DE19802436A1 - Neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide - Google Patents

Neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide

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DE19802436A1
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chain
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nitro
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Juergen Dr Reefschlaeger
Peter Dr Eckenberg
Siegfried Dr Goldmann
Michael Dr Haerter
Sabine Dr Hallenberger
Joerg Dr Trappe
Olaf Dr Weber
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Bayer AG
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
α,β-Naphthyl verknüpfte Phenylsulfonamine sind aus phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu EP 684 515 A1; US 3 925 347, US 4 035 401, US 3 622 603, US 3 482 971, EP 284 130, FEBS Lett. (1986), 198 (1), 150-4; J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5].
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt neue Naphthyl- und heterocyclisch- substituierte Sulfonamide der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
steht,
worin
G Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Cyano oder Hydroxy bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeutet, oder
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2-NR3'R4', -O-SO2-R5 oder
bedeutet,
worin
a eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R3, R3', R4 und R4' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff-Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -SO2-N(CH3)2, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 und R2', gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Cyano, Azido, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl seinerseits durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
oder
R2 und/oder R2', für Reste der Formeln
stehen,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Na­ trium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die ab­ geleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethyl­ amin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Di­ methylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Im Rahmen der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im Fall der Naphthylverbindungen in Bezug auf die -SO2-NH-Gruppe in der α- oder β-Position an das Naphthylgerüst (A) gebunden sein und die NH-CO-R2-Gruppe in o-, m- oder p-Position mit dem Phenylring verknüpft sein.
Bevorzugt wird die -SO2-NH-Gruppe in α- und β-Position an das Naphthylgerüst (A) und die -NH-CO-R2-Gruppe in m- oder p-Position an den Phenylrest gebunden. Besonders bevorzugt wird die -SO2-NH-Gruppe in α-Position an das Naphthylgerüst (A) und die -NH-CO-R2-Gruppe in p-Position an den Phenylrest geknüpft.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
steht,
worin
G Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2R3'R4', -O-SO2-R5 oder
bedeutet,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R3, R3', R4 und R4', gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -SO2-N(CH3)2 oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 und R2', gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
subsituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
oder
R2 und/oder R2' für Reste der Formeln
stehen,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Reste der Formeln
steht,
worin
G Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2-NR3'R4', -O-SO2-R5 oder
bedeutet,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3, R3', R4 und R4', gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Carboxyl, die Gruppe -SO2N(CH3)2, Methoxy oder Methoxycarbonyl stehen,
R2 und R2' gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cyclopropyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
subsituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist,
oder
R2 und/oder R2' für Reste der Formeln
stehen,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind die in der Tabelle A aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen:
Tabelle A
Die vorliegende Erfindung umfaßt außerdem die Verwendung von N-[4-[[[5- (dimethylamino)-1-naphthalenyl]sulfonyl]amino]phenyl]-acetamid als antivirales Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch katalytische Hydrierung mit Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Q-CO-R2 (IV)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Q für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben durch Umsetzung mit Pd/C in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A-SO2-T (VII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z. B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Pyridin und Dioxan.
Als Basen eignen sich organische Amine, insbesondere (Trialkyl(C1-C6)amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Pyridin, Triethylamin und N-Methyl­ morpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) eingesetzt.
Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-Oxa­ zolidumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro­ panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris­ (dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl­ esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden wie SnCl2 oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normal­ druck.
Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.
Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin.
Die Acylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von 0°C bis + 150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch humane Cytomegalieviren (HCMV) hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro­ titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (Cymevene®-Natrium), einem klinisch zugelassenen anti-HCMV-Chemothera­ peutikum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro­ titerplatten (96-Well) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (micromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanz­ verdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50-100 HCMV-infizierten HELF-Zellen und 30 × 105 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37°C in einem CO2-Brutschrank über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50-100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin/Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z. T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als Cymeven®-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex auf­ weisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch humanes Cytomegalie­ virus ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
  • 1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
  • 2) Behandlung und Prophylaxe von Vytomegalievirus-Infektionen bei Knochenmark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneu­ monitis, Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
  • 3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
In vivo-Wirkung Tiere
5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Das Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten untersucht. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5×105 pfu in einem Gesamtvolumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
Behandlung/Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension. 16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der Formel OD260 × 50 = mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt.
Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot- Hybridisierung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, HindIII J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 × Digoxygenin-Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/100 cm2 Membran mit der Anti-DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 : 20000 in 1 × Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 × Digoxygenin-Waschpuffer schlossen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 × Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Membranfläche 1 : 100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP- Star-Lösung und 5minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder LumiImager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Laufmittelgemische
A: Methylenchlorid : Methanol 100 : 0
B: Methylenchlorid : Methanol 100 : 1
C: Methylenchlorid : Methanol 100 : 2
D: Methylenchlorid : Methanol 100 : 3
E: Methylenchlorid : Methanol 100 : 5
F: Methylenchlorid : Methanol 10 : 1
G: Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1
H: Methylenchlorid : Cyclohexan 1 : 1
I: Cyclohexan : Essigester 95 : 5
K: Cyclohexan : Essigester 90 : 10
L: Cyclohexan : Essigester 85 : 15
M: Cyclohexan : Essigester 80 : 20
N: Cyclohexan : Essigester 75 : 25
O: Cyclohexan : Essigester 70 : 30
P: Cyclohexan : Essigester 60 : 40
Q: Cyclohexan : Essigester 50 : 50
R: Cyclohexan : Essigester 40 : 60
S: Cyclohexan : Essigester 30 : 70
T: Butanol : Eisessig : Wasser 4 : 1 : 1
U: Methylenchlorid : Methanol 9 : 1
V: Acetonitril : Wasser 9 : 1
W: Cyclohexan : Essigester 1 : 10
X: Acetonitril : Wasser 95 : 5
Y: Methylenchlorid : Methanol 95 : 5
Ausgangsverbindungen Beispiel I 4-[Naphthyl-1-sulfonylamino]nitrobenzol
150 g (1,1 mol) p-Nitroanilin und 271 g 1-Naphthylsulfonylchlorid werden unter Argon in 1500 ml Dioxan vorgelegt und langsam mit 175 ml (2,0 mol) Pyridin versetzt. Anschließend wird über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Die DC-Kon­ trolle in PE : EE 1 : 1 zeigt eine einheitliche Umsetzung an. 3000 ml H2O werden zugefügt, 30 min gerührt und das ausgefallene Produkt abfiltriert. Mit 2000 ml H2O und 500 ml Ether wurde das Produkt nachgewaschen und im Umlufttrockenschrank bei 40°C für 20 h getrocknet.
Ausbeute: 340 g (95%)
Beispiel II 4-[Naphthyl-1-sulfonylamino]anilin
135 g (0,41 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 1350 ml Dioxan gelöst, mit 13,5 g 10% Pd auf Aktivkohle versetzt und bei Normaldruck mit Wasserstoff 10 h lang hydriert. DC-Kontrolle PE : EE 1 : 1 zeigt vollständige Umsetzung an. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und unter kräftigem Rühren mit 8000 ml H2O versetzt. 2 h wird bei RT nachgerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit ca. 800 ml Ether gewaschen. Der Feststoff wird für 48 h bei 40°C im Umlufttrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 94 g (77%)
Beispiel III N-(4-Nitrophenyl)-pivaloylamid
20 g (0,14 mol) 4-Nitroanilin werden im 1 l Dreihalskolben in 400 ml Methylenchlorid und 100 ml Dioxan gelöst. Anschließend wird mit 23,4 ml Pyridin versetzt. Unter Eiskühlung werden 19,2 g (0,16 mol) Pivalinsäurechlorid zugetropft. Es wird 24 h bei RT gerührt. Danach wird 3 × mit 200 ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird einrotiert und der Rückstand in 100 ml Diisopropylether 2 h gut gerührt, abgesaugt, mit Diisopropylether und Pentan gewaschen und der Rückstand getrocknet.
Ausbeute: 30 g (93% d.Th.)
Beispiel IV N-(4-Aminophenyl)-pivaloylamid
25 g (0,11 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden im 1 l Rundkolben in 500 ml Dioxan unter Rühren gelöst. Anschließend wird mit Argon überschichtet und 5 g 10% Pd auf Aktivkohle zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur und Normaldruck 20 h hydriert. Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt und die Mutterlauge einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Heptan 2 h gut verrührt, abgesaugt und mit Heptan gewaschen, die Kristalle werden getrocknet.
Ausbeute: 19,6 g (90,6%)
Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-[(4-Methylnaphthyl-1-sulfonylamino)phenyl]-pivaloylamid
0,58 g (0,003 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden unter Argon in 30 ml Dichlormethan vorgelegt und mit 0,43 g (0,003 mmol) Diisopropylethylamin versetzt. Dann werden 0,72 g (0,003 mmol) 4-Methylnaphthalin-1-sulfonsäurechlorid bei 0°C zugegeben. Anschließend wird 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt (DC-Kontrolle in PE : EE 7 : 3). Zur Aufarbeitung wird mit Dichlormethan versetzt, mit 1 N Schwefelsäure, NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Das Produkt wurde durch Verrühren in Ether und Filtrieren gereinigt.
Beispiel 2 4-[(Naphthyl-1-sulfonylamino)phenyl]-2,2-dimethylvalerianamid
1,00 g (0,003 mol) der Verbindung aus Beispiel II wird mit 0,16 g (0,001 mol) DMAP und 0,57 g (0,004 mol) 2,2-Dimethylvaleriansäure in 15 ml Dichlormethan versetzt. Dann werden 0,9 g (0,005 mol) Ethyldimethylaminopropylcarbodiimid- Hydrochlorid bei RT hinzugefügt und für 20 h gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 60 ml Dichlormethan verdünnt und mit NaHCO3-Lösung, 0,1 N Hcl und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum erhält man ein Rohprodukt, welches nach Verrühren in Ether und Filtrieren gereinigt wird.
Ausbeute: 0,5 g (36%).
Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Claims (7)

1. Sulfonamide der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Reste der Formeln
steht,
worin
G Wasserstoff, Halogen, Nitro, Carboxyl, Cyano oder Hydroxy bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Benzyloxy bedeu­ tet, oder
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2-NR3'R4', -O-SO2-R5 oder
bedeutet,
worin
a eine Zahl 1, 2, 3 oder 4 bedeutet,
R3, R3', R4 und R4', gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -SO2-N(CH3)2, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen stehen,
R2 und R2', gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradket­ tiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenen­ falls durch Halogen substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 9 Kohlenstoffato­ men stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxy, Cyano, Azido, Halogen, Nitro, Amino oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, wobei das Phenyl seinerseits durch Nitro, Halogen, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substitu­ iert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substitu­ iert ist,
oder
R2 und/oder R2' für Reste der Formeln
stehen,
und deren stereoisomeren Gemische und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Reste der Formeln
steht,
worin
G Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2R3'R4', -O-SO2-R5 oder
bedeutet,
worin
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R3, R3', R4 und R4' gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweig­ tes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, Carboxyl, die Gruppe -SO2-N(CH3)2 oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R2 und R2', gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradket­ tiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, die gegebenen­ falls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffato­ men stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substitu­ iert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substitu­ iert ist,
oder
R2 und/oder R2' für Reste der Formeln
stehen,
und deren stereoisomeren Gemische und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Reste der Formeln
steht,
worin
G Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Carboxyl oder Hydroxy bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, oder
geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
einen Rest der Formel -(CH2)a-NR3R4, -SO2-NR3'R4', -O-SO2-R5 oder
bedeutet,
worin
a eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R3, R3', R4 und R4', gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R5 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeutet, oder Benzyl oder Phenyl bedeutet, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluorme­ thoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
D, E, L und M gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Carboxyl, die Gruppe -SO2N(CH3)2, Methoxy oder Methoxycarbonyl stehen,
R2 und R2', gleich oder verschieden sind und für Adamantyl oder für geradket­ tiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Cyclopropyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Chlor sub­ stituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 7 Kohlenstoffato­ men stehen, das gegebenenfalls ein- bis 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen, Hydroxy, Amino, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluormethyl oder Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Nitro, Fluor, Chlor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Carboxyl substitu­ iert ist,
oder
R2 und/oder R2', für Reste der Formeln
stehen,
und deren stereoisomeren Gemische und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ge­ mäß Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch katalytische Hydrierung mit Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Q-CO-R2 (IV)
in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Q für Hydroxy oder Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben durch Umsetzung mit Pd/C in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
A-SO2-T (VII)
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und
T für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
gegebenenfalls die Stereoisomeren trennt und gegebenenfalls die freien Basen in die Salze überführt oder die Salze in die freien Basen überführt.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
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