KR100438633B1 - Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 - Google Patents

Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100438633B1
KR100438633B1 KR1020030040949A KR20030040949A KR100438633B1 KR 100438633 B1 KR100438633 B1 KR 100438633B1 KR 1020030040949 A KR1020030040949 A KR 1020030040949A KR 20030040949 A KR20030040949 A KR 20030040949A KR 100438633 B1 KR100438633 B1 KR 100438633B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
carbon atoms
straight
branched chain
alkoxycarbonyl
substituted
Prior art date
Application number
KR1020030040949A
Other languages
English (en)
Inventor
가브리엘레브레운리히
뤼디게휘셔
마젠에스-샤이에드
롤프헤닝
미카엘스페르젤
칼-하인쯔쉴렘머
율리히닐쉬
스테펜투드호프
그라함스투톤
트레보에스.에이브럼
메리에프.피츠제럴드
Original Assignee
바이엘 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이엘 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 악티엔게젤샤프트
Application granted granted Critical
Publication of KR100438633B1 publication Critical patent/KR100438633B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/86—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with an oxygen atom directly attached in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체는 3-아미노-치환 벤조푸란을 적절한 치환 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시켜 제조한다. N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체는 특히 급성 또는 만성 염증 질환을 치료하기 위한 약제의 활성 성분으로서 사용할 수 있다.

Description

Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체{N-(3-BENZOFURANYL)UREA DERIVATIVES}
본 발명은 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체, 그의 제조 방법 및 약제에서의 그의 용도에 관한 것이다.
NADPH가 병원체의 방어에 있어 중요한 과산화물 라디칼 음이온 및 그로부터 유도된 반응성 산소 종에 대한 생리학적 공급원이라는 사실은 공지되어 있다. 더우기, 염증성 시토킨 (이를 테면, TNFα, IL-1 또는 IL-6) 및 소염성 시토킨 (이를 테면, IL-10)은 숙주 방어 기전에 있어 중추적 역할을 한다, 염증성 조정자가 비제어적으로 형성되면 급성 또는 만성 염증, 자가 면역 질환, 조직 손상, 다기관 파열 및 사망을 유발시키게 된다. 또한, 식세포 시클릭 AMP가 증가하면 산소 라디칼 형성을 억제시키며 이 세포의 기능은 응집 또는 효소 방출 등 다른 것보다 더 민감하다는 사실도 공지되어 있다
리폭시게나제 억제 작용을 갖는 벤조푸란- 및 벤조티오펜 유도체는 문헌에 공지되어 있다(유럽 특허 공보 제 146 243호 참조).
본 발명은 하기 화학식 (1)의 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
A 및 D는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 카르복실 또는 탄소수 6 이하의 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 임의 치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 일반식 -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12또는 -NH-SO2R13의 기
[여기서,
R5, R6, R8, R9, R10, R11및 R12는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, C3-C6시클로알킬, 벤질이거나 또는 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖고 페닐 환이 융합될 수 있으며 할로겐, 시아노, 니트로 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의 치환되는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클; 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 아실; 또는 니트로, 할로겐, 카르복시 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 페닐을 나타내거나, 또는
R5는 히드록실 보호기 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐이거나, 또는 카르복실, 히드록실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 치환되거나 또는 N, S 및(또는) O로 이루어진 군 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖고 할로겐, 시아노, 니트로 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의 치환되는 5 내지 7원 불포화 헤테로사이클에 의해 치환된 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는
R5는 일반식 SO2R14의 기 (여기서, R14는 페닐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내고,
a는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
b는 0 또는 1의 수를 나타내고,
R7은 수소 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
R13은 C6-C10아릴, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다]
를 나타내고,
R1은 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아미노 보호기 또는 일반식 -CO-R15의 기
[여기서,
R15는 히드록실, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, C3-C6시클로알킬, 피리딜, 피롤리디닐, 또는 할로겐, 카르복실 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환되는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 히드록실, 카르복실 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타낸다]
를 나타내고,
L은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알케닐을 나타내거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환되는 벤조일 또는 C6-C10아릴이거나, 또는
R2및 R3는 질소 원자와 함께 임의의 추가의 산소 원자를 갖는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
R4는 히드록실, 티오페닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 니트로, 테트라졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 할로겐, 또는 일반식 -NR16R17, -SR18, SO2R19또는 O-SO2R20의 기
[여기서,
R16및 R17은 상기 R7및 R8의 정의와 동일하며 각각 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 R16은 수소를 나타내고 R17은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내고,
R18은 수소 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
R19및 R20은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타낸다]
에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 페닐에 의해 임의 치환되는 페닐을 나타낸다.
본 발명에 따른 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체는 또한 그의 염의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본원에서는 유기 또는 무기 염기 또는 산과의 염이 거론될 수 있다.
본 발명에서 생리학상 허용되는 염이 바람직하다. N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체의 생리학상 허용되는 염은 유리 카르복실기를 함유하는 본 발명에 따른 물질의 금속 또는 암모늄 염일 수 있다. 특히 바람직한 것으로는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 및 암모니아로부터 유도된 암모늄 염 또는 유기 아민, 예를 들면 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신 또는 에틸렌디아민을 들 수 있다.
생리학상 허용되는 염은 또한 본 발명에 따른 화합물과 무기 또는 유기 산과의 염일 수 있다. 본원에서 바람직한 염으로는 무기산 (예, 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산)과의 염, 또는 유기 카르복실산 또는 술폰산 (예, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산)과의 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상 및 거울상을 나타내는 스테레오머 형태(에난티오머) 또는 상 및 거울상을 나타내지 않는 스테레오머 형태(디아스테레오머)로 존재할 수 있다. 본 발명은 대장체, 라세미 형태 및 디아스테레오머 혼합물 모두에 관한 것이다. 디아스테레오머와 마찬가지로, 라세미 형태를 공지의 방식으로 스테레오머상으로 균일한 성분으로 분리시킬 수 있다.
