DE19934272A1 - Neue antivirale Mittel - Google Patents

Neue antivirale Mittel

Info

Publication number
DE19934272A1
DE19934272A1 DE19934272A DE19934272A DE19934272A1 DE 19934272 A1 DE19934272 A1 DE 19934272A1 DE 19934272 A DE19934272 A DE 19934272A DE 19934272 A DE19934272 A DE 19934272A DE 19934272 A1 DE19934272 A1 DE 19934272A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
general formula
formula
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19934272A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Eckenberg
Juergen Reefschlaeger
Wolfgang Bender
Siegfried Goldmann
Michael Haerter
Sabine Hallenberger
Joerg Keldenich
Olaf Weber
Kerstin Henninger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE19934272A priority Critical patent/DE19934272A1/de
Priority to PCT/EP2000/006521 priority patent/WO2001007412A1/de
Priority to AU56869/00A priority patent/AU5686900A/en
Publication of DE19934272A1 publication Critical patent/DE19934272A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 Verfahren zu ihrer Herstellung, die Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel, pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umfassen, sowie die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere zur Behandlung von viralen Infektionen, wie Infektionen durch Cytomegalieviren.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe­ sondere als antivirale Mittel.
α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP- 59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US- 3 482 971, EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs­ mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]- amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India)(1976), 48, Pt 6, 280-5).
Tetrahydroisochinolinsulfonamide sind auch aus pharmazeutischen Publikationen insbesondere als Thromboxan A2-Antagonisten bekannt [vgl. hierzu EP-0 300 725, EP-0 266 949].
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogen­ atome oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder für Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6- C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, (C6-C10)Aryl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl sub­ stituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, deren (C1-C6)Alkylanteil gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, steht
R5 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl sub­ stituiert ist,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
(C3-C7)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevor­ zugt ist Cyclopropyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in der Definition von (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1 -C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino­ carbonyl-Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die aus­ gewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indoli­ cenyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
(C1-C6)Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver­ zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien er­ wähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
Die Verbindungen der Formel (I) schließen die folgenden Substitutionsmuster ein, die alle im Umfang der Erfindung enthalten sind:
worunter Verbindungen der Formel (Ia) besonders bevorzugt sind.
Weiterhin schließen die Verbindungen der Formel (I) die folgenden Substitutions­ muster ein, die ebenfalls im Umfang der Erfindung enthalten sind:
und
ein,
worunter die Verbindungen der Formel (Ie) und (If) bevorzugt sind.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) ein, worin:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R4 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der all­ gemeinen Formel (I) ein, worin R4 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
worin R2 und R3 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ih)
um, worin R1 und R3 wie oben definiert sind.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii):
worin R2 und R3 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V):
R1-A (V)
worin R1 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete Abgangsgruppe dar, wie z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Analog setzt man im Verfahren (C) Verbindungen der Formel (Ih)
worin R1 und R3 wie oben definiert sind, mit Verbindungen der Formel (VI)
R2-A (VI)
um, worin R2 wie oben definiert ist, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten.
Bezüglich der Reaktionsbedingungen kann zu denen des Verfahrens (B) verwiesen werden.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
worin R3 wie oben definiert ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser/Alkohol-Gemischen mit Säuren zu Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkohole schließen dabei beispielsweise Propanol, Isopropanol, Butanol, etc. ein, wobei n-Butanol bevorzugt ist. Säuren schließen dabei beispielsweise Halogen­ waserstoffsäuren, Trifluoressigsäure, etc. ein, wobei Salzsäure bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchge­ führt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik)
worin R2 wie oben definiert ist und R1a für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (1l) um:
um, worin R2 wie oben definiert ist und R1b für (C1-C6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi­ niumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illu­ striert werden.
Die Darstellung der Tetrahydroisochinolinverbindungen kann wie folgt erfolgen:
Die 6- und die 8- Amino-substituierten N-Acetyltetrahydroisochinoline wurden nach Tercel, Moana; Wilson, William R.; Anderson, Robert F.; Denny, William A., J. Med.Chem., 39, 5, 1996, 1084-1094 sowie nach J.F. Ajao und C.W. Bird, J. Heterocyclic Chem., 22, 1985, 329-331 ausgehend von kommerziell erhältlichem Tetrahydroisochinolin dargestellt.
Das 5-Amino-N-Acetyltetrahydrochinolin wurden nach einer Vorschrift von J.G. Durant, A.D. Gribble und R.A. Slater EP 0 266 949 (1988) ausgehend von kommerziell erhältlichem 5-Nitroisochinolin dargestellt.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgende Reaktionsschemata illustriert:
Nach W. Grell, G. Griss, M. Kleeman und E. Kutter US 3 725 388 (1973) wurde das N-Acetyltetrahydroisochinolin-7-sulfonsäurechlorid durch direkte Sulfochlorierung von N-Acetyltetrahydroisochinolin erhalten. Die 5-, 6- und 8-Sulfonsäurechloride wurden durch Sandmeyer-Reaktion der entsprechend substituierten Aminotetra­ hydroisochinoline erhalten:
analog für:
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Analog lassen sich die ortho-Derivate herstellen.
Die Herstellung des Anilins 1 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 3 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 5 erfolgt z. B. gemäß R.W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 2 und 6 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma­ zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektio­ nen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Ver­ tretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cyto­ megalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti­ kum, bestimmt (EC50, entsprechend der effektiven Konzentration, bei der eine 50%­ ige Inhibierung der Virusaktivität erreicht wird).
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt (CC50, ent­ sprechend der Konzentration, bei der die Hälfte der Zellen zerstört werden). Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30×105 nichtinfi­ zierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpf­ chen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskon­ trollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projek­ tions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Im folgenden werden die Ergebisse für zwei beispielhafte Verbindungen gegeben:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomega­ lievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
  • 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen­ mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektio­ nen oft lebensbedrohlich erkranken.
  • 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
  • 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
In vivo-Wirkung Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passa­ giert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5×105 pfu in einem Gesamt­ volumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
Behandlung/Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260×50 = mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie­ rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, eben­ falls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 × Digoxy­ genin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert.
Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 × Digoxygenin Blockie­ rungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 × Digoxy­ genin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Mem­ branfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravitreal gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größe­ rer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische
E Methylenchlorid : Methanol 100 : 5
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1
O Cyclohexan : Essigester 70 : 30
Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50
Beispiele
Ausgangsverbindungen
Sulfonylchloride
2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinsulfonylchlorid (IIc)
0.94 g [4.9 mmol] 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinamin wurden in 10 ml konz.HCl gelöst und auf -5°C abgekühlt. Zur Diazotierung wurde eine Lösung von 0.37 g [5.4 mmol] Natriumnitrit in 1 ml Wasser langsam so zugetropft, daß sich die Temperatur nicht über 0°C erwärmte. Anschließend wurden noch 45 Minunten bei -5°C nachgerührt. Diese Lösung wurde dann zu einer vorgelegten Suspension von 0.59 g [7.9 mmol] KCl, 0.42 g [2.5 mmol] CuCl2 × 2H2O und 20 ml gesättigter SO2/Dioxan-Lösung in 5 ml Wasser innerhalb von 5 Minuten bei 15°C zugetropft. Nachdem 10 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt worden waren, wurde wieder auf 0°C abgekühlt und 20 ml Eis/Wasser zugegeben.
Nach 1.5 h bei 0°C wurde eine DC Kontrolle durchgeführt, welche eine komplette Umsetzung anzeigte; Laufmittel Essigester.
Zur Aufarbeitung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und 3× mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvens befreit.
Die so gewonnenen 0.76 g [56% d. Th.] Sulfonylchlorid wurden am Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung zur Analytik gegeben und auch weiter um­ gesetzt.
1H-NMR (200 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 2.04 und 2.06 (s; 3H), 2.81 und 2.87 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 3.60 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 5.04 (s; 2H), 7.10-7.18 (m; 2H), 7.54-7.64 (m; 1H).
Herstellbeispiele
Beispiel 54
N-(4-{[(2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-isochinolinyl)sulfonyl]amino}phenyl)-3- fluoro-2,2-dimethylpropanamid
Das Sulfonsäurechlorid IIc wurde als Rohprodukt vorgelegt und N-(4-Amino­ phenyl)-3-fluoro-2,2-dimethylpropanamid, in 5 ml Pyridin gelöst, zugegeben.
DC Kontrolle nach 10 Minuten bei Raumtemperatur zeigte vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wurde mit 100 ml Essigester verdünnt, 3× mit 1N Schwefel­ säure gewaschen, 1× mit Bicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat ge­ trocknet und vom Solvens im Vakuum befreit. Zur Reinigung wurde an Kieselgel gesäult; LM : Essigester (Rf-Wert: 0.25).
Man erhält 0.27 g [22% d. Th.] des Herstellbeispiels 54 als weißen Feststoff vom Smp. 194°C.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, TMS): δ = 1.19 (s; 6H), 2.08 und 2.10 (s; 3H), 2.63 und 2.94 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 3.64 und 3.65 (t, J = 6.5 Hz; 2H), 4.45 (d, J = 48 Hz; 2H), 4.95 und 5.05 (s; 2H), 7.01 (d, J = 10 Hz; 2H), 7.33 und 7.35 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.40 - 7.50 (m; 3H), 7.71 und 7.74 (d, J = 7.5 Hz; 1H).
Analog wurden die in den folgenden Tabellen beschriebenen Beispiele hergestellt.

Claims (11)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl, (C6-C10)Arylcarbo­ nyl, (5- bis 10-gliedriges Heteroaryl)carbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbo­ nyl, Aminocarbonyl oder für Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino­ carbonyl steht,
R2 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl, das gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann, (C3-C7)Cycloalkylcarbonyl oder (C6-C10)Arylcarbonyl steht,
R3 für
steht,
worin
R4 für (C1-C6)Alkyl, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, (C6-C10)Aryl oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl substituiert ist, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6- C10)Aryl, (C1-C6)Alkoxy, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, deren (C1-C6)Alkylanteil gegebenenfalls durch ein bis drei Halogen­ atome substituiert sein kann, steht
R5 für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen oder (C1-C4)Alkoxy­ carbonyl substituiert ist,
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch der Formel (Ia):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (Ie):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel (If):
worin R1, R2 und R3 wie oben definiert sind, und deren Salze.
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2, 3 der 4, worin:
R2 für Wasserstoff steht, und
R3 für
steht, worin
R4 (C1-C6)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist,
und deren Salze.
6. Verbindungen nach Anspruch 6, worin
R4 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach irgendeinem der An­ sprüche 1 bis 6, worin
  • A) Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
    worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
    worin R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder (Ih)
    worin R1 und R3 wie oben definiert sind, umgesetzt werden,
  • B) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ii):
    worin R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Verbindungen der Formel (V):
    R1-A (V)
    worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist und A eine übliche Abgangs­ gruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden,
  • C) Verbindungen der Formel (Ih)
    worin R1 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, mit Verbindungen der Formel (VI)
    R2-A (VI)
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist, umgesetzt werden, um Verbindungen der Formel (I) zu erhalten,
  • D) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ij)
    worin R3 wie im Anspruch 1 definiert ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser/Alkohol-Gemischen mit Säuren zu Verbin­ dungen der Formel (Ii) umgesetzt werden.
  • E) Verbindungen der allgemeinen Formel (Ik)
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist und R1a für (C1-C6)Alkanoyl steht,
    in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (Il):
    worin R2 wie im Anspruch 1 definiert ist und R1b für (C1-C6)Alkyl steht, umgesetzt werden.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeu­ tisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
DE19934272A 1999-07-21 1999-07-21 Neue antivirale Mittel Withdrawn DE19934272A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934272A DE19934272A1 (de) 1999-07-21 1999-07-21 Neue antivirale Mittel
PCT/EP2000/006521 WO2001007412A1 (de) 1999-07-21 2000-07-10 Antivirale tetrahydroisichinolinsulfonamide
AU56869/00A AU5686900A (en) 1999-07-21 2000-07-10 Antiviral tetrahydroisichinolinsulfonamides

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19934272A DE19934272A1 (de) 1999-07-21 1999-07-21 Neue antivirale Mittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19934272A1 true DE19934272A1 (de) 2001-01-25

Family

ID=7915592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19934272A Withdrawn DE19934272A1 (de) 1999-07-21 1999-07-21 Neue antivirale Mittel

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU5686900A (de)
DE (1) DE19934272A1 (de)
WO (1) WO2001007412A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1283199A4 (de) * 2000-05-16 2003-12-17 Takeda Chemical Industries Ltd Antagonisten des melanin-konzentrierenden hormons

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5993054A (ja) * 1982-11-18 1984-05-29 Asahi Chem Ind Co Ltd イソキノリンスルホン酸アミド誘導体
DE3583287D1 (de) * 1984-12-27 1991-07-25 Asahi Chemical Ind Substituierte isochinolinsulfonyl-verbindungen.
JPH0667926B2 (ja) * 1985-11-12 1994-08-31 旭化成工業株式会社 環状のイソキノリンスルホンアミド誘導体
JPH01503233A (ja) * 1986-10-28 1989-11-02 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテッド 製薬活性化合物
GB8717374D0 (en) * 1987-07-22 1987-08-26 Smith Kline French Lab Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU5686900A (en) 2001-02-13
WO2001007412A1 (de) 2001-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE19912638A1 (de) Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
EP0270947B1 (de) Substituierte basische 2-Aminotetraline
DE19920790A1 (de) Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
EP0313974A1 (de) N-substituierte Derivate von 1-Desoxynojirimycin und 1-Desoxymannonojirimycin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE3623853C2 (de) Distamycinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
EP0422485B1 (de) Chinoloncarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel
EP1049666B1 (de) Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide
EP1286957B1 (de) Diphenylmethanderivate
DE19930075A1 (de) Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
DE3623880A1 (de) Poly-4-aminopyrrol-2-carboxamidoderivate und verfahren zu deren herstellung
DE2164058B2 (de) Basisch substituierte Benzylphthalazinon-Derivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Produkte enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19802437A1 (de) Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe
EP1335720A1 (de) Sulfonamiden zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
DE19934321A1 (de) Naphthyl-substituierte Sulfonamide
DE19934272A1 (de) Neue antivirale Mittel
DE19919793A1 (de) Neue Sulfonamide
DE19927415A1 (de) Indolinylharnstoffderivate
DE19934394A1 (de) Antivirale Mittel
EP0004904B1 (de) 2-Amino-3a,4,5,6-tetrahydro-perimidin-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1999037608A1 (de) Neue naphthyl- und heterocyclisch-substituierte sulfonamide
DE19934295A1 (de) Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid
EP0011092A1 (de) Alpha-Aminophenylessigsäurederivate zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen sowie neue alpha-Aminophenylessigsäurederivate
DE3705149A1 (de) 9,10-dihydro-phenanthrenderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten
DD224591A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten phenylalkyl-(piperazinyl oder homopiperazinyl)alkylthiolen

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee