DE10053813A1 - Neue Verwendung von Sulfonamiden - Google Patents

Neue Verwendung von Sulfonamiden

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DE10053813A1
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Ulf Brueggemeier
Stephan-Nicholas Mueller
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonamiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT¶6¶-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Sulfonamiden zur Herstel­ lung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Antagonisten behandelbar sind, insbesondere von Erkrankun­ gen des Zentralen Nervensystems.
Die fototechnische Anwendung von N-Aryl-benzolsulfonamiden ist beispielsweise aus den US-A-3,482,971 und US-A-3,925,347 bekannt.
Die WO 90/09787 offenbart N-Aryl-arensulfonamide als Radio- oder Chemosensi­ bilisierungsmittel in der Krebstherapie.
Die EP-A-0 815 861 beschreibt N-Indolyl-benzolsulfonamide mit Affinität zum 5- HT6-Rezeptor zur Bekämpfung von zentralnervösen Störungen.
N-Aryl-arensulfonamide mit 5-HT6-Rezeptor-antagonistischer Wirkung zur Behand­ lung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems sind aus den WO 98/27081, WO 99/02502, WO 99/37623 und WO 00/12073 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung als antivirale Arznei­ mittel sind Gegenstand der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/03492.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß in der Internationalen Anmeldung Nr. PCT/EP 00/03492 beschriebene Verbindungen 5-HT6-Rezeptor-antagonistische Wirkung zeigen und sich daher zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkran­ kungen eignen, die durch Antagonisierung des 5-HT6-Rezeptors behandelbar sind.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxy­ carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6- C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halo­ gen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1-C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkylcar­ bonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1- C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Car­ boxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht,
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Hete­ rocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10', R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
Die erfindungsgemäßen Stoffe können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Er­ findung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfon­ säuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Zitro­ nensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansul­ fonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ver­ schiedenen stereochemischen Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereo­ mere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racem­ formen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Weiterhin können bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorliegen. Dies ist dem Fachmann bekannt, und derartige Verbindungen sind ebenfalls vom Umfang der Erfindung umfaßt.
(C1-C6)Alkyl steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Entspre­ chend stehen (C1-C4)Alkyl bzw. (C1-C3)Alkyl im Rahmen der Erfindung im allge­ meinen für geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4, bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen Es seien beispielsweise genannt: Methyl, Ethyl, Pro­ pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl und Isohexyl.
(C3-C6)Cycloalkyl steht für Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen schließt beispielsweise ein: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Bevorzugt ist Cyclo­ propyl.
Die (C1-C6)Alkoxygruppe, wie sie in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und wie sie auch in den Definitionen (C1-C6)Alkoxycarbonyl verwendet wird, schließt beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, besonders bevorzugt Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C4)Alkoxy), noch bevorzugter Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen­ stoffatomen ((C1-C3)Alkoxy). Beispielsweise können erwähnt werden Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy und Isohexoxy. Bevorzugt ist Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino schließt im Rahmen der Erfindung solche ein, deren Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Dabei kann es sich um symmetrische oder unsymmetrische Alkylaminogruppen handeln, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino usw. Dies gilt auch für den Mono- oder Di(C1-C6)Alkylamino-Teil in der Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylaminocarbonyl- Gruppe.
(C6-C10)Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für 5- bis 10-gliedrige Heteroatome enthaltende Ringe, die 1 bis 8 Heteroatome im Ring enthalten können, die ausgewählt werden aus O, S und N und schließen beispielsweise ein Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolicenyl, Indolyl, Benzo[b]- thienyl, Benzimdiazolyl, Pyridoimidazolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, etc.
5- bis 6-gliedrige stickstoffhaltige Heterocyclen schließen beispielsweise ein: Pyrro­ lidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Pyrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, etc.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevor­ zugt sind Chlor oder Fluor.
Bezüglich (C6-C10)Arylsulfonyl und -carbonyl sei auf die oben erwähnten Defini­ tionen für (C6-C10)Aryl verwiesen.
(C1-C6)Alkanoyl sowie (C1-C6)Alkanoyl in der Definition (C1-C6)Alkanoyloxy und (C1-C6)Alkanoylamino steht im Rahmen der Erfindung für geradkettiges oder ver­ zweigtkettiges Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien er­ wähnt: Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pentanoyl, Pivaloyl und Hexanoyl.
Mit dem Begriff "Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen" werden hier geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoff-Gruppen bezeichnet, die an zwei Positionen mit weiteren Resten verknüpft sind. Beispiele für Alkandiylgruppen sind: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- etc.
Aminoschutzgruppen im Rahmen der Erfindung sind die üblichen in der Peptid- Chemie verwendeten Aminoschutzgruppen.
Hierzu gehören bevorzugt: Benzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxy­ benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro- 4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy­ carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert.Butoxy­ carbonyl, Allyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,4,5- Trimethoxybenzyloxycarbonyl, Cyclohexoxycarbonyl, 1,1-Dimethylethoxycarbonyl, Adamantylcarbonyl, Phthaloyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-tert- butoxycarbonyl, Menthyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, 2,2,2-Trifluoracetyl, 2,2,2-Trichloracetyl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, Phthalimido, Isovaleroyl oder Benzyloxymethylen, 4-Nitrobenzyl, 2,4-Dinitrobenzyl oder 4-Nitrophenyl.
5-HT6-Rezeptor-Antagonisten im Sinne der Erfindung sind Verbindungen, die an den humanen 5-HT6-Rezeptor binden und dort antagonistisch wirken. Vorzugsweise zeigen diese Verbindungen im unten beschriebenen Assay, 'Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren', einen Ki von weniger als 10-5 M, und in einem der unten beschriebenen funktionellen Tests, 'cAMP-Bestimmungen' und 'h5HT6- Luciferase Reportergen Test', eine antagonistische Wirkung (IC50 Wert von weniger als 10-5 M).
Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind, sind insbesondere Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien ge­ nannt kognitive Störungen wie die Alzheimersche Krankheit, altersbedingte Gedächt­ nisstörungen, Demenz, die nach Schlaganfall auftritt, frontotemporale Demenz, vaskuläre Demenz, Korsakoff Syndrom und andere Demenzformen (Sleight et al., Drug News and Perspectives 1997, 10, 214-224), die Parkinsonsche Krankheit, sowie Depression, Schizophrenie und Psychosen (Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410). Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Epilepsie (Routledge et al. Br. J. Pharmacol. 2000, 130, 1606-1612), Migräne, Angst, Panik Attacken, Entzugserscheinungen, Zwangshandlungen, Schlafstörungen, Eßstörungen (Bulimie, Anorexia), Amyotropher Lateralsklerose, Multipler Sklerose, Rückenmarksverletzungen, Huntingtonscher Krankheit, Schädel- Hirn-Trauma, Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD; WO 00/12073) und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der Formeln
ein, worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfin­ dungsgemäße Verwendung von Verbindungen der Formeln
ein, worin R1, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfin­ dungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfindungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin:
R3 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist,
und deren Salze.
In einer besonders bevorzugten Ausführungform schließt die Erfindung die erfin­ dungsgemäße Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt hergestellt werden:
Im Verfahren (A) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
worin R1 wie oben definiert ist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin R2 wie oben definiert ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um.
Die Reaktion wird bevorzugt in Gegenwart von Basen, wie Pyridin, Triethylamin und Hünig Base etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (B) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia):
worin R2 wie oben definiert ist, und
R1a für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
mit Verbindungen der Formel (IV):
R3-A (IV)
worin R3 wie oben definiert ist und A eine übliche Abgangsgruppe ist, in an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1b für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
A stellt dabei eine übliche, in nukleophilen Substitutionsreaktionen verwendete Abgangsgruppe dar, wie z. B. Halogen (z. B. Chlor, Brom, Jod), OTs (Ts = Tosyl) und OMes (Mes = Mesyl).
In der Reaktion bevorzugte Basen sind tertiäre Amine, wie Pyridin, Hünig Base etc., Alkalihydroxid und Alkalicarbonat.
Die Reaktion wird bevorzugt in inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan, Dichlormethan, Dimethylformamid etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 100°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (C) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic)
worin R2 wie oben definiert ist und R1c für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist, durch Oxidation mit DDQ (2,3-Dichlor-5,6-dicyano­ para-benzochinon) in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Id) um:
worin R2 wie oben definiert ist, R1d für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird:
worin R3 wie oben definiert ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie 1,4-Dioxan oder 1,2- Dichlorethan durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des jeweiligen Lösemittels bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (D) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (Ie)
worin R2 wie oben definiert ist und R1e die folgende Formeln aufweist:
in an sich bekannter Weise in Gegenwart von Wasser mit Alkalimetallhydroxiden zu Verbindungen der Formel (Ia) um.
Alkalimetallhydroxiden schließen dabei beispielsweise Lithiumhydroxid, Natrium­ hydroxid, Kaliumhydroxid, etc. ein, wobei Lithiumhydroxid bevorzugt ist.
Die Reaktion wird bevorzugt in homogenen wässrigen Lösemittelsystemen durchge­ führt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 70°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Im Verfahren (E) setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (If)
worin R2 wie oben definiert ist und R1f die folgende Formeln aufweist:
worin R3b für (C1-C6)Alkanoyl steht, in an sich bekannter Weise mit komplexen Metallhydriden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (Ig) um:
worin R2 wie oben definiert ist und R1g die folgende Formeln aufweist:
worin R3c für (C1-C6)Alkyl steht.
In der Reaktion bevorzugt verwendete komplexe Metallhydride sind Lithiumalumi­ niumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, etc.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, 1,4- Dioxan etc. durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt in einem Temperaturbereich von -50°C bis 40°C durchgeführt.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Normaldruck durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Reaktionschemata illu­ striert werden.
Die Darstellung der Indol- und Indolin-Verbindungen kann wie folgt erfolgen:
Aus den unsubstituierten Indol- und Indolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben beschrieben erhältlich.
Die Isoindolinverbindungen sind z. B. nach folgendem Schema erhältlich:
Aus den unsubstituierten Isoindolinverbindungen (R3 = Wasserstoff) sind dann durch Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie oben be­ schrieben erhältlich.
Die Herstellung der Sulfonylchlorid-Ausgangsverbindungen der Formel (II) wird durch folgendes Reaktionsschema illustriert:
Dabei erfolgt die Herstellung des Sulfonylchlorids 1 z. B. gemäß A. L. Borrer, E. Chinoporos, M. Filosa, S. R. Herrchen, C. R. Petersen, C. A. Stern, J. Org. Chem. 53, 2047 (1988).
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 3 kann in Analogie zur obigen Umsetzung erfolgen.
Die Herstellung des Sulfonylchlorids 2 erfolgt z. B. gemäß P. R. Carlier, M. P. Lockshin, M. P. Filosa, J. Org. Chem. 59, 3232 (1994).
Aus diesen Verbindungen sind dann nach Umsetzung mit den Aminen der Formel (III), Verseifen der Acetylgruppe z. B. mit LiOH/H2O und anschließender Umsetzung mit R3-A die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhältlich.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird beispielsweise anhand folgenden Reaktionsschemas erläutert:
Darin bedeutet Pyr. Pyridin.
Die Herstellung des Anilins 4 erfolgt z. B. gemäß US-Patent Nr. 3979202.
Die Herstellung des Anilins 6 erfolgt z. B. gemäß S. Rajappa, R. Sreenivasan, A. Khalwadekar, J. Chem. Res. Miniprint 5, 1657 (1986).
Die Herstellung des Anilins 7 erfolgt z. B. gemäß WO 9631462.
Die Herstellung des Anilins 8 erfolgt z. B. gemäß R. W. Hartmann, M. Reichert, S. Goehring, Eur. J. Med. Chem Chim. Ther. 29, 807 (1994).
Die Herstellung der Aniline 5 und 9 erfolgt in analoger Weise.
Bezüglich der genauen Reaktionsbedingungen sei auf die Beispiele und Ausgangs­ beispiele verwiesen.
Biologische Tests 1. Bindung an humane rekombinante 5-HT6-Rezeptoren
Die Bindung der erfindungsgemäßen Verbindungen an humanen rekombinanten 5- HT6 Rezeptoren kann wie folgt bestimmt werden. Membranen von HEK293 Zellen, die humanen rekombinanten 5-HT6 Rezeptoren exprimieren (RB-HS6, Receptor Biology, Inc., Beltsville MD 20705, USA) wurden im Verhältnis 1 : 40 suspendiert in eiskaltem Probenpuffer bestehend aus 50 mM Tris-HCl, 5 mM MgCl2, 0,5 mM EDTA, 0,1% Ascorbinsäure und 10 µM Pargyline (pH 7,4) und homogenisiert (Polytron). 100 µl Membransuspension, 50 µl [3H]-LSD (spezifische Aktivität 75 Ci/mmol, Endkonzentration 1 nM) und 50 µl Testsubstanzlösung (8 verschiedene Konzentrationen, 10-5 bis 10-9 M) wurden 1 Stunde bei 37°C inkubiert und anschlie­ ßend das am Rezeptor gebundene [3H]-LSD durch Filtration vom freien [3H]-LSD abgetrennt. Die vom Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde durch Szintilla­ tionsspektroskopie bestimmt. Alle Tests wurden in Dreifachbestimmungen durchge­ führt. Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill- Gleichung, speziell: one-site competition). Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50% des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von [3H]-LSD wurde die Inhibitionskonstante der Testsubstanz Ki bestimmt (Ki = IC50/(1 + L/KD)).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen einen Ki von weniger als 10-5 M. Beispiel 44 hat einen Ki-Wert von 12 nM.
2. cAMP-Bestimmungen
Die antagonistische Wirkung von 5-HT6-Liganden kann an HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, bestimmt werden.
HEK293-Zellen, die rekombinante humane 5-HT6 Rezeptoren exprimieren, werden gewaschen, von der Kulturschale abgelöst, zweimal zentrifugiert und wieder suspendiert in Dulbecco's modified Eagle Medium (DMEM) ohne Phenolrot. 80 µl Suspension werden bei einer Dichte von 10 000 Zellen/Loch in eine 96-Loch-Platte übertragen und bei 37°C für 30 min inkubiert. Antagonisten (10-9 bis 10-4 M) werden zusammen mit dem Agonisten 5-HT (100 nM), pargyline (20 µM) und dem Phos­ phodiesterase-Inhibitor Ro 20-1724 (100 µM) in einem Volumen von 20 µl/Loch zugegeben. Nach 20 min bei 37°C wird die Inkubation beendet durch Zugabe von 200 µl Ethanol und die Proben werden bei -20°C aufbewahrt. Nach Zentrifugation bei 470 g (4°C, 5 min) werden 75 µl Aliquots des Überstands in Packard OptiPlates überführt, im Vakuum verdampft und in 0,05 M acetate Puffer wiederaufgenommen. Die cAMP-Konzentration wird bestimmt mit dem BIOTRAK cAMP [125I] Scintillation Proximity Assay (SPA) System (Amersham). Die Konzentration des Antagonisten, die 50% Inhibition zur Folge hat (IC50), wird berechnet durch die Formel E = B + E0.IC50/(I + IC50), wobei E die gemessene cAMP Konzentration ist, E0 die in Gegenwart von 100 nM 5-HT ohne Antagonist produzierte cAMP Konzen­ tration, B der Basalwert der cAMP Konzentration. und I die Konzentration des Antagonisten.
3. h5HT6-Luciferase Reportergen Test
Mit diesem biologischen Test kann die 5-HT6-agonistische Wirkung von Verbindungen bestimmt werden.
Stammkulturen einer HEK293-h5HT6 Reporter-Zellinie wurden analog zu der in der WO 98/37061, S. 55f. beschriebenen Methode hergestellt.
Für das Substanz-Screening wurde das folgende Testprotokoll verwendet: Die Stamm­ kulturen wurden in -MEM mit 5% dialysiertem FCS bei 37°C unter 5% CO2 gezüchtet und jeweils nach 3 Tagen 1 : 10 gesplittet. Testkulturen wurden mit 5000 Zellen pro Napf in 96-well Platten ausgesät in Optimem Medium (GIBCO) und 70 Stunden bei 37°C angezogen. Die in DMSO gelösten Substanzen wurden 1 × in Medium verdünnt und zu den Testkulturen pipettiert (maximale DMSO-Endkonzentration im Testansatz: 0,5%). 10 Minuten später wurde Serotonin (5-HT) zugegeben und die Kulturen anschließend 4 Stunden im Brutschrank bei 37°C inkubiert.
Aktivierung der 5-HT6-Rezeptoren durch 5-HT führt zur Stimulierung von Adenylatzyklase und damit zur Erhöhung der cAMP-Konzentration in der Zelle. Im HEK293-h5HT6-Luciferase System induziert die cAMP-Erhöhung die Expression des Reportergens Luciferase. Antagonisten vermindern diese Induktion.
Danach wurden die Überstände entfernt und die Zellen durch Zugabe von 25 l Lysereagens (25 mM Triphosphat, pH 7,8 mit 2 mM DTT, 10% Glycerin, 3% TritonX100) lysiert. Direkt danach wurde Luciferase Substrat Lösung (2,5 mM ATP, 0,5 mM Luciferin, 0,1 mM Coenzym A, 10 mM Tricin, 1,35 mM MgSO4, 15 mM DTT, pH 7,8) zugegeben, kurz geschüttelt, und die Luciferase-Aktivität mit einem Hamamatsu Kamerasystem gemessen.
Die IC50-Werte wurden mit dem Programm GraphPadPrism berechnet (Hill-Gleichung, speziell: one-site competition).
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Präven­ tion kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z. B. "Alzheimer's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics", Iqbal et al., ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tiermodelle hierfür sind z. B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt-Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
4. Morris-Test
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfördernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wasserge­ füllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z. B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Verkür­ zung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d. h. je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurückgelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschaden durchgeführt. Behandlung von Ratten mit Scopolamin führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test. Dieses kognitive Defizit ist ein Tiermodell für die Alzheimersche Erkrankung.
5. Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unter­ scheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchgeführt (Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J.,. Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K.,. Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d. h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einem Intervall von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtrungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durch­ gang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleichstark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher unter­ suchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskrimi­ nationsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d. h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d. h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul­ sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeu­ tisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual, intravenös oder intravital gegebenenfalls als Depot in einem Implantat.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 5 mg/kg Körper­ gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli­ kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 25 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Appli­ kationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabrei­ chung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannnte obere Grenze überschrittten werden muß. Im Falle der Applikation größe­ rer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen zu kombinieren.
Beispiele Ausgangsverbindungen A) Sulfonylchloride
N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid wurde nach Literaturverfahren (Borrer et al. J. Org. Chem. 1988, 53, 2047) ebenso wie N-Acetyl-indolin-6- sulfonylchlorid (Carlier et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 3232). N-Acetyl- isoindolin-5-sulfonylchlorid wurde aus N-Acetylisoindolin und Chlor­ sulfonsäure in Analogie zu N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid hergestellt.
B) Aniline
Die erforderlichen Aniline wurden nach Literaturverfahren hergestellt (US-A- 3,979 202; Rajappa et al. J. Chem. Res. Miniprint 1986, 5, 1657; WO 96/31462, Hartmann et al. Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1994, 29, 807) wie in den obigen Schemata dargestellt.
Beispiele A) N-Acetyl-(iso)indolin-sulfonamide Beispiel 26 N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben­ zol
Eine Lösung von 3,50 g (16,65 mmol) N-3-Fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diami­ nobenzol in 10 ml trockenem THF wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,93 g (15,13 mmol) N-Acetyl-indolin-5-sulfonylchlorid und 5,99 g (75,67 mmol) Pyridin in 50 ml trockenem THF bei 0°C gegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur für 24 Stunden fortgesetzt. Dann wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Pyridin im Vakuum entfernt. Die resultierende Aufschlämmung wurde mit einer Mischung von 25 ml Ether, 5 ml Ethylacetat und 2- molarer wässriger Salzsäure behandelt. Das kristalline Produkt wurde isoliert und nacheinander mit Wasser und Ether gewaschen. 4,90 g (11,30 mmol, 75% Ausbeute) eines schwach blaß rosa-farbenen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.40 (Ethylacetat).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.09 (1H, s), 9.31 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.62 (1H, s), 7.61 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.24 (1H, dd), 7.11 (1H, t), 6.78 (1H, dd), 4.49 (2H, d), 4.11 (2H, t), 3.13 (2H, t), 2.13 (3H, s), 1.22 (6H, s). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 434.2 (M + H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetyl-indolin- und isoindolin­ sulfonamide der Beispiele 25, 28, 32, 33, 18, 36, 56, 50, 49, 63, 61 und 59, wie in der Tabelle unten gezeigt, hergestellt.
B) N-Ethyl(iso)indolin-sulfonamide Beispiel 19 N-(N-Ethylindolin-5-sulfonyl)-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben­ zol
Bei 0°C wurde eine Lösung von 1,0 g (2,31 mmol) N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)- N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminobenzol in 30 ml trockenem THF mit 2,80 ml (2,77 mmol) einer 1-molaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF umgesetzt. Das Eiswasserbad wurde entfernt und das Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Methanol beendet. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit wässriger Seignette- Salzlösung, wässriger (5%iger) Natriumhydrogenphosphatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde durch präparative HPLC gereinigt. 105 mg (0,25 mmol, 11% Aus­ beute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,17 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.87 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.51 (1H, t), 7.42 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 7.23 (1H, dd), 7.10 (1H, t), 6.78 (1H, d), 4.49 (2H, d), 3.44 (2H, t), 3.17 (2H, quart.), 2.91 (2H, t), 1.05 (3H, t). MS (ESI+, CH3CN/H2O/CH3CO2H, m/z): 442 (M + Na+), 420 (M + H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolin- und -isoindolinsulfon­ amide der Beispiele 15, 20, 35, 30, 34, 8, 11, 27, 46, 41, 40, 62, 60 und 57 der fol­ genden Tabelle erhalten.
C) (Iso)Indolin-sulfonamide Beispiel 16 4-[N-(5-Indolinsulfonyl)]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
300 mg (0,72 mmol) [N-(N-Acetylindolin-5-sulfonyl)]amino-N-tert.-butyl)benzoe­ säureamid wurden in 21 ml wässriger (5%ig) Lithiumhydroxidlösung gelöst. Die Mischung wurde bei 60°C für 24 Stunden gehalten. Nach Abkühlen wurde wässrige (5%ige) Natriumhydrogenphosphatlösung hinzugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung nacheinander gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Produkt wurde aus Ether umkristallisiert. 230 mg (0,62 mmol, Ausbeute 85%) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0.56 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.18 (1H, s), 7.63 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.36 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.42 (1H, s), 6.41 (1H, d), 3.49 (2H, t), 2.93 (2H, t), 1.32 (9H, s). MS (CI, NH3, m/z): 391 (M + NH4 +), 374 (M + H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolin und Isoindolinsulfonamide der Beispiele 24, 38, 23, 37, 31, 55, 54, 53, 58, 65 und 64 der folgenden Tabelle erhalten.
D) N-Acetylindolsulfonamide Beispiel 2 4-[N-Acetylindol-5-sulfonyl]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 200 mg (0,481 mmol) 4-[N-Acetylindolin-5-sulfonyl]amino-N- tert.-butyl)benzoesäureamid und 164 mg (0,722 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach 6 und 24 Stunden wurden 80 mg (0,352 mmol) DDQ jeweils hinzugegeben. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Ethylacetat/Cyclohexan, 4 : 1) isoliert. 85 mg (0,206 mmol, 42% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,62 (Ethylacetat).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.54 (1H, s), 8.43 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.61 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.11 (2H, d), 6.88 (1H, d), 2.66 (3H, s), 1.30 (9H, s). MS (CI, NH3, m/z): 431 (M + NH4 +), 414 (M + H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Acetylindolsulfonamide der Beispiele 4, 7, 21, 29, 13, 43, 47 und 48 der folgenden Tabelle erhalten.
E) N-Ethylindolsulfonamide Beispiel 1
N-[(N-Ethylindolin)-5-sulfonyl]-N'-(3-fluor-2,2-dimethylpropanoyl)-1,3-diaminoben­ zol und 27 mg (0,25 mmol) DDQ in 7 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) isoliert. 55 mg (0,132 mmol, 79% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.08 (1H, s), 9.80 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.63-7.52 (4H, m), 7.21 (1H, d), 7.08 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.59 (1H, d), 4.48 (2H, d), 4.22 (2H, quart,), 1.32 (3H, t), 1.20 (6H, s). MS (CI, NH3, m/z): 435 (M + NH4 +), 418 (M + H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen N-Ethylindolsulfonamide der Beispiele 9, 22, 3, 5, 10, 44, 51 und 45 der folgenden Tabelle erhalten.
F) Indolsulfonamide Beispiel 6 4-[N-(Indol-5-sulfonyl)]amino-N-(tert.-butyl)benzoesäureamid
Eine Mischung von 230 mg 4-(Indolin-5-sulfonyl)amino-N-(tert.-butyl)benzoesäure­ amid und 210 mg (0,924 mmol) DDQ in 10 ml trockenem 1,4-Dioxan wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Flash-Chromatographie (Silicagel, Cyclohexan/Ethylacetat, 1 : 1) iso­ liert. 78 mg (0,21 mmol, 34% Ausbeute) eines weißen Feststoffes wurden erhalten.
Rf: 0,30 (Dichlormethan/Methanol, 100 : 5).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.58 (1H, s), 10.40 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.60 (2H, d), 7.52-7.50 (4H, m), 7.12 (2H, d), 6.60 (1H, d), 1.30 (9H, s). MS (CI, NH3, m/z): 743 (2M + H+), 389 (M + NH4 +), 372 (M + H+).
In der gleichen Weise wurden die anderen Indolsulfonamide der Beispiele 12, 17, 42, 52 und 39 der folgenden Tabelle erhalten.
Die folgende Tabelle zeigt die Beispiele 1 bis 65, ihre Strukturformeln und die erhaltenen Rf-Werte.
Tabelle

Claims (8)

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin
R1 für eine Gruppe steht, die aus den folgenden Formeln ausgewählt wird
worin
für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht,
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C3-C6)Cycloalkyl steht, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Hydroxy, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)Alkanoylamino, (C1-C6)Alkanoyloxy, (C1-C6)Alkanoyl, Carboxy, (C1-C6)Alkoxycar­ bonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl und Cyano, oder
R3 für (C6-C10)Arylsulfonyl, (C6-C10)Arylcarbonyl steht, deren (C6- C10)Arylgruppe jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die besteht aus Halogen, (C1-C3)Alkyl, Carboxy, (C1-C3)Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino-carbonyl, Cyano, Hydroxy und (C1- C3)Alkoxy, oder
R3 für (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)Alkylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl­ carbonyl, Camphersulfonyl oder (C3-C6)Cycloalkylsulfonyl steht, oder
R3 für R4-X-CO- oder R4-X-CS- steht, worin
X für O, S, NR5 steht, worin R5 für Wasserstoff oder (C1- C3)Alkyl steht, und
R4 für (C1-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C2-C6)Alkenyl oder (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Amino, geschütztes Amino, (C1-C4)Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Halogen, Azido, Nitro, Trifluormethyl, Carboxyl oder Phenyl substituiert ist, wobei Phenyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschie­ den durch Nitro, Halogen, Hydroxy, (C1-C4)Alkyl oder (C1- C4)Alkoxy substituiert sein kann, oder
R6 für Reste der Formeln
steht,
worin
L für eine geradkettige oder verzweigte Alkandiylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
Q für (C1-C6)Alkyl steht, das gegebenenfalls durch Carboxyl substituiert ist, oder
für Reste der Formeln
steht
worin
a die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R8 Wasserstoff bedeutet,
R9 (C3-C8)Cycloalkyl, (C6-C10)Aryl oder Wasser­ stoff bedeutet, oder (C1-C8)Alkyl bedeutet,
wobei das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch Cyano, Methylthio, Hydroxy, Mercapto, Guani­ dyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR12R13 oder R14-OC- substituiert ist,
worin
R12 und R13 unabhängig voneinander Wasser­ stoff, (C1-C8)Alkyl oder Phenyl bedeu­ ten,
und
R14 Hydroxy, Benzyloxy, (C1-C6)Alkoxy oder die oben aufgeführte Gruppe -NR12R13 bedeutet,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch (C3-C8)-Cycloalkyl oder durch (C6-C10)Aryl substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Halogen, Nitro, (C1-C8)-Alkoxy oder durch die Gruppe -NR12R13 substituiert ist,
worin R12 und R13 die oben angegebene Bedeu­ tung haben,
oder das (C1-C8)Alkyl gegebenenfalls durch einen 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyclus oder durch Indolyl substituiert ist, worin die entsprechenden -NH-Funktionen gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkyl substituiert oder durch eine Aminoschutzgruppe geschützt sind,
R10 und R11 gleich oder verschieden sind und Wasser­ stoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
R7 für Wasserstoff oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R8', R9', R10' und R11' die oben angegebene Bedeutung von R8, R9, R10 und R11 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und deren Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit einem 5-HT6-Rezeptor-Antagonisten behandelbar sind.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen die allgemeinen Formeln
haben, worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei
R1 für eine Gruppe steht, die aus den Formeln ausgewählt wird:
worin
für eine Einfach- oder eine Doppelbindung steht, und
R3 die oben angegebene Bedeutung besitzt.
4. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei
R3 für Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl steht, und
R2 für
steht,
worin
R6 (C1-C8)Alkyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist, und
R7 Wasserstoff ist.
5. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, worin R6 tert.-Butyl ist, das gegebenenfalls durch Halogen oder Hydroxy substituiert ist.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Her­ stellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung eine kognitive Störung ist.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Erkrankung die Alzheimersche Krankheit oder eine andere Demenzform ist.
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