일반적으로 헤테로사이클은 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소 원자를 3개 이하 함유하며 추가로 방향족 고리가 융합될 수 있는 5- 내지 7-원 포화 또는 불포화, 바람직하게는 5- 내지 6-원 포화 또는 불포화 환을 나타낸다.
바람직한 헤테로사이클 기로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹사졸릴, 신놀릴, 티아졸릴, 디히드로티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐 또는 트리아졸릴을 들 수 있다.
일반적으로 상술한 정의 범위에서, 아미노 보호기는 벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, 3급 부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 시클로헥속시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 아다만틸카르보닐, 프탈로일, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로-3급 부톡시카르보닐, 멘틸옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 2,2,2-트리플루오로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 프탈이미도, 이소발레로일, 또는 벤질옥시메틸렌, 4-니트로벤질, 2,4-디니트로벤질 또는 4-니트로페닐을 들 수 있다.
바람직한 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염은
A 및 D는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 카르복실, 히드록실, 탄소수 5 이하의 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 임의 치환되는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 일반식 -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12또는 -NH-SO2R13의 기
[여기서,
R5, R6, R8, R9, R10, R11및 R12는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시놀릴, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 임의 치환되는 피리딜, 이미다졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 티에닐; 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 아실; 또는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 페닐을 나타내거나, 또는
R5는 벤질, 아세틸, 또는 테트라히드로피라닐 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐; 또는 카르복실, 히드록실, 각각 탄소수 4 이하의직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 페녹시아실 또는 벤조일에 의해 치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 임의 치환되는 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐 또는 푸릴에 의해 치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
R5는 -SO2-R14(여기서, R14는 페닐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내고,
a는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
b는 0 또는 1의 수를 나타내고,
R7은 수소 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
R13은 페닐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다]
를 나타내고,
R1은 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3급 부톡시카르보닐 또는 일반식 -CO-R15의 기
[여기서,
R15는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딜, 피롤리디닐 또는 불소, 염소, 브롬, 카르복실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환되는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 히드록실, 카르복실 또는 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환되는 페닐이다]
를 나타내고,
L은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알케닐이거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실, 시아노, 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환되는 벤조일 또는 페닐이거나 또는
R2및 R3는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고,
R4는 임의로 히드록실, 티오페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 테트라졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 불소, 염소 또는 브롬에 의해 임의로 일치환되는 페닐에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 것이다.
특히 바람직한 화학식 (1)의 화합물 및 그의 염은
A 및 D는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 카르복실, 탄소수 4 이하의 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 임의 치환되는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 일반식 -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12또는 -NH-SO2R13의 기
[여기서,
R5, R6, R8, R9, R10, R11및 R12는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시놀릴, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되는 피리딜, 이미다졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 티에닐; 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 아실; 또는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 페닐을 나타내거나, 또는
R5는 벤질, 아세틸, 또는 테트라히드로피라닐 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 또는 카르복실, 히드록실, 각각 탄소수 3 이하의직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 페녹시, 벤조일 또는 피리딜, 이미다졸릴 또는 티에닐에 의해 치환된 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는
R5는 -SO2-R14(여기서, R14는 페닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타냄)를 나타내고,
a는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
b는 0 또는 1의 수를 나타내고,
R7은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
R13은 페닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타낸다]
를 나타내고,
R1은 수소, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 일반식 -CO-R15의 기
[여기서,
R15는 히드록실, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딜, 피롤리디닐, 또는 불소, 염소, 브롬, 카르복실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환되는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 히드록실, 카르복실 또는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의 치환되는 페닐이다]
를 나타내고,
L은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알케닐이거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복시, 시아노, 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 또는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 일치환 내지 삼치환되는 벤조일 또는 페닐이거나, 또는
R2및 R3는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하고,
R4는 임의로 히드록실, 티오페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 테트라졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한치환체에 의해 일치환 내지 삼치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 염소에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되는 페닐에 의해 임의로 치환되는 페닐을 나타내는 것이다.
화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법은
하기 화학식 (2)의 화합물을 불활성 용매중에서, 필요에 따라서, 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 하기 화학식 (3)의 화합물과 반응시키고,
R2/R3가 수소이고 L이 O인 경우, 화학식 (2)의 화합물을 하기 화학식 (3a)의 화합물과 반응시키고,
R2/R3가 수소이고 L이 S인 경우, 화학식 (2)의 화합물을 NH4SCN과 반응시키고,
R1, R2및(또는) R3가 수소가 아닌 경우, 아미노기는 통상의 방법에 의해 임의로 유도됨을 특징으로 한다.
상기 식에서,
A, D, R1, R2, R4및 L은 상기에서 정의한 것과 동일하고,
E는 할로겐, 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 방법은 하기 반응식에 의해 설명될 수 있다.
적합한 용매는 일반적으로 반응 조건하에 변화하지 않는 통상의 유기 용매이다. 이에는 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 아세톤, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드 또는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알콜, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄 또는 테트라클로로메탄 등의 할로게노탄화수소를 들 수 있다.
디클로로메탄이 바람직하다.
적합한 염기는 일반적으로 무기 또는 유기 염기일 수 있다. 이들은 바람직하기로는 알칼리 금속 수산화물 (예: 수산화나트륨, 탄산수소나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 토 금속 수산화물 (예: 수산화바륨), 알칼리 금속 탄산염 (예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리 토 금속 탄산염(예: 탄산칼슘) 또는 알칼리 금속 또는 유기 아민 [트리알킬(C1-6)아민(예: 트리에틸아민)], 또는 헤테로사이클 (예: 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU)), 나트륨 아미드, 리튬 부틸 아미드 등의 아미드 또는 부틸리튬, 피리딘 또는 메틸피페리딘을 들 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 -30℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정은 일반적으로 상압에서 수행된다. 그런데, 이 공정을 또한 승압 또는 감압(이를 테면, 0.5 내지 5 바아)에서 행할 수도 있다.
