х 5Омл). Одержану органічну фазу сушать (М950)4), фільтрують, і концентрують з одержанням масла. Неочищене масло очищають шляхом хроматографування на колонці Віоїаде (колонка з 40ОМ 5іО 5, елюювання 75мл/хв. 60 сумішшю (1:1) гексану:Е(ЮАс). Одержують тверду речовину білого кольору (4,24г, 15,4ммоль, 77965). ЕБІ-М5 т/е 288,1 (М ж Н); т.пл.-117-1189С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 7,78 (а, 2Н), 6,89 (й, 2Н), 4,86 (рг 8, 2Н), 0,97 (в, ОН), 0,20 (з, 6Н).
Підготовчий синтез 18 65 ІМ-(2,4-дихлорбензоїл)-4-"(трет-бутилдиметилсилілокси)фенілсульфонамід
До перемішуваного розчину 2,4-дихлорбензойної кислоти (1,2бекв.) у сухому дихлорметані (1Омл/ммоль)
однією порцією додавали 4-(трет-бутилдиметилсилілокси)фенілсульфонамід (1,Оекв.), потім ЕОС (1,25-1,5екв.) і, нарешті, М,Модиметил-4-амінопіридин (1,2екв.). Одержану суміш енергійно перемішують у атмосфері азоту впродовж 16бгод., концентрують під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляють між етилацетатом та
Водою. Одержаний органічний шар промивають 1М розчином хлористоводневої кислоти (4 рази, 20мл/ммоль), після чого об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом (двічі, 2Омл/ммоль). Об'єднані органічні шари врешті промивають водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, та концентрують під зниженим тиском. Одержаний залишок очищають шляхом хроматографування на силікагелі або концентруванням, у разі потреби або бажання. ЕБІ-М5 т/е 458,0 (М" -Н; 460,0(М Н). 70 Сполуки Підготовчих синтезів 19-21 одержують по суті як описано у процедурі Підготовчого синтезу 18. і
Загальна методика сполучення
До перемішуваного розчину бензойної кислоти (1,2бекв.) у сухому дихлорметані (1Омл/ммоль) однією порцією додавали фенілсульфонамід (1,Оекв.), потім ЕОС (1,25-1,5бекв.) і, нарешті,
М,М-Ідиметил)|-4-амінопіридин (1,2екв.). Одержану суміш енергійно перемішують у атмосфері азоту впродовж 16год., концентрують під зниженим тиском, і одержаний залишок розподіляють між етилацетатом та водою.
Одержаний органічний шар промивають 1М розчином хлористоводневої кислоти (4 рази, 20мл/ммоль), після чого об'єднані водні фази екстрагують етилацетатом (двічі, 2Омл/ммоль). Об'єднані органічні шари врешті промивають водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, та су концентрують під зниженим тиском. Одержаний залишок може піддаватись хроматографуванню на силікагелі або кристалізації, у разі потреби або бажання. о
Сполуки Прикладів 1-84 одержують по суті як описано у цій загальній процедурі. я зо , й
ІМ-НІ- со « й й, (6 Міра дибромбенаоільяхлорфенілсульфонамя 000000 ввімеавьявемч в Міроюиахлороенютрахлореентеулнютми 0000 вемелжвоме; 00000000 ,ю (79 (Мел лжторботюлузжлора тюртентсульронаня 000000 семою мм; 00000000 с г» -7 т со со 9 с св 23 М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-4-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при мас-спектрометрії з
ГФ) електророзпилюванням негативних іонів (ЕЗ МІ М5) |М-НІ- : т/х 342 (35СІ, З5СІ), т/х 344 (35СІ, З7СІ) та т/х 346 бо (35СІ) та т/х 324 (З7СІ) 28 М-(2-метил-4-бромбензоїл|-4-хлорфенілсульфонамід ЕБІМ5 т/е 386,0, 387,9, та 389,9 бо (м'-1; 79Ву, З5сі; 79Вг, З7сі; 81Вг, З7СІ)
М-(2-метил-4-бромбензоїл|-4-метилфенілсульфонамід ЕВІМЗ т/е 366,0 та 368,0 (М7-1; 79Вг; 818г) 30 М-(2-бром-4-хлорбензоїл|-4-метоксикарбонілфенілсульфонамід ЕБІМЗ т/е 430,0, 431,9 та 433,9 (ми-1; З5СІ, 79Вг; З7СІ, 79Вг; Зсі, 818г) 31 -(2,4-дибромбензоїл)|-4-метоксикарбонілфенілсульфонамід ЕБІМ5 т/е 473,8, 475,9, та 477,9 (ми-1; 79вг, 79вг; 79вг, 81Вг; 81Вг, 818г) 32 М-(2-бром-4-хлорбензоіл|-3-метоксикарбоніл-4-метоксифенілсульфонамід І!Е5ІМ5 т/е 459,9, 461,9, 463,9 (ми-1; 79Вг, З5сі; 81вг, З5сі; 818г, З7СІ) 33 М-(2-бром-4-хлорбензоїл|-4-трет-бутилфенілсульфонамід ЕВІМЗ т/е 428,2, 430,2, та 432,2; 70 (Мем; 79вг, З5сі; 81вг, З5сі; 81вг, З7сІ 34 М-(2,4-дибромбензоїл|-3-метоксикарбоніл-4-метоксифенілсульфонамід ЕБІМО т/е 503,9, 506,0 та 508,0; (ми-1; 79вг, 79вг; 818г, 79Вг; 81вг, 818г) 35 М-(2-метил-4-бромбензоїл|-3-хлор-4-фторфенілсульфонамід ЕВІМЗ т/е 404,0, 406,0, 408,0 (м7-1; 79вг, З5сі; 81вг, З5Сі; 81вг, ЗТ СІ)
М-(2-метил-4-бромбензоїл|-4-йодофенілсульфонамід ЕВІМЗ п/е 478,0 та 480,0 (М7-1; 79Вг; 818Гг) 8700 Ма метил-4-бромбензоїлі-3-метилфенілсульфонамід ЕВІМЗ т/е 366,1 та 368,1 (М-1; 79Вг; 818Гг) 38 М-(2,4-дибромбензоїл|-4-йодофенілсульфонамід ЕВІМЗ т/е 541,9, 543,9 та 545,9 (ми-1; 79вг, 79вг; 818г, 79Вг; 81вг, 818г) 39 М-(2,4-дихлорбензоїл|-4-йодофенілсульфонамід ЕВІМ8 п/е 454 (М- -1; З5СІ, З5СІ) та 456 (М- -1; З5СІ, З СІ) та 458 (М- -1; З7СІ, З7СІ) 40 |М-2-хлор-4-бромбензоїл)-4-йодофенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М (М-НІ|- : т/х 498 (79Вг, З5СІ), т/2 500 (818г, З5СІ) та т/ 502 (818г, З7СІ) 41. |МЧ2-метил-4-хлорбензоїл)-4-метоксифенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при Е5 МІ М |М-НІ- : т/2 338 (З5СІ) та т/2 340 (З7СІ) с 42 |М2-метил-4-хлорбензоїл)4-фторфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |М-НІ- : т/2 326 (5) (З5СІ) та т/ 328 (З7СІ) 43 |М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-4-бромфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-Н|- : т/2 386 (79Вг, З5СІ), т/2 388 (818г, З95СІ) та т/ 390 (818г, З7СІ)
А М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-2-метокси-4-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-НІ- : т/х 352 Ге») зо (35СІ) та т/2 ЗБА(З7СІ) 45 |М2-метил-4-хлорбензоїл|-З-хлор-4-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М5 (М-НІ- : т/х 356 со (35СІ, З5СІ), т/х 358 (З5СІ, З7СІ) та т/х 360 (З7СІ, З7СІ) со р4600(М2,4-біо-трифторметилбензоїлІ-4-фторфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-НІ- : т/2 414 (47. |МЧ2А-біс-трифторметилбензоїлІ-4-метоксифенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-НІ- : т/2 426 «І (48. |МН24-біо-трифторметилбензоїлІ-4-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-НІ- : т/2 410 їм 49. |М2,А-біс-трифторметилбензоїл)-4-бромфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |М-НІ- : т/2 474 (79Вг) та т/2 476 (818г) роБо 00 (М2,4-біо-трифторметилбензоїлІ-3-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-НІ- : т/2 410 51 |М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-4-трифторметоксифенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |М-НІ-: т/2 392 « (35СІ) та т/х 394 (З7СІ) З 70 52 |М-2,4-біс-трифторметилбензоїл)-3,4-дихлорфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 (М-НІ- : т/х 464 с (35СІ, З5СІ), т/х 466 (935СІ, З7СІ) та т/х 468 (З7СІ, З7СІ) ч з» -(2,4-біс-трифторметилбензоїл|-3,4-дифторфенілсульфонамід они, що спостерігаються при -НІ-: т/х 53 М-(2,4-бі б їлІ-3,4 і і | і ЕЗ МІ М |М-Н /72 432 " - - - 54 )М2-метил-4-хлорбензоїл)|-3З-хлор-4-фторфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |М-НІ- : т/х 360 (35СІ, З5СІ), т/х 362 (З5СІ, З7СІ) та т/х 364 (З7СІ, З7С) )М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-3-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 |М-НІ-: т/х 322 - і (З5СІ) та т/х 324 (З7СІ) ї5» 56 /М-(2-метил-4-хлорбензоїл)|4-йодофенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 |М-НІ- : т/х 434 (35СІ) та т/х 436 (З7СІ) со 57 |М-(2-метил-4-хлорбензоїл)|-3,4-дифторфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 (М-НІ- : т/х 344 со 50 (35СІ) та т/х 346 (З7СІ) 58 |М-2,4-біс-трифторметилбензоїл)|-3-хлор-4-фторфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 (М-НІ- : т/х 448
