DE19927415A1 - Indolinylharnstoffderivate - Google Patents

Indolinylharnstoffderivate

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DE19927415A1
DE19927415A1 DE19927415A DE19927415A DE19927415A1 DE 19927415 A1 DE19927415 A1 DE 19927415A1 DE 19927415 A DE19927415 A DE 19927415A DE 19927415 A DE19927415 A DE 19927415A DE 19927415 A1 DE19927415 A1 DE 19927415A1
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Judith Baumeister
Wolfgang Bender
Ulrich Betz
Michael Brands
Peter Eckenberg
Ruediger Fischer
Martin Hendrix
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Joerg Keldenich
Gerald Kleymann
Jutta Maesen
Udo Schneider
Olaf Weber
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Her­ stellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arz­ neimittel.
Die Synthesepublikation J. Org. Chem. 1988, 53, 2047-2052 offenbart Brom­ indolinylharnstoffderivate.
US-A-4,428,881 offenbart Indolyl(N-alkyl)harnstoffderivate als Herbizide.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin neue Verbindungen bereit­ zustellen, die als Arzneimittel, bevorzugt als antivirale Mittel dienen können. Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substitu­ iert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6- C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl und Cyano besteht, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C1-C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halo­ genatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoff­ atom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stick­ stoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkyl, Halogen- (C1-C6)alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht,
worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi­ tuenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten, oder
R3 (C1-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder
R3 (C1-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist,
R4 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, (C1-C6)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C3- C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C1-C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (C1-C6)Alkoxy-carbonyl­ amino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick­ stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(C1-C6)alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Physiologisch unbedenkliche, pharmazeutisch verträgliche Salze der erfindungs­ gemäßen Verbindungen können je nach funktioneller Gruppe, die diese aufweisen, Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Säuren oder Basen sein.
Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Säuren können Salze mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Me­ thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naph­ thalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Basen können Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kalium­ salze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl-piperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu­ tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver­ halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo­ meren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die Schreibweise der Formel (I) der Verbindungen der Erfindung
bedeutet im Rahmen der vorliegenden Beschreibung, daß die Sulfonylgruppe an die 5- oder 6-Position, wie oben bezeichnet, bindet.
(C1-C6)-Alkyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, tert.Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1- C3)Alkyl).
Halogen(C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die ein 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Tri­ fluormethyl, Fluormethyl etc.
Hydroxy(C1-C6)-alkyl steht für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die ein 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio­ rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methyl­ thio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexyl­ thio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy­ carbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispiels­ weise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Iso­ propoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder ver­ zweigten Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl, Isobutylcarbonyl, Pentylcarbonyl und Hexylcarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethylcarbonyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise Wir Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl und N-Triazolyl. Die Bindung des Heterocyclus kann gegebenen­ falls über ein Stickstoffatom erfolgen (z. B. beim Pyrrol). Er kann in der Bedeutung von R3 gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8- gliedriger ge­ sättigter oder ungesättigter, nichtaromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. im Rahmen der Erfindung S- bis 6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen, wie Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl ein. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl. Zusätzlich sind 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) eingeschlossen. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten. Der Ring kann wie oben angegeben sub­ stituiert sein.
Eine (C2-C7)Alkandiylgruppe in der Bedeutung von R4 und R5, die mit dem Stickstoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(C1-C6)alkylamino oder Di(C1-C6)alkylamino substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alk­ oxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist, schließt beispielsweise die oben ge­ nannten über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten Hetero­ cyclen ein, die am Stickstoff entsprechend substituiert sein können.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die die folgende Struktur aufweisen:
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind weiterhin auch der allgemeinen Formel (I), die die folgende Struktur aufweisen:
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) für R1 Wasserstoff oder Methyl auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allge­ meinen Formel (I) nach Anspruch für R5 Wasserstoff oder Methyl auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der Formel (I) für R4 Methyl, Methoxyethyl, Triazolylethyl, Benzyl, Cyclopropyl, Furylmethyl, Cyclopropylmethyl oder sek.-Butyl auf.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch für R4 und R5 gemeinsam mit dem Stick­ stoffatom, an daß sie gebunden sind, Morpholino auf.
Bevorzugt sind Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel (I), worin
R1 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten sub­ stituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Phenyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)Alkoxy, Nitro, Halogen(C1--C3)alkyl und Cyano besteht, (C1-C3)Alkanoyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C3)Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C1-C3)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halo­ genatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoff­ atom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stick­ stoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C3)Alkyl, Halogen- (C1-C3)alkyl und Hydroxy(C1-C3)alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht,
worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substi­ tuenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C3)Alkoxy und (C1-C3)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, (C1-C3)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C3)Alkyl bedeuten, oder
R3 (C1-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch Phenyl, das gegebenenfalls sub­ stituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C3)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder
R3 (C1-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist,
R4 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino, Mono- oder Di(C1-C3)alkylamino, (C1-C3)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C3- C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C1-C3)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpholino, Pyridyl, Trifluormethyl, (C1-C4)Alkoxy-carbonyl­ amino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick­ stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N- R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls mit Amino, Mono(C1-C3)alkylamino oder Di(C1-C3)alkylamino substituiert sein kann, (C1-C3)Alkanoyl, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Beim Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (1I)
worin R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R3-NCO (III)
worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) um:
worin R1, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z. B. Essigsäureethylester, Dioxan, Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden bevorzugt Aminomethylpolystyrol­ harze als Scavenger-Reagenzien zum Abfangen der überschüssigen Reaktanten verwendet.
Beim Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und X Halogen, wie Chlor ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
HNR2R3 (V)
zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie z. B. Dioxan, Tetrahydro­ furan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart einer Base wie z. B. Tri(C1-C6)alkylamin, wie Triethylamin durchgeführt.
Zur Aufarbeitung der Reaktionsgemische werden bevorzugt Aminomethylpolystyrol­ harze und/oder Methylisocyanatpolystyrolharze als Scavenger-Reagenzien zum Ab­ fangen der überschüssigen Reaktanten verwendet.
Die Erfindung betrifft ferner Zwischenprodukte der Formel (IV):
deren Herstellung wie unten beschrieben erfolgt.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung werden durch fol­ gende Syntheseschemata erläutert.
Syntheseschema 1
Syntheseschema 2
Die Ausgangsverbindungen, die in diesen Syntheseschemata verwendet werden sind entweder literaturbekannt oder ihre Herstellung erfolgt wie in den Beispielen be­ schrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkran­ kungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes simplex Viren hervorgerufen werden, geeignet.
In vitro-Aktivität Viren und Zellen
HSV-1 (Walki, HSV-1F) oder HSV-2 G wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL-81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit "Hank's solution" gewaschen, mit 0.05%Trypsin, 0.02%EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium ab­ genommen und die Viruslösung mit einer m.o.i von < 0.05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2 -Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Die Zelltrümmer wurden durch Zentrifugation (300 g, 10 min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 102 bis 10-12 (100 µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abge­ nommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0.5% Methylzellulose, 0.225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 5% fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von 1 × 106/ml-1 × 108/ml.
Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meer­ katze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibro­ blasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T-Zell­ inie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-Natrium (Zovirax®), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (micro­ molar) und 250-0,5 nM (nanomolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von Zellen (1 × 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat- Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10% fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gege­ ben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virus­ menge infiziert (HSV-1 F oder HSV-2 G mit einer m.o.i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m.o.i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2 Brutschrank (5% CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z. B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 µl PBS- Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenz­ messgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellen­ länge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammen­ gefaßt:
Tabelle
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be­ handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Herpes simplex Virus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt wer­ den:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HSV-Infektionen bei Patienten mit Krank­ heitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von HSV-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS-Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HSV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
  • 4. Behandlung und Prophylaxe von HSV-Infektionen und HSV-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
In vivo-Wirkung Tiere
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kom­ merziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Infektion
Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 µl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5 × 104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektions­ dosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit pro­ minenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
Behandlung und Auswertung
6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 1-100 mg/kg Körpermasse 3 mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS (Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5% Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todes­ zeitpunkte festgestellt.
Beispielsweise zeigten im Lethal Challenge Modell mit Beispiel 1 oder mit Beispiel 2 (60 mg/kg, p.o., t.i.d., d0-d4 p.i.) behandelte Tiere im Vergleich zu mit Placebo behandelten Tieren eine erhöhte Überlebensrate.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder to­ pisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Beispiele
Ausgangsverbindungen
Ausgangsverbindungsbeispiel 1
1-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonylchlorid
Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236 hergestellt.
Ausgangsverbindungsbeispiel 2
N-Formyl-2-methyl-5-chlorsulfonyl-indolin
Die Verbindung wird in Analogie zu Literatur P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 1994, 59, 3232-3236 hergestellt.
Ausgangsverbindungsbeispiel 3
N,2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid
Zu einer Lösung von 0.500 g (1.46 mmol) 1-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonyl­ chlorid in 9 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 1.19 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Wasser getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit 5 ml Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 1N Salzsäure und gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natrium­ sulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 2.50 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum einge­ engt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.282 g (85%) eines roten Öls.
LC (Liquid Chromatography)-MS (Mass Spectroscopy) (Methode: SMKL-N1):
Retentionszeit: 2.48
MS(ESI): 453 (2Mz+H), 268 (Mz+H+ACN), 227 (Mz+H).
Ausgangsverbindungsbeispiel 4
N-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolinsulfonamid
Zu einer Lösung von 0.500 g (1.46 mmol) 1-Acetyl-2-methyl-6-indolinsulfonyl­ chlorid in 9 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (2.19 mmol) 2- Methoxyethylamin getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die organische Phase nacheinander mit Wasser, 1N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in 2.50 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum ein­ geengt, anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester verrührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.276 g (70%) eines roten Öls.
LC-MS (Methode: SMKL-N1): Retentionszeit: 2.73
MS(ESI): 541 (2Mz+H), 312 (Mz+H+ACN), 271 (Mz+H).
Ausgangsverbindungsbeispiel 5
2-Methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-1-indolincarbonylchlorid
Zu einer Lösung von 0.300 g (1.33 mmol) N,2-Dimethyl-6-indolinsulfonamid in 5 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 0.19 ml (0.795 mmol) Chlor-amei­ sensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtempe­ ratur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 0.243 g (63%) Produkt.
Ausgangsverbindungsbeispiel 6
6-{((2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-1-indolincarbonylchlorid
Zu einer Lösung von 15.0 g (55.5 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolin­ sulfonamid in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 8.03 ml (33.3 mmol) Chlor-ameisensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 11.8 g (64%) Produkt.
Beispiele
Beispiel 1
2-Methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-N-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1-indolin­ carboxamid
3.00 g (10.4 mmol) 2-Methyl-6-[(methylamino)sulfonyl]-1-indolincarbonylchlorid werden in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 1.85 g (11.4 mmol) 4- (1-Pyrrolidinyl)phenylamin und 4.34 ml (31.2 mmol) Triethylamin versetzt. Die Lö­ sung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 10%iger Zitronensäure-Lösung versetzt und verrührt. Die Kristalle werden abgesaugt, und es wird mit Essigsäureethylester nach­ gewaschen. Die Mutterlauge wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Die vereinigten Fraktionen werden an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol-Aceton 10 : 1, 8 : 1, 6 : 1, 4 : 1, 2 : 1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 0.831 g (19%) Produkt.
LC (Liquid Chromatography)-MS (Mass Spectroscopy) (Methode: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Retentionszeit: 2.84
MS(EI): 829 (2Mz+H), 415 (Mz+H).
1H-NMR(DMSO): 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1Hz, 1H), 7.46-7.22 (m, 5H), 6.75-6.52 (m, 2H), 4.99-4.78 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 10,18 Hz, 1H), 3.34-3.15 (m, 4H), 2.78 (d, J = 18Hz, 1H), 2.40 (d, J = 5Hz, 3H), 2.08-1.85 (m, 4H), 1.25 (d, J = 7 Hz, 3H).
Beispiel 2
6-{[(2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-N-[4-(1-pyrrolidinyl)phenyl]-1- indolincarboxamid
3.86 g (11.6 mmol) 6-{[(2-Methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-1-indolin­ carbonylchlorid werden in 30 ml Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 2.07 g (12.8 mmol) 4-(1-Pyrrolidinyl)phenylamin und 4.85 ml (34.8 mmol) Triethylamin versetzt. Die Lösung wird über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Es fällt ein Feststoff aus, der abfiltriert wird. Nach dem Einengen der Lösung wird in Essigsäureethylester aufgenommen und die organische Phase mit 10%iger Zitronensäure-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Das Roh­ produkt wird an Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol-Aceton 10 : 1, 8 : 1, 6 : 1, 4 : 1) vorge­ reinigt. Nach der Chromatographie an Kieselgel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 1.88 g (35%) Produkt.
LC-MS (Methode: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Retentionszeit: 2.93
MS(EI): 917 (2Mz+H), 459 (Mz+H).
1H-NMR(DMSO): 8.51 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.69-6.57 (m, 2H), 4.97-4.78 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 10,18 Hz, 1H), 3.35-3.20 (m, 6H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7Hz, 2H), 2.77 (d, J = 18Hz, 1H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.25 (d, J = 7Hz, 3H).
Beispiel 3
N-(4-Ethoxyphenyl)-6-{[(2-methoxyethyl)amino]sulfonyl}-2-methyl-1-indolin­ carboxamid
5.00 g (18.5 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-2-methyl-6-indolinsulfonamid werden in 25 ml Essigsäureethylester vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden 4.53 g (27.7 mmol) 4-Ethoxyphenylisocyanat in 20 ml Essigsäureethylester dazugetropft. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser, 10%iger Zitronensäure-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel 60 (Lauf­ mittel: Toluol-Aceton 10 : 1, 3 : 1) vorgereinigt. Nach der Chromatographie an Kiesel­ gel werden die Fraktionen vereinigt und an einer präparativen HPLC (RP 18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 1.57 g (20%) Produkt.
