DE2132431A1 - 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE2132431A1
DE2132431A1 DE19712132431 DE2132431A DE2132431A1 DE 2132431 A1 DE2132431 A1 DE 2132431A1 DE 19712132431 DE19712132431 DE 19712132431 DE 2132431 A DE2132431 A DE 2132431A DE 2132431 A1 DE2132431 A1 DE 2132431A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenyl
thiazolyl
urea
methyl
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19712132431
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Dr Phil Nat Grafe
Horst Dr-Ing Liebig
Heinrich Dr Rer Nat Pfetzing
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Honeywell Riedel de Haen AG
Original Assignee
Riedel de Haen AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riedel de Haen AG filed Critical Riedel de Haen AG
Priority to DE19712132431 priority Critical patent/DE2132431A1/de
Priority to DE2144683A priority patent/DE2144683A1/de
Publication of DE2132431A1 publication Critical patent/DE2132431A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

  • 4-Phenol-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische Präparat e Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Präparate, insbesondere Virustatica, dadurch gekennzeichnet, de.ß sie ein 4-Phenyl-thiazolderivat der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder den Rest worin R3 die Bedeutung von NH-phenyl, NH-halogenphenyl, NH-alkyl oder NH-alkenyl mit 1-4 C-Atomen im Alkyl oder Alkenylrest oder O-alkyl und X von Sauerstoff oder Schwefel besitzen, bedeuten und der Ring A durch 2 Halogenatome substituiert sein kann, als Wirkstoff enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Virustatica zeichnen sich gegenüber der Wirksamkeit bekannter antiviraler Substanzen insbesondere dadurch vorteilhaft aus, daß sie sowohl gegen RNS- als auch gegen DNS-Viren wirken. Die als Virustatica bekannten Substanzen-5-Jod-2'-Desoxyuridin und N-Methyl-Isatin-ßthiosemicarbazon wirken nur gegen DNS-Viren, das bekannte Aminoadamantan nur auf RNS-Viren. Die Breitbandwirkung der erfindungsgemäßen Virustatica gegen RNS- und DNS-Viren verschiedener Virus gruppen ist daher überraschend und war nicht vorauszusehen.
  • Daß es sich bei den vorliegenden Präparaten um antivirale Substanzen mit virustatischer Wirksamkeit handelt, ergibt sich aus der nachgewiesenen Wirksamkeit in vitro und in vivo.
  • Die Untersuchung und Bewertung der virustatischen Wirkung erfolgte nach folgenden Methoden: 1. Zellkulturteste In Zellkulturen wurde die virustatische Wirksamkeit der Substanzen in vergleichenden Infektionstiterbestimmungen im Teströhrchen, im Plaquehemmungs sowie im Plaquereduktionstest geprüft. Die Auswertung der Teste erfolgte im Vergleich zu virusfreien und substanzfreien Zellkontrollen und zu substanz freien Viruskontrollen.
  • Zur Auswertung wurden für die Röhrchenteste die Tabellen nach dem Verfahren von Kärber (Kärber, G.: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak. 162, 480, 1931, berechnet von R.J. Lorenz, Bundesforschungsanstalt für Viruskrankheiten der Tiere, Tübingen 1960) verwendet, während die Plaquetestergebnisse nach Lorenz berechnet wurden (Lorenz, R.J.: Zur Statistik des Plaque-Testes. Arch. ges. Virusforschg.12 108-137, 1963).
  • Die Irrtumswahrscheinlichkeit ist kleiner als 5 %.
  • a) Vergleichende Infektionstiterbestimmungen im Teströhrchen Jedes Teströhrchen erhält 1 ml Erhaltungsmedium mit 100 pg Testsubstanz. Nach einer zweistündigen Einwirkungszeit wird 1 ml Virusverdünnung zugefügt. Jede Virusverdünnungsstufe ist mit 6 Teströhrchen besetzt der Test wird nach zweitägiger Bebrütung bei 360 c abgelesen.
  • Berechnet werden die mittlere Tnfektionsdosis (dim) der Substanzreihe sowie der substanzfreien Kontrolle.
  • b) Plaquehemmungstest Nach 24 Stunden ausgewachsene Zellkulturen in Plastikschalen werden mit 0,5 ml einer geeigneten Virusverdünnung beimpft und nach einer Inkubationszeit von 2 Stunden bei 360C im C02-Brutschrank mit einer lonagarschicht bedeckt. Nach dem Erstarren des Agars wird ein Testblättchen mit einem Durchmesser von 0,6 cm und einem Testsubstanzgehalt von 33 mg aufgelegt. Die Testplatten werden nach einer zweitätigen Bebrütung bei 360C mit einer zweiten Agarschicht, die zum Anfärben der noch intakten Zellen Neutralrot oder Tetrazoliumchlorid enthält, überschichtet. Nach einer weiteren Bebrütung über Nacht werden die Platten ausgewertet. Die Viruswirksamkeit einer Substanz zeigt sich als ringförmige Plaquehemmung um das substanzhaltige Testblättchen.
  • c) Plaquereduktionstest Nach 24 Stunden ausgewachsene Zellkulturen in Plastikschalen werden mit 0,5 ml einer geeigneten Virusverdünnung beimpft und nach einer zweistündigen Inkubationszeit bei 36°C im CO2-3rutschrank mit 5 ml Ionagar bedeckt, der pro ml zwischen 100 und 300 ng Testsubstanz enthält.
  • Nach weiteren zwei Bebrütungstagen wird mit 4 ml Ionagar überschichtet, der zum Anfärben der noch intakten Zellen Neutralrot oder Tetrazoliumchlorid enthält. Nach einer weiteren Bebrütung über Nacht werden die durch Virus gebildeten Plaques gezählt. Die Viruswirksamkeit einer Substanz zeigt sich in ihrer Fähigkeit, die Plaquezahl gegenüber der substanzfreien Viruskontrolle zu senken.
  • 2. Tierversuche Alle Influenza-Teste wurden in 13--l5 g schweren Mäusen des Stammes NMRI durchgeführt, die Parainfluenza3-Teste in syrischen Hamstern mit einem Gewicht zwischen 40 und 50 6.
  • a) Influenzaversuche in der Maus Jede Maus erhält an mindestens 4 hintereinanderliegenden Tagen in einmaliger Gabe 5 mg Testsubstanz (~350 mg/kg/ Tag) per os. Zwei Stunden nach der ersten Substanzgabo wird die Maus in leichter Äthernarkose mit 5 dlm intranasal infiziert. Protokolliert werden die Absterberaten innerhalb von 10 Tagen.
  • Jede Substanzgruppe besteht aus 10, die Viruskontrolle aus 30 Mäusen.
  • t) Parainfluenza-3-Versuche im Hamster Jeder Hamster erhält an 4 hintereinanderliegenden Tagen in einmaliger Gabe 15 mg Testsubstanz (^300 mg/kg/Tag) per oe. Eine Stunde nach der ersten Substanzgabe wird der Hamster in leichter Athernarkose mit 0,1 ml einer geeig neten Virusverdünnung intranasal infiziert.
  • Am 5. Versuchstage werden die Hamster nach Äthernarkose entblutet, die Lungen werden entnommen und der Virusgehalt der Logen wird im Plaquetest geprüft. Wirksamkeit der Testsubstanz bedeutet signifikant herabgesetzter Virus gehalt in der Hamsterlunge.
  • Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in nachfolgender Tabelle zusammengestellt. In der Tabelle bedeuten: + = wirksam in der geprüften Dosis (+) = schwach wirksam in der geprüften Dosis Folgende Testviren wurden verwendet: I - Influenza A2 -Mannheim/57 ; RNS-Typ II - Parainfluenza 3; RNS-Typ III - Vesicular-Stomatitis-Indiana; RNS-Typ IV - Herpes simplex - CAM 13; DNS-Typ V - Vaccinia - Ankara; DNS-Typ VI - Influenza A2 @ Japan/305/57; RNS-Typ VII - Influenza A2 - Hongkong/50/68 ; RNS-Typ VIII- Parainfluenza 3; RNS-Typ Tabelle
    Z e l l k u l t u r t e s t e T i e r v e r s u c h e
    Präparat Virus: I II III IV V Virus: VI VII VIII
    Zell- primäre permanen- primäre Hühner- Tier: Maus Maus Hamster
    kultur: Hühner- ter Human- embryonalzelle
    embryonal- zellstamm (HEZ)
    zelle (HEZ) (HeLa)
    N-Allyl-N' - + + + + + +
    [2-(4-phenyl) -
    thiazolyl]-
    harnstoff
    2-Amino-4-
    (3, 4-dichlor- + + + + + +
    phenyl) -
    thiazol
    N-Butyl-N'-
    [2-(4-phenyl)- + + + + (+) +
    thiazolyl]-
    harnstoff
    N-3-Chlorphe-
    nyl-N'-2-(4- + + + (+) (+)
    phenyl)-thia-
    zolyl-harn-
    stoff
    2-N-Äthoxy-
    carbonylamino- + + + + (+)
    4-phenyl-
    thiazol
    Z e l l k u l t u r t e s t e T i e r v e r s u c h e
    Präparat Virus: I II III IV V Virus: VI VII VIII
    Zell- primäre permanen- primäre Hühner- Tier: Maus Maus Hamster
    kultur: Hühner- ter Human- embryonalzelle (HEZ)
    embryonal- zellstamm
    zelle (HEZ) (HeLa)
    N-Butyl-N'-
    methyl-N'-[2- + + + + +
    (4-phenyl)-
    thiazolyl]-
    thioharnstoff
    N-Butyl-N'-
    [2-4-(3, 4- + + + +
    dichlorphenyl)-
    thiazolyl]-
    harnstoff
    N-Methyl-N'-
    methyl-N'- + + + +
    (2-4-phenyl-
    thiazolyl)-
    harnstoff
    N-3-Chlorphe-
    nyl-N'-methyl- + + + +
    N'-[2-(4-phe-
    nyl)-thiazolyl]-
    harnstoff
    N-Allyl-N'-
    [2-4-(3,4-di- + + +
    chlorphenyl)-
    thiazolyl]-
    harnstoff
    Z e l l k u l t u r e s t e T i e r v e r s u c h e
    Präparat Virus: I II III IV V Virus: VI VII VIII
    Zell- primäre permanen- primäre Hühner- Tier: Maus Maus Hamster
    kultur: Hühner- ter Human- embryonalzelle (HEZ)
    embryonal- zellstamm
    zelle (HEZ) (HeLa)
    N- Butyl-N'-
    methyl-N'-[2- + + +
    (4-phenyl)-
    thiazolyl]-
    @arnstoff
    @-Nethyl-N'-
    [@-(4-phenyl)- + + +
    thiazolyl]-
    @@ioharnstoff
    @-Methyl-N'-
    @@thyl-N'-[2- + + +
    @@-phenyl)-
    @@@@@@yl]-
    @@@@ohar@stoff
    @@@@@@@phe-
    @@@-N'-methyl- + + +
    @@@@@@phenyl)-
    @@iazolyl-
    @@@@@@@ff
    @@@@-Calorphenyl-
    N'-butyl-N'-[2- + + +
    (@@-phenyl)-
    thiazolyl]-
    harnstoff
    T i k u l t u e s t e T i e r v @ r s u c h e
    Präp@rat Virus@ I II III IV V Virus: VI VII VIII
    Zell- primäre permanen- primäre Hühner- Tier: Maus Maus Hamster
    kultur: Hühner- ter Human- embryonalzelle(HEZ)
    embryonal- zellstamm
    zelle (HEZ) (HeLa)
    N-Butyl-N'-
    butyl-N'-[2- + + +
    (4-phenyl)-
    thiazolyl]-
    harnstoff
    N-4-Chlorphe-
    nyl-N' -butyl-
    N' -[2-(4- + + +
    phenyl)-
    thiazolyl]-
    harnstoff
    2-Amino-4-
    phenyl- + + + +
    thiazol
    N-Methyl-N'-
    [2-4-(3,4- + + +
    dichlorphe-
    nyl)-thiazolyl]-
    harnstoff
    N-Methyl-N'-
    butyl-N'-[2- + +
    (4-phenyl)-
    thiazolyl]-
    harnstoff
    Die erfindungsgemäßen, 4-Phe'nyl-thiazolderivate enthaltenden Präparate können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler und/oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie XthylendiamintetraessigsOure), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.3. Stärke, LaciLvse, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höher-molekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche Behandlung werden erfindungsgemäß die 4-Phenyl-thiazolderivate in Form von Salben mit üblichen Salbengrundlagen oder als Tinkturen angewandt.
  • Die 4-Phenyl-thiazolderivate können in den erfindungsgemäßen Präparaten als pharmakologisch verträgliche Salze vorliegen.
  • Pharmakologisch verträgliche Salze sind insbesondere solche mit unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfatv,Phosphatv, Tartrate, Zitrate, Acetate oder Oxalate.
  • In den nachfolgenden Seispiolen wird die Erfindung näher erläutert Beispiel 1 1000 g N-Allyl-N' -J2 (4-phenyl )-thiazolyl]-harnstoff werden in 60 Litern demineralisiertem Wasser bei 300C in einem ansatzkessel aus säure festem Stahl unter Rühren gelöst.
  • Anschließend löst man 20 g eines handelsüblichen Konservierungsmittels (p-Hydroxybenzoesäurebutylester = Nipabutyl) in 10 Litern Wasser bei 800C und kühlt auf 30°C ab. Die beiden Lösungen werden dann vereinigt und nacheinander jeweils nach vollständiger Auflösung mit 2 g Farbstoff (Amaranth), 35 kg Saccharose DAB 7 und 200 g Aroma (Himbeer) versetzt. Der Ansatz wird mit einer 25%igen wässrigen Citronensäurelösung auf pH 3,5 - 4,3 eingestellt und mit demineralisiertem Wasser auf 100 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird abschließend gut durchgerührt, filtriert und in Flaschen abgefüllt. Man erhält so ein wohlschmeckendes Virustaticum in Saftform.
  • Der als Wirkstoff verwendete N-Allyl-N'-[2-4-phenyl)-thiazolyl]-harnstoff kann wie folgt hergestellt werden: 53 g 2-Amino-4-phenyl-thiazol werden in 4öo ml wasserfreiem Benzol gelöst; nach Zusatz einiger Tropfen Pyridin tropft man in die auf 800C erwärmte Lösung 37 g Allylisocyanat ein und erhitzt 5 Stunden zum Sieden unter Rückfluß. Nach Abkühlen und Stehenlassen über Nacht wird der kristalline Niederschlag isoliert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält so 50 g N-Allyl-N'-[2-(4-phenyl)-thiazolyl]-harnstoff vom Fp. 164-165 C.
  • Beispiel 2 500 g 2-Amino-4-(3,4-dichlorphenyl)-thiazol werden auf eine mittlere Korngröße von 1-5 fU mikronisiert und in 10 Litern einer auf 30°C erwärmten Lösung von 500 g eines handelsüblichen nicht ionisierten Emulgators (Polyoxäthylenstearat Myrj 52) und 500 g Stärkesirup mittels eines Intensivrührers feinst suspendiert. Die Wirkstoffsuspension wird in 60 Litern einer gemäß Beispiel 1 hergestellten Lösung von p-Iydroxybenzoesäurebutylester, Farbstoff (Tartrazin), Zucker und Aroma (Vanillin) homogen eingerührt und durch satz von Wasser und Stärke sirup auf eine Viskosität on etwa 500 cp gebra'cht, um einer Entmischung vorzubeugen, Man erhält so eine wohlschmeckende Arzneimittelzubereitung mit virustatischer Wirkung.
  • f)as als Wirkstoff verwendete 2-Amino-4-(3,4-dichlorphenyl)-thiazol kann wie folgt hergestellt werden: In eine 2 l-Dreihalskolben, der mit Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und einer Vorrichtung zur Gasableitung auserüstet ist, werden 260 g 3,4-Dichloracetophenon und 211 g Thioharnstoff in 1 1 Chlorbenzol vorgelegt und uf 3000 erwärmt. Unter Rühren tropft man nun 189 g Sulfurylchlorid hinzu, wobei die Temperatur auf 90°C gehalten wird.
  • Der Ansatz wird weitere 8 Stunden auf 90°C gehalten und nach dem Abkühlen der gebildete Niederschlag von 2-Amino-4-(3,4-dichlorphenyl)-thiazol-Hydrochlorid abgesaugt.
  • Der Niederschlag wird in Wasser suspendiert und das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Ammoniak-Lösung in das freie Amin überführt. Dieses wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 177 g 2-Amino-4-(3,4-dlchlor phenyl)-thiazol vom Fp. 163-164°C.
  • Beispiel 3 50 g N-Butyl-N'-[2-(4-phenyl)-thiazolyl]-harnstoff werden mit 40 g Milchzucker und 40 g Maisstärke gemischt und unter Zusatz von 10%igem Maisstärkekleister granuliert. Das fertige Granulat wird durch ein Sieb mit der Maschenweite mm mm gesiebt. Anschließend werden dem so erhaltenen Granulat 10 g Methylcellulose, 10 g Talkum und 2 g Magnesium stearat zugemischt. Die Mischung wird dann homogenisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm mit einem Gesamtewicht von 202 mg verpreßt.
  • Der als Wirkstoff verwendete N-Butyl-N t -D2-(4-phenyl)-thiazolyl7-harnstoff kann wie folgt hergestellt werden: 53 g 2-Amino-4-phenylthiazol werden in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst; nach Zusatz von einigen Tropfen Pyridin tropft man in die auf 80°C erwärmte Lösung 37 g Butylisocyanat ein und kocht 3 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen und Stehenlassen über Nacht, wobei ein kristalliner Niederschlag ausfällt, wird abgesaugt. Das Reaktionsprodukt wird aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 21 g N-Butyl-N'-[2-(4-phenyl)-thiazolyl]-harnstoff vom Fp.
  • 155-156°C.
  • I¢ spiel 4 30 g 2-N-Äthoxycarbonylamino-4-phenylthiazol werden mit 25 g Milchzucker, 25 g Maisstärke, 5 g Methylcellulose, 5 g Talkum und 1 g Magnesiumstearat zu einer Grundmasse verarbeitet, welche zu gewölbten Dragéekernen mit einem Gesamtgewicht von 110 mg verpreßt werden. Die so erhaltenen Kerne werden azi.hließend in bekannter Weise mit einer Zuckerdragierschicht überzogen und anschließend gewachst.
  • Das als Wirkstoff verwendete 2-N-thoxycarbonylamino-4-phenylthiazol kann wie folgt hergestellt werden: In einem -mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüsteten Dreihalskolben werden bei Zimmertemperatur 22 g Chlorameisensäureåthylester in eine Aufschlämmung von 35,5 g 2-Amino5 phenylthiazol und 21 g Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem Chloroform zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 20 Minuten nach und extrahiert anschliessend die Chloroformphase zweimal mit Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und vom Chloroform befreit.
  • Der kristalline Rückstand wird mit Aceton ausgekocht und der acetonlösliche Anteil aus Äthanol umkristallisiert.
  • Man erhält so 19 g 2-N-Äthoxycarbonylamino-4-phenylthiazol vom Fp. 150-1510.
  • In analoger Weise, wie in den vorstehenden Beispielen 1 und 3 beschrieben, lassen sich die folgenden 4-Phenylthiazolderivate herstellen. (Die Thioharnstoffderivate erhält man im Gegensatz zu den Harnstoffderivaten durch Umsetzung mit den entsprechenden Isothiocyanaten anstelle der Isocyanate). Die Charakterisierung erfolgt anhand der Schmelzpunkte: Praparat Schmelzpunkt N-3-Chlorphenyl-N'-2-(4-phenyl)- 230-231° thiazolyl -harnstotf N-Butyl-N'-methyl-N'-[2-(4-phenyl)- 114-115° thiazolyl2-thioharnstoff N-Butyl-N'-k2-4-(3,4-dichlorphenyl)- 167° thiazolyl7-harnstoff N-Methyl-N'-methyl-N'-(2-4-phenyl- 114-116° thiazolyl) harnstoff Präparat Schmelzpunkt N-3-Chlorphenyl-N'-methyl-N'- 146-148° [2-(4-phenyl)-thiazolyl]-harnstoff N-Allyl-N'-[2-4-(3,4-dichlorphenyl)- 270-272° thiazolyl]-harnstoff N-Butyl-N'-methyl-N'-[2-(4-phenyl)- 57-59° thiazolyl]-harnstoff N-Methyl-N'-[2-(4-phenyl)-thiazolyl]- 216-217° thioharnstoff N-Methyl-N'-methyl-N'-[2-(4-phenyl)- 120-121° thiazolyl]-thioharnstoff N-4-Chlorphenyl-N'-methyl-N'-2- 160-161° (4-phenyl)-thiazolyl-harnstoff N-3-Chlorphenyl-N'-butyl-N'- 122-123° [2-(4-phenyl)-thiazolyl]-harnstoff N-Butyl-N'-butyl-N'-[2-(4-phenyl)- 81-82° thiazolyl]-harnstoff N-4-Chlorphenyl-N'-butyl-N'-[2-(4- 178-179° phenyl)-thiazolyl]-harnstoff N-Methyl-N'-[2-4-(3,4-dichlorphe- 270-272° nyl)-thiazolyl]-harnstoff N-Methyl-N'-butyl-N'-[2-(4-phenyl)- 135-136° thiazolyl]-harnstoff

Claims (2)

  1. Patent ansprüche 1. Pharmazeutische Präparate mit virustatischer Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein 4-Phenyl-thiazolderivat der allgemeinen Formel worin R1 Wasserstoff -oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder den Rest worin R3 die Bedeutung von NH-phenyl, NH-halogenphenyl, NH-alkyl oder NH-alkenyl mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-oder Alkenylrest oder O-alkyl und X von Sauerstoff oder Schwefel besitzen, bedeuten-und der Ring A durch 2 Halogenatome substituiert sein kann, als wirkstoff enthalten.
  2. 2. Verwendung von 4-Phenyl-thiazolderivaten der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel ur Herstellung van pharmazeutischen Präparaten mit virustatischer Wirksamkeit
DE19712132431 1971-06-30 1971-06-30 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate Pending DE2132431A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712132431 DE2132431A1 (de) 1971-06-30 1971-06-30 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2144683A DE2144683A1 (de) 1971-06-30 1971-09-07 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19712132431 DE2132431A1 (de) 1971-06-30 1971-06-30 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2144683A DE2144683A1 (de) 1971-06-30 1971-09-07 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2132431A1 true DE2132431A1 (de) 1973-01-11

Family

ID=33098832

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19712132431 Pending DE2132431A1 (de) 1971-06-30 1971-06-30 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2144683A Pending DE2144683A1 (de) 1971-06-30 1971-09-07 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2144683A Pending DE2144683A1 (de) 1971-06-30 1971-09-07 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate

Country Status (1)

Country Link
DE (2) DE2132431A1 (de)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001727A2 (de) * 1977-10-19 1979-05-02 Pierre Fabre S.A. Neue Derivate des 4-Phenyl-2-(2',2',2'-thrichlorethoxycarboxamido)-thiazols, die als Arzneimittel brauchbar sind, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
EP0044442A1 (de) * 1980-07-19 1982-01-27 BASF Aktiengesellschaft N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsäure-2-ethoxyethylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Mittel
FR2499853A1 (fr) * 1981-02-14 1982-08-20 Meiji Seika Co Agents cardiotoniques, a base de derives du 5-phenylthiazole et composition pharmaceutique contenant un tel agent
EP0161442A2 (de) * 1984-04-12 1985-11-21 BASF Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
EP0244018A1 (de) * 1986-04-29 1987-11-04 Akzo N.V. Amino-thiazol- und -oxazolderivate
EP0540143A2 (de) * 1991-08-02 1993-05-05 Medivir Aktiebolag Verbindungen und Verfahren zur Inhibierung von HIV- und verwandten Viren
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
US5593993A (en) * 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
US5886013A (en) * 1994-09-08 1999-03-23 Romark Laboratories, L.C. Antiviral composition

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5657775A (en) * 1979-10-17 1981-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Thiazole derivative
GB0905525D0 (en) * 2009-03-31 2009-05-13 Univ Leiden Compounds and uses

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0001727A2 (de) * 1977-10-19 1979-05-02 Pierre Fabre S.A. Neue Derivate des 4-Phenyl-2-(2',2',2'-thrichlorethoxycarboxamido)-thiazols, die als Arzneimittel brauchbar sind, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
FR2406634A1 (fr) * 1977-10-19 1979-05-18 Fabre Sa Pierre Immunostimulants derives d'amino thiazoles
EP0001727A3 (en) * 1977-10-19 1979-05-30 Pierre Fabre S.A. 2-aminothiazole derivatives useful as medicaments, and method for their preparation
EP0044442A1 (de) * 1980-07-19 1982-01-27 BASF Aktiengesellschaft N-(4-Phenyl-2-thiazolyl)-oxamidsäure-2-ethoxyethylester, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Mittel
US4407810A (en) 1980-07-19 1983-10-04 Basf Aktiengesellschaft Thiazol-2-yl-oxamic acid derivatives, and therapeutic agents containing these compounds
FR2499853A1 (fr) * 1981-02-14 1982-08-20 Meiji Seika Co Agents cardiotoniques, a base de derives du 5-phenylthiazole et composition pharmaceutique contenant un tel agent
EP0161442A2 (de) * 1984-04-12 1985-11-21 BASF Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
EP0161442A3 (de) * 1984-04-12 1986-11-05 BASF Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung unerwünschten Pflanzenwuchses
EP0244018A1 (de) * 1986-04-29 1987-11-04 Akzo N.V. Amino-thiazol- und -oxazolderivate
EP0540143A2 (de) * 1991-08-02 1993-05-05 Medivir Aktiebolag Verbindungen und Verfahren zur Inhibierung von HIV- und verwandten Viren
EP0540143A3 (de) * 1991-08-02 1995-01-04 Medivir Ab
US5593993A (en) * 1991-08-02 1997-01-14 Medivir Ab Method for inhibition of HIV related viruses
US5658907A (en) * 1991-08-02 1997-08-19 Medivir A/B Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US5714503A (en) * 1991-08-02 1998-02-03 Medivir Ab Compounds and methods for inhibition of HIV and related viruses
US5886013A (en) * 1994-09-08 1999-03-23 Romark Laboratories, L.C. Antiviral composition
WO1996010559A1 (en) * 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE2144683A1 (de) 1973-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1073653B1 (de) Neue 2-heterocyclisch substituierte dihydropyrimidine
EP1294682B1 (de) Acylphenylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1073642B1 (de) Verwendung von dihydropyrimidinen als arzneimittel und neue stoffe zur behandlung von hepatitis b
DE19817264A1 (de) Neue Dihydropyrimidine
DE2132431A1 (de) 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE2012138B2 (de) N-eckige klammer auf 4-(beta-pyrazin- 2-carboxyamido-aethyl)-benzolsulphonyl eckige klammer zu -n' - cycloalkylharnstoffe und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1445186B2 (de) 3,3'-Di-2-imidazolin-2-yl-carbanilid
DE2129960C2 (de) Thioureidoderivate enthaltende therapeutische Zusammensetzungen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Thioureidoderivate
DE2136233A1 (de) Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
WO1999037291A2 (de) Verwendung von substituierten sulfonamiden als antivirale mittel und neue stoffe
DE2135543A1 (de) Benzthiazolderivate enthaltende arzneimittel
DE3218792A1 (de) Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze
DE2127982A1 (en) Virustatic indane-1,3-dione-2,2-derivs - from indanedione and two reagents or from diethylphthalate and methylsulphones
DE2062055C3 (de) Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE2711149C3 (de) N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2617198C2 (de) 6-n-Propoxybenzthiazol-2-methylcarbamat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel
DE3218822A1 (de) Isoprenylaminderivate und deren saeureadditionssalze
DE2149246A1 (de) Phenoxyaethanolderivate
DE2310827C3 (de) Im phenylkern heterocyclisch substituierte Phenylalaninderivate
DE3017026A1 (de) Isoprenylamine und ihre saeureadditionssalze sowie sie enthaltende antivirus-mittel fuer wirbeltiere
DE3120954A1 (de) "kardiotonische aminophenylpyridinderivate und verfahren zu deren herstellung"
DE2923817B1 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
WO2001007403A1 (de) Naphthyl-substituierte sulfonamide
DE2149245A1 (de) 4-phenylimidazolderivate
DE2151228A1 (de) Thiocarbonylcyanessigsaeureesterderivate enthaltende virustatica