Ге (З5СІ) та т/л 450 (З7СІ) 59 М-(2-хлор-4-метилбензоїл|-3-хлор-4-фторфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при мас-спектрометрії з електророзпилюванням позитивних іонів (ЕЗ РІ МБ) ря ІМЕНІ": т/ 362 (35СІ) та т/г 364 (37 СІ)
М-(2-метил-4-хлорбензоїл|фенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ РІ М8 МН)": т/» 310
ГФ) (З5СІ) та т/ 312 (З7С)
ГІ 61 М-(2-метил-4-бромбензоїл|-4-етилтіофенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М5 (М-НІ- : т/ 412 (79вВг) та т/х 414 (8Вг) 62 /М-12,4-дихлорбензоїл)-4-етилтіофенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М8 |М-НІ- : т/2 388 бо (35СІ, З9СІ), т/х 390 (З5СІ, З7СІ) та т/х 392 (З СІ, ЗТ) (63. |МЧ2,4-біс-трифторметилбензоїл/ 4-ізопропілфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М |М-НІ- : т/2 438 64 М-(2-хлор-4-бромбензоїл|-4-ізопропілфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М5 (М-НІ- : т/ 414 (79Вг, З5СІ), т/2 416 (818г, З95СІ) та т/л 418 (818г, З7СІ) 65 |М-(2,4-дибромбензоїл|-4-етилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |(М-НІ-:, т/х 65 444(79Вг, 79Вг), т/х 446 (79Вг, 818г) та т/г 448 (818г, 818г) 66 МУ2-метил-4-бромбензоїл)-4-етилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |М-НІ- : т/х 380 -11- (79Вг) та т/2 382 (818г)
67 М-(2,4-дибромбензоїл|-4-ізопропілфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ РІ М8 (МН): т/»2 460 (79Вг, 798г), т/х 462 (79Вг, 818Гг) та т/» 464 (818г, 818г)
М-(2,4-дихлорбензоїл) 4-ізопропілфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при Е5 МІ МВ |М-НІ- : т/2 370 (35СІ, З9СІ), т/х 372 (35СІ, З'7СІ) та т/х 374 (З СІ, ЗТ)
М-(2,4-дихлорбензоїл|-4-етилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕЗ МІ М8 |М-НІ- : т/2 356 (35СІ, З5СІ), т/2 358 (З5СІ, З7СІ) та т/х 360 (З7СІ, З7СІ) 70 |М-2-метил-4-хлорбензоїл)|-4-етилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 |М-НІ- : т/х 336 (З5СІ) та т/7 338 (З7СІ) 71 М-(2-хлор-4-бромбензоїл)|-4-етилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 |М-НІ- : т/х 400 (79Вг, З5СІ), т/х 402 (81Вг, ЗБСІ) та т/х 404 (818Вг, З7СІ) 712. М2-бром-4-хлорбензоїіл)-4-етилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 |М-НІ- : т/х 400 (79Вг, З5СІ), т/2 402 (818г, З5СІ) та ті/з 404 (818г, З7СІ) 73 |М-2-бром-4-хлорбензоїл)-4-ізопропілфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М |М-НІ- : т/2 414 (79Вг, З5СІ), т/2 416 (818г, З95СІ) та т/л 418 (818г, З7СІ)
М-(2-хлор-4-йодобензоїл|-4-азидофенілсульфонамід ЕБІМ5 т/е 460,9 (М-1) 75 М2-метил-4-хлорбензоїл)-4-метилтіофенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 (М-НІ- : т/х 356 (35СІ) та ту/х 358 (З7СІ) 76. М2-метил-4-хлорбензоїл|4-трифторметилтіофенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ МІ М5 (М-НІ- : т/х 408 (79Вг, З5СІ), т/2 410 (818г, З5СІ) та т/ 412 (818г, З7СІ) 77 00 |М2-метил-4-хлорбензоїл|-З-трифторметилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ РІ М8 МН)": т/»2 378 (35СІ) та т/х 380 (З7СІ) 78 |М-2-метил-4-бромбензоїл|-З-трифторметилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ РІ М8 МН)": т/» 422 (79Вг) та т/х 424 (818г)
М-(2-трифторметил-4-метилбензоїл)-4-метилфенілсульфонамід Іони, що спостерігаються при ЕВ РІ М5 МАНІ": т/х 358 сем ово |МЧ2м дихлорбензоїлі 3-метоксифенілоульфонамід 1ТН яЯМР (СОСІЗ) 5 7,68-7,15 (т, 7Н); 3,80 (в, ЗН) Ге)
М-(2,4-дихлорбензоїл|-4-трифторметилфенілсульфонамід ЕВ8І-М5 т/е 395,9 (М7'-Н)
М-(2,4-дихлорбензоїл|-4-гідроксифенілсульфонамід Т.пл.-155-1572С; ЕВІ-М8 т/е 344,0 (М7-Н)
М-(4-бром-2-метилбензоїл|-3,4-диметилфенілсульфонамід М5 (ЕБ): М-НІ- 379,9943 б зо М-(2,4-біс-трифторметилбензоїл|-3-фторфенілсульфонамід М (ЕБ): (М-НІ- 414,0049 с
Приклад 85 М-|2-хлор-4-бромбензоїл|-4-хлорфенілсульфонамід со
До 8мл реакційної посудини вносять 2-хлор-4-бромбензойну кислоту (0,39ммоль, 1,бекв.) та 2,Омл дихлорметану. Додають концентрований розчин (4,0мл), що містить 4-хлорфенілсульфонамід (0,2бммоль, екв.) «Ж та М,М-І|диметил)-4-амінопіридин (48мг, 0,З39мМмоль, 1,5екв.) у дихлорметані, потім 0,261г м карбодіімідполістиролу (2,О0ммоль/г, 0,52ммоль, 2,Оекв., Момаріоспет), пробірку закривають пробкою і центрифугують. Через 72год. додають 0,77г сульфованого полістиролу (МР-Т8ОН) (1,53ммоль/г, 1,17ммоль,
Агдопаці). Через приблизно 18год. одержану реакційну суміш фільтрують, і концентрують у потоці азоту.
Одержаний залишок піддають високоефективній рідинній хроматографії з оберненою фазою; колонка « дю СотбріРгер, колонка УМО О005-А 20Х5О0мм (5мкм), С18, розмір пор 120Е, градієнтне елюювання: 5950-9590 з
СНУСМ/О,01 водний розчин НС. Фракції, що містять продукт, об'єднують, і концентрують під зниженим тиском з с одержанням цільової сполуки.
Із» ЕВІМ8: т/е-408(М1), 406(М"-1), 4А1О(М 3).
Сполуки Прикладів 86-107 одержують по суті як описано у Прикладі 85. й -
Приклад Мо Продукт Мас-спектрометричні дані (т/е) т вв ї -(2,4-дихлорбензоїл|-4-метилфенілсульфонамід ЕВБІМУ: 342 (М'-1),344 (МІ) ї 87000 МАР А дихлорбензоїл| 4-метилтіофеніпсульфонамід ЕВІМ5: 374 (М т-1),376 (М т) о вв |МІаА-дихлорбензоїлі 4-трет-бутилфенілсульфонамід ЕВІМ8: 384 (М7-1), 386 (М 1) со 50 89 МІРА дихлорбензоїл| З-хлор-4-метилфенілсульфонамід ЕВІМ8: 378 (М'-1), 376 (М7-1), 380 (М 3) 80 |Мч2-метил-4 хлорбензоїлі 3-бромфенілсульфонамід ЕВІМ8: 388 (М н1), 386 (М7-1), 390 (М 73) іЧе) в Ма дихлорбенгоїлі 4-фторфенілсульфонамід ЕВІМ8: 346 (М7-1), 348 (М'1) 82 МІРА дихлорбензоїл| З.А-дихлорфенілсульфонамід ЕВІМ8: 398 (М'н1), 396 (М-1), 400 (М 73) 093 |МЧр-метил-4-хлорбензоїл| 4-хлорфенілсульфонамід ЕВІМ5: 342 (М т-1у, 344 (М В) 25 Г84000 Май дихлорбензоїлі 4-бромфенілсульфонамід ЕЗІМ: 408 (М'-1), 406 (М-1), 410 (М3)
ГФ) Го95. Ма дихлорбензоїлі4-метилсульфонілоксифенілсульфонамід ЕЗІМ: 422 (М-2), 424 (М), 426 (М.-2)
ГІ роб Ма дихлорбензоїлІ 4-трифторметоксифенілсульфонамід ЕЗІМ: 412 (М-2), 414 (М), 416 (М.-2) 97. МА дихлорбензоїлі 4-метокси-3,5-диметилфенілсульфонамід ЕЗІМ8: 368 (М-2), 370 (М), 372 (М.-2) (98 Ма дихлорбензоїлі4-диметиламінофенілсульфонамід ЕЗВІМ8: 371 (М-2), 373 (М) 60 - - й й ро89|Мча А біс-трифторметилбензоїл)4-хлорфенілсульфонамід ЕЗІМ: 430 (М-1), 432 (М.-1)
Го100 0 |МЧр-метил-4-бромбензоїлі4-бромфенілсульфонамід ЕВІМ8: 430 (М-3), 432 (М-1), 434 (Ма)
Голо Мурр-хлор-4-нітробензоїлі-4-фторфенілсульфонамід ЕЗІМ8: 357 (М-1) (0102. |МЧа-хлор-3-метилбензоїл| 4-хлорфенілсульфонамід ЕЗІМ8: 342 (М-1) 344 (М-1) дБ М2,А-дихлорбензоїлі-4-нітрофенілсульфонамід ЕВІМ8: 373 (М-1) 375 (М-1) 104 М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-3,4-дихлорфенілсульфонамід ЕЗІМ8: 378 (М.1) 376 (М-1) 380 (М.-3)
9 Приклад 108
І-(2,4-дихлорбензоїл1|-4-(1-метилсульфанілфен-4-іл)уфенілсульфонамід
Стадія А: Методика активації смоли
Поліамід (фірмова назва Кіпк) (фірма СА Момабіоснет, 0,5Зммоль/г) суспендували у 3095 розчині піридину у 70 диметилформаміді, і перемішували при кімнатній температурі впродовж Згод. Одержану суміш фільтрували, і згадану смолу двічі промивали диметилформамідом, потім почергово СНоСІ»о та МеонН. Активовану смолу з вільною аміногрупою сушили, і застосовували без додаткового очищення.