LC-MS (Methode: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Retentionszeit: 3.98
MS(EI): 867 (2Mz+H), 434 (Mz+H).
1H-NMR(DMSO): 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 4H), 6.92-6.82 (m, 2H), 4.98-4.79 (m, 1H), 4.00 (q, J = 7Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 10,18Hz, 1H), 3.30 (t, J = 7Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.88 (q, J = 7Hz, 2H), 2.78 (d, J = 18Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7Hz, 3H), 1.25 (d, J = 7Hz, 3H).
Allgemeine Arbeitsvorschriften
Im folgenden werden allgemeine Arbeitsvorschriften zur Herstellung der Endproduk­ te (Allgemeine Arbeitsvorschriften B, D) sowie zur Herstellung der Zwischenpro­ dukte (Allgemeine Arbeitsvorschrift A, C bis F) gegeben:
Allgemeine Arbeitsvorschrift A
Umsetzung von 1-Acetyl-2-(R1)-6-indolinsulfonylchlorid mit sekundären und primären Aminen (HNR4R5) und anschließende Abspaltung der Acylschutz­ gruppe
Zu einer Lösung von 1.46 mmol 1-Acetyl-2-(R1)-6-indolinsulfonylchlorid in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 2.19 mmol eines sekundären oder primären Amins (HNR4R5) getropft. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtem­ peratur wird die organische Phase abgetrennt und nacheinander mit Wasser, 1N Salz­ säure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der or­ ganischen Phase mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das Rohprodukt wird in 2.50 ml methanolischer HCl-Lösung gelöst und 5-16 h unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird im Vakuum eingeengt, anschließend mit gesät­ tigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Essigsäureethylester ver­ rührt. Die organische Phase wird nach dem Waschen mit Wasser mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Produkt im Hoch­ vakuum getrocknet. Man erhält rote Öle (im folgenden als Indoline A bezeichnet).
Allgemeine Arbeitsvorschrift B
Umsetzung mit Isocyanaten (R3-NCO, der allgemeinen Formel III)
Zu einer Lösung von 0.200 mmol der gemäß Arbeitsvorschrift A oder F hergestellten Indoline A oder F in 2 ml Essigsäureethylester werden mit einer automatischen Pipetiervorrichtung (Synthesizer) 0.300 mmol Isocyanat (R3-NCO) in 2 ml Essig­ säureethylester pipettiert und anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe einer Spatelspitze Aminomethylpolystyrolharz wird weitere 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird gut geschüttelt und über 1.8 g Extrelut®/1.8 g Kieselgel filtriert. Es wird mit Essigsäureethylester nachge­ waschen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das reine Produkt gewonnen.
Allgemeine Arbeitsvorschrift C
Umsetzung mit Diphosgen
Zu einer Lösung von 0.500 mmol der gemäß Arbeitsvorschrift A oder F hergestellten Indoline A oder F in 3 ml Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur 72 µl (0.299 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Produkt im Hochvakuum getrocknet (im folgenden als Indolin C bezeichnet).
Allgemeine Arbeitsvorschrift D
Umsetzung mit primären und sekundären Aminen (HNR2R3)
Zu einer Lösung von 0.260 mmol primärem oder sekundärem Amin (HNR2R3) in 2.0 ml THF werden mit dem Synthesizer nacheinander 0.173 mmol Triethylamin in 0.5 ml THF und 0.173 mmol des gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift C her­ gestellten Indolins C in 2.0 ml THF pipettiert. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze Aminomethylpolystyrolharz dazugegeben und weitere 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird eine Spatelspitze Methylisocyanatpolystyrolharz dazugegeben und erneut über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt. Die Mischung wird über 3 g Kieselgel filtriert. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird das reine Produkt gewonnen.
Allgemeine Arbeitsvorschrift E
Umsetzung von N-Formyl-5-chlorsulfonyl-indolin mit sekundären und pri­ mären Aminen (HNR4R5)
Eine Lösung von 15.4 mmol N-Formyl-5-chlorsulfonyl-indolin in 30 ml THF wird bei 0°C mit 18.5 mmol Triethylamin und 18.5 mmol primärem oder sekundärem Amin (HNR4R5) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird auf 150 ml Wasser/Essigsäureethylester gegossen, die organische Phase abge­ trennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10%iger Zitronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Produkt (im folgenden als Indolin E bezeichnet).
Allgemeine Arbeitsvorschrift F
Abspaltung der Formylgruppe
16.8 mmol des gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift E hergestellten Indolins E werden in 50 ml HCl gesättigtem Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand in 150 ml Wasser/Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogen­ carbonat-Lösung auf pH8 eingestellt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Produkt wird als Indolin F be­ zeichnet.
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Methode
SMKL-N1
Methode
SMKL-N1-1 Low Vol HCl

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R1 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Sub­ stituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl und Cyano besteht, (C1- C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Al­ kylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C1-C6)Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero­ zyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gege­ benenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der For­ meln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht,
worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C6)Alkoxy und (C1-C6)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)Alkyl, (C1-C6)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und. Wasserstoff oder (C1- C6)Alkyl bedeuten, oder
R3 (C1-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch (C6-C10)-Aryl, das gege­ benenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C6)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder
R3 (C1-C6)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist,
R4 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, (C1-C6)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C1-C6)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpholino, Pyridyl, Tri­ fluormethyl, (C1-C6)Alkoxy-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3-C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebe­ nenfalls mit Amino, Mono(C1-C6)alkylamino oder Di(C1-C6)alkyl­ amino substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkoxy­ carbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die folgende Struktur aufweisen:
worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die folgende Struktur aufweisen:
worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R1 Wasserstoff oder Methyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, oder 4 worin R5 Wasserstoff oder Methyl ist, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5 worin R4 Methyl, Methoxyethyl, Triazolylethyl, Benzyl, Cyclopropyl, Furylmethyl, Cyclopropylmethyl oder sek.-Butyl ist, und deren pharmazeutisch verträg­ liche Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, oder 4 worin R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an daß sie gebunden sind, Morpholino bilden, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist,
R2 Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl ist,
R3 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis zwei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Phenyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C4)Alkoxycarbonyl, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, Nitro, Halogen(C1-C4)alkyl und Cyano besteht, (C1-C3)Alkanoyl, (C1- C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxycarbonyl, (C1-C3)Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, partiell fluoriertem (C1-C3)Alkoxy mit bis zu 6 Fluor­ atomen, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein kann, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten nichtaromatischen Heterozyklus mit bis zu drei Hetero­ atomen aus der Reihe S, N und O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, (C1-C3)Alkyl, Halogen(C1-C2)alkyl und Hydroxy- (C1-C3)alkyl substituiert sein kann, und Gruppen der Formeln -OR6, -NR7R8 und -CO-NR9R10 besteht,
worin R6 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub­ stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus Halogen, (C1-C3)Alkoxy und (C1-C3)Alkyl substituiert sein kann,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C3)Alkyl, (C1-C3)Alkanoyl sind, und
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C3)Alkyl bedeuten, oder
R3 (C1-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Halogen, (C1-C3)Alkoxy, Trifluormethyl und Phenyl besteht, oder
R3 (C1-C3)Alkyl ist, das substituiert ist durch einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und O, oder
R3 eine Gruppe der folgenden Formel ist,
R4 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Amino, Mono- oder Di(C1-C3)alkylamino, (C1-C3)Alkoxy, Triazolyl, Furyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Pyrrolidino, gegebenenfalls mit (C1-C3)Alkyl substituiertem Pyrrolidinyl, Morpholino, Pyridyl, Tri­ fluormethyl, (C1-C4)Alkoxy-carbonylamino und Phenyl besteht, oder (C3 C6)Cycloalkyl ist,
R5 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, ist, oder
R4 und R5 gemeinsam eine (C2-C7)Alkandiylgruppe bilden, die mit dem Stick-stoffatom, an die sie gebunden ist, einen 3- bis 8-gliedrigen Ring bildet, in dem gegebenenfalls eine Methylengruppe ersetzt sein kann durch O oder N-R11, worin R11 Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebe­ nenfalls mit Amino, Mono(C1-C3)alkylamino oder Di(C1-C3)alkyl­ amino substituiert sein kann, (C1-C3)Alkanoyl, (C1-C3)Alkoxy­ carbonyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl ist,
und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 und deren pharmazeutisch verträglicher Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1. (A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    worin R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
    mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    R3-NCO (III)
    worin R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu Verbindungen der allge­ meinen Formel (Ia) umsetzt:
    worin R1, R3, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, oder
  • 2. (B) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
    worin R1, R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
    X Halogen, wie Chlor ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    HNR2R3 (V)
    zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umsetzt,
und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in üblicher Weise in die pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.
10. Verbindungen der Formel:
worin R1, R4, R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch ver­ träglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes simplex-Viren.
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