JP3204901B2 - Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体 - Google Patents

Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体

Info

Publication number
JP3204901B2
JP3204901B2 JP07308496A JP7308496A JP3204901B2 JP 3204901 B2 JP3204901 B2 JP 3204901B2 JP 07308496 A JP07308496 A JP 07308496A JP 7308496 A JP7308496 A JP 7308496A JP 3204901 B2 JP3204901 B2 JP 3204901B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
branched
straight
chain
alkoxycarbonyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP07308496A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH08253466A (ja
Inventor
ガブリエレ・ブロインリヒ
リユデイガー・フイシヤー
マツエン・エス−ザイート
ロルフ・ヘニング
ミヒヤエル・シユペルツエル
カール−ハインツ・シユレマー
ウルリヒ・ニールシユ
スチーブン・タドホープ
グラハム・スタートン
トレバー・エス・アブラム
メアリー・エフ・フイツツジエラルド
Original Assignee
バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト filed Critical バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Publication of JPH08253466A publication Critical patent/JPH08253466A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3204901B2 publication Critical patent/JP3204901B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレ
ア−誘導体、それらの製造法及び薬剤におけるそれらの
利用に関する。
【０００２】食細胞のＮＡＤＰＨオキシダーゼが、病原
体に対する防御において重要な過酸化物ラジカルアニオ
ン及びそれらから誘導される反応性酸素種への生理学的
供給源であることは既知である。さらに炎症性（例えば
ＴＮＦα、ＩＬ−１又はＩＬ−６）及び非−炎症性サイ
トカイン（例えばＩＬ−１０）の両者は宿主防御機構に
おいて中枢的役割を果す。炎症性媒介物の制御されない
生産は急性又は慢性炎症、自己免疫疾患、組織損傷、多
臓器不全及び死亡に導き得る。さらに食細胞サイクリッ
クＡＭＰの増加は酸素ラジカル生産の阻害を生じ、この
細胞機能は凝集又は酵素放出などの他の機能より感受性
であることが既知である。
【０００３】リポキシゲナーゼ阻害作用を有するベンゾ
フラン−及びベンゾチオフェン誘導体は、公開ＥＰ １
４６ ２４３に記載されている。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、Ａ及びＤは同一又は異なり、水
素、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシル又はアルコキシカルボニル、あるいは場合によ
りカルボキシル又は炭素数が最高６のアルコキシカルボ
ニル、フェノキシ又はベンゾイルにより置換されている
ことができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示すか、あるいはハロゲン、カルボキシル、
シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ又は式−ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−ＣＨ2
−ＣＯ）b−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−
ＮＲ11Ｒ12もしくは−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ13の基を示し、こ
こでＲ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又
は異なり水素、炭素数が３〜６のシクロアルキル、ベン
ジル、あるいはＮ、Ｓ及びＯから成る系列からの最高３
個のヘテロ原子を有し且つそれにフェニル環が縮合して
いることができ、そして場合によりハロゲン、シアノ、
ニトロから成る系列からの同一又は異なる置換基によ
り、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていることができる５〜７−員の
飽和もしくは不飽和ヘテロ環を示すか、あるいはそれぞ
れ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルケニル又はアシルを示すか、あるいは場合によ
りニトロ、ハロゲン、カルボキシ又は炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルから成
る系列からの同一又は異なる置換基により一置換ないし
二置換されていることができるフェニルを示すか、ある
いはＲ5はヒドロキシル保護基又は炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、又はカルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル又はアルコ
キシカルボニル、フェノキシル、ベンゾイルにより、又
はＮ、Ｓ及び／又はＯから成る系列からの最高３個のヘ
テロ原子を有し且つ場合によりハロゲン、シアノ、ニト
ロにより、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより置換されていることができる５〜７
−員の不飽和ヘテロ環により置換されている炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あ
るいはＲ5は式ＳＯ2Ｒ14の基を示し、ここでＲ14はフェ
ニル、トリフルオロメチル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、ａは０、１又は２
の数を示し、ｂは０又は１の数を示し、Ｒ7は水素又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示し、Ｒ13は炭素数が６〜１０のアリール、トリフルオ
ロメチル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示し、Ｒ1は水素、炭素数が最高６の直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アミノ保護基又は式−
ＣＯ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はヒドロキシル、炭
素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカ
ルボニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、ピリジ
ル、ピロリジニル、あるいは場合によりハロゲン、カル
ボキシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシカルボニルにより置換されていることがで
きる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示すか、あるいは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置
換されていることができるフェニルを示し、Ｌは酸素又
は硫黄原子を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり水素、
炭素数が最高６のシクロアルキル、それぞれ炭素数が最
高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
カルボニル又はアルケニルを示すか、あるいは場合によ
りハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、それぞれ
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、
アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルから成る
系列からの同一又は異なる置換基により一置換ないし三
置換されていることができるベンゾイル又は炭素数が６
〜１０のアリールを示すか、あるいはＲ2及びＲ3は窒素
原子と一緒になって、場合によりさらにＯ原子を有する
ことができる５−〜７−員の飽和ヘテロ環を形成し、Ｒ
4は場合によりヒドロキシル、チオフェニル、炭素数が
３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、テトラゾ
リル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、トリフルオロ
メチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、そ
れぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キル、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルか
ら成る系列からの同一又は異なる置換基により一置換な
いし三置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいはフェニルは場合により、場合によりハロゲンに
より、又は式−ＮＲ16Ｒ17、−ＳＲ18、ＳＯ2Ｒ19又は
−Ｏ−ＳＯ2Ｒ20の基により一置換ないし二置換されて
いることができるフェニルにより置換されていることが
でき、ここでＲ16及びＲ17は上記のＲ7及びＲ8の意味を
有し、そして後者と同一又は異なるか、あるいはＲ16は
水素を示し、Ｒ17は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアシルを示し、Ｒ18は水素又は炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ19及び
Ｒ20は同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、ベンジル又はフェニルを示す］
のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体及びそれ
らの塩類に関する。
【０００７】本発明のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレ
ア−誘導体はそれらの塩類の形態で存在することもでき
る。一般に有機又は無機塩基類又は酸類との塩類をここ
で挙げることができる。
【０００８】本発明に関し、生理学的に許容し得る塩類
が好ましい。Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導
体の生理学的に許容し得る塩類は、遊離のカルボキシル
基を有する本発明の物質の金属又はアンモニウム塩類で
あることができる。特に好ましい塩類は、例えばナトリ
ウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩類、及
び又アンモニア又は有機アミン類、例えばエチルアミ
ン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリ
エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル
アミノエタノール、アルギニン、リシン又はエチレンジ
アミンから誘導されるアンモニウム塩類である。
【０００９】生理学的に許容し得る塩類は無機又は有機
酸類との本発明の化合物の塩類であることもできる。こ
の場合に好ましい塩類は、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸又は硫酸などの無機酸類との塩類、あるいは有機カ
ルボン酸又はスルホン酸、例えば酢酸、マレイン酸、フ
マル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくは
ナフタレンジスルホン酸との塩類である。
【００１０】本発明の化合物は立体異性体の形態で存在
することができ、それは像と鏡像として挙動する（エナ
ンチオマー類）か、又はそれは像と鏡像として挙動しな
い（ジアステレオマー類）。本発明は鏡像体及びラセミ
体の両方、ならびにジアステレオマー混合物に関する。
ラセミ体は、ジアステレオマー類と同様に、既知の方法
で立体異性体的に均一な成分に分離されることができ
る。
【００１１】ヘテロ環は一般に、ヘテロ原子として最高
３個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含むことがで
き、それにさらに芳香環が縮合していることができる５
−〜７−員の飽和もしくは不飽和、好ましくは５−〜６
−員の飽和もしくは不飽和環を示す。
【００１２】以下を好ましいものとして挙げることがで
きる：チエニル、フリル、ピロリル、ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノ
リル、キナゾリル、キノキサゾリル、シノリル、チアゾ
リル、ジヒドロチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチ
アゾリル、ベンズイソチアゾリル、オキサゾリル、ベン
ズオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、インドリル、モルホリニル、ピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、オキサゾリル、オ
キサゾリニル又はトリアゾリル。
【００１３】上記の定義に関し、アミノ保護基は例え
ば：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジル
オキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシ
カルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル、アリルオキ
シカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニ
ル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、アダマンチ
ルカルボニル、フタロイル、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ−ｔｅｒｔ
ブトキシカルボニル、メンチルオキシカルボニル、フェ
ノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、
フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチ
ル、２−ブロモアセチル、２，２，２−トリフルオロア
セチル、２，２，２−トリクロロアセチル、ベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４
−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレロイルも
しくはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベンジル、
２，４−ジニトロベンジル又は４−ニトロフェニルから
成る系列からの保護基を示す。
【００１４】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ａ及び
Ｄが同一又は異なり、水素、それぞれ炭素数が最高５の
直鎖状もしくは分枝鎖状アシル又はアルコキシカルボニ
ル、あるいは場合によりカルボキシル、ヒドロキシル、
炭素数が最高５のアルコキシカルボニル、フェノキシ又
はベンゾイルにより置換されていることができる炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示すか、
あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメ
チル、又は式−ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−ＣＨ2
−ＣＯ）b−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−
ＮＲ11Ｒ12もしくは−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ13の基を示し、こ
こでＲ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又
は異なり、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、キノリル、場合によりフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、シアノ、ニトロから成る系列からの同一又
は異なる置換基により、又は炭素数が最高５の直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていることが
できるピリジル、イミダゾリル、１，３−チアゾリル又
はチエニルを示すか、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニル又はアシルを
示すか、あるいは場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、カルボキシル又は炭素数が最高５の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルから成る系列
からの同一又は異なる置換基により一置換ないし二置換
されていることができるフェニルを示すか、あるいはＲ
5はベンジル、アセチルもしくはテトラヒドロピラニ
ル、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシカルボニルを示すか、又はカルボキシル、ヒド
ロキシル、それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアシル又はアルコキシカルボニル、フェノキシ
ル、ベンゾイルにより、又は場合によりフッ素、塩素、
臭素、シアノ、ニトロにより、又は炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されている
ことができるピリジル、イミダゾリル、チエニル又はフ
リルにより置換されている炭素数が最高６の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいはＲ5は式−
ＳＯ2−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14はフェニル、トリ
フルオロメチル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示し、ａは０、１又は２の数を示
し、ｂは０又は１の数を示し、Ｒ7は水素又は炭素数が
最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ
13はフェニル、トリフルオロメチル又は炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ1が水
素、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル又は式−ＣＯ−Ｒ15
の基を示し、ここでＲ15はヒドロキシル、炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジ
ニル、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭素、カルボ
キシル又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニルにより置換されていることができ
る炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示すか、あるいは場合によりヒドロキシル、カルボキ
シル又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置換
されていることができるフェニルを示し、Ｌが酸素又は
硫黄原子を示し、Ｒ2及びＲ3が同一又は異なり、水素、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は
それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルコキシカルボニル又はアルケニルを示す
か、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
カルボキシル、シアノ、ニトロから成る系列からの同一
又は異なる置換基により、あるいはそれぞれ炭素数が最
高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ
又はアルコキシカルボニルにより一置換ないし三置換さ
れていることができるベンゾイル又はフェニルを示す
か、あるいはＲ2及びＲ3が窒素原子と一緒になって、ピ
ロリジニル、ピペリジニル又はモルホリニル環を形成
し、Ｒ4が場合によりヒドロキシル、チオフェニル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、テトラゾリル、チアゾリル、フラニ
ル、ピリジル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチ
ル、シアノ、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高６の
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アル
コキシカルボニル又はアシルから成る系列からの同一又
は異なる置換基により一置換ないし三置換されているこ
とができるフェニルを示すか、あるいはフェニルは場合
により、場合によりフッ素、塩素又は臭素により一置換
ないし二置換されていることができるフェニルにより置
換されていることができる化合物及びそれらの塩類であ
る。
【００１５】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ａ
及びＤが同一又は異なり、水素、それぞれ炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル又はアルコキシカ
ルボニル、あるいは場合によりカルボキシル又は炭素数
が最高４のアルコキシカルボニル、フェノキシ又はベン
ゾイルにより置換されていることができる炭素数が最高
３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、ある
いはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ又は式−ＯＲ5、−Ｓ
（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ）b−ＮＲ7Ｒ8、−Ｃ
Ｏ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＲ11Ｒ12もしくは−ＮＨ−
ＳＯ2Ｒ13の基を示し、ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ
10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、水素、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キノリル、場
合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ
から成る系列からの同一又は異なる置換基により、又は
炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルに
より置換されていることができるピリジル、イミダゾリ
ル、１，３−チアゾリル又はチエニルを示すか、それぞ
れ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルケニル又はアシルを示すか、あるいは場合によ
りニトロ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル
又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルから成る系列からの同一又は異なる置換
基により一置換ないし二置換されていることができるフ
ェニルを示すか、あるいはＲ5はベンジル、アセチルも
しくはテトラヒドロピラニル、又は炭素数が最高３の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、又はカルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル又はアルコ
キシカルボニル、フェノキシ、ベンゾイルにより、又は
ピリジル、イミダゾリルもしくはチエニルにより置換さ
れている炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示すか、あるいはＲ5は式−ＳＯ2−Ｒ14の基を
示し、ここでＲ14はフェニル、トリフルオロメチル又は
メチルを示し、ａは０、１又は２の数を示し、ｂは０又
は１の数を示し、Ｒ7は水素、メチル又はエチルを示
し、Ｒ13はフェニル、トリフルオロメチル又はメチルを
示し、Ｒ1が水素、炭素数が最高３の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル又は式−ＣＯ−Ｒ15の基を示し、ここ
でＲ15はヒドロキシル、炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシカルボニル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、ピリジル、ピロリジニル、あるいは場
合によりフッ素、塩素、臭素、カルボキシル又は炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボ
ニルにより置換されていることができる炭素数が最高４
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるい
は場合によりヒドロキシル、カルボキシル又はそれぞれ
炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
又はアルコキシカルボニルにより置換されていることが
できるフェニルを示し、Ｌが酸素又は硫黄原子を示し、
Ｒ2及びＲ3が同一又は異なり、水素、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、又はそれぞれ炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シカルボニル又はアルケニルを示すか、あるいは場合に
よりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、シア
ノ、ニトロから成る系列からの同一又は異なる置換基に
より、あるいはそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキシカル
ボニルにより一置換ないし三置換されていることができ
るベンゾイル又はフェニルを示すか、あるいはＲ2及び
Ｒ3が窒素原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成
し、Ｒ4が場合によりヒドロキシル、チオフェニル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、フッ素、塩素、臭素、
ニトロ、テトラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジ
ル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、
カルボキシル、それぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボ
ニル又はアシルから成る系列からの同一又は異なる置換
基により一置換ないし三置換されていることができるフ
ェニルを示すか、あるいはフェニルは場合により、場合
により塩素により一置換ないし二置換されていることが
できるフェニルにより置換されていることができる化合
物及びそれらの塩類である。
【００１６】さらに、一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化４】
【００１８】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1及びＲ4は上記の意味
を有する］の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｌ及びＲ2は上記の意味を有する］の化合物
と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下及び／又は助剤
の存在下で反応させ、そしてＲ2／Ｒ3＝Ｈ及びＬ＝Ｏの
場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式(ＩＩＩａ) Ｅ−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＩＩａ） ［式中、Ｅはハロゲン、好ましくは塩素を示す］の化合
物と反応させ、そしてＲ2／Ｒ3＝Ｈ及びＬ＝Ｓの場合、
一般式（ＩＩ）の化合物をＮＨ4ＳＣＮと反応させ、そ
してＲ1、Ｒ2及び／又はＲ3≠Ｈの場合、アミノ基を場
合により通常の方法によって誘導することを特徴とする
一般式（Ｉ）の化合物の製造法が見いだされた。
【００１９】本発明の方法は例えば以下の式により例示
することができる：
【００２０】
【化５】
【００２１】適した溶媒は一般に、反応条件下で変化し
ない通常の有機溶媒である。これらはエーテル類、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、又はアルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、又はハロゲノ炭化水素類、例えば
ジクロロメタン、トリクロロメタン又は四塩化炭素を含
む。ジクロロメタンが好ましい。
【００２２】適した塩基類は一般に無機又は有機塩基類
である。これらは好ましくはアルカリ金属水酸化物類、
例えば水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム又は水酸
化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸
化バリウム、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、アルカリ土類金属炭酸塩類、例え
ば炭酸カルシウム、あるいはアルカリ金属又は有機アミ
ン類（トリアルキル（Ｃ1−Ｃ6）アミン類）、例えばト
リエチルアミン、あるいはヘテロ環式化合物、例えば
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デセ−７−エン（ＤＢＵ）、あるいはアミド類、例えば
ナトリウムアミド、リチウムブチルアミド、あるいはブ
チルリチウム、ピリジン又はメチルピペリジンを含む。
ナトリウムなどのアルカリ金属、又は水素化ナトリウム
などのその水素化物を塩基類として用いることもでき
る。炭酸カリウム、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリ
ウム及び水酸化ナトリウムが好ましい。
【００２３】本方法は一般に−３０℃〜＋１００℃、好
ましくは−１０℃〜＋５０℃の温度範囲内で行われる。
【００２４】本方法は一般に常圧において行われる。し
かし高圧又は減圧において（例えば０．５〜５バールの
範囲において）方法を行うこともできる。
【００２５】塩基は一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）
の化合物の１モルに対して１モル〜１０モル、好ましく
は１．０モル〜４モルの量で用いられる。
【００２６】一般式（ＩＩ）の化合物は化学種として新
規であり、最初に一般式（ＩＶ）
【００２７】
【化６】
【００２８】［式中、Ａ及びＤは上記の意味を有する］
の化合物を一般式（Ｖ） Ｒ4−ＣＯ−ＣＨ2−Ｔ （Ｖ） ［式中、Ｒ4は上記の意味を有し、Ｔは典型的脱離基、
例えば塩素、臭素、ヨウ素、トシレート又はメシレー
ト、好ましくは臭素を示す］の化合物と、上記の溶媒類
及び塩基類の１つ、好ましくはトリエチルアミン及びジ
メチルホルムアミド中で反応させて一般式（ＶＩ）
【００２９】
【化７】
【００３０】［式中、Ａ、Ｄ及びＲ4は上記の意味を有
する］の化合物を製造し、それをさらに最後の段階にお
いてＮａＯＣ2Ｈ5／Ｃ2Ｈ5ＯＨと反応させることにより
製造される。
【００３１】本方法は一般に＋１０℃〜＋１５０℃、好
ましくは＋３０℃〜＋８０℃の温度範囲内で行われる。
【００３２】本方法は一般に常圧において行われる。し
かし高圧又は減圧において（例えば０．５〜５バールの
範囲において）方法を行うこともできる。
【００３３】一般式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（Ｉ
Ｖ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物は既知であり、いく
つかの場合は新規であり、通常の方法により製造するこ
とができる。
【００３４】驚くべきことに、一般式（Ｉ）により示さ
れる化合物が酸素ラジカル生成、ならびにＴＮＦα（腫
瘍壊死因子）生産を阻害するが、ＩＬ−１０の放出を増
強することが見いだされた。これらの化合物は、おそら
く食細胞ホスホジエステラーゼ活性の阻害により、細胞
サイクリックＡＭＰを増加させた。
【００３５】本発明の化合物は、多形核白血球（ＰＭ
Ｎ）による過酸化物の生産を特異的に阻害する。さらに
これらの化合物は、バクテリアリポ多糖（ＬＰＳ）、補
体−オプソニン化ザイモサン（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−
ｏｐｓｏｎｉｚｅｄ ｚｙｍｏｓａｎ）（ＺｙｍＣ３
ｂ）及びＩＬ−１βを含む多様な刺激に応答したヒト単
球におけるＴＮＦα放出を阻害し、ＩＬ−１０生産を増
強する。
【００３６】所望の効果は、おそらく細胞ｃＡＭＰの分
解を担うＩＶ型ホスホジエステラーゼの阻害による、お
そらく細胞ｃＡＭＰの増加に媒介されている。
【００３７】従って本発明の化合物は、急性及び慢性炎
症性過程の処置のための薬剤において用いることができ
る。
【００３８】本発明の化合物は好ましくは急性及び慢性
炎症、ならびに自己免疫疾患、例えば気腫、肺胞炎、シ
ョック肺、すべての種類の喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、
気管支炎、動脈硬化症、関節症、胃腸管の炎症、慢性関
節リウマチ心筋炎、敗血症及び敗血症性ショック、関節
炎、リウマチ様脊椎炎及び変形性関節症、グラム陰性敗
血症、トキシックショック症候群、急性呼吸窮迫症候
群、骨再吸収疾患（ｂｏｎｅ ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
ｄｉｓｅａｓｅｓ）、再潅流損傷（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉ
ｏｎ ｉｎｊｕｒｙ）、対宿主性移植片反応、同種移植
片拒絶マラリア、筋肉痛、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、悪液質、
クローン病、潰瘍性大腸炎、胸やけ（ｐｙｒｅｓｉ
ｓ）、全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍ ｌｕｐ
ｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、多発性硬化症、
Ｉ型真性糖尿病、乾癬、ベーチェット病、アナフィラキ
シー様紫斑病腎炎、慢性糸球体腎炎、炎症性腸疾患及び
白血病の処置及び予防に適している。本発明の化合物は
さらに、再酸素化後の梗塞組織への損傷の軽減に適して
いる。この場合、キサンチンオキシダーゼの阻害のため
にアロプリノールを同時に投与するのが有利である。ス
ーパーオキシドジスムターゼとの併用療法（ｃｏｍｂｉ
ｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）も有用である。
【００３９】
【試験の説明】
１．ヒトＰＭＮの調製 健康な患者から静脈穿刺により血液を採取し、デキスト
ラン沈降により好中球を精製し、緩衝培地に再懸濁させ
た。
【００４０】２．過酸化物ラジカルアニオンのＦＭＬＰ
−刺激生産の阻害 好中球（２．５ｘ１０5ｍｌ-1）をミクロタイタープレ
ートのウェルにおいてシトクロムＣ（１．２ｍｇ／ｍ
ｌ）と混合した。本発明の化合物をジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）に加えた。化合物濃度は２．５ｎＭ〜１
０μＭの範囲であり、ＤＭＳＯ濃度はすべてのウェルに
おいて０．１％ｖ／ｖであった。サイトカラシンｂ（５
μｇｘｍｌ-1）の添加後、プレートを３７℃で５分間イ
ンキュベートした。次いで４ｘ１０-8ＭのＦＭＬＰの添
加により好中球を刺激し、Ｔｈｅｒｍｏｍａｘミクロタ
イタープレート分光光度計においてＯＤ550を監視する
ことにより、過酸化物生成をスーパーオキシドジスムタ