염기는 화학식 (3) 또는 화학식 (3a)의 화합물 1 몰 당 1 내지 10몰, 바람직하게는 1.0 내지 4 몰의 양으로 사용한다.
화학식 (2)의 화합물은 신규한 화합물로서 먼저 하기 화학식 (4)의 화합물을 상술한 용매 및 염기 중 임의의 것들 중에서, 바람직하게는, 트리에틸아민 및 디메틸포름아미드 중에서 하기 화학식 (5)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (6)의 화합물을 제조한 다음 이를 NaOC2H5/C2H5OH와 반응시켜 제조한다.
상기 식에서,
A, D 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일하고,
T는 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트 또는 메실레이트, 바람직하게는 브롬 등의 전형적 이탈기를 나타낸다.
본 발명에 따른 방법은 일반적으로 10℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 30℃ 내지 80℃의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명에 따른 공정은 일반적으로 상압에서 수행된다. 그런데, 이 공정을 또한 승압 또는 감압(이를 테면, 0.5 내지 5 바아)에서 행할 수도 있다.
화학식 (3), (3a), (4), (5) 및 (6)의 화합물은 공지되어 있으며 어떤것의 경우에는 신규하며 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 (1)의 화합물로 표시되는 화합물은 산소 라디칼 형성 및 TNFα (종양 회저 인자 (tumor necrosis factor)) 형성을 억제하나 IL-10의 방출을 증가시킨다는 사실을 발견하였다. 이들 화합물은 예측컨대 식세포 포스포디에스테라제 작용의 억제에 의해 세포질 시클릭 AMP를 증가시킨다.
본 발명에 따른 화합물은 구체적으로 다형핵 백혈구 (PMN)에 의한 초산화물의 형성을 억제한다. 또한, 이들 화합물은 세균성 리포폴리사카라이드 (LPS), 보충-옵소닌화 지모산 (ZymC3b) 및 IL-1β를 포함하여 각종 자극에 반응하여 인간 단핵 세포에서의 TNFα 방출을 억제하고 IL-10을 증가시킨다.
기술된 효과는 추정컨대 그 분해를 초래하게 되는 IV형 포스포디에스테라제의 억제에 기인하여 세포질 cAMP의 증가에 의해 조정된다.
따라서, 본 발명은 급성 및 만성 염증 질환을 치료하기 위한 약제에서 사용된다.
본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 급성 및 만성 염증 및 자가 면역 질환 (예: 기종, 폐포염, 폐쇼크), 각종 천식, COPD, ARDS, 기관지염, 동맥경화, 관절염, 위장관 염증, 류마티스성 관절염, 심근염, 패혈증, 패혈 쇼크, 관절염, 류마티스성 척추염 및 골관절염, 그람 양성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 급성 호흡 곤란증상, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식 대 숙주 반응, 이인자형이식 거부 말라리아, 근통증, HIV, AIDS, 악액질, 크론병, 궤양성 대장염, 파이레시스(pyresis), 전신 낭창 홍반, 다발성 경화증, I형 당뇨성 협염, 건선, 베체트병, 아나필락시성 자반, 신장병, 만성 사구체염, 염증성 장 질환 및 백혈병의 치료 및 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 재산화 후, 경색 조직에 대한 손상을 감소시키기에 적합하다. 이 경우, 크산틴 옥시다제를 억제하기 위해 알로푸리놀의 동시 투여가 유익하다. 초산화물 디스무타제와의 배합 치료가 또한 유용하다.
시험 설명
1. 인간 PMN의 제조
건강한 개체의 정맥을 통해 채혈하고 덱스트린 침강에 의해 호중구를 정제하고 완충 매질중에서 재현탁시켰다.
2. 초산화물 라디칼 음이온의 FMLP-자극 형성의 억제
호중구(2.5 x 105ml-1)를 미역가 판의 웰중에서 시토크롬 C (1.2 mg/ml)와 혼합시켰다. 본 발명에 따른 화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO)중에 첨가하였다. 화합물 농도는 2.5 nM 내지 10 μM이며 DMSO 농도는 모든 웰에서 0.1 % v/v이다. 시토칼라신 b (5 μg x ml-1)를 첨가시킨 후, 판을 37℃에서 5분 동안 배양시켰다. 그 다음 호중구를 4 x 10-8M FMLP를 첨가시켜 자극시키고 써모맥스(Thermomax) 미역가 판 분광강도계중에서 OD550을 모니터링함으로써 시토크롬 C의 초산화물 디스무타제 억제 감소율로서 초산화물의 발생을 측정하였다. 초기 비율은 소프트 맥스(Softmax) 역학 계산 프로그램을 사용하여 계산하였다. 블랭크 웰은 초산화물 디스무타제 200 단위를 함유하였다.
초산화물 형성의 억제율은 하기 수학식과 같이 계산하였다.
상기식에서,
Rx는 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 웰의 비율이고,
Ro는 대조 웰에서의 비율이고,
Rb는 블랭크 웰을 함유하는 초산화물 디스무타제에서의 비율이다.
본 발명에 따른 화합물은 0.07 μM 내지 10 μM의 범위에서 IC50의 값을 갖는다.
3. PMN 시클릭 AMP 농도의 측정
본 발명에 따른 화합물을 4 x 10-8M FMLP를 첨가시키기 전 37℃에서 5분 동안 3.7 x 106PMN으로 배양시켰다. 6분 후, 0.1 mM EDTA를 함유하는 96 % v/v 에탄올 중 1 % v/v 농도의 HCl을 첨가시켜 단백질을 석출시켰다. 원심분리시킨 후, 에탄올성 추출물을 질소 분위기하에 증발 건조시키고 4 mM EDTA를 함유하는 pH 7.4의 50 mM 트리스 염산중에 재현탁시켰다. 추출물 중 시클릭 AMP 농도는 시클릭 결합 단백질 검정법 (제공처: 애머샴 인터내셔날 피엘시(Amersham International plc.))을 사용하여 측정한다. 시클릭 AMP 농도는 비히클 함유 대조군 배양물의 백분율로서 표시한다.
본 발명의 화합물은 1 μM 화합물에서 시클릭 AMP 농도를 대조 수치의 0 내지 400% 만큼 증가시킨다.
4. PMN 포스포디에스테라제의 검정
이 검정법은 수니스(Souness) 및 스코트(Scott)에 의해 문헌 (Biochem. J. 291, 389-395, 1993 참조)에 기재된 바와 거의 동일한 방식으로 인간 PMN으로부터 미립상 분획으로서 수행하였다. 미립상 분획을 상기 저자에 의해 기재한 바와 같이 나트륨 바나데이트/글루타티온으로 처리하여 포스포디에스테라제 효소상에서의 별개의 입체 특이성 부위를 표시한다. 본 발명에 따른 화합물은 0.001 μM 내지 10 μM의 범위의 IC50의 값을 갖는다.
5. 인간 혈소판 포스포디에스테라제의 검정
이 검정법은 균등질을 상기한 바와 같이 바나데이트 글루타티온으로 처리하는 것을 제외하고는 슈미트 등의 문헌 (Biochem. Pharmacol. 42, 153-162, 1991 참조)에 기술한 방법과 거의 동일한 방식으로 수행하였다. 본 발명에 따른 화합물은 100 μM 이상의 범위의 IC50의 값을 갖는다.
6. 래트의 뇌막에서의 롤리프람 결합 부위에 대한 결합 검정
이 검정법은 슈나이더 등의 문헌 (Eur. J. Pharmacol. 127, 105-115, 1986 참조)에 기재된 방식과 동일한 방식으로 수행하였다. 본 발명에 따른 화합물은 0.01 μM 내지 10 μM의 범위에서의 IC50의 값을 갖는다.
7. 인간 단핵세포의 준비
건강한 개체로부터 혈액을 채취하였다. 단핵세포를 밀도 원심 분리에 의해 말초 혈액으로부터 분리시킨 다음 원심 현탁분리시켰다.
8. 엔도톡신 유발 TNF 방출
단핵 세포(1 x 106ml-1)를 LPS(2μg/ml)로 자극시키고 상이한 농도(10-4내지 10 μg/ml-1)에서 화합물로 함께 배양시켰다. 화합물을 DMSO/매질 (2% v/v) 중에 용해시켰다. 세포를 글루타민/FCS를 보충시킨 RPMI-1640 배지중에서 37℃에서 CO25%를 함유하는 습한 대기중에서 배양시켰다. 18 내지 24 시간 후, TNF를 인간 TNF 특이 ELISA (medgenix 제품)에 의해 상청액중에서 측정하였다. 대조군은 비자극되고 본 발명의 화합물없이 LPS로 자극시킨 단핵 세포이다. 실시예 2, 13 및 16은 인간 단핵 세포에서의 LPS 유도 TNF 활성 억제를 유발시킨다 (IC50: 10-3내지 1 μg ml-1).
9. 마우스 중 엔도톡신 유발 쇼크 치사
B6D2F1 마우스 (n=10)을 갈락토사민(600 mg/kg)으로 감작시키고 LPS(0.01μg/마우스)를 사용하여 쇼크 및 치사를 유발시켰다. LPS를 투여하기 1 시간 전에 본 발명의 화합물을 정맥내 투여하였다. 대조군은 본 발명의 화합물은 투여하지 않고 LPS만을 투여한 것이다. 마우스는 LPS 투여 후 8 내지 24 시간대에 사망하기 시작하였다. 실시예 2, 13 및 16은 3 내지 30 mg/kg의 투여량에서 엔도톡신 치사를 약 70% 내지 100% 감소시켰다.
갈락토사민/LPS 매개 치사율은 감소하였다.
10. 인간 단핵 세포의 자극 및 시토킨 농도의 결정
단핵 세포 (1 ml 중 2 x 105개)를 시험 화합물의 존재하에 100 ng/ml LPS, 0.8 mg/ml zymC3b 또는 10 ng/ml IL-1β로 자극시켰다. 최종 DMSO 농도를 0.1% v/v에서 유지시켰다. 세포를 37℃에서 CO25%의 습한 대기중에서 일야 배양시켰다. 상청액을 수거하고 -70℃에서 보관하였다. TNFα 농도를 1차 항체로서 A6 항-TNF 모노클로날 항체 (Miles 제품)를 사용하여 ELISA에 의해 측정하였다. 2차 항체는 폴리클로날 항-TNFα 항체 IP300 (Genzyme 제품)이며 검색 항체는 폴리클로날 항-래빗 IgG 알칼리성 포스포타제 콘쥬게이트 (Sigma 제품)이다. IL-10은 ELISA (Biosource)에 의해 측정하였다. 실시예 2는 LPS- 및 IL-1β 유발 TNFα 형성을 억제 (1 내지 2 μM의 IC50)하는 한편, zymC3b-유발 TNFα 형성은 10 μM에서 약 50%에 의해 억제되었다. 실시예 2는 또한 그 자체가 IL-10을 자극시키지 않고 IL-10의 방출을 증가시켰다. 10 μM에서 IL-10 형성이 약 3 내지 4배 증가하였다.
본 발명의 신규한 활성 화합물은 공지의 방법에 의해 불활성이며 비독성인제약학상 적합한 부형제 또는 용매를 사용하여 정제, 제피정, 환제, 입제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁액 및 용제 등의 통상의 제제로 전환시킬 수 있다. 이와 관련하여, 치료학상 활성 화합물은 각각의 경우 총 혼합물의 약 0.5 내지 90 중량%의 농도로, 이를 테면 소정의 투여 범위를 달성하기에 충분한 양으로 존재하여야 한다.
예를 들면, 제제는 임의로는 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제로 증량시킴으로써 제조할 수 있다. 이때, 필요에 따라서 예를 들면 희석제로서 물을 사용할 경우, 보조 용매로서 유기 용매를 사용할 수 있다.
통상의 방식으로, 바람직하게는 경구 또는 비경구, 특히 설하 또는 정맥내 투여한다.
비경구 투여시, 적절한 액상 담체 물질을 사용하는 활성 화합물의 용액을 활용할 수 있다.
일반적으로, 정맥내 투여시, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 10 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 5 mg의 양을 투여하는 것이 유익한 것으로 입증되었으며, 경구 투여시, 투여량은 약 0.01 내지 25 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이다.
그럼에도 불구하고, 필요에 따라서, 체중 및 투여 경로 유형, 약물에 대한 환자의 개개 반응 양상, 제제화 방식 및 투여가 행해지는 시간 또는 간격에 따라서 상기 양을 벗어날 필요도 있다. 그러므로, 어떤 경우에는 상술한 최저량 보다 적은 양으로 투여하는 것이 효과적이며, 또 어떤 경우에는 상기 최대량 보다 많은 양으로 투여하여야 한다. 보다 다량을 투여하는 경우, 이를 1일에 걸쳐서 수회의 소단위 투여량으로 분할시키는 것이 바람직할 수 있다.
용매
I 석유에테르: 에틸아세테이트 1:1
II 석유에테르: 에틸아세테이트 5:1
III 석유에테르: 에틸아세테이트 5:2
IV 에틸아세테이트
V 디클로로메탄: 메탄올 5:1
VI 디클로로메탄
VII 시클로헥산: 에틸아세테이트 3:1
VIII 디클로로메탄:메탄올 50:1
출발 화합물
실시예 I
2-히드록시-4-메톡시벤조니트릴
2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (55 g, 0.36 몰), 히드록실아민 염산염 (30 g, 0.43 몰) 및 포름산 나트륨 (34 g, 0.5 몰)을 포름산 (200 ml, 98 내지 100%) 중에서 1.25 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 용액을 30분 동안 교반시키면서얼음중에서 급냉시켰다. 생성된 석출물을 여과 분리시키고 물로 잘 세척하였다. 데시케이터중에서 건조시킨 후, 적벽돌색 고상물로서의 표물 (45 g, 0.3 몰; 84% 수율)을 얻었다.
융점: 169 내지 171℃, Rf (EtOAc) 0.43
실시예 II
(3-아미노-6-메톡시-벤조푸란-2-일)-(3-니트로-페닐)-메타논
2-히드록시-4-메톡시벤조니트릴 (5 g, 33.5 몰) 및 ω-브로모-3-니트로아세토페논 (8.2 g, 33.5 몰)을 DMF 30 ml중에 용해시키고 트리에틸아민 4.6 ml를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 90분 동안 가열하고, 물로 켄칭시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 용매를 진공하에 증류시키고 잔사를 일야 건조시켰다. 조야 생성물을 90분 동안 50ml 에탄올 중 나트륨 150 mg 혼합물중에서 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증류시키고 잔사를 물중에 용해시키고 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축시키고 잔사를 크로마토그라피(실리카겔 60)로 더 정제시켰다.
수율: 9.6 g (92%)
Rf: 0.18 (III)
융점: 214 ℃
표 1 내지 5에 명시한 화합물은 실시예 I과 유사한 방법으로 제조하였다.
제조예
실시예 1
N-(3-(6-메톡시-2-(4'-메틸벤조일)벤조푸라닐)우레아
실시예 II의 화합물 1 g(3.55 밀리몰)을 디클로로메탄 (20ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 (10ml) 중 클로로술포닐이소시아네이트 (0.55 g, 3.99 밀리몰)을 30분 동안 적가한 다음 반응물을 실온으로 만들고 4 시간 더 교반시켰다. 물 (20 ml)을 첨가하고 반응물을 일야 교반시켰다. 디클로로메탄을 진공하에 제거하고 잔사를 에틸아세테이트중에 용해시키고 염수로 세척하고 분리시키고 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 증발시켜 고상물을 얻고 이를 펜탄으로 연화시켜 황색 고상물로서의 표제 화합물 (1 g, 3.1 밀리몰, 87%)을 얻었다.
융점: 258 내지 260 ℃
Rf(CH3OH:CH2Cl21:1): 0.82
표 6에 명시한 화합물은 실시예 1과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 21
N-벤조일-N'-(3-(2-(2',4'-디클로로벤조일)-6-메톡시벤조푸라닐)티오우레아
실시예 IV의 화합물 1.35 g (4 밀리몰) 및 벤조일이소티오시아네이트 (720 mg, 4.4 밀리몰)를 아세톤 (20ml)중에서 24 시간 동안 환류시킨 다음 반응물을 냉각시키고 교반시키면서 빙수중에 부었다. 석출물을 여과 분리시키고 물로 세척하였다. 데시케이터중에서 건조시킨 후, 표제 화합물 (1.6 g, 3.3 밀리몰, 84 %)을 황색 고상물로서 얻었다.
융점: 100 내지 102 ℃
Rf: 0.67 (IV)
표 7 내지 11에서 명시한 화합물은 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체는 특히 급성 또는 만성 염증 질환을 치료하기 위한 약제의 활성 성분으로서 사용할 수 있다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (1)의 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 또는 그의 염 1 종 이상 및 약리학상 허용되는 희석제를 포함하는, 급성 및 만성 염증 질환을 치료하기 위한 조성물.
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    A 및 D는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 카르복실 또는 탄소수 6 이하의 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는 할로겐, 카르복실, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 일반식 -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12또는 -NH-SO2R13의 기
    [여기서,
    R5, R6, R8, R9, R10, R11및 R12는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, C3-C6시클로알킬, 벤질이거나 또는 N, S 및 O로 이루어진 군 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖고 페닐 환이 융합될 수 있으며 할로겐, 시아노, 니트로 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 5 내지 7원 포화 또는 불포화 헤테로사이클; 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 아실; 또는 니트로, 할로겐, 카르복시 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내거나, 또는
    R5는 히드록실 보호기 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐이거나, 또는 카르복실, 히드록실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 치환되거나 또는 N, S 및(또는) O로 이루어진 군 중에서 선택된 3개 이하의 헤테로 원자를 갖고 할로겐, 시아노, 니트로 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 5 내지 7원 불포화 헤테로사이클에 의해 치환되는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내거나, 또는
    R5는 일반식 SO2R14의 기 (여기서, R14는 페닐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    a는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    b는 0 또는 1의 수를 나타내고,
    R7은 수소 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R13은 C6-C10아릴, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다]
    를 나타내고,
    R1은 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아미노 보호기 또는 일반식 -CO-R15의 기
    [여기서,
    R15는 히드록실, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, C3-C6시클로알킬, 피리딜, 피롤리디닐, 또는 할로겐, 카르복실 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 히드록실, 카르복실 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐을 나타낸다]
    를 나타내고,
    L은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
    R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 탄소수 6 이하의 시클로알킬, 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알케닐을 나타내거나 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 비치환되는 벤조일 또는 C6-C10아릴이거나, 또는
    R2및 R3는 질소 원자와 함께 추가의 산소 원자를 포함하거나 불포함하는 5 내지 7원 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    R4는 히드록실, 티오페닐, C3-C6시클로알킬, 할로겐, 니트로, 테트라졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 할로겐, 또는 일반식 -NR16R17, -SR18, SO2R19또는 O-SO2R20의 기
    [여기서,
    R16및 R17은 상기 R7및 R8의 정의와 동일하며 각각 동일하거나 또는 상이하거나, 또는 R16은 수소를 나타내고 R17은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내고,
    R18은 수소 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R19및 R20은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 벤질 또는 페닐을 나타낸다]
    에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되는 페닐에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물이
    A 및 D는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐이거나, 또는 카르복실, 히드록실, 탄소수 5 이하의 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 트리플루오로메틸, 또는 일반식 -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12또는 -NH-SO2R13의 기
    [여기서,
    R5, R6, R8, R9, R10, R11및 R12는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시놀릴, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 치환되거나 비치환되는 피리딜, 이미다졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 티에닐; 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 아실; 또는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실 또는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내거나, 또는
    R5는 벤질, 아세틸, 또는 테트라히드로피라닐 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐; 또는 카르복실, 히드록실, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 페녹시아실 또는 벤조일에 의해 치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 피리딜, 이미다졸릴, 티에닐 또는 푸릴에 의해 치환되는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
    R5는 -SO2-R14(여기서, R14는 페닐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타냄)를 나타내고,
    a는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    b는 0 또는 1의 수를 나타내고,
    R7은 수소 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고,
    R13은 페닐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다]
    를 나타내고,
    R1은 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 3급 부톡시카르보닐 또는 일반식 -CO-R15의 기
    [여기서,
    R15는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딜, 피롤리디닐, 또는 불소, 염소, 브롬, 카르복실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 히드록실, 카르복실 또는 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐이다]
    를 나타내고,
    L은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
    R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알케닐이거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실, 시아노, 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 비치환되는 벤조일 또는 페닐이거나 또는
    R2및 R3는 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 환을 형성하고,
    R4는 히드록실, 티오페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 니트로, 테트라졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 불소, 염소 또는 브롬에 의해 일치환되거나 비치환되는 페닐에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내는 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 및 그의 염인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (1)의 화합물이
    A 및 D는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 또는 카르복실, 탄소수 4 이하의 알콕시카르보닐, 페녹시 또는 벤조일에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 일반식 -OR5, -S(O)aR6, -(O-CH2-CO)b-NR7R8, -CO-NR9R10, -SO2-NR11R12또는 -NH-SO2R13의 기
    [여기서,
    R5, R6, R8, R9, R10, R11및 R12는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시놀릴, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노 및 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬에 의해 치환되거나 비치환되는 피리딜, 이미다졸릴, 1,3-티아졸릴 또는 티에닐; 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알케닐 또는 아실; 또는 니트로, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내거나, 또는
    R5는 벤질, 아세틸, 또는 테트라히드로피라닐 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 또는 카르복실, 히드록실, 각각 탄소수 3 이하의직쇄 또는 분지쇄 아실 또는 알콕시카르보닐, 페녹시, 벤조일 또는 피리딜, 이미다졸릴 또는 티에닐에 의해 치환되는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나 또는
    R5는 -SO2-R14(여기서, R14는 페닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타냄)를 나타내고,
    a는 0, 1 또는 2의 수를 나타내고,
    b는 0 또는 1의 수를 나타내고,
    R7은 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고,
    R13은 페닐, 트리플루오로메틸 또는 메틸을 나타낸다]
    를 나타내고,
    R1은 수소, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 일반식 -CO-R15의 기
    [여기서,
    R15는 히드록실, 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 피리딜, 피롤리디닐, 또는 불소, 염소, 브롬, 카르복실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환되는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 히드록실, 카르복실 또는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐이다]
    를 나타내고,
    L은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
    R2및 R3는 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시카르보닐 또는 알케닐이거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 카르복시, 시아노, 니트로로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 또는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 비치환되는 벤조일 또는 페닐이거나, 또는
    R2및 R3는 질소 원자와 함께 피롤리디닐 환을 형성하고,
    R4는 히드록실, 티오페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 테트라졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 피리딜, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 시아노, 카르복실, 각각 탄소수 5 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 아실로 이루어진 군 중에서 선택된 동일하거나 또는 상이한 치환체에 의해 일치환 내지 삼치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내거나, 또는 염소에 의해 일치환 또는 이치환되거나 비치환되는 페닐에 의해 치환되거나 비치환되는 페닐을 나타내는 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 및 그의 염인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 제조하는 방법에 있어, 화학식(I)의 N-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체를 통상의 보조제와 함께 투여 형태로 제제화함을 특징으로 하는 방법.
KR1020030040949A 1995-03-06 2003-06-24 Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체 KR100438633B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9504460.8 1995-03-06
GBGB9504460.8A GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-03-06 N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960005676A Division KR100405579B1 (ko) 1995-03-06 1996-03-05 N-(3-벤조푸라닐)우레아유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100438633B1 true KR100438633B1 (ko) 2004-07-02

Family

ID=10770709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960005676A KR100405579B1 (ko) 1995-03-06 1996-03-05 N-(3-벤조푸라닐)우레아유도체
KR1020030040949A KR100438633B1 (ko) 1995-03-06 2003-06-24 Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960005676A KR100405579B1 (ko) 1995-03-06 1996-03-05 N-(3-벤조푸라닐)우레아유도체

Country Status (42)

Country Link
US (2) US6399657B1 (ko)
EP (1) EP0731099B1 (ko)
JP (1) JP3204901B2 (ko)
KR (2) KR100405579B1 (ko)
CN (2) CN1134419A (ko)
AR (1) AR002710A1 (ko)
AT (1) ATE193704T1 (ko)
BG (2) BG100396A (ko)
BR (1) BR9600930A (ko)
CA (1) CA2170824A1 (ko)
CO (1) CO4370145A1 (ko)
CZ (1) CZ66796A3 (ko)
DE (1) DE69608721T2 (ko)
DK (1) DK0731099T3 (ko)
DZ (1) DZ1998A1 (ko)
EE (1) EE03921B1 (ko)
ES (1) ES2147320T3 (ko)
FI (1) FI960998A (ko)
GB (1) GB9504460D0 (ko)
GR (1) GR3034240T3 (ko)
HK (1) HK1013285A1 (ko)
HR (1) HRP960071B1 (ko)
HU (1) HU222282B1 (ko)
IL (1) IL117349A (ko)
MA (1) MA23815A1 (ko)
MY (1) MY117526A (ko)
NO (1) NO313672B1 (ko)
NZ (1) NZ286107A (ko)
PE (1) PE43597A1 (ko)
PL (1) PL189206B1 (ko)
PT (1) PT731099E (ko)
RO (1) RO116622B1 (ko)
RU (1) RU2162845C2 (ko)
SI (1) SI0731099T1 (ko)
SK (1) SK281817B6 (ko)
SV (1) SV1996000015A (ko)
TN (1) TNSN96035A1 (ko)
TR (1) TR199600177A2 (ko)
TW (1) TW336934B (ko)
UA (1) UA46714C2 (ko)
YU (1) YU49359B (ko)
ZA (1) ZA961774B (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
GB9525262D0 (en) * 1995-12-11 1996-02-07 Bayer Ag Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9614718D0 (en) 1996-07-12 1996-09-04 Bayer Ag 3-ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes
JPH10168095A (ja) * 1996-12-10 1998-06-23 Cci Corp 炎症性腸疾患予防および治療剤
CA2345459A1 (en) * 1998-11-12 2000-05-18 Regine Bohacek Bicyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them & uses thereof
GB2350109A (en) 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofuranyl sulfonates
GB2350111A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Oligohydroxyl substituted 3-urea-benzofuran and pyridofuran derivatives
GB2350112A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
GB2350110A (en) * 1999-05-17 2000-11-22 Bayer Ag Pharmaceutically active benzofurans
US7144885B2 (en) 2002-02-22 2006-12-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fused tricyclic heterocycles useful for treating hyper-proliferative disorders
US7351735B2 (en) * 2002-02-22 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and benzothiophene derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative disorders
WO2004046095A1 (en) 2002-11-19 2004-06-03 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl thioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2004063181A1 (en) * 2003-01-03 2004-07-29 Genzyme Corporation Urea derivatives and their use as anti-inflammatory agents
TW200528459A (en) * 2004-01-06 2005-09-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Azabenzofuran substituted thioureas; inhibitors of viral replication
TW200600492A (en) * 2004-05-18 2006-01-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Substituted aryl acylthioureas and related compounds; inhibitors of viral replication
WO2006137350A1 (ja) * 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CN101484166B (zh) 2006-07-05 2012-09-05 奈科明有限责任公司 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
WO2012123353A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Novel use of benzofuranylsulfonates
WO2013156232A1 (en) * 2012-04-16 2013-10-24 Algiax Pharmaceuticals Gmbh Use of benzofuranylsulfonates in neuropathic pain
US10472324B2 (en) 2014-03-18 2019-11-12 Algiax Pharmaceuticals Gmbh 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxy-N-aryl-thioacrylamide derivatives
EP3165224A1 (en) 2015-11-09 2017-05-10 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders
WO2017089347A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas
JP6788966B2 (ja) * 2015-12-24 2020-11-25 丸善製薬株式会社 化粧料
EP4020024A1 (en) 2020-12-22 2022-06-29 Paul Scherrer Institut Method for producing high aspect ratio fan-shaped optics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU559687B2 (en) * 1981-07-01 1987-03-19 Upjohn Company, The Pyridinyl-and imidazolyl-benzofurane and benzothiophenes
EP0146243A1 (en) * 1983-10-31 1985-06-26 Merck Frosst Canada Inc. Lipoxygenase inhibitors
US4822803A (en) * 1983-10-31 1989-04-18 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid hydrazides useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US4933351A (en) * 1983-10-31 1990-06-12 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carbox amides useful as inhibitors of leukoriene biosynthesis
US4663347A (en) 1983-10-31 1987-05-05 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran 2-carboxylic acid esters useful as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5087638A (en) * 1984-06-20 1992-02-11 Merck Frosst Canada, Inc. Benzofuran derivatives
GB9200623D0 (en) * 1992-01-13 1992-03-11 Bayer Ag Benzofuranyl and thiophenyl-methylthio-alkanecarboxylic acid derivatives
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
GB9504460D0 (en) * 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SI0731099T1 (en) 2000-08-31
DZ1998A1 (fr) 2002-07-20
HUP9600549A2 (en) 1997-07-28
CN1176651C (zh) 2004-11-24
JP3204901B2 (ja) 2001-09-04
GR3034240T3 (en) 2000-12-29
AU4582896A (en) 1996-09-19
SK281817B6 (sk) 2001-08-06
ATE193704T1 (de) 2000-06-15
MA23815A1 (fr) 1996-10-01
SK29796A3 (en) 1996-10-02
EE03921B1 (et) 2002-12-16
KR960034194A (ko) 1996-10-22
RO116622B1 (ro) 2001-04-30
TR199600177A2 (tr) 1996-10-21
HU222282B1 (hu) 2003-05-28
TW336934B (en) 1998-07-21
NZ286107A (en) 1998-08-26
IL117349A (en) 2002-09-12
UA46714C2 (uk) 2002-06-17
RU2162845C2 (ru) 2001-02-10
DK0731099T3 (da) 2000-09-25
DE69608721T2 (de) 2000-10-05
YU13396A (sh) 1999-06-15
FI960998A0 (fi) 1996-03-04
JPH08253466A (ja) 1996-10-01
BG100396A (bg) 1996-12-31
CN1134419A (zh) 1996-10-30
HRP960071A2 (en) 1997-12-31
HU9600549D0 (en) 1996-04-29
MY117526A (en) 2004-07-31
PT731099E (pt) 2000-11-30
US6677372B2 (en) 2004-01-13
NO960884D0 (no) 1996-03-05
YU49359B (sh) 2005-09-19
NO313672B1 (no) 2002-11-11
CZ66796A3 (en) 1996-09-11
US6399657B1 (en) 2002-06-04
EP0731099A1 (en) 1996-09-11
PE43597A1 (es) 1997-12-26
TNSN96035A1 (fr) 2005-03-15
HUP9600549A3 (en) 1998-04-28
PL313070A1 (en) 1996-09-16
AU705667B2 (en) 1999-05-27
KR100405579B1 (ko) 2004-03-19
EP0731099B1 (en) 2000-06-07
ES2147320T3 (es) 2000-09-01
US20030109578A1 (en) 2003-06-12
HRP960071B1 (en) 2001-04-30
NO960884L (no) 1996-09-09
HK1013285A1 (en) 1999-08-20
CO4370145A1 (es) 1996-10-07
PL189206B1 (pl) 2005-07-29
IL117349A0 (en) 1996-07-23
SV1996000015A (es) 1997-02-17
CA2170824A1 (en) 1996-09-07
GB9504460D0 (en) 1995-04-26
BG62732B1 (bg) 2000-06-30
CN1313284A (zh) 2001-09-19
FI960998A (fi) 1996-09-07
AR002710A1 (es) 1998-04-29
BR9600930A (pt) 1997-12-30
DE69608721D1 (de) 2000-07-13
EE9600030A (et) 1996-10-15
ZA961774B (en) 1996-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100438633B1 (ko) Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체
US6169092B1 (en) 3-Ureido-pyridofurans and -pyridothiophenes for the treatment of inflammatory processes
EP0779291B1 (en) Heterocyclylcarbonyl substituted benzofuranyl-ureas
DE19837386A1 (de) CCR-3-Rezeptorantagonisten
SK282676B6 (sk) Benzofuránové karboxamidy a tioamidy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
KR19990071894A (ko) 벤조퓨란 카르복사미드 및 술폰아미드
JP5068913B2 (ja) 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
US6610687B1 (en) Benzofuranylsulfonates
EP0685466A1 (de) 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
DE4428932A1 (de) Substituierte-Chinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE69731642T2 (de) Buttersäure matrix-metalloproteinase-inhibitoren
GB2350110A (en) Pharmaceutically active benzofurans
US7115654B2 (en) Caspase-1 inhibitors and methods for their use
GB2350112A (en) Pharmaceutically active cycloalkyl ketones
EP0276194A1 (de) 2,1-Benzothiazepin-2,2-dioxid-5-carbonsäurederivate
WO2000066553A1 (de) Substituierte indolsulfonamide als antivirale mittel
WO2001007412A1 (de) Antivirale tetrahydroisichinolinsulfonamide
DD281808A5 (de) Verfahren zur herstellung n-substituierter derivate von staurosporin

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee