PT731099E

PT731099E - Derivados de n-(3-benzofuranil)ureia

Info

Publication number: PT731099E
Application number: PT96102650T
Authority: PT
Inventors: Smyth Abram Dr Trevor; Gabriele Braunlich; Graham Sturton; Rudiger Fischer; Stephen Tudhope; Mary F Fitzgerald; Michael Sperzel; Es-Sayed Dr Mazen; Henning Dr Rolf; Schlemmer Dr Karl-Heinz; Nielsch Dr Ulrich
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-03-06
Filing date: 1996-02-22
Publication date: 2000-11-30
Also published as: HRP960071A2; AU4582896A; CA2170824A1; EP0731099A1; CN1313284A; BG62732B1; CN1176651C; GB9504460D0; HU222282B1; NZ286107A; MY117526A; IL117349A0; HRP960071B1; NO960884L; US6399657B1; EP0731099B1; CZ66796A3; NO313672B1; DK0731099T3; HUP9600549A2

Description

-1- DESCRICÃO "DERIVADOS DE N-(3-BENZOFURANIL)UREIA" A invenção refere-se a derivados de N-(3-benzofuranil)ureia, processos para a sua preparação e seu uso em medicamentos.

É sabido que a oxidase de NADPH de fagócitos é a fonte

fisiológica das espécies de anião radical de superóxido e de oxigénio reactivo dela derivadas que são importantes na defesa contra os patogenos. Além disso, tanto as citoquinas inflamatórias (por exemplo, TNFa, IL-1 ou IL-6) como as anti-inflamatórias (por exemplo, IL-10) desempenham um papel fundamental no mecanismo de defesa do hospedeiro. A produção descontrolada de mediadores inflamatórios pode conduzir a inflamação aguda ou crónica, doenças auto-imunitárias, lesões dos tecidos, ruptura de vários órgãos e morte. Sabe-se, para além disso, que a elevação da AMP cíclica fagocitária conduz à inibição da produção de radicais de oxigénio e que esta função celular é mais sensível do que outras como agregação ou libertação de enzimas.

Os derivados de benzofurano e de benzotiofeno tendo acção inibidora da lipoxigenase estão descritos na publicação EP 146 243. A invenção refere-se a derivados de N-(3-benzofuranil)ureia da fórmula geral (I)

L

(I) -2- na qual A e D s3o idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, o qual é opcionalmente substituído por carboxilo ou alcoxicarbonilo tendo até 6 átomos de carbono, fenoxi ou benzoílo, ou representam halogéneo, carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um grupo de uma fórmula -OR5, -S(0)aR6, -(0-CH2-C0)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -S02-NRnR12 ou -NH-S02R13, em que R5, R6, R8, R9, R10, Ru e R12 são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, benzilo ou um heterociclo saturado ou insaturado de 5 a 7 membros tendo até 3 hetero-átomos da série compreendendo N, S e O e ao qual pode ser fundido um anel de fenilo e que é opcionalmente substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo halogéneo, ciano, nitro ou por um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono ou indicam alquilo, alquenilo ou acilo, de cadeia linear ou ramificada, tendo, cada, até 8 átomos de carbono, ou indicam fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo nitro, halogéneo, carboxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, ou R5 indica um grupo hidroxilo de protecção ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, ou indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, que é substituído por carboxilo, hidroxilo, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, fenoxilo, benzoílo ou por um heterociclo insaturado de 5 a 7 membros tendo até 3 hetero-átomos a partir da série compreendendo N, S e/ou O, que é opcionalmente substituída por halogéneo, ciano, nitro ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono ou R5 indica um grupo de uma fórmula S02R14, na qual R14 indica fenilo, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, a indica um número 0,1 ou 2, b indica um número 0 ou 1, R7 indica hidrogénio ou um alquilo de cadeia linear u ramificada tendo até 4 átomos de carbono, R13 indica arilo tendo até 6 a 10 átomos de carbono, -4-

Iriíluoromelilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, R1 representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, um grupo aminoprotector ou um grupo da fórmula -CO-R15, na qual R15 indica hidroxilo, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, cicloalquilo tendo até 3 a 6 átomos de carbono, piridilo, pirrolidinilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por halogéneo, carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, ou indica fenilo, que é opcionalmente substituído por hidroxilo, carboxilo ou alcoxi ou alcixocarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, L representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R2 e R3 sao idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, cicloalquilo tendo até 6 átomos de carbono, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxicarbonilo ou alquenilo tendo, cada, até 8 átomos de carbono, ou representam benzoílo ou arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, que são, opcionalmente, mono-substituídos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo halogéneo, ciano, nitro, -5-

carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo ou acilo dc cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou 2 3 · R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado de 5 a 7 membros tendo, opcionalmente, mais um átomo O,

e R4 representa fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a tri-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo hidroxilo, tiofenilo, cicloalquilo tendo até 3 a 6 átomos de carbono, halogéneo, nitro, tetrazolilo, tiazolilo, furando, piridilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 8 átomos de carbono, ou

fenilo é opcionalmente substituído por fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por halogéneo, ou por um grupo de uma fórmula -NRI6R17, -SR18, S02R19 ou -o-so2r20, na qual R16 e R17 têm o significado atrás referido de R7 e R8 e são idênticos ou diferentes do último, ou -6- R16 indica hidrogénio, i n R indica acilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono,

Ϊ R R indica hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, R19 e R20 são idênticos ou diferentes e representam alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, benzilo ou fenilo, e sais dos mesmos.

Os derivados de N-(3-benzofuranil)ureia de acordo com a invenção também podem estar presentes na forma dos seus sais. Em geral, os sais com bases orgânicas ou inorgânicas ou ácidas podem ser aqui mencionados.

No contexto da presente invenção são preferidos os sais fisiologicamente aceitáveis. Os sais fisiologicamente aceitáveis dos derivados de N-(3-benzofuranil)ureia podem ser sais de metal ou de amónio das substâncias de acordo com a invenção, que contêm um grupo carboxílico livre. Os que são particularmente preferidos são, por exemplo, os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio e também os sais de amónio que sejam derivados de amónia, ou de aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etilamina, di-ou tríetilamina, di ou trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina ou etilenodiamina.

Podem também ser sais fisiologicamente aceitáveis os sais dos compostos de acordo com a invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais que são aqui preferidos são os que contêm ácidos inorgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico ou ácido sulfurico, ou sais com ácidos carboxílicos orgânicos ou sulfónicos como, por exemplo, ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico ou ácido naftalenodissulfónico.

Os compostos de acordo com a invenção podem existir em formas estercoisoméricas que quer sc comportam como imagem e imagem de espelho (enantiómeros), quer não se comportam como imagem e imagem de espelho (diastereómeros). A invenção reíère-se tanto às formas antípodas como às formas racematos, assim como às misturas de diastereómeros. As formas racemato, como os diastereómeros, podem ser separadas nos constituintes estereoisomericamente uniformes de maneira conhecida.

Em geral, heterociclo representa um anel saturado ou insaturado de 5 a 7 membros, preferivelmente de 5 a 6 membros, que pode conter até 3 átomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto como hetero-átomos e a que pode ser fundido mais um anel de aromático.

Como preferidos são mencionados os seguintes: tienilo, furilo, pirrolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolilo, quinoxazolilo, cinolilo, tiazolilo, di-hidrotiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, benzisotiazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, indolilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, oxazolilo, oxazolinilo ou triazolilo. -8- υπι grupo amino protector, no contexto da definição atrás referida, representa, em geral, um grupo protector a partir da série compreendendo: benziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 3,5-dimetoxi-benziloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbo-ni-lo, 4-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benziloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopro-poxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxi-carbonilo, viniloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxibenzilo-xicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, adamantilcarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tiicloi etoxicarbonilo, 2,2,2-triclor-tercbutoxicarbonilo, mentiloxi-carbonilo fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloracetilo, 2-bromacetilo, 2,2,2-trifluoracetilo, 2,2,2-tricloracetilo, benzoílo, 4-clorbenzoílo, 4-brombenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo ou benziloximetileno, 4-nitrobenzilo, 2,4-dinitrobenzilo ou 4-nitrofenilo.

Os compostos preferidos da fórmula geral (I) são aqueles em que A e D são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear e ramificada tendo, cada, até 5 átomos de carbono ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por carboxilo, hidroxilo, alcoxicarbonilo tendo até 5 átomos de carbono, fenoxi ou benzoílo, ou representam flúor, cloro, bromo, nitro, trifluorometilo ou um grupo -9-

>9t>10 de uma fórmula -OR\ -S(O)8-R0, (0-CII2-CO)b-NR7R8, -CO-NRyRlu, -SO- 13 NRnR12 ou -NH-SO2-R", na qual R5, R6, R8, R9, R10, R11 eR12 são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, quinolilo, piridilo, imidazolilo, 1,3-tiazolilo ou tienilo, que são, opcionalmente, substituídos por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro ou por um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono, indicam alquilo, alquenilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada, tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou indicam fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono. ou R5 indica benzilo, acetilo ou letra-hidropirauilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, que é substituído por carboxilo, hidroxilo, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 4 átomos de carbono, fenoxilo, benzoílo ou por piridilo, imidazolilo, tienilo ou furilo, que são opcionalmente substituídos por flúor, cloro, bromo, ciano, nitro ou por alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ou R5 indica um grupo de uma fórmula -S02-R14, na qual R14 indica fenilo, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, a indica um número o, 1 ou 2, b indica um número 0 ou 1, R7 indica hidrogénio ou um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, R13 indica fenilo, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, R1 representa hidrogénio, alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, terc-butoxicarbonilo ou um grupo da fórmula -CO-R15 na qual R1S indica hidroxilo, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, 41- pirrolidinilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por flúor, cloro, bromo, carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ou indica fenilo, que é opcionalmente substituído por hidroxilo, carboxilo ou alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 4 átomos de carbono, representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, 2 3 R e R são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxicarbonilo ou alquenilo tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou representam benzoílo ou fenilo, que são opcionalmente mono-substituídos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, carboxilo, ciano, nitro ou por um alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 5 átomos de carbono,

OU 2 3 R e R em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo, e 4 R representa fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a tri-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série 42 compreendendo hidroxilo, tiofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, flúor, cloro, bromo, iodo, nitro, tetrazolilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou fenilo é opcionalmente substituído por fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por flúor, cloro ou bromo, e sais dos mesmos.

Compostos da fórmula geral (I) particularmente preferidos são aqueles em que A e D são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 4 átomos de carbono, ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído por carboxilo ou alcoxicarbonilo tendo até 4 átomos de carbono, fenoxi ou benzoílo, ou representam flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou um grupo de uma fórmula -OR5, -S(0)aR6, -(0-CH-2-C0)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO-NRnR12 OU -NH-S02-R13, na qual R5, R6, R8, R9, R10, Rn e R12 são idênticos e indicam hidrogénio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, quinolilo, piridilo, imidazolilo, 43- 1,3-liazolilo ou tienilo, que são opeioualinenle substituídos por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro ou por um alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, indicam alquilo, alquenilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, ou indicam fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, ou R5 indica benzilo, acetilo ou tetra-hidropiranilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, indica alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono que é substituído por carboxilo, hidroxilo, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, fenoxi-benzoílo ou por piridilo, imidazolilo ou tienilo, ou R5 indica um grupo de uma fórmula -SO2-R14, na qual 44 «sjeaB**·13*· R14 indica fenilo, Iriíluoromelilo ou metilo, a indica um número 0,1 ou 2, b indica um número 0 ou 1, R indica hidrogénio, metilo ou etilo, 13 R indica fenilo, trifluorometilo ou metilo, R1 representa hidrogénio ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono ou um grupo da fórmula -CO-R15, na qual R15 indica hidroxilo, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirrolidinilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono que é opcionalmente substituído por flúor, cloro, bromo, carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, ou indica fenilo, que é opcionalmente substituído por hidroxilo, carboxilo ou alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, L representa um átomo de oxigénio ou enxofre, R2 e R3 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou alquilo, alcoxicarbonilo ou alquenilo de 15 cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 5 átomos de carbono ou representa benzoílo ou fenilo, que são opcionalmente mono-substituídos a tri-substituídos por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, carboxi, ciano, nitro ou por um alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo tendo, cada, até 3 átomos de carbono, ou R2 e R3 juntamente com o átomo de azoto formam um anel de pirrolidinilo, e R4 representa fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a tri-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo hidroxilo, tiofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, flúor, cloro, bromo, nitro, tetrazolilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxilo, alquilo de cadeia linear ou ramificada, alcoxi, alcoxicarbonilo ou acilo tendo, cada, até 5 átomos de carbono, ou fenilo é opcionalmente substituído pr fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por cloro. e sais dos mesmos.

Um processo para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) foi descoberto, adicionalmente, caracterizado pelo facto de que os compostos da fórmula geral (II)

na qual A, D, R1 e R4 têm o significado atrás xeferido são reagidos com compostos da fórmula geral (III) R2-N=C=L (III) na qual L e R2 têm o significado atrás referido, em solventes inertes, se apropriado na presença de uma base e/ou na presença de um auxiliar, e, no caso de R2/R3 = H e L = O, os compostos da fórmula geral (II) são reagidos com os compostos da fórmula geral (Illa) E-S02-N-C-0 (IIIa) na qual E indica halogéneo, preferivelmente cloro, 47 e no caso de R2/R3 = H e L = S, os compostos da fórmula geral (II) são reagidas com NH4SCN, e no caso de R1, R2 e/ou R3 Φ H os grupos amino são, opcionalmente, derivados por métodos comuns. O processo de acordo com a invenção pode ser ilustrado por via de exemplo pelas equações que se seguem:

Solventes adequados são, geralmente, solventes orgânicos habituais que não se alteram sob condições de reacção. Entre estes incluem-se éteres como éter dietílico, dioxano ou tetrahidrofurano, acetona, dimelilsulfóxido, dimetilformamida ou alcoóis como metanol, etanol, propanol ou halogeno-hidrocarbonetos como diclorometano, triclorometano ou tetraclorometano. É preferido 0 diclorometano.

Bases adequadas são, geralmente, bases orgânicas ou inorgânicas. Estas incluem, preferivelmente, hidróxidos de metal alcalino como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidrogenocarbonato de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metal alcalino terroso como, por exemplo, hidróxido de bário, carbonatos de metal alcalino como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonatos de metal alcalino terroso como carbonato de cálcio, ou metal alcalino ou aminas orgânicas (trialquil(Ci-C6)aminas) como trietilamina, ou heterociclos como 1,4-diazabiciclo[2.2.2]oclano (DABCO), l,8-diazabiciclu-[5.4.0]un-dec-7-eno (DBU), ou amidas como amidas de sódio, lítiobutilamida ou butilítio, piridina ou metilpiperidina. Também é possível usar metais alcalinos, como sódio ou os seus hidretos, como o hidreto de sódio, como bases. São preferidos: carbonato de potássio, trietilamina, hidrogenocarbonato de sódio e hidróxido de sódio.

Eiii geral, o processo desenrola-se numa gama de temperaturas de -30° C a +100° C, preferivelmente entre -10° C e + 50® C.

Em geral, o processo desenrola-se a pressão normal. Contudo, também é possível fazê-lo a pressão elevada ou a pressão reduzida (por exemplo, numa gama de 0,5 a 5 bar). A base é utilizada numa quantidade dc 1 mol a 10 mol, preferivelmente entre 1,0 mol a 4 mol, relativamente a 1 mol dos compostos das fórmulas gerais (III) ou (Illa).

Os compostos da fórmula geral (II) são, como espécie, novos e são preparados pela reacção, em primeiro lugar, da fórmula geral (IV) 49

A

na qual A e D têm o significado atrás referido com compostos da fórmula geral (V) R4-CO-CH2-T (V) na qual R4 tem o significado atrás referido T representa um grupo de saída típico como, por exemplo, cloro, bromo, iodo, tossilato ou messilato, preferivelmente bromo, para preparar compostos da fórmula geral (VI)

A

na qual A e D e R4 têm o significado atrás referido, 2ο num dos solventes e bases atrás referidos, preferivelmente tri-etilamina e dimetilformamida, que, num último passo adicional são reagidos com NaOCzHj / C2H5OH.

Geralmente, o processo desenrola-se numa gama de temperaturas de + 10° C a + 150° C, preferivelmente entre + 30° C e + 80° C.

Geralmente, o processo desenrola-se a pressão normal. Contudo, também é possível fazê-lo a pressão elevada ou a pressão reduzida (por exemplo numa gama de 0,5 a 5 bar).

Os compostos de fórmula geral (III), (Illa), (IV), (V) e (VI) são conhecidos e, nalguns casos, novos e podem ser preparados por métodos usuais.

Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos resultantes da fórmula geral (I) inibiam a formação de radicais de oxigénio bem como a produção do TNFa (factor de necrose tumoral), mas potenciava a libertação de IL-10. Estes compostos elevavam a AMP cíclica celular, provavelmente pela iibição da actividade de fosfodiesterase fagocitária.

Os compostos dc acordo com a invenção inibem, cspccificamcntc, a produção de superóxido por leucócitos polimorfonucleares (PMN). Além disso, estes compostos inibem a libertação da TNFa e polenciam a produção de IL-10 em monócitos humanos em resposta a uma variedade de estímulos incluindo o lipopolissacarido bacteriano (LPS), zimossano opsonizado complementar (ZymC3b) e IL-Ιβ.

Os efeitos descritos são provavelmente mediados pela elevação de cAMP celular provavelmente devido à inibição da fosfodiesterase de tipo IV responsável pela sua degradação.

Podem, portanto, ser utilizados em medicamentos para o tratamento de processos inflamatórios agudos e crónicos.

Os compostos de acordo com a invenção são, preferivelmente, adequados ao tratamento e prevenção da inflamação crónica e das doenças auto-imunitárias, tais como enfízema, alveolite, choque pulmonar, toda a espécie de asma, COPD, ARDS, bronquite, arteriosclerose, artrose, inflamação do tracto gastro-intestinal, artrite reumatóide, miocardite, septicémia e choque septicémico, artrite, espondilite reumatóide e osteoartrite, septicémia gram negativa, síndroma do choque tóxico, síndroma de dificuldade respiratória aguda, doenças de absorção óssea, ferimentos de reperfusão, enxerto versus reacção do hospedeiro, malária de rejeição do aloenxerto, mialgias, HIV, SIDA, caquéxia, doença de Crohn, colite ulcerativa, pirese, lupus eritematoso sistémico, esclerose múltipla, diabetes mellitus de tipo I, psoríase, doença de Bechet, nefrite púrpura anafilactóide, glomerulonefrite crónica, doença intestinal inflamatória e leucemia. Os compostos de acordo com a invenção são, adicionalmente, adequados para reduzir os danos nos tecidos do enfarte após reoxigenação. Neste caso, a administração simultânea de alopurinol para inibir a oxidase de xantina apresenta vantagens. A terapia de combinação com a dismutase de superóxido também tem utilidade.

Descrição do teste 1. Preparação de PMN humanos.

Tirou-se sangue a sujeitos saudáveis por punctura venosa e os 22 neutrófilos foram purificados por sedimentação de dextrano e ressuspensos no suporte tamponado. 2. Inibição da produção de aniões radicais de superóxido estimulados por FMLP. Misturaram-se neutrófilos (2,5 x 105 ml'1) com citócremo C (1,2 mg/ml) nas cavidades de uma placa microtitular. Os compostos de acordo com a invenção foram adicionados em dimetil sulfóxido (DMSO). A concentração de composto situou-se entre 2,5 nM e 10 μΜ, a concentração de DMSO foi de 0,1% v/v em todas as cavidades. Depois da adição de citocalasina b (5 pg x ml"1) a placa foi incubada durante 5 minutos a 37° C. Os neutrófilos foram então estimulados pela adição de 4 x 10's M FMLP e a geração de superóxido medida como redução inibitória da dismutase de superóxido de citócremo C pela monitorização do OD55o num espectrofotómetro com placa de microtitulação Thermomax. As velocidades iniciais foram calculadas utilizando-se um programa de cálculo cinético Softmax. As cavidades neutras continham 200 unidades de dismutase de superóxido. A inibição da produção de superóxido foi calculada como segue: [l-((Rx-Rb)>] --100 ((Ro-Rb))

Rx = Velocidade da cavidade contendo o composto de acordo com a invenção.

Ro = Velocidade na cavidade de controlo.

Rb = Velocidade na cavidade neutra contendo dismutase de superóxido.

Compostos de acordo com a invenção têm valores IC5o na gama de 0,07 μΜ-10 μΜ. 3. Medição da concentração de AMP cíclica de PMN.

Os compostos de acordo com a invenção foram incubados com 3,7 x 106 PMN durante 5 minutos a 37° C antes da adição de 4 x IO'8 M FMLP. Após 6 minutos, a proteína foi precipitada pela adição de 1% v/v HC1 conc. em 96% v/v de etanol contendo 0,1 mM de EDTA. Depois da centrifugação, os extractos etanólicos foram evaporados até secarem sob N2 e ressuspensos em 50 mM Tris/HCl pH 7,4 contendo 4 mM de EDTA. A concentração de AMP cíclica nos extractos foi determinada usando um ensaio de proteína de ligação de AMP cíclica fornecida pela Amersham International plc. As concentrações de AMP cíclica foram expressas como percentagem de veículo contendo incubações de controlo.

Os compostos elevam 0 nível de cAMP a 1 μΜ de composto a 0-400% dos valores de controlo. 4. Ensaio da fosfodiesterase de PMN.

Este ensaio foi efectuado como uma fracçao parliculada de PMN humano essencialmente como descrito por Souness e Scott (Biochem. J. 291, 389-395,1993). As fracções particuladas foram tratadas com vanadato de sódio / glutationa como descrito pelos autores para expressarem 0 ponto estereoespecífíco discreto na enzima fosfodiesterase. Os compostos de acordo com a invenção tinham valores de IC50 indo de 0.001 μΜ a 10 μΜ. 24 5. Ensaio de fosfodieslerase da plaqueta humana

Este ensaio foi efectuado essencialmente como descrito por Schmidt et al (Biochem. Pharmacol. 42,153-162,1991) com a diferença de que o homogenato foi tratado com vanadato glutationa como atrás referido. Os compostos de acordo com a invenção tinham valores de ICso superiores a 100 μΜ. 6. Ensaio de ligação ao ponto de ligação de rolipram em membranas do cérebro de ratazanas.

Este ensaio foi efectuado essencialmente como descrito por Schneider et al. (Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115, 1986). Os compostos de acordo com a invenção tinham valores de IC50 na gama de 0,01 a 10 μΜ. 7. Preparação de monócitos humanos.

Tirou-se sangue a dadores normais. Os monócitos foram isolados do sangue periférico por centrifugação de densidade, seguida por elutriação. 8. Libertação de TNF induzida por endotoxinas.

Os monócitos (1 x 106 ml'1) foram estimulados com LPS (2 pg ml' ’) e co-incubados com os compostos a diferentes concentrações (10'4 a 10 \x.g ml' *). Os compostos foram dissolvidos num suporte de DMSO (2% v/v). As células foram incubadas num suporte de RPMI-1640 com um suplemento de glutamina/FCS e a 37° C numa atmosfera humidificada com 5% de CO2. Após 25 18 a 24 horas foi determinado o TNF nos sobrenadantes por um ELISA (medgenix) específico do TNF humano. Os controlos não foram estimulados e os monócítos foram estimulados por LPS sem compostos. Os Exemplos 2, 13 e 16 induzem a inibição da actividade de TNF conduzida por LPS em monócitos humanos (IC50: 10'3 até 1 pg ml'1). 9. Letalidade por choque induzida por endotoxinas em ratinhos

Ratinhos B6D2F1 (n=10) foram sensibilizados com galactosamina (600 mg/kg), e 0 choque e a letalidade foram despoletados por LPS (0,01 pg/ratinho). Os compostos foram administrados por via intravenosa 1 hora antes do LPS. Como controlo usaram-se ratinhos infectados com LPS, sem composto. Os ratinhos morriam 8 a 24 horas depois de serem infectados com LPS. O Exemplos 2, 13 e 16 reduziram a mortalidade provocada pela endotoxina medicada cm ccrca dc 70% a 100% a doses dc 3 a 30 mg/kg. A mortalidade provocada por galactossamina / LPS foi reduzida. 10. Estimulação de monócitos humanos e determinação de níveis de citoquina.

Os monócitos humanos (2x105 em 1 ml) foram estimulados com 100 ng/ml de LPS, 0,8 mg/ml de zymC3b ou 10 ng/ml de IL-Ιβ na presença de compostos de teste. A concentração final de DMSO foi mantida a 0,1% v/v. As células foram incubadas durante a noite numa atmosfera humidificada de 5% de CO2 a 37° C. Os sobrenadantes foram recolhidos e armazenados a -70° C. A concentração de TNFa foi medida por ELISA usando o anticorpo monoclonal anti-TNF A6 (Miles) como anticorpo primário. O anticorpo secundário foi o 26 anticorpo IP300 polieloual anti-TNFa (Genzyme) e o anticorpo de detecção foi um conjugado de fosfatase alcalina IgG anti-coelho policlonal(Sigma). 0 IL-10 foi determinado por ELISA (Biosource). 0 Exemplo 2 inibe a produção de TNFa induzida por IL-Ιβ e de LPS com um IC50 de 1-2 μΜ , enquanto a produção de TNFa induzida por zymC3b foi inibida em aproximadamente 50% a 10 μΜ. O Exemplo 2 também potência a libertação de IL-10, sem estimular a produção de IL-10 por si próprio. Há aproximadamente um aumento de 3-4 vezes na produção de IL-10 a 10 μΜ.

Os novos compostos activos podem ser convertidos, de maneira conhecida, nas formulações habituais, como comprimidos, comprimidos revestidos, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções, usando excipientes ou solventes inertes, não-tóxicos, farmaceuticamente adequados. Nesta conformidade, o composto terapeuticamente activo deve, em cada caso, estar presente numa concentração de cerca de 0,5 a 90% em peso da mistura total, isto é, em quantidades que são suficientes para se alcançar a gama de dosagem indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, aumentando os compostos activos com solventes e/ou excipientes, se apropriado usando emulsionantes e/ou dispersantes, onde, por exemplo, no caso do uso de água como diluente, podem ser usados solventes orgânicos como solventes auxiliares, se forem apropriados. A administração é efectuada de maneira habitual, preferivelmente por via oral ou parentérica, em particular de maneira perlingual ou intravenosa.

No caso da administração parentérica, podem ser empregues soluções do composto activo usando veículos líquidos adequados. 27

Em geral, provou ser vantajoso, na administração intravenosa, administrar quantidades entre 0,001 e 10 mg/kg, referivelmente cerca de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para alcançar resultados eficazes e, em administração oral, a dosagem é de cerca de 0,01 a 25 mg/kg, preferivelmente 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.

Apesar disto, pode ser necessário começar a partir das quantidades mencionadas, em particular dependendo do peso corporal ou do tipo de via de aplicação, do comportamento individual relativamente ao medicamento, da maneira da sua formulação e do tempo ou intervalo a que a administração tem lugar. Assim, em alguns casos pode ser suficiente administrar menos do que a quantidade mínima atrás referida, enquanto que, noutros casos, o limite superior referido deverá ser excedido. No caso da administação de quantidades rclatívamcntc grandes, c aconselhável dividir estas cm várias doses individuais ao longo do dia.

Solvente I petróleo-éter: acetato de etilo 1:1 II petróleo-éter: acetato de etilo 5:1 III petróleo-éter: acetato de etilo 5:2 IV acetato de etilo V diclormetano : metanol 5:1 VI diclormetano VII oiclo-liexano : acetato de etilo 3:1 VIII diclormetano : metanol 50:1

Compostos dc partida

Exemplo I 2-Hidroxi-4-metoxibenzonitrilo

CN 2-Hidroxi-4-metoxibenzaldeído (55 g; 0,36 mol), hidrocloreto de hidroxilamina (30 g; 0,43 mol) e formato dc sódio (34 g; 0,5 mol) foram submetidos a refluxo em ácido fórmico (200 ml; 98-100%) para 1,25 h. A solução foi então arrefecida rapidamente num banho de gelo, com agitação, durante 30 minutos. O precipitado que daí resultou foi separado por filtração e bem lavado com água. A seguir à secagem, feita num dessecador sob vácuo, obteve-se o composto titulado (45 g; 0,3 mol; 84% de rendimento) como um sólido tijolado, pf 169-17Γ C, rf (EtOAc) 0,43.

Exemplo II (3-Amino-6-metoxi-benzofuran-2-il)-(3-nitro-fenil)-metanona

Quantidades equivalentes, 5 g (33,5 mmol) de 2-Hidroxi-4-metoxi-benzonitrilo e 8,2 g (33,5 mol) de ω-ΒΓΟιηο^-ηΐίκ^οβΙοίβηοΜ foram dissolvidas 29 em 30 ml dc DMF e adicionaram-sc 4,6 ml dc trictilamina. A mistura foi aquecida até 75° C durante 90 minutos, temperada com áqua e extraída por 3 vezes com diclorometano. O solvente foi destilado em vácuo e o resíduo seco durante a noite. O produto bruto foi aquecido sob refluxo numa mistura de 150 mg de sódio em 50 ml de etanol durante 90 minutos. Depois de arrefecer a temperatura ambiente, o solvente foi destilado, o resíduo solvido em água e extraído por 3 vezes com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, concentrada em vácuo e o resíduo foi ainda purificado por cromatografia (silica gel 60).

Rendimento: 9,6 g (92%)

Rf: 0,18 (III)

Ponto de fusão: 214° C

Os compostos apresentados nos Quadros I - V são preparados por analogia com o processo do exemplo I.

'UADRO III (Continuação' θ' pS Rendimento (% de teoria) υ CM 1 __ΙΏ_ N E > ro 8 O X E o fc x w HH HH E

QUADRO IV

QUADRO IV (Continuação^ oS 0,65 (V) 0,83 (V) Rendimento (% de teoria) 59.4 í> U O Cm O ÍS T-H r- t-H 'U n X 0 1 o ^ ' X N O N S ffi > a a X td u o a1 u o d fc h W LX LXI

QUADRO V

QUADRO Y (Continuação)

QUADRO V (Continuação)

ÒS Rendimento (% de teoria) e u Ά Cl -Ò-“ M tu !* X o a <N U O X X Ex. No. LXIX 47

Exemplos de Preparação

Exemplo 1 N-(3-(6-metoxi-2-(4'-metilbenzoil)benzofuraml)ureia

1 g (3,55 mmol) de composto do exemplo II foi dissolvido em diclorometano (20 ml), arrefecido até 0o C e adicionou-se clorossulfonil-isocianato (0,55 g, 3,99 mmol) em diclorometano (10 ml), gota a gota, durante 30 min., após o que a reacção foi trazida até atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante mais 4 h. Adicionou-se água e a reacção foi agitada durante a noite. O diclorometano foi removido sob vácuo e o resíduo recolhido em acetato de etilo, lavado com solução salina, separado e seco sobre MgS04. A evaporação resultou num sólido que foi triturado com pentano para produzir o composto titulado (1 g; 3,1 mmol; 87%) como um sólido amarelo, pf 258-260” C, rf (CH3OH: CH2C121:1) 0,82.

Os compostos apresentados no quadro 1 foram preparados por analogia com o processo do exemplo 1:

oò

-1

QUADRO 1 (Continuação)

Exemplo 21 N-benzoil-N'-(3-(2-(2',4'-diclorobenzoil)-6-metoxibenzofuranil)tio-ureia

1,35 g (4 mmol) do composto do exemplo IV e benzoilisotiocianato (720 mg; 4,4 mmol) foram submetidos a refluxo em acetona (20 ml) durante 24 h. Passado esse tempo, a reacçâo foi arrefecida e vertida sobre água gelada com agitação. O precipitado foi isolado por filtração e lavado com água. Depois de seco, num dessecador sob vácuo, o composto titulado foi isolado (1,6 g; 3,3 mmol; 84% de rendimento) como um sólido amarelo, pf 100-102° C, rf 0,67 (IV).

Os compostos apresentados nos quadros 2-6 foram preparados por analogia com o processo do exemplo 1:

QUADRO 2

_A- QUADRO 3

QUADRO 3 (Continuação)

QUADRO 4 (Continuação)

-59-

-60-

QUADRO 6 (Continuação)

* -62-

-64-Lisboa, 24 de Agosto de 2000

V

JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

-1- REIVINDICACÓES 1. Derivados de N-(3-benzofiiranil)ureia da fórmula geral (I) L

O D ,11 a 3 NR-C—NR2R3

na qual A e D são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, um radical acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído com um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo tendo até 6 átomos de carbono, com um radical fenoxi ou com um radical benzoílo, ou representam um átomo de halogéneo, um grupo carboxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi ou um grupo de uma fórmula -OR5, -S(0)aR6, -(0-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -S02-NRnR12 ou -NH-S02R13, em que Rs, R6, R8, R9, R10, R11 eR12 são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, um anel cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono, um radical benzilo ou um heterociclo saturado ou insaturado de 5 a 7 membros tendo até 3 hetero-átomos da série compreendendo N, S e O e ao qual pode ser condensado um anel fenilo e que é opcionalmente substituído com substituintes -2-

idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro ou com um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono ou indicam um radical alquilo, alquenilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada, tendo, cada, até 8 átomos de carbono, ou indicam um radical fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um grupo nitro, um átomo de halogéneo, um radical carboxi ou um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, ou R5 indica um grupo protector hidroxilo ou um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, ou indica um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, que é substituído com um radical carboxi, ou um radical hidroxilo, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, com um radical fenoxilo, benzoílo ou com um heterociclo insaturado de 5 a 7 membros tendo até 3 hetero-átomos a partir da série compreendendo N, S e/ou O, que é opcionalmente substituído com um átomo de halogéneo, um grupo ciano, nitro ou com um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono ou -3- R5 indica um grupo de fórmula -SO2R14, em que Ri4 indica um radical fenilo, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, a indica um número 0,1 ou 2, b indica um número 0 ou 1, R7 indica hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, R13 indica um radical arilo tendo até 6 a 10 átomos de carbono, um radical trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, R1 representa hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, um grupo protector-amino ou um grupo da fórmula -CO-R15, no qual R15 indica um grupo hidroxilo, um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, um anel cicloalquilo tendo até 3 a 6 átomos de carbono, um radical piridilo, pirrolidinilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 8 átomos de carbono, que é opcionalmente -4- substiluído cum um átomo de halogéneo, um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, ou indica um radical fenilo, que é opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, um radical carboxilo ou um radical alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 6 átomos de carbono, L representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R2 e R3 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, um anel cicloalquilo tendo até 6 átomos de carbono, um radical alquilo, alcoxicarbonilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 8 átomos de carbono, ou representam um radical benzoílo ou arilo tendo 6 a 10 átomos de carbono, que são, opcionalmente, mono-substituídos a tri-substituídos com substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um átomo de halogéneo, um grupo ciano, nitro, um radical carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada ou um radical acrilo tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou R2eR3 em conjunto com o átomo de azoto formam um heterociclo saturado de 5 a 7 membros tendo, opcionalmente, ainda um átomo de O, e R4 representa um radical fenilo, que é opcionalmente mono- substituído a tri-substituído por substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um grupo hidroxilo, um radical tiofenilo, um anel cicloalquilo tendo até 3 a 6 átomos de carbono, um átomo de halogéneo, um grupo nitro, um radical tetrazolilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada, ou um radical acrilo tendo, cada, até 8 átomos de carbono, ou um radical fenilo é opcionalmente substituído com um radical fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído com um átomo de halogéneo, ou com um grupo de fórmula -NRI6R17, -SR18, -SO2R19 ou -O- so2r20, em que R16eR17 têm o significado atrás referido de R7 e R8 e são idênticos ou diferentes do um do outro, ou R16 indica hidrogénio, e R17 indica um radical acilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, R18 indica hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou -6- ramiíicada tendo até 6 átomos de carbono, R19 e R20 são idênticos ou diferentes e representam um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, um radical benzilo ou fenilo, e sais dos mesmos.
2. Derivados de N-(3-benzofuranil)ureia da fórmula de acordo com a reivindicação 1, em que A e D são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, um radical acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear e ramificada tendo, cada, até 5 átomos de carbono ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono que é opcionalmente substituído com um radical carboxi, hidroxilo, alcoxicarbonilo tendo até 5 átomos de carbono, um radical fenoxi ou benzoílo, ou representam flúor, cloro, bromo, um grupo nitro ou trifluorometilo ou um grupo de fórmula -OR5, -S(0)a-R6, -(0-CH2-C0)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO-NRnR12 ou -NH-SO2-R13, em que RS,R6, R8,R9, R10,Rh eR12 são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, um radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, quinolilo, piridilo, imidazolilo, 1,3-tiazolilo ou um radical tienilo, que são opcionalmente -7- subsliluídos com subsliluinles idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, um grupo ciano ou nitro ou com um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono, um radical alquilo, alquenilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada, tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou

indicam um radical fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído com substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um grupo nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono. ou Rs indica um radical benzilo, acetilo ou tetra-hidropiranilo ou um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono, que é substituído com um radical carboxilo, hidroxilo, acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 4 átomos de carbono, um radical fenoxilo, benzoílo ou piridilo, imidazolilo, tienilo ou furilo, que são opcionalmente substituídos com flúor, cloro, bromo, um grupo ciano ou nitro ou com um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ou R5 indica um grupo de fórmula -SO2-R14, R14 indica um radical fenilo, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, a indica um número 0,1 ou 2, b indica um número 0 ou 1, R indica hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, R13 indica um radical fenilo, trifluorometilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, R1 representa hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, um radical terc-butoxicarbonilo ou um grupo da fórmula -CO-R15 na qual R15 indica um grupo hidroxilo, um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, um radical ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirrolidinilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 5 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído com flúor, cloro, bromo, um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono, ou -9- um radical fenilo, que é opcionalmenle substituído com um radical hidroxi, carboxi ou alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 4 átomos de carbono, representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, R2eR3 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, um radical ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou alquilo, alcoxicarbonilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada, tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou representam um radical benzoílo ou fenilo, que são opcionalmente mono-substituídos a tri-substituídos com substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, um grupo carboxilo, ciano ou nitro ou com um radical alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 5 átomos de carbono, ou R2eR3 em conjunto com o átomo de azoto formam um anel de pirrolidinilo, piperidinilo ou morfolinilo, e R4 representa um radical fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a tri-substituído com substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um radical hidroxilo, tiofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, flúor, cloro, bromo, iodo, um grupo nitro, um radical tetrazolilo, tiazolilo, fiiranilo, piridilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada ou um radical acilo tendo, cada, até 6 átomos de carbono, ou o radical fenilo é opcíonalmente substituído com um radical 1'enilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído com flúor, cloro ou bromo, e sais dos mesmos.
3. Derivados de N-(3-benzofuranil)ureia da fórmula de acordo com a reivindicação 1, em que A e D são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, um radical acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 4 átomos de carbono, ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, que é opcionalmente substituído com um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo tendo até 4 átomos de carbono, um radical fenoxi ou benzoílo, ou representam flúor, cloro, bromo, um grupo nitro, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, ou um grupo de fórmula -OR5, -S(0)aR6, -(0-CH2-C0)b-NR7R8, -CO-NRqR,n, -SO-NR"r'7 ou -NH-SCVR18, em que Rs, R6, R8, R9, R10, R11 e R12 são idênticos e indicam hidrogénio, um radical ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, quinolilo, piridilo, imidazolilo, 1,3-tiazolilo ou tienilo, que são opcionalmente substituídos com -11 - substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, um grupo ciano ou nitro ou com um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, um radical alquilo, alquenilo ou acilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, ou indicam um radical fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído com substituintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo um grupo nitro, flúor, cloro, bromo, iodo, um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, ou R5 indica um radical benzilo, acetilo ou tetra-hidropiranilo ou um radical alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono que é substituído com um radical carboxi ou hidroxi, um radical acilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, um radical fenoxi, benzoílo ou piridilo, imidazolilo ou tienilo, ou R5 indica um grupo de fórmula -S02-R14, em que -12-

R14 indica um radical fenilo, trifluorometilo ou metilo, a indica um número 0,1 ou 2, b indica um número 0 ou 1,

R7 indica hidrogénio, um radical metilo ou etilo, R13 indica um radical fenilo, trifluorometilo ou metilo, R1 representa hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono ou um grupo da fórmula -CO-R15, em que R15 indica um grupo hidroxilo, um radical alcoxicarbonilo de

cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, um radical ciclopentilo, ciclohexilo, piridilo, pirrolidinilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 4 átomos de carbono que é opcionalmente substituído com flúor, cloro, bromo, um radical carboxilo ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo até 3 átomos de carbono, ou um radical fenilo, que é opcionalmente substituído com um grupo hidroxilo, um radical carboxilo ou alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, L representa um átomo de oxigénio ou enxofre, - 13-

R2 e R3 são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio,

um radical ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou alquilo, alcoxicarbonilo ou alquenilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 5 átomos de carbono ou um radical benzoílo ou fenilo, que são opcionalmente mono-substituídos a tri-substituídos com substítuintes idênticos ou diferentes a partir da série compreendendo flúor, cloro, bromo, iodo, um grupo carboxi, ciano, nitro ou com um radical alquilo, alcoxi ou alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada tendo, cada, até 3 átomos de carbono, ou R2 e R3 juntamente com o átomo de azoto formam um anel de pirrolidinilo, e R4 representa um radical fenilo, que é opcionalmente mono-

substituído a tri-substituído com substítuintes idênticos ou diferentes a partir da serie compreendendo um radical hidroxilo, tiofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, flúor, cloro, bromo, um grupo nitro, um radical tetrazolilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, trifluorometilo, difluorometilo, ciano, carboxilo, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo de cadeia linear ou ramificada,ou um radical acilo tendo, cada, até 5 átomos de carbono, ou o radical fenilo é opcionalmente substituído com um radical fenilo, que é opcionalmente mono-substituído a di-substituído com cloro. e sais dos mesmos. -14-
\ 4. Ο composto de fórmula

Ο X CII3so2o

nh2 .Cl Cl de acordo com a reivindicação 1.
5. Derivados de N-(3-benzofuranil)ureia de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 para aplicação terapêutica.
6. Processo para a preparação de derivados de N-(3-benzofuranil)ureia de acordo com as reivindicações 1 a 4 caracterizado por compostos da fórmula geral (II)

NH.R1

(Π) em que A, D, R1 e R4 têm o significado atrás referido se fazerem reagir com compostos da fórmula geral (III) (III) R2-N=C=L -15-

em que L e R2 têm o significado atrás referido, em solventes inertes, se apropriado na presença de uma base e/ou na presença de um adjuvante, e por, no caso de R2/R3 = H e L = O, os compostos da fórmula geral (II) se fazerem reagir com os compostos da fórmula geral (Illa) E-S02-N=C=0 (Illa) em que E indica halogéneo, de preferência cloro, e por, no caso de R2/R3 = H e L = S, os compostos da fórmula geral (II) se fazerem reagir com NH4SCN, e por, no caso de R1, R2 c/ou R3 Φ II os grupos amino serem, opcionalmente derivados por métodos comuns.
7. Composição contendo pelo menos um derivado de N-(3-benzofuranil)ureia de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 e um diluente farmacologicamente aceitável.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7 para o tratamento de processos inflamatórios agudos e crónicos. -16- .--.-1
9. Processo para a preparação de composições de acordo com a reivindicação 7 ou 8 caracterizado pelo facto de que o derivado de N-(3-benzofuranil)ureia ser preparado juntamente com os adjuvantes habituais numa forma de aplicação adequada.
10. Uso de derivados de N-(3-benzofuranil)ureia de acordo com as reivindicações 1 a 4 na preparação de medicamentos.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de medicamentos destinados ao tratamento de processos inflamatórios agudos e crónicos. Lisboa, 24 de Agosto de 2000

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