Поліамід (фірмова назва Кіпк) (0,5З3ммоль/гї суспендували у суміші (1:11) СНЬСІО/ТНЕ та ЕБМ (4екв.), 4-йодофенілсульфонаміду (Зекв.) та ОМАР (каталітична кількість). Одержаний розчин перемішували при 75 кімнатній температурі впродовж ночі. Одержану суміш фільтрували, і смолу почергово промивали СНоСі» та
Меон. Одержаний 4-йодофенілсульфонамід сушили під вакуумом.
Відповідний 4-йодофенілсульфонамід (0,2бммоль, 0,5Зммоль/г), метилсульфанілфенілборну кислоту (2екв.), карбонат калію (бекв.) та ацетат паладію (0О,бекв.) змішували, і суспендували у 7мл суміші (6:1) діоксану/води. Цю суміш нагрівали у Агаомапсю ОШЕБТО 210 при температурі 10023; впродовж 24год. Після цього згадану смолу двічі промивали 5мл суміші (6:1) діоксану/води, потім шість разів СНЬСІ» (7мл) із промиванням після кожного разу МеОнН (7мл).
Змл 9595 водного розчину трифтороцтової кислоти додавали до згаданої смоли, попередньо розчиненої у З мл СНьЬСі». Одержану суміш перемішували впродовж ЗОхв. при кімнатній температурі, і фільтрували, як описано вище. 4-метилсульфанілдифеніл-4-сульфонамід застосовували без додаткового очищення. сч
До перемішуваного розчину 2,4-дихлорбензойної кислоти (1,25екв.) у сухому СНоСі» (1Омл/ммоль) однією порцією додавали 4-метилсульфанілдифеніл-4-сульфонамід (1,0екв.), потім ЕОС (1,2бекв. або 1,5бекв.) і, о) нарешті, ОМАР (1,2екв.). Одержану суміш енергійно перемішували у атмосфері азоту впродовж 16год., потім випарювали іп масіо, і одержаний залишок розподіляли поміж ЕТОАс та водою. Одержаний органічний шар промивали ІМ НОЇ (4 рази, 20мл/ммоль), потім водну фазу екстрагували Е(ОАс (двічі, 2о0мл/ммоль). Одержані б зо органічні шари кінець-кінців промивали водою та розсолом, сушили над Ма»5О), і концентрували іп масіо.
Неочищений продукт очищали шляхом хроматографування на силікагелі із застосуванням відповідного елюенту со з одержанням цільової сполуки. с
Е8І-М5 (М'"-Н) 450,9870/450,0.
Приклад 109 -
І-(2,4-дихлорбензоїл/|-4-3'-ацетилдифенілсульфонамід че
Суспензію 4-йодофенілсульфонаміду (0,2бммоль, 0,5Зммоль/г), З-ацетилфенілборної кислоти (2екв.) та 2,4-дихлорбензойної кислоти (1,25екв.) застосовували по суті як описано у Прикладі 108 з одержанням цільової сполуки.
Е8І-М5 (М'-Н) 447,0099/446,0. «
Приклад 110 - с І-(2,4-дихлорбензоїл|фенілсульфонамід ц До суміші фенілсульфонаміду (0,1бмоль, 25,12г) та карбонату калію (0,2моль, 27,6г) у 50Омл діоксану "» крапля за краплею додавали 2,4-дихлорбензоілхлорид (0,1З3моль, 18,0мл). Одержану суміш нагрівали зі зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж 1бгод. Після цього одержану реакційну суміш розбавляли водою (500мл), нейтрализували до рН 5 концентрованою хлористоводневою кислотою, і тричі -І екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над сульфатом натрію, і концентрували під зниженим тиском з одержанням твердої речовини те білого кольору. Одержаний твердий залишок піддавали хроматографуванню на силікагелі з елююванням (ее) дихлорметаном, що містив 0-595 метанолу. Фракції, що містять продукт, об'єднують та концентрують під со 50 зниженим тиском з одержанням цільової сполуки.
МО(ЕЗ): т/е-329,9 (М"-1), 327,9 (М"-1). (Че) Приклад 111
І-(2,4-дихлорбензоїл| -4-хлорфенілсульфонамід
Згадану цільову сполуку одержали практично згідно з описом Прикладу 110 із суміші 4-хлорфенілсульфонаміду (0,1моль; 19,0г) та 2,4-дихлорбензоїлхлориду (0,12моль; 16,8мл). о МО(ЕБ): т/е-363,9 (М).
ЕА (елементний аналіз) Обчислено для С 413НаСІзМОз5: Теоретично: С, 42,82; Н, 2,21; М, 3,84. іме) Встановлено: С, 42,56; Н, 2,14; М, 3,76.
Приклад 112 60 М-(2-хлор-4-бромбензоїл|-4-хлорфенілсульфонамід
До реакційної суміші 4-хлорфенілсульфонаміду (15,6г, 81,4ммоль), СОЇ (15,82г, 97,7ммоль) та етилацетату (З00мл) при кімнатній температурі впродовж 15,0хв. додають суспензію 2-хлор-4-бромбензойної кислоти (23,ОГг, 97,7Мммоль) у етилацетаті (100,Омл) (примітка: спостерігається виділення газу, яке може контролюватись швидкістю додання суспензії; реакційна суміш переходить до розчину на кінець додання згаданої суспензії; 65 проходження реакції можна контролювати засобами високоефективної рідинної хроматографії або тонкошарової хроматографії із застосуванням суміші (1:11) етилацетату/гептану як елюенту). Після цього реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі впродовж ЗОхв, після чого нагрівають при температурі 602С впродовж
З9Охв. або доти, доки не припиниться виділення газу. Одержану реакційну суміш охолоджують до температури 402С, і додають 1,8-діазабіцикло|5.4.0)ундец-7-єн (14,63мл) (весь одразу). Температура реакційної суміші підвищується з 402 до 459. Одержану реакційну суміш перемішують доти, доки її температура не досягне рівня кімнатної температури, після чого реакцію швидко припиняють доданням холодної деіонізованої води (400мл). Верхній органічний шар відокремлюють, промивають ІМ НС (300,О0мл), висушують за допомогою безводного Ма95О», фільтрують, і осад промивають етилацетатом (20,Омл). Одержаний фільтрат концентрують з одержанням сиропоподібного розчину (50,0г), після чого з енергійним перемішуванням додають гептан 70. (250,Омл). Під час нагрівання одержують суспензію білого кольору, яку нагрівають зі зворотним холодильником, після чого витримують з охолодженням до кімнатної температури. Осад білого кольору відфільтровують |і промивають гептаном (20,О0мл). Одержаний осад висушують у вакуум-сушільній печі при температурі 5590 впродовж 18год. (маса-29,12г, вихід 87,495 (мас.)).
Суміш 19,17г згаданого продукту та етилацетату/гептану (1:2, 150, Омл) нагрівають зі зворотним 75 холодильником впродовж ЗОхв., після чого охолоджують до кімнатної температури. Осад не зовсім білого кольору відфільтровують і потім промивають гептаном (50,0мл). Одержаний осад висушують у вакуум-сушільній печі при температурі 5023 впродовж 18год. (маса-14,93г, вихід 78905).
ЕВІМ5: т/е-408(М 7-1), 406(М-1), 4А1О(М 3).
Приклад 113
Натрієва сіль М-(2-хлор-4-бромбензоїл|-4-хлорфенілсульфонаміду
До розчину М-(2-хлор-4-бромбензоїл|-4-хлорфенмсульфонаміду (5,2г, 12,72ммоль) та трет-бутилметилового ефіру (88,0мл) при кімнатній температурі додають метоксид натрію (0,69г, 12,72ммоль) (весь одразу). Після цього одержану реакційну суміш перемішують впродовж бБгод., і додають гептан (88,0мл) з подальшим енергійним перемішуванням впродовж бОхв. Осад білого кольору відфільтровують під надлишковим тиском с азоту, після чого промивають гептаном (2 х 44,0мл). Осад підсушують до напівсухого стану, після чого г) висушують у вакуум-сушільній печі при температурі 1302 впродовж 18год. (маса-4,4г, вихід 8095 (мас.)). "Н
ЯМР (0МБО ав) 7,8-7,85 (т, 1Н), 7,81-7,82 (т, 1Н), 7,58-7,59 (а, тн, 9-1,76ГЦ), 7,51-7,52 (т, 1Н), 7,48-7,49 (т, 1Н), 7,44-7,45 (а, 1Н, 9-1,76Гц) 7,37-7,4 (а, 1н). п 114 Ф риклад
ІМ-ІЗ-хлор-4-фторфенілсульфоніл|-3-фтор-4-метилбензамідин (ее)
До З-хлор-4-фторфенілсульфонілхлориду (0,0304г, 0,13З3ммоль) додають спочатку розчин гідрохлориду
З-фтор-4-метилбензамідину (0,025г, 0,13З3ммоль) у тетрагідрофурані (0,бмл), потім Мометилморфолін (0,2мл). со
Одержану реакційну суміш концентрують і піддають високоефективній рідинній хроматографії з оберненою «Ж фазою (градієнт 5-9595 (0,195 розчин трифтороцтової кислоти у СНЗСМ) у (0,196 розчин трифтороцтової кислоти у Н20). Було виділено тверду речовину білого кольору (16,4мг, 3695). (Іони, що спостерігаються при Е5 РІ М5 -
ІМЕНІ": т/2 345 (25СІ) та т/2 347 (37).
Приклад 115
ІМ-ІЗ-хлор-4-фторфенілсульфоніл|-4-хлорбензамідин « 20 Гідрохлорид 4-хлорбензамідину (0,025г, 0,13Зммоль) та З-хлор-4-фторфенілсульфонілхлорид (0,0304г, -в с 0О,13Зммоль) застосовували по суті як описано у Прикладі 114 з одержанням згаданої цільової сполуки. Іони, що спостерігаються при Е5 РІ М5 МАНІ": т/2 347 (25СІ, З5СІ), т/2 349 (35СІ, З7СІ) та т/2 351 (З7СІ, СІ). :з» Приклад 116
ІМ-ІЗ-хлор-4-фторфенілсульфоніл|-3-хлор-4-фторбензамідин
Суміш гідрохлориду З-хлор-4-фторбензамідину (0,025Г, О,13З3ммоль) та -І З-хлор-4-фторфенілсульфонілхлориду (0,0304г, 0,13З3ммоль); згадану цільову сполуку одержують по суті як описано у Прикладі 115. Іони, що спостерігаються при Е5 РІ М5 |МАНІ": т/:2 365 (З9СІ, З5СІ), т/2 367 (39СІ, З7СІ) те та т/х 369 (З7СІ, З7С). (ее) Приклад 117
ІМ-(2,4-дихлорбензоїл|-4-гідроксифенілсульфонамід
Со 4-метоксифеніл-4-сульфонамід (0,0608г, 0,132ммоль) розчиняють у тетрагідрофурані (1,25мл), і обробляють (Че) тетрабутиламонію фторидом (1,0М/ТНЕ; 200мкл, 2,0ммоль) при кімнатній температурі з перемішуванням впродовж 18год. Одержану реакційну суміш розбавляють ЕАс (1Омл), і промивають насиченим водним розчином МНАСІ (мл), Н»О (2х Тмл) та розсолом (мл). Одержану органічну фазу висушують за допомогою МабзО), фільтрують та концентрують на роторному випарнику. (Ліофілізують із НоО/МеоН з одержанням о склоподібної твердої речовини, 20мг (0,058ммоль, 5895). Очищають засобами препаративної високоефективної рідинної хроматографії. т.пл.-155-1572С; ЕБІ-М5 т/е 344,0 (М - Н); "Н ЯМР (4д5-ОМ50О) 7,90 (4, 2 Н); 7,68 (в, о 1 Н); 7,44 (5,2 Н); 6,90 (й, 2Н); 3,43 (Бг 5, ЗН).
Приклад 118 60 І-(2,4-дихлорбензоїл|-4-(тієн-3-іл)уфенілсульфонамід
До розчину М-(2,4-дихлорбензоїл)-4-йодофенілсульфонаміду (0,1Оммоль) у толуолі/етанолі (20/1, Змл) додають З-тіофенборонову кислоту (0,18ммоль, 0,18мл, 1,0М розчин у диметилформаміді) та тетракіс--трифенілфосфін)паладій (0) (1095 (моль)). Після цього додають 2М водний розчин Ма»СО»з (0,Змл), і перемішувану суміш нагрівають при температурі 1009 впродовж ночі (17год.) (система Виспі Зупсоге). бо Одержану реакційну суміш концентрують (апарат Сепемас), після чого додають воду (2,5мл) та етилацетат
(бмл). Одержані фази відокремлюють, і водний шар екстрагують етилацетатом (Зх Бмл). Цей процес здійснюється автоматично за допомогою системи Тесап. Розчинники випарюють, відповідний неочищений продукт очищають засобами високоефективного рідинного хроматографування з одержанням згаданої цільової сполуки.
ЕВ8І-М5 т/е 410,96/410,0 |М"-Н|.
Сполуки Прикладів 119-130 одержують по суті як описано у процедурі Прикладу 118. я й
Усі сполуки, що мають відношення до цього винаходу, є придатні для перорального застосування і, як с ов правило, вводяться пероральним шляхом, тому перевага віддається пероральному введенню. Однак пероральне введення не є єдиним шляхом або не є навіть єдиним шляхом, якому віддається перевага. і)
Наприклад, для пацієнтів, які є забудькуватими або невдоволені пероральним застосуванням лікарського засобу, дуже бажаним може бути трансдермальне введення; інтравенозному шляху може віддаватись перевага з точки зору зручності або для запобігання можливих ускладнень, пов'язаних із пероральним застосуванням. За Ф зо особливих обставин, сполуки Формули І! можуть також вводитись підшкірним, внутрішньом'язовим, інтраназальним або інтраректальним шляхом. Шлях введення може змінюватись будь-яким чином, з огляду на со обмеження, що накладаються фізичними властивостями лікарських засобів, зручністю для пацієнта та особи, яка со доглядає за хворим, та інші відповідні обставини (Кетіпдіоп'з РпагтасеціісаІ! Зсіепсез. 18-те видання, Маск
Рибіїзпіпу Со. (1990)). «
Згадані фармацевтичні композиції одержують способом, добре відомим у фармацевтичній галузі. Носій або ча наповнювач може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який може прислужуватись як розчинник або середовище для активного інгредієнта. Придатні носії або наповнювачі є добре відомими у цій галузі техніки. Фармацевтична композиція може бути пристосованою для перорального, інгаляційного, парентерального або місцевого застосування і може вводитись пацієнту у формі таблеток, капсул, аерозолей, « лікарських форм для інгаляції, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо. -о с Згадані сполуки за цим винаходом можуть вводитись пероральним шляхом, наприклад, з інертним розріджувачем для капсул, або пресуватись з одержанням таблеток. З метою перорального терапевтичного з введення згадані сполуки можуть змішуватись із наповнювачами і застосовуватись у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних гумок тощо. Ці препарати повинні містити щонайменше 495 сполуки за цим винаходом як активного інгредієнта, однак вміст може коливатись у залежності від конкретної -І форми, і може, звичайно, складати від 495 до приблизно 7095 (мас.) лікарської форми. Кількість згаданої сполуки, присутня у композиціях, є такою, що буде одержуватись відповідна доза. Композиції та препарати за ве цим винаходом, яким віддається перевага, можуть визначатись способами, добре відомими досвідченому о фахівцю.
Таблетки, драже, капсули, пастилки тощо можуть також містити один або декілька таких ад'ювантів: в'яжучі со речовини, наприклад, повідон, гідроксипропілцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу або желатин; наповнювачі
Ге або розріджувачі, наприклад, крохмаль, лактозу, мікрокристалічну целюлозу або дикальційфосфат; дезінтеграційні агенти, наприклад, кроскармелозу, кросповідон, натрійглікозилований крохмаль, кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні речовини, а саме: стеарат магнію, стеаринову кислоту, тальк або гідрогенізовану ов Вослинну олію; ковзні речовини, наприклад, колоїдний діоксид силікону; змочувальні компоненти, наприклад, лаурилсульфат натрію та полісорбат 80 (САБ5 Мо9005-65-6); можуть додаватись підсолоджуючі речовини, (Ф. наприклад, цукроза, аспартам або сахарин або коригенти, наприклад, м'ята перцева, метилсаліцилат або ко апельсиновий ароматизатор. У разі, коли лікарською формою є капсула, вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданого типу, рідкий носій, наприклад, поліетиленгліколь або жирну олію. Інші лікарські 60 форми можуть містити різні інші матеріали, які модифікують фізичну форму лікарської форми, наприклад, покриття. Так, таблетки або драже можуть бути покриті цукром, гідроксипропілметилцелюлозою, поліметакрилатами або іншими покривними матеріалами. Сиропи можуть містити, на додаток до цих сполук, цукрозу як підсолоджуючу речовину та певні консерванти, барвники, забарвлювальні речовини та коригенти.
Матеріали, що застосовуються для одержання різних згаданих композицій, повинні бути фармацевтично бб5 чистими і нетоксичними у застосованих кількостях.
Ін'єкції для парентерального введення включають стерильні водні або неводні розчини, суспензії та емульсії. Водні розчини та суспензії можуть містити дистильовану воду для ін'єкцій або фізіологічний розчин.
Неводні розчини та суспензії можуть містити пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинну олію, наприклад, оливкову олію, спирт, наприклад, етанол або полісорбат 80. Ін'єкції можуть включати додаткові інгредієнти, окрім інертних розріджувачів, наприклад, консерванти, змочувальні компоненти, емульгатори, диспергувальні речовини, стабілізатори (наприклад, лактозу), допоміжні речовини, наприклад, речовини, що сприяють розчиненню (наприклад, глутамінова кислота або аспарагінова кислота). Вони можуть стерилізуватись, наприклад, фільтруванням через бактеріальний фільтр, включенням стерилізаційних речовин до композицій або опромінюванням. Вони можуть також виготовлятись у формі стерильних твердих композицій, які можуть 7/0 розчинятись у стерильній воді або якомусь іншому стерильному розчиннику(ах) для ін'єкції безпосередньо перед застосуванням.
Сполуки Формули ІІ є, взагалі, ефективними у широкому діапазоні доз. Наприклад, добова доза, як правило, становить від приблизно 1Омг/кг до приблизно ЗО0Омг/кг маси тіла. У деяких випадках дози нижче нижньої межі згаданого діапазону можуть виявитись більше ніж адекватними, у той час як у інших випадках можуть /5 застосовуватись ще більші дози без спричинення жодного шкідливого побічного ефекту, тому згаданий діапазон дозування не є призначеним для будь-якого обмеження обсягу цього винаходу. Слід розуміти, що фактична введена кількість сполуки буде визначатись лікарем у світлі відповідних обставин, у тому числі, стану, призначеного для лікування, обраного шляху введення, фактичної введеної сполуки або сполук, віку, маси та реакції індивідуального пацієнта та тяжкості симптомів згаданого пацієнта.
Пригнічення проліферації НОМЕС
Клітини ендотелію людської пупкової вени (НОМЕС; ВіомУпівсакег/Сіопеїйісв, УМУаїКегеуйШе, Мериленд) підтримували на середовищі для вирощування ендотеліальних клітин (ЕОМ), що містило основне живильне середовище (ЕВМ) з екстрактом головного мозку великої рогатої худоби, людським епідермальним фактором росту, гідрокортизоном, гентаміцином, амфотерицином В та 295 сироватки зародка великої рогатої худоби. Для (сх проведення аналізів НОМЕС (5х 103) у ЕВМ (200мкл) з 0,596 сироватки зародка великої рогатої худоби вносили до лунок 9б-лункового культурального планшета та інкубували при температурі 376 впродовж 24год. у і9) зволоженій 5956 атмосфері діоксиду вуглецю/повітря. Експериментальні сполуки послідовно розбавляли диметилсульфоксидом (ОМ5О) у концентраціях від 0,0013мкМ до 4ОмкМ, і вносили до лунок 20мкл порціями.
Після цього до лунок вносили людський фактор росту ендотелію кровоносних судин (МЕСЕ) (2Онг/мл на Ге) лунку; КО Бувіетв, Міппеароїїзх, Міннесота), який одержували з концентрованого розчину (10Омкг/мл) у забуференому фосфатом фізіологічному розчині, що містив 0,195 сироваткового альбуміну великої рогатої со худоби. НОМЕС інкубували при температурі 376 впродовж 72год. у зволоженій 595 атмосфері діоксиду с вуглецю/повітря. До лунок вносили реактив для проліферації клітин М/5Т-1 (20мкл; Воепппдег МаппПеїіт, «
Іпаіапароїі5, Індіана), і планшети знову інкубували впродовж 1год. Визначали оптичну густину кожної лунки при 44О0нм. Долю росту визначали за оптичною густиною оброблених лунок з/без МЕСЕ, поділеною на оптичну /-їче густину, визначену для контрольних лунок, виставлених на нуль та 1,0. У цьому аналізі випробуванню піддавались зразкові сполуки, усі з яких продемонстрували ІСвсох 1,0мкМ.
Аналіз на мікропорожнинах пацючої рогівки Й «
Пацюків-самиць лінії Різвпег 344 (145-155г; Тасопіс, Іпс., Сеппапіосмяпл, Нью-Йорк) анестезували ацепромазином (2,5мг/кг, внутрішньоочеревинно) за 20хв. до започаткування вдихання 2-395 суміші ші с ізофурану/кисню. Температуру тіла підтримували за допомогою грілки-матрацу з циркулюючою гарячою водою. м Хірургічне втручання здійснювали із застосуванням офтальмологічного операційного мікроскопу (0М5.75 я Орегаїййпд Місгозсоре, ТорСоп Согрогайоп, Японія). Лезом скальпелю (Мо15) робили прямолінійний вертикальний розріз рогівки на половину її товщини у латеральному, відносно центру ока, напрямку. Кінцем леза скальпеля обережно піддівали верхній шар рогівки якнайближче до краю. Порожнину у рогівці утворювали шляхом - відшарування за допомогою ножиць для рогівки (Корог, КоскКміПе, Мериленд). Нітроцелюлозні фільтри (0,45мкм, їз МіПіроге, Вега, Массачусетс) різали на невеликі диски за допомогою голки-перфоратора 20 калібру (0,811мм). Одержані диски просочували 2мкл розчину людського МЕС (0,82мкг/мкл; КО Зувіетв) або (о) основним людським фактором росту фібробластів (0,20мкг/мкл; КО Зузіетв) впродовж 10хв. на льоду. Згадані со 50 диски, просочені ангіогенним фактором (МЕСЕ або рБЕСР), за допомогою пінцета вставляли до рогівкової порожнини таким чином, що диск надійно накривався епітелієм рогівки. Тварин обробляли сполукою Прикладу
Ме, 110 (16бОмг/кг) (яку вводили перорально за допомогою шлункового зонда) у забуференому фосфатом фізіологічному розчині один раз на добу впродовж 1-10 днів після імплантації згаданих дисків. Очі фотографували на 7 день та 14 день після імплантації дисків. Для фотографування тваринам місцево вводили атропіну сульфат (АтТесп Огоицр, Іпс., Рпоепіх Зсіепійіс, Іпс., 5. дозері, Міссурі) для розширення зіниць і
Ге! анестезували 2-395 сумішшю ізофурану/кисню. Очі фотографували за допомогою офтальмологічного мікроскопа, і зображення зберігали за допомогою програми Ітаде Рго-Ріиз. Зображення аналізували шляхом перетворення іме) ділянок, які викликали інтерес, на висококонтрастні чорно-білі негативні зображення, і підраховували світлі мінімальні елементи зображення, як визначення васкуляризованої ділянки. Наведені дані були одержані із 60 зображень щонайменше 6 очей. Сполука Прикладу 110 виявилась дуже ефективним інгібітором неоангіогенезу, індукованого МЕС, але вона не була ефективним інгібітором несангіогенезу, індукованого ВЕС.
Пригнічення росту клітин карциноми товстої кишки НСТ116.
Клітини карциноми товстої кишки людини НСТ116 вирощували як моношарову культуру на живильному середовищі КРМІ 1640, доповненому 1095 сироватки зародка великої рогатої худоби та 195 суміші 65 пеніциліну-стрептоміцину (СібсоВЕ!, ОСгапіа Івіапа, Нью-Йорк). Клітини НСТ116 у експоненційній фазі росту обробляли експериментальними сполуками різної концентрації при температурі 379С впродовж 72год. у 590 суміші діоксиду вуглецю/повітря. Після обробки згаданим засобом, клітини промивали 0,995 забуференим фосфатом фізіологічним розчином. Пригнічення росту визначали за допомогою реактиву для проліферації клітин
МУ5Т-1, як описано вище. Результати виражені як доля росту оброблених клітин, порівняно з контрольними
Культурами. Репрезентативні сполуки за цим винаходом перевіряли на ефективність проти людських клітин пухлини товстої кишки НСТ116. Дані цих експериментів узагальнені у Таблиці І. то вро 101169 8111 вв мов 080123 6 вав |в о 124 1ваяв я 0045 см о вв я зв во лом вм
Ф зо зт вв зо со зм | 6588 зв со - зв в « з З - г» в - з со о со в | вв м | вв с
Аналізи звичайних пухлин мишей та людських пухлинних ксенотрансплантатів 5 Пригнічення пухлин, трансплантованих мишам, є загальноприйнятою методикою вивчення ефективності протипухлинних засобів (Корбетт (Согрей) та інші, іп мімо Меїйодз ібг Зсгеепіпд апа Ргесіїпіса! Тевійпод: Ове (Ф) ої годепі зоїїд (тоге бог сйгод дівсомегу,, У: Апііїсапсег ЮОгид Оемеортепі Сціде: РгесіїпісаЇ! Зсгеепіпа, г Сіїпіса! Таз, апа Арргома!ї, під редагуванням Б. Тейчер (В. Теіспег), Нитапа Ргезз Іпс., Тоїула, Нью-Йорк, розділ 5, стор.75-99 (1997); (Корбетт (Согрей) та інші, Іпї. У. РІагтасоз.. 33, Зирріетепі, 102-122 (1995)|. во Пухлини мишей або людські ксенотрансплантати імплантували по суті як описано І(Корбетт (Согреф) у Іп мімо
Меїйподз їТог Зсгеепіпд апа Ргесіїпіса! Тевііпуд: Ове ої годепі зоїід (Штоге ог агид дізсомегу)|. Стисло, мишачу пухлину або людський ксенотрансплантат імплантували підшкірно з використанням або троакарових (12 калібр (2,052мм)) імплантатів або підрахованої кількості клітин. Троакар вводили посередині між пахвовою та паховою ділянками на боці миші. Троакар вводили приблизно на 3/4 дюйма (19,049мм) підшкірно у напрямку пахвової в5 ділянки перед введенням фрагмента пухлини; шкіру при видаленні троакару прищемляли. За альтернативним варіантом людські пухлинні клітини, одержані з гомогенату донорських пухлин (б5х 109 клітин), імплантували підшкірно у задню лапку "голої" миші-самиці або самця (фірма Спагіез Кімег). Експериментальну сполуку у носії або сам носій вводили шляхом інтравенозної ін'єкції (м) ударної дози, внутрішньоочеревинної ін'єкції (ір) або за допомогою шлункового зонда (ро). Кожна експериментальна група у кожному експерименті, а також група Контрольних тварин, які обробці не піддавались, складалась із п'яти тварин на групу. Підшкірну пухлинну реакцію контролювали шляхом визначення об'єму пухлин, яке здійснювали двічі на тиждень на протязі експерименту (60-120 днів). Маса тіла приймалась як загальний критерій токсичності. Підшкірні пухлинні дані аналізували шляхом визначення середньої маси пухлин для кожної експериментальної групи на протязі експерименту або шляхом визначення затримки росту пухлин як різницю у днях до досягнення пухлинами 70 (пухлини експериментальні порівняно з контрольними) об'єму БООмм? або 1000мм3.
Сполуку прикладу 110 перевіряли проти цілого ряду мишачих та людських пухлин по суті, як описувалось вище. Дані цих експериментів узагальнені у Таблицях 1І-ХІЇ. Параметри, визначені у кожному експерименті, узагальнені у подальших параграфах.
Маса пухлини (мг)-(ах 2/2, де а-довжина пухлини (мм) та б-ширини пухлини (мм).
Затримка росту пухлини-Т-С. де Т - середній період часу (дні), необхідний для того, щоб пухлини експериментальної групи досягли визначеного розміру, та С - середній період часу (дні), необхідний для досягнення пухлинами контрольної групи такого саме розміру. Тварини, що вижили без пухлин, виключаються з цих обчислень, і їх дані наведені у окремій колонці (Без пухлин).
Год ураження «Затримка росту пухлини (3.32Х(Та) де Затримка росту пухлини відповідає визначенню, наведеному вище, а Та - час подвоєння об'єму пухлини (дні), що визначається за найкращою емпіричною прямою графіка у логарифмічному масштабі контрольної групи пухлин у експоненційній фазі росту (діапазон 100-80Омг).
ФоЕ/К маси - Виміри експериментальної та контрольної груп здійснюють тоді, коли розмір пухлин контрольної СІ групи досягає приблизно 700-1200мг (середні дані групи). Визначають середню масу пухлини кожної групи (з о включенням нульових). Значення Е/К у відсотках є свідченням протипухлинної ефективності. Е/К « 4290 розглядається як значуща протипухлинна активність. Е/К «1095 вважається свідченням високозначущої протипухлинної активності.
Найнижчий рівень зменшення маси тіла - найнижчий рівень (середнє значення групи) зменшення маси тіла, (о) більший за 2095 або загибель, що викликається лікарським засобом, більша за 2095 розглядаються як свідчення со надмірно токсичної дози у експериментах з одноразовим курсом обробки.
Оцінка активності - оцінку активності виводять за І од ураження відповідно до наведеної далі таблиці. (ее) ч зв м ян ян нн ХЕ и
Пекин 01111111 їх - - ї» доза (мг/кг) | зменшення маси тіла (95) | лікарським засобом маси росту (Дні) ураження | на 144 день активності ша 06 ваю011о601010010010о601 2 со я (ее) добу у дозі 120мг/кг на дні 7-9. з 16Омг/кг на дні 5-9. 1О6бмг/кг на дні 5-6. щі ю 60 (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом |маси (росту (дні) ураження пухлин на 14 день активності пе юю1в11о6 ша "1 розріджувача) юю 01000085 акт) 01000050 зяб, в в 90100004 200860 ввос 7,69 0/5 3996 2,5 0,75 0/5 х а Лікарський засіб у дозі 5бомг/кг вводили шляхом інтравенозного вливання впродовж Згод. на день 3.
Ь Лікарський засіб у дозі 28Омг/кг вводили шляхом інтравенозного вливання на дні З та 7. с Лікарський засіб вводили інтравенозним шляхом у дозі 8вОмг/кг на ін'єкцію на дні 3-6; 120мг/кг на ін'єкцію на дні 7-9.
Таблиця ІМ
Рання стадія аденокарциноми - СТ116 товстої кишки людини (миші-самиці лінії ВаІр/С ЗСІО, МС)
Загальна доза | Найнижчий рівень Загибель, спричинена 95 Е/КІЗатримка ОС Відсутність пухлин Оцінка (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом маси |росту (дні) ураження на 115 день активності п я001000000111106 а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 14Омг/кг на дні 3, 4, 5 та 9. й й й й й й й
Ь Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 7Омг/кг на дні 3, 4, 5 та 9.
Таблиця М
Рання стадія чутливої до таксолу аденокарциноми Ме15/0 товстої кишки людини (миші-самиці лінії ВаІр/С ЗСІО, МС)
Загальна |Найнижчий рівень Загибель, спричинена 9Е/К/ІЗатримка Об Відсутність пухлин Оцінка доза(мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом маси |росту (дні) ураження на 151 день активності
ГИ ЕЕ: УА ПО ПИ ПОН ПОН ПОН ОН ПО а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 14Омг/кг на дні 3, 5 та 7. с щі 6)
Таблиця МІ
Рання стадія пласкоклітинного раку легень мишей І. С-12 (миші-самиці лінії Ва!Ір/С, МСІ-Кіповіоп)
Загальна доза Найнижчий рівень Загибель, спричинена 90Е/К|Затримка Об Відсутність пухлин Оцінка (2) (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом |/маси |росту (дні)) ураження на 174 день активності со п вяк00111о601-0301030100о600 со - а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 16Омг/кг на дні 4, 6, 8 та 10. м
Ь Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 107мг/кг на дні 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 та 28.
Таблиця МІЇ «
Рання стадія раку передміхурової залози людини І МСар (миші-самиці лінії ВаІБ/С СІЮ, МС) з т0 Загальна доза Найнижчий рівень Загибель, спричинена 90Е/К|Затримка Об Відсутність пухлин Оцінка с (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом |/маси |росту (дні) ураження на 185 день активності ; вва хз» і 1 - вюа веж 106 ро вола ян а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 14Омг/кг на дні 3, 5, 7, 9, 10 та 11. -І Одна миша.
ЧК» со Таблиця МІ
Занедбаний рак молочної залози людини М/З0И-ВІ-1 (миші-самиці лінії ВаІр/С ЗСІО, МС) (ее) Загальна доза | Найнижчий рівень Загибель, спричинена 95 Е/КІЗатримка ОС Відсутність пухлин Оцінка в! (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом маси |росту (дні) ураження на 179 день активності й ни ЕЕ Ст З ПО ов «3 ов - а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 145мг/кг на дні 11-13 та 19-20.
Ф, Ь Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 100мг/кг на дні 11-13 та 19-20. ко во Таблиця ІХ
Рання стадія раку яєчника людини ВО-1 (миші-самиці лінії ВаІр/С ЗСІО, МС)
Загальна доза Найнижчий рівень Загибель, спричинена 90Е/К|Затримка Об Відсутність пухлин Оцінка (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом |/маси |росту (дні) ураження на 176 день активності 10100011 ов зв во -3,095 0/5 о 30 3,6 0/5 жк а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 145мг/кг на дні 3-5 та 9-11.
Ь Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 10Омг/кг на дні 3-5 та 9-11.
Таблиця Х
Рання стадія мишачої карциноми-26 товстої кишки (миші-самиці лінії Ва!Ір/С, МСІ-Кіповіоп-СКІ)
Загальна доза | Найнижчий рівень Загибель, спричинена 9Е/К/ІЗатримка Об Відсутність Оцінка (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом |/маси Іросту (дні) ураження |пухлин на 31 день активності то ря 1о6 а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 10Омг/кг двічі на добу на дні 1, 3, 5, 7, 13, 15, 17 та 21.
Ь Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 145мг/кг на дні 1, 3, 5, 7, 9, 13, 15, 17 та 19. с Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 145Бмг/кг на дні 1, 2, 3, 7, 8, 13, 14, 16, 18 та 20-22.
Таблиця ХІ
Рання стадія пласкоклітинного раку легень людини МКІ-НІ165 (миші-самиці лінії ВаіБ/С ЗСІЮ, МС)
Загальна доза | Найнижчий рівень Загибель, спричинена 95 Е/К Затримка Об Відсутність Оцінка (мг/кг) зменшення маси тіла (95) лікарським засобом |маси (росту (дні) ураження пухлин на 55 день|активності ев сч й ПД й пд й й а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 10Омг/кг на дні 3-5 та 10-12. Ге)
Таблиця ХІЇ
Рання стадія резистентної до таксолу аденокарциноми Мо 15/МОК товстої кишки людини (миші-самиці лінії ВаІр/С ЗСІО, МС) Ме
Загальна доза | Найнижчий рівень Загибель, спричинена 95 Е/К | Затримка Об Відсутність Оцінка Ге (мг/кг) зменшення маси тіла (95) (лікарським засобом |маси / росту (дні) ураження |пухлин на 38 день активності 1 ю01о60011330010301о6 со їй а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 100 мг/кг на дні 3-5 та 13-14. в.
Таблиця ХІЇЇ
Не дуже занедбана аденокарцинома-38 товстої кишки мишей (лікарський засіб вводили інтравенозним, підшкірним, пероральним та « внутрішньоочеревинним шляхами) (миші-самиці лінії ВОЕ1, СК -Каївеідн-МСЇ)
Загальна Найнижчий рівень Загибель, спричинена / 90Е/К | Затримка росту | 00 Відсутність Оцінка - с доза (мг/кг) зменшеннямаси тіла (95) / лікарським засобом маси (дні) ураження / пухлин на 161 / активності день .
І» пгт ЕС: УА ПОЛОН ПОН ПО ПОН ПОН НИ ОН - зво гоє бо а Лікарський засіб вводили інтравенозною ін'єкцією у дозі 15Омг/кг на дні 5, 7 та 9. (ее) Ь Лікарський засіб вводили перорально у дозі 26Омг/кг на дні 5, 7 та 9.
Ге) с Лікарський засіб вводили перорально у дозі 15Омг/кг на дні 5, 7 та 9. 9 Лікарський засіб вводили підшкірною ін'єкцією у дозі 15Омг/кг на дні 5, 7 та 9. е Лікарський засіб вводили внутрішньоочеревинною ін'єкцією у дозі 15Омг/кг на дні 5, 7 та 9. ; І ! !
Год ураження лише пухлинами, що відновили ріст (середні значення). (Ф) Я Оцінка активності для кожної миші у експерименті. У кожному експерименті було виліковано одну мишу, що відображено оцінкою "вк",
Основу іншої оцінки активності становить сд ураження, обчислений для кожної миші у експерименті. ко
Claims (10)
1. Сполука Формули І: б5 а Х ЕЕ І, м) А За і іон і о і в раз т 2 де: Х - О або МН; В" - водень, галоген, С.і-Сб алкіл, С.і-С,. алкокси-, С.4-С. алкілтіогрупа, СЕз, ОСЕз, 5СЕз, (С4-С4 алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупа, ФО(5025)СНз, М(СН»з)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл або тіазоліл; В2 - водень, галоген, ціан, СЕз, С4-Св алкіл, (С4-Су; алкокси)карбоніл, С.-Су алкоксигрупа, феніл або хінолініл; т Іа - водень або С.-С; алкоксигрупа; 225 - водень або С.-Св алкіл, за умови, що щонайменше один із К22 та К2? є воднем; ВЗ - водень, галоген, С.-Св алкіл, СЕз або нітрогрупа; вза - водень, галоген або С.і-Се алкіл, за умови, що у разі, коли Ка - С.-Св алкіл, КЗ - водень та В" - 2о галоген; та В - галоген, С.-Св алкіл або СЕз, за умови, що лише один із ВЗ та В? може бути С.-Св алкілом та за умови, що у разі, коли В - галоген або С.-Св алкіл, лише один із ВЗ та ва є воднем; або її фармацевтично прийнятна сіль, одержана доданням основи, за умови, що: а) у разі, коли обидва ВЗ та 7 - хлор та К2 - водень, В! - бром, йод, Сі-С; алкокси-, Сі-Сі алкілтіогрупа, ЄМ
СЕ., ОС, нітро-, азидогрупа, ФО(505)СНз, М(СН»з)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, г) фурил або триазоліл; Ь) у разі, коли обидва КЗ та В - хлор та ВК! - водень, В? - бром, фтор, СЕз, С1-Св алкіл, С--С; алкоксигрупа, феніл або хінолініл. о зо 2. Сполука за п. 1, де БК, 22 та 25 - водень, а ЕК вибрані з групи, що включає водень, галоген, С4-Св алкіл, Сі-С; алкокси-, Сі-С; алкілтіогрупу, СЕз, ОСЕз, ЗСЕз, (С.-С, алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупу, с Фо(505)СНз, Щ(СН»)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл та тіазоліл. со
З. Сполука за п. 1 або п. 2, де згадана сполука є фармацевтично прийнятною сіллю, одержаною доданням основи. «І
4. Сполука за п. 3, де згаданою фармацевтично прийнятною сіллю, одержаною доданням основи, є сіль їч- натрію.
5. Сполука за п. 1, яка є М-(2-хлор-4-бромбензоїл|-4-хлорфенілсульфонамідом або його сіллю, одержаною доданням основи.
6. Сполука за п. 1, яка є М-(2-метил-4-хлорбензоїл|-4-хлорфенілсульфонамідом або його сіллю, одержаною « 70 Воданням основи. -о с
7. Сполука за п. 5 або п. 6, де згаданою сіллю, одержаною доданням основи, є сіль натрію.
8. Спосіб лікування сприйнятливих пухлин у ссавця, що включає введення ссавцю, що потребує такого :з» лікування, онколітично ефективної кількості сполуки Формули ІІ: Ох ве ЇЇ, рн у. А ра - її ї т е раз т (ее) ре о 50 де: (Че) Х - О або МН; В" - водень, галоген, С.і-Сб алкіл, С.і-С,. алкокси-, С.4-С. алкілтіогрупа, СЕз, ОСЕз, 5СЕз, (С4-С4 алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупа, Ф(502)СНз, М(СН»з)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл або тіазоліл; ГФ) В2 - водень, галоген, ціан, СЕз, С4-Св алкіл, (С4-Су; алкокси)карбоніл, С.-Су алкоксигрупа, феніл або хінолініл; кю Іа - водень або С.-С; алкоксигрупа; 225 - водень або С.-Св алкіл, за умови, що щонайменше один із К22 та К2? є воднем; во ВЗ - водень, галоген, С.-Св алкіл, СЕз або нітрогрупа; вза - водень, галоген або С.-Св алкіл, за умови, що у разі, коли За - С.-Сев алкіл, КЗ - водень та ВК - галоген; та в - галоген, С4-Св алкіл або СЕз, за умови, що лише один із З та В? може бути С.-Се алкілом та за умови, що у разі, коли В - галоген або С.-Св алкіл, лише один із ВЗ та ва є воднем; 65 або її фармацевтично прийнятної солі, одержаної доданням основи.
9. Спосіб за п. 8, де сприйнятливою пухлиною є пухлина товстої кишки або прямої кишки.
10. Фармацевтична композиція, що містить сполуку Формули ІІ: пд х ре Ії, ве Я А ре п 1 Н еЕ раз Шк в2 710 де: Х - О або МН; В - водень, галоген, С.і-Св алкіл, Сі-С, алкокси-, Сі-Сі алкілтіогрупа, СЕз, ОСЕз, ЗСЕз, (С1-С/ алкокси)карбоніл, нітро-, азидогрупа, ФО(5025)СНз, М(СН»з)», гідроксил, феніл, заміщений феніл, піридиніл, тієніл, фурил, хінолініл або тіазоліл; В2 - водень, галоген, ціан, СЕз, С4-Св алкіл, (С4-Су; алкокси)карбоніл, С.-Су алкоксигрупа, феніл або хінолініл; Іа - водень або С.-С; алкоксигрупа; 225 - водень або С.-Св алкіл, за умови, що щонайменше один із 222 та К2? є воднем; в3- водень, галоген, С4-Св алкіл, СЕз або нітрогрупа; вза - водень, галоген або С.-Св алкіл, за умови, що у разі, коли За - С.-Сев алкіл, КЗ - водень та ВК - галоген; та В - галоген, С.-Св алкіл або СЕз, за умови, що лише один із ВЗ та В? може бути С.-Св алкілом та за умови, що у разі, коли В - галоген або С.-Св алкіл, лише один із ВЗ та ва є воднем; або її фармацевтично прийнятну сіль, одержану доданням основи, та фармацевтично прийнятний носій, с розріджувач або наповнювач. о Ге) со (ее) «І м. -
с . а -І т» (ее) о 50 (Че) (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US29635001P | 2001-06-06 | 2001-06-06 | |
PCT/US2002/015142 WO2002098848A1 (en) | 2001-06-06 | 2002-05-24 | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA74889C2 true UA74889C2 (en) | 2006-02-15 |
Family
ID=23141662
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20031211105A UA74889C2 (en) | 2001-06-06 | 2002-05-24 | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for the application as antitumour agents |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7183320B2 (uk) |
EP (1) | EP1401806B1 (uk) |
JP (1) | JP4167173B2 (uk) |
KR (1) | KR100880760B1 (uk) |
CN (1) | CN100475787C (uk) |
AR (1) | AR036079A1 (uk) |
AT (1) | ATE335722T1 (uk) |
AU (1) | AU2002259204B2 (uk) |
BR (1) | BR0210078A (uk) |
CA (1) | CA2446719A1 (uk) |
CR (1) | CR7182A (uk) |
CY (1) | CY1105386T1 (uk) |
CZ (1) | CZ20033296A3 (uk) |
DE (1) | DE60213810T2 (uk) |
DK (1) | DK1401806T3 (uk) |
EA (1) | EA005810B1 (uk) |
EC (1) | ECSP034874A (uk) |
EG (1) | EG24356A (uk) |
ES (1) | ES2269688T3 (uk) |
HK (1) | HK1064360A1 (uk) |
HR (1) | HRP20031000A2 (uk) |
HU (1) | HUP0400114A3 (uk) |
IL (1) | IL158985A0 (uk) |
MX (1) | MXPA03011197A (uk) |
MY (1) | MY136855A (uk) |
NO (1) | NO20035366L (uk) |
NZ (1) | NZ529098A (uk) |
PE (1) | PE20030199A1 (uk) |
PL (1) | PL367188A1 (uk) |
PT (1) | PT1401806E (uk) |
SK (1) | SK14642003A3 (uk) |
SV (1) | SV2003001076A (uk) |
TW (1) | TWI266761B (uk) |
UA (1) | UA74889C2 (uk) |
WO (1) | WO2002098848A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200308644B (uk) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011068560A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9045420B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US9072748B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE60316984T2 (de) | 2002-11-22 | 2008-07-17 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel |
US7973161B2 (en) | 2003-11-13 | 2011-07-05 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
WO2005049593A2 (en) | 2003-11-13 | 2005-06-02 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US7767684B2 (en) * | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US8614318B2 (en) | 2003-11-13 | 2013-12-24 | Abbvie Inc. | Apoptosis promoters |
ATE542796T1 (de) * | 2004-05-26 | 2012-02-15 | Abbott Lab | N-sulfonylcarboximidamidverbindungen als apoptosepromotoren |
JP5134247B2 (ja) * | 2004-09-13 | 2013-01-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
WO2006030947A1 (ja) * | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
ME01222B (me) | 2005-02-28 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera |
WO2006090932A1 (ja) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Managemant Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の代理マーカー |
KR20070114774A (ko) * | 2005-02-28 | 2007-12-04 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 술폰아미드 화합물의 혈관 신생 저해 물질과의 신규 병용 |
PT1888550E (pt) | 2005-05-12 | 2014-09-03 | Abbvie Bahamas Ltd | Promotores de apoptose |
US8624027B2 (en) | 2005-05-12 | 2014-01-07 | Abbvie Inc. | Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein |
US7208526B2 (en) | 2005-05-20 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Styrylsulfonamides |
US7208506B2 (en) | 2005-07-07 | 2007-04-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroarylethenyl derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7625896B2 (en) * | 2005-11-25 | 2009-12-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyridylsulfonamide derivatives |
EP2015070A4 (en) | 2006-04-20 | 2010-04-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEW MARKER AGAINST SENSITIVITY TO A SULFONAMIDE COMPOUND |
CN101534904B (zh) | 2006-09-05 | 2013-11-06 | Abbvie公司 | 治疗血小板过量的bcl抑制剂 |
US7939532B2 (en) | 2006-10-26 | 2011-05-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heterocyclyl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7879884B2 (en) | 2007-05-16 | 2011-02-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aryl pyridyl sulfonamide derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
JP5613176B2 (ja) * | 2009-01-19 | 2014-10-22 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 癌並びに免疫及び自己免疫疾患の治療用アポトーシス誘導剤 |
JP2012136435A (ja) * | 2009-03-30 | 2012-07-19 | Eisai R & D Management Co Ltd | 腫瘍組織の感受性を検査する方法 |
KR200457823Y1 (ko) * | 2009-05-08 | 2012-01-05 | 황정용 | 쭈꾸미 포획용 어구 |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR20190086591A (ko) | 2009-05-26 | 2019-07-22 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 암,면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 |
US9034875B2 (en) | 2009-05-26 | 2015-05-19 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
DK2550258T3 (en) * | 2010-03-25 | 2015-12-07 | Abbvie Inc | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
KR102095698B1 (ko) | 2010-10-29 | 2020-04-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아폽토시스―유도제를 포함하는 고체 분산체 |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
HUE031267T2 (en) | 2010-11-23 | 2017-06-28 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Methods of treatment using selective BCL-2 inhibitors |
EP2643322B1 (en) | 2010-11-23 | 2017-08-30 | Abbvie Inc. | Salts and crystalline forms of an apoptosis-inducing agent |
CN103159650B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-04-20 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 芳香杂环磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
CN103159649B (zh) * | 2011-12-19 | 2016-03-09 | 天津市国际生物医药联合研究院 | 磺酰胺类化合物的制备及其应用 |
US20140275082A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
CN105712925B (zh) * | 2014-12-05 | 2019-01-04 | 沈阳中化农药化工研发有限公司 | 一种取代的磺酰胺基(硫代)羰基化合物及其用途 |
AU2016216782C1 (en) | 2015-02-13 | 2021-02-18 | Oxford Drug Design Limited | Novel N-acyl-arylsulfonamide derivatives as aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors |
CN105753748B (zh) * | 2016-02-15 | 2018-05-29 | 南京励合化学新材料有限公司 | 一种医药中间体磺酰类化合物的合成方法 |
GB201617064D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Inhibox Limited And Latvian Institute Of Organic Synthesis The | Compounds and their therapeutic use |
WO2018237163A1 (en) * | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Roman Manetsch | 5-AMINOLEVULINATE SYNTHASE INHIBITORS AND METHODS OF USE |
EP3731839A4 (en) * | 2017-12-29 | 2021-11-10 | Gongwin Biopharm Co., Ltd. (Taiwan) | BENZENE SULFONAMIDE DERIVATIVES AND METHODS FOR MODULATING LIPID RAFTS |
CN114790149A (zh) * | 2021-01-26 | 2022-07-26 | 江苏中旗科技股份有限公司 | 一种以2-氯-4-氟苯胺为原料合成2-氯-4-氟苯甲酸的方法 |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4157257A (en) | 1976-10-01 | 1979-06-05 | Utsunomiya University | Benzenesulfonamide derivatives |
US4266078A (en) * | 1979-04-20 | 1981-05-05 | Stauffer Chemical Company | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4347380A (en) * | 1979-04-20 | 1982-08-31 | Stauffer Chemical Company | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4433997A (en) * | 1979-04-20 | 1984-02-28 | Stauffer Chemical Co | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4495365A (en) * | 1980-11-21 | 1985-01-22 | Stauffer Chemical Co. | N-Acylsulfonamide herbicidal antidotes |
US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
US5110830A (en) * | 1984-06-27 | 1992-05-05 | Eli Lilly And Company | Benzenesulfonamides treatment of tumors susceptible to |
JP2679498B2 (ja) * | 1991-12-25 | 1997-11-19 | 王子製紙株式会社 | 感熱記録体 |
CA2110524A1 (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-11 | Gerald Burr Grindey | Antitumor compositions and methods of treatment |
JPH0747772A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-02-21 | New Oji Paper Co Ltd | 感熱記録体 |
WO1996036611A1 (en) | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Chiroscience Limited | 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use |
ATE230275T1 (de) * | 1995-10-25 | 2003-01-15 | Senju Pharma Co | Angiogense-inhibitor |
US5929097A (en) | 1996-10-16 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
CA2362917C (en) * | 1999-02-12 | 2003-08-05 | Cellpath, Inc. | Methods for anti-tumor therapy |
UY26942A1 (es) | 2000-09-20 | 2002-04-26 | Abbott Lab | N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis |
US6720338B2 (en) | 2000-09-20 | 2004-04-13 | Abbott Laboratories | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
US20020055631A1 (en) | 2000-09-20 | 2002-05-09 | Augeri David J. | N-acylsulfonamide apoptosis promoters |
-
2002
- 2002-05-24 CA CA002446719A patent/CA2446719A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-24 IL IL15898502A patent/IL158985A0/xx unknown
- 2002-05-24 NZ NZ529098A patent/NZ529098A/en unknown
- 2002-05-24 EP EP02729196A patent/EP1401806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 BR BR0210078-9A patent/BR0210078A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 SK SK1464-2003A patent/SK14642003A3/sk unknown
- 2002-05-24 EA EA200400006A patent/EA005810B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 HU HU0400114A patent/HUP0400114A3/hu unknown
- 2002-05-24 PL PL02367188A patent/PL367188A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-24 US US10/478,389 patent/US7183320B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 AT AT02729196T patent/ATE335722T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 JP JP2003501838A patent/JP4167173B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 PT PT02729196T patent/PT1401806E/pt unknown
- 2002-05-24 KR KR1020037015958A patent/KR100880760B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-05-24 ES ES02729196T patent/ES2269688T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-24 MX MXPA03011197A patent/MXPA03011197A/es active IP Right Grant
- 2002-05-24 CN CNB028115104A patent/CN100475787C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 WO PCT/US2002/015142 patent/WO2002098848A1/en active IP Right Grant
- 2002-05-24 DE DE60213810T patent/DE60213810T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-24 AU AU2002259204A patent/AU2002259204B2/en not_active Ceased
- 2002-05-24 CZ CZ20033296A patent/CZ20033296A3/cs unknown
- 2002-05-24 UA UA20031211105A patent/UA74889C2/uk unknown
- 2002-05-24 DK DK02729196T patent/DK1401806T3/da active
- 2002-06-03 TW TWPHENYLSULA patent/TWI266761B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-04 EG EG2002060594A patent/EG24356A/xx active
- 2002-06-04 AR ARP020102075A patent/AR036079A1/es unknown
- 2002-06-05 MY MYPI20022075A patent/MY136855A/en unknown
- 2002-06-05 SV SV2002001076A patent/SV2003001076A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-07 PE PE2002000494A patent/PE20030199A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-11-05 ZA ZA200308644A patent/ZA200308644B/en unknown
- 2003-12-02 EC EC2003004874A patent/ECSP034874A/es unknown
- 2003-12-02 NO NO20035366A patent/NO20035366L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-03 HR HR20031000A patent/HRP20031000A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-12-05 CR CR7182A patent/CR7182A/es unknown
-
2004
- 2004-09-14 HK HK04107015A patent/HK1064360A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-27 CY CY20061101396T patent/CY1105386T1/el unknown
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8557983B2 (en) | 2008-12-04 | 2013-10-15 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US8952157B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9029404B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-05-12 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9303025B2 (en) | 2008-12-04 | 2016-04-05 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
US9045420B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-06-02 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US9072748B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US9073855B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-07-07 | Abbvie Inc. | BCL-2 selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US9125913B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-09-08 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
US9315488B2 (en) | 2008-12-05 | 2016-04-19 | Abbvie Inc. | Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases |
WO2011068560A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA74889C2 (en) | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for the application as antitumour agents | |
US7250430B2 (en) | Thiophene-and thiazolesulfonamides as antineoplastic agents | |
JP2004530709A5 (uk) | ||
AU2002259204A1 (en) | Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents | |
AU2002334817A1 (en) | Thiopene- and Thiazolesulfonamides as Antineoplastic Agents | |
KR20110132489A (ko) | 세포 증식 질환 치료용 화합물 | |
JP2001526664A (ja) | リボヌクレオチド還元酵素反応抑制剤3−apおよび3−ampのプロドラッグ体 | |
EP1565438A1 (en) | Antitumor benzoylsulfonamides | |
CN111138422B (zh) | 一种用于防治红斑狼疮的药物及其制备方法 | |
US10844018B2 (en) | Pyridoxine derivative for treatment of epilepsy | |
NL8501776A (nl) | Geneesmiddelprecursors, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
JPH059170A (ja) | 置換フエニルスルホニル誘導体,その製造法および用途 |