ーゼ阻害可能なシトクロムＣの減少として測定した。初
期速度をＳｏｆｔｍａｘ速度論的計算プログラム（Ｓｏ
ｆｔｍａｘ ｋｉｎｅｔｉｃ ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅ）を用いて計算した。ブランクの
ウェルは２００単位のスーパーオキシドジスムターゼを
含んだ。
【００４１】過酸化物生産の阻害は以下の通りに計算し
た：
【００４２】
【数１】
【００４３】Ｒｘ＝本発明の化合物を含むウェルの速度 Ｒｏ＝標準ウェルにおける速度 Ｒｂ＝スーパーオキシドジスムターゼ含有ブランクウェ
ルにおける速度 本発明の化合物は０．０７μＭ〜１０μＭの範囲にＩＣ
50値を有する。
【００４４】３．ＰＭＮサイクリックＡＭＰ濃度の測定 本発明の化合物を３．７ｘ１０6のＰＭＮと共に３７℃
で５分間インキュベートしてから４ｘ１０-8ＭのＦＭＬ
Ｐを加えた。６分後、０．１ｍＭのＥＤＴＡを含む９６
％ｖ／ｖのエタノール中の１％ｖ／ｖの濃ＨＣｌの添加
によりタンパク質を沈澱させた。遠心の後、エタノール
性抽出物をＮ2下で蒸発乾固させ、４ｍＭのＥＤＴＡを
含む５０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４に再懸濁
させた。抽出物中のサイクリックＡＭＰ濃度を、Ａｍｅ
ｒｓｈａｍ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｐｌｃ．に
より供給されたサイクリックＡＭＰ結合タンパク質アッ
セイを用いて決定した。サイクリックＡＭＰ濃度は標準
インキュベーションを含むビヒクルのパーセンテージと
して表した。
【００４５】化合物は１μＭの化合物において、ｃＡＭ
Ｐ−量を標準の値の０〜４００％増加させる。
【００４６】４．ＰＭＮホスホジエステラーゼのアッセ
イ これは本質的にＳｏｕｎｅｓｓ ａｎｄ Ｓｃｏｔｔ
（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９１，３８９−３９５，１９
９３）により記載されている通りに、ヒトＰＭＮからの
顆粒画分として行った。顆粒画分を著者により記載され
ている通りバナジン酸ナトリウム／グルタチオンで処理
し、ホスホジエステラーゼ酵素上の分離された立体特異
的部位を発現させた。本発明の化合物は０．００１μＭ
〜１０μＭの範囲のＩＣ50値を有した。
【００４７】５．ヒト血小板ホスホジエステラーゼのア
ッセイ これは、ホモジネートを上記の通りにバナデートグルタ
チオンで処理した以外は本質的にＳｃｈｍｉｄｔ ｅｔ
ａｌ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４２，
１５３−１６２，１９９１）により記載されている通り
に行った。本発明の化合物は１００μＭより大きいＩＣ
50値を有した。
【００４８】６．ラット脳膜におけるロリプラム結合部
位への結合のアッセイ これは本質的にＳｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７，１０５−１１
５，１９８６）により記載されている通りに行った。本
発明の化合物は０．０１〜１０μＭの範囲にＩＣ50値を
有した。
【００４９】７．ヒト単球の調製 正常なドナーから血液を採取した。密度勾配遠心、及び
その後の遠心水簸により末梢血から単球を分離した。
【００５０】８．内毒素誘導ＴＮＦ放出 単球（１ｘ１０6ｍｌ-1）をＬＰＳ（２μｇｍｌ-1）を
用いて刺激し、種々の濃度における（１０-4〜１０μｇ
ｍｌ-1）化合物と共にインキュベートした。化合物はＤ
ＭＳＯ／培地に溶解した（２％ｖ／ｖ）。細胞はグルタ
チオン／ＦＣＳ補足ＲＰＭＩ−１６４０培地において、
及び５％ＣＯ2を含む加湿雰囲気において３７℃でイン
キュベートした。１８〜２４時間後、ＴＮＦをヒトＴＮ
Ｆ特異的ＥＬＩＳＡ（ｍｅｄｇｅｎｉｘ）により上澄み
液において測定した。標準は非刺激、及び化合物を含ま
ないＬＰＳ刺激単球であった。実施例２、１３及び１６
はヒト単球においてＬＰＳ誘導ＴＮＦ活性の阻害を引き
起こす（ＩＣ50：１０-3〜１μｇｍｌ-1）。
【００５１】９．マウスにおける内毒素誘導ショック致
死 Ｂ６Ｄ２Ｆ１マウス（ｎ＝１０）をガラクトサミン（６
００ｍｇ／ｋｇ）を用いて感受性とし、ＬＰＳ（０．０
１μｇ／マウス）によりショック及び致死を起こさせ
た。化合物はＬＰＳの１時間前に静脈内投与した。標準
は化合物を与えられないＬＰＳ攻撃マウスであった。マ
ウスはＬＰＳ攻撃の８〜２４時間後に死亡した。実施例
２、１３及び１６は３〜３０ｍｇ／ｋｇの投薬量におい
て内毒素媒介死亡率を約７０％〜１００％減少させた。
【００５２】ガラクトサミン／ＬＰＳ媒介死亡率は減少
した。
【００５３】１０．ヒト単球の刺激及びサイトカイン量
の測定 ヒト単球（１ｍｌ中２ｘ１０5）を１００ｎｇ／ｍｌの
ＬＰＳ、０．８ｍｇ／ｍｌのｚｙｍＣ３ｂ又は１０ｎｇ
／ｍｌのＩＬ−１βを用い、試験化合物の存在下で刺激
した。最終的ＤＭＳＯ濃度は０．１％ｖ／ｖに保持し
た。細胞は５％ＣＯ2の加湿雰囲気において３７℃で終
夜インキュベートした。上澄み液を収穫し、−７０℃に
おいて保存した。一次抗体としてＡ６抗−ＴＮＦモノク
ローナル抗体（Ｍｉｌｅｓ）を用いたＥＬＩＳＡにより
ＴＮＦα濃度を測定した。二次抗体はポリクローナル抗
−ＴＮＦα抗体ＩＰ３００（Ｇｅｎｚｙｍｅ）であり、
検出抗体はポリクローナル抗−ウサギＩｇＧアルカリ性
ホスファターゼ共役体（Ｓｉｇｍａ）であった。ＩＬ−
１０をＥＬＩＳＡ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）により測定し
た。実施例２はＬＰＳ−及びＩＬ−１β−誘導ＴＮＦα
生産を１〜２μＭのＩＣ50で阻害するが、ｚｙｍＣ３ｂ
−誘導ＴＮＦα生産は１０μＭにおいて約５０％阻害さ
れた。実施例２は独力でＩＬ−１０生産を刺激すること
なくＩＬ−１０の放出も増強する。１０μＭにおいてＩ
Ｌ−１０生産が約３〜４倍増加する。
【００５４】新規な活性化合物は既知の方法で、不活性
無毒性の製薬学的に適した賦形剤類又は溶剤類を用いて
通常の調剤、例えば錠剤、被覆錠、丸薬、顆粒、エアゾ
ール、シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に変換すること
ができる。これに関し、治療的活性化合物はそれぞれの
場合に、混合物全体の約０．５〜９０重量％の濃度で、
すなわち指示されている投薬量範囲を達成するのに十分
な量で存在しなければならない。
【００５５】調剤は例えば、適宜、乳化剤類及び／又は
分散剤類を用い、活性化合物を溶剤類及び／又は賦形剤
類で伸展することにより製造され、ここで例えば希釈剤
として水が用いられる場合、適宜、補助溶剤類として有
機溶媒類を用いることができる。
【００５６】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。
【００５７】非経口的投与の場合、適した液体ビヒクル
を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
【００５８】一般に、静脈内投与の場合、有効な結果を
達成するために体重１ｋｇ当たり約０．００１〜１０ｍ
ｇ、好ましくは約０．０１〜５ｍｇの量を投与するのが
有利であることが証明され、経口的投与の場合、投薬量
は体重１ｋｇ当たり約０．０１〜２５ｍｇ、好ましくは
０．１〜１０ｍｇである。
【００５９】これにかかわらず、特に体重又は適用経路
の種類に依存して、薬剤に対する患者の挙動、その調製
法及び投与が行われる時間又は間隔に依存して上記の量
から離れることが必要であり得る。かくしていくつかの
場合には上記の最少量より少ない量を用いた処置が十分
であり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねば
ならない。比較的大量の投与の場合、これらを１日をか
けた数回の分離された投薬量に分けるのが良い。
【００６０】
【実施例】溶媒 Ｉ 石油エーテル：酢酸エチル １：１ ＩＩ 石油エーテル：酢酸エチル ５：１ ＩＩＩ 石油エーテル：酢酸エチル ５：２ ＩＶ 酢酸エチル Ｖ ジクロロメタン：メタノール ５：１ ＶＩ ジクロロメタン ＶＩＩ シクロヘキサン：酢酸エチル ３：１ ＶＩＩＩ ジクロロメタン：メタノール ５０：１出発化合物 実施例Ｉ ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾニトリル
【００６１】
【化８】
【００６２】２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（５５ｇ；０．３６モル）、ヒドロキシルアミン
塩酸塩（３０ｇ；０．４３モル）及び蟻酸ナトリウム
（３４ｇ；０．５モル）を蟻酸（２００ｍｌ；９８〜１
００％）中で１．２５時間還流した。次いで３０分かけ
て撹拌しながら溶液を急速に氷浴中で冷却した。得られ
た沈澱を濾過により分離し、水で十分に洗浄した。デシ
ケーター中における真空下の乾燥に続き、標題化合物が
赤れんが色の固体として得られた（４５ｇ；０.３モ
ル；収率８４％）、融点１６９〜１７１℃、ｒｆ（Ｅｔ
ＯＡｃ）０.４３。
【００６３】実施例ＩＩ （３−アミノ−６−メトキシ−ベンゾフラン−２−イ
ル）−（３−ニトロ−フェニル）−メタノン
【００６４】
【化９】
【００６５】当量、５ｇ（３３．５ミリモル）の２−ヒ
ドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリル及び８．２ｇ
（３３．５モル）のω−ブロモ−３−ニトロアセトフェ
ノンを３０ｍｌのＤＭＦに溶解し、４．６ｍｌのトリエ
チルアミンを加えた。混合物を７５℃に９０分間加熱
し、水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。
溶媒を真空中で蒸留し、残留物を終夜乾燥した。粗生成
物を５０ｍｌのエタノール中の１５０ｍｇのナトリウム
の混合物中で９０分間加熱還流した。室温に冷却後、溶
媒を蒸留し、残留物を水に溶解し、酢酸エチルで３回抽
出した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、真空中で濃縮
し、残留物をクロマトグラフィーによりさらに精製した
（シリカゲル６０）。
【００６６】収量：９．６ｇ（９２％） Ｒf：０．１８（ＩＩＩ） 融点：２１４℃ 表Ｉ−Ｖに示す化合物を実施例Ｉの方法と同様にして製
造する。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】
【表５】
【００７２】
【表６】
【００７３】
【表７】
【００７４】
【表８】
【００７５】
【表９】
【００７６】
【表１０】
【００７７】
【表１１】
【００７８】
【表１２】
【００７９】
【表１３】
【００８０】
【表１４】
【００８１】
【表１５】
【００８２】
【表１６】
【００８３】
【表１７】
【００８４】製造実施例 実施例１ Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（４’−メチルベンゾ
イル）ベンゾフラニル）ウレア
【００８５】
【化１０】
【００８６】１ｇ（３．５５ミリモル）の実施例ＩＩの
化合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に
冷却し、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のクロロスルホ
ニルイソシアナート（０．５５ｇ、３．９９ミリモル）
を３０分かけて滴下し、その後反応物を室温とし、さら
に４時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、反応物を終
夜撹拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、残留物
を酢酸エチル中に取り上げ、ブラインで洗浄し、分離
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。蒸発させると固体が得ら
れ、それをペンタンを用いて摩砕し、標題化合物（１
ｇ；３．１ミリモル；８７％）を黄色固体として得た、
融点２５８〜２６０℃、ｒｆ（ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2
１：１）０．８２。
【００８７】表１に示す化合物を実施例１の方法と同様
にして製造した：
【００８８】
【表１８】
【００８９】
【表１９】
【００９０】
【表２０】
【００９１】実施例２１ Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（３−（２−（２’，４’−ジ
クロロベンゾイル）−６−メトキシベンゾフラニル）チ
オウレア
【００９２】
【化１１】
【００９３】１．３５ｇ（４ミリモル）の実施例ＩＶか
らの化合物及びベンゾイルイソチオシアナート（７２０
ｍｇ；４．４ミリモル）をアセトン（２０ｍｌ）中で２
