WO2003013530A2 - Salze substituierter 1,2,3,4,-tetrahydrochinolin-2-carbonsaurederivate als nmda-antagonisten - Google Patents

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polysubstituted
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    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings

Definitions

  • the present invention relates to salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydrochinoIin-2-carboxylic acid derivatives, and to processes for their preparation, medicaments containing these compounds and their use for the production of medicaments for certain indications, in particular for the treatment of pain.
  • Classic opioids such as morphine are effective in treating severe to severe pain. However, their use is characterized by the known 25 side effects e.g. Limited respiratory depression, vomiting, sedation, constipation and tolerance development. In addition, they are less effective in neuropathic or incidental pain, which particularly affects tumor patients.
  • the NMDA ion channel is particularly important here: it is used to conduct a significant part of the communication of synapses. This channel controls the calcium ion exchange between the neuronal cell and its surroundings.
  • G30 6 8-PCT-Text.doc is still open, so that there is a need for further substances.
  • One object on which the invention was based was to provide analgesically active substances, in particular NMDA antagonists, which are suitable for pain therapy - in particular also chronic and neuropathic pain.
  • these substances should have as few side effects as possible, e.g. Have nausea, vomiting, addiction, respiratory depression or constipation.
  • the invention relates to substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives of the general formula I in the form shown or in the form of their acids or their bases or in the form of their salts, in particular the physiologically tolerable salts, or in the form of them Solvates, especially hydrates; in particular in the form of their physiologically tolerable salts with cations or bases or with anions or acids; optionally in the form of their racemates, their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio;
  • R 1 and R 2 together are each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • CT Text.doc R 3 is selected from
  • R is selected from
  • R 4a or ZR 4a with Z CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 -
  • Alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
  • R 9 selected from H; -CC-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -
  • CT Text doc Cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-pyridyl; thiazolyl;
  • Aryl or heteroaryi in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • G3 ⁇ 68-PCT Text doc H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 ; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • C ⁇ -C ⁇ o-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ o alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom in the ring is S, O or N.
  • R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from
  • d-cis-alkyl C 2 -C 8 -alkenyl or C 2 -C 8 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 -CycIoalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case simple or multiply substituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together are a C 3 -C 8 -
  • Cycloalkyl saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • horren or a corresponding heterocycle, in which at least one carbon atom in the ring is replaced by S, O or N; or
  • Cio-alkynyl H, F, Cl, Br, I, OH or CrCio-alkyl, C 2 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -, in each case branched Cio-alkynyl or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 1 is selected from
  • CrCio-alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • C 2 -C-C ⁇ o-alkyl C 2 -C ⁇ 0 -alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which a C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl, aryl, alkylheteroaryl or heteroaryi, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from H; d-ds-alkyl, C 2 -C 18 alkenyl or C 2 -C 8 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N, S or O; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R »4 is selected from
  • R 4a or ZR 4a with Z -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted, selected from R 4a
  • Ci-C-io-Al yl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, simple or CT-Text.doc multiply substituted or unsubstituted; C 3 -C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl 2-, 3- or 4-
  • Aryl or heteroaryi in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • C (S) NR 1 R 12 or C (S) NR 11 NR 12 R 13 where R 11 , R 12 and R 13 are independently selected from H; Crds-alkyl, C 2 -C 8 alkenyl or C 2 -C 18 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C3-C 8 - cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one
  • C atom in the ring is replaced by S, O or N, alkylaryl or alkylheteroaryl, in each case mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are independently selected from
  • R 14 is selected from H; d-do-alkyl, C 2 -C 10 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or
  • R 15 , R 16 and R 17 are independently selected from
  • R 15 and R 16 or R 16 and R 17 together form a C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one carbon atom passes through in the ring S, O or N is replaced; or
  • Cio-alkynyl each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • R 1 S-phenyl
  • R 2 H
  • R 7 Cl
  • R 3 CH 3
  • the 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention or their salts show a clear analgesic effect and are also NMDA antagonists which attack selectively at the glycine binding site, and.
  • alkyl or cycloalkyl radicals are taken to mean saturated and unsaturated (but not aromatic), branched, unbranched and cyclic hydrocarbons, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • C 2 alkyl is C1 or C2 alkyl, d.
  • C 3- - cycloalkyl stands for C3- or C4-cycloalkyl
  • C 3-5 -cycloalkyl stands for C3-, C4- or C5- cycloalkyl
  • C 3-6 -cycloalkyl stands for C3-, C4-, C5- or C6- Cycloalkyl, C3-7-
  • cycloalkyl also includes saturated cycloalkyls in which one or two carbon atoms have been replaced by a hetero atom, S, N or O.
  • cycloalkyl also includes, in particular, one or more, preferably mono-, unsaturated cycloalkyls without a hetero atom in the ring, as long as the cycloalkyl is not an aromatic system.
  • the alkyl or cycloalkyl radicals are preferably methyl, ethyl, vinyl (ethenyl), propyl, allyl (2-propenyl), 1-propynyl, methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methyl-
  • G3068-PCT Text doc propyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, cyclopropyl, 2-methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentylmethyl, cyclohexyl, Cycloheptyl, cyclooctyl, but also adamantyl, CHF 2 , CF 3 or CH2OH as well as pyrazolinone, oxopyrazolinone, [1, 4] dioxane or dioxolane.
  • substituents here are F, Cl and OH.
  • (CH 2 ) 3-6 is -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -, -CH 2 - CH2-CH2-CH 2 -CH 2 - and CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, under (CH 2 ) ⁇ -4 is -CH 2 -, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 - to understand, etc.
  • An aryl radical is understood to mean ring systems with at least one aromatic ring but without heteroatoms in even one of the rings. Examples are phenyl, naphthyl, fluoranthenyl, fluorenyl, tetralinyl or indanyl, in particular 9H-fluorenyl or anthracenyl radicals, which can be unsubstituted or mono- or polysubstituted.
  • a heteroaryl radical is understood to mean heterocyclic ring systems with at least one unsaturated ring which contain one or more heteroatoms from the group consisting of nitrogen, oxygen and / or sulfur and can also be mono- or polysubstituted.
  • heteroaryls examples from the group of heteroaryls are furan, benzofuran, thiophene, benzothiophene, pyrrole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, quinoline,
  • aryl and heteroaryi this is understood to mean the substitution of aryl or heteroaryl with R 22 , OR 22, a halogen, preferably F and / or Cl, a CF3, a CN, a NO2, an NR 23 R 24 , a C. -
  • the radical R 22 stands for H, one preferably a C 1-4 alkyl, an aryl or heteroaryi or for one via a C ⁇
  • radicals R 23 and R 24 the same or different, for H, a C ⁇ _- j 0-alkyl, preferably a C ⁇ g-alkyl, an aryl, a heteroaryi or one via a C- j .
  • -Alkylene group-bound aryl or heteroaryl radical these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals, or the radicals R 23 and R 24 together mean CH2CH 2 OCH 2 CH2, CH 2 CH 2 NR 25 CH 2 CH 2 or (CH 2 ) 3_ 6 , and
  • the radical R 25 represents H, a C ⁇ r j alkyl, preferably a C j _g-alkyl, an aryl, or Heteroaryi- residue or an a Group-bound aryl or heteroaryl radical, these aryl and heteroaryl radicals themselves may not be substituted with aryl or heteroaryl radicals.
  • salt is to be understood to mean any form of the active ingredient according to the invention in which it has an ionic (here mostly anionic) form
  • G3068-PCT Text.doc accepts or is charged and is coupled to a counterion (usually a cation) or is in solution. This also includes complexes of the active ingredient with other molecules and ions, in particular complexes that are complexed via ionic interactions.
  • physiologically compatible salt with cations or bases is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - usually one (deprotonated) acid - as an anion with at least one, preferably inorganic, cation, which is physiologically - in particular when used in People and / or
  • the salts of the alkali and alkaline earth metals are also particularly preferred, but also with NH 4 + , but in particular (mono-) or (di-) sodium, (mono-) or (di-) potassium, magnesium or calcium salts.
  • physiologically compatible salt with anions or acids is understood to mean salts of at least one of the compounds according to the invention - mostly protonated, for example on nitrogen - as a cation with at least one anion which is physiologically - in particular when used in humans and / or mammal - are tolerated.
  • this is understood in particular to mean the salt formed with a physiologically compatible acid, namely salts of the respective active ingredient with inorganic or organic acids which are physiologically compatible, in particular when used in humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable salts of certain acids are salts of: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid, 1, 1-dioxo-1, 2-dihydro1 -benzo [d] isothiazol- 3-one (saccharic acid), monomethylsebacic acid, 5-oxo-proline, hexane-1-sulfonic acid, nicotinic acid, 2-, 3- or 4-aminobenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid, ⁇ -lipoic acid, acetylglycine, acetylsalicylic acid, hippuric acid and / or aspartic acid.
  • the hydrochloride salt is particularly preferred.
  • salts according to the invention or “salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I” are not necessarily based on physiologically tolerated salts of the substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2- limited carboxylic acid derivatives according to formula I with cations or bases, but can optionally also include selected free bases or free acids or physiologically tolerable salts with anions or acids.
  • a particularly preferred subject of the application are salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 4 is selected from
  • d-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C 10 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • d-Cio-alkyl C -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, in each case branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted, in particular phenethyl, 1-adamantyl, 2-
  • R 4 is selected from
  • H d-Cio-alkyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; Phenyl, unsubstituted or mono- or polysubstituted; preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
  • a preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention
  • d-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ , in each case branched 0 alkenyl or C2-C ⁇ o-alkynyl or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by N or O; Alkylaryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted
  • H C 1 -C 4 -alkyl, branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Phenyl, benzyl or phenethyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, preferably H, CH 3 or C 2 H 5 , in particular H.
  • a further preferred subject matter are salts according to the invention of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I, in which R 1 is selected from
  • -CC 6 alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • anthracenyl preferably anthracenyl, naphthyl or especially phenyl, unsubstituted or substituted one or more times with a substituent selected from:
  • C 1 -C 4 -alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • phenyl, naphthyl and antracenyl unsubstituted; O-hydroxyethyl, ethoxynaphthyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2,3,4-trimethylphenyl, 2,4,5-trimethoxyphenyl, SCH 3 , 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, 2 -
  • Ethoxyphenyl 2-methylphenyl, 2,4-dimethylphenyl, 2,6-dimethylphenyl, 4-hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-methylhydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-nitrophenyl, 4-chloro methylphenyl, 4-tert-butylphenyl, 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl, 4-acetoxy-phenyl, 4-cyanophenyl, 2-methoxyphenyl, 2,6-
  • a preferred subject of the application are salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to formula I according to the invention, in which R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C 10 alkenyl or C 2 - ' do-alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • Ci-Cio-alkyl C 2 -C ⁇ 0 alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; C 3 -C 8 cycloalkyl, saturated or unsaturated, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or a corresponding heterocycle in which at least one C atom in the ring is replaced by S, O or N; Alkylaryl or alkylheteroaryl, each mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl or heteroaryi, each mono- or polysubstituted or unsubstituted;
  • NR 15 R 16 NR 15 C (0) R 16 , where R 15 and R 16 are independently selected from H, O; Ci-Cio-alkyl, C 2 -C ⁇ o-alkenyl or C 2 -C ⁇ 0 -alkynyl, each branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted.
  • R, R, R and R are independently selected from
  • C 1 -C 4 -alkyl branched or unbranched, mono- or polysubstituted or unsubstituted; Aryl, mono- or polysubstituted or unsubstituted,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are selected independently of one another
  • R 5 and R 7 are H and R 6 and R 8 are Cl.
  • Preferred objects are in particular the salts according to the invention of the following substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives:
  • the invention also relates to processes for the preparation of salts according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative.
  • the so-called basic process described here is a trifluoroacetic acid mediated - preferably "one-pot process, in which an aromatic amine, aldehyde and electron-rich olefin component react with one another.
  • R 1 , R 2 and R 3 each independently have one of the meanings already given or with one
  • G3Q 6 8-PCT-Text.doc Protecting group are provided, are reacted with trifluoroacetic acid between 0 ° C and 100 ° C. It is preferred that the reaction time is 0.25-12 h, preferably a maximum of 2 h, the reaction preferably takes place at a temperature between 20 and 40 ° C., preferably room temperature, and / or the reaction is a one-pot reaction.
  • existing ester groups can optionally be saponified and / or if necessary the resulting product of the basic process for salt formation can be combined with a strong base which may already contain the desired cation.
  • a decisive advantage of the process according to the invention is that the process according to a domino reaction (imine formation and subsequent aza-Diels-Alder reaction) leads very selectively to the desired systems with good yields.
  • the method according to the invention also differs in addition to its simple feasibility by its purification method.
  • the products can be obtained in high purity for the most part by washing them several times with non-polar solvents such as n-hexane. Otherwise, they can be purified using column chromatography.
  • compounds of the formula I can be obtained in a diastereomerically pure manner by washing processes with nonpolar solvents, such as, for example, nhexane, or by crystallizing their salts.
  • the compound in a favorable form of the production process, after the formation of a compound of the formula I has been completed, the compound is brought into association with a strong base which may already contain the desired cation, and the salt according to the invention which is formed is then purified.
  • the products obtained according to the basic process can be converted into secondary products according to the invention according to formula I according to the procedure known to those skilled in the art in subsequent reactions, the hydrogen at R 4 first being substituted.
  • the reaction product with a thionating reagent preferably Lawesson's
  • the basic reaction Reagent 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithioxo-1, 3,2,4-dithiaphosph-etane
  • organic solvents preferably THF or toluene at a temperature of 30-50 ° C.
  • the reaction product with a corresponding alkylation halide can be used after the basic reaction has ended , Benzyl halide or phenethyl halide and a suitable base, preferably sodium hydride or potassium tert-butoxide, in a solvent, for example ethanol, between 0 and 100 ° C. (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
  • Another object of the application is therefore a modification of the method described above, in which in the starting compounds at least one OH group by an OSi (Ph) 2 tert-butyl group, at least one SH group by a Sp-methoxybenzyl group and / or at least one NH 2 group has been replaced by an N ⁇ 2 group and, before purification of the end product, at least one - preferably all - OSi (Ph) 2 tert-butyl group / s, with tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran and / or at least one - preferably all - p-methoxybenzyl group / s with a metal amine, preferably sodium amine, split off and / or at least one -
  • carboxylic acid or thiocarboxylic acid groups may not be stable under the reaction conditions mentioned, so that it is preferred to use their methyl esters in the reactions and then to process the process product with KOH solution or NaOH solution in methanol at 40 ° C.-60 ° C to saponify.
  • Another object of the invention is therefore a modification of the processes described above, in which, prior to the purification of the end product, a process product with at least one C (0) OCH 3 - OC (0) OCH 3 - and / or C (S) OCH 3 - Group is saponified with KOH solution or NaOH solution in methanol or ethanol at 0 ° C - 100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C.
  • reaction product is saponified with an appropriate base, preferably NaOH (for example 6N) or KOH, in ethanol or methanol, at temperatures between 0-100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C (Organikum, 1990, p. 418).
  • an appropriate base preferably NaOH (for example 6N) or KOH, in ethanol or methanol, at temperatures between 0-100 ° C, preferably 40 ° C - 60 ° C (Organikum, 1990, p. 418).
  • the salts in particular the imino acids or carboxylic acids, preferably the sodium or potassium salts, are obtained as mostly colorless solids.
  • potassium or sodium salts with potassium or.
  • Produce sodium trimethylsilanolate (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834 (1984)).
  • Potassium or sodium trimethylsilanolate is dissolved under nitrogen in an organic solvent (e.g. dichloromethane, toluene, THF) and the ester or acid is added in one portion.
  • organic solvent e.g. dichloromethane, toluene, THF
  • the reaction mixture is stirred for several hours at room temperature and filtered off. The mostly colorless solid is washed and dried in vacuo.
  • the potassium or sodium salts are obtained as solids.
  • Another object of the invention is therefore also a medicament containing as active ingredient at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I in the form shown or in the form of the acid or base or in the form of its salts , in particular the physiologically acceptable salts, or in the form of its solvates, in particular the hydrates; in particular in the form of its physiologically tolerable salts with cations or bases or with anions or acids; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; and optionally containing suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally further active ingredients.
  • a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I in the form shown or
  • the medicaments according to the invention can be administered as liquid medicinal forms in the form of injection solutions, drops or juices, as semi-solid medicinal forms in the form of granules, tablets, pellets, patches, capsules, plasters or aerosols and, in addition to at least one salt according to the invention, contain a substituted tetrahydroquinoline derivative depending on the galenic one Form, if appropriate, carrier materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • excipients and the amounts to be used depends on whether the medicinal product is oral, peroral, parenteral, intravenous, intraperitoneal, intradermal, intramuscular, intranasal, buccal, rectal or local, for example on infections on the skin, mucous membranes and on the eyes to be applied.
  • Preparations in the form of tablets, dragées, capsules, granules, drops, juices and syrups are suitable for oral administration, and solutions, suspensions, easily reconstitutable for parenteral, topical and inhalation administration
  • Salts of substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention in a depot in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of agents which promote skin penetration, are suitable percutaneous application preparations.
  • Formulations which can be used orally or percutaneously can release the salts of substituted tetrahydroquinoline derivatives according to the invention with a delay.
  • the amount of active ingredient to be administered to the patient varies depending on the weight of the patient, the type of application, the indication and the severity of the disease. 2 to 500 mg / kg of at least one salt of substituted tetrahydroquinoline derivative of the formula I according to the invention are usually applied.
  • the salts of substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives according to the invention are preferably used for pain treatment, in particular chronic and neuropathic pain, but also for migraines, so that a further subject of the invention is the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1,2 , 3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain, and / or for the treatment of migraines.
  • NMDA antagonists are known to include have a neuroprotective effect and can therefore also be used well in diseases associated with neurodegeneration and damage, such as Parkinson's disease and Huntington's disease etc. Further indications of the NMDA antagonists according to the invention are
  • G3068-PCT Text Thedoc Epilepsy, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, the withdrawal symptoms associated with alcohol and / or drug abuse, the stroke, as well as related cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia, as well as the use for anxiolysis and anesthesia.
  • Another object of the invention is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment / prophylaxis of / for epilepsy, Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, ototoxicity, withdrawal symptoms in the event of alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or anoxioly and / or anesthesia.
  • substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to the invention are also very suitable for other indications, in particular for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea.
  • Another object of the application is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the manufacture of a medicament for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea
  • Another object of the application is therefore the use of at least one salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases , Respiratory diseases, cough and / or mental illness.
  • Another object of the invention is a method for the treatment of a non-human mammal or human, which requires treatment of medically relevant symptoms, by administering a therapeutically viable dose of a salt according to the invention of a substituted 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivative according to formula I; optionally in the form of its racemates, its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio; or a medicament according to the invention.
  • the invention relates in particular to corresponding methods for the treatment of pain, in particular neuropathic and / or chronic pain and / or for the treatment of migraines for the treatment of urinary incontinence, itching, tinnitus aurium and / or diarrhea, for the treatment / prophylaxis of / in the case of epilepsy, disease Parkinson's disease, Huntington's disease, glaucoma, osteoporosis, ototoxicity, withdrawal symptoms
  • G3068-PCT Text doc Alcohol and / or drug abuse, stroke, cerebral ischemia, cerebral infarction, cerebral edema, hypoxia, anoxia and / or for anxiolysis and / or anesthesia or for the treatment / prophylaxis of / for schizophrenia, Alzheimer's disease, psychoses caused by increased amino acid levels, AIDS- Dementia, encephalomyelitis, Tourette syndrome, perinatal asphyxia, inflammatory and allergic reactions, depression, drug and / or alcohol abuse, gastritis, diabetes, cardiovascular diseases, respiratory diseases, cough and / or mental illnesses.
  • the analysis was carried out using ESI mass spectroscopy.
  • connections are numbered, whereby the information in brackets basically corresponds to the number of the assigned connection.
  • the organic phase is washed neutral with water, dried over magnesium sulfate, filtered off, washed with diethyl ether and isolated after concentration by recrystallization or silica gel chromatography.
  • the 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid esters are characterized by ESI mass spectrometry.
  • the 1, 2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid ester (1 equivalent) described above is dissolved in 4 ml / mmol of ethanol, and 1.2 equivalents of aqueous 6N sodium hydroxide solution are added with stirring at room temperature.
  • the course of the ester saponification is monitored by thin layer chromatography (eluent system diethyl ether / hexane, 1: 1) and is complete after 30 minutes (TLC control).
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator, taken up in about 10 ml of water and adjusted to pH 1 with 32% HCl.
  • the aqueous solution is extracted five times with diethyl ether and, after drying over magnesium sulfate, concentrated.
  • a round bottom tube made of glass (diameter 16 mm, length 125 mm) with thread was provided with a stirrer and closed with a screw cap with a septum. The tube was placed in the stirring block heated to 20 ° C. The following reagents were then pipetted in successively:
  • the reaction mixture was stirred at 20 ° C in one of the stirring blocks for 10 hours.
  • the reaction solution was then filtered off.
  • the tube was rinsed twice with 1.5 ml of a 7.5% NaHC0 3 solution.
  • the reaction mixture was mixed on a vortexer with 2 ml of ethyl acetate and shaken.
  • the phase boundary was developed in the
  • the free 1, 2,3,4-tetrahydro-quinoline-2-carboxylic acid or ester is characterized by ESI mass spectrometry.
  • Compound 1 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous
  • Compound 2 was saponified with 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol. The ethanolic solution was concentrated on a rotary evaporator, the residue was taken up in water, mixed with 6N HCl and the aqueous solution was extracted three times with ether. The organic phase was with
  • Compound 3 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 4-chloro-4-trifluoromethylaniline, 5.5 mmol of glyoxalic acid monohydrate and 15.0 mmol of 2,4,6-trimethylstyrrole in 30 ml of acetonitrile.
  • Compound 4 was prepared from 4- (trifluoromethoxy) aniline, glyoxylic acid and ethylene glycol monovinyl ether according to the automated process.
  • Compound 6 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of styrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 7 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-methylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 9 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2,4-dimethylstyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 10 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 11 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-fluorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 13 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 2-chlorostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 14 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 3-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 15 was prepared according to the basic procedure from 5.0 mmol of 3,5-dichloroaniline, 5.5 mmol of ethyl glyoxalate solution (50%, toluene), 15.0 mmol of 4-bromostyrene and 5.0 mmol of trifluoroacetic acid in 30.0 ml of acetonitrile.
  • the subsequent saponification was carried out using 1.0 ml of sodium hydroxide solution (6 N, water) in 20.0 ml of ethanol.
  • An ESI-MS was included for characterization:
  • Compound 16 was prepared from 2,3-dichloroaniline, glyoxylic acid and 2-chlorostyrene according to the automated process.
  • Compound 17 was prepared from 4-aminobenzonitrile, glyoxylic acid and 2,3,4-tetramethoxystyrene according to the automated process.
  • Compound 67 was prepared from 2,4,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2,3-dihydrofuran according to the automated method.
  • Compound 19 was prepared from 2-methoxyaniline, glyoxylic acid and frans-anethole according to the automated method.
  • Compound 20 was prepared from 2,3,5-trichloroaniline, glyoxylic acid and 2-propenylphenol according to the automated process.
  • Compound 22 was prepared from 4-iodaniline, glyoxylic acid and 1-methylsulfanyl-4-vinylbenzene according to the automated process.
  • Compound 23 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 1-ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzene according to the automated method.
  • Compound 24 was prepared from 4-iodaniline, glyoxylic acid and 2-ethoxy-1-vinylnaphthalene according to the automated procedure.
  • Compound 25 was prepared from 2-chloroaniline, glyoxylic acid and 4-propoxystyrene according to the automated process
  • Compound 26 was prepared from 4-phenoxyaniline, glyoxylic acid and 2,4-dimethoxy-3-methylstyrene according to the automated process
  • Receptor binding (glycine binding site of the NMDA receptor channel)
  • the cortex and hippocampus were freed from freshly taken rat brains and in 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l saccharose pH 7.4 (10 ml / g fresh weight) using a Potter's homogenizer (Braun / Melsungen 10 Piston strokes at 500 rpm) with ice cooling
  • the first supernatant was collected and the sediment again with 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.32 mol / l sucrose pH 7.4 (5 ml / g original fresh weight) with the Potter homogenizer (10 piston strokes at 500 rpm) Ice cooling homogenized and centrifuged for 10 minutes at 1,000 g and 4 ° C.
  • the resulting supernatant was combined with the supernatant from the first centrifugation and centrifuged at 17,000 g for 20 minutes at 4 ° C.
  • the membrane sediment was thawed and taken up in ice-cold 5 mmol / l TRIS acetate buffer, 0.1% saponin (w / v) pH 7.0 (10 ml / g original fresh weight) and homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and then centrifuged for 20 minutes at 50,000 g and 4 ° C. The resulting supernatant was discarded and the sediment was taken up in a small volume with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 (approx. 2 ml / g original fresh weight) and homogenized again with 10 piston strokes at 500 rpm.
  • the membrane homogenate was adjusted to a protein concentration of 10 mg protein / ml with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 and frozen in aliquots until testing.
  • aliquots were thawed 1:10 with 5 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0, homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm with the Potter homogenizer (10 piston strokes at 500 rpm) with ice cooling and for 60 minutes at 55,000 g centrifuged at 4 ° C. The supernatant was decanted and the membrane sediment with ice-cold 50 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 to a protein concentration of 1 mg / ml
  • G3068-PCT Text.doc adjusted and again homogenized with 10 piston strokes at 500 rpm and kept in suspension with stirring on a magnetic stirrer in an ice bath. 100 ⁇ l of this membrane homogenate was used in each case in a 1 ml batch in the receptor binding test (0.1 mg protein / ml in the final batch).
  • 50 mmol / l TRIS acetate buffer pH 7.0 was used as the buffer and 1 nmol / l ( 3 H) -MDL 105.519 (BM Baron et al. 1996) as the radioactive ligand.
  • the proportion of non-specific binding was determined in the presence of 1 mmol / l glycine.
  • the compounds according to the invention were added in series of concentrations and the displacement of the radioactive ligand from its specific binding to the glycine binding site of the NMDA receptor channel was determined.
  • the respective triple batches were incubated at 4 ° C. for 120 minutes and then harvested to determine the radioactive ligand bound to the membrane homogenate by filtration through glass fiber filter mats (GF / B). The radioactivity retained on the glass fiber filters was measured after adding a scintillator in the ß-counter.
  • the affinity of the compounds according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel was calculated as IC 50 (concentration with 50% displacement of the radioactive ligand from its specific binding) according to the law of mass action by means of non-linear regression and is shown in Table 1 after conversion (after the Cheng Prussoff relationship) as the Ki value (mean of 3 independent experiments) or as a percentage of the previously bound radioactive ligand, which is displaced from its specific binding at a concentration of 10 ⁇ mol / l of the substance to be tested according to the invention.
  • Table 1 shows the affinity of the compounds according to the invention for the glycine binding site of the NMDA receptor channel.
  • NMDA receptor channel by the compound of the formula I according to the invention was carried out on oocytes of the South African clawed frog, Xenopus laevis.
  • neuronal NMDA receptor channels were formed after injection of RNA from rat brain into oocytes and ion currents triggered by the application of NMDA and glycine were measured.
  • Stage V and VI Xenopus oocytes were micro-injected with total RNA from adult rat brain tissue (100-130 ng / cell) and up to 10 days in culture medium ( Composition in mmol / l: 88.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgS0, 2.4 NaHGOß, 5 HEPES, 100 lU / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, pH 7.4) kept at 20 ° C. Transmembrane ion currents were registered using the conventional two-electrode voltage clamping technology at a holding potential of -70 mV (P.
  • the glycine dose response curve was recorded with and without the respective compound according to the invention.
  • NMDA in a fixed concentration of 100 ⁇ mol / l was cumulatively co-applied with glycine in increasing concentrations (0-100 ⁇ mol / l).
  • the experiment was then repeated in the same way with a fixed concentration of the compound according to the invention.
  • Table 2 Effects of the compounds according to the invention on NMDA / glycine and AMPA-triggered ion currents on RNA-injected oocytes.
  • the investigations to determine the antinociceptive effect. of the compounds of the formula I according to the invention were carried out in the formalin test on male rats (Sprague-Dawley, 150-170 g).
  • the formalin test differentiates between the first (early) phase (0-15 min after formalin injection) and the second (late) phase (15-60 min after formalin injection) (D. Dubuisson, SG Dennis, Pain 4, 161-174 (1977)).
  • the early phase is a model for acute pain as a direct response to formalin injection, while the late phase is seen as a model for persistent (chronic) pain (TJ Coderre, J. Katz, AL Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol 52, p. 259, 1993).
  • the compounds according to the invention were examined in the second phase of the formalin test in order to obtain information about substance effects in chronic / inflammatory pain.
  • Score 1 lifting and holding the affected paw
  • Score 2 shaking or twitching
  • score 3 licking and biting
  • the time of application before the formalin injection was selected (intraperitoneal: 15 min, intravenous: 5 min). After the injection of substances that have an antinociceptive effect in the formalin test, the behavior described (score 1 - 3) of the animals is reduced, possibly even abolished.
  • the comparison was made with control animals which had received vehicle (solvent) before formalin application.
  • the nociceptive behavior was calculated as the so-called pain rate (PR).
  • the different behavioral parameters were given a different weighting (factor 0, 1, 2, 3). The calculation was carried out at intervals of 3 minutes using the following formula:
  • Ti, T 2 , and T 3 each correspond to the time in seconds in which the
  • the salts, especially the imino acids, preferably the sodium or potassium salts, are obtained as mostly colorless solids.
  • potassium or sodium salts with potassium or.
  • Produce sodium trimethylsilanolate (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831-5834 (1984)).
  • Example 56 Receptor binding of the salts according to the invention at the glycine binding site of the NMDA receptor channel.
  • Compound 55 was tested in the formalin test as described in Example 52.
  • Example 58 Parenteral administration form.
  • 38.5 g of compound 55 are dissolved in 1 liter of water for injections at room temperature and then adjusted to isotonic conditions by adding anhydrous glucose for injections.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Salze substituierter 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I, sowie Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen.(I)

Description

Patentanmeldung der Grünenthal GmbH, D-52078 Aachen (eigenes Zeichen G 3068)
5 Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahvdrochinolin-2-carbonsäurederivate
Die vorliegende Erfindung betrifft Salze substituierter 1 ,2,3,4- TetrahydrochinoIin-2-carbonsäurederivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und deren 10 Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln für bestimmte Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Schmerz.
Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an gut
15 wirksamen Schmerztherapien für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist. Dies zeigt sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik
20 bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie starker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten 25 Nebenwirkungen z.B. Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranzentwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbesondere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
30 Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der sogenannten G-Protein- gekoppelten Rezeptoren gehören. Die biochemische und pharmakologische
F: \Pn\PATENT\GRA 306B \G3068-PCT-Text . doc Charakterisierung von Subtypen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß subtypenspezifische Opioide über ein anderes Wirkungs- /Nebenwirkungsprofil als z.B. Morphin verfügen. Weitere pharmakologische Untersuchungen haben inzwischen die Existenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren (μl5 μ2, κl3 κ2, κ3, δι und δ2) wahrscheinlich gemacht.
Daneben gibt es weitere Rezeptoren und lonenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Besonders wichtig ist dabei der NMDA-Ionenkanal: Über ihn läuft ein wesentlicher Teil der Komunikation von Synapsen ab. Durch diesen Kanal wird der Caicium-Ionenaustausch zwischen neuronaler Zelle und seiner Umgebung gesteuert.
Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von lonenkanal-selektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einstrom von Calcium-Ionen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich auch dabei heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen (z.B. Ketamin). Wichtig dabei ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist wie beispielsweise bei den Opiaten, denn durch NMDA-Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Caiciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Daher besteht erstmalig die Möglichkeit, die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen. Verschiedene NMDA-Antagonisten, wobei es sich in diesem Falle um Tetrahydrochinolinderivate handelte, wurden bereits in den Artikeln J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953 und Med. Chem. Res. (1991) 1 ; 64-73 sowie den Patentanmeldungen EP 386 839, WO 97/12879 A1 , WO 98/07704 A1 und WO 98/42673 A1 beschrieben. Dabei wurde insbesondere in den Patentanmeldungen eine Vielzahl von möglichen Indikationen angegeben, unter anderen auch die Schmerztherapie. Die Wirksamkeit und Verwendbarkeit dieser Substanzen
G3068-PCT-Text.doc ist allerdings weiter offen, so daß hier ein Bedarf nach weiteren Substanzen besteht.
Eine der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, analgetisch wirksame Substanzen, insbesondere NMDA-Antagonisten, zur Verfügung zu stellen, die sich zur Schmerztherapie - insbesondere auch chronischer und neuropathischer Schmerzen - eignen. Darüber hinaus sollten diese Substanzen möglichst wenig Nebenwirkungen wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression oder Obstipation aufweisen.
Entsprechend sind Gegenstand der Erfindung substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate; insbesondere in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen oder Säuren; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
Figure imgf000004_0001
worin
entweder
R1 und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
G3ö68-PCT-Text.doc -(CH2)n- mit n= 3-10,
-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-,
Figure imgf000005_0001
-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
-O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-
-O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2_O-
-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-
Figure imgf000005_0002
oder
bilden,
CT-Text.doc R3 ausgewählt ist aus
H; Cι-C18-Alkyl, C2-C18-AIkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
«4
R ausgewählt ist aus
R4a oder ZR4a mit Z = C C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; Cι-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(O2)R9 mit R9 ausgewählt aus H; Cι-Cιo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
CT-Text.doc Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R 2 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Cι-C18-Alkyl, C -Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
G3Ö68-PCT-Text.doc H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(O)R14, C(O)OR14, C(S)R14,
C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Cι-Cιo-AIkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N
. ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(O2)NR15R16, wobei
R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; d-Cis-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-CycIoalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
G3068-PCT-Text.doc oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam =CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, OH oder CrCio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2- Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß,
wenn R1 und R2 zusammen
Figure imgf000009_0001
bilden und R3 (-)p-Menthan-3-ol, insbesondere Menthol oder Borneol, entspricht, nicht gleichzeitig R7 = Cl und R5, R6 und R8 = H sind,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 CH3 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl oder OCH3 und R5, R6 und R8 = H sind,
wenn R1b und R2a zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 H entspricht, nicht gleichzeitig R7 = OCH3 oder C(0)NH2 und R5, R6 und R8 = H, R5 und R7 = CH3 und R6 und R8 = H oder R5 = OCH3 und R6, R7 und R8 = H sind,
G3068-PCT-Text.doc wenn R1b und R2a zusammen
Figure imgf000010_0001
oder -O-CH2-CH - bilden und R3 C2H5 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl, CH3, OCH3 oder N02 und R5, R6 und R8 = H oder R5 = N02 und R6, R7 und R8 = H sind;
oder
R1 ausgewählt ist aus
CrCio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR19, SR19, S02R19 mit R19 ausgewählt aus
Cι-Cιo-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; Cι-C10-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach
G30ö8-PCT-Text.doc substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl, O-Aryl oder S-Aryl sein muß,
R3 ausgewählt ist aus H; d-ds-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R »4 ausgewählt ist aus
R4a oder ZR4a mit Z = Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; Cι-Ci2-Alkyl, C2-Cι2-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(02)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; Ci-C-io-Al yl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder CT-Text.doc mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-
Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(0)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,
C(S)NR1 R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H; Crds-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein
C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
G3ö68-PCT-Text.doc R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, NO2; d-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(O)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(0)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(O)R14 bzw. S(O2)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus H; d-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16,
C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei
R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, O; d-Cι8-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-CycloaIkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder
CT-Text.doc Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-
Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß,
wenn R4, R6, R7 und R8 = H, nicht gleichzeitig R1 = CH3, R3 = H oder CH3 und R2 und R5 = H sind; nicht gleichzeitig R1 unsubstituiertes Phenyl, R3 = C2H5 und R2 und R5 = H sind;
wenn R4, R5, R6 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = S-Phenyl, R2 = H, R7 = Cl und R3 = CH3 sind; oder
• nicht gleichzeitig R1 = -S-2-Pyridinyl, R2 = CH3, R7 = OCH3 und R3 = -CH3-CH=CH2 sind; oder
wenn R2, R4, R5 und R7 = H und R6 und R8 = Cl,
G30ö8-PCT-Text.doc • nicht gleichzeitig R1 = Dioxalan und R3 = -CH2-CH2-OH sind.
Die erfindungsgemäßen 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate bzw. ihre Salze zeigen eine deutliche analgetische Wirkung und sind auch NMDA-Antagonisten, die selektiv an der Glycin-Bindungsstelle angreifen, und.
Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht Cι-2-Alkyl für C1- oder C2-Alkyl, d.3-Alkyl für C1-, C2- oder C3-Alkyl, Cι-4-Alkyl für C1-, C2-, C3- oder C4-Alkyl, C1-5-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C1-6-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5- oder C6-Alkyl, C1-7-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Alkyl, C1-8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8- Alkyl, d.10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9- oder C10- Alkyl und C1-18-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,- C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- oder C18-Alkyl. Weiter steht C3- - Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3-5-Cycloalkyl für C3-, C4- oder C5- Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C3-7-
Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Cycloalkyl, C4-5-Cycloalkyl für C4- oder C5- Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5- oder C6-Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl, C5-6-Cycloalkyl für C5- oder C6-Cycloalkyl und C5-7-Cycloalkyl für C5-, C6- oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein- oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl- bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methyl-
G3068-PCT-Text.doc propyl, 1 ,1-DimethylethyI, Pentyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1 ,4]Dioxan oder Dioxolan.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter „mehrfach substituiert" Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von -CH(OH)-CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Cl und OH.
Unter dem Begriff (CH2)3-6 ist -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, unter (CH2)ι-4 ist -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-CH2- zu verstehen, etc.
Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl- oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl- oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können.
Beispielhaft seien aus der Gruppe der Heteroaryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin,
G3ö68-PCT-Text.doc Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1 ,2,5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.
Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryi unter substituiert die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R22, OR22 einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR23R24, einem C-|_g-Alkyl (gesättigt), einem Cι_g-Alkoxy, einem C .ß-Cycloalkoxy, einem C .g-Cycloalkyl oder einem C2_6-Alkylen.
Dabei steht der Rest R22 für H, einen
Figure imgf000017_0001
vorzugsweise einen Cj_ 5-Alkyl-, einen Aryl- oder Heteroaryi- oder für einen über eine C<|_3-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen,
die Reste R23 und R24, gleich oder verschieden, für H, einen Cι_-j0-Alkyl-, vorzugsweise einen C^g-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryi- oder einen über eine C-j. -Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R23 und R24 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2 oder (CH2)3_6, und
der Rest R25 für H, einen C-^rj-Alkyl-, vorzugsweise einen C-j_g-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryi- Rest oder für einen über eine
Figure imgf000017_0002
Gruppe gebundenen Aryl- oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.
Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische (hier meist anionische) Form
G3068-PCT-Text.doc annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (hier meist ein Kation) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen bzw. Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist einer (deprotonierten) Säure - als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder
Säugetier - verträglich sind. Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali- und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4 +, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium- oder Calzium-Salze.
Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen bzw. Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen - meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert - als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 ,1-Dioxo-1 ,2-dihydro1b6-benzo[d]isothiazol- 3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1- sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl- benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.
G3Q68-PCT-Text.doc Im Sinne dieser Erfindung bevorzugt sind die substituierten 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen. Diese Salze werden im folgenden Beschreibungstext als „erfindungsgemäße Salze" oder als „erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I" bezeichnet. Allerdings sind die Begriffe „erfindungsgemäße Salze" oder „erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I" nicht unbedingt auf physiologisch verträgliche Salze der substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit Kationen bzw. Basen beschränkt, sondern können gegebenenfalls auch noch ausgewählte freie Basen oder freie Säuren oder physiologisch verträgliche Salze mit Anionen bzw. Säuren mitumfassen.
Ein besonders bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R4 ausgewählt ist aus
H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(0)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; d-Cio-Alkyl, C -Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-
G3Q68-PCT-Text.doc Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl.
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen
R4 ausgewählt ist aus
H; d-Cio- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
Ein bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß
Formel I, in denen R3 ausgewählt ist aus
H; d-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cιo-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N oder O ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert
Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R3 ausgewäht ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
G3068-PCT-Text.doc Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R1 und R2 zusammen
-0-CH2-CH2-, (-CH2-)n mit n=3-6, vorzugsweise 3 oder 6, -CH=CH-CH2-
Figure imgf000021_0001
oder , vorzugsweise CH=CH-CH2- oder -CH=CH-CH2-CH2-, insbesondere -CH=CH-CH2-,
bilden.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R1 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
Cι-C6-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
vorzugsweise Anthracenyl, Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus:
G3068-PCT-Text.doc F, Cl, Br. I, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl, Propyl (n- Propyl, i-Propyl), Butyl (n- Butyl, i-Butyl, t- Butyl), Carboxy, Nitro, Benzyloxy, Phenyl, Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Dioxolyl oder SCH3 oder OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere Phenyl, Naphtyl und Antracenyl unsubstituiert; O- Hydroxyethyl, Ethoxynaphtyl, 4-Hydroxy-3Methoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, SCH3, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2-
Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl, 3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4-
Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4- Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlor- methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4- Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6-
Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4- Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4- Benzyloxyphenyl, S-Phenyl oder 6-Chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl.
Dabei sind ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Anmeldung erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-TetrahydrochinoIin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R2 ausgewählt ist aus
G3068-PCT-Text.doc H; Cι-C -A!kyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Phenyl, unsubstituiert; 4-Methoxyphenyl oder CH3, insbesondere H.
Ein bevorzugter Gegenstand der Anmeldung sind erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-'do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(0)R14, C(0)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(0)R16, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
G3068-PCT-Text.doc Dabei sind besonders bevorzugt erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I, in denen R , R , R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(0)R14, C(0)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise R , R , R und R unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus
Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, -
SCH3, -O-Phenyl.
G3008-PCT-Text.doc Dabei sind ganz besonders erfindungsgemäße Salze substituierter 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I bevorzugt, in denen
R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
Bevorzugte Gegenstände sind insbesondere die erfindungsgemäßen Salze folgender substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure, 8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure, 6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure, 4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
G3068-PCT-Text.doc 6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4-carbonsäure, 8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-lod-4-(4-methylsuIfanyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure, 6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
G3068-PCT-Text.doc 6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyI)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8, 12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure,
1 ,3-Dichlor-5,6a,7, 11 b-tetrahydro-6H-indeno[2, 1 -c]chinolin-6-carbonsäure, 5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure, 7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure;
wobei besonders das 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz oder das 7,9- Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4- carboxylat; Natriumsalz, insbesondere das 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b- tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz, bevorzugt ist.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Salze eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I in Form ihres Alkali-Salzes, vorzugsweise des Natrium- oder Kalium-Salzes, insbesondere des Natrium-Salzes.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung erfindungsgemäßer Salze eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivats.
In der Literatur sind verschiedene Verfahren zur Darstellung von Tetrahydrochinolinen beschrieben:
• ein Festphasen-Ansatz (WO 98/34111),
G3068-PCT-Text.doc mehrstufige Prozessführungen (WO 98/42673; Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettetters Vol. 2, S. 371 , 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry Vol. 25, S. 1831 , 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), Seite 2245) oder ein Lewis-Säure-katalysiertes "Eintopf -Verfahren (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, S. 651; Journal of the American Chemical Society, Vol. 118, S. 8977, 1996).
Alle diese Verfahren weisen aber klar einige Nachteile auf.
Abweichend von diesen ist das hier beschriebene sog. Grundverfahren ein Trifluoressigsäure vermitteltes - vorzugsweise "Eintopf- Verfahren, bei dem je eine aromatische Amin-, Aldehyd- und elektronenreiche Olefinkomponente miteinander reagieren.
Zunächst werden in dem Grundverfahren substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = H, während die anderen Reste eine der bereits genannten Bedeutungen haben, hergestellt. Dabei werden Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer Schutzgruppe versehen sind,
Figure imgf000028_0001
III IV
mit Glyoxalsäureester oder gegebenenfalls Glyoxalsäure gemäß Formel III und Olefinen gemäß IV, in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils eine der bereits angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer
G3Q68-PCT-Text.doc Schutzgruppe versehen sind, mit Trifluoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden. Dabei ist es bevorzugt, daß die Reaktionsdauer 0.25 - 12 h, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist. Nach Abschluß diese Grundverfahrens können gegebenenfalls bestehende Estergruppen verseift werden und/oder gegebenenfalls kann das entstehende Produkt des Grundverfahrens zur Salzbildung mit einer starken Base, die bereits das gewünschte Kation enthalten kann, in Verbindung gebracht werden.
Ein entscheidender Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß das Verfahren gemäß einer Dominoreaktion (Iminbildung und nachgeschaltete Aza-Diels-Alder-Reaktion) sehr selektiv bei zudem guten Ausbeuten zu den gewünschten Systemen führt.
Ohne einen Knüpfungs- bzw. Abspaltungsschritt durchführen zu müssen, wie im Falle des solid phase-Ansatzes, ferner ohne Aufreinigung der Zwischenstufen - wie im Falle der beschriebenen Lösungschemie - unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren neben seiner einfachen Durchführbarkeit ferner durch seine Aufreinigungmethode. Durch mehrmaliges Waschen mit unpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise n- Hexan lassen sich größtenteils die Produkte in hoher Reinheit erhalten. Anderenfalls gelingt ihre Aufreinigung mittels Säulenchromatographie. Insbesondere lassen sich Verbindungen der Formel I durch die Waschprozesse mit unpolaren Lösungsmitteln - wie beispielsweise nHexan - oder durch Kristallisation ihrer Salze diastereomerenrein erhalten.
Allgemein wird bei einer günstigen Form des Herstellungsverfahrens nach Abschluß der Bildung einer Verbindung nach Formel I die Verbindung mit einer starken Base, die bereits das gewünschte Kation enthalten kann, in Verbindung gebracht und das entstehende erfindungsgemäße Salz anschließend gereinigt.
G3068-PCT-Text.doc Die meisten der hier eingesetzten Reagenzien, insbesondere nach Formel II, III und IV sind käuflich zu erwerben oder können durch einfache, dem Fachmann bekannte Syntheseschritte hergestellt werden.
Im Anschluß an das Grundverfahren können in Folgereaktionen die gemäß dem Grundverfahren entstandenen Produkte gemäß dem Fachmann bekannter Vorgehensweise zu erfindungsgemäßen Folgeprodukten gemäß Formel I umgesetzt werden, wobei zunächst der Wasserstoff an R4 substituiert wird.
So kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = Alkylformyl, Acyl, Sulfenyl und Sulfonyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit entsprechenden Chlor- oder Fluorformiaten, Säurechloriden, Sulfenylchloriden und Sulfonylchloriden in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Triethylamin, Pyridin oder NaOH in Wasser, Dioxan-Wasser- oder THF-Wasser-Gemischen bei einer Temperatur zwischen 0-20°C umgesetzt werden (J. Org. Chem. 1989, 54, 5574-5580).
Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(S)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem Thionierungsreagenz, vorzugsweise Lawessons Reagenz (2,4-Bis(4- methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-1 ,3,2,4-dithiaphosph-etan), in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise THF oder Toluol bei einer Temperatur von 30- 50°C umgesetzt werden.
Oder es kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(0)NR11R12 oder
C(S)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das
Reaktionsprodukt mit Kaliumcyanat oder Kaliumisothiocyanat in Wasser bei
G3068-PCT-Text.doc Temperaturen bis zu 100°C bzw. mit organischen Isocyanaten oder Isothiocyanaten in Alkoholen, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur, umgesetzt werden.
Weiter kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(NR11)NR12R13 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt unter alkalischen Bedingungen mit O-Methylisohamstoffen oder S-Methylisothio-hamstoffen bei Temperaturen von 20-50°C, vorzugsweise ethanolische oder methanolische NaOH oder KOH umgesetzt werden.
Weiter kann auch, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(0)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/Eisessig bei 30-60°C mit Propanon-2- semicarbazon umgesetzt werden.
Ebenso kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = C(S)NR11R12 sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt in Wasser/NaOH bei 30- 60°C mit CS2 und Hydrazinen umgesetzt werden.
Als letzte hier zu nennende Möglichkeit kann, wenn das Produkt substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R4 = Alkyl, Benzyl oder Phenethyl sein sollen, nach Ablauf der Grundreaktion das Reaktionsprodukt mit einem entsprechenden Alkylierungshalogenid, Benzylhalogenid oder Phenethylhalogenid und einer geeigneten Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol zwischen 0 und 100°C umgesetzt wird (J. Org. Chem. 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim 1942, 12, 418.
Unter vielen der genannten Reaktionsbedingungen können OH- SH und NH -Gruppen möglicherweise unerwünschte Nebenreaktionen eingehen. Es
G3068-PCT-Text.doc ist daher bevorzugt, diese mit Schutzgruppen zu versehen oder im Falle von NH2 durch N02 zu ersetzen und vor der Aufreinigung des Endprodukts die Schutzgruppe abzuspalten, bzw. die N02-Gruppe zu reduzieren. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahrens, bei dem in den Ausgangsverbindungen mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S-p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine Nθ2-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine - vorzugsweise alle - OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe/n, mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - p- Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamin, bevorzugt Natriumamin, abgespalten und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - N02-Gruppe/n zu NH2 reduziert wird.
Weiter sind Carbonsäure- oder Thiocarbonsäure-Gruppen unter den genannten Reaktionsbedingungen unter Umständen nicht stabil, so daß es bevorzugt ist, deren Methylester in den Reaktionen einzusetzen und das Verfahrensprodukt anschließend mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol bei 40°C - 60°C zu verseifen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher eine Abwandlung der oben beschriebenen Verfahren, in dem vor der Aufreinigung des Endprodukts ein Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(0)OCH3- OC(0)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol oder Ethanol bei 0°C - 100°C, vorzugsweise 40°C - 60°C, verseift wird.
Daher kann es auch günstig sein, zur Herstellung (erfindungsgemäßer Salze) substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß Formel I mit R3 = H für das Grundverfahren Ausgangsprodukte gemäß Formel III zu verwenden, in denen R3 ≠ H und R3 vorzugsweise Alkyl, insbesondere CH3 und C2H5 sind, einzusetzen. Nach dem Grundverfahren und auch den möglicherweise daran anschließenden Folgereaktionen wird
G3068-PCT-Text.doc das Reaktionsprodukt mit einer entsprechenden Base, vorzugsweise NaOH (beispielsweise 6N) oder KOH, in Ethanol oder Methanol, bei Temperaturen zwischen 0-100 °C, vorzugsweise 40°C - 60°C, verseift (Organikum, 1990, S. 418).
Zur Herstellung der Salze insbesondere der physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen wird wie folgt vorgegangen:
Ein Äquivalent einer Verbindung gemäß Formel I, vorzugsweise eine Iminosäure, bzw. eine Carbonsäure, insbesondere mit R3 = H, wird in wenig Wasser suspendiert und ein Äquivalent 1 -normaler wäßriger Lauge, beispielsweise NaOH oder KOH, zugegeben. Bei schlechter Löslichkeit wird soviel Methanol zugetropft, bis vollständige Lösung eintritt. Nach Rühren bei Raumtemperatur wird im Rotationsverdampfer eingeengt, die verbliebene Lösung bei tiefen Temperaturen in einem Gemisch aus
Isopropanol/Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet. Die Salze, insbesondere der Iminosäuren, bzw. Carbonsäuren, vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, werden als meist farblose Feststoffe erhalten.
Alternativ ist es auch möglich, die Kalium- bzw. Natriumsalze mit Kaliumbzw. Natriumtrimethylsilanolat herzustellen (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831 - 5834 (1984)). Kalium- bzw. Natriumtrimethylsilanolat wird dabei unter Stickstoff in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Toluol, THF) gelöst und der Ester, bzw. die Säure, in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Der meist farblose Feststoff wird gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Kalium- bzw. Natriumsalze werden als Feststoffe erhalten.
G3068-PCT-Text.doc Die erfindungsgemäßen Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivate sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher auch ein Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein erfindungsgemäßes Salz eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I in dargestellter Form oder in Form der Säure oder Base oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate; insbesondere in Form seiner physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen oder mit Anionen oder Säuren; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden und enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen Salz eines substituierten Tetrahydrochinolinderivats je nach galenischer Form gegebenenfalls Trägermaterialien Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare
G3Q68-PCT-Text.doc Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Salze substituierter Tetrahydrochinolinderivate in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Salze substituierter Tetrahydrochinolinderivate verzögert freisetzen. Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblichweise werden 2 bis 500 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen Salzes substituierter Tetrahydrochinolinderivats der Formel I appliziert.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Salze substituierter 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate zur Schmerzbehandlung, insbesondere chronischer und neuropathischer Schmerzen, aber auch bei Migräne eingesetzt, so daß ein weiterer Erfindungsgegenstand die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere des neuropathischen und/oder chronischen Schmerzes, und/oder zur Behandlung von Migräne ist.
Aus der Affinität an den NMDA-Rezeptor ergeben sich weitere Anwendungsgebiete, da NMDA-Antagonisten bekanntermaßen u.a. eine neuroprotektive Wirkung haben und daher auch gut bei mit Neurodegeneration und -Schädigung einhergehenden Krankheitsbildern, wie Morbus Parkinson und Morbus Huntington etc. eingesetzt werden können. Weitere Indikationen der erfindungsgemäßen NMDA-Antagonisten sind
G3068-PCT-Text.doc Epilepsie, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, die mit Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch einhergehenden Entzugserscheinungen, der Schlaganfall, sowie damit zusammenhängend cerebrale Ischämien, cerebrale Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie, sowie auch der Einsatz zur Anxiolyse und in der Anästhesie. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Ototoxizität, Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.
Überraschenderweise hat es sich herausgestellt, daß die erfindungsgemäßen substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2- carbonsäurederivats auch für weitere Indikationen, insbesondere zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe sehr geeignet sind. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe
G3068-PCT-Text.doc Aber auch in andereren Indikationen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wirksam. Ein weiterer Gegenstand der Anmeldung ist daher die Verwendung mindestens eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen Salzes eines substituierten 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin- 2-carbonsäurederivats gemäß Formel I; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels. Die Erfindung betrifft insbesondere entsprechende Verfahren zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von Migräne zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe, zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität, Entzugserscheinungen bei
G3068-PCT-Text.doc Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie oder zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zeigen erfindungsgemäße Verbindungen sowie deren Darstellung und mit diesen durchgeführte Wirksamkeitsuntersuchungen.
Dabei gelten generell folgende Angaben:
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern erworben (Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI etc. oder synthetisiert).
Insbesondere werden einige der eingesetzten Verbindungen vor der unten beschriebenen Grundsynthese als Synthesebausteine nach bekannten Synthesevorschriften synthetisiert.
G3068-PCT-Text.doc Die dünschichtchromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Die Analytik erfolgte über ESI-Massenspektroskopie.
Die Verbindungen sind numeriert, wobei die Angabe in Klammern grundsätzlich der Nummer der zugeordneten Verbindung entspricht.
Beispiel 0
Grundverfahren zur Herstellung der Grundverbindungen gemäß Formel I.
a) Je ein Äquivalent Anilinderivat und Trifiuoressigsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 6 ml/mmol Acetonitril gelöst und anschließend 1 ,1 Äquivalente Ethylglyoxalat (50 % in Toluol) bzw. 1 ,1 Äquivalente Glyoxalsäuremonohydrat zugegeben. Nach zehn Minuten werden hierzu 3 Äquivalente der Olefin-Komponente zugesetzt und der Verlauf der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Laufmittelsystem Diethylether / Hexan, 1 :1). Die Reaktion ist nach 2 Stunden beendet (DC-Kontrolle). Der Reaktionsansatz wird mit einem Überschuß an gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und die organische Phase drei Mal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und nach Einengen durch Umkristallisation bzw. Kieselgel-Chromatographie isoliert. Die Charakterisierung der 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-carbonsäureester erfolgt durch ESI-Massenspektrometrie.
G3068-PCT-Text.doc b) Optionale anschließende Darstellung der freien 1 ,2,3,4- Tetrahydrochinolin-2-carbonsäuren.
Der zuvor beschriebene 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureester (1 Äquivalent) wird in 4 ml/mmol Ethanol gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1 ,2 Äquivalenten wässriger 6N Natronlauge versetzt. Der Verlauf der Ester-Verseifung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Laufmittelsystem Diethylether / Hexan, 1 :1) und ist nach 30 Minuten beendet (DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wird am Rotationsverdampfer eingeengt, in ca. 10 ml Wasser aufgenommen und mit 32 %-iger HCI auf pH 1 eingestellt. Die wäßrige Lösung wird fünf Mal mit Diethylether extrahiert und nach Trocknen über Magnesiumsulfat eingeengt.
Automatisiertes Verfahren
Ein Rundbodenröhrchen aus Glas (Durchmesser 16 mm, Länge 125 mm) mit Gewinde wurde mit einem Rührer versehen und mit einem Schraubdeckel mit Septum verschlossen. Das Röhrchen wurde in den auf 20 °C temperierten Rührblock gestellt. Anschließend wurden nacheinander die folgenden Reagenzien hinzupipettiert:
1 ml einer Lösung aus Trifiuoressigsäure, 0,1 M, und Anilinkomponente, 0,1 M, in Acetonitril;
1 ml einer 0,11 M Lösung des Aldehyds in Acetonitril; 1 ml einer 0,3 M Lösung des Olefins in Acetonitril.
Das Reaktionsgemisch wurde bei 20 °C in einem der Rührblöcke 10 h lang gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung abfiltriert. Das Röhrchen wurde dabei zweimal mit je 1 ,5 ml einer 7,5% NaHC03-Lösung gespült.
Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Vortexer mit 2 ml Ethylacetat versetzt und geschüttelt. Zur Ausbildung der Phasengrenze wurde in der
G3068-PCT-Text doc Zentrifuge kurz zentrifugiert. Die Phasengrenze wurde optisch detektiert und die organische Phase abpipettiert. Im nächsten Schritt wurde die wäßrige Phase erneut mit 2 ml Ethylacetat versetzt, geschüttelt, zentrifugiert und die organische Phase abpipettiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über 2,4 g MgS04 (granuliert) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde in einer Vakuumzentrifuge entfernt.
Die Charakterisierung der freien 1 ,2,3,4-Tetrahydro-chinolin-2-carbonsäure bzw. des -esters erfolgt durch ESI-Massenspektrometrie.
Grundsätzlich kann sich bei Verbindungen mit R3 ≠ H sowohl nach automatisierten wie normalem Grundverfahren eine Verseifung nach dem Fachmann bekannten Methoden anschliessen, so beispielsweise mit KOH- Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol oder Ethanol bei 0°C - 100°C, vorzugsweise 40°C - 60°C.
Die nun folgenden Beispiele 1 bis zeigen die Herstellung der Grundverbindungen gemäß Formel I nach einem der Verfahren nach Beispiel 0, von denen im Anschluß an die jeweils beschriebene Herstellung erfindungsgemäße Salze hergestellt werden.
Beispiel 1
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure (1)
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000042_0001
Verbindung 1 wurde mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol verseift. Die ethanolische Lösung wurde am Rotationverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 6N HCI vesetzt und die wäßrige
Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit
Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und . am
Rotationsverdampfer eingeengt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 284 (M*).
Beispiel 2
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4-carbonsäure
(2)
Figure imgf000042_0002
Verbindung 2 wurde mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol verseift. Die ethanolische Lösung wurde am Rotationverdampfer eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit 6N HCI vesetzt und die wäßrige Lösung dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit
G3068-PCT-Text.doc Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: 250 (M*).
Beispiel 3
Figure imgf000043_0001
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure (3)
Verbindung 3 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 4-Chlor-4- trifluormethylanilin, 5.5 mmol Glyoxalsäure-Monohydrat und 15.0 mmol 2,4,6-Trimethylstyrrol in 30 ml Acetonitril dargestellt.
Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z 398.1 (M*)
Beispiel 4
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000044_0001
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (4)
Verbindung 4 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- (Trifluormethoxy)-anilin, Glyoxylsäure und Ethylenglykolmonovinylether dargestellt.
Beispiel 5
Figure imgf000044_0002
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (5)
G3068-PCT-Text.doc Verbindung 5 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4-lodanilin, Glyoxylsäure und trans-Anethol dargestellt.
Beispiel 6
Figure imgf000045_0001
5,7-DicMor-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (6)
Verbindung 6 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol Styrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M ) 315
Beispiel 7
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000046_0001
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolm-2-carbonsäure (7)
Verbindung 7 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 335
Beispiel 8
Figure imgf000046_0002
5,7-Dichlor-4 p-tolyl-l,2,3,4-tetrah.ydrochinolin-2-carbonsäure (8)
G3068-PCT-Text.doc Verbindung 8 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Methylstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)335
Beispiel 9
Figure imgf000047_0001
5 ,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)- 1 ,2,3 ,4-tetra ydrochinolin-2-carbonsäure (9)
Verbindung 9 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2,4- Dimethylstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 349
G306S-PCT-Text.doc Beispiel 10
Figure imgf000048_0001
5,7-Dichlor-4-(2-fluoro-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (10)
Verbindung 10 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M )339
Beispiel 11
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000049_0001
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (11)
Verbindung 11 wurde gemäß dem Grund verfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*) 340
Beispiel 12
Figure imgf000049_0002
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (12)
G3Q68-PCT-Text.doc Verbindung 12 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Fluorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)340
Beispiel 13
Figure imgf000050_0001
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (13)
Verbindung 13 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 2- Chlorstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)356
G3068-PCT-Text.doc Beispiel 14
Figure imgf000051_0001
4-(3-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (14)
Verbindung 14 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 3- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M )401
Beispiel 15
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000052_0001
4-(4-Brom-phenyl)-5,7-dichlor-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (15)
Verbindung 15 wurde gemäß dem Grundverfahren aus 5.0 mmol 3,5- Dichloranilin, 5.5 mmol Ethylglyoxalat-Lösung (50%, Toluol), 15.0 mmol 4- Bromstyrol und 5.0 mmol Trifiuoressigsäure in 30.0 ml Acetonitril dargestellt. Die anschließende Verseifung erfolgte mit 1.0 ml Natronlauge (6 N, Wasser) in 20.0 ml Ethanol. Zur Charakterisierung wurde ein ESI-MS aufgenommen:
MS (El) m/z: (M*)401
Beispiel 16
Figure imgf000052_0002
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (16)
Verbindung 16 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,3- Dichloranilin, Glyoxylsäure und 2-Chlorstyrol dargestellt.
G3068-PCT-Text.doc Beispiel 17
Figure imgf000053_0001
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (17)
Verbindung 17 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Aminobenzonitril, Glyoxylsäure und 2,3,4-Tetramethoxystyrol dargestellt.
Beispiel 18
Figure imgf000053_0002
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4-carbonsäure (18)
Verbindung 67 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,4,5- Trichloranilin, Glyoxylsäure und 2,3-Dihydrofuran dargestellt.
Beispiel 19
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000054_0001
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (19)
Verbindung 19 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- Methoxyanilin, Glyoxylsäure und frans-Anethol dargestellt.
Beispiel 20
Figure imgf000054_0002
5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (20)
Verbindung 20 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2,3,5- Trichloranilin, Glyoxylsäure und 2-Propenylphenol dargestellt.
Beispiel 21
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000055_0001
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (21) Verbindung 21 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- lodanilin, Glyoxylsäure und 3,4-Dimethoxystyrol dargestellt.
Beispiel 22
Figure imgf000055_0002
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (22)
Verbindung 22 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- lodanilin, Glyoxylsäure und 1-Methylsulfanyl-4-vinylbenzol dargestellt.
Beispiel 23
G3Q68-PCT-Text.doc
Figure imgf000056_0001
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (23)
Verbindung 23 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Phenoxyanilin, Glyoxylsäure und 1-Ethoxy-2-methoxy-4-vinyl-benzol dargestellt.
Beispiel 24
Figure imgf000056_0002
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (24)
Verbindung 24 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- lodanilin, Glyoxylsäure und 2-Ethoxy-1-vinylnaphthalin dargestellt.
Beispiel 25
G3068-PCT-Text.doc
Figure imgf000057_0001
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (25)
Verbindung 25 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 2- Chloranilin, Glyoxylsäure und 4-Propoxystyrol dargestellt
Beispiel 26
Figure imgf000057_0002
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure (26)
Verbindung 26 wurde gemäß des automatisierten Verfahrens aus 4- Phenoxyanilin, Glyoxylsäure und 2,4-Dimethoxy-3-methylstyrol dargestellt
Die Beispiele 27 bis 102 wurden analog dargestellt.
Figure imgf000057_0003
G3Q68-PCT-Text.doc 28 6-sec-Butyl-4-naphthalen-1-yl-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
29 4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
30 8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
31 4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
32 6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
33 8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
34 4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
35 7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
36 6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
37 4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
38 6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
39 6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
40 4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
41 6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
42 8-Chlor-6-fluor-34-bis-(4-methoxy-phenyl)-1234-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure ethyl ester
43 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
44 5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
45 5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
46 1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6-carbonsäure
47 1 ,3-Dichlor-5,6a,7,11 b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6-carbonsäure
48 5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
49 7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure
Beispiel 50
Rezeptorbindung (Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals)
Die Untersuchungen zur Bestimmung der Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals wurde an Hirnmembran-homogenaten (Homogenat von Cortex- und Hippocampus-Areal aus dem Hirn von männlichen Ratten, Stamm Wistar) durchgeführt [B.M. Baron , B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes and P.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, S. 62, 1996].
Hierzu wurde Cortex und Hippocampus aus frisch entnommenen Rattengehirnen freipräpariert und in 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (10 ml/g Frischgewicht) mit einem Potter-Homogenisator (Fa. Braun/Melsungen 10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung
G3068-PCT-Text.doc homogenisiert und anschließend für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der erste Überstand wurde gesammelt und das Sediment erneut mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,32 mol/l Sacharose pH 7,4 (5 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 10 Minuten bei 1.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde mit dem Überstand aus der ersten Zentrifugation vereinigt und bei 17.000 g für 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand nach dieser Zentrifugation wurde verworfen und das Membran-sediment mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 8,0 (20 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Anschließend wurde das Membranhomogenat für 1 Stunde bei 4°C inkubiert für 30 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen und das Zentrifugen-röhrchen mit dem Membransediment mit Parafilm verschlossen und für 24 Stunden bei -20°C eingefroren. Am folgenden Tag wurde das Membransediment aufgetaut und mit eiskaltem 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer, 0,1 % Saponin (w/v) pH 7,0 (10 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und anschließend für 20 Minuten bei 50.000 g und 4°C zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde verworfen und das Sediment in einem kleinen Volumen mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 (ca. 2 ml/g ursprüngliches Frischgewicht) aufgenommen und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert. Nach Bestimmung des Proteingehaltes wurde das Membranhomogenat mit 5 mmol/l TRIS- Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 10 mg Protein/ml eingestellt und in Aliquoten bis zur Testung eingefroren. Für den Rezeptorbindungstest wurden Aliquote aufgetaut 1 :10 mit 5 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 verdünnt, mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm mit dem Potter-Homogenisator (10 Kolbenhübe bei 500 Upm) unter Eiskühlung homogenisiert und für 60 Minuten bei 55.000 g bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand wurde dekantiert und das Membransediment mit eiskaltem 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 auf eine Proteinkonzentration von 1 mg/ml
G3068-PCT-Text.doc eingestellt und erneut mit 10 Kolbenhüben bei 500 Upm homogenisiert und unter Rühren auf einem Magnetrührer im Eisbad in Suspension gehalten. Von diesem Membranhomogenat wurden jeweils 100 μl je 1 ml-Ansatz im Rezeptorbindungstest eingesetzt (0,1 mg Protein/ml im Endansatz). Im Bindungstest wurde als Puffer 50 mmol/l TRIS-Acetatpuffer pH 7,0 sowie als radioaktiver Ligand 1 nmol/l (3H)-MDL 105.519 (B.M. Baron et al. 1996) eingesetzt. Der Anteil an unspezifischer Bindung wurde in Anwesenheit von 1 mmol/l Glycin bestimmt. In weiteren Ansätzen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Konzentrationsreihen zugegeben und die Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung an die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals ermittelt. Die jeweiligen Dreifachansätze wurden über 120 Minuten bei 4°C inkubiert und anschließend zur Bestimmung des an das Membranhomogenat gebundenen radioaktiven Liganden mittels Filtration durch Glasfaser-Filtermatten (GF/B) geerntet. Die auf den Glasfaser-Filtern zurückgehaltene Radioaktivität wurde nach Zugabe von Szintillator im ß- Counter gemessen.
Die Affinität der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals wurde als IC50 (Konzentration mit 50 % Verdrängung des radioaktiven Liganden aus seiner spezifischen Bindung) nach dem Massenwirkungsgesetz mittels nichtlinearer Regression berechnet und ist in Tabelle 1 nach Umrechnung (nach der Cheng-Prussoff-Beziehung) als Ki-Wert (Mittelwert von 3 unabhängigen Versuchen) angegeben oder als prozentualer Anteil des zuvor gebundenen radioaktiven Liganden s.o., der bei einer Konzentration von 10 μmol/l der zu testenden erfindungsgemäßen Substanz aus seiner spezifischen Bindung verdrängt wird. Tabelle 1
Figure imgf000060_0001
Beispiel 51
G3068-PCT-Text.doc NMDA/Glycin-induzierte lonenströme an RNA-injizierten Xenopus Oocyten
Die Untersuchung zur Bestimmung von Funktionsänderungen des NMDA- Rezeptorkanals durch die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wurde an Oozyten des Südafrikanischen Krallenfrosches, Xenopus laevis, durchgeführt. Hierzu wurden neuronale NMDA-Rezeptorkanäle nach Injektion von RNA aus Rattenhirn in Oozyten ausgebildet und durch Koapplikation von NMDA und Glycin ausgelöste lonenströme gemessen.
Xenopus Oozyten der Stadien V und VI (Dumont, J.N., Journal of Morphology, Vol. 136, 1972) wurden mit Gesamt-RNA aus Hirngewebe adulter Ratten mikro-injiziert (100-130 ng/Zelle) und bis zu 10 Tage in Kulturmedium (Zusammensetzung in mmol/l: 88.0 NaCI, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgS0 , 2.4 NaHGOß, 5 HEPES, 100 lU/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomycin, pH 7.4) bei 20 °C gehalten. Transmembranöse lonenströme wurden mit Hilfe der konventionellen Zwei-Elektroden- Spannungsklemmtechnik bei einem Haltepotential von -70 mV registriert (P. Bloms-Funke P, M. Madeja, U. Mußhoff, E.-J. Speckmann, Neuroscience Letters, Vol. 205, S. 115, 1996). Zur Datenaufzeichnung und Steuerung der Versuchsapparatur wurden das OTC-Interface und die Software Cellworks verwendet (npi.FRG). Die erfindungsgemäßen Verbindungnen wurden einem nominal Mg2+-freien Medium (Zusammensetzung in mmol/l: 89.0 NaCI, 1.0 KCl, 1.8 CaCI2, 2.4 NaHCθ3, 5 HEPES, pH 7.4) zugesetzt und mit Hilfe einer Konzentrationsklemme systemisch appliziert (npi, FRG). Um Substanzeffekte zu testen, die über die Glycin B-Bindungsstelle des NMDA- Rezeptorkanals vermittelt sind, wurde die Glycin-Dosiswirkungskurve mit und ohne die jeweilige erfindungsgemäße Verbindung aufgezeichnet. Dazu wurde NMDA in einer fixen Konzentration von 100 μmol/l mit Glycin in steigenden Konzentrationen (0-100 μmol/l) kumulativ koappliziert. Im Anschluß wurde das Experiment in gleicher Weise mit einer festen Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung wiederholt. Zur Abschätzung der Selektivität für NMDA- versus AM PA-Rezeptorkanäle
G3Q68-PCT-Text.doc wurden die Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindung (10 μmol/l) zusätzlich auf durch AMPA (100μmol/l) ausgelöste lonenströme untersucht. Die Stromamplituden wurden auf die der Kontrollantwort auf Koapplikation von NMDA (100 μmol/l) mit Glycin (10 μmol/l) normiert. Die Analyse der Daten wurde mit der Software Igor-Pro (Version 3.1 , WaveMetrics, USA) durchgeführt. Alle Ergebnisse wurden als Mittelwert ± Standardfehler (SEM) aus mindestens 3 Experimenten an verschiedenen Oozyten von mindestens zwei Fröschen angegeben. Die Signifikanz für ungepaarte Meßgrößen wird mit Hilfe des Mann-Whitney U-Test und für gepaarte Meßgrößen durch den Wilcoxon-Test ermittlet (Sysstat, SPSS Inc., USA). EC50-Werte werden nach folgender Formel berechnet:
Y = Ymiπ + (Ymax - Ymin) / (1 + (X EC50) P)
(Ymin = minimaler Testwert, Ymax = maximaler Testwert, Y= relative Stromamplitude, X = Konzentration der Testsubstanz, p = Slope- Faktor). Bei Rechtsverschiebung der Glycin-Dosiswirkungskurve wurde anhand einer Schild-Regression der pA2-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung graphisch ermittelt. Konzentrationsverhältnisse wurden anhand der ECso-Werte kalkuliert, die für jede Dosiswirkungskurve unabhängig errechnet wurden.
Für das Beispiel Nr. 1 wird die Rechtsverschiebung der Glycin- Dosiswirkungskurve gezeigt (relative Amplitude: Stromamplitude, normiert auf die Antwort nach Gabe von NMDA/Glycin (100/10 μmol/l)). Ergebnisse ausgewählter erfindungsgemäßer Verbindungen bzgl. ihrer Wirkungen auf die Glycin-Dosiswirkungskurve sowie auf AMPA-induzierte lonenströme wurden in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2: Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen auf durch NMDA/Glycin und durch AMPA ausgelöste lonenströme an RNA-injizierten Oozyten.
G3068-PCT-Text.doc Beisp. Nr. NMDA/Glycin-induzierte AMPA-induzierte lonenströme lonenströme pA2-Wert bzgl. der Glycin- Hemmung bei 10μmol/l der Dosiswirkungskurve erfindungsgemäßen
Verbindungen
_ __ ______
Beispiel 52 Formalin-Test, Ratte
Die Untersuchungen zur Bestimmung der antinociceptiven Wirkung . der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wurden im Formalin-Test an männlichen Ratten (Sprague-Dawley, 150 - 170 g) durchgeführt. Im Formalin-Test werden die erste (frühe) Phase (0 - 15 min nach Formalin- Injektion) und die zweite (späte) Phase (15 - 60 min nach Formalin-Injektion) unterschieden (D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain 4, 161 - 174 (1977)). Die frühe Phase stellt als direkte Reaktion auf die Formalin-Injektion ein Modell für Akutschmerz dar, während die späte Phase als Modell für persistierenden (chronischen) Schmerz angesehen wird (T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, Vol. 52, S. 259, 1993). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der zweiten Phase des Formalin-Tests untersucht, um Aussagen über Substanzwirkungen im chronisch/entzündlichen Schmerz zu erhalten.
Durch eine einmalige subkutane Formalin-Injektion (50 μl, 5 %ig) in die dorsale Seite der rechten Hinterpfote wurde bei freibeweglichen Versuchstieren eine nociceptive Reaktion induziert, die sich in folgenden Verhaltensparametern darstellt: Heben und Halten der betroffenen Pfote (Score 1), Schütteln bzw. Zucken (Score 2), Lecken und Beißen (Score 3). Die aufgrund der Formalininjektion ausgelösten differierenden Verhaltensweisen wurden durch Beobachtung der Tiere in der späten Phase des Formalin-Tests kontinuierlich erfaßt und in einer Bewertung unterschiedlich gewichtet. Normalverhalten, bei dem das Tier alle vier Pfoten
G3068-PCT-Text.doc gleichmäßig belastet, wurde als Score 0 registriert. Abhängig von der Applikationsart der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde der Applikationszeitpunkt vor der Formalin-Injektion gewählt (intraperitoneal: 15 min, intravenös: 5 min). Nach Injektion von Substanzen, die im Formalin-Test antinozizeptiv wirksam sind, sind die beschriebenen Verhaltensweisen (Score 1 - 3) der Tiere reduziert, evtl. sogar aufgehoben. Der Vergleich erfolgte mit Kontrolltieren, die Vehikel (Lösungsmittel) vor Formalinapplikation erhalten hatten. Das nozizeptive Verhalten wurde als sogenannte Schmerz-Rate (Pain-Rate, PR) berechnet. Die verschiedenen Verhaltensparameter erhielten eine unterschiedliche Gewichtung (Faktor 0, 1 , 2, 3). Die Kalkulation erfolgte in Teilintervallen von 3 min nach folgender Formel:
PR = [(T0x 0) + (T-, x 1) + (T2 x 2) + (T3 x 3)] / 180,
wobei To, T-i, T2, und T3 jeweils der Zeit in Sekunden entspricht, in der das
Tier die Verhaltensweisen 0, 1 , 2 oder 3 zeigte. Substanz- und
Vehikelgruppen umfassen jeweils n = 10 Tiere. Basierend auf den PR-
Berechnungen wurde die Substanzwirkung als Änderung gegen Kontrolle in
Prozent ermittelt. Die ED50-Berechnungen erfolgten mittels
Regressionsanalyse.
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke Hemmung der durch Formalin induzierten
Nociception.
Die Ergebnisse ausgewählter Untersuchungen im Formalin-Test Ratte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle 3:
Figure imgf000064_0001
G3Q68-PCT-Text.doc Beispiel 53: Allgemeine Darstellung der erfindungsgemäßen Salze aus den Verbindungen gemäß einem der Beispiele 1-49.
Ein Äquivalent der Verbindung gemäß einem der Beispiele 1 bis 49, vorzugsweise eine Iminosäure, bzw. Carbonsäure, wird in wenig Wasser suspendiert und ein Äquivalent 1 -normaler wäßriger Lauge, vorzugsweise NaOH oder KOH, zugegeben. Bei schlechter Löslichkeit wird soviel Methanol zugetropft, bis vollständige Lösung eintritt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird im Rotationsverdampfer eingeengt, die verbliebene Lösung bei - 60°C in einem Gemisch aus Isopropanol Trockeneis eingefroren und gefriergetrocknet. Die Salze, insbesondere der Iminosäuren, vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze, werden als meist farblose Feststoffe erhalten.
Alternativ ist es auch möglich, die Kalium- bzw. Natriumsalze mit Kaliumbzw. Natriumtrimethylsilanolat herzustellen (E.D. Laganis, B.L. Chenard; Tetrahedron Letters 25, 5831 - 5834 (1984)). Kalium- bzw.
Natriumtrimethylsilanolat wird unter Stickstoff in einem organischen Lösungsmittel (Dichlormethan, Toluol, THF) gelöst und der Ester, bzw. die Säure, in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und abfiltriert. Der meist farblose Feststoff wird mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Kalium- bzw. Natriumsalze werden als Feststoffe erhalten.
Beispiel 54
Figure imgf000065_0001
G3068-PCT-Text.doc 7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz (54),
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carbonsäure (49) wird gemäß Beispiel 106 behandelt. Es entsteht 7,9-Dichlor- 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz (54).
Beispiel 55:
Figure imgf000066_0001
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz (55),
Verbindung 1 hergestellt nach Beispiel 1 wird gemäß Beispiel 53 behandelt. Es entsteht 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carboxylat; Natriumsalz (55).
ESI-MS berechnete Masse: 284,14 g/mol; gemessene Masse: 282,3 (M-H), 238,4 (M-C02).
H-NMR (d6-DMSO/TMSeχt.): d = 2,15 - 2,40 ppm (m, 2H, CH2); 3,35 ppm (q, 1 H, CH); 3,50 ppm (m, 1 H, CH); 4,05 ppm (dd, 1 H, CH); 5,60 ppm (m, 1H,
G3068-PCT-Text.doc Olefin-H); 5,70 ppm (m, 1 H, NH); 5,80 ppm (M, 1 H, Olefin-CH); 6,60 ppm (d, 1 H, Aryl-CH); 6,85 ppm (d, 1 H, Aryl-CH).
Beispiel 56: Rezeptorbindung der erfindungsgemäßen Salze an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptorkanals.
Verbindungen 54 und 55 werden auf die Rezeptorbindung untersucht, wie in Beispiel 50 ausgeführt:
Tabelle 4:
Figure imgf000067_0001
Beispiel 57: Formalintest
Verbindung 55 wurde im Formalintest geteste, wie in Beispiel 52 beschrieben.
Tabelle 5:
Figure imgf000067_0002
Beispiel 58: Parenterale Applikationsform.
38,5 g der Verbindung 55 werden in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.
G3Q68-PCT-Text.doc

Claims

Patentansprüche
1. Substituierte 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I
Figure imgf000068_0001
in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit Kationen bzw. Basen; gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis;
worin
entweder
R1 und R2 zusammen jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
-(CH2)n- mit n= 3-10,
-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-,
Figure imgf000068_0002
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2- -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-,
-0-CH2-CH2-, -CH2-CH2-0- -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-
G3ÖÖ8-PCT-Text.doc
Figure imgf000069_0001
-CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-
Figure imgf000069_0002
bilden,
R ausgewählt ist aus
H; d-Ciβ-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl
CT-Text.doc oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R4 ausgewählt ist aus
R a oder ZR4a mit Z = d-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; Cι-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl oder C2-C12-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(0)R9, C(0)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(02)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl,
G30ö8-PCT-Text.doc 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(0)NR11R12, C(0)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13,
C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Ci-Cis-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-C18-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; d-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-C10-
Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(0)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(0)R14 bzw. S(02)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
CT-Text.doc H; Ci-Cio-Alkyl, C2-do-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(0)R16, C(NR15)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Cι-Cι8-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; QrCs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
.doc R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus
H, F, Cl, Br, I, OH oder Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2- C o-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- oder
Figure imgf000073_0001
bilden und R3 (-)p-Menthan-3-ol, insbesondere Menthol oder Borneol, entspricht, nicht gleichzeitig R7 = Cl und R5, R6 und R8 = H sind,
wenn R1 und R2 zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R3 CH3 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl oder OCH3 und R5, R6 und
R8 = H sind,
wenn R >1'b° und R )2zaa zusammen -CH=CH-CH2- bilden und R° H entspricht, nicht gleichzeitig R7 = OCH3 oder C(0)NH2 und R5, R6 und R8 = H, R5 und R7 = CH3 und R6 und R8 = H oder R5 = OCH3 und R6, R7 und R8 = H sind,
wenn R1b und R2a zusammen
Figure imgf000073_0002
oder -0-CH2-CH2- bilden und R3 C2H5 entspricht, nicht gleichzeitig R7 = H, Cl, CH3, OCH3 oder NO2 und R5, R6 und R8 = H oder R5 = NO2 und R6, R7 und R8 = H sind;
G3068-PCT-Text.doc oder
R1 ausgewählt ist aus
Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR19, SR19, S02R19 mit R19 ausgewählt aus
Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; d-Cs-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl, Aryl, Alkylheteroaryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R2 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; wobei, wenn R2 Phenyl ist, R1 Aryl,
O-Aryl oder S-Aryl sein muß,
R3 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cis-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem CT-Text.doc entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch N, S oder O ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R4 ausgewählt ist aus
R4a oder ZR a mit Z = d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R4a ausgewählt aus
H; C -C 2-Alkyl, C2-d2-Alkenyl oder C2-Ci2-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
C(0)R9, C(0)OR9, C(S)R9, C(S)OR9 bzw. S(02)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder
CT-Text.doc unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-,3- oder 4- Pyridyl; Thiazolyl;
SR10 mit R10 ausgewählt aus
Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
C(0)NR11R12, C(0)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12 oder C(S)NR11NR12R13, wobei R11, R12 und R13 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H; Cι-C18-Alkyl, C2-C18-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8- Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-C10- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(0)OR14, C(S)R14,
C(S)OR14, SR14, S(0)R14 bzw. S(02)R14, wobei R14 ausgewählt ist aus
CT-Text.doc H; Ci-Cio-Alkyl, C2-d0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(0)R16, C(NR 5)NR16R17 NR15C(S)R16, C(S)NR15R16 oder C(S)NR15NR16R17 oder S(02)NR15R16, wobei R15, R16 und R17 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-ds-Alkyl, C2-Cι8-Alkenyl oder C2-Cι8-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
oder
R15 und R16 oder R16 und R17 zusammen ein C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.bilden, bzw. einen entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C- Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; oder
.doc R5 und R6, R6 und R7 oder R7 und R8 gemeinsam
=CR18-CH=CH-CH= oder =CH-CR18=CH-CH= bilden, mit R18 ausgewählt aus H, F, Cl, Br, I, OH oder d-Cio-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-
Cio-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
, mit der Maßgabe, daß,
wenn R4, R6, R7 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = CH3, R3 = H oder CH3 und R2 und R5 = H sind;
• nicht gleichzeitig R1 unsubstituiertes Phenyl, R3 = C2H5 und R2 und R5 = H sind;
wenn R4, R5, R6 und R8 = H,
• nicht gleichzeitig R1 = S-Phenyl, R2 = H, R7 = Cl und R3 = CH3 sind; oder
• nicht gleichzeitig R1 = -S-2-Pyridinyl, R2 = CH3, R7 = OCH3 und R3 = -CH3-CH=CH2 sind; oder
wenn R2, R4, R5 und R7 = H und R6 und R8 = Cl,
• nicht gleichzeitig R1 = Dioxalan und R3 = -CH2-CH2-OH sind.
2. Salze gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-C10-AIkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
G3068-PCT-Text.doc C(0)R9 mit R9 ausgewählt aus
H; d-do-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, insbesondere Phenethyl, 1-. Adamantyl, 2-Adamantyl, 1-Naphthyl oder 2-Napthyl 2-
,3- oder 4-Pyridyl; Thiazolyl.
3. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ausgewählt ist aus
H; C1-C10- Alkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; Phenyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert; vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
4. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im
Ring durch N oder O ersetzt ist; Alkylaryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
5. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß R3 ausgewählt ist aus
G3068-PCT-Text.doc H; d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, Benzyl, oder Phenethyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, CH3 oder C2H5, insbesondere H.
6. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 und R2 zusammen
-0-CH2-CH2-, (-CH2-)n mit n=3-6, vorzugsweise 3 oder 6, -CH=CH-
Figure imgf000080_0001
vorzugsweise -CH=CH-CH2- oder -CH=CH-CH2-CH2-, insbesondere -CH=CH-CH2-, bilden.
7. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ausgewählt ist aus
Phenyl, Naphtyl oder Anthracenyl, unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert; OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus
d-Cβ-AIkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
G3068-PCT-Text.doc vorzugsweise Anthracenyl, Naphthyl oder insbesondere Phenyl, unsubstituiert oder ein oder mehrfach substituiert mit einem
Substituenten ausgewählt aus:
F, Cl, Br. I, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Methyl, Ethyl, Propyl (n- Propyl, i-Propyl), Butyl (n- Butyl, i-Butyl, t-
Butyl), Carboxy, Nitro, Benzyloxy, Phenyl, Hydroxy, Phenoxy, Trifluormethyl, Dioxolyl oder SCH3 oder OR19 oder SR19 mit R19 ausgewählt aus d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-
Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
insbesondere Phenyl, Naphtyl und Antracenyl unsubstituiert; O-
Hydroxyethyl, Ethoxynaphtyl, 4-Hydroxy-3Methoxyphenyl, 4- Propoxyphenyl, 2,3,4-Trimethylphenyl, 2,4,5-Trimethoxyphenyl, SCH3, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlor-phenyl, 2- Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 3- Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Carboxyphenyl,
3-Nitrophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Benzyloxy-3-methoxyphenyl, 3-Methyl- phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Biphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-Methyl-phenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethyl- phenyl, 4-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 4-Methylhydroxyphenyl, 4-
Hydroxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlor- methylphenyl, 4-tert-Butylphenyl, 3,5-Bis(Trifluormethyl)phenyl, 4- Acetoxy-phenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Methoxyphenyl, 2,6- Difluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4- Trifluormethyl-phenyl, 3-Methoxyphenyl, 2-, 3- oder 4-
Benzyloxyphenyl, S-Phenyl oder 6-Chlor-benzo[1 ,3]dioxol-5-yl.
G3Q68-PCT-Text.doc
8. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ausgewählt ist aus
H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Phenyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise H, Phenyl, unsubstituiert; 4-Methoxyphenyl oder CH3, insbesondere H.
9. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; CrCι0-Alkyl, C2~do-Alkenyl oder C2-'do- Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(0)R14, C(O)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cιo-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; C3-C8-Cycloalkyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, bzw. einem entsprechenden Heterocyclus, bei dem mindestens ein C-Atom im Ring durch S, O oder N ersetzt ist; Alkylaryl oder Alkylheteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl oder Heteroaryi, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
NR15R16, NR15C(0)R16, wobei R15 und R16 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H, O; Ci-Cio-Alkyl, C2-Cι0-Alkenyl oder C2-Cι0-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.
G30ό8-PCT-Text.doc
10. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß R5, Rδ, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN, N02; d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-
C6-Alkinyl, jeweils verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14, C(0)R14, C(0)OR14 oder SR14, wobei R14 ausgewählt ist aus
H; d-d-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
vorzugsweise R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; Cι-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert;
OR14 oder SR14, mit R14 ausgewählt aus d-C4-Alkyl, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,
insbesondere R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
H, F, Cl, Br, I, CN; CH3, CF3, t-Butyl, i-Butyl, -OCH3, -OCF3, - SCH3, -O-Phenyl.
11. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß
G3068-PCT-Text.doc R5, R6 und R8 H sowie R7 Cl oder
R5 und R7 H sowie R6 und R8 Cl bedeuten.
12. Salze substituierter 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäurederivate gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, daß es sich um Salze folgender Verbindungen handelt:
7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure,
8-Chlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclo-penta[c]chinolin-4- carbonsäure,
6-Chlor-7-trifluormethyl-4-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
4-(2-Hydroxy-ethoxy)-6-trifluormethoxy-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure
6-lod-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-phenyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-p-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
G3Q68-PCT-Text.doc 5,7-Dichlor-4-(2-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-fluor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-chior-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(3-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
5,7-Dichlor-4-(4-brom-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
7,8-Dichlor-4-(2-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Cyano-4-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6,8,9-Trichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-furo[3,2-c]chinolin-4- carbonsäure
8-Methoxy-4-(4-methoxy-phenyl)-3-methyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
G3Q68-PCT-Text.doc 5,6,8-Trichlor-4-(4-hydroxy-phenyl)-3-methyl-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-8-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-lod-4-(4-methylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Ethoxy-3-methoxy-phenyl)-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(2-Ethoxy-naphthalen-1-yl)-6-iod-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
8-Chlor-4-(4-propoxyphenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(2,4-Dimethoxy-3-methylphenyl)-6-phenoxy-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-Anthracen-9-yl-6-chlor-8-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-sec-Butyl-4-naphthalen-1 -yl-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-phenyl)-3-methyl-8-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
t.doc 8-Chlor-6-fluor-4-naphthalen-2-yl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-6-phenoxy-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
6-Chlor-8-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
8-Chlor-6-fluor-4-m-tolyl-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(4-Brom-phenyl)-6-chlor-8-fluor-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
7,8-Dichlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Chlor-4-(4-chlor-phenyl)-7-trifluormethyl-1 , 2,3,4- tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
4-(2-Chlor-phenyl)-6-cyano-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
6-Brom-8-chlor-4-(2,4-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin- 2-carbonsäure
6-Brom-4-(2-bromphenyl)-8-chlor-1234-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
4-(4-Hydroxy-3-methoxy-phenyl)-3-methyl-6-methylsulfanyl- 1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure
t.doc 6-Cyano-3,4-bis-(4-methoxy-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoIin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(4-chlor-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6,6a,7,8,12b-hexahydro-benzo[k]phenanthridine-6- carbonsäure
1 ,3-Dichlor-5,6a,7,11b-tetrahydro-6H-indeno[2,1-c]chinolin-6- carbonsäure
5,7-Dichlor-4-(3,5-dimethyl-phenyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- carbonsäure,
7,9-Dichlor-2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4- carbonsäure;
es sich vorzugsweise um 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H- cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz oder 7,9-Dichior- 2,3,3a,4,5,9b-hexahydro-1 H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz, insbesondere um 7,9-Dichlor-3a,4,5,9b-tetrahydro- 3H-cyclopenta[c]chinolin-4-carboxylat; Natriumsalz handelt.
t.doc
13. Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 in Form ihrer Alkali-Salze, vorzugsweise Natrium-oder Kalium-Salze, insbesondere Natrium- salze.
14. Verfahren zur Herstellung von Salzen gemäß Anspruch 1 mit R4 = H, dadurch gekennzeichnet, daß Aniline gemäß Formel II, in denen R5, R6, R7 und R8 unabhängig voneinander jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer Schutzgruppe versehen sind,
Figure imgf000089_0001
II III IV
mit Glyoxalsäureester oder gegebenenfalls Glyoxalsäure gemäß Formel III und Olefinen gemäß Formel IV, in denen R1, R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils eine der in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben oder mit einer Schutzgruppe versehen sind, mit Trifiuoressigsäure zwischen 0°C und 100°C umgesetzt werden, gegebenenfalls nach Abschluß dieses Grundverfahrens bestehende Estergruppen verseift werden und/oder gegebenenfalls das entstehende Produkt des Grundverfahrens zur Salzbildung mit einer starken Base, die bereits das gewünschte Kation enthalten kann, in Verbindung gebracht wird.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsdauer 0.25 - 12 Stunden, vorzugsweise maximal 2h, beträgt, die Reaktion bevorzugt bei Temperatur zwischen 20 und
G3Q68-PCT-Text.doc 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, erfolgt und/oder die Reaktion eine Eintopfreaktion ist.
16. Verfahren zur Herstellung von Salzen gemäß Anspruch 1 mit R4 ≠ H, dadurch gekennzeichnet, daß nach Ablauf der Reaktion nach
Anspruch 14 das Reaktionsprodukt mit R4 = H in einer Folgereaktion in bekannter Weise umgesetzt wird, so daß der Wasserstoff für R4 entsprechend der übrigen Bedeutungen von R4 in Anspruch 1 substituiert wird.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß in einem in den Verfahren eingesetzten Ausgangsprodukt mindestens eine OH-Gruppe durch eine OSi(Ph)2tert-Butyl-Gruppe, mindestens eine SH-Gruppe durch eine S- p-Methoxybenzylgruppe und/oder mindestens eine NH2-Gruppe durch eine N02-Gruppe ersetzt wurde und vor der Aufreinigung des Endprodukts mindestens eine - vorzugsweise alle - OSi(Ph)2tert-Butyl- Gruppe/n mit Tetrabutylammoniumflluorid in Tetrahydrofuran und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - p-Methoxybenzylgruppe/n mit einem Metallamid, bevorzugt Natriumamid, abgespalten und/oder mindestens eine - vorzugsweise alle - Nθ2-Gruppe/n - vorzugsweise alle - zu NH2 reduziert wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß vor der Aufreinigung des Endprodukts ein
Verfahrensprodukt mit mindestens einer C(0)OCH3- und/oder C(S)OCH3-Gruppe oder ein Verfahrensprodukt mit R3 = C^-Alklyl, insbesondere ein Verfahrensprodukt mit R3 = CH3 oder C2H5, mit KOH-Lösung bzw. NaOH-Lösung in Methanol oder Ethanol bei 0°C - 100°C, vorzugsweise 40°C - 60°C, verseift wird.
19. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff mindestens ein Salz gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, gegebenenfalls in Form seiner
G3068-PCT-Text.doc Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; sowie gegebenenfalls enthaltend geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
20. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von neuropathischem und/oder chronischem Schmerz und/oder zur Behandlung von
Migräne.
21. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Juckreiz, Tinnitus aurium und/oder Diarrhöe.
22. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der
Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur
G3068-PCT-Text.doc Behandlung/Prophylaxe von/bei Epilepsie, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, Glaukom, Osteoporose, Ototoxizität,
Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogenmißbrauch, Schlaganfall, cerebralen Ischämien, cerebralen Infarkten, Hirnödem, Hypoxie, Anoxie und/oder zur Anxiolyse und/oder Anästhesie.
23. Verwendung mindestens eines Salzes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13; gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der
Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung/Prophylaxe von/bei Schizophrenie, Morbus Alzheimer, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS- Demens, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie inflammatorischen und allergischen Reaktionen, Depressionen, Drogen- und/oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diabetes, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten und/oder seelischen Erkrankungen.
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