WO2001007412A1 - Antivirale tetrahydroisichinolinsulfonamide - Google Patents

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WO2001007412A1
WO2001007412A1 PCT/EP2000/006521 EP0006521W WO0107412A1 WO 2001007412 A1 WO2001007412 A1 WO 2001007412A1 EP 0006521 W EP0006521 W EP 0006521W WO 0107412 A1 WO0107412 A1 WO 0107412A1
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formula
substituted
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Peter Eckenberg
Jürgen Reefschläger
Wolfgang Bender
Siegfried Goldmann
Michael Härter
Sabine Hallenberger
Jörg Keldenich
Olaf Weber
Kerstin Henninger
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Definitions

  • the present invention relates to new compounds which are suitable as medicaments, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antiviral agents.
  • ⁇ , ⁇ -Naphthyl linked phenylsulfonamides are mainly known from phototechnical publications [cf. see JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-
  • WO 90/09 787 discloses sulfonamides as radio- or chemosensitizers and their use in the treatment of tumors.
  • Tetrahydroisoquinoline sulfonamides are also known from pharmaceutical publications, in particular as thromboxane A2 antagonists [cf. see EP-0 300 725,
  • the invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen, (-CC 6 ) alkyl, which can optionally be substituted by one to three halogen atoms or (-C-C) alkoxycarbonyl, (C] -C 6 ) alkanoyl, which can optionally be substituted by one to three halogen atoms, (C 3 -C 7 ) cycloalkylcarbonyl, (C 6 -C ⁇ 0 ) arylcarbonyl, (5- to 10-membered heteroaryl) carbonyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or represents mono- or di (C] -C 6 ) alkylaminocarbonyl,
  • R, 2 for hydrogen, (-C 6 ) alkanoyl, optionally by one to three
  • Halogen atoms can be substituted, (C -C) cycloalkylcarbonyl or (C 6 - C ⁇ 0 ) arylcarbonyl,
  • R 4 for (-C-Ce) alkyl which is optionally substituted one to three times the same or different by hydroxy, halogen, (C 6 -C ⁇ o) aryl or (C ⁇ -C 4 ) alkoxycarbonyl, (C 3 -C 7 ) - cycloalkyl, (C 6 -C ⁇ 0) aryl, (C ⁇ -Ce) alkoxy, amino, mono- or di (C ⁇ -C6) alkylamino, the (C ⁇ -C6) alkyl moiety may optionally be substituted by one to three halogen atoms, stands
  • R 5 represents (-C-Ce) alkyl which is optionally substituted one to three times in the same or different manner by hydroxy, halogen or (C- ⁇ -C) alkoxycarbonyl,
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts are preferred with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, phenylsulfonic acid, Toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid
  • organic carboxylic or sulfonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, ethane
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or.
  • Triethylamine di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • (C j -C 6 ) alkyl generally represents straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms.
  • (C j -C ⁇ alkyl or (Cj-C 3 ) alkyl) in the context of the invention generally represent straight-chain or branched-chain hydrocarbon radicals having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, pro - pyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl and isohexyl.
  • Cycloalkyl stands for cycloalkyl group with 3 to 7 carbon atoms includes, for example: cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl. Cyclopropyl is preferred.
  • the (C ⁇ -C 6 ) alkoxy group includes straight-chain or branched-chain alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms ((Ci-C ⁇ alkoxy), more preferably alkoxy groups having 1 to 3 carbon atoms ((-C-C3) alkoxy
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy and isohexoxy may be mentioned, methoxy, ethoxy and propoxy being preferred.
  • mono- or di (-CC6) alkylamino includes those whose alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms. It can be symmetrical or asymmetrical alkylamino groups, such as dimethylamino, diethylamino, methyl, ethylamino etc. This also applies to the mono- or di (C ⁇ -C6) alkylamino part in the mono- or di (C j -C6 ) Alkylamino carbonyl group.
  • (C6-C ⁇ o) aryl stands for an aromatic radical having 6 to 10 carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is 5- to 10-membered
  • Rings containing heteroatoms which can contain 1 to 4 heteroatoms, selected from O, S and N and include, for example, pyridyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolcenyl, indolyl, benzo [b] thienyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, etc.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Chlorine or fluorine are preferred.
  • alkanoyl stands for straight-chain or branched-chain alkanoyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, propanoyl, isopropanoyl, butanoyl, isobutanoyl, pentanoyl and hexanoyl.
  • the compounds of formula (I) include the following substitution patterns, all of which are within the scope of the invention:
  • the invention includes compounds of general formula (I) in which:
  • R, 2 represents hydrogen
  • R 4 is (C 1 -C 6) alkyl which is optionally substituted by halogen or hydroxy,
  • the invention includes compounds of the general formula (I) in which R 4 is tert-butyl, which is optionally substituted by halogen or hydroxyl, and their salts.
  • the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of formula (I).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of bases such as pyridine, triethylamine and Hunig base etc.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 70 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R is as defined above and A is a customary leaving group, in a manner known per se in the presence of a base to give compounds of the general formula (I).
  • Halogen e.g. chlorine, bromine, iodine
  • OTs Tosyl
  • OMes Mesyl
  • Bases preferred in the reaction are tertiary amines, such as pyridine, Hunig base, etc.
  • Alkali hydroxide and alkali carbonate Alkali hydroxide and alkali carbonate.
  • the reaction is preferably carried out in inert solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, dimethylformamide etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -10 ° C to 100 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • reaction conditions reference can be made to those of process (B).
  • Alcohols include, for example, propanol, isopropanol, butanol, etc., with n-butanol being preferred.
  • Acids include, for example, hydrogen halide acids, trifluoroacetic acid, etc., hydrochloric acid being preferred.
  • the reaction is preferably carried out in homogeneous aqueous solvent systems.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • R 2 is as defined above and R 1a stands for (-C-Ce) alkanoyl, in a manner known per se with complex metal hydrides to give compounds of the general formula (II):
  • R 2 is as defined above and R is (-C-Ce) alkyl.
  • Complex metal hydrides preferably used in the reaction are lithium aluminum hydride, diisobutyl aluminum hydride, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, etc.
  • the reaction is preferably carried out in a temperature range from -50 ° C to 40 ° C.
  • the reaction is preferably carried out at normal pressure.
  • the tetrahydroisoquinoline compounds can be prepared as follows:
  • the 5-amino-N-acetyltetrahydroquinoline was prepared according to a protocol by J.G. Durant, A.D. Gribble and R.A Slater EP 0 266 949 (1988) starting from commercially available 5-nitroisoquinoline.
  • N-acetyltetrahydroisoquinoline-7-sulfonic acid chloride by direct sulfochlorination of N-acetyltetrahydroisoquinoline.
  • the 5-, 6- and 8-sulfonic acid chlorides were obtained by Sandmeyer reaction of the appropriately substituted aminotetrahydroisoquinolines:
  • the ortho derivatives can be prepared analogously.
  • the aniline 1 is produced e.g. in accordance with U.S. Patent No. 3,979,202.
  • the aniline 3 is produced e.g. according to S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
  • the aniline 4 is produced e.g. according to WO 9631462.
  • the aniline 5 is produced e.g. according to R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29: 807 (1994).
  • Anilines 2 and 6 are prepared in an analogous manner.
  • the invention further relates to compounds of formula (I) for use as medicaments.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition which comprises a compound of the general formula (I) in admixture with at least one pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the invention further relates to the use of the compound of the general
  • Formula (I) for the manufacture of a medicament for the manufacture of a medicament.
  • the invention further relates to the use of a compound of the general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, in particular infections by cytomegaloviruses.
  • the invention further relates to the use of a compound of the general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment of viral infections, in particular infections by cytomegaloviruses.
  • Compounds of the general formulas (I) have an unforeseeable surprising spectrum of action. They show an antiviral effect on representatives of the group of herpes viridae, especially on the human cytomaly virus (HCMV). They are therefore suitable for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by human cytomegalovirus (HCMV).
  • HCMV human cytomegalovirus
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic lung fibroblasts (HELF) cell cultures.
  • the influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was determined in comparison to the reference substance ganciclovir (Cymevene R sodium), a clinically approved anti-HCMV chemotherapeutic agent (EC 50 , corresponding to the effective concentration at which 50% inhibition of virus activity is achieved).
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases which are triggered by human cytomegalovirus.
  • the following can be mentioned as indication areas:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • mice 5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were obtained from a commercial breeder (The Jackson Lab., Bar Harbor). The animals were kept in isolators under sterile conditions (including bedding and feed).
  • Murine cytomegalovirus (MCMV), Smith strain, was passaged in vivo (BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was examined using a plaque assay for primary embryonic mouse fibroblasts. The mice were infected with a dose of 5 ⁇ 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after approx. 11 days.
  • mice were treated with substance orally twice a day for 8 days (morning and evening).
  • the dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass.
  • the substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension. 16 hours after the last substance application, the animals were killed painlessly and the salivary gland, liver and kidney were removed.
  • the MCMV-DNA was quantified by means of DNA dot blot hybridization.
  • a digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim, also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the MCMV range, Smith, Hindlll J, was used as the probe.
  • the signals were detected by means of chemiluminescence.
  • the membrane was washed in 1 x digoxygenin washing buffer 1 for 3 minutes. The filters were then incubated for 30 minutes at room temperature with shaking in 1 x digoxygenin blocking solution.
  • the filters were then incubated for 30 minutes in 20 ml / 100 cm 2 membrane with the anti-DIG-alkaline phosphatase conjugate solution (1: 20000 in 1 x digoxygenin blocking solution). 2 washing steps each lasting 15 minutes with 1 x digoxygenin washing buffer followed. This was followed by equilibration of the filters in 1 x digoxygenin detection buffer for 5 minutes and detection by means of 1 ml / 100 cm 2 membrane area 1: 100 diluted CDP-Star solution. After spreading out the CDP-Star solution and incubating for 5 minutes in a dark box, the chemiluminescence was detected or evaluated using X-ray film (Kodak) or Lumilmager (Boehringer Mannheim).
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually, intravenously or intravitreally, optionally as a depot in an implant.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the mixture was diluted with 50 ml of water and extracted 3 times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried with sodium sulfate and am
  • the sulfonic acid chloride IIc was initially taken as the crude product and N- (4-aminophenyl) -3-fiuoro-2,2-dimethylpropanamide, dissolved in 5 ml of pyridine, was added.

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfassen, sowie die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von viralen Infektionen, wie Infektionen durch Cytomegalieviren.

Description

ANΗVIRALE TETRAHYDROISICfflNOLINSULFONAMIDE
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
α,ß-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836- A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-
3 482 971. EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs- mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-l-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Tetrahydroisochinolinsulfonamide sind auch aus pharmazeutischen Publikationen insbesondere als Thromboxan A2-Antagonisten bekannt [vgl. hierzu EP-0 300 725,
EP-0 266 949].
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000002_0001
woπn
R1 für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome oder (Cι-C )Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (C]-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-Cι0)Arylcarbonyl, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, (Cι-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder für Mono- oder Di(C]-C6)alkylaminocarbonyl steht,
R ,2 für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei
Halogenatome substituiert sein kann, (C -C )Cycloalkylcarbonyl oder (C6- Cι0)Arylcarbonyl steht,
Ε für
H H
I 5 N I — CO-R4 oder — CO— N— R5 steht, woπn
R4 für (Cι-Ce)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, (C6-Cιo)Aryl oder (Cι-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-Cι0)Aryl, (Cι-Ce)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino, deren (Cι-C6)Alkylanteil gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, steht
R5 für (Cι-Ce)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C-ι-C )Alkoxycarbonyl substituiert ist,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin- düngen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon- säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul- fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw.
Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver- schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(Cj-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entsprechend stehen (Cj-C^Alkyl bzw. (Cj-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl. (C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugt ist Cyclopropyl.
Die (Cι-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in der Definition von
Figure imgf000005_0001
verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen- Stoffatomen ((Ci-C^Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((Cι-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(Cι-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(Cι-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(Cj-C6)-Alkylamino- carbonyl-Gruppe.
(C6-Cιo)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige
Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indoli- cenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und lod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
(Cι-C6)Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver- zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
Die Verbindungen der Formel (I) schließen die folgenden Substitutionsmuster ein,die alle im Umfang der Erfindung enthalten sind:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000007_0001
worunter Verbindungen der Formel (la) besonders bevorzugt sind.
Weiterhin schließen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Substitutionsmuster ein, die ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sind:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0004
worunter die Verbindungen der Formel (le) und (If) bevorzugt sind. In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel ( I ) ein, worin:
R ,2 für Wasserstoff steht, und
R~ für
H
-N— CO-R4 steht, worin
R4 (Cι-Cβ)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungforrn schließt die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin R4 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000008_0001
worin R wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Foπnel (III) oder (IV)
Figure imgf000009_0001
worin R und R wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ih)
Figure imgf000009_0002
1 T um, worin R und R wie oben definiert sind.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofüran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii):
Figure imgf000010_0001
worin R und R wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V):
R1-A (V)
worin R wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete Abgangsgruppe dar, wie z.B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc.,
Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofüran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Analog setzt man im Verfahren (C) Verbindungen der Formel (Ih)
Figure imgf000011_0001
worin R und R wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (VI)
R2-A (VI)
um, worin R2 wie oben definiert ist, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
Bezüglich der Reaktionsbedingungen kann zu denen des Verfahrens (B) verwiesen werden.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
Figure imgf000011_0002
worin R wie oben definiert ist, m an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser/Alkohol-Gemischen mit Säuren zu Verbindungen der Formel (la) um.
Alkohole schließen dabei beispielsweise Propanol, Isopropanol, Butanol, etc. ein, wobei n-Butanol bevorzugt ist. Säuren schließen dabei beispielsweise Halogen- waserstoffsäuren, Trifluoressigsäure, etc. ein, wobei Salzsäure bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik)
Figure imgf000012_0001
worin R2 wie oben definiert ist und R1a für (Cι-Ce)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (II) um:
Figure imgf000012_0002
um, worin R2 wie oben definiert ist und R für (Cι-Ce)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi- niumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofüran, 1,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C durchgeführt. Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illustriert werden.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0003
ROCI PivCOCI Pyridin Pyridin
Figure imgf000013_0004
Die Darstellung der Tetrahydroisochinolinverbindungen kann wie folgt erfolgen:
Figure imgf000014_0001
Die 6- und die 8- Amino-substituierten N-Acetyltetrahydroisochinoline wurden nach Tercel, Moana; Wilson, William R.; Anderson, Robert F.; Denny, William A., J.Med.Chem., 39, 5, 1996, 1084-1094 sowie nach J.F. Ajao und C.W. Bird, J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 329-331 ausgehend von kommerziell erhältlichem Tetrahydroisochinolin dargestellt.
Figure imgf000014_0002
Das 5-Amino-N-Acetyltetrahydrochinolin wurden nach einer Vorschrift von J.G. Durant, A.D. Gribble und R.A Slater EP 0 266 949 (1988) ausgehend von kommerziell erhältlichem 5-Nitroisochinolin dargestellt.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid- Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgende Reaktionsschemata illustriert:
Figure imgf000014_0003
Nach W. Grell, G. Griss, M. Kleeman und E. Kutter US 3 725 388 (1973) wurde das
N-Acetyltetrahydroisochinolin-7-sulfonsäurechlorid durch direkte Sulfochlorierung von N-Acetyltetrahydroisochinolin erhalten. Die 5-,6- und 8-Sulfonsäurechloride wurden durch Sandmeyer-Reaktion der entsprechend substituierten Aminotetra- hydroisochinoline erhalten:
Figure imgf000015_0001
(Ilb), analog für:
Figure imgf000015_0002
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Figure imgf000016_0001
1 (m-, X=H)
2 (m-, X=F)
3 (p-, X=H)
Figure imgf000016_0002
4 (m-, X=H)
5 (p-, X=H)
6 (p-, X=F)
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Analog lassen sich die ortho-Derivate herstellen.
Die Herstellung des Anilins 1 erfolgt z.B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 3 erfolgt z.B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z.B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 5 erfolgt z.B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 2 und 6 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs- beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel. Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin dieVerwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektio- nen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren. Die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cyto- megalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes- Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfϊbroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti- kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50 %- ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, entsprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte wird eine
Suspension von 50 - 100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 x 105 nichtinfi- zierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projek- tions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Figure imgf000018_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega- lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS -Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV -Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern. 4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung
Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5xl05 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
B ehandlung/ Auswertung 24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260x50=mg/ml. Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, Hindlll J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxy- genin- Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert.
Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1:20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 x Digoxygenin- Waschpuffer schlössen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml / 100 cm2 Membranfläche 1:100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen. Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren. Laufmittelgemische:
E Methylenchlorid : Methanol 100:5
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10:1:0,1
O Cyclohexan : Essigester 70:30
Q Cyclohexan : Essigester 50:50
Beispiele
Ausgangsverbindungen
Sulfonylchloride
2-AcetyI-l,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonylchIorid (II c)
Figure imgf000023_0001
0.94 g [4.9 mmol] 2- Acetyl- l,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinamin wurden in 10ml konz.HCl gelöst und auf -5°C abgekühlt. Zur Diazotierung wurde eine Lösung von 0.37 g [5.4 mmol] Natriumnitrit in 1 ml Wasser langsam so zugetropft, daß sich die Temperatur nicht über 0°C erwärmte. Anschließend wurden noch 45 Minunten bei -5°C nachgerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer vorgelegten Suspension von
0.59 g [7.9 mmol] KCl, 0.42 g [2.5 mmol] CuCl2 x 2H2O und 20 ml gesättigter SO2/Dioxan-Lösung in 5ml Wasser innerhalb von 5 Minuten bei 15°C zugetropft. Nachdem 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt worden waren, wurde wieder auf 0°C abgekühlt und 20 ml Eis Wasser zugegeben.
Nach 1.5 h bei 0°C wurde eine DC Kontrolle durchgeführt, welche eine komplette Umsetzung anzeigte; Laufmittel Essigester.
Zur Aufarbeitung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und 3x mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und am
Vakuum vom Solvens befreit. Die so gewonnenen 0.76 g [56 % d. Th.] Sulfonylchlorid wurden am Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Analytik gegeben und auch weiter umgesetzt.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 2.04 und 2.06 (s; 3H), 2.81 und 2.87 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 5.04 (s; 2H), 7.10 - 7.18 (m; 2H), 7.54 - 7.64 (m; IH).
Herstellbeispiele
Beispiel 54
N-(4-{[(2-Ace yI-l,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinyl)sulfonyl]amino}phenyI)-3- fluor-2,2-dimethyIpropanamid
Figure imgf000025_0001
Das Sulfonsäurechlorid IIc wurde als Rohprodukt vorgelegt und N-(4-Amino- phenyl)-3-fiuoro-2,2-dimethylpropanamid, in 5 ml Pyridin gelöst, zugegeben.
DC Kontrolle nach 10 Minuten bei Raumtemperatur zeigte vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wurde mit 100 ml Essigester verdünnt, 3x mit IN Schwefelsäure gewaschen, lx mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und vom Solvens im Vakuum befreit. Zur Reinigung wurde an Kieselgel gesäult; LM:Essigester (Rf-Wert: 0.25).
Man erhält 0.27 g [22% d. Th.] des Herstellbeispiels 54 als weißen Feststoff vom Smp. 194 °C. 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.19 (s; 6H), 2.08 und 2.10 (s; 3H), 2.63 und 2.94 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 3.64 und 3.65 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 4.45 (d, J = 48 Hz; 2H), 4.95 und 5.05 (s; 2H), 7.01 (d, J = 10 Hz; 2H), 7.33 und 7.35 (t, J = 7.5 Hz; IH), 7.40 - 7.50 (m; 3H), 7.71 und 7.74 (d, J = 7.5 Hz; IH).
Analog wurden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Beispiele hergestellt.
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001

Claims

Patentansprtiche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000038_0001
wonn
R1 für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei
Halogenatome oder (Cι-C4)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (Cι-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C )Cycloalkylcarbonyl, (C6-Cι0)Arylcarbo- nyl, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, (Cι-C6)Alkoxycarbo- nyl, Aminocarbonyl oder für Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino- carbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, (Cι-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C -C )Cycloalkylcarbonyl oder (C6-Cι0)Arylcarbonyl steht,
R3 für
H H _N_CO-R< oder _CO-N-R5 steht; worin
R4 für (C- ι-C6)Alkyl, das gegebe verschieden durch Hydroxy, Halogen, (C6-Cιo)Aryl oder (Cι-C )Alkoxycarbonyl substituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6- Cιo)Aryl, (Cι-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(Cι-C6)alkylamino, deren (Cι-C6)Alkylanteil gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, steht
R5 für (Cι-Ce)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach
gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (Cι-C )Alkoxy- carbonyl substituiert ist,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch der Formel (la):
Figure imgf000039_0001
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (le):
Figure imgf000039_0002
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (If):
Figure imgf000040_0001
worin R , R und R wie oben definiert sind, und deren Salze.
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 der 4, worin:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
H
I N—CO-R4 steht, worin
R4 (Cι-Ce)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
6. Verbindungen nach Anspruch 6, worin
R4 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6, worin
(A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000041_0001
worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
H^N" "F (III)
oder
Figure imgf000041_0002
worin R und R wie im Anspruch 1 definiert sind, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ih)
Figure imgf000041_0003
1 " • worin R und R wie oben definiert sind, umgesetzt werden,
(B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii):
Figure imgf000041_0004
worin R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V):
R1-A (V)
worin R wie im Anspruch 1 definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden,
(C) Verbindungen der Formel (Ih)
Figure imgf000042_0001
worin R1 und R wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Verbindungen der Formel (VI)
R2-A (VI)
worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt werden, um
Verbindungen der Formel (I) zu erhalten,
(D) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
Figure imgf000042_0002
worin R3 wie im Anspruch 1 definiert ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser/ Alkohol-Gemischen mit Säuren zu Verbindungen der Formel (Ii) umgesetzt werden.
(E) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik)
Figure imgf000043_0001
worin R wie im Anspruch 1 definiert ist und R a für (Cι-Ce)Alkanoyl steht,
in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (11):
Figure imgf000043_0002
worin R wie im Anspruch 1 definiert ist und R für (C-ι-Ce)Alkyl steht, umgesetzt werden.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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