４時間還流し、その後に反応物を冷却し、氷水上に撹拌
しながら注いだ。沈澱を濾過により単離し、水で洗浄し
た。デシケーター中で真空下において乾燥した後、標題
化合物が（１．６ｇ；３．３ミリモル；収率８４％）黄
色固体として単離された、融点１００〜１０２℃、ｒｆ
０．６７（ＩＶ）。
【００９４】表２〜６に示す化合物を実施例１の方法と
同様にして製造した：
【００９５】
【表２１】
【００９６】
【表２２】
【００９７】
【表２３】
【００９８】
【表２４】
【００９９】
【表２５】
【０１００】
【表２６】
【０１０１】
【表２７】
【０１０２】
【表２８】
【０１０３】
【表２９】
【０１０４】
【表３０】
【０１０５】
【表３１】
【０１０６】
【表３２】
【０１０７】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１０８】１．一般式（Ｉ）
【０１０９】
【化１２】
【０１１０】［式中、Ａ及びＤは同一又は異なり、水
素、それぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシル又はアルコキシカルボニル、あるいは場合によ
りカルボキシル又は炭素数が最高６のアルコキシカルボ
ニル、フェノキシ又はベンゾイルにより置換されている
ことができる炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを示すか、あるいはハロゲン、カルボキシ
ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ又は式−ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−
ＣＨ2−ＣＯ）b−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−Ｓ
Ｏ2−ＮＲ11Ｒ12もしくは−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ13の基を示
し、ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は
同一又は異なり、水素、炭素数が３〜６のシクロアルキ
ル、ベンジル、あるいはＮ、Ｓ及びＯから成る系列から
の最高３個のヘテロ原子を有し且つそれにフェニル環が
縮合していることができ、そして場合によりハロゲン、
シアノ、ニトロから成る系列からの同一又は異なる置換
基により、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルにより置換されていることができる５〜７
−員の飽和もしくは不飽和ヘテロ環を示すか、あるいは
それぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキル、アルケニル又はアシルを示すか、あるいは場合
によりニトロ、ハロゲン、カルボキシ又は炭素数が最高
６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルか
ら成る系列からの同一又は異なる置換基により一置換な
いし二置換されていることができるフェニルを示すか、
あるいはＲ5はヒドロキシル保護基又は炭素数が最高６
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示
すか、又はカルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素
数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル又はアル
コキシカルボニル、フェノキシル、ベンゾイルにより、
又はＮ、Ｓ及び／又はＯから成る系列からの最高３個の
ヘテロ原子を有し且つ場合によりハロゲン、シアノ、ニ
トロにより、又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルにより置換されていることができる５〜
７−員の不飽和ヘテロ環により置換されている炭素数が
最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、
あるいはＲ5は式ＳＯ2Ｒ14の基を示し、ここでＲ14はフ
ェニル、トリフルオロメチル又は炭素数が最高４の直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、ａは０、１又は
２の数を示し、ｂは０又は１の数を示し、Ｒ7は水素又
は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、Ｒ13は炭素数が６〜１０のアリール、トリフル
オロメチル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ1は水素、炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アミノ保護基又は式
−ＣＯ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はヒドロキシル、
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ
カルボニル、炭素数が３〜６のシクロアルキル、ピリジ
ル、ピロリジニル、あるいは場合によりハロゲン、カル
ボキシル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシカルボニルにより置換されていることがで
きる炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを示すか、あるいは場合によりヒドロキシル、カルボ
キシル又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルコキシ又はアルコキシカルボニルにより置
換されていることができるフェニルを示し、Ｌは酸素又
は硫黄原子を示し、Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり、水
素、炭素数が最高６のシクロアルキル、それぞれ炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシカルボニル又はアルケニルを示すか、あるいは場合
によりハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、それ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルから
成る系列からの同一又は異なる置換基により一置換ない
し三置換されていることができるベンゾイル又は炭素数
が６〜１０のアリールを示すか、あるいはＲ2及びＲ3は
窒素原子と一緒になって、場合によりさらにＯ原子を有
することができる５−〜７−員の飽和ヘテロ環を形成
し、Ｒ4は場合によりヒドロキシル、チオフェニル、炭
素数が３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、テ
トラゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、トリフ
ルオロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシ
ル、それぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はア
シルから成る系列からの同一又は異なる置換基により一
置換ないし三置換されていることができるフェニルを示
すか、あるいはフェニルは場合により、場合によりハロ
ゲンにより、又は式−ＮＲ16Ｒ17、−ＳＲ18、ＳＯ2Ｒ
19又は−Ｏ−ＳＯ2Ｒ20の基により一置換ないし二置換
されていることができるフェニルにより置換されている
ことができ、ここでＲ16及びＲ17は上記のＲ7及びＲ8の
意味を有しそして後者と同一又は異なるか、あるいはＲ
16は水素を示し、Ｒ17は炭素数が最高６の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアシルを示し、Ｒ18は水素又は炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ19
及びＲ20は同一又は異なり、炭素数が最高６の直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル又はフェニルを示
す］のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体及び
それらの塩類。
【０１１１】２．Ａ及びＤが同一又は異なり、水素、そ
れぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
ル又はアルコキシカルボニル、あるいは場合によりカル
ボキシル、ヒドロキシル、炭素数が最高５のアルコキシ
カルボニル、フェノキシ又はベンゾイルにより置換され
ていることができる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルを示すか、あるいはフッ素、塩素、臭
素、ニトロ、トリフルオロメチル、又は式−ＯＲ5、−
Ｓ（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ）b−ＮＲ7Ｒ8、−
ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＲ11Ｒ12もしくは−ＮＨ
−ＳＯ2Ｒ13の基を示し、ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なり、水素、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、キノリル、
場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニト
ロから成る系列からの同一又は異なる置換基により、又
は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
により置換されていることができるピリジル、イミダゾ
リル、１，３−チアゾリル又はチエニルを示すか、それ
ぞれ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルケニル又はアシルを示すか、あるいは場合によ
りニトロ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル
又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコ
キシカルボニルから成る系列からの同一又は異なる置換
基により一置換ないし二置換されていることができるフ
ェニルを示すか、あるいはＲ5はベンジル、アセチルも
しくはテトラヒドロピラニル、又は炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示す
か、又はカルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素数
が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル又はアルコ
キシカルボニル、フェノキシル、ベンゾイルにより、又
は場合によりフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロによ
り、又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルにより置換されていることができるピリジル、イ
ミダゾリル、チエニル又はフリルにより置換されている
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
示すか、あるいはＲ5は式−ＳＯ2−Ｒ14の基を示し、こ
こでＲ14はフェニル、トリフルオロメチル又は炭素数が
最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、ａ
は０、１又は２の数を示し、ｂは０又は１の数を示し、
Ｒ7は水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルを示し、Ｒ13はフェニル、トリフルオロメ
チル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、Ｒ1が水素、炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボ
ニル又は式−ＣＯ−Ｒ15の基を示し、ここでＲ15はヒド
ロキシル、炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシカルボニル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ピリジル、ピロリジニル、あるいは場合によりフッ
素、塩素、臭素、カルボキシル又は炭素数が最高４の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルにより置
換されていることができる炭素数が最高５の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいは場合により
ヒドロキシル、カルボキシル又はそれぞれ炭素数が最高
４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はアルコキ
シカルボニルにより置換されていることができるフェニ
ルを示し、Ｌが酸素又は硫黄原子を示し、Ｒ2及びＲ3が
同一又は異なり、水素、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、又はそれぞれ炭素数が最高６の直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシカルボニ
ル又はアルケニルを示すか、あるいは場合によりフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、シアノ、ニト
ロから成る系列からの同一又は異なる置換基により、あ
るいはそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニルに
より一置換ないし三置換されていることができるベンゾ
イル又はフェニルを示すか、あるいはＲ2及びＲ3が窒素
原子と一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル又は
モルホリニル環を形成し、Ｒ4が場合によりヒドロキシ
ル、チオフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、テトラゾリル、
チアゾリル、フラニル、ピリジル、トリフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、それぞ
れ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシルから
成る系列からの同一又は異なる置換基により一置換ない
し三置換されていることができるフェニルを示すか、あ
るいはフェニルは場合により、場合によりフッ素、塩素
又は臭素により一置換ないし二置換されていることがで
きるフェニルにより置換されていることができる上記１
項に記載の式のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘
導体及びそれらの塩類。
【０１１２】３．Ａ及びＤが同一又は異なり、水素、そ
れぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
ル又はアルコキシカルボニル、あるいは場合によりカル
ボキシル又は炭素数が最高４のアルコキシカルボニル、
フェノキシ又はベンゾイルにより置換されていることが
できる炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示すか、あるいはフッ素、塩素、臭素、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又
は式−ＯＲ5、−Ｓ（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ）
b−ＮＲ7Ｒ8、−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＲ11Ｒ
12もしくは−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ13の基を示し、ここでＲ5、
Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一又は異な
り、水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル、キノリル、場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素、シアノ、ニトロから成る系列からの同一又は異な
る置換基により、又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルにより置換されていることができる
ピリジル、イミダゾリル、１，３−チアゾリル又はチエ
ニルを示すか、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル、アルケニル又はアシルを示す
か、あるいは場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、カルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルコキシカルボニルから成る系列から
の同一又は異なる置換基により一置換ないし二置換され
ていることができるフェニルを示すか、あるいはＲ5は
ベンジル、アセチルもしくはテトラヒドロピラニル、又
は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シカルボニルを示すか、又はカルボキシル、ヒドロキシ
ル、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアシル又はアルコキシカルボニル、フェノキシ、ベン
ゾイルにより、又はピリジル、イミダゾリルもしくはチ
エニルにより置換されている炭素数が最高４の直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいはＲ5は式
−ＳＯ2−Ｒ14の基を示し、ここでＲ14はフェニル、ト
リフルオロメチル又はメチルを示し、ａは０、１又は２
の数を示し、ｂは０又は１の数を示し、Ｒ7は水素、メ
チル又はエチルを示し、Ｒ13はフェニル、トリフルオロ
メチル又はメチルを示し、Ｒ1が水素、炭素数が最高３
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル又は式−ＣＯ−Ｒ
15の基を示し、ここでＲ15はヒドロキシル、炭素数が最
高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピリジル、ピロ
リジニル、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭素、カ
ルボキシル又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシカルボニルにより置換されていることが
できる炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを示すか、あるいは場合によりヒドロキシル、カル
ボキシル又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルコキシ又はアルコキシカルボニルにより
置換されていることができるフェニルを示し、Ｌが酸素
又は硫黄原子を示し、Ｒ2及びＲ3が同一又は異なり、水
素、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
又はそれぞれ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキル、アルコキシカルボニル又はアルケニルを示
すか、あるいは場合によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、カルボキシル、シアノ、ニトロから成る系列からの
同一又は異なる置換基により、あるいはそれぞれ炭素数
が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコ
キシ又はアルコキシカルボニルにより一置換ないし三置
換されていることができるベンゾイル又はフェニルを示
すか、あるいはＲ2及びＲ3が窒素原子と一緒になって、
ピロリジニル環を形成し、Ｒ4が場合によりヒドロキシ
ル、チオフェニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、テトラゾリル、チアゾリ
ル、フラニル、ピリジル、トリフルオロメチル、ジフル
オロメチル、シアノ、カルボキシル、それぞれ炭素数が
最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキ
シ、アルコキシカルボニル又はアシルから成る系列から
の同一又は異なる置換基により一置換ないし三置換され
ていることができるフェニルを示すか、あるいはフェニ
ルは場合により、場合により塩素により一置換ないし二
置換されていることができるフェニルにより置換されて
いることができる上記１項に記載の式のＮ−（３−ベン
ゾフラニル）ウレア−誘導体及びそれらの塩類。
【０１１３】４．治療的利用のための上記１〜３項に記
載のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体。
【０１１４】５．一般式（ＩＩ）
【０１１５】
【化１３】
【０１１６】［式中、Ａ、Ｄ、Ｒ1及びＲ4は上記の意味
を有する］の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、Ｌ及びＲ2は上記の意味を有する］の化合物
と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下及び／又は助剤
の存在下で反応させ、そしてＲ2／Ｒ3＝Ｈ及びＬ＝Ｏの
場合、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式(ＩＩＩａ) Ｅ−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＩＩａ） の化合物と反応させ、そしてＲ2／Ｒ3＝Ｈ及びＬ＝Ｓの
場合、一般式（ＩＩ）の化合物をＮＨ4ＳＣＮと反応さ
せ、そしてＲ1、Ｒ2及び／又はＲ3≠Ｈの場合、アミノ
基を場合により通常の方法によって誘導することを特徴
とする上記１〜３項に記載のＮ−（３−ベンゾフラニ
ル）ウレア−誘導体の製造法。
【０１１７】６．上記１〜３項に記載のＮ−（３−ベン
ゾフラニル）ウレア−誘導体の少なくとも１種及び薬理
学的に許容し得る希釈剤を含む組成物。
【０１１８】７．急性及び慢性の炎症過程の処置のため
の上記６項に記載の組成物。
【０１１９】８．Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−
誘導体を通常の助剤と共に適当な適用形態とすることを
特徴とする上記６及び７項に記載の組成物の製造法。
【０１２０】９．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体の利
用。
【０１２１】１０．急性及び慢性の炎症過程の処置のた
めの薬剤の製造のための上記９項に記載の利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 13/12 13/12 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 407/12 Ｃ０７Ｄ 407/12 (72)発明者 マツエン・エス−ザイート ドイツ42115ブツペルタール・クラウデ イウスベーク３ (72)発明者 ロルフ・ヘニング ドイツ53343バハトベルク・ジーベンゲ ビルクスシユトラーセ14 (72)発明者 ミヒヤエル・シユペルツエル ドイツ42275ブツペルタール・ノルマネ ンシユトラーセ31 (72)発明者 カール−ハインツ・シユレマー ドイツ42113ブツペルタール・ビルトシ ユタイク22アー (72)発明者 ウルリヒ・ニールシユ ドイツ42113ブツペルタール・アムエク ブツシユ41−166 (72)発明者 スチーブン・タドホープ イギリス・ウインザーバークシヤー エ ス14 ４ジエイエイチ・ケントンズレイ ン47 (72)発明者 グラハム・スタートン イギリス・ブレイメイドンヘツド エス エル62デイダブリユー・ウインザーロー ド184 (72)発明者 トレバー・エス・アブラム イギリス・マーロウバツキンガムシヤー エスエル７ ３ピーアール・マーロウ ボトム214 (72)発明者 メアリー・エフ・フイツツジエラルド イギリス・ベグブロークオクスフオード オーエツクス51アールエヌ・ベグブロ ークレイン11 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 307/82 A61K 31/343 A61K 31/40 A61K 31/44 C07D 407/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａ及びＤは同一もしくは異なり、水素、それぞれ炭素数
    が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル又はアルコ
    キシカルボニル、あるいは場合によりカルボキシル又は
    炭素数が最高６のアルコキシカルボニル、フェノキシ又
    はベンゾイルにより置換されていることができる炭素数
    が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
    か、 あるいはハロゲン、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ト
    リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又は式−ＯＲ
    5、−Ｓ（Ｏ）aＲ6、−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ）b−ＮＲ7Ｒ
    8、−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10、−ＳＯ2−ＮＲ11Ｒ12もしくは
    −ＮＨ−ＳＯ2Ｒ13の基を示し、 ここでＲ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は同一
    もしくは異なり、水素、炭素数が３〜６のシクロアルキ
    ル、ベンジル、あるいはＮ、Ｓ及びＯよりなる系列から
    の最高３個のヘテロ原子を有し且つフェニル環が縮合し
    ていることができ、そして場合によりハロゲン、シア
    ノ、ニトロよりなる系列からの同一もしくは異なる置換
    基により又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
    アルキルにより置換されていることができる５〜７−員
    の飽和もしくは不飽和ヘテロ環を示すか、あるいはそれ
    ぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
    ル、アルケニル又はアシルを示すか、あるいは場合によ
    りニトロ、ハロゲン、カルボキシ又は炭素数が最高６の
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルよりな
    る系列からの同一もしくは異なる置換基により一置換な
    いし二置換されていることができるフェニルを示すか、 あるいはＲ5はヒドロキシル保護基又は炭素数が最高６
    の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルを示
    すか、又はカルボキシル、ヒドロキシル、それぞれ炭素
    数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルもしくは
    アルコキシカルボニル、フェノキシル、ベンゾイルによ
    り、又はＮ、Ｓ及び／又はＯよりなる系列からの最高３
    個のヘテロ原子を有し且つ場合によりハロゲン、シア
    ノ、ニトロにより又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルにより置換されていることができる
    ５〜７−員の不飽和ヘテロ環により置換されている炭素
    数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
    か、 あるいはＲ5は式ＳＯ2Ｒ14の基を示し、 ここでＲ14はフェニル、トリフルオロメチル又は炭素数
    が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ａは０、１又は２の数を示し、 ｂは０又は１の数を示し、 Ｒ7は水素又は炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを示し、 Ｒ13は炭素数が６〜１０のアリール、トリフルオロメチ
    ル又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キルを示し、 Ｒ1は水素、炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状
    のアルキル、アミノ保護基又は式−ＣＯ−Ｒ15の基を示
    し、 ここでＲ15はヒドロキシル、炭素数が最高６の直鎖状も
    しくは分枝鎖状のアルコキシカルボニル、炭素数が３〜
    ６のシクロアルキル、ピリジル、ピロリジニル、あるい
    は場合によりハロゲン、カルボキシル又は炭素数が最高
    ６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシカルボニルに
    より置換されていることができる炭素数が最高８の直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、あるいは場合
    によりヒドロキシル、カルボキシル又はそれぞれ炭素数
    が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ又はア
    ルコキシカルボニルにより置換されていることができる
    フェニルを示し、 Ｌは酸素又は硫黄原子を示し、 Ｒ2及びＲ3は同一又は異なり、水素、炭素数が最高６の
    シクロアルキル、それぞれ炭素数が最高８の直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキル、アルコキシカルボニル又はア
    ルケニルを示すか、あるいは場合によりハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、カルボキシル、それぞれ炭素数が最高６の
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシ、アル
    コキシカルボニル又はアシルよりなる系列からの同一も
    しくは異なる置換基により一置換ないし三置換されてい
    ることができるベンゾイル又は炭素数が６〜１０のアリ
    ールを示すか、 あるいはＲ2及びＲ3は窒素原子と一緒になって、場合に
    よりさらにＯ原子を有することができる５−〜７−員の
    飽和ヘテロ環を形成し、 Ｒ4は場合によりヒドロキシル、チオフェニル、炭素数
    が３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、テトラ
    ゾリル、チアゾリル、フラニル、ピリジル、トリフルオ
    ロメチル、ジフルオロメチル、シアノ、カルボキシル、
    それぞれ炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル又はアシル
    よりなる系列からの同一もしくは異なる置換基により一
    置換ないし三置換されていることができるフェニルを示
    すか、あるいはフェニルは場合により、ハロゲンにより
    又は式−ＮＲ16Ｒ17、−ＳＲ18、ＳＯ2Ｒ19又は−Ｏ−
    ＳＯ2Ｒ20の基により場合により一置換ないし二置換さ
    れていることができるフェニルにより置換されているこ
    とができ、 ここでＲ16及びＲ17は上記のＲ7及びＲ8の意味を有しそ
    して後者と同一もしくは異なるか、 あるいはＲ16は水素を示し、 Ｒ17は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状のアシ
    ルを示し、 Ｒ18は水素又は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖
    状のアルキルを示し、 Ｒ19及びＲ20は同一もしくは異なり、炭素数が最高６の
    直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル又はフェ
    ニルを示す］のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘
    導体及びそれらの塩類。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ａ、Ｄ、Ｒ1及びＲ4は請求項１に記載の意味を有する］
    の化合物を一般式（ＩＩＩ） Ｒ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｌ （ＩＩＩ） ［式中、 Ｌ及びＲ2は請求項１に記載の意味を有する］の化合物
    と、不活性溶媒中で、適宜、塩基の存在下及び／又は助
    剤の存在下に反応させ、そして Ｒ2／Ｒ3＝Ｈ及びＬ＝Ｏの場合には、一般式（ＩＩ）の
    化合物を一般式（ＩＩＩａ） Ｅ−ＳＯ2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （ＩＩＩａ） ［式中、 Ｅはハロゲンを示す］の化合物と反応させ、そしてＲ2
    ／Ｒ3＝Ｈ及びＬ＝Ｓの場合には、一般式（ＩＩ）の化
    合物をＮＨ4ＳＣＮと反応させ、そしてＲ1、Ｒ2及び／
    又はＲ3≠Ｈの場合には、アミノ基を場合により通常の
    方法によって誘導することを特徴とする請求項１に記載
    のＮ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体の製造
    法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のＮ−（３−ベンゾフラ
    ニル）ウレア−誘導体の少なくとも１種及び薬理学的に
    許容し得る希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載のＮ
    −（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体の使用。
  5. 【請求項５】 式 【化３】 で示されるメタンスルホン酸２−（２，４−ジクロロベ
    ンゾイル）−３−ウレイド−ベンゾフラン−６−イル
    エステル。
JP07308496A 1995-03-06 1996-03-05 Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体 Expired - Fee Related JP3204901B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9504460.8 1995-03-06
GBGB9504460.8A GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-03-06 N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH08253466A JPH08253466A (ja) 1996-10-01
JP3204901B2 true JP3204901B2 (ja) 2001-09-04

Family

ID=10770709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP07308496A Expired - Fee Related JP3204901B2 (ja) 1995-03-06 1996-03-05 Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6399657B1 (ja)
EP (1) EP0731099B1 (ja)
JP (1) JP3204901B2 (ja)
KR (2) KR100405579B1 (ja)
CN (2) CN1134419A (ja)
AR (1) AR002710A1 (ja)
AT (1) ATE193704T1 (ja)
BG (2) BG100396A (ja)
BR (1) BR9600930A (ja)
CA (1) CA2170824A1 (ja)
CO (1) CO4370145A1 (ja)
CZ (1) CZ66796A3 (ja)
DE (1) DE69608721T2 (ja)
DK (1) DK0731099T3 (ja)
DZ (1) DZ1998A1 (ja)
EE (1) EE03921B1 (ja)
ES (1) ES2147320T3 (ja)
FI (1) FI960998A (ja)
GB (1) GB9504460D0 (ja)
GR (1) GR3034240T3 (ja)
HK (1) HK1013285A1 (ja)
HR (1) HRP960071B1 (ja)
HU (1) HU222282B1 (ja)
IL (1) IL117349A (ja)
MA (1) MA23815A1 (ja)
MY (1) MY117526A (ja)
NO (1) NO313672B1 (ja)
NZ (1) NZ286107A (ja)
PE (1) PE43597A1 (ja)
PL (1) PL189206B1 (ja)
PT (1) PT731099E (ja)
RO (1) RO116622B1 (ja)
RU (1) RU2162845C2 (ja)
SI (1) SI0731099T1 (ja)
SK (1) SK281817B6 (ja)
SV (1) SV1996000015A (ja)
TN (1) TNSN96035A1 (ja)
TR (1) TR199600177A2 (ja)
TW (1) TW336934B (ja)
UA (1) UA46714C2 (ja)
YU (1) YU49359B (ja)
ZA (1) ZA961774B (ja)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
JPH10168095A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Cci Corp 炎症性腸疾患予防および治療剤
JP2002529444A (ja) * 1998-11-12 2002-09-10 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物とその用途
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
GB2350112A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
GB2350110A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
GB2350111A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
RU2350609C2 (ru) * 2002-02-22 2009-03-27 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Производные бензофурана и бензотиофена, применяемые при лечении гиперпролиферативных заболеваний
US7144885B2 (en) 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
JP4206382B2 (ja) * 2002-11-19 2009-01-07 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 置換されたアリールチオウレアおよび関連化合物；ウイルス複製のインヒビター
US7186725B2 (en) 2003-01-03 2007-03-06 Genzyme Corporation Anti-inflammatory compositions and methods
TW200528459A (en) * 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2006137350A1 (ja) * 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
PL2363130T3 (pl) 2006-07-05 2014-09-30 Astrazeneca Ab Kombinacja inhibitorów reduktazy HMG-CoA atorwastatyny i symwastatyny z inhibitorem fosfodiesterazy, takim jak roflumilast do leczenia zapalnych chorób płuc
US20140057978A1 (en) 2011-03-17 2014-02-27 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of benzofuranylsulfonates
WO2013156232A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain
AU2015233686B2 (en) 2014-03-18 2019-07-11 Algiax Pharmaceuticals Gmbh 2-Cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-aryl-thioacrylamide derivatives
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
JP6788966B2 (ja) * 2015-12-24 2020-11-25 丸善製薬株式会社 化粧料
EP4020024A1 (en) 2020-12-22 2022-06-29 Paul Scherrer Institut Method for producing high aspect ratio fan-shaped optics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA824343B (en) * 1981-07-01 1983-04-27 Upjohn Co Pyridinyl- and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US4663347A (en) 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
GB9200623D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
YU13396A (sh) 1999-06-15
NO960884L (no) 1996-09-09
DK0731099T3 (da) 2000-09-25
BR9600930A (pt) 1997-12-30
HU222282B1 (hu) 2003-05-28
EP0731099A1 (en) 1996-09-11
ZA961774B (en) 1996-09-17
US6399657B1 (en) 2002-06-04
YU49359B (sh) 2005-09-19
GB9504460D0 (en) 1995-04-26
US20030109578A1 (en) 2003-06-12
CA2170824A1 (en) 1996-09-07
KR100438633B1 (ko) 2004-07-02
SK29796A3 (en) 1996-10-02
EP0731099B1 (en) 2000-06-07
MA23815A1 (fr) 1996-10-01
PL189206B1 (pl) 2005-07-29
KR100405579B1 (ko) 2004-03-19
SI0731099T1 (en) 2000-08-31
BG62732B1 (bg) 2000-06-30
SK281817B6 (sk) 2001-08-06
ATE193704T1 (de) 2000-06-15
EE9600030A (et) 1996-10-15
HUP9600549A2 (en) 1997-07-28
AU4582896A (en) 1996-09-19
TW336934B (en) 1998-07-21
UA46714C2 (uk) 2002-06-17
AU705667B2 (en) 1999-05-27
CN1176651C (zh) 2004-11-24
SV1996000015A (es) 1997-02-17
RU2162845C2 (ru) 2001-02-10
US6677372B2 (en) 2004-01-13
NO960884D0 (no) 1996-03-05
CZ66796A3 (en) 1996-09-11
EE03921B1 (et) 2002-12-16
HU9600549D0 (en) 1996-04-29
IL117349A (en) 2002-09-12
CO4370145A1 (es) 1996-10-07
HK1013285A1 (en) 1999-08-20
DE69608721T2 (de) 2000-10-05
PT731099E (pt) 2000-11-30
NZ286107A (en) 1998-08-26
TNSN96035A1 (fr) 2005-03-15
GR3034240T3 (en) 2000-12-29
FI960998A0 (fi) 1996-03-04
HUP9600549A3 (en) 1998-04-28
IL117349A0 (en) 1996-07-23
PE43597A1 (es) 1997-12-26
RO116622B1 (ro) 2001-04-30
TR199600177A2 (tr) 1996-10-21
KR960034194A (ko) 1996-10-22
PL313070A1 (en) 1996-09-16
ES2147320T3 (es) 2000-09-01
DZ1998A1 (fr) 2002-07-20
HRP960071A2 (en) 1997-12-31
HRP960071B1 (en) 2001-04-30
BG100396A (bg) 1996-12-31
CN1134419A (zh) 1996-10-30
DE69608721D1 (de) 2000-07-13
FI960998A (fi) 1996-09-07
AR002710A1 (es) 1998-04-29
JPH08253466A (ja) 1996-10-01
CN1313284A (zh) 2001-09-19
MY117526A (en) 2004-07-31
NO313672B1 (no) 2002-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3204901B2 (ja) Ｎ−（３−ベンゾフラニル）ウレア−誘導体
US6169092B1 (en) 3-Ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes for the treatment of inflammatory processes
EP0779291B1 (en) Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
DE69507197T2 (de) Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
DE69031649T2 (de) Oxoindolderivate
DE60214413T2 (de) Thiophen- und thiazolsulfonamide als antineoplastische mittel
DE60316984T2 (de) Benzoylsulfonamide als antitumor-mittel
KR19990071894A (ko) 벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드
DE3784835T2 (de) Chinoxalinon-derivate.
US6610687B1 (en) Benzofuranylsulfonates
WO2000069841A2 (en) Benzofuranylaminoalcohols
CA1282411C (en) 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline compounds
US5061713A (en) Analgesic oxazolopyridine compounds
EP0156091B1 (de) Beta-Oxo-alpha-carbamoyl-pyrrolpropionitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung
GB2350112A (en) Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
DE69006187T2 (de) Verwendung von Chinolyl- und Isochinolyloxazol-2-onen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung der Ansteckungsfähigkeit von mit Glykoproteinen umhüllten Viren.
CN106466313A (zh) 一类磺酰胺基取代的酰胺类衍生物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的用途
EP0276194A1 (de) 2,1-Benzothiazepin-2,2-dioxid-5-carbonsäurederivate
KR20010014297A (ko) 5-(2-에틸-2ｈ-테트라졸-5-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 말레산염

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees