DE19920790A1 - Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung - Google Patents
Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-WirkungInfo
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Mittel.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als Arzneimittel geeignet
sind, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbe
sondere als antivirale Mittel.
α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamide sind überwiegend aus phototechnischen
Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1;
JP-59 174 836-A2, DE-29 02 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603,
US-3 482 971, EP-284 130].
Die WO 90/09 787 offenbart Sulfonamide als Radio- oder Chemosensibilisierungs
mittel und ihre Verwendung bei der Behandlung von Tumoren.
Außerdem ist die Verbindung N-[4-[[[5-(Dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]
amino]phenyl]-acetamid bekannt (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R1 für Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, worin gegebenfalls ein bis zwei Kohlenstoffatome in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, und die durch ein bis drei Substituenten substi tuiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-glie drigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Halogen(C1-C6)alkyl ausgewählt werden, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alk oxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesät tigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen, die gegebenfalls mit Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun den sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenfalls durch 1 bis 3 (C1-C6)Alkylgruppen substituiert sein kann und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann,
oder
R1 für (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, die gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy carbonyl, Halogen und Amino, oder
R2 für (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl steht oder eine der oben genannten Bedeutungen von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 14 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 bis 4 Reste, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Sub stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Ben zyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Phenylamino, Benzoyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alk oxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl-(C1-C6)- alkyl, (C1-C6)Alkoxyaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-amino, 1,3- Dioxolan-2,2-diyl, Piperidyl, Piperidino und Imino besteht,
worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesät tigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Koh lenstoffatomen steht, die gegebenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Phenyl, Halo genphenyl, Halogen(C1-C3)alkylphenyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann,
oder
R8 für (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Hetero aryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kön nen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro und Fluor(C1-C3)alkyl besteht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)- Acyloxy steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander eine (C1-C3)Alkylgruppe sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
A für einen zweiwertigen (C6-C10)Arylrest oder einen zweiwertigen 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylrest steht die gegebenenfalls substituiert sein können durch ein bis drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C3)Alkyl, Hydroxy oder Halogenatomen besteht, und
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für (C1-C3)Alkyl (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C3)-Alkoxy carbonyl stehen,
sowie deren pharmazeutische verträgliche Salze.
R1 für Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, worin gegebenfalls ein bis zwei Kohlenstoffatome in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, und die durch ein bis drei Substituenten substi tuiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-glie drigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Halogen(C1-C6)alkyl ausgewählt werden, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alk oxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesät tigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlen stoffatomen, die gegebenfalls mit Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebun den sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenfalls durch 1 bis 3 (C1-C6)Alkylgruppen substituiert sein kann und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann,
oder
R1 für (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, die gegebenenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy carbonyl, Halogen und Amino, oder
R2 für (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl steht oder eine der oben genannten Bedeutungen von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 14 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 bis 4 Reste, ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Sub stituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Ben zyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Phenylamino, Benzoyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alk oxy-carbonyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl-(C1-C6)- alkyl, (C1-C6)Alkoxyaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-amino, 1,3- Dioxolan-2,2-diyl, Piperidyl, Piperidino und Imino besteht,
worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesät tigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Koh lenstoffatomen steht, die gegebenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Pyrrolidinyl, Pyridyl, Phenyl, Halo genphenyl, Halogen(C1-C3)alkylphenyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann,
oder
R8 für (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Hetero aryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kön nen, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro und Fluor(C1-C3)alkyl besteht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)- Acyloxy steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander eine (C1-C3)Alkylgruppe sind oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
A für einen zweiwertigen (C6-C10)Arylrest oder einen zweiwertigen 5- bis 10- gliedrigen Heteroarylrest steht die gegebenenfalls substituiert sein können durch ein bis drei Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C1-C3)Alkyl, Hydroxy oder Halogenatomen besteht, und
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für (C1-C3)Alkyl (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C3)-Alkoxy carbonyl stehen,
sowie deren pharmazeutische verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er
findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin
dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze
mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sul
fonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon
säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-,
Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet
sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-
bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl
aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in
verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und
Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo
mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem
formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso
wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen
Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist
dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der
Erfindung umfaßt.
Eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlen
wasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen schließt im Rahmen der Erfin
dung beispielsweise ein, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 14
Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 14
Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 14
Kohlenstoffatomen sowie einen gesättigten oder ungesättigten cyclischen Kohlen
wasserstoffrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Definition von R1. Desweiteren
schließen Reste in denen 1 bis 2 Kohlenstoffatome der obengenannten Kohlen
wasserstoffgruppen in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, beispielsweise
(C1-C6)Alkoxyalkyl, (C1-C6)Alkylthioalkyl-Reste ein.
Bezüglich der geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoff
atomen seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl,
Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl.
Als geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen
seien beispielsweise genannt: Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl,
Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl und
Isooctenyl.
Als Alkinylgruppe mit 2 bis 14 Kohlenstoffatomen können geradkettige oder ver
zweigte Reste erwähnt werden, die eine oder mehrere C∼C-Gruppen aufweisen.
Bevorzugt sind Alkinylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und beispielsweise seien
Acetylenyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl und 2-Hexinyl genannt.
Die oben erwähnte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließt bei
spielsweise ein Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo
propyl.
Bevorzugt ist die geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder unge
sättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen in der Definition
von R1 eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder eine
(C1-C6)Alkoxy(C1-C6)alkylgruppe.
Bezüglich der (C1-C6)Alkoxygruppe sei auf die unten erwähnte Definition
verwiesen.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder
verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und dies
bezüglich sei auf die beispielhaft genannten Gruppen in den Erläuterungen zur Alkyl
gruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen oben verwiesen.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird,
und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxy
carbonyl(C1-C6)alkyl und (C1-C6)Alkoxycarbonylamino verwendet wird, schließt
beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Koh
lenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff
atomen, noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispiels
weise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Iso
butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy,
Ethoxy und Propoxy.
Die geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlen
wasserstoffgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen in der Definition von R6 und R7
schließt beispielsweise die oben für die Definition der geradkettigen, verzweigt
kettigen oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen
mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen in der Definition von R1 genannten Gruppen mit 1
bis 10 Kohlenstoffatomen ein. Bevorzugt ist hier eine geradkettige oder ver
zweigtkettige (C1-C6)Alkylgruppe.
(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung die Alkylaminogruppen ein,
deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um
symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise
Dimethylamino, Diethylamino, Methyl, Ethylamino usw.
3- bis- 8 Ringe, die R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom an die sie
gebunden sind, bilden können, schließen beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin,
Morpholin etc.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis
10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl. 5- bis
10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige
Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten können, die aus
gewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl,
Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indo
lizinyl, Indolyl, Benzo[b]thienyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl,
Chinazolinyl, etc.
Bevorzugt sind 6- oder 10-gliedrige aromatische Heterocyclen, die gegebenenfalls
wie in den Ansprüchen definiert, substituiert sein können.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor
zugt sind Chlor oder Fluor.
Halogen(C1-C6)alkyl schließt im Rahmen der Erfindung (C1-C6)Alkylgruppen ein,
wie oben definiert, die durch 1 bis 3 Halogenatome, bevorzugt Fluor oder Chlor,
substituiert sein können wie beispielsweise Monofluoralkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen, Monochloralkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, sowie
Difluoralkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dichloralkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen sowie Trifluor- bzw. Trichloralkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlen
stoffatomen. Bezüglich der Alkylgruppen sei auf die obigen Erläuterungen ver
wiesen.
Besonders bevorzugt sind Fluormethyl, Chlormethyl sowie Trifluormethyl.
Gesättigte oder ungesättigte Ringe mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, die R1 und R2
gemeinsam mit dem Stickstoffatom an die sie gebunden sind und in denen 1 bis 4
Ringkohlenstoffatome durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S,
S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, schließen beispielsweise im
Rahmen der Erfindung ein: Morpholino, Piperazinyl, Piperidyl, das gegebenenfalls
ein- oder zweifach ungesättigt sein kann, 1-Azacycloheptan, 1,4-Diazacycloheptan,
Pyrrolidinyl, Thiomorpholino (1,4-Thiazinan-4-yl), 1-Azacyclooctan-1-yl, 1-Aza
cycloheptan-1-yl, 1,3-Thiazolidin-3-yl, 1-Aza-4,7,10,13-tetraoxocyclopentadecan-1-
yl und Dihydropyrrol-1-yl.
Bezüglich der geradkettigen, verzweigtkettigen oder cyclischen, gesättigten oder un
gesättigten Kohlenwasserstoffe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen in der Definition für
R8 sei auf die oben erwähnte Definition der geradkettigen, verzweigten oder cycli
schen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 10 Koh
lenstoffatomen in der Definition von R6 und R7 verwiesen.
Fluor(C1-C3)alkyl schließt im Rahmen der Erfindung Alkylgruppen mit 1 bis 3
Kohlenstoffatomen mit bis zu 3 Fluoratomen ein wie z. B. Trifluormethyl.
Hydroxy(C1-C6)alkyl schließt im Rahmen der Erfindung die oben erwähnten gerad
kettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, die
durch 1 bis 3 Hydroxygruppen substituiert sein können. Bevorzugt ist Hydroxy
methyl.
(C1-C6)Acyl sowie (C1-C6)Acyl in der Definition (C1-C6)Acyloxy steht im
Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien erwähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl,
Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl, Pentanoyl und Hexanoyl.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung Verbindungen der
obigen allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R1 für Wasserstoff, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine (C2-C6)-Alkenyl gruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C12)-Alkylgruppe steht, in der gegebenenfalls ein Kettenkohlenstoffatom durch Sauerstoff er setzt ist, und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-glie drigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkyl, und
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl und/oder (C1-C6)Alkyl, das gegebenfalls durch Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthalten kann,
oder
R1 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann, steht, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, (C1-C3)- Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen, substituiert sein können, oder
R2 für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, und Aminocarbonyl steht, oder die oben genannte Bedeutung von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Imino, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, 1,3-Dioxolan-2,2-diyl, (C1-C3)Alkoxycar bonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, Benzyl, Phenylamino, Piperidyl, Hydroxy-(C1-C3)alkyl, Benzoyl, Aminocarbonyl, (C1-C3)Acyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl und Phenylaminocarbonyl besteht,
und worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C6)- Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausge wählt werden kann, die aus der Gruppe substituiert sein kann, die aus Phenyl, Hydroxy, Halogenphenyl, Pyrrolidinyl und (C1-C3)-Alk oxycarbonyl besteht, oder
R8 für (C3-C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substi tuiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe aus gewählt werden, die besteht aus Halogen, Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl, oder
R8 für Pyridyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C1-C3)Acyloxy steht,
und
R4 und R5 jeweils unabhängig für eine (C1-C3)Alkylgruppe stehen,
A für einen Naphthalindiylrest oder einen Phenylenrest steht, die gegebenenfalls durch eine (C1-C3)Alkylgruppe, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, und
D und E für Wasserstoff stehen,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
R1 für Wasserstoff, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine (C2-C6)-Alkenyl gruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C12)-Alkylgruppe steht, in der gegebenenfalls ein Kettenkohlenstoffatom durch Sauerstoff er setzt ist, und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-glie drigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkyl, und
worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl und/oder (C1-C6)Alkyl, das gegebenfalls durch Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthalten kann,
oder
R1 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das 1 bis 2 Heteroatome ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann, steht, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, (C1-C3)- Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halogen, substituiert sein können, oder
R2 für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, und Aminocarbonyl steht, oder die oben genannte Bedeutung von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 4 bis 14 Kohlenstoffatomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Imino, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, 1,3-Dioxolan-2,2-diyl, (C1-C3)Alkoxycar bonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, Benzyl, Phenylamino, Piperidyl, Hydroxy-(C1-C3)alkyl, Benzoyl, Aminocarbonyl, (C1-C3)Acyl, (C1-C6)- Alkylaminocarbonyl, Morpholinocarbonyl und Phenylaminocarbonyl besteht,
und worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C6)- Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausge wählt werden kann, die aus der Gruppe substituiert sein kann, die aus Phenyl, Hydroxy, Halogenphenyl, Pyrrolidinyl und (C1-C3)-Alk oxycarbonyl besteht, oder
R8 für (C3-C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substi tuiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe aus gewählt werden, die besteht aus Halogen, Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl, oder
R8 für Pyridyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C1-C3)Acyloxy steht,
und
R4 und R5 jeweils unabhängig für eine (C1-C3)Alkylgruppe stehen,
A für einen Naphthalindiylrest oder einen Phenylenrest steht, die gegebenenfalls durch eine (C1-C3)Alkylgruppe, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, und
D und E für Wasserstoff stehen,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbin
dungen der obigen Formel (I) ein, worin
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C3)Alkylgruppe steht,
oder
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht,
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe die aus Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C1-C3)Alkylgruppen substituiert sein kann,
Thiomorpholino,
