DE10236910A1 - Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate - Google Patents

Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate Download PDF

Info

Publication number
DE10236910A1
DE10236910A1 DE2002136910 DE10236910A DE10236910A1 DE 10236910 A1 DE10236910 A1 DE 10236910A1 DE 2002136910 DE2002136910 DE 2002136910 DE 10236910 A DE10236910 A DE 10236910A DE 10236910 A1 DE10236910 A1 DE 10236910A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
unsubstituted
polysubstituted
mono
alkyl
unbranched
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2002136910
Other languages
English (en)
Inventor
Hagen-Heinrich Dr. Hennies
Corinna Dr. Maul
Michael Dr. Przewosny
Bernd Dr. Sundermann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DE2002136910 priority Critical patent/DE10236910A1/de
Priority to AU2003258598A priority patent/AU2003258598A1/en
Priority to PCT/EP2003/008889 priority patent/WO2004022542A2/de
Publication of DE10236910A1 publication Critical patent/DE10236910A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel,enthaltend diese Verbindungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.
  • Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
  • Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
  • Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakologische Charakterisierung von Subtypen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß subtypenspezifische Opioide über ein anderes Wirkungs-/Nebenwirkungsprofil als z.B. Morphin verfügen. Weitere pharmakologische Untersuchungen haben inzwischen die Existenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren (μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1 und δ2) wahrscheinlich gemacht.
  • Daneben gibt es weitere Rezeptoren und Ionenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Besonders wichtig ist dabei der NMDA-Ionenkanal: Über ihn läuft ein wesentlicher Teil der Komunikation von Synapsen ab. Durch diesen Kanal wird der Calcium-Ionenaustausch zwischen neuronaler Zelle und seiner Umgebung gesteuert.
  • Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von Ionenkanal-selektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einfluß von Calcium-Ionen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich auch dabei heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen (z.B. Ketamin). Wichtig dabei ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist, wie beispielsweise bei den Opiaten, denn durch NMDA-Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Calciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Daher besteht erstmalig die Möglichkeit, die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen.
  • Verschiedene NMDA-Antagonisten, wobei es sich in diesem Falle um Tetrahydrochinolinderivate handelte, wurden bereits in den Artikeln J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953 und Med. Chem. Res. (1991) 1; 64-73 sowie den Patentanmeldungen EP 386 839 , WO 97/12879 A1, WO 98/07704 A1 und WO 98/42673 A1 beschrieben. Dabei wurde insbesondere in den Patentanmeldungen eine Vielzahl von möglichen Indikationen angegeben, unter anderen auch die Schmerztherapie. Die Wirksamkeit und Verwendbarkeit dieser Substanzen ist allerdings weiter offen, so daß hier ein Bedarf nach weiteren Substanzen besteht.
  • Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen, insbesondere NMDA-Antagonisten, zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie – insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen – eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen. Weitere Aufgaben bestanden darin, Wirkstoffe zu finden, die sich auch zur Verwendung als Lokalanästetikum und/oder Antiarrhythmikum und/oder Antiemetikum und/oder Nootropikum (Neurotropikum) und/oder zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen und/oder Harninkontinenz und/oder Diarrhöe und/oder Pruritus und/oder Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit und/oder Entzündungen eignen. In der Regel eignen die Substanzen sich auch zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Vigilanzsteigerung und/oder Libidosteigerung.
  • Entsprechend sind Gegenstand der Erfindung substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Anspruch 1.
  • Bevorzugte Ausführungsformen und andere Gegenstände sind den Unteransprüchen und anderen unabhängigen Ansprüchen zu entnehmen.
  • Die erfindungsgemäßen 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate zeigen eine deutliche analgetische Wirkung. Darüber hinaus zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I deutliche Affinität zur Bindungsstelle 2 des Natriumkanals (BTX-Bindung). Dadurch ist die Verbindungsklasse der allgemeinen Formel I auch zur Verwendung als Lokalanästetikum und/oder Antiarrhythmikum und/oder Antiemetikum und/oder Nootropikum (Neurotropikum) und/oder zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen und/oder Harninkontinenz und/oder Diarrhöe und/oder Pruritus und/oder Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit und/oder Entzündungen geeignet. In der Regel eignet sich die Verbindungsklasse der allgemeinen Formel I auch zur Vigilanzsteigerung und/oder Libidosteigerung und/oder zur Behandlung von Depressionen.
  • Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C1-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, C1-3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, C1-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10-Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12- C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5_6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoftatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4]Dioxan oder Dioxolan.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl – solange dies nicht ausdrücklich anders definiert ist – unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution mindestens eines (gegebenenfalls auch mehrerer) Wasserstoffrestes) durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" bzw. „substituiert" bei mehrfacher Substitution zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCl2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH. In Bezug auf Cycloalkyl kann der Wasserstoffrest auch durch OC1-3-Alkyl oder C1-3-Alkyl (jeweils ein- oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert), insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, CF3, Methoxy oder Ethoxy, ersetzt sein.
  • Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)1-4 ist -H2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)4-5 ist -CH2-CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
  • Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem aromatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
  • Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo[1,2,5]thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
  • Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R82, OR82 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR83R84, einem C1-6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3-8-Cycloalkoxy, einem C3-8-Cycloalkyl oder einem C2-6-Alkylen.
  • Dabei steht der Rest R82 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryl- oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R83 und R84, gleich oder verschieden, für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl- oder einen über C1-3- Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R83 und R84 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR85CH2CH2 oder (CH2)3-6, und der Rest R85 für H, einen C1-10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1-6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl- Rest oder für einen über C1-3-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, oder eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
  • Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind. Insbesondere versteht man darunter (und dies ist auch eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung) physiologisch verträgliche Salze, insbesondere physiologisch verträgliche Salze mit Kationen oder Basen und physiologisch verträgliche Salze mit Anionen oder Säuren oder auch ein mit einer physiologisch verträglichen Säure oder einem physiologisch verträglichen Kation gebildetes Salz.
  • Unter physiologisch verträglich ist zu verstehen, daß die Substanz, insbesondere das Salz als solches, bei Anwendung im Menschen oder Säugetier verträglich ist, also beispielsweise nicht unphysiologisch (z.B. giftig) wirkt.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
  • Unter dem Begriff des mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid. Beispiele für physiologisch verträgliche Säuren sind: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure.
  • Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen – meist einer (deprotonierten) Säure – als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
  • Unter dem Begriff des mit einem physiologisch verträglichen Kation gebildeten Salzes versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der jeweiligen Verbindungen als Anion mit mindestens einem anorganischen Kation, das physiologisch – insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – veträglich ist. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
  • Weiter bedeutet -C(O)
    Figure 00080001
    was auch für -C(S)- oder -S(O)- bzw. -S(O2)- gilt.
  • In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Darstellung von Tetrahydrochinolinen beschrieben:
    • – ein Festphasen-Ansatz (WO 98/34111),
    • – mehrstufige Prozessführungen (WO 98/42673; Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettetters Vol. 2, S. 371, 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25, S. 1831, 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), Seite 2245) oder
    • – ein Lewis-Säure-katalysiertes "Eintopf"-Verfahren (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, S. 651; Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, S. 8977, 1996).
  • Alle diese Verfahren eignen sich prinzipiell, die erfindungsgemäßen Substanzen herzustellen und die zitierten Literaturstellen sind daher vollinhaltlich Teil dieser Beschreibung.
  • Abweichend von diesen ist das hier beschriebene sog. Grundverfahren ein Trifluoressigsäure vermitteltes – vorzugsweise "Eintopf"-Verfahren, bei dem je eine aromatische Amin-, Aldehyd- und elektronenreiche Olefinkomponente miteinander reagieren.
  • Zunächst werden in dem Grundverfahren substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = H, während die anderen Reste eine der bereits genannten Bedeutungen haben, hergestellt. Dabei werden Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben,
    Figure 00090001
    mit Glyoxalsäureester gemäß Formel III und Olefinen gemäß IV, in denen R1a, R1b, R2a eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben, mit Trifluoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden. Dabei ist es bevorzugt, daß die Reaktionsdauer 0.25 – 12 h, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist.
  • Ein entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß das Verfahren gemäß einer Dominoreaktion (Iminbildung und nachgeschaltete Aza-Diels-Alder-Reaktion) sehr selektiv bei zudem guten Ausbeuten zu den gewünschten Systemen führt.
  • Ohne einen Knüpfungs- bzw. Abspaltungsschritt durchführen zu müssen, wie im Falle des solid phase-Ansatzes, ferner ohne Aufreinigung der Zwischenstufen – wie im Falle der beschriebenen Lösungschemie – unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren neben seiner einfachen Durchführbarkeit ferner durch seine Aufreinigungmethode. Durch mehrmaliges Waschen mit unpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise n-Hexan lassen sich größtenteils die Produkte in hoher Reinheit erhalten. Anderenfalls gelingt ihre Aufreinigung mittels Säulenchromatographie. Insbesondere lassen sich Verbindungen der Formel I durch die Waschprozesse mit unpolaren Lösungsmitteln – wie beispielsweise nHexan – oder durch Kristallisation ihrer Salze, beispielsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.
  • Die meisten der hier eingesetzten Reagenzien, insbesondere nach Formel II, III und IV sind käuflich zu erwerben oder können durch einfache, dem Fachmann bekannte Syntheseschritte hergestellt werden.
  • Im Anschluß an das Grundverfahren können in Folgereaktionen die gemäß dem Grundverfahren entstandenen Produkte gemäß dem Fachmann bekannter Vorgehensweise zu erfindungsgemäßen Folgeprodukten gemäß Formel I umgesetzt werden, wobei zunächst der Wasserstoff an R4 substituiert wird.
  • So kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = Alkylformyl, Acyl, Sulfenyl und Sulfonyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit entsprechenden Chlor- oder Fluorformiaten, Säurechloriden, Sulfenylchloriden und Sulfonylchloriden in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin oder NaOH in Wasser, Dioxan-Wasser- oder THF-Wasser-Gemischen bei einer Temperatur zwischen 0-20°C umgesetzt werden (J. Org. Chem. 1989, 54, 5574-5580).
  • Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = CSNR17 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem Thionierungsreagenz, vorzugsweise Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1,3,2,4-dithiaphosph-etan), in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise THF oder Toluol bei einer Temperatur von 30-50°C umgesetzt werden.
  • Oder es kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = C(O)N13R14 oder C(S)N13N14 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit Kaliumcyanat oder Kaliumisothiocyanat in Wasser bei Temperaturen bis zu 100°C bzw. mit organischen Isocyanaten oder Isothiocyanaten in Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur, umgesetzt werden.
  • Weiter kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = C(NR1 3)NR14R15 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt unter alkalischen Bedingungen mit O-Methylisoharnstoffen oder S-Methylisothio-harnstoffen bei Temperaturen von 20-50°C, vorzugsweise ethanolische oder methanolische NaOH oder KOH umgesetzt werden.
  • Weiter kann auch, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = C(O)NR13R14 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/Eisessig bei 30-60°C mit Propanon-2-semicarbazon umgesetzt werden.
  • Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = C(S)NR13R14 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/NaOH bei 30-60°C mit CS2 und Hydrazinen umgesetzt werden.
  • Als letzte hier zu nennende Möglichkeit kann, wenn das Produkt substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R4 = Alkyl, Benzyl oder Phenethyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Alkylierungshalogenid, Benzylhalogenid oder Phenethylhalogenid und einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol zwischen 0 und 100°C umgesetzt wird (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
  • Es kann auch günstig sein, zur Herstellung substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Formel I mit R3 = H für das Grundverfahren Ausgangsprodukte gemäß Formel III zu verwenden, in denen R3 ≠ H und R3 vorzugsweise Alkyl, insbesondere CH3 und C2H5 sind, einzusetzen. Nach dem Grundverfahren und auch den möglicherweise daran anschließenden Folgereaktionen wird das Reaktionsprodukt mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise mit 6N NaOH in Ethanol, bei Temperaturen zwischen 0-100 °C verseift (Organikum, 1990, S. 418).
  • Unter vielen der genannten Reaktionsbedingungen können OH- SH und NH2-Gruppen möglicherweise unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. Es ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch NO2 zu ersetzen und vor der Aufreinigung des Endprodukts die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die NO2-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahrens, bei dem in den Ausgangsverbindungen mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p-Methoxybenaylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine NO2-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine – vorzugsweise alle – OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe/n, mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine – vorzugsweise alle – p-Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamin, bevorzugt Natriumamin, abgespalten und/oder mindestens eine – vorzugsweise alle – NO2-Gruppe/n zu NH2 reduziert wird.
  • Weiter sind Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den genannten Reaktionsbedingungen unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester in den Reaktionen einzusetzen und das Verfahrensprodukt anschließend mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C–60°C zu verseifen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem vor der Aufreinigung des Endprodukts ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(O)OCH3- OC(O)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C– 60°C verseift wird.
  • Die erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein erfindungsgemäßes substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivat gemäß Formel I auch in Form seiner Diastereomere oder Enantiomere sowie seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes.
  • Bevorzugt sind dabei Arzneimittel, die als als Wirkstoff mindestens ein substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivat gemäß Formel I enthalten, worin
    R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder
    R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten,
    während R1a, R1b, R2a, R2b, R3 und R4 eine der bereits für sie genannten oder von den entsprechenden Definitionen umfaßten Bedeutungen haben.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden und enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydrochinolinderivat je nach galenischer Form gegebenenfalls Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße substituierte Tetrahydrochinolinderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydrochinolinderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 2 bis 500 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Tetrahydrochinolinderivats der Formel I appliziert.
  • Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate zur Schmerzbehandlung, insbesondere chronischer und neuropathischer Schmerzen, aber auch bei Migräne eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivats gemäß Formel I einschließlich seiner Diastereomere oder Enantiomere in Form seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere des neuropathischen und/oder chronischen Schmerzes, und/oder zur Behandlung von Migräne ist.
  • Aus der Affinität an den NMDA-Rezeptor ergeben sich weitere Anwendungsgebiete, da NMDA-Antagonisten bekanntermaßen u.a. eine neuroprotektive Wirkung haben und daher auch gut bei mit Neurodegeneration und -schädigung einhergehenden Krankheitsbildern, wie Morbus Parkinson und Morbus Huntington etc. eingesetzt werden können. Weitere Indikationen der erfindungsgemäßen NMDA-Antagonisten sind Epilepsie, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, die mit Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch einhergehenden Entzugserscheinungen, der Schlaganfall, sowie damit zusammenhängend cerebrale Ischämien, cerebrale Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie, sowie auch der Einsatz zur Anxiolyse und in der Anästhesie. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivats gemäß Formel I, einschließlich seiner Diastereomere oder Enantiomere in Form seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Ototoxizität, Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.
  • Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivats auch für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhoe sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivats gemäß Formel I, einschließlich seiner Diastereomere oder Enantiomere in Form seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhoe
  • Aber auch in andereren Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivats gemäß Formel I, einschließlich seiner Diastereomere oder Enantiomere in Form seiner freien Base oder eines mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildeten Salzes, insbesondere des Hydrochloridsalzes, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
  • Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele und Abbildungen erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
  • Dabei gelten generell folgende Angaben: Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
  • Die dünschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
  • Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
  • Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektroskopie.
  • Die Verbindungen sind numeriert, wobei die Angabe in Klammern grundsätzlich der Nummer der zugeordneten Verbindung entspricht.
  • Beispiel 1
  • Rezeptorbindung (Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals) Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde an Hirnmembran-homogenaten (Homogenat von Cortex- und Hippocampus-Areal aus dem Hirn von männlichen Ratten, Stamm Wistar) durchgeführt (B.M. Baron , B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes and P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, S. 62, 1996].
  • Hierzu wurde Cortex und Hippocampus aus frisch entnommenen Rattengehirnen freipräpariert und in 5 mmol/l TRIS-Acetatpufter, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (10 ml/g Frischgewicht) mit einem Potter-Homogenisator (Fa. Braun/Melsungen 10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und anschließend für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der erste Überstand wurde gesammelt und das Sediment erneut mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (5 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit dem Überstand aus der ersten Zentrifugation vereinigt und bei 17.000 g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand nach dieser Zentrifugation wurde verworfen und das Membran-sediment mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 8,0 (20 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert.
  • Anschließend wurde das Membranhomogenat für 1 Stunde bei 4°C inkubiert für 30 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zentrifugen-röhrchen mit dem Membransediment mit Parafilm verschlossen und für 24 Stunden bei –20°C eingefroren. Am folgenden Tag wurde das Membransediment aufgetaut und mit eiskaltem 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,1 % Saponin (w/v) pH 7,0 (10 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und anschließend für 20 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde verworfen und das Sediment in einem kleinen Volumen mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 (ca. 2 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Nach Bestimmung des Proteingehaltes wurde das Membranhomogenat mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 10 mg Protein/ml eingestellt und in Aliquoten bis zur Testung eingefroren.
  • Für den Rezeptorbindungstest wurden Aliquote aufgetaut 1:10 mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 verdünnt, mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 60 Minuten bei 55.000 g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Membransediment mit eiskaltem 50 mmol/l TRIS-Acetatpufter pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/ml eingestellt und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und unter Rühren auf einem Magnetrührer im Eisbad in Suspension gehalten. Von diesem Membranhomogenat wurden jeweils 100 μl je 1 ml-Ansatz im Rezeptorbindungstest eingesetzt (0,1 mg Protein/ml im Endansatz).
  • Im Bindungstest wurde als Puffer 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 sowie als radioaktiver Ligand 1 nmol/l (3H)-MDL 105.519 (B.M. Baron et al. 1996) eingesetzt. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 1 mmol/l Glycin bestimmt.
  • In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden über 120 Minuten bei 4°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Membranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaser-Filtermatten (GF/B) geerntet. Die auf den Glasfaser-Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator im β-Counter gemessen.
  • Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde als IC50 (Konzentration mit 50 % Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet und ist in Tabelle 1 nach Umrechnung (nach der Cheng-Prussoff-Beziehung) als Ki-Wert (Mittelwert von 3 unabhängigen Versuchen) angegeben oder als prozentualer Anteil des zuvor gebundenen radioaktiven Liganden s.o., der bei einer Konzentration von 10 μmol/l der zu testenden erfindungsgemäßen Substanz aus seiner spezifischen Bindung verdrängt wird.
  • Tabelle 1
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Beispiel 2
  • NMDA/Glycin-induzierte Ionenströme an RNA-injizierten Xenopus Oocyten
  • Die Untersuchung zur Bestimmung von Funktionsänderungen des NMDA-Rezeptorkanals durch die erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 wurde an Oozyten des Südafrikanischen Krallenfrosches, Xenopus laevis, durchgeführt. Hierzu wurden neuronale NMDA-Rezeptorkanäle nach Injektion von RNA aus Rattenhirn in Oozyten ausgebildet und durch Koapplikation von NMDA und Glycin ausgelöste Ionenströme gemessen.
  • Xenopus Oozyten der Stadien V und VI (Dumont, J.N., Journal of Morphology, Vol. 136, 1972) wurden mit Gesamt-RNA aus Hirngewebe adulter Ratten mikro-injiziert (100-130 ng/Zelle) und bis zu 10 Tage in Kulturmedium (Zusammensetzung in mmol/l: 88.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgSO4, 2.4 NaHCO3, 5 HEPES, 100 IU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, pH 7.4) bei 20 °C gehalten. Transmembranöse Ionenströme wurden mit Hilfe der konventionellen Zwei-Elektroden-Spannungsklemmtechnik bei einem Haltepotential von –70 mV registriert (P. Bloms-Funke P, M. Madeja, U. Mußhoff, E.-J. Speckmann, Neuroscience Letters, Vol. 205, S. 115, 1996). Zur Datenaufzeichnung und Steuerung der Versuchsapparatur wurden das OTC-Interface und die Software Cellworks verwendet (npi,FRG). Die erfindungsgemäßen Verbindungnen wurden einem nominal Mg2+-freien Medium (Zusammensetzung in mmol/l: 89.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.8 CaCl2, 2.4 NaNCO3, 5 HEPES, pH 7.4) zugesetzt und mit Hilfe einer Konzentrationsklemme systemisch appliziert (npi, FRG). Um Substanzeffekte zu testen, die über die Glycin B-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals vermittelt sind, wurde die Glycin-Dosiswirkungskurve mit und ohne die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung aufgezeichnet. Dazu wurde NMDA in einer fixen Konzentration von 100 μmol/l mit Glycin in steigenden Konzentrationen (0-100 μmol/l) kumulativ koappliziert. Im Anschluß wurde das Experiment in gleicher Weise mit einer festen Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung wiederholt. Zur Abschätzung der Selektivität für NMDA- versus AMPA-Rezeptorkanäle wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung (10 μmol/l) zusätzlich auf durch AMPA (100μmol/l) ausgelöste Ionenströme untersucht. Die Stromamplituden wurden auf die der Kontrollantwort auf Koapplikation von NMDA (100 μmol/l) mit Glycin (10 μmol/l) normiert. Die Analyse der Daten wurde mit der Software Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics, USA) durchgeführt. Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardfehler (SEM) aus mindestens 3 Experimenten an verschiedenen Oozyten von mindestens zwei Fröschen angegeben. Die Signifikanz für ungepaarte Meßgrößen wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Test und für gepaarte Meßgrößen durch den Wilcoxon-Test ermittlet (Sysstat, SPSS Inc., USA). EC50-Werte werden nach folgender Formel berechnet: Y = Ymin + (Ymax – Ymin)/(1 + (X/EC50)–p) (Ymin = minimaler Testwert, Ymax = maximaler Testwert, Y = relative Stromamplitude, X = Konzentration der Testsubstanz, p = Slope-Faktor). Bei Rechtsverschiebung der Glycin-Dosiswirkungskurve wurde anhand einer Schild-Regression der pA2-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung graphisch ermittelt. Konzentrationsverhältnisse wurden anhand der EC50-Werte kalkuliert, die für jede Dosiswirkungskurve unabhängig errechnet wurden.
  • Für das Beispiel Nr. 2 wird die Rechtsverschiebung der Glycin-Dosiswirkungskurve in 1 gezeigt (relative Amplitude: Stromamplitude, normiert auf die Antwort nach Gabe von NMDA/Glycin (100/10 μmol/l)). Ergebnisse ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen bzgl. ihrer Wirkungen auf die Glycin-Dosiswirkungskurve sowie auf AMPA-induzierte Ionenströme wurden in Tabelle 2 zusammengestellt.
  • Tabelle 2: Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf durch NMDA/Glycin und durch AMPA ausgelöste Ionenströme an RNA-injizierten Oozyten.
    Figure 00210001
  • Beispiel 3
  • Formalin-Test, Ratte
  • Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden im Formalin-Test an männlichen Ratten (Sprague-Dawley, 150 – 170 g) durchgeführt.
  • Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0 – 15 min nach Formalin-Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 – 60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 – 174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol. 52, S. 259, 1993).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
  • Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (50 μl, 5 %ig) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in folgenden Verhaltensparametern darstellt: Heben und Halten der betroffenen Pfote (Score 1), Schütteln bzw. Zucken (Score 2), Lecken und Beißen (Score 3). Die aufgrund der Formalininjektion ausgelösten differierenden Verhaltensweisen wurden durch Beobachtung der Tiere in der späten Phase des Formalin-Tests kontinuierlich erfaßt und in einer Bewertung unterschiedlich gewichtet. Normalverhalten, bei dem das Tier alle vier Pfoten gleichmäßig belastet, wurde als Score 0 registriert. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min, intravenös: 5 min). Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen (Score 1 – 3) der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Der Vergleich erfolgte mit Kontrolltieren, die Vehikel (Lösungsmittel) vor Formalinapplikation erhalten hatten. Das nozizeptive Verhalten wurde als sogenannte Schmerz-Rate (Pain-Rate, PR) berechnet. Die verschiedenen Verhaltensparameter erhielten eine unterschiedliche Gewichtung (Faktor 0, 1, 2, 3). Die Kalkulation erfolgte in Teilintervallen von 3 min nach folgender Formel: PR = [(T0 × 0) + (T1 × 1) + (T2 × 2) + (T3 × 3)]/180, wobei T0, T1 T2, und T3 jeweils der Zeit in Sekunden entspricht, in der das Tier die Verhaltensweisen 0, 1, 2 oder 3 zeigte. Substanz- und Vehikelgruppen umfassen jeweils n = 10 Tiere. Basierend auf den PR-Berechnungen wurde die Substanzwirkung als Änderung gegen Kontrolle in Prozent ermittelt. Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels Regressionsanalyse.
  • Alle untersuchten ertindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke Hemmung der durch Formalin induzierten Nociception.
  • Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen im Formalin-Test Ratte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
  • Tabelle 3:
    Figure 00230001
  • Beispiel 4
  • Bindungsuntersuchungen am Natriumkanal
  • Bindungsstelle 2 (BTX-Bindung):
  • Die Bindungsstelle 2 des Natriumkanals ist die sogenannte Batrachotoxin-(BTX) Bindungsstelle. Als Ligand wurde [3H]-Batrachotoxinin A20 α-Benzoat (10 nM im Ansatz) eingesetzt. Diese Ionenkanal-Partikel (Synaptosomen) wurden aus dem Ratten Cerebrocortex nach Gray und Whittaker (E.G. Gray und V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88) angereichert. Als unspezifische Bindung ist die Radioaktivität definiert, die in Gegenwart von Veratridin (0,3 mM im Ansatz) gemessen wird. Inkubation bei 25°C für 120 min. Die Assaybedingungen sind nach der Veröffentlichung von Pauwels, Leysen und Laduron (P.J. Pauwels, J.E. Leysen und P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298) durchgeführt worden.
  • Der KD-Wert für diese Bindungsstelle liegt bei 24,63 t 1,56 nM. (N = 3, d.h. Mittelwerte ± SEM aus 3 unabhängigen Versuchsreihen, die in Dreifach-Parallelversuchen durchgeführt worden sind).
  • AUSWERTUNG
  • Neben der prozentualen Hemmung der Testsysteme bei fixen Testsubstanzkonzentrationen (NA-Uptake: 1 μM im Ansatz; Ionenkanal Assays: 10 μM im Ansatz), wurden Dosisabhängigkeiten überprüft. Hierbei werden IC50-Werte erhalten, die gemäß der „Cheng-Prusoff Gleichung" (Y.C. Cheng und W.H. Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108) in Inhibitorkonstanten (Ki) umgerechnet werden können. Die IC50 Werte wurden mit Hilfe des Computer-Programms „Figure P" (Version 6.0, Biosoft, Cambridge, England) erhalten. Km-Werte wurden gemäß Lineweaver und Burk (N. Lineweaver und D. Burk (1934) J. Am. Chem. Soc. 56, 658-666) berechnet. Um KD-Werte darzustellen, ist das Computer-Programm „Ligand" (Version 4, Biosoft, England) angewendet worden.
  • Die Ergebnisse der biochemischen Untersuchungen sind in Tabelle 4 zusammen mit den Strukturformeln und Namen der erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengefaßt.
  • TABELLE 4
    Figure 00250001
  • Figure 00260001
  • Figure 00270001
  • Figure 00280001
  • Figure 00290001
  • Figure 00300001
  • Figure 00310001
  • Figure 00320001
  • Figure 00330001
  • Figure 00340001
  • Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001

Claims (11)

  1. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate der allgemeinen Formel I
    Figure 00620001
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, worin entweder R1b und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, -(CH2)n- mit n = 3 – 10, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O- -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-
    Figure 00630001
    bilden, und R1a H bedeutet, R3 H, C1-C10-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8-Cycloalkyl, C(O)R3a, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl, 2-Naphtyl, Chinolin, Anthracen, Indol, Phenanthren, Benzothiophen, Benzofurfuryl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furfuryl oder gegebenenfalls substituiertes Thiophen bedeutet, mit R3a ausgewählt aus Alkyl (verzweigt/unverzweigt)(jeweils 1-8 C), Cycloalkyl (3-8 C), unsubst. oder subst. Phenylgruppe, unsubst. oder subst. Benzylgruppe, unsubst. oder subst. Phenethylgruppe hier insbesondere: 2-Fluorphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Methoxyphenethyl, 2-Hydroxyphenethyl, 3-Chlorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, 3-Hydroxyphenethyl, 3-Methylphenethyl, 4-Bromphenethyl, 4-Fluorphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Hydroxyphenethyl, 4-Methylphenethyl, 2-(Trifluormethyl)-phenethyl, 2-Nitrophenethyl, 2-Amino-phenethyl, 4-Aminophenethyl, 3-(Trifluor methyl)phenethyl, 4-Nitrophenethyl, 3-Nitrophenethyl, 4-Benzyloxyphenethyl, 2,4,6-Trimethylphenethyl, 2,5-Dimethyl-phenethyl, 2-Methylphenethyl, 3-Fluor-phenethyl, 4-Cyanophenethyl, 4-tert. Butyl-2,6-dimethylphenethyl, 2-Bromphenethyl, 3-Bromphenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl, R4 ausgewählt ist aus R4a oder ZR4a mit Z = C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus H; C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus H; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt; einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl; SR10 mit R10 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(O2)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam =CR18-CH=CH-CN= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder R1a H oder C1-4-Alkyl, substituiert oder unsubstituiert, verzweigt oder unverzweigt bedeutet, R1bausgewählt ist aus C1-C10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR19, SR19, S2R19 mit R19 ausgewählt aus C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R2 ausgewählt ist aus H; C1-C10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl, O-Aryl oder S-Aryl sein muß, R3 H, C1-C10-Alkyl (verzweigt oder unverzweigt), C3-C8-Cycloalkyl, C(O)R3a, gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 1-Naphtyl, 2-Naphtyl, Chinolin, Anthracen, Indol, Phenanthren, Benzothiophen, Benzofurfuryl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrol, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, gegebenenfalls substituiertes Furfuryl oder gegebenenfalls substituiertes Thiophen bedeutet, mit R3a ausgewählt aus Alkyl (verzweigt/ unverzweigt)(jeweils 1-8 C), Cycloalkyl (3-8 C), unsubst. oder subst. Phenylgruppe, unsubst. oder subst. Benzylgruppe, unsubst. oder subst. Phenethylgruppe hier insbesondere: 2-Fluorphenethyl, 2-Chlorphenethyl, 2-Methoxyphenethyl, 2-Hydroxyphenethyl, 3-Chlorphenethyl, 3-Methoxyphenethyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, 3-Hydroxyphenethyl, 3-Methylphenethyl, 4-Bromphenethyl, 4-Fluorphenethyl, 4-Chlorphenethyl, 4-Methoxyphenethyl, 4-Hydroxyphenethyl, 4-Methylphenethyl, 2-(Trifluormethyl)-phenethyl, 2-Nitrophenethyl, 2-Amino-phenethyl, 4-Aminophenethyl, 3-(Trifluormethyl)phenethyl, 4-Nitrophenethyl, 3-Nitrophenethyl, 4-Benzyloxyphenethyl, 2,4,6-Trimethylphenethyl, 2,5-Dimethyl-phenethyl, 2-Methylphenethyl, 3-Fluor-phenethyl, 4-Cyanophenethyl, 4-tert. Butyl-2,6-dimethylphenethyl, 2-Bromphenethyl, 3-Bromphenethyl, 2,4-Dichlorphenethyl, R4 ausgewählt ist aus R4a oder ZR4a mit Z = C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus H; C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus H; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl; SR10 mit R10 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(O2)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; C1-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, H oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; oder R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam =CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
  2. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus H; C1-C10- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise ausgewählt ist aus H, CH3 oder C2H5, insbesondere ausgewählt ist aus H.
  3. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus H; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5.
  4. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R1b und R2 zusammen
    Figure 00720001
    insbesondere -CH=CH-CH2-, bilden.
  5. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R1b ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridinyl, insbesondere 2-Pyridinyl oder 4-Pyridinyl, Naphtyl oder Imidazol, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; vorzugsweise 1-Imidazol, 2-Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert, insbesondere Phenyl unsubstituiert, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl-phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlormethylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4-Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-Benzyloxyphenyl, vorzugsweise Phenyl unsubstituiert, 2-Chlorphenyl, 3- Chlorphenyl, 2- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl oder 3- Bromphenyl.
  6. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR14, C(O)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CN; C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus C1-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, -SCH3, -O-Phenyl.
  7. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
  8. Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 in Form ihrer Hydrochlorid-Salze.
  9. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivat gemäß Anspruch 1, in dargestellter Form oder in Form der Säure oder Base oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; insbesondere in Form seiner physiologisch verträglichen Salze mit Kationen oder Basen oder mit Anionen oder Säuren; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
  10. Arzneimittel gemäß Anspruch 14 enthaltend als Wirkstoff mindestens ein substituiertes 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivat gemäß Formel I, worin R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder R5 und R7 N sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
  11. Verwendung mindestens eines substituierten 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivats gemäß Anspruch 1, in dargestellter Form oder in Form der Säure oder Base oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; insbesondere in Form seiner physiologisch verträglichen Salze mit Kationen oder Basen oder mit Anionen oder Säuren; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von Migräne; zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhoe; zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie; zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen; als Lokalanästetikum und/oder Antiarrhythmikum und/oder Antiemetikum und/oder Nootropikum (Neurotropikum) und/oder zur Behandlung/Therapie von cardiovaskulären Erkrankungen und/oder Harninkontinenz und/oder Diarrhöe und/oder Pruritus und/oder Alkohol- und/oder Drogen- und/oder Medikamentenabhängigkeit und/oder Entzündungen; zur Behandlung von Depressionen und/oder zur Vigilanzsteigerung und/oder Libidosteigerung.
DE2002136910 2002-08-12 2002-08-12 Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate Withdrawn DE10236910A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002136910 DE10236910A1 (de) 2002-08-12 2002-08-12 Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
AU2003258598A AU2003258598A1 (en) 2002-08-12 2003-08-11 Substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives
PCT/EP2003/008889 WO2004022542A2 (de) 2002-08-12 2003-08-11 Substituierte 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2002136910 DE10236910A1 (de) 2002-08-12 2002-08-12 Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10236910A1 true DE10236910A1 (de) 2004-03-11

Family

ID=31501737

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2002136910 Withdrawn DE10236910A1 (de) 2002-08-12 2002-08-12 Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU2003258598A1 (de)
DE (1) DE10236910A1 (de)
WO (1) WO2004022542A2 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063735A1 (de) * 2003-12-20 2005-07-14 Merck Patent Gmbh 2- (hetero) -arylsubstituierte tetrahydrochinolinderivate
WO2006133805A1 (de) * 2005-06-13 2006-12-21 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinolinderivate
JP2013541551A (ja) * 2010-10-20 2013-11-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ａｍｐｋ活性化剤として使用されるテトラヒドロキノリン誘導体
WO2014053315A1 (en) * 2012-10-02 2014-04-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as epac inhibitors
WO2022138888A1 (ja) 2020-12-25 2022-06-30 東レ株式会社 テトラヒドロキノリン誘導体及びその医薬用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004020908A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
WO2008109007A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Cara Therapeutics, Inc. Bridged phenanthridines
CN110372589B (zh) * 2019-08-13 2020-12-25 聊城大学 4-(4-叔丁基苯基)-2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-甲酸甲酯的制法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231103A (en) * 1991-07-31 1993-07-27 Bayer Aktiengesellschaft Quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas
US5977136A (en) * 1995-09-29 1999-11-02 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5017584A (en) * 1984-12-20 1991-05-21 Sterling Drug Inc. Antidepressant 2-(4,5-dihydro-1H-imidazolyl)-dihydro-1H-indoles, -1,2,3,4-tetrahydroquinolines and -1H-indoles, and methods of use thereas
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1998027093A1 (en) * 1996-12-18 1998-06-25 Eli Lilly And Company Combinatorial process for preparing hydrofuroquinoline libraries
EP0977989A1 (de) * 1997-02-04 2000-02-09 Trega Biosciences, Inc. 4-substituierte chinolinderivate und kombinatorische 4-substituierte-chinolin-bibliotheken
US5925527A (en) * 1997-02-04 1999-07-20 Trega Biosciences, Inc. Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries
DE10005302A1 (de) * 2000-02-07 2002-01-17 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
AU2002331707A1 (en) * 2001-08-20 2003-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroquinoline derivatives as antithrombotic agents

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5231103A (en) * 1991-07-31 1993-07-27 Bayer Aktiengesellschaft Quinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyureas
US5977136A (en) * 1995-09-29 1999-11-02 Glaxo Wellcome Spa Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists
EP0854867B1 (de) * 1995-09-29 2002-07-31 GLAXO WELLCOME S.p.A. Tetrahydrochinoline als nmda antagonisten
DE69622731T2 (de) * 1995-09-29 2003-02-20 Glaxosmithkline S.P.A., Verona Tetrahydrochinoline als nmda antagonisten

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Beistein 1988/06/27 *
Beistein 1988/06/27;

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005063735A1 (de) * 2003-12-20 2005-07-14 Merck Patent Gmbh 2- (hetero) -arylsubstituierte tetrahydrochinolinderivate
WO2006133805A1 (de) * 2005-06-13 2006-12-21 Merck Patent Gmbh Tetrahydrochinolinderivate
JP2008543796A (ja) * 2005-06-13 2008-12-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング テトラヒドロキノリン誘導体
AU2006257486B2 (en) * 2005-06-13 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydroquinoline derivatives
US8110583B2 (en) 2005-06-13 2012-02-07 Merck Patent Gmbh Tetrahydroquinoline derivatives
JP2013541551A (ja) * 2010-10-20 2013-11-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ａｍｐｋ活性化剤として使用されるテトラヒドロキノリン誘導体
WO2014053315A1 (en) * 2012-10-02 2014-04-10 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as epac inhibitors
US9751838B2 (en) 2012-10-02 2017-09-05 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as Epac inhibitors
US10093627B2 (en) 2012-10-02 2018-10-09 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tetrahydroquinoline derivatives and their use as Epac inhibitors
WO2022138888A1 (ja) 2020-12-25 2022-06-30 東レ株式会社 テトラヒドロキノリン誘導体及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003258598A1 (en) 2004-03-29
WO2004022542A3 (de) 2004-06-03
WO2004022542A2 (de) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2271613B1 (de) Hydroxymethylcyclohexylamine
EP1200402B1 (de) Substituierte 1,5-dihydropyrrol-2-on-derivate wirksam als nmda-rezeptor-antagonisten für die behandlung von schmerzzuständen
DE19540027A1 (de) Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE2846945A1 (de) Pharmazeutische praeparate
DE10005302A1 (de) Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate
DE69801400T2 (de) Chromenderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1320520B1 (de) Sulfonylguanidine
EP1317426B1 (de) Beta-thio-aminosäuren
DE102007044277A1 (de) Substituierte Nicotinamid-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
DE10236910A1 (de) Substituierte 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinderivate
AU779187B2 (en) Substituted pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxime derivatives useful as NMDA-receptor antagonists
DE69205312T2 (de) Substituierte Imidazol-2-one Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
DE10135636A1 (de) Substituierte 4-Aminocyclohexanole
DE10053813A1 (de) Neue Verwendung von Sulfonamiden
EP1406888B1 (de) Substituierte y-lactonverbindungen als nmda-antagonisten
WO2003013530A2 (de) Salze substituierter 1,2,3,4,-tetrahydrochinolin-2-carbonsaurederivate als nmda-antagonisten
EP1412361A1 (de) Substituierte 5,6,6a,11b-tetrahydro-7-oxa-5-aza-benzo[c]fluoren-6-carbonsäurederivate als nmda-antagonisten
EP1751101B1 (de) Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide
DE10053799A1 (de) Verwendung von Tetrahydroisochinolinsulfonamiden
DE10304950A1 (de) Herstellung von Tetrahydrochinolinbenzofuranen
EP0068240A1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE69905191T2 (de) Kondensierte pyridazinonverbindungen
DE10053794A1 (de) Neue Verwendung für Amino- und Amidosulfonamide
DE10306202A1 (de) Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Aryl-Aminoessigsäure-Verbindungen und/oder substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen
DE10306203A1 (de) Arzneimittel enthaltend substituierte 2-Heteroaryl-Aminoessigsäure-Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
OM8 Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law
8141 Disposal/no request for examination