PL189206B1

PL189206B1 - Pochodne N-(3-benzofuranylo)-mocznika, sposób wytwarzania pochodnej N-(3-benzofuranylo)-mocznika oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL189206B1
Application number: PL96313070A
Authority: PL
Inventors: Gabriele Bräunlich; Rüdiger Fischer; Mazen Es-Sayed; Rolf Henning; Michael Sperzel; Karl-Heinz_ Schlemmer; Ulrich Nielsch; Stephen Tudhope; Graham Sturton; Trevor S. Abram; Mary F. Fitzgerald
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1995-03-06
Filing date: 1996-03-04
Publication date: 2005-07-29
Also published as: HRP960071A2; AU4582896A; CA2170824A1; EP0731099A1; CN1313284A; BG62732B1; CN1176651C; GB9504460D0; HU222282B1; NZ286107A; MY117526A; IL117349A0; HRP960071B1; NO960884L; US6399657B1; EP0731099B1; CZ66796A3; NO313672B1; DK0731099T3; HUP9600549A2

Abstract

1- Pochodna N-(3-benzofuranylo)- -mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza atom wodoru lub chloru, D oznacza grupe -OH, -OCH3, -OCOOCH3, -COOCH3, -NHSO2Ph, -OCH2Ph, L oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza atom wodoru. R2 oznacza atom wodoru lub grupe -CH3, R3 oznacza atom wodoru, grupe -CH3, -CH2CH=CH2, cykloheksylowa, -C(O)Ph lub -COOCH2CH3, R4 oznacza grupe -C6H5, mono-, di- lub tripodstawiona przez jednakowe podstaw- niki wybrane sposród -Cl, -Br-, -F, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CF3 oraz jej sole. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne N-(3-benzylofuranylo)-mocznika, sposób ich wytwarzania oraz zawierający je środek farmaceutyczny.

189 206

Wiadomo, że NADPH oksydaza fagocytów jest fizjologicznym źródłem anionu rodnika nadtlenkowego i pochodzącego stąd reaktywnego tlenu, które są istotne dla obrony przed patogenami. Ponadto zarówno zapalne (np. TNFa, IL-1 lub IL-6) jak i przeciw-zapalne cytokiny (np. IL-10) odgrywają zasadniczą rolę w mechanizmie obrony gospodarza. Niekontrolowane wytwarzanie zapalnych mediatorów może prowadzić do ostrych lub przewlekłych stanów zapalnych, chorób autoimmunologicznych, uszkodzeń tkanki, niewydolności wielonarządowej i do śmierci. Wiadomo ponadto, że podwyższenie poziomu fagocytowych cyklicznych AMP prowadzi do hamowania wytwarzania rodnika tlenowego i że ta funkcja komórkowa jest bardziej wrażliwa niż inne, takie jak agregacja lub uwalnianie enzymu.

Pochodne benzofuranu i benzotiofenu o działaniu hamującym lipoksygenazę opisane są w europejskim opisie patentowym EP 146243.

Przedmiotem wynalazku jest pochodna N-(3-benzofuranylo)-mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza atom wodoru lub chloru,

D oznacza grupę -OH, -OCH3, -OCOOCH3, -COOCH3, -NHSO2Ph, -OCH2Ph,

L oznacza atom tlenu lub siarki,

R¹ oznacza atom wodoru.

R oznacza atom wodoru lub grupę -CH3, r3 oznacza atom wodoru, grupę -CH3, -CH2CH=CH2, cykloheksylową, -C(O)Ph lub -COOCH2CH3, r4 oznacza grupę -C6H5, mono-, di- lub tripodstawioną przez jednakowe podstawniki wybrane spośród -Cl, -Br-, -F, -NO2, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CF3 oraz jej sole.

Pochodne N-(3-benzofuranylo)-mocznika według wynalazku mogą również występować w postaci soli. Na ogół bierze się pod uwagę sole z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami lub kwasami.

Zgodnie z wynalazkiem korzystne są sole fizjologicznie dopuszczalne. Fizjologicznie dopuszczalnymi solami pochodnych N-(3-benzofuranylo)-mocznika mogą być sole metali lub amonu związków według wynalazku zawierających wolną grupę karboksylową. Szczególnie korzystne są na przykład sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe, a także sole amonowe pochodzące od amoniaku lub amin organicznych, takich jak na przykład etyloamina, di- lub trietyloamina, di- lub trietanoloamina, dicykloheksyloamina, dimetyloaminoetanol, arginina, lizyna lub etylenodiamina.

Fizjologicznie dopuszczalnymi solami mogą być również sole związków według wynalazku z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Korzystne są sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy lub kwas siarkowy, albo sole z organicznymi kwasami karboksylowymi lub sulfonowymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas toluenosulfonowy lub kwas naftalenodisulfonowy.

Związki według wynalazku mogą występować w postaciach stereoizomerycznych, które albo zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (enancjomery), albo które nie zachowują się jak obraz i odbicie lustrzane (diastereomery). Wynalazek dotyczy zarówno antypodów i racematów, jak i mieszanin diastereomerów. Racematy, tak jak diastereomery, można rozdzielać na stereoizomerycznie jednorodne składniki w znany sposób.

Drugim przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, zdefinowanych powyżej, polegający na tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, D, R¹ i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3, w którym L i R2 mają znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku, gdy R2/R3 = H, a L = O, związki o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3a, w którym E oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, i w przypadku, gdy R2/R3 = H, a L = S, związki o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z NH4SCN.

Sposób według wynalazku można zilustrować za pomocą przedstawionego na rysunku schematu.

189 206

Proces według wynalazku można ewentualnie prowadzić w obecności zasady.

Jako rozpuszczalniki na ogół stosuje się rozpuszczalniki organiczne nie ulegające zmianie w warunkach reakcji. Jako rozpuszczalniki takie wymienia się etery, takie jak eter dietylowy, dioksan lub tetrahydroftiran, aceton, sulfotlenek dimetylowy, dimetyloformamid albo alkohole, takie jak metanol, etanol, propanol lub chlorowcowęglowodoiy, takie jak dichlorometan, trichlorometan lub tetrachlorometan. Korzystnie stosuje się dichlorometan.

Jako zasady stosuje się na ogół zasady nieorganiczne lub organiczne. Jako zasady takie wymienia się korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek sodu, wodorowęglan sodu albo wodorotlenek potasu, wodorotlenki metali ziem alkalicznych, takie jak na przykład wodorotlenek baru, węglany metali alkalicznych, takie jak węglan sodu, węglan potasu, węglany metali ziem alkalicznych, takie jak węglan wapnia, albo metal alkaliczny, albo aminy organiczne (trialkilo (CrC^-aminy) , takie jak trietyloamina, albo związki heterocykliczne, takie jak 1,4-diazabicyklo[2.2.2'Joktan (DABCO), 1,8-diazabicklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) albo amidki, takie jak amidek sodu, butyloamidek litu albo butylolit, pirydynę albo metylopiperydyne. Jako zasady można też stosować metale alkaliczne, takie jak sód, albo ich wodorki, takie jak wodorek sodu. Korzystnie stosuje się węglan potasu, trietyloaminę, wodorowęglan sodu i wodorotlenek potasu.

Proces prowadzi się na ogół w temperaturze od -30°C do + 100°C, korzystnie od -10°C do +50°C.

Reakcję prowadzi się na ogół pod normalnym ciśnieniem. Jednakże proces można też prowadzić pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym (na przykład w zakresie 0,5-5 bar, to jest 0,5-5 x 10⁵Pa).

Zasadę stosuje się w ilości od 1 mola do 10 moli, korzystnie od 1,0 mola do 4 moli, w odniesieniu do 1 mola związków o ogólnym wzorze 3 lub 3a.

Związki o wzorze 2 są nowe i wytwarza się je w ten sposób, że najpierw związki o ogólnym wzorze 4, w którym A i D mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 5, w którym R⁴ ma znaczenie wyżej podane, a T oznacza typową grupę odszczepialną, taką jak na przykład chlor, brom, jod, grupa tosylanowa lub mesylanowa, korzystnie brom, otrzymując związki o ogólnym wzorze 6, w którym A, D i r4 mają znaczenie wyżej podane, w obecności jednego z wyżej podanych rozpuszczalników i zasad, korzystnie w obecności trietyloaminy i dimetyloformamidu, po czym w następnym etapie prowadzi się reakcję z ΝιΟί^Ης/ί/ΙΤΟΗ.

Reakcję prowadzi się na ogół w temperaturze od +10°C do + 150°C, korzystnie od +30°C do +80°C.

Reakcję prowadzi się na ogół pod normalnym ciśnieniem. Jednak proces można też prowadzić pod ciśnieniem podwyższonym lub obniżonym (na przykład w zakresie 0,5-5 bar, czyli 0,5-5 x 10⁵Pa).

Związki o ogólnych wzorach 3, 3a, 4, 5 i 6 są znane, a w niektórych przypadkach nowe i można je wytwarzać znanymi metodami.

Następnym przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, zwłaszcza do stosowania w leczeniu ostrych i przewlekłych procesów zapalnych, zawierający substancję czynną oraz farmakologicznie dopuszczalny rozcieńczalnik, który jako substancję czynną zawiera pochodną N-(3-benzofuranylo)-mocznika o wzorze ogólnym 1, zdefinowanym powyżej, ewentualnie w postaci soli.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 1 hamują tworzenie rodnika tlenowego, jak również wytwarzanie TNFa (tumor necrosis factor, czyli czynnik martwicy nowotworowej), lecz wzmacniają uwalnianie IL-10. Związki te podwyższają poziom komórkowego cyklicznego AMP prawdopodobnie za pomocą hamowania aktywności fosfodiesterazy fagocytowej.

Związki według wynalazku specyficznie hamują wytwarzanie nadtlenków przez leukocyty o różnokształtnych jądrach komórkowych (PMN). Ponadto związki te hamują uwalnianie TNFa i wzmagają wytwarzanie IL-10 w monocytach ludzkich w odpowiedzi na różne stymulatory, włącznie z bakteryjnym lipopolisacharydem (LPS), dopełniaczowo-opsonizowanym zymosanem (ZymCSb) i IL-β.

Opisane działania zachodzą prawdopodobnie wskutek podwyższania poziomu komórkowego cAMP prawdopodobnie w związku z hamowaniem fosfodiesterazy typu IV odpowiedzialnej za jego degradację.

189 206

W związku z powyższym związki o wzorze ogólnym 1 według wynalazku można stosować w środkach leczniczych do leczenia ostrych i przewlekłych procesów zapalnych.

Związki według wynalazku nadają się korzystnie do stosowania w leczeniu i zapobieganiu w przypadku ostrych i przewlekłych stanów zapalnych i chorób autoimmunologicznych, takich jak rozedma płuc, zapalenie pęcherzyków płucnych, wstrząs płucny, wszelkie rodzaje astmy, COPD, ARDS, zapalenie oskrzeli, miażdżyca tętnic, choroba zwyrodnieniowa stawów, stany zapalne przewodu żołądkowo-jelitowego, reumatoidalne gośćcowe zapalenie mięśnia sercowego, posocznica i wstrząs septyczny, zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i zapalenie kości i stawów, posocznica gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół ostrych zaburzeń oddechowych, choroby resorpcji kości, uraz reperfiizyjny, reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzucenie aloprzeszczepu, malaria, bóle mięśniowe, HIV, AIDS, charłactwo, choroba Cronha, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, pyresis, układowy toczeń rumieniowaty, stwardnienie rozsiane, cukrzyca typ I, łuszczyca, choroba Becheta, rzekomoanafilaktyczna plamica, zapalenie nerek, przewlekłe zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalne schorzenie jelit i białaczka. Związki według wynalazku nadają się ponadto do zmniejszania uszkodzeń niedokrwionej tkanki po ponownym dotlenieniu. W takim przypadku korzystne jest równoczesne podawanie allopurynolu do hamowania oksydazy ksantynowej. Stosuje się także kombinowaną terapię z nadtlenkową dyzmutazą.

1. Wytwarzanie ludzkich PMN

Od zdrowych osobników pobiera się krew przez nakłucie żyły i krwinki białe obojętnochłonne oczyszcza się drogą sedymentacji dekstranowej i ponownie zawiesza w środowisku buforowanym.

2. Hamowanie stymulowanego przez FMLP wytwarzania anionów rodników nadtlenkowych

Krwinki białe obojętnochłonne (2,5 x 10⁵ ml’¹) miesza się z cytochromem C (1,2 mg/ml) w zagłębieniach płytki do mikromiareczkowania. Dodaje się związki według wynalazku w sulfotlenku dimetylowym (DMSO). Stężenie związku wynosi od 2,5 nM do 10μΜ, stężenie DMSO wynosi 0,1% obj./obj. we wszystkich zagłębieniach. Po dodaniu cytochalasyny b (5 pg x ml’¹) płytkę poddaje się inkubacji w ciągu 5 minut w temperaturze 37°C. Następnie krwinki białe obojętnochłonne stymuluje się przez dodanie 4 x 10’⁸M FMLP i mierzy powstawanie nadtlenku jako hamowaną przez nadtlenkową dyzmutazę redukcję cytochromu C drogą monitorowania OD550 w spektrofotometrze do płytek do mikromiareczkowania Thermomax. Wielkości początkowe oblicza się, stosując kinetyczny program obliczeniowy Softmax. Próby zerowe zawierają 200 jednostek nadtlenkowej dyzmutazy.

Hamowanie wytwarzania nadtlenku oblicza się w sposób następujący:

[1-((Rx-Rb))j _1θ0((Ro-Rb))

Rx = wielkość w zagłębieniu zawierającym związek według wynalazku

Ro = wielkość w zagłębieniu kontrolnym

Rb = wielkość w stanowiącym próbę zerową zagłębieniu zawierającym nadtlenkową dyzmutazę

Związki według wynalazku wykazują wartości IC50 w zakresie 0,07 pM -10 pM.

3. Pomiar stężenia cyklicznych AMP w PMN Związki według wynalazku poddaje się inkubacji z 3,7 x ł0⁶ PMN w ciągu 5 minut w temperaturze 37°C, po czym dodaje 4 x 10’⁸ M FMLP. Po upływie 6 minut wytrąca się białko przez dodanie 1%o obj./obj. stężonego HCl w 96% obj./obj. etanolu zawierającego 0,1 mM EDTA. Po odwirowaniu etanolowe ekstrakty odparowuje się do sucha w atmosferze azotu i ponownie zawiesza w 50 mM Tris/HCl pH 7,4 zawierającego 4 mM EDTA. Stężenie cyklicznych AMP w ekstraktach oznacza się, stosując proteinowy test wiązania cyklicznych AMP dostarczany przez Amersham International plc. Stężenie cyklicznych AMP wyraża się w stosunku procentowym wobec inkubacji kontrolnych zawierających podłoże.

189 206

Związki badane podwyższają poziom cAMP przy 1 μΜ związku w stosunku 0-400% wobec wartości kontrolnych.

4. Testowanie PMN fosfodiesterazy

Test ten prowadzi się z frakcją cząstek ludzkich PMN zasadniczo w sposób opisany przez Souness i Scott (Biochem. J. 291, 389-395, 1993). Frakcje cząstek traktuje się za pomocą wanadanu sodu/glutationu, jak opisano przez autorów, w celu oznaczenia wyraźnego stereospecyficznego miejsca w enzymie fosfodiesterazy. Związki według wynalazku wykazują wartości IC50 w zakresie 0,001 μΜ do 10 μΜ.

5. Testowanie fosfodiesterazy płytek ludzkich

Test ten prowadzi się zasadniczo w sposób opisany przez Schmidta i innych (Biochem. Pharmacol. 42, 153-162, 1991) z takim wyjątkiem, że homogenizat traktuje się wanadanem/glutationem jak wyżej. Związki według wynalazku wykazują wartości IC50 większe niż 100 pM.

6. Test na wiązanie do miejsca wiązania rolipramu w błonach mózgowych szczura

Test ten prowadzi się zasadniczo w sposób opisany przez Schneider i innych (Eur.

J. Pharmacol. 127, 105-115, 1986). Związki według wynalazku wykazują wartości IC50 w zakresie 0,01-10 μΜ.

7. Otrzymywanie monocytów ludzkich

Pobiera się krew od normalnych dawców. Monocyty wyodrębnia się z krwi obwodowej drogą wirowania frakcjonującego i następnie odśrodkowej elutriacji.

8. Wywołane endotoksyną uwalnianie TNF

Monocyty (1 x 10⁶ ml'¹) stymuluje się za pomocą LPS (2 μ2 ml'¹) i poddaje wspólnej inkubacji ze związkami w różnych stężeniach (10⁴ do 10 μg mP^r). Związki rozpuszcza się w układzie DMSO/pożywka (2% obj./obj.). Komórki poddaje się inkubacji w pożywce RPMI1640 uzupełnionej glutaminą/FCS w temperaturze 37°C w nawilżanej atmosferze z 5% CO2. Po upływie 18-24 godzin w cieczy znad osadu oznacza się TNF za pomocą specyficznej dla ludzkich TNF próby ELISA (medgenix). Jako próby kontrolne stosuje się niestymulowane i stymulowane za pomocą LPS monocyty bez związków. Związki o nr kodowych 2, 13 i 16 hamują wywołaną przez LPS aktywność tNf w monocytach ludzkich (IC50: W³ do 1 μg ml·¹).

9. Śmiertelność wywołana wstrząsem endotoksynowym u myszy

Myszy B6D2F1 (n=10) uczula się za pomocą galaktozaminy (600 mg/kg) i wstrząs oraz śmiertelność wyzwala się za pomocą LPS (0,01 μg/mysz). Związki podaje się dożylnie na 1 godzinę przed LPS. Jako próby kontrolne stosuje się myszy prowokowane przez LPS bez związków. Myszy padają po upływie 8-24 godzin po prowokacji LPS. Związki o nr kodowych 2, 13 i 16 redukują śmiertelność powodowaną endotoksyną o około 70% do 100% w dawkach 3-30 mg/kg.

Śmiertelność wywołana przez galaktozaminę/LPS ulega zmniejszeniu.

10. Stymulowanie monocytów ludzkich i oznaczanie poziomu cytokiny i następnie odśrodkowej elutriacji.

Monocyty ludzkie (2 x 10⁵ w 1 ml) stymuluje się za pomocą 100 ng/ml LPS, 0,8 mg/ml zymC3b albo 10 ng/ml IL-1 β w obecności testowanych związków. Utrzymuje się końcowe stężenie DMSO 0,1% obj./obj. Komórki poddaje się inkubacji przez noc w nawilżonej atmosferze z 5% CO, w temperaturze 37°C. Ciecz znad osadu gromadzi się i przechowuje w temperaturze -70°C. Stężenie TNFa mierzy się za pomocą testu ELISA, stosując anty-TNF monoklonalne przeciwciała A6 (Miles) jako główne przeciwciało. Przeciwciałem wtórnym jest poliklonalne anty-TNFa przeciwciało IP300 (Genzyme), a przeciwciałem detekcyjnym jest produkt sprzężenia poliklonalnego przeciwciała króliczego IgG z alkaliczną fosfatazą (Sigma). IL-10 oznacza się za pomocą ELISA (Biosource). Związek o nr kodowym 2 hamuje wywołane przez LPS i IL-1 β wytwarzanie TNFa przy IC50 1-2 pM, podczas gdy wywołane przez zymCSb wytwarzanie TNFa ulega zahamowaniu o około 50% przy 10 μΜ. Związek o nr kodowym 2 wzmaga również uwalnianie IL-10, nie stymulując wytwarzania IL-10. Przy 10 μΜ występuje około 3-4-krotny wzrost wydzielania IL-10.

Nowe substancje czynne można przeprowadzać w znany sposób w zwykłe preparaty, takie jak tabletki, tabletki powlekane, pastylki, granulaty, aerozole, syropy, emulsje, zawiesiny i roztwory, z zastosowaniem obojętnych, nie toksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych rozcieńczalników lub rozpuszczalników. W związku z tym związek terapeutycznie czynny

189 206 powinien w każdym przypadku występować w stężeniu około 0,5-90% wagowych całej mieszaniny, to jest w ilości wystarczającej do uzyskania wskazanego zakresu dawkowania.

Preparaty wytwarza się na przykład przez zmieszanie substancji czynnych z rozpuszczalnikami i/lub rozcieńczalnikami, stosując ewentualnie emulgatory i/lub dyspergatory, przy czym na przykład w przypadku stosowania wody jako rozcieńczalnika można stosować rozpuszczalniki organiczne jako rozpuszczalniki pomocnicze.

Preparaty podaje się w znany sposób, korzystnie doustnie albo pozajelitowe, zwłaszcza podjęzykowo lub dożylnie.

W przypadku podawania pozajelitowego można stosować roztwory substancji czynnych z zastosowaniem odpowiednich ciekłych nośników.

Na ogół okazało się korzystne w przypadku stosowania dożylnego podawanie substancji czynnej w ilości około 0,001-10 mg/kg, korzystnie około 0,01-5 mg/kg wagi ciała w celu uzyskania skutecznego działania, a w przypadku podawania doustnego dawkowanie wynosi około 0,01-25 mg/kg, korzystnie 0,1-10 mg/kg wagi ciała.

Pomimo to może się okazać konieczne odstąpienie od podanych ilości, zwłaszcza w zależności od wagi ciała lub drogi podawania, od indywidualnego zachowania wobec leku, od rodzaju preparatu i od czasu lub odstępu czasowego, w którym zachodzi podawanie. Tak więc w niektórych przypadkach może się okazać wystarczające stosowanie ilości mniejszych od podanych wyżej ilości minimalnych, podczas gdy w innych przypadkach należy przekroczyć podaną górną, granicę. W przypadku podawania względnie dużych ilości, zaleca się dzielenie ich na kilka dawek cząstkowych w ciągu dnia.

W poniższych przykładach stosuje się następujące rozpuszczalniki.

I eter naftowy:octan etylu 1: 1

II eter naftowy:octan etylu 5:1

III eter naftowy:octan etylu 5:2

IV octan etylu

V Dichlorometan:metanol 5:1

VI dichlorometan

VII cykloheksan: octan etylu 3: 1

VIII dichlorometan:metanol 50:1

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków wyjściowych.

Przykład I. 2-hydroksy-4-metoksybenzonitryl o wzorze 7

2-Hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd (55 g, 0,36 mola), chlorowodorek hydroksyloaminy (30 g, 0,43 mola) i mrówczan sodu (34 g, 0,5 mola) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w kwasie mrówkowym (200 ml, 98-100%) w ciągu 1,25 godzin. Następnie roztwór szybko chłodzi się w kąpieli lodowej, mieszając w ciągu 30 minut. Otrzymany osad odsącza się i dokładnie przemywa wodą. Produkt suszy się w eksykatorze w próżni, otrzymując związek tytułowy (45 g, 0,3 mola, wydajność 84%) w postaci ceglastoczerwonej substancji stałej o temperaturze topnienia 169-171°C, Rf (EtOAc) 0,43.

Przykład II. (3-amino-6-metoksy-benzofuran-2-ylo)-(3-nitro-fenylo)-metanon o wzorze 8

Równoważne ilości, 5 g (33,5 mmoli) 2-hydroksy-4-metoksy-benzonitrylu i 8,2 g (33,5 moli) (u-bromo-3-nitroacetofenonu rozpuszcza się w 30 ml DMF i dodaje 4,6 ml trietyloaminy. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 75°C w ciągu 90 minut, hartuje wodą i 3-krotnie ekstrahuje dichlorometanem. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni, a pozostałość suszy przez noc. Surowy produkt ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 150 mg sodu w 50 ml etanolu w ciągu 90 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość rozpuszcza w wodzie i 3-kroinie ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni, a pozostałość oczyszcza drogą chromatografii (żel krzemionkowy 60).

Wydajność wynosi 9,6 g (92%) Rf: 0,18 (III)

Temperatura topnienia: 214°C.

Związki zebrane w tabelach 1-5 wytwarza się analogicznie do przykładu I.

189 206

Tabela 1

Przykład	D	R¹	R⁴	1.1. °C	Wydajność (% teorii)	Rf*
1	2	3	4		5	6	7
III	-OCH3	-CO-CH3	NO. -d	Ϊ	202	100	0,39 (V)
IV	-och₃	H	Cl	Cl	162	57	0,73 (V)
V	-OCH3	-CO-CO2CH3	Cl	-Cl	190	34	0,43 (V)
VI	-OCH3	-CO2CH3	Cl	Cl	107	9	63 (VI)
VII	-OCH3	-CO-CO₂H	Cl	•Cl	166	32	0,09 (V)
VIII	-OCH3	-CH3	Cl -fy	-Cl	119-121	30	0,62 (IV)
IX	-OCH3	-CO-CO2C2H5		-Cl	159	70	0,53 (VI)
X	-OCH3	-co-co₂h		-Cl	199	87	0,07 (V)
XI	-OCH3	H	-0	-Cl	183	99	0,69 (V)
XII	-OCH3	-CO-CH3	-u	-Cl	179	70	0,87 (V)
XIII	-OCH3	-CO-(CH₂)₂-CH3	0	-Cl	131,5	60	0,57 (V)

189 206 cd. tabeli 1

I 1	2	3	4	5	6	7
XIV	-OCH;			124,5	54	0,62 (VI)
XV	-OCH;	-CO COjCHj	O”	238	41	0,43 (VI)
XVI	-OCH;,	-CO— COjCHj		202	50	0,41 (VI)
XVII	-och₃	-CO—CO_;H		308	11	0,32 (V)
XVIII	-och₃	-co— COjH		279	45	0,37 (V)
XIX	-och₃	-CO —OCH,	-0-^α	206	72	0,59 (VI)
XX	-OCH;	-CO— OCH,	o-»	177	80	0,58 (VI)
XXI	-OCH;	-CO— OCH,	ο»	155 (z rozkładem)	74	0,1 (VI)
XXII	-och₃	9© 0 0 1		163	72	0,44 (VI)
XXIII	-och₃	-co— co₂ch.		139	44	0,44 (VI)
XXIV	-OCH;	-CO-(CH₂);-Br	Ό~^α	177	84	0,64 (VI)
XXV	-och₃	-CO—\	ο--	230	64	0,77 (V)
XXVI	-OCH;	H		238	91	0,66 (IV)
XXVII	-OCH;	-CO-CH₂-CO₂C₂H5	-0«	129	16	0,92 (V)

189 206 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
XXVIII	-OCH3	H	-O*	122	82	0,62 (IV)
XXIX	-OCH3	H	O-	149-151	56	0,64 (IV)
XXX	-OCH3	H	Br	135	30	0,6 (I)
XXXI	-OCH,	H	OCH,	123	89	0,7 (I)
XXXII	-OCH,	H		136	41	0,8 (I)
XXXIII	-och₃	H	-p F	137	47	0,3 (III)
XXXIV	-OH	H	Cl		19	0,56 (IV)
XXXV	-0CH3	H	h₃c H3C	214	90	0,67 (IV)

189 206

Tabela 2

Przykład	D	R¹	R⁴	1.1. °C	Wydajność (% teorii)	Rf*
XXXVI	och₃	H	Cl -t>^cl	90	90	0,1 (VI)
XXXVII	och₃	H	^O~^f	155	62	0,4 (VI)
XXXVIII	och₃	H	-£>-ch,	170	ilościowa	0,6 (VI)
XXXIX	och₃	H		220	9	0,65 (VI)
XL	och₃	H	^Q-^ci	258	63	0,33 (I)
XLI	OCH3	H	Cl <5	130	61	0,4 (I)

Tabela 3

Z

Przykład	X	Y	z	R4	1.1. °c	Wydajność (% teorii)	Rf
1	2	3	4	5	6	7	8
XLII	H	COCH3	H	Cl -Cl	209	19	0,72 (VI)
XLIII	H	COCH3	H	Br -ó	198	37	0,7 (V)

189 206 cd. tabeli 3

1	2	3	4	5	6	7	g
XLIV	H	nhso₂—	H		223	25	0,71 (V)
XLV	H	COOCH3	H	Br	253	30	0,72 (V)
XLVI	H	COOCH3	H	Cl —^-—ci	258	51	0,70 (V)
XLVII	H	NHSO₂-	H	Br -d>	210	72	0,67 (V)

Tabela 4
^Xx	T \|T	NH₂ \_	0
Y^x		O	R⁴
	Z

Przykład	X	Y	Z	R⁴	1.1. °C	Wydajność (% teorii)	Rf
1	2	3	4	5	6	7	8
XLVIII	H	H	OCH3	Cl -Cl	210	57	0,4 (III)
XLIX	H	H	OCH3	Br	157	41	0,44 (HI)
L	OCH3	H	H	CHj —	147	69	0,78 (V)
LI	Cl	OCH3	H	Cl -Cl	214	62	0,4 (V)

189 206 cd. tabeli 4

1	2	3	4	5	6	7	8
LII	H	-OCHj—	H	Cl	150	46	0,5 (V)
LIII	och₃	H	H	Cl ^d^^ci	178	68	0,7 (V)
LIV	OCH3	H	H	Br	125	39	0,78 (V)
LV	och₃	H	H	^H’\ O -O—CH,	127	59,4	0,65 (V)
LVI	och₃	H	H	NO.	171	47	0,83 (V)
LVII	H	OCH3	H	CH, 4>°^h’	155	18	0,5 (III)

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób wytwarzania związków końcowych.

Przykład LXX. N-^-^-metoksy^-^-metylobenzoilotybenzofuranylo)]-mocznik o wzorze 9 (nr kodowy 1) g (3,55 mraoli) związku z przykładu II rozpuszcza się w dichlorometanie (20 ml), chłodzi do temperatury 0°C i wkrapla izocyjanian chlorosulfonylu (0,55 g, 3,99 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) w ciągu 30 minut, po czym mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu dodatkowych 4 godzin. Dodaje się wodę (20 ml) i mieszaninę miesza przez noc. Dichlorometan usuwa się w próżni, a pozostałość roztwarza w octanie etylu, przemywa solanką, oddziela i suszy nad MgSO4. Po odparowaniu otrzymuje się substancję stałą, którą rozciera się z pentanem, otrzymując związek tytułowy (1 g, 3,1 mmole, 87%) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 258-260°C,

R_f(CH₃OH:CH2Cl2, 1:1)0,82.

Związki zebrane w tabeli 6 wytwarza się analogicznie do przykładu LXX.

189 206

Tabela 6

Nr kodowy związku	D	Y	R²	R3	R⁴	Wydajność (% teorii)	1.1. °C	Rf’
1	2	3	4	5	6	7	8	9
2	-OCH3	0	H	H	Cl —	82	218 (z rozkładem)	0,2 (V)
3	-och₃	0	H	H		92	246	0,54 (V)
4	-och₃	0	H	H	-O~^ci	87	266	0,55 (V)
5	-och₃	0	H	H		14	206-7	0,65 (V)
6	-OCH3	0	H	H	NO,	59	23	0,2 (V)
7	H3CO2C-O	0	H	H	Cl -£>^ci	53	208-9	0,6 (V)
8	HO	0	H	H	Cl -Cl	65	337-9	0,12 (V)
9	H3C-0	0	H	-CH3	Cl -Ć^-^ci	56	174	0,87 (V)
10	H3C-0	0	-CH3	-CH3	Cl -t>^cl	22	204	0,7 (V)

189 206 cd. tabeli 6

1	2	3	4	5	6	7	8	9
11	H3C-O	O	H	H	HjC Η,Ο	41	217	0,62 (W)
12	H3C-O	O	H	H	Br d	89	200	0,5 (I)
13	H 3 C-0	O	H	H	OCH, d	91	201	0,4 (V)
14	H 3 C-0	O	H	H	d	93	212	0,2 (III)
15	H 3 C-O	O	H	H	d	67	204	0,2 (III)
16	H 3 C-O	O	H	H	Cl d	63	187	0,7 (V)
17	H 3 C-O	O	H		d	54	174	0,9 (V)
18	H 3 C-O	O	H	0	Br d	100	142	0,49 (II)
19	H 3 C-O	O	H		d	16	207	0,21 (II)
20	H 3 C-O	O	α	Cl -—Cl	18	187	0,89 (V)

Przykład LXXI. N-benzoilo-N'-[3-(2-(2',4'-dichlorobenzoilo)-6-metoksybenzofuranyloh-domocznik o wzorze 10 (nr kodowy 21)

1,35 g (4 mmole) związku z przykładu IV i izotiocyjanian benzoilu (720 mg, 4,4 mmoli) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w acetonie (20 ml) w ciągu 24 godzin, po czym mieszani16

189 206 nę reakcyjną chłodzi się i mieszając wprowadza do wody z lodem. Osad odsącza się i przemywa wodą Po wysuszeniu w eksykatorze w próżni wyodrębnia się związek tytułowy (1,6 g, 3,3 mmołi, wydajność 84%) w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 100-102°C, R_f0,67 (IV).

Związki zebrane w tablicach 7-11 wytwarza się analogicznie do przykładu LXX.

Tabela 7

L ¹¹ 2 3

NH-C—NFTR³

CO-R⁴

1 Nr kodowy związku	D	L	R²	R³	R⁴	Wydajność (% teorii)	1.1. °C	R_f*
1	2	3	4	5	6	7	8	9
22	och₃	0	H	H		49	228 (z rozkładem)	0,34 (I)
23	OCH,	0	H	H		29,5	231 (z rozkładem)	0,42 (I)
24	och₃	0	H	H	-—Cl	63	258	0,33 (I)
25	och₃	0	H	H	-O-	50,4	222	0,33 (I)
26	och₃	0	H	H		9	217	0,36 (I)
27	och₃	0	H	H	Cl	33,5	214	0,4 (1)

189 206

Tabela 8

O

Nr kodowy związku	X	Y	Z	R4	1.1. °C	Wydajność (% teorii)	Rf
28	H	H	OCH3	Cl —Cl	250 (Z)	46	0,7 (V)
29	H	H	OCH3	Br -ó	226 (Z)	98	0,04 (III)
30	OCHs	H	H	CH,	266	64	0,54 (V)
31	Cl	OCH3	H	Cl -Cl		89	0,6 (V)
32	H	^0CH2—	H	Cl	193	96	0,83 (V)
33	OCHa	H	H	Cl	246	89	0,56 (V)
34	OCH3	H	H	Br	217	30	0,61 (V)
35	OCH3	H	H	H.C O -0-CH,	202	50	0,52 (V)
36	OCH3	H	H	NO, ©5	234	79	0,41 (V)

189 206

Tabela 9

O

Z

Nr kodowy związku	X	Y	Z	R⁴	1.1. °C	Wydajność (% teorii)	Rf
37	H	COCH3	H	Cl -Cl	195	35	0,3 (III)
38	H	COCH 3	H	Br -ó		27	0,34 (III)
39	H	NHSO₂-	H	Cl -Cl		17	0,54 (III)
40	H	COOCH3	H	Br	146	35	0,88 (V)
41	H	COOCH3	H	Cl	245	37	0,77 (V)
42	H	NHSO₂-	H	Br <5	221	20	0,44 (V)

189 206

Tabela 10

S

Nr kodowy związku	R3	R4	X	Y	Wydajność (% teorii)	Rf
43	cooc₂h₅	Cl -Cl	OCH3	H	62	0,34 (III)
44	COOC₂H5	Cl -t^^cl	H	OCH3	56	0,38 (VII)

Tabela 11

O

Z

Nr kodowy związku	X	Y	z	R4	1.1. °C	Wydajność (% teorii)	Rf
45	H	CH3	H		224	31	0,5 (V)
46	H	OCH3	H	CHj —^>^CH3	217	70	0,27 (III)

Przykład LXXII

Wytwarzanie środka farmaceutycznego mg związku z przykładu LXX o numerze kodowym 1 poddaje się mikronizacji i dodaje do 1 litra czystej wody, mieszając. Roztwór poddaje się mieszaniu w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej.

189 206

Wzór 2 r2-N=C-L Wz.ór 3

E-S02-N=C=0 Wzór 3a

189 206

Wzór 4

R4-CO-CH2-T Wzór 5

189 206

CSI □Ξ

O

LJ m

ΞΕ

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodna N-( 3-benzofuranylo)-mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza atom wodoru lub chloru,

D oznacza grupę -OH, -OCH3, -OCOOCH3, -COOCH3, -NHSO₂Ph, -OCH₂Ph,

L oznacza atom tlenu lub siarki, j ’

R oznacza atom wodoru.

R‘ oznacza atom wodoru lub grupę -CH3,

R3 oznacza atom wodoru, grupę -CH3, -CH^^H=CH2, cykloheksylową, -C(O)Ph lub -COOCH2CH3,

R⁴ oznacza grupę -C6H5, mono-, di- lub tripodstawioną przez jednakowe podstawniki wybrane spośród -Cl, -Br-, -F, -NO₂, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -CF3 oraz jej sole.
2. Sposób wytwarzania pochodnej N-(3-benzofuranylo)-mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza atom wodoru lub chloru,

D oznacza grupę -OH, -OCH3, -OCOOCH3, -COOCH3, -NHSO2Ph, -OCH2Ph,

L oznacza atom tlenu lub siarki,

R¹ oznacza atom wodoru,

R oznacza atom wodoru lub grupę -CH3,

R3 oznacza atom wodoru, grupę -CH3, -CH^^H=CH2, cykloheksylową, -C(O)Ph lub -COOCH2CH3,

R4 oznacza grupę -C6H5, mono-, di- lub tripodstawioną przez jednakowe podstawniki wybrane spośród -Cl, -Br-, -F, -NO2, -CH3, -CH₂CH3, -OCH3, -CF3, ewentualnie w postaci soli, znamienny tym, że związki o ogólnym wzorze 2, w którym A, D, R¹ i r4 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3, w którym L i R²mają znaczenie wyżej podane, w obojętnych rozpuszczalnikach i w przypadku, gdy R2/R³=H i L=O, związki o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkami o ogólnym wzorze 3a, w którym E oznacza atom chlorowca, korzystnie chloru, a w przypadku, gdy iU/R/Mą i L=S, związki o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji z NH2SCN.
3. Środek farmaceutyczny, zwłaszcza do stosowania w leczeniu ostrych i przewlekłych procesów zapalnych, zawierający substancję czynną oraz farmakologicznie dopuszczalny rozcieńczalnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną N-(3-benzofuranylo)-mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym

A oznacza atom wodoru lub chloru,

D oznacza grupę -OH, -OCH3, -OCOOCH3, -COOCH3, -NHSO₂Ph, -OCH2Ph,

L oznacza atom tlenu lub siarki,

R oznacza atom wodoru,

R oznacza atom wodoru lub grupę -CH3,

R³ oznacza atom wodoru, grupę -CH3, -CH2CH=CH₂, cykloheksylową, -C(O)Ph lub -COOCH2CH3,

R4 oznacza grupę -C₍₎Ib. mono-, di- lub ©podstawioną przez jednakowe podstawniki wybrane spośród -Cl, -Br-, -F, -NO₂, -CH3, -CH₂CH3, -OCH3, -CF3 ewentualnie w postaci soli.