DE60316984T2

DE60316984T2 - Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel

Info

Publication number: DE60316984T2
Application number: DE60316984T
Authority: DE
Inventors: Mary Margaret Fishers MADER; Luisa Maria Martin-Cabrejas; Michael Enrico Indianapolis RICHETT
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2002-11-22
Filing date: 2003-11-13
Publication date: 2008-07-17
Anticipated expiration: 2023-11-14
Also published as: ES2294342T3; ATE375978T1; AU2003290592A1; US7282595B2; EP1565438A1; WO2004048329A1; US20090118323A1; EP1565438B1; US20060106053A1; DE60316984D1

Description

In den letzten Jahren wurden fundamentale Fortschritte bei der Entwicklung chemischer Mittel und Therapiepläne zur Bekämpfung neoplastischer Krankheiten gemacht. Trotz dieser anhaltenden Fortschritte ist die Behandlung von Krebsen noch immer mit einem intolerablen Ausmaß an menschlichem Schmerz und Leid verbunden. Die Notwendigkeit für neue und bessere Verfahren zur Behandlung maligner Neoplasmen und Leukämien nährt daher auch weiterhin die Bemühungen zur Schaffung neuer Verbindungsklassen, speziell auf dem Gebiet inoperabler oder metastatischer fester Tumoren. Die neuere Informationslawine bezüglich der grundlegenden biologischen Prozesse, die bei Neoplasmen involviert sind, hat zu einem tieferen Verständnis der Heterogenität von Tumoren geführt. Infolge dieser extremen Heterogenität unter Populationen neoplastischer Zellen aufgrund dieser Zellen sollten neue Chemotherapeutika ein breites Wirkungsspektrum und einen akzeptablen therapeutischen Index aufweisen. Zusätzlich müssten solche Mittel chemisch stabil und mit anderen Mitteln verträglich sein. Wichtig ist auch, dass chemotherapeutische Behandlungspläne für den Patienten möglichst bequem und schmerzfrei sein sollen.
Chemotherapie und Bestrahlung werden häufig für die Behandlung von Krebs angewandt. Diese Behandlungsmethoden zeigen zwar oft eine gewisse Antwort auf die maligne Krankheit, sind aber selten kurativ. Der Großteil der festen Tumoren führt zu einer Erhöhung ihrer Masse durch Proliferation maligner Zellen und stromaler Zellen unter Einschluss von Endothelzellen. Für ein Wachsen des Tumors um mehr als 2 bis 3 mm im Durchmesser ist daher die Bildung einer Vaskulatur erforderlich, nämlich ein als Angiogenese bekannter Prozess. Vor kurzem wurde über eine Suppression einer durch Tumor induzierten Angiogenese durch Angiostatin und Endostatin mit dem Ergebnis einer Antitumoraktivität berichtet, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf O'Reilly et al., Cell, 88, Seiten 277 bis 285 (1997). Angiogenese ist eine kritische Komponente der Massenexpansion der meisten festen Tumoren, so dass die Entwicklung neuer Mittel für die Inhibition dieses Prozesses ein vielversprechender Weg für eine Antitumortherapie darstellen könnte. Dieses Herantreten an eine Antitumortherapie kann frei sein an toxischen Nebeneffekten oder Eigenschaften im Vergleich zu einer herkömmlichen Chemotherapie, die eine Arzneimittelresistenz induziert, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Judah Folkman, Endogenous Inhibitors of Angiogenesis, The Harvey Lectures, Serie 92, Seiten 65 bis 82, Wiley-Liss Inc., (1998).
Durch die vorliegende Erfindung werden nun neue N-[Benzoyl]-bicyclylsulfonamidverbindungen bereitgestellt, die für die Behandlung suszeptibler Neoplasmen brauchbar sind.
Demnach ist die vorliegende Erfindung gerichtet auf eine Verbindung der Formel I
worin
Ar für
oder einen Heterocyclus steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 2,3-Dihydrobenzol[1,4]dioxin-6-yl, 2,3-Dihydrobenzofur-5-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 1-(C₁-C₆-Alkyl)indolin-6-yl, Benzothien-2-yl, Benzothien-5-yl, Benzothien-6-yl, 5-(C₁-C₆-Alkyl)benzothien-2-yl, 6-(C₁-C₆-Alkyl)benzothien-2-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzofur-2-yl, Benzofur-6-yl, Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl und 1-(C₁-C₆-Alkyl)indol-2-yl,
A für Phenyl, Benzofuryl, Cyclopentadienyl, Cyclobutyl oder ein Cyclopentyl steht, das an einem der beiden Kohlenstoffatome, die zur Ringfusion des Cyclopentyls benachbart sind, optional mit einem Oxorest substituiert ist,
R¹ und R² entweder beide für Halogen, beide für Trifluormethyl oder einer dieser Reste für Halogen und der andere dieser Reste für C₁-C₆-Alkyl steht, oder
ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz hiervon.
Weiter bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung suszeptibler Neoplasmen bei einem Säuger, indem einem behandlungsbedürftigen Säuger eine onkolytisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalzes hiervon verabreicht wird.
Weiter ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Suppression einer Tumorangiogenese bei einem Säuger gerichtet, indem einem behandlungsbedürftigen Säuger eine eine Angiogenese supprimierende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalzes hiervon verabreicht wird.
Ferner betrifft die Erfindung auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz hiervon in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipient enthält.
Schließlich betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung suszeptibler Neoplasmen. Darüber hinaus bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine pharmazeutische Formulierung, die für die Behandlung suszeptibler Neoplasmen angepasst ist und eine Verbindung der Formel I enthält. Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die Behandlung suszeptibler Neoplasmen durch Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
Die allgemeinen chemischen Ausdrücke in den obigen Formeln haben ihre üblichen Bedeutungen. So bezieht sich die Angabe C₁-C₆-Alkyl beispielsweise auf die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl. Die Angabe Halo oder Halogen bedeutet Chlor, Brom, Fluor und Iod.
Die Bezeichnung Säuger bedeutet irgendeinen der verschiedenen warmblütigen Vertebraten aus der Klasse Mammalia und am meisten bevorzugt der Menschen, die charakterisiert sind durch eine Haarbedeckung auf der Haut und bei weiblichen Mammalia und Menschen durch Milch produzierende Mammardrüsen für eine Ernährung der Jungen.
Es sind zwar alle Verbindungen der Formel I als Antitumormittel brauchbar, wobei aber bestimmte Klassen an Verbindungen bevorzugt sind. Solche bevorzugten Verbindungsklassen werden im Folgenden beschrieben.

a) Ar steht für 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl,
b) Ar steht für Benzo[1,3]dioxol-5-yl,
c) Ar steht für 1-(C₁-C₆-Alkyl)-indol-2-yl,
d) A steht für Cyclopentadienyl,
e) A steht für Cyclopentyl,
f) Die Verbindung ist ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz,
g) Die Verbindung ist ein Natriumsalz.

Die obigen Klassen können selbstverständlich unter Bildung weiterer bevorzugter Klassen kombiniert werden.
Die Verbindungen der Formel I sind antineoplastische Mittel. Zur vorliegenden Erfindung gehört daher auch ein Verfahren zur Behandlung eines suszeptiblen Neoplasmas bei einem Säuger, indem einem einer solchen Behandlung bedürftigen Säuger eine onkolytisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I verabreicht wird. Demnach sollten die vorliegenden Verbindungen brauchbar sein zur Behandlung suszeptibler Neoplasmen unter Einschluss von Tumoren und Karzinomen, wie des Zentralnervensystems, wie Multiformglioblastom, Astrozytom, Oligodendrogliomtumoren, Ependymtumoren, Plexuschoroidtumoren, Pinealtumoren, Neuronaltumoren, Medulloblastom, Schwannom, Meningeom oder Meningealsarkom, Neoplasmen des Auges, wie Basalzellkarzinom, squamöses Zellkarzinom, Melanom, Rhabdomyosarkom und Retinoblastom, Neoplasmen der Endokrinzellen, wie Pituitärneoplasmen, Neoplasmen der Thyroidea, Neoplasmen des Adrenalkortex, Neoplasmen des Neuroendokrinsystems, Neoplasmen des gastroenteropankreatischen Endokrinsystems oder Neoplasmen der Gonaden, Neoplasmen des Kopfes und Halses, wie Kopfkrebs, Halskrebs, Mundhöhlenkarzinom, Pharynxkrebs, Larynxkrebs und Odontotumoren, Neoplasmen des Thorax, wie großzelliges Bronchialkarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom oder nicht kleinzelliges Lungenkarzinom, Neoplasmen des Thorax, maligne Mesotheliome, Thymome oder primäre Keimzellentumoren des Thorax, Neoplasmen des Verdauungssystems, wie Neoplasmen des Ösophagus, Neoplasmen des Magens, Neoplasmen der Leber, Neoplasmen der Gallenblase, Neoplasmen des exokrinen Pankreas, Neoplasmen des Dünndarms, des Appendix veriformis und des Peritoneums, Adenokarzinome des Colons und des Rektums, Neoplasmen des Anus, Neoplasmen des Genitourinaltrakts, wie Renalzellenkarzinom, Neoplasmen des Renalpelvis und des Ureters, Neoplasmen der Blase, Neoplasmen der Urethra, Neoplasmen der Prostata, Neoplasmen des Penis oder Neoplasmen des Testis, Neoplasmen der weiblichen Reproduktionsorgane, wie Neoplasmen der Vulva und der Vagina, Neoplasmen des Cervix, Adenokarzinom des Uterus, Ovarkrebs oder gynäkologische Sarkome, Neoplasmen der Brust, Neoplasmen der Haut, wie Basalzellkarzinom, squamöses Zellkarzinom, Dermatofibrosarkom oder Merkel-Zelltumor, malignes Melanom, Neoplasmen des Knochens und des Weichgewebes, wie Osteogensarkom, malignes fibröses Histiozytom, Chondrosarkom, Ewing-Sarkom, einfacher Neuroektodermaltumor oder Angiosarkom, Neoplasmen des Hämatopoesesystems, wie Myelodysplasiesyndrome, akute Myeloleukämie, chronische Myeloleukämie, akute Lympohzytenleu kämie, HTLV-1 und T-Zellenleukämie/Lymphom, chronische Lymphozytenleukämie, Haarzellenleukämie, Hodgkin-Krankheit, nicht-Hodgkin-Lymphoma oder Mastzellenleukämie, und Neoplasmen an Kindern, wie akute Lymphoblastenleukämie, akute Myelozytenleukämie, Neuroblastom, Knochentumoren, Rhabdomyosarkom, Lymphom und Renaltumoren. Besonders dürften die vorliegenden Verbindungen wirksam sein zur Behandlung fester Tumoren, vor allem Tumoren des Colons und des Rektums. Hierbei ist bevorzugt, dass der durch Verabreichung der Verbindungen der Formel I zu behandelnde Säuger ein Mensch ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Natur aus sauer und können daher mit einer Vielzahl anorganischer und organischer Basen pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalze bilden. Bevorzugt ist eine Umwandlung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmazeutisch akzeptablen Basenadditionssalze für eine leichtere Verabreichung, wenn wässrige Lösungen der jeweiligen Verbindung erforderlich sind. Die Verbindungen der Formel I reagieren mit basischen Materialien, wie Alkalimetallhydroxiden oder Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten unter Einschluss von unter anderem Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Lithiumhydroxid unter Bildung pharmazeutisch akzeptabler Salze, wie der entsprechenden Salze von Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium. Die Salze von Natrium und Kalium sind besonders bevorzugt.
Beispiele für zur Bildung von Salzen geeignete Amine sind primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, i-Propylamin, die vier isomeren Butylamine, Dimethylamin, Diethylamin, Diethanolamin, Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Chinuclidin, Pyridin, Chinolin und Isochinolin, besonders Ethylamin, Propylamin, Diethylamin oder Triethylamin, und vor allem Isopropylamin und Diethanolamin.
Beispiele für quaternäre Ammoniumbasen sind im Allgemeinen die Kationen von Hydroxyammoniumsalzen, beispielsweise die Kationen von Tetramethylammonium, Trimethylbenzylammonium, Triethylbenzylammonium, Tetraethylammonium oder Trimethylethylammonium, aber auch das Ammoniumkation.
Der Durchschnittsfachmann sieht sofort, dass die Einführung bestimmter Substituenten zu einer Asymmetrie in den Verbindungen der Formel I führt. Die vorliegende Erfindung umfasst daher auch alle Enantiomere und Enantiomergemische unter Einschluss von Racematen. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Chiralitätszentren enthalten, einzelne Enantiomere. Weiter gehören zur vorliegenden Erfindung auch alle Diastereomere.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe an Verfahren hergestellt werden, wovon einige in den folgenden Schemata illustriert sind. Dabei ist es für den Durchschnittsfachmann selbstverständlich, dass die einzelnen Stufen der folgenden Schemata zur Schaffung der Verbindung der Formel I abgewandelt werden können. Einige dieser Variationen werden ebenfalls diskutiert.
Die besondere Reihenfolge der zur Herstellung der Verbindungen der Formel I erforderlichen Stufen ist abhängig von der jeweils zu synthetisierenden Verbindung, der Ausgangsverbindung und der relativen Labilität der daran vorhandenen Substituenten.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Anwendung von Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel I hergestellt durch Kupplung eines geeignet substituierten Bicyclylsulfonamids mit einer geeignet substituierten Benzoesäure, wie dies in den folgenden Schemata illustriert ist. Die darin enthaltenen Variablen R¹, R² und Ar sind wie oben definiert. Syntheseschema I
Die optional substituierte Benzoesäure wird mit einem geeigneten Bicyclylsulfonamid unter Standardbedingungen für eine Peptidkupplung gekuppelt, wie diese dem Fachmann bekannt ist. Speziell wird das Bicyclylsulfonamid und die Benzoesäure in Gegenwart eines Kupplungsmittels für ein Peptid gekuppelt, optional in der Gegenwart eines Katalysators. Zu hierfür geeigneten Peptidkupplungsreagenzien gehören unter anderem N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) und 1-(3-(1-Pyrrolidinyl)-propyl)-3-ethylcarbodiimid (PEPC). Es sind bereits Polymer-getragene Formen von EDC, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Tetrahedron Letters, 34(48), Seite 7685 (1993), und auch von PEPC, wozu hingewiesen wird auf US 5 792 763 A , beschrieben worden, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen sehr brauchbar sind. Zu einem geeigneten Katalysator für die Kupplungsreaktion gehört N,N-Dimethyl-4-aminopyridin (DMAP). Alle Reagenzien werden in einem geeigneten Lösemittel kombiniert, typisch in Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diethylether, wobei diese Lösungen 1 bis 72 h bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zu etwa der Rückflusstemperatur des Lösemittels gerührt werden. Das gewünschte Produkt kann durch Techniken zur Extraktion und Umkristallisation isoliert und durch Chromatographie oder Umkristallisation gereinigt werden, falls dies nötig oder gewünscht ist. Werden Polymer-gebundene Reagenzien verwendet, dann können diese einfach vom Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt werden.
Die jeweiligen Benzoesäuren und Sulfonamide sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie dem Durchschnittsfachmann wohl bekannt sind, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf EP 0 583 960 A .
Die Variablen R¹ und R² sind wie oben definiert, und Z steht für ein Halogenid oder eine Cyanogruppe. Syntheseschema II
Die Herstellung der jeweiligen Benzoesäuren kann durch funktionale Transformation erreicht werden, wie sie dem Fachmann bekannt und im Syntheseschema II illustriert ist. Steht Z beispielsweise für eine Cyanogruppe, dann lässt sich die Umwandlung zur Carbonsäure unter sauren Bedingungen erreichen, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2. Auflage, Copyright 1999, John Wiley & Sons, Seiten 1986 bis 1987. Steht Z für ein Halogenid, dann kann eine durch ein Metall promovierte Carbonylierung mit Palladiumacetat und Kohlenmonoxid in Methanol durchgeführt werden, wodurch das Methylbenzoat erhalten wird, wozu auf das soeben zitierte Werk auf den Seiten 1685 bis 1687 verwiesen wird, woraus durch eine anschließende Hydrolyse die jeweilige Benzoesäure erhalten wird, wozu auf das soeben zitierte Werk auf den Seiten 1959 bis 1968 hingewiesen wird.
Der Durchschnittsfachmann weiß auch, dass nicht alle der Substituenten in den Verbindungen der Formel I bestimmte Reaktionsbedingungen gut vertragen, wie sie zur Synthese der Verbindungen verwendet werden. Diese Substituenten lassen sich an einem geeigneten Punkt der Synthese einführen oder können geschützt und dann abgespalten werden, wie dies notwendig oder gewünscht ist. Weiter weiß der Fachmann, dass in vielen Umständen die Reihenfolge, unter der die Substituenten eingeführt werden, nicht kritisch ist.
Durch die folgenden Herstellungen und Beispiele wird die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen weiter illustriert, ohne dass deren Schutzumfang hierdurch beschränkt werden soll. Auch hier weiß der Fachmann, dass verschiedene Modifikationen vorgenommen werden können, ohne dass vom Geist und Umfang der Erfindung abgewichen wird. Alle in der Beschreibung erwähnten Publikationen sind indikativ für den Grad des Fachmanns, an den sich diese Erfindung richtet.
Die in den vorliegenden Herstellungen und Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen haben ihre normalen Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist. So beziehen sich beispielsweise die Abkürzungen °C, N, mmol, g, ml, M, HPLC, ES(– oder +)MS, APC(+)MS und ¹H NMR auf Grad Celsius, Normalität, Millimol, Gramm, Milliliter, Molarität oder Molalität, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie, Elektronenspraymassenspektrometrie, chemische Ionisationsmassenspektrometrie bei atmosphärischem Druck und protonennucleare magnetische Resonanzspektrometrie.
Herstellung 1
Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid
Sulfurylchlorid (0,18 mol, 24,3 g) wird tropfenweise zu gekühltem DMF (0,18 mol, 13,14 g) mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur unterhalb von 10°C bleibt. Der Reaktionskomplex wird bei < 10°C während 30 min gerührt. Sodann erfolgt ein tropfenweiser Zusatz von 1,3-Benzodioxol während einer Zeitdauer von 10 min. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erwärmt und 10 min bei dieser Temperatur gehalten, worauf es auf 110°C erwärmt und 10 min auf dieser Temperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht unter Stickstoff gehalten. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Eis (~150 g), Chloroform (70 ml) und Wasser (70 ml) gegossen. Die organische Schicht wird gesammelt und in konzentriertes Ammoniumhydroxid (70 ml) abgestreift, wodurch ein Niederschlag gebildet wird, der durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet wird, wodurch 10,28 g Benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid erhalten werden.
ES(–)MS m/z 200, (M – H)^–.
Herstellung 2
2,4-Dibrombenzoesäure
Eine gerührte Suspension von 2,4-Dibrombenzonitril (1,57 g, 6,0 mmol) in Schwefelsäure (6 M, 150 ml) wird 3 Tage auf Rückflusstemperatur erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat (2 × 75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, eingeengt und dann über Siliciumdioxid (Essigsäure/Methylalkohol/Chloroform 0,1:0,5:99,4) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (0,81 g, Ausbeute 48%) mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172°C erhalten wird.
ES(–)MS m/z 277, (M – H)^– übereinstimmend mit 2 Br.
Herstellung 3
Benzo[b]thiophen-2-sulfonamid
Eine gerührte Lösung von Benzo[b]thiophen (2,2 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) wird auf 0°C gekühlt und langsam mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (1,6 ml, 2,5 mmol) versetzt. Die Temperatur wird auf 0°C gehalten, und das Reaktionsgemisch während 20 min gerührt. Sodann wird das heterogene Gemisch mit 2 ml THF verdünnt und mit einer Kanüle in eine gut gerührte Lösung von Sulfurylchlorid (368 μl, 4,6 mmol) in Hexan (1,5 ml) bei 0°C übertragen. Nach 1 h wird die Suspension mit Aceton verdünnt und die erhaltene Lösung des entsprechenden Sulfonylchlorids langsam zu einer Lösung von 2 ml NH₄OH in Aceton (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Das dabei als weißer Niederschlag erhaltene Sulfonamid wird abfiltriert und in NaOH (0,5 N) gelöst, worauf die Lösung mit Ethylacetat extrahiert wird. Die wässrige Phase wird angesäuert und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (200 mg, 42%) erhalten wird.
ES(–)MS m/z 212, (M – H)^–.
Herstellung 4
Benzo[b]thiophen-6-sulfonamid
Eine Lösung von 6-Bromthiophen (1,7 g, 8,1 mmol) in Et₂O (38 ml) wird bei –78°C tropfenweise mit einer Lösung von t-BuLi (10,9 ml von 1,7 M in Pentan, 18,6 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei –78°C gerührt und dann für 5 min auf 0°C erwärmt, worauf es wieder auf –78°C abgekühlt wird. Nach Einleitung von Schwefeldioxid in die Lösung während 5 min lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Sodann wird N-Chlorsuccinimid (3,2 g, 24,3 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 h gerührt. Die organische Schicht wird unter Vakuum filtriert und der Nieder schlag mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert, wodurch das rohe Sulfonylchlorid erhalten wird. Dieses rohe Sulfonylchlorid wird in Aceton (25 ml) gelöst und zu einer Lösung von konzentriertem NH₄OH (10 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und dann zwischen EtOAc und H₂O verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Das Rohprodukt wird mit Hexanen/CH₂Cl₂ (2 ×) und i-PrOH/Hexanen behandelt und dann unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (721 mg, 42%) erhalten wird.
ES(–)MS m/z 212, (M – H)^–.
Herstellung 5
Thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid
Eine Lösung von n-BuLi (11 ml von 1,6 M in Hexanen, 17,4 mmol) wird unter Stickstoff bei –70°C tropfenweise zu einer Lösung von Thieno[3,2-b]pyridin (1,17 g, 8,7 mmol) in wasserfreiem THF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird auf 0°C erwärmt und 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit THF (10 ml) verdünnt. Die Suspension wird mit einer Kanüle in eine gut gerührte Lösung von Sulfonylchlorid (2,8 ml, 34,8 mmol) in Hexanen (10 ml) bei 0°C übertragen. Das Gemisch wird 1 h gerührt. Nach 1 h wird die gelbe Suspension unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Aceton (20 ml) gelöst, und diese Lösung wird langsam zu einer Lösung von 29% NH₄OH (10 ml) in Aceton (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt. Die organischen Lösemittel werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit EtOAc (400 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wird über Silicagel unter Elution mit CH₂Cl₂:MeOH (30:1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (450 mg, 24%) erhalten wird.
APC(+)MS m/z 215, (M + H)⁺.
Herstellung 6
Benzofuran-6-sulfonamid
Eine gerührte Lösung von 6-Brombenzofuran (1,73 g, 8,78 mmol) in Et₂O (41 ml) von –78°C wird tropfenweise mit t-BuLi (12 ml 1,7 M in Pentan, 20,18 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei –78°C gerührt, dann 5 min auf 0°C erwärmt und schließlich wieder auf –78°C gekühlt. Nach anschließender Einleitung von Schwefeldioxid in die Lösung während 5 min lässt man das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das Reaktionsgemisch wird mit N-Chlorsuccinimid (3,5 g, 26,34 mmol) versetzt und 1,5 h gerührt, worauf der erhaltene Niederschlag abfiltriert und mit Et₂O gewaschen wird. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wodurch das rohe Sulfonylchlorid gebildet wird. Dieses Sulfonylchlorid wird in Aceton (25 ml) gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Hierauf erfolgt ein Zusatz einer Lösung von konzentriertem NH₄OH (10 ml). Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt und dann zwischen EtOAc und H₂O aufgeteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit EtOAc (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Dieses Rohprodukt wird mit Hexanen/CH₂Cl₂ (9:1) be handelt, und die Feststoffe werden unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung (540 mg, 31%) als ein brauner Feststoff erhalten wird.
ES(–)MS m/z 196, (M – H)^–.
Herstellung 7
Benzo[b]thiophen-5-sulfonamid
Eine Suspension von 5-Brombenzo[b]thiophen (2,13 g, 10 mmol) in Et₂O (50 ml) wird bei –70°C langsam mit einer Lösung von t-BuLi (12 ml, 1,7 M in Pentan, 20 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei unter –70°C gerührt und dann auf 0°C erwärmt. Sodann erfolgt eine Einleitung von Schwefeldioxid in die Lösung während 5 min. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 15 h gerührt. Die erhaltene Suspension wird mit N-Chlorsuccinimid (1,34 g, 10 mmol) versetzt, und das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und die Feststoffe werden mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Aceton (30 ml) gelöst, und diese Lösung wird zu einer Lösung von 29% NH₄OH (20 ml) in Aceton (50 ml) von 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 0,5 h bei 0°C gerührt. Das organische Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird über Siliciumdioxidgel unter Elution mit CH₂Cl₂ chromatographiert, wodurch die Titelverbindung (910 mg, 43%) erhalten wird.
ES(+)MS m/z 214, (M + H)⁺.
Herstellung 8
Benzofuran-2-sulfonamid
Eine gerührte Lösung von Benzo[b]furan (2,5 mmol) in trockenem THF (1,5 ml) wird auf 0°C gekühlt und langsam mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (1,7 ml, 2,5 mmol) versetzt. Die Reaktionstemperatur wird auf 0°C gehalten, und das Reaktionsgemisch wird 20 min gerührt. Das heterogene Gemisch wird mit 2 ml THF verdünnt und mit einer Kanüle in eine gut gerührte Lösung von Sulfurylchlorid (410 μl, 5,1 mmol) in Hexan (2,0 ml) bei 0°C übertragen. Nach 1 h wird die Suspension mit Aceton verdünnt und die erhaltene Lösung des entsprechenden Sulfonylchlorids langsam zu einer Lösung von 2 ml NH₄OH in Aceton (5 ml) gegeben. Hierauf wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert, worauf das Produkt in Ethylacetat extrahiert wird. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel gereinigt (Eluiermittel: Hexan 4/Ethylacetat 1), wodurch die Titelverbindung (211 mg, 43%) erhalten wird.
ES(–)MS m/z 196, (M – H)^–.
Herstellung 9
Benzothiazol-6-sulfonamid
2-Aminobenzothiazol-6-sulfonamid wird literaturgemäß in zwei Stufen aus Sulfanilamid hergestellt, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf D. P. Getsman, G. A. De Crescenzo, J. N. Freskos, M. L. Vazquez, J. A. Sikorski, B. Deyadas, S. Nagarajan, D. L. Brown, J. J. McDonald in US 6 172 101 B . 2-Amino-6-sulfonamidobenzothiazol (2,00 mmol) wird in einem Gemisch von 1,4-Dioxan (4 ml) und DMF (1 ml) gelöst, und die Lösung wird mit Isoamylnitrit (335 μl, 2,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h auf 85°C erhitzt, abgekühlt und dann in einem Rotationsverdampfer zwecks Entfernung des Dioxans eingeengt. Das erhaltene rohe deaminierte Benzothiazol-6-sulfonamid wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Herstellung 10
5-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonamid
5-Methylbenzo[b]thiophen (220 mg, 1,5 mmol) wird in trockenem THF (1,5 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. Die Lösung wird langsam mit 1,6 M n-BuLi in Hexan (1,0 ml, 1,6 mmol) versetzt und die Temperatur auf 0°C gehalten und das Reaktionsgemisch 20 min gerührt. Sodann wird das heterogene Gemisch mit 2 ml THF verdünnt und mittels einer Kanüle zu einer gut gerührten Lösung von Sulfurylchlorid (245 μl, 4,6 mmol) in Hexan (1,5 ml) bei 0°C gegeben. Nach 1 h wird die Suspension mit Aceton verdünnt und die erhaltene Lösung des Säurechlorids langsam zu einer Lösung von 2 ml NH₄OH in Aceton (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die wässrige Schicht wird angesäuert und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie mittels Siliciumdioxidgel gereinigt (Eluiermittel: Hexan 3/Ethylacetat 1), wodurch die Titelverbindung (53 mg, 16%) erhalten wird.
Herstellung 11
6-Methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonamid
Diese Verbindung wird ähnlich zur Herstellung 10 erhalten.
Herstellung 12
Indan-5-sulfonamid
Eine Lösung von Indan (50 mmol, 6,11 ml) in Dichlormethan (50 ml) wird bei 0°C tropfenweise mit Chlorsulfonsäure (200 mmol, 13,3 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 h gerührt. Die Lösung wird dann langsam auf ein Gemisch von Eis (200 g) und Dichlormethan (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch Indan-5-sulfonsäurechlorid erhalten wird.
Das rohe Sulfonylchlorid wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (60 ml) versetzt. Das Gemisch wird auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser (60 ml) verdünnt. Sodann wird das Indan-5-sulfonsäureamid durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet.
Herstellungen 13 und 14
1-Oxoindan-5-sulfonamid und 3-Oxoindan-5-sulfonamid
Eine Lösung von Indan (50 mmol, 6,11 ml) in Dichlormethan (50 ml) wird bei 0°C tropfenweise mit Chlorsulfonsäure (200 mmol, 13,3 ml) versetzt. Die erhaltene Lösung wird wieder auf Raumtemperatur kommen gelassen und 2 h gerührt. Sodann wird die Lösung langsam auf ein Gemisch von Eis (200 g) und Dichlormethan (50 ml) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch Indan-5-sulfonsäurechlorid erhalten wird.
Das rohe Sulfonylchlorid wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid (60 ml) versetzt. Das Gemisch wird auf 60°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser (60 ml) verdünnt. Sodann wird das Indan-5-sulfonamid durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet.
Eine Lösung des rohen Sulfonamids (25 mmol) in Aceton (60 ml) wird unter Kühlung auf 5 bis 10°C tropfenweise mit 2,86 M Jones-Reagenz (200 mmol, 70 ml) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 h bei 5 bis 10°C gerührt. Sodann wird der Überschuss an Jones-Reagenz mit i-Propanol zerstört, die erhaltene grüne gummiartige Masse durch Celite filtriert und dann der Reihe nach mit THF und Aceton gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in THF gelöst, worauf die Lösung mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wird. Das Rohprodukt (2,0 g) wird durch Separation auf einer Fluorisilsäule gereinigt, wobei die Elution mit einem Gradienten von 10% Hexan:Ethylacetat bis 50% Hexan:Ethylacetat erfolgt. Dabei werden zwei Produkte gesammelt, nämlich 1-Oxoindan-5-sulfonamid und 3-Oxoindan-5-sulfonamid.
1-Oxoindan-5-sulfonamid: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02-8,09 (m, 2H, J = 8,05 Hz, 1,83 Hz), 7,78 (d, 1H, J = 8,05), 7,48 (s, 2H, NH2), 3,18 (t, 2H, J = 5,86), 2,72 (t, 2H, J = 5,86).
3-Oxoindan-5-sulfonamid: ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,01 (s, 1H), 7,77-7,86 (m, 2H, J =), 7,56 (s, 2H, NH2), 3,18 (t, 2H, J = 5,86), 2,71 (t, 2H, J = 5,86).
Herstellung 15
1-Methyl-1H-indol-2-sulfonamid
1-Methyl-1H-indol (3,07 ml, 24,0 mmol) wird in wasserfreiem stabilisiertem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt, mit 1,7 M n-BuLi in Hexanen (42 ml, 72 mmol, 3 Äquiv.) vermischt und 1,2 h gerührt. Nach Kühlung der erhaltenen Suspension auf –40°C wird in das Reaktionsgemisch während 0,25 h Schwefeldioxidgas eingeleitet. Die trübe orange Lösung wird 1 h bei –40°C und dann weitere 1 h bei 0°C gerührt. Nach einer Ausfällung mit Hexanen (125 ml) unter anschließender Filtration, Resuspendierung des Filtrats in Dichlormethan (200 ml) und Abkühlung der Lösung auf –20°C erfolgt ein Zusatz von N-Chlorsuccinimid (3,52 g, 26,4 mmol, 1,1 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, worauf in dieses Gemisch während 0,25 h wasserfreies Ammoniakgas eingeleitet wird. Nach einer Konzentration unter Vakuum werden die erhaltenen Feststoffe zwischen 1 N HCl (wässrig) und Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit Dichlormethan und zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Na₂SO₄ (s) getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Sodann wird das Produkt durch Chromatographie über Siliciumdioxidgel mit einem Stufengradienten von Methanol in Dichlormethan isoliert, wodurch ein braunes Öl (1,4 g, Ausbeute 28%) erhalten wird, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
ES(–)MS m/z 209, (M – H)^–.
Allgemeines Kupplungsverfahren
Eine gerührte Lösung von Benzoesäure (1,25 Äquiv.) in trockenem Dichlormethan (10 ml/mmol) wird in einem Guss mit dem Phenylsulfonamid (1,0 Äquiv.) versetzt, worauf EDC (1,2 bis 1,5 Äquiv.) und schließlich N,N-[Dimethyl]-4-aminopyridin (1,2 Äquiv.) zugegeben werden. Das Gemisch wird kräftig unter Stickstoff während 16 h gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wird. Die organische Schicht wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure (4 × 20 ml/mmol) gewaschen. Sodann werden die vereinigten organischen Schichten abschließend mit Wasser und gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. Der dabei erhaltene Rückstand kann erforderlichenfalls oder gewünschtenfalls einer Chromatographie über Siliciumdioxidgel oder einer Umkristallisation unterzogen werden.

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 31 werden praktisch wie für dieses allgemeine Kupplungsverfahren beschrieben hergestellt.

Beispiel	Produkt	Massenspektraldaten (m/z)
1	N-[4-Chlor-2-methylbenzoyl]-2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 350, (M – H)^– konsistent mit 1 Cl
2	N-[4-Chlor-2-brombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 416, (M – H)^– konsistent mit 1 Br und 1 Cl
3	N-[4-Chlor-2-methylbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 352, (M – H)^– konsistent mit 1 Cl
4	N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 396, (M – H)^– konsistent mit 1 Br
5	N-[4-Methyl-2-brombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 396, (M – H)^– konsistent mit 1 Br
6	N-[2,4-Dibrombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(+)MS m/z 462, (M + H)⁺ konsistent mit 2 Br
7	N-[4-Brom-2-chlorbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 416, (M – H)^– konsistent mit 1 Br und 1 Cl
8	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-dibenzofuran-2-sulfonamid	ES(+)MS m/z 420, (M + H)⁺ konsistent mit 2 Cl
9	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzocyclobutan-1-sulfonamid	ES(+)MS m/z 356, (M + H)⁺ konsistent mit Cl
10	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-6-sulfonamid	ES(–)MS m/z 384, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
11	N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid	ES(+)MS m/z 411, (M + H)⁺ konsistent mit 1 Br
12	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid	ES(+)MS m/z 387, (M + H)⁺ konsistent mit 2 Cl
13	N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzofuran-6-sulfonamid	ES(+)MS m/z 394, (M + H)⁺ konsistent mit 1 Br
14	N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzo[b]thiophen-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 408, (M – H)^– konsistent mit 1 Br
15	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-5-sulfonamid	ES(+)MS m/z 386, (M + H)⁺ konsistent mit 2 Cl
16	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-2-sulfonamid	ES(–)MS m/z 384, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
17	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzofuran-2-sulfonamid	ES(–)MS m/z 368, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
18	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzothiazol-6-sulfonamid	ES(+)MS m/z 387, (M + H)⁺ konsistent mit 2 Cl
19	N-[2-Methyl-4-chlorbenzoyl]-benzothiazol-6-sulfonamid	ES(+)MS m/z 367, (M + H)⁺ konsistent mit 2 Cl
20	N-[2-Methyl-4-brombenzoyl]-benzothiazol-6-sulfonamid	ES(+)MS m/z 411, (M + H)⁺ konsistent mit 1 Br
21	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-5-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonamid	ES(–)MS m/z 398, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
22	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-6-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonamid	ES(–)MS m/z 398, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
23	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxan-6-sulfonamid	ES(–)MS m/z 386, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
24	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-tetrahydrobenzofuran-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 370, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
25	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 372, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
26	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonamid	ES(–)MS m/z 383, (M – H)^– konsistent mit Cl
27	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-3H-inden-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 366, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
28	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-indan-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 368, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
29	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-1-oxoindan-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 382, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
30	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-3-oxoindan-5-sulfonamid	ES(–)MS m/z 382, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl
31	N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-1-methylindol-2-sulfonamid	ES(–)MS m/z 381, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl

Beispiel 32
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-naphthalin-2-sulfonamid
Ein 8 ml Reaktionsfläschchen wird mit 0,39 mmol (1,5 Äquiv.) 2,4-Dichlorbenzoesäure beladen, worauf 2,0 ml CH₂Cl₂ zu dieser Säure gegeben werden.
Sodann erfolgt eine derartige Herstellung einer Vorratslösung von Naphthalin-2-sulfonamid und DMAP in CH₂Cl₂, dass 0,26 mmol (1 Äquiv.) des Sulfonamids und 48 mg (0,39 mmol, 1,5 Äquiv.) DMAP in jedes Reaktionsfläschchen in 4,0 ml Vorratslösung gegeben werden können.
Hierauf werden jeweils 4 ml Vorratslösung in die die Benzoesäure enthaltenden Reaktionsfläschchen gegeben. Sodann werden die Fläschchen mit Kappen verschlossen und geschüttelt. Hierauf werden die Reaktionsfläschchen mit wenigstens 0,261 g (Beladung = 2,0 mmol/g, 0,52 mmol, 2,0 Äquiv.) Carbodiimidpolystyrolharz versehen. Nach Rotation der Fläschchen über das Wochenende erfolgt eine Dünnschichtchromatographie mit 10% MeOH:CH₂Cl₂ als Eluiermittel, um die Reaktionsgemische auszuwerten.
Es werden wenigstens 0,77 g (4,5 Äquiv., Beladung = 1,53 mmol/g, 1,17 mmol) MP-TsOH (sulfoniertes Polystyrolharz, das das an Harz gebundene Äquivalent von p-Toluolsulfonsäure ist) jedem Reaktionsfläschchen zugesetzt. Die Fläschchen werden über Nacht rotiert. Sodann werden die Harze abfiltriert und die Reaktionsgemische gesammelt. Hierauf werden die Reaktionsgemische unter Anwendung einer HPLC mit Umkehrphase gereinigt.
ES(–)MS m/z 378, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl.
Beispiel 33
N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzofuran-6-sulfonamid
Eine Lösung von Benzofuran-6-sulfonamid (120 mg, 0,608 mmol) in CH₂Cl₂ (3,6 ml) und Pyridin (2,3 ml) wird versetzt mit DMAP (75 mg, 0,611 mmol) und 2,4-Dichlorbenzoylchlorid (153 mg, 0,730 mmol), und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 2 M HCl (2 ×) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die organische Lösung wird filtriert und unter Vakuum eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Durch anschließende Blitzchromatographie über Siliciumdioxidgel unter Elution mit einem Gradienten von {CH₂Cl₂ zu CH₂Cl₂:(CHCl₃:MeOH) [4:1(9:1)]} ergibt sich die Titelverbindung als ein lohfarbener Feststoff.
ES(–)MS m/z 368, (M – H)^– konsistent mit 2 Cl.
Alle in Frage kommenden Verbindungen sind oral verfügbar und werden normalerweise oral verabreicht, so dass eine orale Verabfolgung bevorzugt ist. Eine orale Verabreichung ist jedoch nicht der einzige Verabreichungsweg oder sogar der einzige bevorzugte Weg. Beispielsweise kann eine transdermale Verabreichung für Patienten sehr wünschenswert sein, die bezüglich der Einnahme einer oralen Medizin vergesslich oder launenhaft sind, so dass der intravenöse Weg aus Zweckmäßigkeitsgründen bevorzugt sein kann, oder auch um potenzielle Komplikationen im Zusammenhang mit einer oralen Verabreichung zu vermeiden. Die Verbindungen der Formel I können unter besonderen Umständen auch perkutan, intramuskular, intranasal oder intrarektal verabreicht werden. Der Verabreichungsweg kann in irgendeiner Weise variiert oder limitiert werden durch die physikalischen Eigenschaften der Wirkstoffe, den Komfort des Patienten und des Pflegepersonals und andere relevante Umstände, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Remington's Pharmaceutical Science, 18. Auflage, Mack Publishing Co. (1990).
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden in einer Weise hergestellt, wie sie in der pharmazeutischen Technik bekannt ist. Der Träger oder Hilfsstoff kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Träger oder Exzipientien sind in der Technik gut bekannt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann für eine orale, inhalative, parenterale oder topische Anwendung angepasst sein und dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen, Inhalationsmitteln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und dergleichen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel für Kapseln oder zu Tabletten verpresst. Zwecks einer oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen in Exzipientien inkorporiert sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugummis und dergleichen verwendet werden. Diese Zusammensetzungen sollten wenigstens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff enthalten, können in Abhängigkeit von der jeweiligen Form aber variiert werden und zweckmäßig etwa 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit ausmachen. Die Menge der in den Zusammensetzungen vorhandenen Verbindung ist so gewählt, dass sich eine geeignete Dosis ergibt. Bevorzugte Zusammensetzungen und Präparationen der vorliegenden Erfindung können durch Verfahren bestimmt werden, wie sie dem Fachmann wohl bekannt sind.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und dergleichen können auch ein oder mehr der folgenden Adjuvantien enthalten, nämlich Bindemittel, wie Povidon, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose oder Gelatine, Exzipientien oder Verdünnungsmittel, wie Stärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Dicalciumphosphat, Zerfallhilfsmittel, wie Croscarmellose, Crospovidon, Natriumstärkeglycolat, Maisstärke und dergleichen, Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk oder hydriertes Pflanzenöl, Gleitmittel, wie kolloidales Siliciumdioxid, Befeuchtungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80 (CAS Nr. 9005-65-6), wobei auch Süßungsmittel, wie Saccharose, Aspartam oder Saccharin, oder Geschmacksmittel, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangenaroma verwendet werden können. Ist die Einheitsdosierungsform eine Kapsel, dann kann diese zusätzlich zu den oben erwähnten Materialien auch einen flüssigen Träger enthalten, wie Polyethylenglycol oder ein Fettöl. Andere Einheitsdosierungsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu modifizieren, wie beispielsweise Überzüge. Tabletten oder Pillen können daher beschichtet sein mit Zucker, Hydroxypropylmethylcellulose, Polymethacrylaten oder sonstigen Beschichtungsmitteln. Sirupe können zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen Saccharose als Süßungsmittel und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Färbemittel und Aromen enthalten. Die für diese verschiedenen Zusammensetzungen zu verwendenden Materialien sollen in den jeweils verwendeten Mengen natürlich pharmazeutisch rein und nicht toxisch sein.
Injektionen für eine parenterale Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen und Suspensionen können destilliertes Wasser zur Injektion oder eine physiologische Salzlösung umfassen. Nicht wässrige Lösungen und Suspensionen können Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohol, wie Ethanol, oder Polysorbat 80 enthalten. Injizierbare Zubereitungen können zusätzliche Bestandteile enthalten, die keine inerte Verdünnungsmittel sind, beispielsweise Konserviermittel, Befeuchtungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisiermittel, wie Lactose, und Unterstützungsmittel, wie Mittel zur Unterstützung einer Auflösung, beispielsweise Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Sie können sterilisiert sein beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Inkorporation sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen und durch Bestrahlung. Sie können auch hergestellt werden in Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder in einigen anderen sterilen Verdünnungsmitteln zur Injektion unmittelbar vor der Verwendung gelöst werden können.
Die Verbindungen der Formel I sind allgemein über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Entsprechende Tagesdosen liegen normalerweise beispielsweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen können Dosierungsmengen, die unter der Untergrenze des soeben erwähnten Bereichs liegen, mehr als adäquat sein, während in anderen Fällen auch höhere Dosen ohne Verursachung irgendwelcher nachteiliger Effekte verwendet werden können, so dass der obige Dosierungsbereich den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken soll. Selbstverständlich wird die tatsächlich zu verabreichende Menge der jeweiligen Verbindung von einem Arzt bestimmt unter Berücksichtigung der relevanten Umstände einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich zu verabreichenden Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Antwort des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten.
Hemmung der HUVEC Proliferation
Humane Endothelzellen aus der Nabelschnurvene (HUVEC, BioWhittaker/Clonetics, Walkersville, MD, USA) werden in Wachstumsmedium für Endothelzellen (EGM) gehalten, das einen Gehalt aufweist an Grundmedium (EBM) mit Rinderhirnextrakt, humanem Wachstumsfaktor, Hydrocortison, Gentamicin, Amphotericin B und 2% fötalem Rinderserum. Für den Test werden die HUVEC Zellen (5 × 10³) in EBM (200 μl) mit 0,5% fötalem Rinderserum in die Vertiefungen von Zellkulturplatten mit jeweils 96 Vertiefungen gegeben und 24 h in befeuchteter Luft mit einem Kohlendioxidgehalt von 5% bei 37°C inkubiert. Die Testverbindungen werden durch Serienverdünnung mit Dimethylsulfoxid (DMSO) auf eine Konzentration von 0,0013 bis 40 μM gebracht und in Mengen von jeweils 20 μl in die Vertiefungen gegeben. Hierauf werden die Vertiefungen mit einem humanen Vaskularendothelwachstumsfaktor (VEGF) mit einer Kon zentration von 20 ng/ml, R&D Systems, Minneapolis, MN, USA, versetzt, wobei dieser Faktor aus der Stammlösung mit 100 μg/ml in mit Phosphat gepufferter normaler Kochsalzlösung hergestellt worden ist und 0,1% Rinderserumalbumin enthält. Die HUVEC Zellen werden 72 h bei 37°C in feuchter Luft mit 5% Kohlendioxid inkubiert. Sodann werden die Vertiefungen der Lochplatten mit einem Proliferationsmittel für WST-1 Zellen (20 μl) (Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN, USA) versetzt und die Platten wieder 1 h in den Inkubator gestellt, worauf die Absorption jeder Vertiefung bei 440 nm gemessen wird. Der Wachstumsanteil wird bestimmt aus der Absorption der behandelten Vertiefungen mit und ohne VEGF, dividiert durch die Absorption, die für die Kontrollvertiefungen erhalten wird, welche auf 0 und 1,0 gesetzt werden. Die in diesem Test geprüften Verbindungsbeispiele zeigen alle einen IC₅₀ Wert von ≤ 1,2 μM.
Wachstumshemmung von HCT116 Colonkarzinomzellen
Humane HCT116 Colonkarzinomzellen werden in einer Monoschichtkultur in RPMI 1640 Medium angezogen, das mit 10% fötalem Rindeserum und 1% Penicillin-Streptomycin (GibcoBRL, Grand Island, NY, USA) supplementiert worden ist. Sodann werden HCT116 Zellen in einer exponentiellen Wachstumsphase verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen bei 37°C während 72 h Luft mit 5% Kohlendioxid ausgesetzt. Nach dieser Einwirkung auf die Testverbindungen werden die Zellen mit 0,9%iger Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die Wachstumshemmung unter Verwendung von WST-1 Zellproliferationsreagenzes wie oben beschrieben bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind als der Wachstumsanteil der behandelten Zellen im Vergleich zu den Kontrollkulturen ausgedrückt. Dabei werden repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen auf ihre Wirksamkeit gegen humane HCT116 Colontumorzellen getestet. Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengefasst. Tabelle I

Beispiel IC₅₀-Wert (μM) Beispiel IC₅₀-Wert (μM)

1 9,6 18 14,2

2 3,9 23 4,1

3 6,4 24 40,0

4 7,5 25 2,1

5 8,5 26 10,0

6 4,6 27 3,2

7 13,9 28 3,2

16 21,8 29 26,2

17 19,8 31 4,6

Claims

Verbindung der Formel I
worin Ar für
oder einen Heterocyclus steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus 2,3-Dihydrobenzol[1,4]dioxin-6-yl, 2,3-Dihydrobenzofur-5-yl, Benzo[1,3]dioxol-5-yl, 1-(C₁-C₆-Alkyl)indolin-6-yl, Benzothien-2-yl, Benzothien-5-yl, Benzothien-6-yl, 5-(C₁-C₆-Alkyl)benzothien-2-yl, 6-(C₁-C₆-Alkyl)benzothien-2-yl, Benzothiazol-6-yl, Benzofur-2-yl, Benzofur-6-yl, Thieno[3,2-b]pyridin-2-yl und 1-(C₁-C₆-Alkyl)indol-2-yl, A für Phenyl, Benzofuryl, Cyclopentadienyl, Cyclobutyl oder ein Cyclopentyl steht, das an einem der beiden Kohlenstoffatome, die zur Ringfusion des Cyclopentyls benachbart sind, optional mit einem Oxorest substituiert ist, R¹ und R² entweder beide für Halogen, beide für Trifluormethyl oder einer dieser Reste für Halogen und der andere dieser Reste für C₁-C₆-Alkly steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin die Verbindung ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz ist.
Verbindung nach Anspruch 2, worin das pharmazeutisch akzeptable Basenadditionssalz ein Natriumsalz ist.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[4-Chlor-2-methylbenzoyl]-2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamid, N-[4-Chlor-2-brombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Chlor-2-methylbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Methyl-2-brombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[2,4-Dibrombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Brom-2-chlorbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-dibenzofuran-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzocyclobutan-1-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-6-sulfonamid, N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlor-benzoyl]-thieno[3,2-b]pyridin-2-sulfonamid, N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzofuran-6-sulfonamid, N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzo[b]thiophen-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzofuran-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzothiazol-6-sulfonamid, N-[2-Methyl-4-chlorbenzoyl]-benzothiazol-6-sulfonamid, N-[2-Methyl-4-brombenzoyl]-benzothiazol-6-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-5-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-6-methylbenzo[b]thiophen-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxan-6-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-tetrahydrobenzofuran-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-1-methyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-3H-inden-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-indan-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-1-oxo-indan-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-3-oxo-indan-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-1-methyl-indol-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-naphthalin-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzofuran-6-sulfonamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-[4-Chlor-2-methylbenzoyl]-2,3-dihydrobenzofuran-5-sulfonamid, N-[4-Chlor-2-brombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Chlor-2-methylbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Brom-2-methylbenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[4-Methyl-2-brombenzoyl]-benzo[1,3]dioxol-5-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzo[b]thiophen-2-sulfonamid, N-[2,4-Dichlorbenzoyl]-benzofuran-2-sulfonamid, oder ein pharmazeutisch akzeptables Basenadditionssalz hiervon.
Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein Verdünnungsmittel oder ein Exzipient hiervon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung bei einem Verfahren für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung suszeptibler Neoplasmen.