einem 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, in dem gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch eine Gruppe der Formel -NR8 ersetzt sein kann, worin
R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, Phenyl und Cyclopropyl, und der gegebenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, (C1-C4)Alkanoyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, Benzoyl, substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Acetyloxy steht,
R4 und R5 für Methyl stehen,
A für Naphthalin-1,5-diyl oder 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, und worin
D und E für Wasserstoff stehen.
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C3)Alkylgruppe steht,
oder
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht,
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe die aus Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C1-C3)Alkylgruppen substituiert sein kann,
Thiomorpholino,
einem 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, in dem gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch eine Gruppe der Formel -NR8 ersetzt sein kann, worin
R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, Phenyl und Cyclopropyl, und der gegebenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, (C1-C4)Alkanoyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, Benzoyl, substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Acetyloxy steht,
R4 und R5 für Methyl stehen,
A für Naphthalin-1,5-diyl oder 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, und worin
D und E für Wasserstoff stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbin
dungen der folgenden Formel (I') ein:
worin R1, R2, R3, R4, R5 und A wie oben definiert sind.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbin
dungen der Formel (I) oder (I') ein, worin A Naphthalindiyl ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform schließt die Erfindung Verbin
dungen der Formel (I) oder (I') ein, worin
R3 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R4 und R5 jeweils für eine Methylgruppe stehen,
A für einen Phenylen oder Naphthalindiyl-Rest steht, und
D und E für Wasserstoff stehen.
R3 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R4 und R5 jeweils für eine Methylgruppe stehen,
A für einen Phenylen oder Naphthalindiyl-Rest steht, und
D und E für Wasserstoff stehen.
Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) oder (I') (Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
schließen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I') ein), dadurch gekenn
zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung aufweisen, mit Aminen der
allgemeinen Formel (III)
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung besitzen, mit Carbon
säurechloriden der allgemeinen Formel (V) umsetzt
worin die Substituenten die oben genannte Bedeutung besitzen, oder ein Verfahren,
worin man Verbindungen der Formel (VI)
worin die Substituenten die oben angegebene Bedeutung haben, mit Anilinen der
Formel (VII) umsetzt
worin die Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata bei
spielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu
gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono-
oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlen
wasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester,
Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt
sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.
Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere Trialkyl(C1-C6)amine wie
beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin,
Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N-
Methylmorpholin.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig
tem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vor
zugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der Formel (I) bzw. (I') zur Ver
wendung als Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) bzw. (I') in Mischung mit mindestens einem
pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Verbindung der allgemeinen
Formel (I) bzw. (I') zur Herstellung eines Arzneimittels.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) bzw. (I') zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen
Infektionen, insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) zeigen ein nicht
vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung
gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem
humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie eignen sich somit zur Behandlung und
Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen,
die durch humanes Cytomegalievirus (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro
titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten
(HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des
cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir
(Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemotherapeuti
kum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro
titerplatten (96-Well) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht.
Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den
entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine
Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 × 105 nicht
infizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes
Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere
Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Virus
kontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen
Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot
und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projek
tions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige
Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cyto megalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise ge nannt werden:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cyto megalievirus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise ge nannt werden:
- 1. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
- 2. Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis, -Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infek tionen oft lebensbedrohlich erkranken.
