WO1999037291A2 - Verwendung von substituierten sulfonamiden als antivirale mittel und neue stoffe - Google Patents

Verwendung von substituierten sulfonamiden als antivirale mittel und neue stoffe Download PDF

Info

Publication number
WO1999037291A2
WO1999037291A2 PCT/EP1999/000133 EP9900133W WO9937291A2 WO 1999037291 A2 WO1999037291 A2 WO 1999037291A2 EP 9900133 W EP9900133 W EP 9900133W WO 9937291 A2 WO9937291 A2 WO 9937291A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbon atoms
chain
straight
different
substituted
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/000133
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO1999037291A3 (de
Inventor
Wolfgang Bender
Jürgen Reefschläger
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Michael Härter
Sabine Hallenberger
Jörg TRAPPE
Olaf Weber
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Aktiengesellschaft
Priority to AU25173/99A priority Critical patent/AU2517399A/en
Publication of WO1999037291A2 publication Critical patent/WO1999037291A2/de
Publication of WO1999037291A3 publication Critical patent/WO1999037291A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Definitions

  • the present invention relates to the use of substituted sulfonamides as antivirals, in particular against cytomegaloviruses, as well as new substances and
  • nucleosides and nucleotides Various classes of nucleosides and nucleotides, anthraquinone derivatives, cobalt complexes, macrolides and acyl peptides [e.g. EP 488 041] known.
  • a and D are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano, hydroxy or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms,
  • R ' represents phenyl which may be up to 3 times the same or different from halogen, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, formyl, trifluoromethoxy, cyano, trifluoroethoxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl, alkenyl or acyl each having up to 8 carbon atoms, or by straight-chain or branched partially or perfluorinated alkoxy with up to 6 carbon atoms and with up to 13 fluorine atoms or
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms,
  • R represents hydrogen or methyl
  • R 1 represents a radical of the formula -CO-R 6 ,
  • R 6 represents a spiro-linked radical of the formula straight-chain or branched alkenyl having up to 6 carbon atoms, or
  • Cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms means or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may be up to 3 times the same or different by hydroxy, carboxyl, halogen, azido, cyano, straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms or is substituted by phenyl or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, phenyl and / or cycloalkyl in turn being up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 Carbon atoms can be substituted, or
  • R 6 is a radical of the formula -NR 7 R 8 , in which R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • HCMV human cytomegalovirus
  • a and D are the same or different and are for hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano, hydroxy or for straight-chain or branched alkyl, alkoxy or
  • R 1 represents phenyl, which is optionally up to 3 times the same or different by halogen, nitro, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, straight-chain or branched alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to is substituted to 6 carbon atoms, and / or is substituted by phenyl or phenoxy, which in turn can be substituted up to 3 times identically or differently by halogen, trifluoromethyl, hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, and / or by a group of the formula - (NH) a -SO 2 -NR R 5 or
  • a represents a number 0 or 1
  • R 4 and R 5 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, R 2 represents hydrogen or methyl,
  • R 3 represents a radical of the formula -CO-R 6 ,
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkenyl having up to 6 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which may optionally be up to 3 times the same or different by hydroxy, halogen, cyano, straight-chain or branched alkyl having up to 5 Carbon atoms or substituted by phenyl, which in turn is substituted up to 3 times the same or different by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms.
  • a and D are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, nitro, cyano, hydroxy or methoxy,
  • R 1 represents phenyl, which is optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, nitro, hydroxyl, vinyl, trifluoromethyl, cyano, trifluoroethoxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl, each with up to 4 Carbon atoms, or by residues of the formulas -O-CF 2 -CF 3 or -O-CF 2 -CHF-CF 3 or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 5
  • Carbon atoms is substituted, and / or is substituted by phenyl or phenoxy, which in turn is up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, nitro, trifluoromethyl,
  • Hydroxy, straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms can be substituted, and / or by a group of the formula - (NH) a -SO 2 -NR 4 R 5 or
  • a number means 0 or 1
  • R 4 and R 5 are identical or different and denote hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents a radical of the formula -CO-R 6 ,
  • R 6 represents a spiro-linked radical of the formula or
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkenyl having up to 5 carbon atoms, or Cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl means or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be up to 3 times the same or different by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano , Azido, carboxyl, or substituted by phenyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which in turn is substituted up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms can be, or
  • R 6 denotes a radical of the formula -NR 7 R 8 , in which R 7 and R 8 are identical or different and denote hydrogen, methyl, ethyl or cyclohexyl,
  • a and D are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, hydroxy or methoxy,
  • R ' represents phenyl which may be up to 3 times the same or different from fluorine, chlorine, nitro, cyano, hydroxy, vinyl, trifluoromethyl, trifluoroethoxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxycarbonyl or acyl, each having up to 3 carbon atoms, or by residues of the formulas -O-CF 2 -CF 3 or -O-CF 2 -CHF-CF 3 or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 3
  • Carbon atoms is substituted, and / or is substituted by phenyl or phenoxy, which in turn is up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, nitro, trifluoromethyl or
  • Hydroxy can be substituted, and / or by a group of the formula - (NH) a -SO 2 -NR 4 R 5 or
  • a number means 0 or 1
  • R 4 and R 5 are identical or different and are hydrogen or methyl
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 represents a radical of the formula -CO-R 6 ,
  • R 6 represents a spiro-linked radical of the formula or
  • R 6 denotes straight-chain or branched alkenyl having up to 5 carbon atoms, or Cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl means straight-chain or branched alkyl having up to 5 carbon atoms, which may be up to 2 times the same or different by hydroxy, azido, fluorine, carboxyl, chlorine, bromine, cyano, straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms or substituted by phenyl, cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which in turn is up to 2 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms can be substituted or
  • R 6 is a radical of the formula -NR 7 R 8 , in which R 7 and R 8 are identical or different and are hydrogen, ethyl or cyclohexyl,
  • the substances according to the invention can also be present as salts.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the invention.
  • Physiologically acceptable salts can be salts of the compounds according to the invention with inorganic or organic acids. Salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carbon or
  • Sulphonic acids such as acetic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid, phenylsulphonic acid, toluenesulphonic acid or naphthalenedisulphonic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention.
  • sodium, Potassium, magnesium or calcium salts as well as ammonium salts derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2 -Phenylefhylamine.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can occur in various stereochemical forms which either behave like images and mirror images (enantiomers) or do not behave like images and mirror images (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms as well as the diastereomer mixtures. Like the diastereomers, the racemic forms can be separated into the stereoisomeric, uniform constituents in a known manner.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention can be linked to the respective phenyl ring with respect to the —SO 2 —NH group and the —NR 2 R group in the o-, m- or p-position.
  • the -SO 2 -NH group and the -NR 2 R 3 group are preferably bonded to the phenyl radical in the m- or p-position.
  • the -SO 2 -NH group and the -NR 2 R 3 group in the p-position are particularly preferably linked to the phenyl radical.
  • the present invention also relates to new substances which are listed in Table A: Table A:
  • A, D and R 1 have the meaning given above,
  • L represents hydroxy or halogen, preferably chlorine
  • A, D and R 3 have the meaning given above,
  • R 1 has the meaning given above
  • E represents halogen, preferably chlorine
  • solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for all process steps.
  • organic solvents such as ethers, for example diethyl ether, glycol mono- or dimethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, cyclohexane or petroleum fractions or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or dimethyl sulfoxide, Dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, ethyl acetate, pyridine, triethylamine or picoline. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned, if appropriate also with water. Methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and dioxane water are particularly preferred.
  • Suitable bases are organic amines (trialkyl (C, -C 6 ) amines such as triethylamine or heterocycles such as pyridine, methylpiperidine, piperidine or N-methylmorpholine. Triethylamine and N-methylmorpholine are preferred.
  • the bases are generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably from 1 mol to 3 mol, in each case based on 1 mol of the compounds of the general formulas (III) and (VIII).
  • Carbodiimides such as diisopropylcarbodimide, dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodimide hydrochloride or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole or 1,2-oxazolidum compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l are suitable as auxiliaries.
  • 2-oxazolium-3-sulphonate or pro- or isobutyl chloroformate or benzotriazolyloxy panphosphorklareanhydrid-tris- (dimethylamino) phosphonium hexyfluorophosphat PhosphonTalkrediphenyl- or ester-amide or methanesulphonyl chloride, optionally in the presence of bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N -Hydroxysuccinimide.
  • bases such as triethylamine or N-ethylmorpholine or N-methylpiperidine or dicyclohexylcarbodiimide and N -Hydroxysuccinimide.
  • the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at
  • the reactions are carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably at 0 ° C. to 30 ° C. and under normal pressure.
  • the reductions can generally be carried out by means of hydrogen in water or in inert organic solvents, such as alcohols, ethers or halogenated hydrocarbons, or mixtures thereof, with catalysts such as SnCl 2 , Raney nickel, palladium, palladium on animal charcoal or platinum, or with hydrides or boranes in inert form Solvents, if appropriate in the presence of a catalyst. Palladium on animal charcoal or SnCl 2 is preferred.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
  • the reductions are generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to + 60 ° C., preferably at + 10 ° C. to + 40 ° C.
  • Customary organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the acylation.
  • These preferably include ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chloro-benzene, chloro-benzene, chloro-benzene, chloro-benzene, chloro-benzene , Dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane and pyridine are preferred.
  • 0 ° C to + 150 ° C preferably at room temperature to + 100 ° C and at normal pressure.
  • the compounds of the general formulas (II), (III), (IV), (V), (VI) and (VII) are known per se or can be prepared by methods known from the literature.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention show an unforeseeable surprising spectrum of action. They show an antiviral activity against representatives of the group of herpes viridae, especially against the human cytomegalovirus (HCMV). They are therefore for the treatment and prophylaxis of diseases caused by herpes viruses, in particular diseases caused by human cytomegaloviruses.
  • the anti-HCMV activity was determined in a screening test system in 96-well microtiter plates with the aid of human embryonic pulmonary fibroblasts (HELF) cell cultures.
  • the influence of the substances on the spread of the cytopathogenic effect was determined in comparison to the reference substance ganciclovir (Cymevene R sodium), a clinically approved anfi-HCMV chemotherapeutic.
  • the substances (50 mM) dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) are examined on microtiter plates (96-well) in final concentrations of 250 - 0.4 ⁇ M (micromolar) in duplicate determinations (4 substances / plate). Toxic and cytostatic effects are also included. After the corresponding substance dilutions (1: 2) on the microtiter plate, a suspension of 50-100 HCMV-infected HELF cells and 30 ⁇ 10 4 non-infected HELF cells in Eagle's MEM with 10% fetal calf serum is added to each well, and the plates incubated at 37 C in a CO 2 incubator for 6 days.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the compounds according to the invention inhibit the proliferation of HCMV in HELF cells in concentrations which are in some cases 10-50 times lower than Cymeven R sodium and have a selectivity index which is several times higher.
  • the compounds according to the invention are therefore valuable active substances for the treatment and prophylaxis of diseases of human cytomegalovirus infections.
  • the following can be mentioned as areas of indication:
  • HCMV infections Treatment and prophylaxis of HCMV infections in AIDS patients (retinitis, pneumonitis, gastrointestinal infections).
  • mice 5 week old male mice, strain NOD / LtSz-Prkdc (scid) / J, were purchased from a commercial breeder (The Jackson Lab., Bar Harbor). The animals were kept in isolators under sterile conditions (including bedding and feed).
  • Murine cytomegalovirus (MCMV), Smith strain, was passaged in vivo (BALB / c) and purified by fractional centrifugation. The titer was determined using a plaque assay on primary embryonic mouse fibroblasts. The mice were infected with a dose of 5 ⁇ 10 5 pfu in a total volume of 0.2 ml intraperitoneally. This dose leads to death in 100% of the infected animals after approx. 11 days.
  • mice 24 hours after infection, the mice were treated with substance orally twice daily (morning and evening) over a period of 8 days.
  • the dose was 25 mg / kg body mass, the application volume 10 ml / kg body mass.
  • the substances were formulated in the form of a 0.5% tylose suspension.
  • Genomic DNA was purified from 25 mg of the tissue by phenol / chloroform extraction. The DNA was quantified photometrically and using the
  • the purity of the DNA was checked using the quotient OD 260 / OD 280 and the
  • the MCMV-DNA was quantified by means of DNA dot blot hybridization.
  • a digoxygenin-labeled (Boehringer-Mannheim, also listed buffer, unless otherwise described) 1.2 kb fragment from the MCMV range, Smith, Hindlll J, was used as the probe.
  • the signals were detected by means of chemiluminescence. For this, the membrane was washed in 1 x digoxygenin washing buffer 1 for 3 minutes. The filters were then incubated for 30 minutes at room temperature with shaking in 1 x digoxygenin blocking solution.
  • the filters were then incubated for 30 minutes in 20 ml / 100 cm 2 membrane with the anti-DIG-alkaline phosphatase conjugate solution (1: 20000 in 1 x digoxygenin blocking solution). 2 washing steps each lasting 15 minutes with 1 x digoxygenin washing buffer followed. This was followed by equilibration of the filters in 1 x digoxygenin detection buffer for 5 minutes and detection by means of 1 ml / 100 cm 2 membrane area 1: 100 diluted CDP-Star solution. After spreading out the CDP-Star solution and incubating in a dark box for 5 minutes, the
  • the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using them of emulsifiers and / or dispersants, where, for example, if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, parenterally or topically, in particular perlingually or intravenously.
  • solutions of the active ingredients can be used using suitable liquid carrier materials.
  • the suspension is poured onto 9 l of water, stirred well for 3 h, the crystals are filtered off with suction, washed with 2 ml of water and then washed with pentane. The crystals are then dried.
  • the catalyst is suctioned off over kieselguhr and the mother liquor is poured onto 7 l of water. The mixture is then stirred well for 2 h. The crystals are filtered off and washed with 2 l of water. Then it is washed with pentane and the crystals are dried.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Sulfonamiden der allgemeinen Formel (I), in welcher A, D, R?1, R2 und R3¿ die angegebenen Bedeutungen haben, als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren, sowie neue Stoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Verwendung von substituierten Sulfonamiden als antivirale Mittel und neue Stoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von substituierten Sulfonamiden als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalievieren, sowie neue Stoffe und
Verfahren zu ihrer Herstellung.
Benzensulfonamide sind bereits aus vielen medizinischen und phototechnischen Publikationen bekannt [vgl. hierzu JP 0915806172; US WO 94/24095].
Als Verbindungsklassen mit anti-Cytomegalieaktivität sind verschiedene Nucleosid- und Nucleotidanaloga, Anthrachinon-Derivate, Cobalt-Komplexe, Macrolide und Acylpeptide [z.B. EP 488 041] bekannt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R' für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Formyl, Trifluormethoxy, Cyano, Trifluorethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkenyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch geradkettiges oder verzweigtes partiell oder perfluoriertes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 13 Fluoratomen oder
durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-S02-NR4R5 oder
Figure imgf000004_0001
substituiert ist,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
R1 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin R6 einen spiroverknüpften Rest der Formel bedeutet,
Figure imgf000005_0001
geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Halogen, Azido, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei Phenyl und/oder Cycloalkyl ihrerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
R6 einen Rest der Formel -NR7R8 bedeutet, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes Viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV) besitzen und somit geeignet sind zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen durch humane Cytomegalieviren.
Weiterhin werden bevorzugt erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
Figure imgf000006_0001
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder
Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits bis zu 3- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-SO2-NR R5 oder
Figure imgf000006_0002
substituiert ist,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Halogen, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
Weiterhin werden bevorzugt erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet,
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder Methoxy stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Vinyl, Trifluormethyl, Cyano, Trifluorethoxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy- carbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch Reste der Formeln -O-CF2-CF3 oder -O-CF2-CHF-CF3 oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5
Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl,
Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-SO2-NR4R5 oder
Figure imgf000008_0001
substituiert ist,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin
R6 einen spiroverknüpften Rest der Formel bedeutet,
Figure imgf000008_0002
oder
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido, Carboxyl, oder durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
R6 einen Rest der Formel -NR7R8 bedeutet, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclohexyl bedeuten,
und deren Salze
als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Besonders bevorzugt verwendet werden erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder Methoxy stehen,
R' für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, Vinyl, Trifluormethyl, Trifluor- ethoxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, oder durch Reste der Formeln -O-CF2-CF3 oder -O-CF2-CHF-CF3 oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3
Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ilirerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl oder
Hydroxy substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-SO2-NR4R5 oder
Figure imgf000010_0001
substituiert ist,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin
R6 einen spiroverknüpften Rest der Formel bedeutet,
Figure imgf000010_0002
oder
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Azido, Fluor, Carboxyl, Chlor, Brom, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können oder
R6 einen Rest der Formel -NR7R8 bedeutet, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ethyl oder Cyclohexyl bedeuten,
und deren Salze
als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Ralimen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder
Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethyl- aminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylefhylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo- mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem- formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer, einheitlichen Bestandteile trennen.
Im Rahmen der Erfindung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Bezug auf die -SO2-NH-Gruppe und die -NR2R -Gruppe in o-, m- oder p-Position mit dem jeweiligen Phenylring verknüpft sein .
Bevorzugt werden die -SO2-NH-Gruppe und die -NR2R3-Gruppe in m- oder p- Position an den Phenylrest gebunden.
Besonders bevorzugt werden die -SO2-NH-Gruppe und die -NR2R3-Gruppe in p- Position an den Phenylrest angeknüpft.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue Stoffe, die in der Tabelle A aufgeführt sind: Tabelle A:
Figure imgf000013_0001
Struktur
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Struktur
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0002
Ganz besonders bevorzugt sind die Beispiele, die in der Tabelle B aufgeführt sind:
Tabelle B:
Figure imgf000023_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die neuen Stoffe können hergestellt werden, indem man
[A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000024_0001
in welcher
A, D und R1 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch katalytische Hydrierung mit Palladium/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000024_0002
in welcher
A, D und R'die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
und abschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
L-R3 (IV)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Hydroxy oder für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels umsetzt,
und im Fall R2 ≠ H, gegebenenfalls eine Alkylierung nach üblichen Methoden anschließt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000025_0001
in welcher
A, D und R die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst wie unter [A] beschrieben durch Hydrierung an Pd/C oder durch Reduktion mit SnCl2 in inerten Lösemitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000025_0002
in welcher
A, D und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt
und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R'-SO2-E (VII) in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und E für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsmittels umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
[A]
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
[B]
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
Als Lösemittel eignen sich für alle Verfahrensschritte die üblichen inerten Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedindungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt organische Lösemittel wie Ether z.B. Diethylether, Glykolmono- oder -dimethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, oder Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Essigester, Pyridin, Triethylamin oder Picolin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel, gegebenenfalls auch mit Wasser zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Methylen- chlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dioxan Wasser.
Als Basen eignen sich organische Amine (Trialkyl(C,-C6)amine wie beispielsweise Triethylamin oder Heterocyclen wie Pyridin, Methylpiperidin, Piperidin oder N-Methylmorpholin. Bevorzugt sind Triethylamin und N-Methylmorpholin.
Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol jeweils bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (VIII) eingesetzt.
Als Hilfsmittel eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise Diisopropylcarbodi- imid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodi- imid-Hydrochlorid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2- Oxazolidumverbindungen wie 2-Ethyl-5 -phenyl- l,2-oxazolium-3-sulfonat oder Pro- panphosphorsäureanhydrid oder Isobutylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris- (dimethylamino)phosphonium-hexyfluorophosphat oder Phosphonsäurediphenyl- esteramid oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrig- tem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei
Normaldruck.
Die Reaktionen werden in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C und bei Normaldruck durchgeführt. Die Reduktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethern oder Halogenkohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie SnCl2, Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden. Bevorzugt ist Palladium auf Tierkohle oder SnCl2.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, vorzugsweise bei +10°C bis +40°C durchgeführt.
Als Lösemittel für die Acylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan und Pyridin.
Die Acylierung wird in den oben aufgeführten Lösemitteln bei Temperaturen von
0°C bis +150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis +100°C und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sind an sich bekannt oder nach literaturbekannten Methoden herstellbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe der Herpes viridae, besonders gegenüber dem humanen Cytomegalievirus (HCMV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes viridze, insbesondere von Erkrankungen, die durch humane Cytomegalieviren hervorgerufen werden.
Die Anti-HCMV- Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro- titerplatten unter Zuhilfenahme von humanen embryonalen Lungenfibroblasten (HELF)-Zellkulturen bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Ganciclovir (CymeveneR-Natrium), einem klinisch zugelassenen anfi-HCMV-Chemofherapeuti- kum, bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro- titerplatten (96-Well) in Endkonzentrationen von 250 - 0,4 μM (micromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 :2) auf der Mikrotiterplatte wird eine Suspension von 50 - 100 HCMV- infizierten HELF-Zellen und 30 x 104 nichtinfizierten HELF-Zellen in Eagle's MEM mit 10% fötalem Kälberserum in jedes Näpfchen gegeben, und die Platten bei 37 C in einem CO2-Brutschrank über 6 Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 50 - 100 infektiösen Zentren, durch den cytopathogenen Effekt des HCMV völlig zerstört (100% CPE). Nach einer Anfärbung mit Neutralrot und Fixierung mit Formalin Methanol werden die Platten mit Hilfe eines Projektions-Mikroskopes (Plaque-Viewer) ausgewertet. Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle A
Figure imgf000031_0001
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die Vermehrung des HCMV in HELF-Zellen in z.T. 10-50fach niedrigeren Konzentrationen als CymevenR-Natrium hemmen und einen mehrfach höheren Selektivitätsindex aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen von humanen Cytomegalievirus- Infektionen dar. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
1) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei AIDS-Patienten (Retinitis, Pneumonitis, gastrointestinale Infektionen).
2) Behandlung und Prophylaxe von Cytomegalievirus-Infektionen bei Knochen- mark- und Organtransplantationspatienten, die an einer HCMV-Pneumonitis,
-Enzephalitis, sowie an gastrointestinalen und systemischen HCMV-Infektionen oft lebensbedrohlich erkranken.
3) Behandlung und Prophylaxe von HCMV-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern.
4) Behandlung einer akuten HCMV-Infektion bei Schwangeren. In vivo-Wirkung
Tiere 5 Wochen alte männliche Mäuse, Stamm NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, wurden von einem kommerziellen Züchter (The Jackson Lab., Bar Harbor) bezogen. Die Tiere wurden unter sterilen Bedingungen (einschließlich Einstreu und Futter) in Isolatoren gehalten.
Virus/Infektion
Murines Cytomegalievirus (MCMV), Stamm Smith, wurde in vivo (BALB/c) passagiert und über eine fraktionierte Zentrifugation aufgereinigt. Der Titer wurde mit Hilfe eines Plaqueassays auf primären embryonalen Mäusefibroblasten bestimmt. Die Infektion der Mäuse erfolgte mit einer Dosis von 5xl05 pfu in einem Gesamt- volumen von 0,2 ml intraperitoneal. Diese Dosis führt bei 100% der infizierten Tiere nach ca. 11 Tagen zum Tode.
B ehandlung/ Auswertung
24 Stunden nach der Infektion wurden die Mäuse über einen Zeitraum von 8 Tagen zweimal täglich (morgens und abends) per os mit Substanz behandelt. Die Dosis betrug 25 mg/kg Körpermasse, das Applikationsvolumen 10 ml/kg Körpermasse. Die
Formulierung der Substanzen erfolgte in Form einer 0,5%igen Tylosesuspension.
16 Stunden nach der letzten Substanzapplikation wurden die Tiere schmerzlos getötet und Speicheldrüse, Leber und Niere entnommen.
Aus 25 mg der Gewebe wurde über Phenol/Chloroform-Extraktion genomische DNA aufgereinigt. Die Quantifizierung der DNA erfolgte photometrisch und mit Hilfe der
Formel OD260x50=mg/ml.
Die Reinheit der DNA wurde über den Quotienten OD260/OD280 kontrolliert und die
DNA anschließend mit Tris-EDTA pH = 8,0 eingestellt. Die Quantifizierung der MCMV-DNA erfolgte mittels DNA-Dot-Blot-Hybridisie- rung. Als Sonde wurde ein Digoxygenin-gelabeltes (Boehringer-Mannheim, ebenfalls aufgeführte Puffer, wenn nicht anders beschrieben) 1,2 kb Fragment aus dem Bereich MCMV, Smith, Hindlll J, verwendet. Die Detektion der Signale erfolgte mittels Chemolumineszenz. Dafür wurde die Membran für 3 Minuten in 1 x Digoxy- genin- Waschpuffer 1 gewaschen. Im Anschluß wurden die Filter für 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Schütteln in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung inkubiert. Die Filter wurden danach für 30 Minuten in 20 ml/ 100 cm2 Membran mit der Anti- DIG-Alkalische-Phosphatase-Konjugatlösung (1 :20000 in 1 x Digoxygenin Blockierungslösung) inkubiert. 2 je 15 Minuten dauernde Waschschritte mit 1 x Digoxygenin- Waschpuffer schlössen sich an. Es folgten 5 Minuten Äquilibrierung der Filter in 1 x Digoxygenin-Detektionspuffer und die Detektion mittels 1 ml/100 cm2 Membranfläche 1 :100 verdünnte CDP-Star-Lösung. Nach Ausstreichen der CDP-Star- Lösung und 5 minütiger Inkubation in einer dunklen Box erfolgte der Nachweis der
Chemolumineszenz bzw. die Auswertung mittels Röntgenfilm (Kodak) oder Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Alle Ergebnisse wurden statistisch gesichert (Varianzanalyse mittels Statistika; StatSoft Inc.).
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Köpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die ge- nannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Laufmittelgemische :
A Methylenchlorid : Methanol 100:0
B Methylenchlorid : Methanol 100:1 C Methylenchlorid : Methanol 100:2
D Methylenchlorid : Methanol 100:3
E Methylenchlorid : Methanol 100:5
F Methylenchlorid : Methanol 10:1
G Methylenchlorid : Methanol : Ammoniak 10 : 1 : 0,1 H Methylenchlorid : Cyclohexan 1 : 1
I Cyclohexan : Essigester 95 : 5
K Cyclohexan : Essigester 90 : 10
L Cyclohexan : Essigester 85 : 15
M Cyclohexan : Essigester 80 : 20 N Cyclohexan : Essigester 75 : 25
O Cyclohexan : Essigester 70 : 30
P Cyclohexan : Essigester 60 : 40
Q Cyclohexan : Essigester 50 : 50
R Cyclohexan : Essigester 40 : 60 S Cyclohexan : Essigester 30 : 70
T Butanol : Eisessig : Waser 4 : 1 : 1
U Methylenchlorid : Methanol 9 : 1
V Acetonitril : Wasser 9 : 1
W Cyclohexan : Essigester 1 : 10 X Acetonitril : Wasser 95 : 5
Z Petrolether : Essigester 1 : 1
ZA Petrolether : Essigester 1 : 2
ZB Petrolether : Essigester 1 : 3 Ausgangsverbindungen
Beispiel I
Benzensulfonsäure-[4-nitroanilid]
Figure imgf000036_0001
80 g (0,58 mol) 4-Nitroanilin werden im 3 1 Dreihalskolben unter Rühren in 1 ,6 1 Dioxan gelöst und 117 ml (1,45 mol) Pyridin zugegeben. Unter Kaltwasserkühlung werden 88,5 ml (0,70 mol) Benzolsulfonsäurechlorid bei 20 - 25°C zugetropft und 20 h bei RT gerührt. DC.-Kontrolle PE/EE 1:1.
Die Suspension wird auf 9 1 Wasser gegossen, 3 h gut nachgerührt, die Kristalle abgesaugt, mit 2 ml Wasser gewaschen und dann mit Pentan gewaschen. Die Kristalle werden anschließend getrocknet.
Ausbeute: 160 g (99% d.Th.)
Beispiel II
Benzensulfonsäure-[4-aminoanilid]
Figure imgf000036_0002
80 g (0,29 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden im 2 1 Rundhalskolben mit 1 1 Dioxan unter Rühren vorgelegt. Anschließend wird mit Argon überschichtet und der Katalysator zugegeben. Es wird 48 h bei RT und Normaldruck hydriert. DC-
Kontrolle PE/EE l :l .
Der Katalysator wird über Kieselgur abgesaugt, und die Mutterlauge auf 7 1 Wasser gegossen. Anschließend wird 2 h gut gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt und mit 2 1 Wasser gewaschen. Dann wird mit Pentan gewaschen und die Kristalle getrocknet.
Ausbeute: 68 g (95%)
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Benzensulfonsäure-[4-(2,2-mono-fluormethyl]propion-antrazonyl]-3-nitril
Figure imgf000037_0001
In einem 100 ml Rundkolben werden 20 ml Dioxan vorgelegt und 1,00 g (4,027 mol) der Verbindung aus Beispiel II darin unter Rühren gelöst. Dann werden 0,81 ml (10,068 mmol) Pyridin und danach 0,76 g (4,833 mmol) 3,3-Difluorpivaloylchlorid zugegeben. Nach 20 h Rührdauer wird bei RT durch DC-Kontrolle (PE/EE 1 : 1) die
Vollständigkeit der Reaktion überprüft. Es werden 80 ml Wasser zugegossen und 3 h kräftig gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abgesaugt und mit 100 ml Wasser und 50 ml Pentan gewaschen. Die Kristalle werden bei 1 mm an der Ölpumpe getrocknet. Ausbeute: 1,2 g (80,9%)
Rf = 0,56 (Z)
Analog der Vorschrift des Beispiels 1 werden die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000058_0001
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Nitro, Cyano, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
R' für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Hydroxy, Trifluormethyl, Formyl, Trifluormethoxy, Cyano, Trifluorethoxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl, Alkenyl oder Acyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder
durch geradkettiges oder verzweigtes partiell oder perfluoriertes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und mit bis zu 13 Fluoratomen oder
durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ilirerseits bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-SO2-NR4R5 oder
Figure imgf000059_0001
substituiert ist,
worin
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin
R6 einen spiroverknüpften Rest der Formel bedeutet,
Figure imgf000059_0002
geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Carboxyl, Halogen, Azido, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl oder Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, wobei Phenyl und/oder Cycloalkyl ihrerseits bis zu 3 -fach gleich oder ver- schieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder R6 einen Rest der Formel -NR7R8 bedeutet, worin R7 und
R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder vermengtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder von deren stereoisomeren Gemischen oder Salzen zur Prophylaxe oder Behandlung von Viruserkrankungen.
2. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in welcher
in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy oder Methoxy stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Hydroxy, Vinyl, Trifluormethyl, Cyano, Trifluorethoxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch Reste der Formeln -O-CF2-CF3 oder -O-CF2-CHF-CF3 oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Trifluormethyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-SO2-NR R5 oder
Figure imgf000061_0001
substituiert ist, worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin
R6 einen spiroverknüpften Rest der Formel bedeutet,
Figure imgf000061_0002
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlen- stoffatomen bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen- stoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Azido, Carboxyl, oder durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, substituiert ist, die ilirerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom,
Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, oder
R6 einen Rest der Formel -NR7R8 bedeutet, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclohexyl bedeuten,
und deren Salze
als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
3. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 , in welcher
A und D gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Hydroxy oder Methoxy stehen,
R1 für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Hydroxy, Vinyl,
Trifluormethyl, Trifluorethoxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, oder durch Reste der Formeln -O-CF2-CF3 oder -O-CF2-CHF-CF3 oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder durch Phenyl oder Phenoxy substituiert ist, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Nitro,
Trifluormethyl oder Hydroxy substituiert sein können, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(NH)a-SO2-NR4R5 oder
Figure imgf000063_0001
substituiert ist,
worin
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R6 steht,
worin
R6 einen spiroverknüpften Rest der Formel bedeutet,
Figure imgf000063_0002
R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder
Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoff- atomen bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Azido, Fluor, Carboxyl, Chlor, Brom, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, die ihrerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom,
Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können oder
R6 einen Rest der Formel -NR7R8 bedeutet, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Ethyl oder Cyclohexyl bedeuten,
und deren Salze
als antivirale Mittel, insbesondere gegen Cytomegalieviren.
4. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch
1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von humanen Cytomegalievirus-Infektionen. Verbindungen der Formeln
Figure imgf000065_0001
Struktur
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Struktur
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
6. Arzneimittel enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichem Trägerstoff oder Exzipienten umfaßt.
Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen gemäß Anspruch 5 enthalten.
PCT/EP1999/000133 1998-01-23 1999-01-12 Verwendung von substituierten sulfonamiden als antivirale mittel und neue stoffe WO1999037291A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU25173/99A AU2517399A (en) 1998-01-23 1999-01-12 Utilization of substituted sulfonamides as antiviral agents and novel substances

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1998102437 DE19802437A1 (de) 1998-01-23 1998-01-23 Verwendung von substituierten Sulfonamiden als anitvirale Mittel und neue Stoffe
DE19802437.1 1998-01-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1999037291A2 true WO1999037291A2 (de) 1999-07-29
WO1999037291A3 WO1999037291A3 (de) 1999-09-10

Family

ID=7855410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/000133 WO1999037291A2 (de) 1998-01-23 1999-01-12 Verwendung von substituierten sulfonamiden als antivirale mittel und neue stoffe

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2517399A (de)
DE (1) DE19802437A1 (de)
WO (1) WO1999037291A2 (de)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000053591A1 (de) * 1999-03-08 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
WO2000066553A1 (de) * 1999-04-30 2000-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte indolsulfonamide als antivirale mittel
WO2001047904A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylamid-derivate
WO2002020014A1 (de) * 2000-09-07 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Unkompetitive inhibitoren der helikase-primase
WO2002085869A1 (de) * 2001-04-19 2002-10-31 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide als antivirale mittel
WO2003014094A2 (de) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylarylsulfonamide
US7883713B2 (en) 2001-06-22 2011-02-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Topical application of thiazolyl amides
US8318761B2 (en) 2006-03-03 2012-11-27 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituted arylsulfonamides as antiviral agents
US8784887B2 (en) 2005-03-30 2014-07-22 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical preparation of N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide
USRE46791E1 (en) 2003-05-02 2018-04-17 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Substituted dihydroquinazolines

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19920790A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0132540A1 (de) * 1981-06-22 1985-02-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Antiviruszusammensetzungen
EP0148725A1 (de) * 1984-01-06 1985-07-17 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamido-Benzamid-Derivate
EP0472053A2 (de) * 1990-08-20 1992-02-26 Eisai Co., Ltd. Sulfonamid-Derivate
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
WO1998054131A1 (fr) * 1997-05-30 1998-12-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives sulfonamides

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0132540A1 (de) * 1981-06-22 1985-02-13 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Antiviruszusammensetzungen
EP0148725A1 (de) * 1984-01-06 1985-07-17 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamido-Benzamid-Derivate
EP0472053A2 (de) * 1990-08-20 1992-02-26 Eisai Co., Ltd. Sulfonamid-Derivate
WO1994024095A1 (en) * 1993-04-16 1994-10-27 Abbott Laboratories Immunosuppressive agents
WO1998054131A1 (fr) * 1997-05-30 1998-12-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Nouveaux derives sulfonamides

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"CAS Registry Services" STN FILE SUPPLIER: FILE REGISTRY , XP002108092 *
E. RIESZ ET AL.: "Obtention et propriétés biologiques de nouveaux dérivés azotés de la naphtoquinone-1,2" SOCIÉTÉ DE CHIMIE THÉRAPEUTIQUE, Bd. 7, Nr. 1, 1972, Seiten 24-28, XP002108094 *
R. ADAMS ET AL.: "Quinone Imides. XXXVI." J. AM. CHEM. SOC., Bd. 76, 1954, Seiten 3584-3587, XP002108091 *
V.S. MISRA ET AL.: "Search for New Antiviral Agents." J. INDIAN CHEM. SOC., Bd. 51, Nr. 11, 1974, Seiten 963-964, XP002108093 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6500817B1 (en) 1999-03-08 2002-12-31 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolyl urea derivatives and their utilization as antiviral agents
WO2000053591A1 (de) * 1999-03-08 2000-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
WO2000066553A1 (de) * 1999-04-30 2000-11-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte indolsulfonamide als antivirale mittel
US6498183B1 (en) 1999-04-30 2002-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted indole sulfonamides as anitviral agents
US7105553B2 (en) 1999-12-23 2006-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolyl amide derivatives
WO2001047904A1 (de) * 1999-12-23 2001-07-05 Bayer Aktiengesellschaft Thiazolylamid-derivate
WO2002020014A1 (de) * 2000-09-07 2002-03-14 Bayer Aktiengesellschaft Unkompetitive inhibitoren der helikase-primase
WO2002085869A1 (de) * 2001-04-19 2002-10-31 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamide als antivirale mittel
US7115612B2 (en) 2001-04-19 2006-10-03 Bayer Aktiengesellschaft Arylsulfonamides as antiviral agents
US7883713B2 (en) 2001-06-22 2011-02-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Topical application of thiazolyl amides
WO2003014094A3 (de) * 2001-08-06 2003-06-05 Bayer Ag Heterocyclylarylsulfonamide
US7115636B2 (en) 2001-08-06 2006-10-03 Bayer Healthcare Ag Hetrocyclic aryl sulphonamides
WO2003014094A2 (de) * 2001-08-06 2003-02-20 Bayer Healthcare Ag Heterocyclylarylsulfonamide
USRE49698E1 (en) 2003-02-05 2023-10-17 Aic246 Ag & Co. Kg Substituted dihydroquinazolines
USRE46791E1 (en) 2003-05-02 2018-04-17 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh Substituted dihydroquinazolines
US8784887B2 (en) 2005-03-30 2014-07-22 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical preparation of N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide
US8318761B2 (en) 2006-03-03 2012-11-27 Aicuris Gmbh & Co. Kg Substituted arylsulfonamides as antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE19802437A1 (de) 1999-07-29
WO1999037291A3 (de) 1999-09-10
AU2517399A (en) 1999-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1073653B1 (de) Neue 2-heterocyclisch substituierte dihydropyrimidine
DE19912638A1 (de) Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide
WO2000068186A1 (de) Bis-sulfonamide mit anti-hcmv-wirkung
AT393507B (de) Neue purinylribofuranuronsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische praeparate
CH671958A5 (de)
WO1999037291A2 (de) Verwendung von substituierten sulfonamiden als antivirale mittel und neue stoffe
DE60112051T2 (de) Il-8 rezeptor antagonisten
EP1049666B1 (de) Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide
DE4331134A1 (de) Neue antiviral wirksame Pseudopeptide
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2001002350A2 (de) Neue amino- und amidosulfonamide als antivirale mittel
DE2144683A1 (de) 4-phenyl-thiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
DE10053813A1 (de) Neue Verwendung von Sulfonamiden
WO2001007403A1 (de) Naphthyl-substituierte sulfonamide
DE2135543A1 (de) Benzthiazolderivate enthaltende arzneimittel
DE69633289T2 (de) 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten
DE19802436A1 (de) Neue Naphthyl- und heterocyclisch-substituierte Sulfonamide
DE2854727A1 (de) Polyfluorhydroxyisopropyl-substituierte bicyclische und tricyclische carbostyrile, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE10356409B4 (de) Neues Arzneimittel Oxachelin und Derivate
DE2136233A1 (de) Tetrahydrobenzthiazolderivate enthaltende pharmazeutische praeparate
EP1177171A1 (de) Substituirte indolsulfonamide als antivirale mittel
DE19927415A1 (de) Indolinylharnstoffderivate
WO2001007412A1 (de) Antivirale tetrahydroisichinolinsulfonamide
EP0538691A1 (de) Substituierte Tetrahydrothiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CH615170A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: KR

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA