KR20040043177A - 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산유도체의 염 - Google Patents

치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산유도체의 염 Download PDF

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KR20040043177A
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KR10-2004-7001633A
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코린나 준더만
미하엘 프르체보스니
베르너 귄터 엥글베르거
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그뤼넨탈 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 염, 이의 제조방법, 약제를 제조하기 위한 이의 용도 및 이들 화합물을 함유하는 약제에 관한 것이다.

Description

치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 염 {Salts of substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid derivatives}
본 발명은 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 염, 이의 제조방법, 이들 화합물을 함유하는 약제 및 특정 징후, 특히 동통 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
만성 및 비-만성 동통 질환을 치료하는 것은 의학 분야에서 매우 중요하다. 환자를 표적으로 하여 환자에게 맞춘 만성 및 비-만성 질환의 치료(이것은 환자를 위한 동통의 성공적이면서도 만족스러운 치료를 의미하는 것으로 이해된다)를 위한 매우 효과적인 동통 치료법이 전세계적으로 요구되고 있다. 이는 응용 진통학 분야 또는 통각에 대한 기초 연구에서 최근 보여지고 있는 다수의 과학적 연구에서 자명하다.
모르핀과 같은 통상의 아편유사제(opioid)는 격통 또는 극격통의 치료에 매우 효과적이다. 그러나, 이들의 사용은 공지된 부작용, 예를 들면, 호흡기능 억제, 구토, 진정, 변비 및 내성 발달에 의해 제한된다. 또한, 이들은 특히 종양 환자들이 앓는 것과 같은 신경병성 동통 또는 우발성 동통의 경우에는 덜 효과적이다.
아편유사제는 소위 G 단백질 결합된 수용체군에 속하는 막에 기초하는 수용체에 결합함으로서 진통 효과를 발휘한다. 오늘날, 이러한 수용체의 아유형에 대한 생화학적 및 약리학적 특징이 아유형-특이적 아편유사제가, 예를 들면, 모르핀과는 상이한 작용/부작용 특성을 가질 것이라는 희망을 야기시키고 있다. 추가의 약리학적 연구에서 이러한 아편유사제 수용체의 몇가지 아유형(μ1, μ2, κ1, κ2, κ3, δ1및 δ2)의 존재 가능성이 제안되고 있다.
또한, 동통의 진전 및 전달 시스템에서 중요한 역할을 하는 다른 수용체 및 이온 채널이 있다. 여기서는 NMDA 이온 채널이 특히 중요한데, 그 이유는 시냅스의 통신의 상당 부분이 이를 통하기 때문이다. 신경 세포와 이의 환경 사이의 칼슘 이온 교환은 이러한 채널에 의해 제어된다.
막전압고정 기법(patch-clamp technique)의 개발에 의해 이온 채널-선택성 물질의 생리학적 중요성에 대한 이해가 증진되었다. 세포 내부로의 칼슘 이온의 유입에 미치는 NMDA 길항제의 작용은 이러한 방식으로 명확하게 입증될 수 있다. 또한, 이러한 물질은 독립적인 항-통각 가능성(예를 들면, 케타민)을 갖는 것으로 나타났다. 여기서는, 작용 메카니즘이, 예를 들면, 아편제의 경우와 매우 다르다는 것이 중요한데, 그 이유는 NMDA 길항제가 동통 전달 동안 세포의 결정적 칼슘 균형에 직접적으로 관여하기 때문이다. 이는 처음으로 신경병성 형태의 동통을 성공적으로 치료할 수 있는 가능성을 제공하였다.
각종 NMDA 길항제(이 경우, 테트라하이드로퀴놀린 유도체 포함)는 이미 문헌(참조; J. Med. Chem. (1992) 35, 1954-1968, J. Med. Chem. (1992) 35, 1942-1953 and Med. Chem. Res. (1991) 1, 64-73) 및 유럽 공개특허공보 제386 839호, 제WO 97/12879 A1호, 제WO 98/07704 A1호 및 제WO 98/42673 A1호에 기재되어 있다. 상기한 참고 문헌, 특히 특허 출원은 동통 치료를 포함한 다수의 가능한 예시를 보여준다. 그러나, 이러한 물질의 효능 및 이용 가능성은 여전히 개선의 여지가 있으므로 다른 물질에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명의 한 가지 목적은 특히 만성 동통 및 신경병성 동통을 포함한 동통 치료에 적합한, 진통학적으로 효과적인 물질, 특히 NMDA 길항제를 제공하는 것이다. 또한, 이러한 물질은 구역질, 구토, 의존, 호흡기능 억제 또는 변비와 같은 부작용을 최소한으로 나타내야 한다.
따라서, 본 발명은 아래 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태 또는 용매화물, 특히 수화물, 특별히 양이온이나 염기 또는 음이온이나 산과의 생리학적으로 허용되는 염 형태, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1및 R2는 함께 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 10이다), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-,,,,,,,,또는(여기서, X는 O 또는 S이다)를 형성하고,
R3은 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화 또는 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 N, S 또는 O로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되며,
R4는 R4a또는 ZR4a[여기서, Z는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)이고, R4a는 H; C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐 또는 C2-C12-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다],
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9또는 S(02)R9[여기서, R9는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다), 특히, 펜에틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티아졸릴로부터 선택된다];
SR10[여기서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12또는 C(S)NR11NR12R13[여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로
H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다);
OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(0)R14또는 S(02)R14[여기서, R14는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17, NR15C(S)R16, C(S)NR15R16, C(S)NR15NR16R17또는 S(02)NR15R16[여기서, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 H; O; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되거나, R15와 R16또는 R16과 R17은 함께 C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클을 형성한다]로부터 선택되거나,
R5와 R6, R6과 R7또는 R7과 R8은 함께 =CR18-CH=CH-CH= 또는 =CH-CR18=CH-CH=[여기서, R18은 H, F, Cl, Br, I, OH, 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]를 형성하며,
R1과 R2가 함께 -CH=CH-CH2- 또는를 형성하고, R3이 (-)-p-멘탄-3-일, 특히 메탄올 또는 보르네올인 경우, 동시에 R7은 Cl이 아니고, R5, R6및 R8은 H가 아니며,
R1과 R2가 함께 -CH=CH-CH2-를 형성하고 R3이 CH3인 경우, 동시에 R7은 H, Cl 또는 OCH3가 아니고, R5, R6및 R8은 H가 아니며,
R1b및 R2a가 함께 -CH=CH-CH2-를 형성하고 R3이 H인 경우, 동시에 R7은 OCH3또는 C(O)NH2가 아니고 R5, R6및 R8은 H가 아니거나, R5및 R7은 CH3가 아니고 R6및 R8은 H가 아니거나, R5는 OCH3가 아니고 R6, R7및 R8은 H가 아니거나,
R1b및 R2a가 함께또는 -O-CH2-CH2-를 형성하고 R3이 C2H5인 경우, 동시에 R7은 H, Cl, CH3, OCH3또는 NO2가 아니고 R5, R6및 R8은 H가 아니거나, R5는 NO2가 아니고 R6, R7및 R8은 H가 아니거나,
R1은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-C8-사이클로알킬 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 알킬아릴 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, OR19, SR19또는 SO2R19[여기서, R19는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 및 알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R2는 H, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되며,
R2가 페닐인 경우, R1은 아릴, O-아릴 또는 S-아릴이어야 하고,
R3은 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 N, S 또는 O로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되며,
R4는 R4a또는 ZR4a[여기서, Z는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)이고, R4a는 H; C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐 또는 C2-C12-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다],
C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9또는 S(02)R9[여기서, R9는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다), 특히, 펜에틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티아졸릴로부터 선택된다];
SR10[여기서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12또는 C(S)NR11NR12R13[여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되고,
R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로
H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다);
OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(0)R14또는 S(02)R14[여기서, R14는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17, NR15C(S)R16, C(S)NR15R16, C(S)NR15NR16R17또는 S(02)NR15R16[여기서, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 H; O; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되거나, R15와 R16또는 R16과 R17은 함께 C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클을 형성한다]로부터 선택되거나,
R5와 R6, R6과 R7또는 R7과 R8은 함께 =CR18-CH=CH-CH= 또는 =CH-CR18=CH-CH=[여기서, R18은 H, F, Cl, Br, I, OH, 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]를 형성하며,
R4, R6, R7및 R8이 H인 경우, 동시에 R1은 CH3가 아니고 R3은 H 또는 CH3가 아니며 R2및 R5는 H가 아니거나, 동시에 R1은 치환되지 않은 페닐이 아니고 R3은 C2H5가 아니며 R2및 R5는 H가 아니고,
R4, R5, R6및 R8이 H인 경우, 동시에 R1은 S-페닐이 아니고 R2는 H가 아니며 R7은 Cl이 아니고 R3은 CH3가 아니거나, 동시에 R1은 S-2-피리디닐이 아니고 R2는 CH3가 아니며 R7은 OCH3가 아니고 R3은 -CH3-CH=CH2가 아니며,
R2, R4, R5및 R7이 H이고 R6및 R8이 Cl인 경우, 동시에 R1은 디옥살란이 아니고 R3은 -CH2-CH2-OH가 아니다.
본 발명에 따르는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체 또는 이의 염은 현저한 진통 작용을 나타내며, 글리신 결합 부위를 선택적으로 공격하는 NMDA 길항제이다.
본 발명에 있어서, 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있는 포화 및 불포화된(방향족은 아님) 측쇄형, 직쇄형 및 사이클릭형 탄화수소를 의미하는 것으로 이해한다. C1-2-알킬은 C1- 또는 C2-알킬이고, C1-3-알킬은 C1-, C2- 또는 C3-알킬이며, C1-4-알킬은 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬이고, C1-5-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4- 또는 C5-알킬이며, C1-6-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬이고, C1-7-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-알킬이며, C1-8-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-알킬이고, C1-10-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- 또는 C10-알킬이며, C1-18-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 또는 C18-알킬이다. 또한, C3-4-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬 또는 C4-사이클로알킬이고, C3-5-사이클로알킬은 C3-, C4- 또는 C5-사이클로알킬이며, C3-6-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬이고, C3-7-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬이며, C3-8-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-사이클로알킬이고, C4-5-사이클로알킬은 C4- 또는 C5-사이클로알킬이며, C4-6-사이클로알킬은 C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬이고, C4-7-사이클로알킬은 C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬이며, C5-6-사이클로알킬은 C5- 또는 C6-사이클로알킬이고, C5-7-사이클로알킬은 C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬이다. 또한, '사이클로알킬'은 1개 또는 2개의 탄소원자가 헤테로원자 S, N 또는 O로 대체된 포화 사이클로알킬을 포함한다. 그러나, '사이클로알킬'은 또한 특히, 사이클로알킬이 방향족 시스템이 아닌 한, 환에 헤테로원자를 갖지 않는 단일불포화되거나 다중불포화된 사이클로알킬, 바람직하게는 단일불포화된 사이클로알킬을 포함한다. 알킬 또는 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 비닐(에테닐), 프로필, 알릴(2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로펩틸 또는 사이클로옥틸 및 아다만틸, CHF3, CF3또는 CH2OH 뿐만 아니라 피라졸리논, 옥소피라졸리논, 1,4-디옥산 또는 디옥솔란이다.
알킬 및 사이클로알킬과 관련하여, 본 발명의 측면에서 '치환된"은 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH에 의한 수소 라디칼의 치환을 의미하는 것으로 이해하고, '다치환된' 라디칼은 치환이 상이한 원자 및 동일한 원자 둘 다에서 동일하거나 상이한 치환체로 수회 일어남을 의미하는 것으로 이해하며, 예를 들면, CF3의 경우에서와 같이 동일한 C원자에 3회 일어나거나 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 일어난다. 여기서, 특히 바람직한 치환체는 F, Cl 및 OH이다.
'(CH2)3-6'은 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하는 것으로 이해하고, '(CH2)1-4'는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2- 등을 의미하는 것으로 이해한다.
아릴 라디칼은 하나 이상의 방향족 환을 갖는 환 시스템을 의미하지만, 헤테로원자가 없는 경우에는 단지 한개의 환만을 갖는 환 시스템을 의미하는 것으로 이해한다. 예로는 페닐, 나프틸, 플루오로안테닐, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 인다닐 라디칼, 특히 9H-풀루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼이며, 이들은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다.
헤테로아릴 라디칼은 질소, 산소 및/또는 황을 포함하는 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 불포화 환을 갖는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미하는 것으로 이해하며, 이는 또한 일치환되거나 다치환될 수 있다. 언급할 수 있는 헤테로아릴 그룹의 예는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아진, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸, 인돌 및 퀴나졸린이다.
아릴 및 헤테로아릴에 있어서, '치환된'은 R22, OR22, 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl, CF3, CN, NO2, NR23R24, C1-6-알킬(포화), C1-6-알콕시, C3-8-사이클로알콕시, C3-8-사이클로알킬 또는 C2-6-알킬렌에 의한 아릴 또는 헤테로아릴의 치환을 의미하는 것으로 이해한다.
라디칼 R22는 H, C1-10-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알킬 라디칼, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 자체로 아릴 또는 헤테로아릴라디칼로 치환될 수 없다.
동일하거나 상이한 라디칼 R23및 R24는 H, C1-10-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알킬 라디칼, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼(여기서, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 자체로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없다)이거나 라디칼 R23과 R24는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR25CH2CH2또는 (CH2)3-6을 형성하고, 라디칼 R25는 H, C1-10-알킬 라디칼, 바람직하게는 C1-6-알킬 라디칼, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 또는 C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이며, 여기서, 아릴 및 헤테로아릴 라디칼은 자체로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없다.
'염'은 이온성(여기서는 통상적으로 음이온성) 형태를 갖거나 하전되고 짝이온(여기서는 통상적으로 양이온)과 커플링되거나 용액으로 존재하는 본 발명에 따르는 활성 성분의 임의의 형태를 의미하는 것으로 이해한다. 이는 활성 성분과 기타 분자 및 이온과의 착물, 특히 이온성 상호작용을 통해 착화된 착물을 포함하는 것으로 이해한다.
본 발명에 있어서, '양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염'은 음이온으로서의 본 발명에 따르는 화합물 중의 적어도 하나 - 통상적으로 (탈양성자화된) 산 - 와, 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 때 생리학적으로 허용되는 하나 이상의, 바람직하게는 무기 양이온과의 염을 의미하는 것으로 이해한다. 특히 바람직한 염은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속, 또한 NH4 +의 염이고, 매우 특히 바람직한 염은 일나트륨염 또는 이나트륨염, 일칼륨염 또는 이칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이다.
본 발명에 있어서, '음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염'은 양이온으로서의 본 발명에 따르는 화합물 중의 적어도 하나 - 통상적으로 예를 들면 질소상에서 양성자화된 - 와, 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 때 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 음이온과의 염을 의미하는 것으로 이해한다. 본 발명에 있어서, 이는 특히, 생리학적으로 허용되는 산으로 형성된 염, 즉 해당 활성 성분과 특히 사람 및/또는 포유동물에 사용할 때 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 염을 의미하는 것으로 이해한다. 특정한 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1b6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세박산, 5-옥소프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸벤조산, a-리포산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 하이드로클로라이드 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 바람직한 유도체는 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체이다. 이들 염을 이하 본원 명세서에서는 '본 발명에 따르는 염' 또는 '화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염'이라고 한다. 그러나, '본 발명에 따르는 염' 또는 '화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염'이 반드시 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체와 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염에 한정되는 것은 아니며, 임의로 선택된 유리 염기 또는 유리 산 또는 음이온 또는 산과의 생리학적으로 허용되는 염을 포함할 수도 있다.
특허 출원의 특히 바람직한 주제 중의 하나는 R4가 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 C(O)R9[여기서, R9는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다), 특히, 펜에틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티아졸릴로부터 선택된다]로부터 선택되는 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염으로 이루어진다.
화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 특히 바람직한 염은 R4가 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-C10-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 바람직하게는 H, CH3또는 C2H5, 특히 H로부터 선택되는 염이다.
특허 출원의 바람직한 주제 중의 하나는 R3이 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화 또는 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 N 또는 O로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴(여기서, 이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되는 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염으로 이루어진다.
화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 특히 바람직한 염은 R3이 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 페닐, 벤질 또는 펜에틸, 바람직하게는 H, CH3또는 C2H5, 특히 H로부터 선택되는 염이다.
화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 특히 바람직한 염은 R1과 R2가 함께 -O-CH2-CH2-, (-CH2-)n(여기서, n은 3 내지 6, 바람직하게는 3 또는 6이다), -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-,,,,,또는, 바람직하게는 -CH=CH-CH2- 또는 -CH=CH-CH2-CH2-, 특히 -CH=CH-CH2-를 형성하는 염이다.
또 다른 바람직한 주제는 R1이 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 OR19또는 SR19(여기서, R19는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C6-알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-C8-사이클로알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다), 바람직하게는 안트라세닐, 나프틸, 특히 페닐(여기서, 이들은 치환되지 않거나, F, CI, Br, I, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필, i-프로필), 부틸(n-부틸, i-부틸, t-부틸), 카복실, 니트로, 벤질옥시, 페닐, 하이드록실, 페녹시, 트리플루오로메틸, 디옥솔릴 및 SCH3로부터 선택된 치환체로 일치환 또는 다치환된다), OR19또는 SR19(여기서, R19는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-C8-사이클로알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다), 특히 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐, O-하이드록시에틸, 에톡시나프틸, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, SCH3, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-카복시페닐, 3-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-비페닐, 4-메틸페닐, 4-에톡시페닐, 2-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-메틸하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-페녹시페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로메틸페닐, 4-3급 부틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-아세톡시페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시페닐, S-페닐 또는 6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일로부터 선택되는 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염으로 이루어진다.
특허 출원의 또 다른 바람직한 주제는 R2가 H, 치환되지 않거나 일치환 또는다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 바람직하게는 H, 치환되지 않은 페닐, 4-메톡시페닐 또는 CH3, 특히 H로부터 선택되는 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염으로 이루어진다.
특허 출원의 바람직한 주제 중의 하나는 R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); OR14, C(O)R14, C(0)OR14또는 SR14[여기서, R14는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]; 및 NR15R16또는 NR15C(O)R16[여기서, R15및 R16은 서로 독립적으로 H; O; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되는 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염으로 이루어진다.
화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 특히 바람직한 염은 R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); OR14, C(O)R14, C(0)OR14또는 SR14(여기서, R14는 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬; OR14또는 SR14(여기서, R14는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다)로부터 선택되며, 특히 R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CF3, 3급 부틸, i-부틸, -OCH3, -OCF3, -SCH3및 -O-페닐로부터 선택되는 염이다.
화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본발명에 따르는 매우 특히 바람직한 염은 R5, R6및 R8이 H이고 R7이 Cl이거나, R5와 R7이 H이고 R6과 R8이 Cl인 염이다.
특히 바람직한 주제는 하기의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염으로 이루어진다:
7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산,
8-클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산,
6-클로로-7-트리플루오로메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(2-하이드록시에톡시)-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-요오도-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(3-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
7,8-디클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-시아노-4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6,8,9-트리클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-4카복실산,
8-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,6,8-트리클로로-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(3,4-디메톡시페닐)-8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-요오도-4-(4-메틸설파닐페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(2-에톡시-나프탈렌-1-일)-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
8-클로로-4-(4-프로폭시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2카복실산,
4-(2,4-디메톡시-3-메틸페닐)-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-안트라센-9-일-6-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-2급 부틸-4-나프탈렌-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-8-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
8-클로로-6-플루오로-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-클로로-8-플루오로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
8-클로로-6-플루오로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(4-브로모페닐)-6-클로로-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
7,8-디클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-클로로-4-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(2-클로로페닐)-6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-브로모-8-클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-브로모-4-(2-브로모페닐)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-메틸-6-메틸설파닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
6-시아노-3,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
1,3-디클로로-5,6,6a,7,8,12b-헥사하이드로벤조[k]페난트리딘-6-카복실산,
1,3-디클로로-5,6a,7,11b-테트라하이드로-6H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6-카복실산,
5,7-디클로로-4-(3,5-디메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 및
7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산;
바람직하게는 나트륨 7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실레이트 또는 나트륨 7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실레이트, 특히 나트륨 7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실레이트.
화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 특히 바람직한 염은 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염, 특히 나트륨염이다.
본 발명은 또한 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염의 제조방법을 제공한다.
테트라하이드로퀴놀린의 각종 제조방법이 문헌에 기재되어 있다:
·고체상 제조(제WO 98/34111호).
·다단계 과정(제WO 98/42673호; 문헌 참조 : Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 2, p. 371, 1992; Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol. 25, p. 1831, 1988; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I (1989), page 2245) 또는
·루이스산-촉매된 "원-포트" 공정(문헌 참조; Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, 1999, p. 651; Journal of the American Chemical Society, vol. 118, p. 8977, 1996).
그러나, 이러한 모든 방법은 분명히 몇가지 단점이 있다.
이러한 방법과는 달리, 본원에 기재된 소위 기본 공정(basic process)은 트리플루오로아세트산에 의해 매개되는 공정 - 바람직하게는 "원-포트" 공정 - 이며, 여기서는 1개의 방향족 아민 성분, 1개의 알데히드 성분 및 1개의 전자-풍부한 올레핀 성분을 서로 반응시킨다.
기본 공정에서는, R4가 H이고 나머지 라디칼들은 앞서 정의한 바 중의 하나와 같은 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체를 먼저 제조한다. 화학식 II의 아닐린, 화학식 III의 글리옥살산 에스테르 또는 임의의 글리옥살산 및 화학식 IV의 올레핀을 0 내지 100℃에서 트리플루오로아세트산과 반응시킨다. 반응 시간은 바람직하게는 0.25 내지 12시간, 특히 바람직하게는 2시간 이하이고, 반응은 바람직하게는 20 내지 40℃, 특히 바람직하게는 실온에서 수행하고/하거나, 반응은 원-포트 반응이다. 이러한 기본 공정을 완료하면, 존재하는 에스테르 그룹을 비누화시키고/시키거나 기본 공정에서 형성된 생성물을 임의로 목적하는 양이온을 이미 함유하고 있을 수 있는 강염기와 접촉시켜 염을 형성할 수 있다.
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
위의 화학식 II, III 및 IV에서,
R1, R2, R3, R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 앞서 정의한 바 중의 어느 하나를 나타내거나 보호 그룹이 제공되어 있다.
본 발명에 따르는 방법의 중요한 잇점 중의 하나는 이것이 도미노 반응(이민 형성 및 이에 이은 아자 딜즈-알더 반응)에 따라 목적하는 시스템을 매우 높은 선택도와 우수한 수율로 생성한다는 것이다.
고체상 제조의 경우에서와 같이 결합 또는 분해 단계를 수행할 필요가 없고 명시된 용액 화학의 경우에서와 같이 중간체를 정제할 필요가 없기 때문에, 본 발명에 따르는 방법은 실시 용이성 뿐만 아니라 이의 정제방법을 특징으로 한다. 비극성 용매, 예를 들면, n-헥산으로 수회 세척함으로써 대개의 경우 생성물을 고순도로 수득할 수 있다. 기타의 경우에서, 이들을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 비극성 용매, 예를 들면, n-헥산을 사용한 세척 공정 또는 이의 염의 결정화에 의해 순수한 부분입체이성체로서 수득할 수있다.
일반적으로, 제조방법의 한 가지 유리한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형성이 완료되었을 때, 화합물을 이미 목적하는 양이온을 함유하고 있을 수 있는 강염기와 접촉시키고, 이어서 이렇게 하여 생성된 본 발명에 따르는 염을 정제한다.
여기에 사용되는 반응물의 대부분, 특히 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV의 화합물은 시판되거나, 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 간단한 합성 단계에 의해 제조할 수 있다.
기본 공정에 이은 연속 반응에서, 기본 공정에서 형성된 생성물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 과정에 따라 본 발명에 따르는 화학식 I의 연속 생성물로 전환시킬 수 있으며, 이로써 초기에 R4상의 수소가 치환된다.
따라서, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 알킬포밀, 아실, 설페닐 또는 설포닐인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 NaOH의 존재하에 0 내지 20℃의 온도에서 물, 디옥산/물 혼합물 또는 THF/물 혼합물 속에서 적당한 클로로포르메이트 또는 플루오로포르메이트, 산 클로라이드, 설페닐 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드와 반응시킬 수 있다(문헌 참조; J. Org. Chem., 1989, 54, 5574-5580).
또한, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 C(S)NR11R12인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 30 내지 50℃의 온도에서 유기 용매, 바람직하게는 THF 또는 톨루엔 속에서 티오화제, 바람직하게는 로우슨 제제(Lawesson's reagent)(2,4-비스(4-메톡시페닐 )-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아포스페탄)과 반응시킬 수 있다.
또는, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 C(O)NR11R12또는 C(S)NR11R12인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 100℃ 이하의 온도에서 물 중의 칼륨 시아네이트 또는 칼륨 이소티오시아네이트와 반응시키거나, 비점 이하의 온도에서 알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중의 유기 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트와 반응시킬 수 있다.
다시, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 C(NR11)NR12R13인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 알칼리 조건하에, 바람직하게는 에탄올성 또는 메탄올성 NaOH 또는 KOH하에 20 내지 50℃의 온도에서 O-메틸이소우레아 또는 S-메틸이소티아우레아와 반응시킬 수 있다.
또 다시, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 C(O)NR11R12인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 30 내지 60℃에서 물/빙초산 중의 프로파논-2-세미카바존과 반응시킬 수 있다.
또한, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 C(S)NR11R12인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 30 내지 60℃에서 물/NaOH 중의 CS2및 하이드라진과 반응시킬 수 있다.
본원에서 언급할 수 있는 마지막 가능성으로서, 기본 반응이 완료되었을 때, 생성물이 R4가 알킬, 벤질 또는 펜에틸인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체인 경우, 이들 반응 생성물을 0 내지 100℃에서 용매, 예를 들면, 에탄올 중의 적당한 알킬화 할라이드, 벤질 할라이드 또는 펜에틸 할라이드 및 적당한 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 칼륨 3급 부틸레이트와 반응시킬 수 있다(문헌 참조 : J. Org. Chem., 1947, 12, 760; Zh. Obshch. Khim., 1942, 12, 418).
상기한 여러 반응 조건하에서, OH, SH 및 NH2그룹이 가능하게는 원치않는 부반응에 도입될 수 있다. 따라서, 이에 보호 그룹을 제공한 다음 (즉 NH2의 경우에 이를 NO2로 대체함) 최종 생성물을 정제하기 전에 보호 그룹을 제거(즉, NO2그룹을 환원시킴)하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 특허 출원은 출발 화합물에서, 하나 이상의 OH 그룹을 OSi(Ph)23급 부틸 그룹으로 대체하고/하거나, 하나 이상의 SH 그룹을 S-p-메톡시벤질 그룹으로 대체하고/하거나 하나 이상의 NH2그룹을 NO2그룹으로 대체하고, 최종 생성물을 정제하기 전에, OSi(Ph)23급 부틸 그룹 중의 적어도 하나, 바람직하게는 전부를 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 분해하고/하거나, p-메톡시벤질 그룹의 적어도 하나, 바람직하게는 전부를 금속 아민, 바람직하게는 소다아민에 의해 분해하고/하거나, NO2그룹의 적어도 하나, 바람직하게는 전부를 NH2로 환원시키는, 상기한 방법의 변형된 방법을 또한 제공한다.
또한, 카복실산 또는 티오카복실산 그룹은 상기한 반응 조건하에서 종종 불안정하므로, 이의 메틸 에스테르를 반응에 사용한 다음 공정 생성물을 40 내지 60℃에서 메탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액으로 비누화시키는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 최종 생성물을 정제하기 전에, 하나 이상의 C(O)OCH3, OC(O)OCH3및/또는 C(S)OCH3그룹을 갖는 공정 생성물을 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 메탄올 또는 에탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액으로 비누화시키는, 상기한 방법의 변형된 방법을 제공한다.
따라서, R3이 H인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체(의 본 발명에 따르는 염)의 제조를 위해서는, R3이 H가 아니고 바람직하게는 알킬, 특히 CH3및 C2H5인 화학식 III의 출발 물질을 기본 공정에 사용하는 것이 유리할 수 있다. 기본 공정 및 이에 뒤따르는 연속 공정 이후에, 반응 생성물을 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃의 온도에서 에탄올 또는 메탄올 중의 적당한 염기, 바람직하게는 NaOH(예를 들면, 6N)로 비누화시킨다(문헌 참조 :Organikum, 1990, p. 418).
다음의 과정을 사용하여 염, 특히 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염을 제조한다:
화학식 I의 화합물, 바람직하게는 R3이 H인 이미노산 또는 카복실산 1당량을 소량의 물에 현탁시키고, 1N 수성 알칼리 용액, 예를 들면, NaOH 또는 KOH 1당량을 가한다. 용해도가 불량할 경우에는, 화합물이 완전히 용해될 때까지 메탄올을 적가한다. 실온에서 교반한 후, 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고, 잔류 용액을 이소프로판올/드라이아이스 혼합물 속에서 저온에서 동결시켜 동격 건조시킨다. 특히 이미노산 또는 카복실산의 염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염이 통상적으로 무색 고체로서 수득된다.
또 다른 가능성은 칼륨 또는 나트륨 트리메틸실란올레이트를 사용하여 칼륨염 또는 나트륨염을 제조하는 것이다(문헌 참조; E.D. Laganis, B.L. Chenard, Tetrahedron Letters, 25, 5831-5834(1984)). 칼륨 또는 나트륨 트리메틸실란올레이트를 질소하에 유기 용매(예를 들면, 디클로로메탄, 톨루엔, THF)에 용해시키고, 에스테르 또는 산을 모두 한번에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반하여 여과시킨다. 통상적으로 무색인 고체를 세척하여 진공하에 건조시킨다. 칼륨염 또는 나트륨염이 고체로서 수득된다.
치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염은 독성학적으로 안전하기 때문에 약제에서 약제학적 활성 성분으로 적합하다.
따라서, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서의 상기 나타낸 형태 또는 산 또는 염기 형태 또는 염, 특히 생리학적으로 허용되는 염 형태 또는 용매화물, 특히 수화물, 특별히 양이온이나 염기 또는 음이온이나 산과의 생리학적으로 허용되는 염 형태, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염과 임의로 적당한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 기타 활성 성분을 함유하는 약제를 제공한다.
본 발명에 따르는 약제는 액체 투여 형태(즉, 주사액, 점적제 또는 쥬스제) 또는 반고체 투여 형태(즉, 과립제, 정제, 펠릿제, 패취제, 캡슐제, 플라스터제 또는 에어로졸제)로서 투여할 수 있으며, 생약 형태에 따라, 임의로, 치환된 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염 이외에도 부형제, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 함유할 수 있다. 보조 물질 및 이의 사용량의 선택은 약제를, 예를 들면, 피부, 점막 또는 눈 감염에 대해, 경구투여, 비경구투여, 정맥내투여, 복강내투여, 피부내투여, 근육내투여, 비강내투여, 협측투여, 직장투여 또는 국소투여할 것인가에 따라 좌우된다. 경구투여에 적합한 제제는 정제, 당의제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스제 및 시럽제의 형태이고, 비경구투여, 국소투여 및 흡입투여에 적합한 제제는 용액, 현탁액, 쉽게 재구성할 수 있는 건식 제제 및 스트레이제이다. 용해된 형태의 저류조, 또는 피부 침투 촉진제를 임의로 포함하는 플라스터 중의 치환된 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 본 발명에 따르는 염이 경피 적용에 적합한 제제이다. 경구투여 또는 경피투여용의 제조형태는 치환된 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 본 발명에 따르는 염을 지연된 방식으로 방출할 수 있다. 환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 투여경로, 질환의 증상 및 중증도에 따라 다양하다. 통상적으로, 화학식 I의 치환된 테트라하이드로퀴놀린 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염 2 내지 500mg/kg을 투여한다.
바람직하게는, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염은 동통, 특히 만성 동통 및 신경병성 동통 뿐만 아니라 편두통을 치료하는 데 사용되므로, 본 발명은 또한, 동통, 특히 신경병성 및/또는 만성 동통 치료용 및/또는 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염의 용도를 제공한다.
NMDA 길항제는 특히 신경보호 작용을 갖는 것으로 공지되어 있기 때문에 NMDA 수용체에 대한 친화력이 다른 적용 분야를 발생시키며, 이에 따라, 신경변성 및 신경 손상과 관련된 증후군, 예를 들면, 파킨슨 질환 및 헌팅턴 무도병 등에도 만족스럽게 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는 NMDA 길항제의 그외의 증상으로는 간질, 녹내장, 골다공증, 이독성, 알콜 및/또는 약물 남용과 관련한 금단 증상, 발작(관련 뇌허혈 포함), 뇌경색, 뇌수종, 저산소증 및 무산소증이 있으며 불안완화 및 마취제로서도 사용된다. 따라서, 본 발명은 또한, 간질, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도병, 녹내장, 이독성, 알콜 및/또는 약물 남용과 관련한 금단 증상, 발작, 뇌허혈, 뇌경색, 뇌수종, 저산소증 및 무산소증의 치료/예방용 및/또는 불안완화 및/또는 마취용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염의 용도를 제공한다.
놀랍게도, 본 발명에 따르는 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체가 기타의 증상, 특히 요실금, 소양증, 주관적 이명 및/또는 설사를 치료하는 데에도 특히 적합한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 특허 출원은 요실금, 소양증, 주관적 이명 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염의 용도를 제공한다.
그러나, 본 발명에 따르는 화합물은 다른 증상에도 효과적이다. 따라서, 본 특허 출원은 또한, 정신분열증, 알츠하이머 질환, 아미노산 수준 증가로 인한 정신병, AIDS-관련 치매, 뇌척수염, 투렛 증후군, 주산기 질식, 염증 및 알러지 반응,우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 당뇨병, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 기침 및/또는 정신 질환의 치료/예방용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 하나 이상의 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 본 발명에 따르는 염 또는 본 발명에 따르는 약제를 치료학적 유효량으로 투여하여 의학적으로 연관된 증상에 대한 치료를 필요로 하는 사람 이외의 포유동물 또는 사람을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 특히, 동통, 특히 신경병성 및/또는 만성 동통의 치료 및/또는 편두통의 치료, 요실금, 소양증, 주관적 이명 및/또는 설사의 치료, 간질, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도병, 녹내장, 골다공증, 이독성, 알콜 및/또는 약물 남용과 관련한 금단 증상, 발작, 뇌허혈, 뇌경색, 뇌수종, 저산소증 및 무산소증의 치료/예방 및/또는 불안완화 및/또는 마취, 또는 정신분열증, 알츠하이머 질환, 아미노산 수준 증가로 인한 정신병, AIDS-관련 치매, 뇌척수염, 투렛 증후군, 주산기 질식, 염증 및 알러지 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 당뇨병, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 기침 및/또는 정신 질환의 치료/예방에 적합한 방법에 관한 것이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 예시하지만 이것이 제한을 의미하는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예는 본 발명에 따르는 화합물, 이의 제조방법 및 이를 사용하여 수행한 효능 시험을 보여준다.
일반적으로 하기 정보를 적용할 수 있다:
사용되는 화학물질 및 용매는 통상의 공급업체(Acros, Avocado, Aldrich, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI 등)가 시판하는 것이거나 합성한 것이다.
특히, 사용되는 화합물의 일부는 아래에 기재하는 기본 합성 이전에 공지된 과정에 의해 합성 잔기로서 합성한다.
박층 크로마토그래피 시험은 HPTLC 예비피복된 플레이트, 실리카겔 60 F 254(제조원; E. Merck, Darmstadt)를 사용하여 수행한다.
제조되는 화합물의 수율은 최적화하지 않는다.
분석은 ESI 질량 분광법으로 수행한다.
화합물에 번호를 매기며, 괄호 안의 데이타는 선정된 화합물의 수에 원칙적으로 상응한다.
실시예 0
화학식 I의 기본 화합물의 기본적인 제조방법
(a) 아닐린 유도체 1당량과 트리플루오로아세트산 1당량을 실온에서 교반하면서 아세토니트릴 6㎖/mmol에 용해시킨 다음, 에틸 글리옥살레이트(톨루엔 중의 50%) 1.1당량 또는 글리옥살산 일수화물 1.1당량을 가한다. 10분 후, 올레핀 성분 3당량을 가하여 반응의 경과를 박층 크로마토그래피(용매 시스템 : 디에틸 에테르/헥산, 1:1)으로 살펴본다. 2시간 후에 반응이 종료된다(TLC로 확인함). 과량의 포화 수성 탄산수소나트륨 용액을 반응 혼합물에 가하여 유기 상을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 세척물이 중성으로 될 때까지 유기 상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음 황산마그네슘을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하며, 생성물 상을 농축시켜 생성물을 재결정화 또는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 분리한다. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 에스테르를 ESI 질량 분광법에 의해 특성화시킨다.
(b) 유리 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산의 임의의 후속적인 제조
상기한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 에스테르(1당량)를 에탄올 4㎖/mmol 에탄올에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 6N 수성 산화나트륨 용액 1.2당량을 가한다. 에스테르 비누화 경과를 박층 크로마토그래피(용매 시스템 : 디에틸 에테르/헥산, 1:1)으로 살펴보면 30분 후에 종료된다(TLC로 확인함). 반응 혼합물을 회전식 증발기에서 농축시킨 다음 물 약 10㎖에 용해시키고 32% HCl을 사용하여 pH 1로 조절한다. 수용액을 디에틸 에테르로 5회 추출하고 황산마그네슘으로 건조시켜 농축시킨다.
자동화 방법
환저 나사산형 유리 튜브(직경 16mm, 길이 125mm)에 교반기를 장착하여 격박을 포함한 나사 캡으로 밀봉한다. 튜브를 20℃로 자동온도조절된 교반 블럭에 위치시킨다. 이어서, 하기의 반응물을 튜브에 연속적으로 피펫팅시킨다:
아세토니트릴 중의 0.1M 트리플루오로아세트산 및 0.1M 아닐린 성분의 용액 1㎖ ;
아세토니트릴 중의 알데히드의 0.11M 용액 1㎖;
아세토니트릴 중의 올레핀의 0.3M 용액 1㎖.
반응 혼합물을 교반 블럭 중의 하나에서 20℃에서 10시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과시키고, 튜브를 7.5% NaHCO3용액 1.5㎖로 2회 세정한다.
에틸 아세테이트 2㎖를 볼텍스 진탕기에서 반응 혼합물에 가하여 혼합물을 진탕시킨다. 이를 일시적으로 원심분리하여 상 경계를 형성한다. 이를 육안으로 검지하여 유기 상을 피펫팅으로 분리한다. 후속 단계에서, 에틸 아세테이트 2㎖를 추가로 수성 상에 가하여 이들 혼합물을 진탕시키고 원심분리하여 유기 상을 피펫팅으로 분리한다. 합한 유기 상을 MgSO4(과립화됨) 2.4g으로 건조시킨다. 용매를 진공 원심분리기에서 스트리핑시킨다.
유리 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 또는 에스테르를 ESI 질량 분광법에 의해 특성화한다.
원칙적으로, R3이 H가 아닌 화합물의 경우, 자동화 방법 및 표준 기본 고정 둘 다에 이어 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법, 예를 들면, 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 메탄올 또는 에탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액을 사용하여 비누화시킨다.
다음에 뒤따르는 실시예 1 내지 ...은 실시예 0의 방법 중의 하나에 의해 화학식 I의 기본 화합물을 제조하는 방법을 나타내며, 이들 화합물의 본 발명에 따르는 염은 기재된 특별한 제조방법 이후에 제조된다.
실시예 1
7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]-퀴놀린-4-카복실산(1)
화합물(1)을 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖로 비누화시킨다. 에탄올성 용액을 회전식 증발기에서 농축시켜 잔류물을 물에 용해시키고, 6N HCl을 가하여 수성 용액을 에테르로 3회 추출한다. 유기 상을 세척물이 중성으로 될 때까지 물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 회전식 증발기에서 농축시킨다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : 284 (M*).
실시예 2
8-클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산(2)
화합물(2)를 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖로 비누화시킨다. 에탄올성 용액을 회전식 증발기에서 농축시켜 잔류물을 물에 용해시키고, 6N HCl을 가하여 수성 용액을 에테르로 3회 추출한다. 유기 상을 세척물이 중성으로 될 때까지 물로 세척하여 황산마그네슘으로 건조시키고 회전식 증발기에서 농축시킨다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : 250 (M*).
실시예 3
6-클로로-7-트리플루오로메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(3)
화합물(3)은 아세토니트릴 30㎖ 중의 4-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린 5.0mmol, 글리옥살산 일수화물 5.5mmol 및 2,4,6-트리메틸스티렌 15.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : 398.1 (M*).
실시예 4
4-(2-하이드록시에톡시)-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(4)
화합물(4)는 4-(트리플루오로메톡시)아닐린, 글리옥살산 및 에틸렌 글리콜 모노비닐 에테르로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 5
6-요오도-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(5)
화합물(5)는 4-요오도아닐린, 글리옥살산 및 트랜스-아네톨로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 6
5,7-디클로로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(6)
화합물(6)은 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 315.
실시예 7
5,7-디클로로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(7)
화합물(7)은 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 3-메틸스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 335.
실시예 8
5,7-디클로로-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(8)
화합물(8)은 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 4-메틸스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 335.
실시예 9
5,7-디클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(9)
화합물(9)는 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 2,4-디메틸스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 349.
실시예 10
5,7-디클로로-4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(10)
화합물(10)은 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 2-플루오로스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 339.
실시예 11
5,7-디클로로-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(11)
화합물(11)은 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 3-플루오로스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 340.
실시예 12
5,7-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(12)
화합물(12)는 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 4-플루오로스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 340.
실시예 13
5,7-디클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(13)
화합물(13)은 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 2-클로로스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 356.
실시예 14
4-(3-브로모페닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(14)
화합물(14)는 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 3-브로모스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 401.
실시예 15
4-(4-브로모페닐)-5,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(15)
화합물(15)는 아세토니트릴 30.0㎖ 중의 3,5-디클로로아닐린 5.0mmol, 에틸 글리옥살레이트 용액(50%, 톨루엔) 5.5mmol, 4-브로모스티렌 15.0mmol 및 트리플루오로아세트산 5.0mmol로부터 기본 방법에 의해 제조한다. 이후의 비누화는 에탄올 20.0㎖ 중의 수산화나트륨 용액(6N, 물) 1.0㎖를 사용하여 수행한다.
ESI-MS를 수행하여 생성물을 특성화시킨다.
MS (EI) m/z : (M*) 401.
실시예 16
7,8-디클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(16)
화합물(16)은 2,3-디클로로아닐린, 글리옥살산 및 2-클로로스티렌으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 17
6-시아노-4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(17)
화합물(17)은 4-아미노벤조니트릴, 글리옥살산 및 2,3,4-테트라메톡시스티렌으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 18
6,8,9-트리클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로푸로[3,2-c]-퀴놀린-4-카복실산(18)
화합물(18)은 2,4,5-트리클로아닐린, 글리옥살산 및 2,3-디하이드로푸란으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 19
8-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복시산(19)
화합물(19)는 2-메톡시아닐린, 글리옥살산 및 트랜스-아네톨로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 20
5,6,8-트리클로로-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(20)
화합물(20)은 2,3,5-트리클로로아닐린, 글리옥살산 및 2-프로페닐페놀로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 21
4-(3,4-디메톡시페닐)-8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(21)
화합물(21)은 2-요오도아닐린, 글리옥살산 및 3,4-디메톡시스티렌으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 22
6-요오도-4-(4-메틸설파닐페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(22)
화합물(22)는 4-요오도아닐린, 글리옥살산 및 1-메틸설파닐-4-비닐벤젠으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 23
4-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(23)
화합물(23)은 4-페녹시아닐린, 글리옥살산 및 1-에톡시-2-메톡시-4-비닐벤젠으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 24
4-(2-에톡시나프탈렌-1-일)-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(24)
화합물(24)는 4-요오도아닐린, 글리옥살산 및 2-에톡시-1-비닐나프탈렌으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 25
8-클로로-4-(4-프로폭시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(25)
화합물(25)은 2-클로로아닐린, 글리옥살산 및4-프로폭시스티렌으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 26
4-(2,4-디메톡시-3-메틸페닐)-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산(26)
화합물(26)은 4-페녹시아닐린, 글리옥살산 및 2,4-디메톡시-3-메틸스티렌으로부터 자동화 방법에 의해 제조한다.
실시예 27 내지 102는 유사하게 제조된다.
실시예 명칭
27 4-안트라센-9-일-6-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
28 6-2급 부틸-4-나프탈렌-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
29 4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-8-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
30 8-클로로-6-플루오로-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
31 4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
32 6-클로로-8-플루오로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
33 8-클로로-6-플루오로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
34 4-(4-브로모페닐)-6-클로로-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
35 7,8-디클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
36 6-클로로-4-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
37 4-(2-클로로페닐)-6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
38 6-브로모-8-클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
39 6-브로모-4-(2-브로모페닐)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
40 4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-메틸-6-메틸설파닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
41 6-시아노-3,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
42 에틸 8-클로로-6-플루오로-3,4-비스(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
43 5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
44 5,7-디클로로-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
45 5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
46 1,3-디클로로-5,6,6a,7,8,12b-헥사하이드로벤조[k]페난트리딘-6-카복실산
47 1,3-디클로로-5,6a,7,11b-테트라하이드로-6H-인데노[2,1-c]-퀴놀린-6-카복실산
48 5,7-디클로로-4-(3,5-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산
49 7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산
실시예 50
수용체 결합(NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위)
NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 친화력을 측정하기 위한 시험을 뇌 막 균질화물(위스터 종의 수컷 랫트의 뇌의 피질 및 해마 부위의 균질화물)에 대해 수행한다[문헌 참조; B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes and P. Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, p. 62, 1996].
이를 위해, 신선하게 채취한 랫트 뇌로부터 피질과 해마를 컷팅하지 않은 채로 떼어내어 포터 균질화기(제조원; Braun/Melsungen, 500rpm에서 10회 피스톤 왕복)를 사용하여 빙냉하에 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액 , 0.32mol/ℓ수크로즈, pH 7.4(10㎖/신선한 상태의 체중 g)에서 균질화시키고, 이어서 4℃, 1000g에서 10분 동안 원심분리시킨다. 1차 상청액을 수거하고, 침전물은 포터 균질화기(500rpm에서 10회 피스톤 왕복)를 사용하여 빙냉하에 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액 , 0.32mol/ℓ수크로즈, pH 7.4(5㎖/신선한 상태의 초기 체중 g)에서 다시 균질화시켜 4℃, 1000g에서 10분 동안 원심분리시킨다. 이렇게 하여 수득한 상청액을 제1 원심분리로부터의 상청액과 합하여 4℃에서 17,000g에서 20분 동안 원심분리시킨다. 이러한 원심분리 후의 상청액은 버리고, 막 침전물을 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액 , pH 8.0(20㎖/신선한 상태의 체중 g)으로 용해시켜 500rpm에서 10회 피스톤 왕복하도록 균질화시킨다.
이어서, 막 균질화물을 4℃에서 1시간 동안 배양하여 4℃, 50,000g에서 30분 동안 원심분리시킨다. 상청액은 버리고, 막 침전물을 함유하는 원심분리관을 파라필름으로 밀봉하여 -20℃에서 24시간 동안 동결시킨다. 다음날, 막 침전물을 해동시켜, 빙냉시킨 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액, 0.1% 사포닌(w/v), pH 7.0(10㎖/신선한 상태의 체중 g)으로 용해시키고, 500rpm에서 10회 피스톤 왕복하도록 균질화시킨 다음 4℃, 50,000g에서 20분 동안 원심분리시킨다. 수득된 상청액은 버리고, 침전물을 소량의 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액, pH 7.0(약 2㎖/신선한 상태의 체중 g)으로 용해시켜 500rpm에서 10회 피스톤 왕복하도록 다시 균질화시킨다. 단백질 함량을 측정한 후에, 막 균질화물을 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액, pH 7.0을 사용하여 단백질 농도가 10mg 단백질/㎖로 되도록 조절하고, 시험할 때까지 분취량을 동결시킨다.
수용체 결합 시험을 위해, 분취량을 해동시키고 5mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액, pH 7.0을 사용하여 1:10으로 희석시킨 다음 포터 균질화기(500rpm에서 10회 피스톤 왕복)를 사용하여 빙냉하에 500rpm에서 10회 피스톤 왕복하도록 균질화시킨 다음 4℃, 55,000g에서 60분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 경사여과시키고, 막 침전물을 빙냉시킨 50mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액, pH 7.0을 사용하여 단백질 농도가 1mg/㎖로 되도록 조절하고, 500rpm에서 10회 피스톤 왕복하도록 다시 균질화시킨 다음, 빙욕 속에 자기 교반기에서 교반시켜 현탁액으로 유지시킨다. 수용체 결합 시험에서는 제제 1㎖당 막 균질화물을 100㎕ 분취량으로 사용한다(최죙 제제 중의 0.1mg 단백질/㎖).
결합 시험에서, 완충액으로서 50mmol/ℓTRIS 아세테이트 완충액, pH 7.0을 사용하고, 방사능 리간드로서 (3H)-MDL 105.519(문헌 참조; B.M. Baron et al., 1996)를 사용한다. 비특이 결합의 비율은 1mmol/ℓ 글리신의 존재하에서 측정한다.
다른 제제에서는, 본 발명에 따르는 화합물을 일련의 농도로 가하여, NMDA 채널의 글리신 결합 부위에 대한 이의 특이 결합으로부터의 방사능 리간드의 변위를 측정한다. 막 균질화물에 결합된 방사능 리간드를 측정하기 위해, 제제는 각각의 경우에 트리플레이트로 하여 4℃에서 120분 동안 배양한 다음 유리 섬유 필터를 통한 여과에 의해 수거한다. 신틸레이터를 추가한 후, β계수기에서 유리 섬유 필터에 보유된 방사능을 측정한다.
NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에 대한 본 발명에 따르는 화합물의 친화력은 비선형 회귀에 의한 질량 작용 법칙에 따라 IC50값(특이 결합으로부터 방사능 리간드가 50% 변위되는 농도)으로서 계산하며, 전환 후의 Ki 값(3개의 독립적인 실험의 평균)으로서 또는 이미 결합된 방사능 리간드(상기한 바와 같음)의 시험하고자 하는 10μmol/ℓ농도의 본 발명에 따르는 물질에 의한 특이 결합으로부터 변위된 비율(%)로서 표 1에 나타낸다.
실시예 NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위
Ki(μmol/ℓ) 변위(%, 10μmol/ℓ)
2 0.3 100
실시예 51
RNA-주사한 제노푸스 난모세포에서의 NMDA/글리신-유도된 이온 유입
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물로 이한 NMDA 수용체 채널의 기능적 변화를 측정하기 위한 시험을 남아프리카산의 발톱이 있는 개구리, 제노푸스 레비스(Xenopus Laevis)의 난모세포에서 시험한다. 이는 랫트 뇌 RNA를 주사한 후 난모세포에서의 뉴런성 NMDA 수용체 채널을 형성하여 NMDA와 글리신의 공동사용에 의해 일어나는 이온 유입을 측정함으로써 수행한다.
V기 및 VI기 제노푸스 난모세포(문헌 참조; Dumont, J.N., Journal of Morphology, vol. 136, 1972)를 성숙한 랫트 뇌조직(100 내지 130ng/세포)으로부터의 총 RNA를 미량주사하여 배양 배지[조성(mmol/ℓ) : 88.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.5 CaCl2, 0.8 MgSO4, 2.4 NaHCO3, 5 HEPES, 100 IU/㎖ 페니실린, 100㎍/㎖ 스트렙토마이신, pH 7.4]에서 10일 이하 동안 20℃에서 유지시킨다. 막통과 이온 유입을 -70mV의 유지 전압에서 통상의 2극 전압 클램프 기법에 의해 기록한다(문헌 참조; P. Bloms-Funke, P.M. Madeja, U. Musshoff, E.-J. Speckmann, Neuroscience Letters, vol 205, p. 115, 1996). 데이타를 플럿팅하고, OTC 인터페이스 및 셀월스 소프트웨어(npi, FRG)를 사용하여 실험 장치를 제어한다. 본 발명에 따르는 화합물을 공칭 Mg2+-비함유 배지[조성(mmol/ℓ) : 89.0 NaCl, 1.0 KCl, 1.8 CaCl2, 2.4 NaHCO3, 5 HEPES, pH 7.4]에 가하여 농도 클램프(npi, FRG)에 의해 체계적으로 적용한다. NMDA 수용체 채널의 글리신 B 결합 부위를 통해 매개되는 물질 효과를측정하기 위해, 글리신 용량-효과 곡선을 본 발명에 따르는 특정 화합물의 존재 또는 부재하에서 플롯팅한다. 이를 수행하기 위해, 100μmol/ℓ로 고정된 농도의 NMDA를 농도를 증가시키면서(0 내지 100μmol/ℓ) 누가적으로 글리신과 동시적용한다. 이어서, 본 발명에 따르는 고정 농도의 화합물을 사용하여 동일한 방법으로 실험을 반복한다. NMDA 대 AMPA 수용체 채널에 대한 선택성을 추정하기 위해, AMPA(100μmol/ℓ)에 의해 일어나는 이온 유입에 대한 본 발명에 따르는 화합물(10μmol/ℓ)의 효과를 추가로 조사한다. 유동 크기(current anplitude)를 NMDA(100μmol/ℓ)와 글리신(10μmol/ℓ) 동시적용에 대한 대조 반응의 크기로 표준화시킨다. 데이타는 Igor-Pro 소프트웨어(버전 3.1, 제조원; WaveMetrics, USA)으로 분석한다. 모든 결과는 적어도 2마리의 개구리로부터의 상이한 난모세포에 대한 3회 이상의 실험의 평균 ±표준 오차(SEM)로서 표현한다. 비쌍체 및 쌍체의 측정 가능한 변수에 대한 유의도는 각각 만-휘트니 U-시험(Mann-Whitney U-test) 및 윌콕슨 시험(Wilcoxon test)(Sysstat, SPSS Inc., USA)에 의해 결정한다. EC50값은 다음의 수학식에 따라 계산한다.
위의 수학식 1에서,
Y최소는 최소 시험값이고,
Y최대는 최대 시험값이며,
Y는 상대적인 유동 크기이고,
X는 시험 물질의 농도이며,
p는 기울기 인자이다.
글리신 용량-효과 곡선의 오른쪽으로의 이동에서, 본 발명에 따르는 화합물의 pA2값은 쉴드 회귀(Schild regression)에 의해 그래프로부터 결정한다. 농도 비는 EC50값을 사용하여 계산하며, 이는 각각의 용량-효과 곡선에 대해 독립적으로 결정한다.
글리신 용량-효과 곡선의 오른쪽으로의 이동이 실시예 1에서 나타난다(상대적 크기 : NMDA/글리신(100/10μmol/ℓ)의 적용 후의 반응에 대해 표준화된 유동 크기). 본 발명에 따르는 선택된 화합물의 글리신 용량-효과 국선 및 AMPA-유도된 이온 유입에 대한 결과가 표 2에 기재되어 있다.
RNA-주사한 난모세포에서 NMDA/글리신 및 AMPA에 의해 일어나는 이온 유입에 미치는 본 발명에 따르는 화합물의 효과
실시예 번호 NMDA/글리신-유도된 이온 유입글리신 용량-효과 곡선과 관련한 pA2값 본 발명에 따르는 화합물 10μmol/ℓ에서의 AMPA-유도된 이온 유입
1 6.40 5.4%(n=2)
실시예 52
랫트에서의 포르말린 시험
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 항-통각 작용을 측정하기 위한 실험을 수컷 랫트(Sprague-Dawley, 150 내지 170g)를 대상으로 하여 포르말린 시험으로 수행한다.
포르말린 시험에서, 제1(초기) 단계(포르말린 주사 후 - 내지 15분)와 제2(후기) 단계(포르말린 주사 후 15 내지 60분)를 구별한다(문헌 참조 ; D. Dubuisson, S.G. Dennis, Pain, 4, 161,-174(1977)). 초기 단계는 포르말린 주사에 대한 직접적인 반응으로서의 급성 동통에 대한 모델을 나타내는 반면에, 후기 단계는 지속적인 (만성) 동통에 대한 모델로서 간주된다(문헌 참조; T.J. Coderre, J. Katz, A. L. Vaccarino, R. Melzack, Pain, vol. 52, p. 259, 1993).
만성/염증성 동통에 대한 물질의 작용을 예측하기 위해 본 발명에 따르는 화합물을 포르말린 시험의 제2 단계에서 조사한다.
자유롭게 이동하는 실험 동물의 오른쪽 뒷발등에 포르말린(50㎕, 5%)을 1회 피하주사하여, 다음의 거동 파라미터를 나타내는 통각 반응을 야기한다: 영향을 받은 발을 들어올림(1점), 흔들거나 경련을 일으킴(2점), 핥거나 물어뜯음(3점). 포르말린 시험의 후기 단계에서 동물을 관찰함으로써 포르말린 주사에 의해 야기되는 상이한 거동 모드를 연속적으로 기록하고, 평가시 상이하게 측량한다. 동물이 4개의 발모두에 체중을 균일하게 분배하고 있는 정상적인 거동은 0점으로서 기록한다. 포르말린 주사 전에 투여 시간을 본 발명에 따르는 화합물의 투여 모드에 따라 선택한다(복강내:15분, 정막내:5분). 포르말린 시험에서 항-통각 작용을 갖는 물질을 주사한 후, 동물에 대해 기재한 거동 모드(1점 내지 3점)를 환산하거나 소거한다. 포르말린 투여 전에 부형제(용매)를 공급받은 대조 동물과 비교한다. 통각 거동을 소위 동통율(PR)로서 계산한다. 상이한 거동 파라미터를 상이하게 층량한다(인자 0, 1, 2, 3). 계산은 다음의 수학식에 따라 3분 간격으로 수행한다.
위의 수학식 2에서,
T0, T1, T2및 T3은 각각 동물이 거동 모드 0, 1, 2 또는 3을 나타내는 시간(초)에 상응한다.
물질 및 부형제 그룹에서의 동물 수(n)는 각각의 경우 10이다.
PR 계산에 기초하여, 물질 효과를 대조군을 기준을 한 변화율(%)로서 결정한다. 회귀 분석에 의해 ED50계산을 수행한다.
시험한 본 발명에 따르는 화합물은 모두 포르말린-유도된 통각을 적당히 강력하게 내지는 강력하게 억제하는 것으로 나타났다.
랫트를 대상으로 한 포르말린 시험에서의 선택된 조사 결과가 아래 표 3에 기재되어 있다.
화합물 투여 모두 용량[mg/kg] 포르말린-유도된통각의 억제율(%)
1 복강내 21.5 64.5
실시예 53
실시예 1 내지 49 중의 하나의 화합물로부터 본 발명에 따르는 염의 일반적인 제조
실시예 1 내지 49 중의 하나의 화합물, 바람직하게는 이미노산 또는 카복실산 1당량을 소량의 물에 현탁시키고, 1N 수성 알칼리 용액, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH를 가한다. 용해도가 불량한 경우에는 화합물이 완전히 용해될 때까지 메탄올을 적가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용액을 회전식 증발기에서 농축시키고 잔류 용액을 이소프로판올/드라이아이스 혼합물 속에서 -60℃에서 동결시켜 동결건조시킨다. 염, 특히 이미노산의 염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염이 무색 고체로서 통상적으로 수득된다.
대안적인 가능성은 칼륨 또는 나트륨 트리메틸실란올레이트를 사용하여 칼륨염 또는 나트륨염을 제조하는 것이다(문헌 참조 ; E.D. Laganis, B.L. Chenard, Tetrahedron Letters, 25, 5831-5834(1984)). 칼륨 또는 나트륨 트리메틸실란올레이트를 질소하에 유기 용매(디클로로메탄, 톨루엔, THF)에 용해시키고 에스테르 또는 산을 한번에 모두 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하여 여과한다. 통상적으로 무색인 고체를 디에틸 에테르로 세척하여 진공하에 건조시킨다. 칼륨염 또는 나트륨염이 고체로서 수득된다.
실시예 54
7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]-퀴놀린-4-카복실레이트; 나트륨염(54)
7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]-퀴놀린-4-카복실산(49)을 실시예 106에 따라 처리하여 7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]-퀴놀린-4-카복실레이트; 나트륨염(54)을 수득한다.
실시예 55
7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]-퀴놀린-4-카복실레이트; 나트륨염(55)
실시예 1에 따라 제조한 화합물(1)을 실시예 53에 따라 처리하여 7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]-퀴놀린-4-카복실레이트; 나트륨염(55)을 수득한다.
ESI-MS로 계산한 분자량 : 284.14g/mol;
측정한 분자량 : 283.3 (M-H), 238.4 (M-CO2).
1H-NMR (d6-DMS0/TMSext) : d = 2.15-2.40 ppm (m, 2H, CH2) ; 3.35 ppm (q, 1H, CH) ; 3.50 ppm (m, 1H, CH) ; 4.05 ppm (dd, 1H, CH) ; 5.60 ppm (m, 1H, 올레핀 H) ; 5.70 ppm (m, 1H, NH) ; 5.80 ppm (M, 1H, 올레핀 CH) ; 6.60 ppm (d, 1 H, 아릴 CH) ; 6.85 ppm (d, 1H, 아릴 CH).
실시예 56
NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위에서의 본 발명에 따르는 염의 수용체 결합
화합물(54)와 화합물(55)를 실시예 50에서 설명한 바와 같이 수용체 결합에 대해 조사한다:
실시예 NMDA 수용체 채널의 글리신 결합 부위
Ki(μmol/ℓ) 변위(%, 10μmol/ℓ)
54 97
55 0.35 90
실시예 57 : 포르말린 시험
화합물(55)를 실시예 52에 기재한 바와 같은 포르말린 시험으로 조사한다.
화합물 투여 모드 용량[mg/kg] 포르말린-유도된 통각의 억제율(%)
55 정맥내 68.1 56
실시예 58 : 비경구 투여 모드
화합물(55) 38.5g을 실온에서 주사용 물 1ℓ에 용해시키고, 이어서 주사용 무수 글루코즈를 첨가하여 등장성 상태로 조절한다.

Claims (23)

  1. 양이온 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염 형태, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태인 화학식 I의 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1및 R2는 함께 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, -(CH2)n-(여기서, n은 3 내지 10이다), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-O-CH2-, -CH2-O-CH2-CH2-,,,,,,,,또는(여기서, X는 O 또는 S이다)를 형성하고,
    R3은 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화 또는 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 N, S 또는 O로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되며,
    R4는 R4a또는 ZR4a[여기서, Z는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)이고, R4a는 H; C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐 또는 C2-C12-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는다치환된다)로부터 선택된다],
    C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9또는 S(02)R9[여기서, R9는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다), 특히, 펜에틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티아졸릴로부터 선택된다];
    SR10[여기서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
    C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12또는 C(S)NR11NR12R13[여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로
    H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다);
    OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(0)R14또는 S(02)R14[여기서, R14는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
    NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17, NR15C(S)R16, C(S)NR15R16, C(S)NR15NR16R17또는 S(02)NR15R16[여기서, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 H; O; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되거나, R15와 R16또는 R16과 R17은 함께 C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클을 형성한다]로부터 선택되거나,
    R5와 R6, R6과 R7또는 R7과 R8은 함께 =CR18-CH=CH-CH= 또는 =CH-CR18=CH-CH=[여기서, R18은 H, F, Cl, Br, I, OH, 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]를 형성하며,
    R1과 R2가 함께 -CH=CH-CH2- 또는를 형성하고, R3이 (-)-p-멘탄-3-일, 특히 메탄올 또는 보르네올인 경우, 동시에 R7은 Cl이 아니고, R5, R6및 R8은 H가 아니며,
    R1과 R2가 함께 -CH=CH-CH2-를 형성하고 R3이 CH3인 경우, 동시에 R7은 H, Cl 또는 OCH3가 아니고, R5, R6및 R8은 H가 아니며,
    R1b및 R2a가 함께 -CH=CH-CH2-를 형성하고 R3이 H인 경우, 동시에 R7은 OCH3또는 C(O)NH2가 아니고 R5, R6및 R8은 H가 아니거나, R5및 R7은 CH3가 아니고 R6및 R8은 H가 아니거나, R5는 OCH3가 아니고 R6, R7및 R8은 H가 아니거나,
    R1b및 R2a가 함께또는 -O-CH2-CH2-를 형성하고 R3이 C2H5인 경우, 동시에 R7은 H, Cl, CH3, OCH3또는 NO2가 아니고 R5, R6및 R8은 H가 아니거나, R5는 NO2가 아니고 R6, R7및 R8은 H가 아니거나,
    R1은 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-C8-사이클로알킬 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 알킬아릴 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴, OR19, SR19또는 SO2R19[여기서, R19는 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 및 알킬아릴, 아릴, 알킬헤테로아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R2는 H, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C10-알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되며,
    R2가 페닐인 경우, R1은 아릴, O-아릴 또는 S-아릴이어야 하고,
    R3은 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 N, S 또는 O로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되며,
    R4는 R4a또는 ZR4a[여기서, Z는 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)이고, R4a는 H; C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐 또는 C2-C12-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다],
    C(O)R9, C(O)OR9, C(S)R9, C(S)OR9또는 S(02)R9[여기서, R9는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다), 특히, 펜에틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티아졸릴로부터 선택된다];
    SR10[여기서, R10은 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
    C(O)NR11R12, C(O)NR11NR12R13, C(NR11)NR12R13, C(S)NR11R12또는 C(S)NR11NR12R13[여기서, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 H; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택되고,
    R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로
    H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다);
    OR14, OC(0)R14, OC(S)R14, C(0)R14, C(O)OR14, C(S)R14, C(S)OR14, SR14, S(0)R14또는 S(02)R14[여기서, R14는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다];
    NR15R16, NR15C(O)R16, C(NR15)NR16R17, NR15C(S)R16, C(S)NR15R16, C(S)NR15NR16R17또는 S(02)NR15R16[여기서, R15, R16및 R17은 서로 독립적으로 H; O; C1-C18-알킬, C2-C18-알케닐 또는 C2-C18-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택되거나, R15와 R16또는 R16과 R17은 함께 C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클을 형성한다]로부터 선택되거나,
    R5와 R6, R6과 R7또는 R7과 R8은 함께 =CR18-CH=CH-CH= 또는 =CH-CR18=CH-CH=[여기서, R18은 H, F, Cl, Br, I, OH, 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]를 형성하며,
    R4, R6, R7및 R8이 H인 경우, 동시에 R1은 CH3가 아니고 R3은 H 또는 CH3가 아니며 R2및 R5는 H가 아니거나, 동시에 R1은 치환되지 않은 페닐이 아니고 R3은 C2H5가 아니며 R2및 R5는 H가 아니고,
    R4, R5, R6및 R8이 H인 경우, 동시에 R1은 S-페닐이 아니고 R2는 H가 아니며R7은 Cl이 아니고 R3은 CH3가 아니거나, 동시에 R1은 S-2-피리디닐이 아니고 R2는 CH3가 아니며 R7은 OCH3가 아니고 R3은 -CH3-CH=CH2가 아니며,
    R2, R4, R5및 R7이 H이고 R6및 R8이 Cl인 경우, 동시에 R1은 디옥살란이 아니고 R3은 -CH2-CH2-OH가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 C(O)R9[여기서, R9는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다), 특히, 펜에틸, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸, 2-, 3- 또는 4-피리딜 또는 티아졸릴로부터 선택된다]로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-C10-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 바람직하게는 H, CH3또는 C2H5, 특히 H로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화 또는 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 N 또는 O로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴(여기서, 이는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된, 페닐, 벤질 또는 펜에틸, 바람직하게는 H, CH3또는 C2H5, 특히 H로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가 함께 -O-CH2-CH2-, (-CH2-)n(여기서, n은 3 내지 6, 바람직하게는 3 또는 6이다), -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-,,,,,또는, 바람직하게는 -CH=CH-CH2- 또는 -CH=CH-CH2-CH2-, 특히 -CH=CH-CH2-를 형성함을 특징으로 하는 염.
  7. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 OR19또는 SR19(여기서, R19는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C6-알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-C8-사이클로알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다), 바람직하게는 안트라세닐, 나프틸, 특히 페닐(여기서, 이들은 치환되지 않거나, F, CI, Br, I, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필, i-프로필), 부틸(n-부틸,i-부틸, t-부틸), 카복실, 니트로, 벤질옥시, 페닐, 하이드록실, 페녹시, 트리플루오로메틸, 디옥솔릴 및 SCH3로부터 선택된 치환체로 일치환 또는 다치환된다), OR19또는 SR19(여기서, R19는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 포화 또는 불포화 C3-C8-사이클로알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다), 특히 치환되지 않은 페닐, 나프틸 및 안트라세닐, O-하이드록시에틸, 에톡시나프틸, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메톡시페닐, SCH3, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2,6-디클로로페닐, 4-카복시페닐, 3-니트로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-벤질옥시-3-메톡시페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-비페닐, 4-메틸페닐, 4-에톡시페닐, 2-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 4-하이드록시-3-메톡시페닐, 4-메틸하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 4-페녹시페닐, 4-니트로페닐, 4-클로로메틸페닐, 4-3급 부틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 4-아세톡시페닐, 4-시아노페닐, 2-메톡시페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-벤질옥시페닐, S-페닐 또는 6-클로로벤조[1,3]디옥솔-5-일로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  8. 제1항 내지 제5항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 바람직하게는 H, 치환되지 않은 페닐, 4-메톡시페닐 또는 CH3, 특히 H로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); OR14, C(O)R14, C(0)OR14또는 SR14[여기서, R14는 H; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); C3-C8-사이클로알킬(여기서, 이는 포화되거나 불포화되고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다) 또는 하나 이상의 환 탄소원자가 S, O 또는 N으로 대체된 상응하는 헤테로사이클; 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); 및 아릴 또는 헤테로아릴(여기서, 이들은 각각 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]; 및 NR15R16또는 NR15C(O)R16[여기서, R15및 R16은 서로 독립적으로 H; O; C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다)로부터 선택된다]로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; NO2; 및 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐(여기서, 이들은 각각 측쇄 또는 직쇄이고, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된다); OR14, C(O)R14, C(0)OR14또는 SR14(여기서, R14는 H; 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다)로부터 선택되고, 바람직하게는 R5, R6, R7및 R8이 서로 독립적으로 H; F; Cl; Br; I; CN; 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬; OR14또는 SR14(여기서, R14는 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 측쇄 또는 직쇄 C1-C4-알킬 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 아릴로부터 선택된다)로부터 선택되며, 특히 R5, R6,R7및 R8이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, CH3, CF3, 3급 부틸, i-부틸, -OCH3, -OCF3, -SCH3및 -O-페닐로부터 선택됨을 특징으로 하는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R5, R6및 R8이 H이고 R7이 Cl이거나, R5와 R7이 H이고 R6과 R8이 Cl임을 특징으로 하는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산,
    8-클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산,
    6-클로로-7-트리플루오로메틸-4-(2,4,6-트리메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(2-하이드록시에톡시)-6-트리플루오로메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-요오도-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-p-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(2-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(3-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(3-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(4-브로모페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    7,8-디클로로-4-(2-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-시아노-4-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6,8,9-트리클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로푸로[3,2-c]퀴놀린-4카복실산,
    8-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라히이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,6,8-트리클로로-4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(3,4-디메톡시페닐)-8-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-요오도-4-(4-메틸설파닐페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(4-에톡시-3-메톡시페닐)-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(2-에톡시-나프탈렌-1-일)-6-요오도-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    8-클로로-4-(4-프로폭시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2카복실산,
    4-(2,4-디메톡시-3-메틸페닐)-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-안트라센-9-일-6-클로로-8-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-2급 부틸-4-나프탈렌-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-8-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    8-클로로-6-플루오로-4-나프탈렌-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(4-메톡시-페닐)-3-메틸-6-페녹시-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-클로로-8-플루오로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    8-클로로-6-플루오로-4-m-톨릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(4-브로모페닐)-6-클로로-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    7,8-디클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-클로로-4-(4-클로로페닐)-7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(2-클로로페닐)-6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-브로모-8-클로로-4-(2,4-디메틸페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-브로모-4-(2-브로모페닐)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    4-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-3-메틸-6-메틸설파닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    6-시아노-3,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(3-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(4-클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산,
    1,3-디클로로-5,6,6a,7,8,12b-헥사하이드로벤조[k]페난트리딘-6-카복실산,
    1,3-디클로로-5,6a,7,11b-테트라하이드로-6H-인데노[2,1-c]퀴놀린-6-카복실산,
    5,7-디클로로-4-(3,5-디메틸-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 및
    7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실산;
    바람직하게는 나트륨 7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실레이트 또는 나트륨 7,9-디클로로-2,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-1H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실레이트, 특히 나트륨 7,9-디클로로-3a,4,5,9b-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[c]퀴놀린-4-카복실레이트를 포함하는 염임을 특징으로 하는, 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 유도체의 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 알칼리 금속염, 바람직하게는 나트륨염 또는 칼륨염, 특히 나트륨염의 형태인 염.
  14. 화학식 II의 아닐린, 화학식 III의 글리옥살산 에스테르 또는 임의의 글리옥살산 및 화학식 IV의 올레핀을 0 내지 100℃에서 트리플루오로아세트산과 반응시키고, 이러한 기본 공정 종료시 존재하는 에스테르 그룹을 비누화시키고/시키거나 기본 공정에서 형성된 생성물을 임의로 목적하는 양이온을 이미 함유하고 있을 수 있는 강염기와 접촉시켜 염을 형성함을 특징으로 하는, R4가 H인 제1항에 따르는 염의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    위의 화학식 II, III 및 IV에서,
    R1, R2, R3, R5, R6, R7및 R8은 서로 독립적으로 제1항에서 정의한 바 중의 어느 하나를 나타내거나 보호 그룹이 제공되어 있다.
  15. 제14항에 있어서, 반응 시간이 0.25 내지 12시간, 바람직하게는 2시간 이하이고, 반응이 바람직하게는 20 내지 40℃, 특히 바람직하게는 실온에서 수행되고/되거나, 반응이 원-포트(one-pot) 반응인 방법.
  16. 제14항에 따르는 반응 종료시, R4가 H인 화합물을 수소가 제1항에서 정의한 R4의 다른 의미를 갖는 R4로 치환되도록 공지된 방법으로 연속 반응으로 반응시킴을 특징으로 하는, R4가 H가 아닌 제1항에 따르는 염의 제조방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 사용되는 출발 물질 중에서, 하나 이상의 OH 그룹을 OSi(Ph)23급 부틸 그룹으로 대체하고/하거나, 하나 이상의 SH 그룹을 S-p-메톡시벤질 그룹으로 대체하고/하거나, 하나 이상의 NH2그룹을 NO2그룹으로 대체하고, 최종 생성물을 정제하기 전에, OSi(Ph)23급 부틸 그룹 중의 적어도 하나, 바람직하게는 전부를 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 분해하고/하거나, p-메톡시벤질 그룹의 적어도 하나, 바람직하게는 전부를 금속 아미드, 바람직하게는 소다아미드에 의해 분해하고/하거나, NO2그룹의 적어도 하나, 바람직하게는 전부를 NH2로 환원시킴을 특징으로 하는 방법.
  18. 제14항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 최종 생성물을 정제하기 전에, 하나 이상의 C(O)OCH3및/또는 C(S)OCH3그룹을 갖는 반응 생성물 또는 R3이 C1-4-알킬인 반응 생성물, 특히 R3이 CH3또는 C2H5인 반응 생성물을 0 내지 100℃, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 메탄올 또는 메탄올 중의 KOH 용액 또는 NaOH 용액으로 비누화시킴을 특징으로 하는 방법.
  19. 활성 성분으로서의 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염과 임의로 적당한 첨가제 및/또는 보조 물질 및/또는 임의의 기타 활성 성분을 함유하는 약제.
  20. 동통, 특히 신경병성 및/또는 만성 동통 치료용 및/또는 편두통 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염의 용도.
  21. 요실금, 소양증, 주관적 이명 및/또는 설사 치료용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의혼합물 형태의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염의 용도.
  22. 간질, 파킨슨 질환, 헌팅턴 무도병, 녹내장, 골다공증, 이독성, 알콜 및/또는 약물 남용과 관련한 금단 증상, 발작, 뇌허혈, 뇌경색, 뇌수종, 저산소증 및 무산소증의 치료/예방용 및/또는 불안완화 및/또는 마취용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염의 용도.
  23. 정신분열증, 알츠하이머 질환, 아미노산 수준 증가로 인한 정신병, AIDS-관련 치매, 뇌척수염, 투렛 증후군, 주산기 질식, 염증 및 알러지 반응, 우울증, 약물 및/또는 알콜 남용, 위염, 당뇨병, 심혈관 질환, 호흡기 질환, 기침 및/또는 정신 질환의 치료/예방용 약제를 제조하기 위한, 임의로 라세미체 또는 순수한 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태 또는 목적하는 혼합비의 입체이성체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물 형태의 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 염의 용도.
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