- 3. Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
- 4. Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren.
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von
einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere
wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren
gehalten.
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c)
passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde
mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten unter
sucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5 × 105 pfu in einem
Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der
infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen
zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis
betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die
Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16
Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet
und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA
aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der
Formel OD260x50 = mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die
DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie
rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim,
ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus
dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale
erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in
1 × Digoxygenin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30
Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungs
lösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2
Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in
1 × Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Wasch
schritte mit 1 × Digoxygenin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten
Äquilibrierung der Filter in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion
mittels 1 ml/100 cm2 Membranfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach
Ausstreichen der CDP-Star-Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box
erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels
Röntgenfilm (Kodak) oder LumiImager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika;
StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen
überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul
sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer,
pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu
tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis
90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend
sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk
stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung
von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung
von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs
lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder
topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot
in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper
gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli
kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli
kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von
dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei
chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der
vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die
genannnte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation
größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über
den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
8,0 g (24,6 mmol) 1,5-Naphthalindisulfonylchlorid werden in 200 ml trockenem
THF gelöst und unter Rühren zuerst mit 5,58 g (24,6 mmol) N-(4-aminophenyl)-3-
chlor-2,2-dimethylpropanamid (Synthese analog zu: Rajappa, Srinivasachari;
Sreenivasan, Ramaswami; Khalwadekar, Asha, JRMPDM, J. Chem. Res. Miniprint,
EN, 5, 1986, 1657-1675) und anschließend mit 2 g NaHCO3 (in 30 ml Wasser)
versetzt. Nach 30 min wird mit Essigester versetzt und 2 × mit Wasser extrahiert. Die
organische Phase wird getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel
(Cyclohexan : Essigester = 1 : 1) ergibt 9,0 g (71%) Produkt.
FP: 184°C
(Rf-Wert: 0,36, Cyclohexan : Essigester = 1 : 1).
FP: 184°C
(Rf-Wert: 0,36, Cyclohexan : Essigester = 1 : 1).
Die Darstellung erfolgt analog zu Beispiel I.
Ausbeute: 52%, Rf: 0,28 (Cyclohexan : Essigester = 1 : 1).
Ausbeute: 52%, Rf: 0,28 (Cyclohexan : Essigester = 1 : 1).
30 g (217 mmol) 4-Nitroanilin werden in 600 ml Dioxan und 43 g Pyridin gelöst und
unter Kühlung mit 35 g (250 mmol) 2,2-Dimethyl-3-Fluor-propanoylchlorid
(EP-A-240818) versetzt. Nach 30 h bei RT wird mit 3 l Wasser verdünnt, abgesaugt und
gewaschen. Man erhält 47 g (90%) Produkt.
47,0 g (196 mmol) 4-Nitro-phenyl-(2,2-dimethyl-3-fluor)propanamid werden in 800 ml
Dioxan gelöst und mit 10 g Pd/C (10%ig) 40 h bei Raumtemperatur und
Normaldruck hydriert. Nach Abtrennung des Katalysators wird eingeengt und der
Rückstand kristallisiert. Ausbeute 37 g (90%).
100 mg (0,19 mmol) 5-{4-[(3-Chlor-2,2-dimethylpropanoyl)amino]anilino}sulfonyl-
1-naphthalinsulfonylchlorid werden in 2 ml trockenem THF gelöst und mit 84 mg
(1 mmol) Morpholin versetzt. Nach 3 h bei RT wird mit Essigester versetzt und 2 ×
mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und
eingeengt. Rückstand 106 mg (99%).
Rf-Wert: 0,56 (CH2Cl2/MeOH=9 : 1)
Rf-Wert: 0,56 (CH2Cl2/MeOH=9 : 1)
0,32 g (1,5 mmol) 4-Amino-phenyl-(2,2-dimethyl-3-fluor)-propanamid werden in
6 ml Dioxan gelöst, mit 0,39 g Pyridin und 0,57 g 3-Dimethylaminosulfonylbenzol
sulfonylchlorid (WO 9736903) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird
mit 40 ml Wasser versetzt, 15 h gerührt, mit Pentan versetzt, neutral gewaschen und
eingeengt. Ausbeute: 0,45 g (66%) Produkt.
Analog zu Beispiel 1 und 21 wurden hergestellt:
Analog zu Beispiel 1 und 21 wurden hergestellt:
- a) Methylenchlorid/MeOH = 95 : 1
- b) Petrolether/Essigester = 1 : 1
- c) Petrolether/Essigester = 1 : 2
- d) Methylenchlorid/MeOH = 9 : 1
- e) Methylenchlorid/MeOH = 20 : 1
- f) Methylenchlorid/MeOH = 25 : 1
-N- in den Tabellen bedeutet -NH-.
Claims (11)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
worin
R1 für Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, worin gegebenfalls ein bis zwei Kohlen stoffatome in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, und die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1- C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Halogen(C1-C6)alkyl ausgewählt werden, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C6)Alkoxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenfalls mit Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenfalls durch 1 bis 3 (C1-C6)Alkylgruppen substituiert sein kann und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann,
oder
R1 für (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, die gegebe nenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen und Amino, oder
R2 für (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl steht oder eine der oben genannten Bedeutungen von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 14 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 bis 4 Reste, aus gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Benzyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Phenyl amino, Benzoyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocar bonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Morpholinocar bonyl, Phenylaminocarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxyaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-amino, 1,3- Dioxolan-2,2-diyl, Piperidyl, Piperidino und Imino besteht, worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Pyrroli dinyl, Pyridyl, Phenyl, Halogenphenyl, Halogen(C1-C3)alkyl phenyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann, oder
R8 für (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt wer den, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro und Fluor(C1-C3)alkyl besteht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)Acyloxy steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander eine (C1-C3)Alkylgruppe sind oder ge meinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
A für einen zweiwertigen (C6-C10)Arylrest oder einen zweiwertigen 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylrest steht die gegebenenfalls substituiert sein können durch ein bis drei Substituenten, die aus der Gruppe aus gewählt werden, die aus (C1-C3)Alkyl, Hydroxy oder Halogenatomen besteht, und
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für (C1-C3)Alkyl (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C3)-Alkoxycarbonyl stehen,
sowie deren pharmazeutische verträgliche Salze.
worin
R1 für Wasserstoff oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen steht, worin gegebenfalls ein bis zwei Kohlen stoffatome in der Kette durch O oder S ersetzt sein können, und die durch ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1- C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Halogen und Halogen(C1-C6)alkyl ausgewählt werden, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1- C6)Alkoxycarbonyl oder eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, die gegebenfalls mit Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenfalls durch 1 bis 3 (C1-C6)Alkylgruppen substituiert sein kann und/oder ein oder zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann,
oder
R1 für (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, die gegebe nenfalls durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus (C1-C6)Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Halogen und Amino, oder
R2 für (C1-C6)Alkoxy, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl steht oder eine der oben genannten Bedeutungen von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann,
oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden mit bis zu 14 C-Atomen, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenfalls durch 1 bis 4 Reste, aus gewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenfalls substituiert sein kann durch ein bis drei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, Benzyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl, Phenyl amino, Benzoyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Aminocar bonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Morpholinocar bonyl, Phenylaminocarbonyl, (C1-C6)Alkoxycarbonyl-(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkoxyaminocarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl-amino, 1,3- Dioxolan-2,2-diyl, Piperidyl, Piperidino und Imino besteht, worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige, verzweigte oder cyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, die gegebenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hydroxy, Pyrroli dinyl, Pyridyl, Phenyl, Halogenphenyl, Halogen(C1-C3)alkyl phenyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl besteht, substituiert sein kann, oder
R8 für (C1-C6)Alkoxycarbonyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C6-C10)Aryl und 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch ein bis drei Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt wer den, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, Nitro und Fluor(C1-C3)alkyl besteht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, Benzoyl oder (C1-C6)Acyloxy steht,
R4 und R5 unabhängig voneinander eine (C1-C3)Alkylgruppe sind oder ge meinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind einen 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden,
A für einen zweiwertigen (C6-C10)Arylrest oder einen zweiwertigen 5- bis 10-gliedrigen Heteroarylrest steht die gegebenenfalls substituiert sein können durch ein bis drei Substituenten, die aus der Gruppe aus gewählt werden, die aus (C1-C3)Alkyl, Hydroxy oder Halogenatomen besteht, und
D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für (C1-C3)Alkyl (C1-C3)Alkoxy oder (C1-C3)-Alkoxycarbonyl stehen,
sowie deren pharmazeutische verträgliche Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für Wasserstoff, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine (C2-C6)-Alke nylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C12)- Alkylgruppe steht, in der gegebenenfalls ein Kettenkohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt ist, und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkyl, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl und/oder (C1-C6)Alkyl, das gegebenfalls durch Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthalten kann,
oder
R1 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das 1 bis 2 Hetero atome ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann, steht, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halo gen, substituiert sein können, oder
R2 für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, und Aminocarbonyl steht, oder die oben genannte Bedeutung von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 4 bis 14 Kohlenstoff atomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Imino, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, 1,3-Dioxolan-2,2-diyl, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxy carbonylamino, Benzyl, Phenylamino, Piperidyl, Hydroxy-(C1-C3)- alkyl, Benzoyl, Aminocarbonyl, (C1-C3)Acyl, (C1-C6)Alkylamino carbonyl, Morpholinocarbonyl und Phenylaminocarbonyl besteht, und worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C6)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substi tuenten ausgewählt werden kann, die aus der Gruppe substi tuiert sein kann, die aus Phenyl, Hydroxy, Halogenphenyl, Pyrrolidinyl und (C1-C3)Alkoxycarbonyl besteht, oder
R8 für (C3-C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl, oder
R8 für Pyridyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C1-C3)Acyloxy steht,
und
R4 und R5 jeweils unabhängig für eine (C1-C3)Alkylgruppe stehen,
A für einen Naphthalindiylrest oder einen Phenylenrest steht, die gege benenfalls durch eine (C1-C3)Alkylgruppe, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, und
D und E für Wasserstoff stehen,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
R1 für Wasserstoff, eine (C3-C6)-Cycloalkylgruppe, eine (C2-C6)-Alke nylgruppe oder eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C12)- Alkylgruppe steht, in der gegebenenfalls ein Kettenkohlenstoffatom durch Sauerstoff ersetzt ist, und die gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, Cyano, -N(R6)R7, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-gliedrigem Heteroaryl besteht, wobei (C6-C10)-Aryl und 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl ihrerseits durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt werden aus (C1-C3)-Alkoxy und (C1-C3)-Alkyl, und worin
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl und/oder (C1-C6)Alkyl, das gegebenfalls durch Di(C1-C6)Alkylamino substituiert ist, stehen, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 3- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls ein zusätzliches Sauerstoffatom enthalten kann,
oder
R1 für Phenyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl, das 1 bis 2 Hetero atome ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel enthalten kann, steht, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substituenten, ausgewählt aus Amino, (C1-C3)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und Halo gen, substituiert sein können, oder
R2 für (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, und Aminocarbonyl steht, oder die oben genannte Bedeutung von R1 aufweisen kann und von dieser Bedeutung gleich oder verschieden sein kann, oder
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen gesättigten oder ungesättigten Ring mit 4 bis 14 Kohlenstoff atomen bilden, dessen Ringkohlenstoffatome gegebenenfalls durch 1 bis 4 Reste ausgewählt aus der Gruppe, die aus O, S, S = O, C = O und N-R8 besteht, ersetzt sein können, und wobei der Ring gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Imino, Hydroxy, (C1-C3)Alkyl, 1,3-Dioxolan-2,2-diyl, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, (C1-C6)Alkoxy carbonylamino, Benzyl, Phenylamino, Piperidyl, Hydroxy-(C1-C3)- alkyl, Benzoyl, Aminocarbonyl, (C1-C3)Acyl, (C1-C6)Alkylamino carbonyl, Morpholinocarbonyl und Phenylaminocarbonyl besteht, und worin
R8 für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige (C1-C6)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch 1 bis 2 Substi tuenten ausgewählt werden kann, die aus der Gruppe substi tuiert sein kann, die aus Phenyl, Hydroxy, Halogenphenyl, Pyrrolidinyl und (C1-C3)Alkoxycarbonyl besteht, oder
R8 für (C3-C6)Cycloalkyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, Hydroxy, (C1-C3)Alkoxy, Nitro und Trifluormethyl, oder
R8 für Pyridyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder (C1-C3)Acyloxy steht,
und
R4 und R5 jeweils unabhängig für eine (C1-C3)Alkylgruppe stehen,
A für einen Naphthalindiylrest oder einen Phenylenrest steht, die gege benenfalls durch eine (C1-C3)Alkylgruppe, Halogen oder Hydroxy substituiert sein können, und
D und E für Wasserstoff stehen,
sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, oder eine geradkettige oder verzweigt kettige (C1-C3)Alkylgruppe steht,
oder
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht,
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe die aus
Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C1-C3)Alkylgruppen substituiert sein kann,
Thiomorpholino,
einem 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, in dem gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch eine Gruppe der Formel -NR8 ersetzt sein kann, worin
R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gege benenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, Phenyl und Cyclopropyl,
und der gegebenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, (C1-C4)Alkanoyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, Benzoyl, substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Acetyloxy steht,
R4 und R5 für Methyl stehen,
A für Naphthalin-1,5-diyl oder 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, und worin
D und E für Wasserstoff stehen.
R1 für Wasserstoff, Cyclopropyl, oder eine geradkettige oder verzweigt kettige (C1-C3)Alkylgruppe steht,
oder
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert sein kann,
R2 für Wasserstoff oder (C1-C3)Alkyl steht,
R1 und R2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt wird aus der Gruppe die aus
Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 (C1-C3)Alkylgruppen substituiert sein kann,
Thiomorpholino,
einem 5- bis 8-gliedrigen gesättigten Ring, in dem gegebenenfalls ein Ringkohlenstoffatom durch eine Gruppe der Formel -NR8 ersetzt sein kann, worin
R8 ausgewählt wird aus Wasserstoff, (C1-C3)Alkyl, das gege benenfalls durch Phenyl substituiert sein kann, Phenyl und Cyclopropyl,
und der gegebenfalls durch 1 bis 2 Substituenten ausgewählt aus Oxo, (C1-C4)Alkanoyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch (C1-C4)Alkoxy substituiert sein kann, Benzoyl, substituiert sein kann,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Acetyloxy steht,
R4 und R5 für Methyl stehen,
A für Naphthalin-1,5-diyl oder 1,3-Phenylen steht, das gegebenenfalls durch Chlor oder Fluor substituiert sein kann, und worin
D und E für Wasserstoff stehen.
4. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel:
worin R1, R2, R3, R4, R5 und A wie oben definiert sind.
worin R1, R2, R3, R4, R5 und A wie oben definiert sind.
5. Verbindungen nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin A Naph
thalindiyl ist.
6. Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin
R3 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R4 und R5 jeweils für eine Methylgruppe stehen,
A für einen Phenylen oder Naphthalindiyl-Rest steht, und
D und E für Wasserstoff stehen.
R3 für Wasserstoff oder Halogen steht,
R4 und R5 jeweils für eine Methylgruppe stehen,
A für einen Phenylen oder Naphthalindiyl-Rest steht, und
D und E für Wasserstoff stehen.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der
allgemeinen Formel (II)
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen auf weisen, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
umsetzt, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel (V) umsetzt
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, oder ein Verfahren, worin man Verbindungen der Formel (VI)
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit Anilinen der Formel (VII) umsetzt
worin die Substituenten im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen auf weisen, mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
umsetzt, oder
Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit Carbonsäurechloriden der allgemeinen Formel (V) umsetzt
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, oder ein Verfahren, worin man Verbindungen der Formel (VI)
worin die Substituenten die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, mit Anilinen der Formel (VII) umsetzt
worin die Substituenten im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharma
zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von viralen Infektionen,
insbesondere Infektionen durch Cytomegalieviren.
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