KR100301129B1 - 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 그들의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체, 그 제조방법 및 NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 (strychinine) 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 특이성을 갖는 길항제(antagonist)로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 뇌졸증, 저혈당증, 국소빈혈, 심장박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증의 결과로서 야기되는 중추신경계의 손상을 줄이는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨씨병을 포함하는 만성 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 항경련제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항정신분열증 치료제로 사용된다.
[화학식 1]
Figure kpo00001
(상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 X는 명세서에 기재된 바와 같다.)

Description

3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 및 그들의 제조방법
본 발명은 흥분성 아미노산의 길항제로 작용하는 화학식 1의 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체, 그 제조방법 및 신경질환에 대한 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명의 화합물은 NMDA 수용체의 흥분성 활동에 대하여 길항작용을 하며 뇌졸증, 저혈당증, 국소빈혈, 심장박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증의 결과로서 야기되는 중추 신경계의 손상을 줄이는데 특히 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨씨병을 포함하는 만성 신경퇴행성 질환을 예방하는데 유용하다. 또한 본 발명의 화합물은 항경련제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항정신분열증 치료제로 사용된다.
최근 노령인구의 증가에 따라 노인성 치매 등과 같은 만성 신경퇴행성 질환이 크게 증가하여 사회적 문제가 되고 있다. 현재 미국의 65세 이상 노인중 400만명 정도가 만성 신경퇴행성 질환의 일종인 노인성 치매를 앓고 있으며, 이들의 2/3는 정상적인 사회생활을 유지하지 못하고 있다고 한다. 노인성 치매란 기억력이나 사고력이 서서히 감소하는 것으로서 노인성 치매의 55% 정도가 알츠하이머병이라고 한다. 알츠하이머병의 증세는 기억력이 상실되고, 대화방법을 잊어버리게 되는 것으로서 최근 알츠하이머병에 대한 연구결과, 여러 가지 원인이 제시되고 있으며, 가장 중요한 원인 중 하나가 신경전달 물질의 비정상적인 활성에 따른 신경세포의 분화, 성장, 퇴화 과정시 발생하는 이상에 기인하는 것으로 밝혀졌다.
포유동물의 중추신경계의 신경전달에 있어서 가장 중요한 흥분성 신경전달물질은 L-글루타메이트이다. 거의 모든 중추신경계 신경세포들은 L-글루타메이트에 의해 흥분되며, 이 L-글루타메이트는 신경세포의 표면에 존재하는 여러 종류의 수용체-이온 채널 복합체에 작용하여 이온 채널을 열어 나트륨이나 칼슘과 같은 양이온을 유입시켜 신경세포막간의 분극현상을 유발시킴으로써 신경세포를 흥분시킨다.
이러한 중추신경계 신경세포들은 글루타메이트 유사체인 N-메틸-D-아스파테이트 (N-methyl-D-aspartate, 이하 “NMDA”라고 약칭함)에 의해 흥분되는 NMDA 수용체 및 NMDA에 의해 흥분되지 않는 non-NMDA 수용체를 포함하고 있으며, NMDA 수용체는 뇌 또는 척수에 넓게 분포되어 있는 세포표면 단백질 복합체로서 신경세포의 시냅시스에서 신경세포의 흥분을 전달하여 신경세포의 성장에 밀접하게 관여한다고 알려져 있다.
이 NMDA 수용체의 특징 중 하나는 세포가 휴식상태에 있을 경우에는 Mg++에 의해 활성이 완전히 차단된다는 것이다. 그러나, 이러한 차단은 전압의존성으로 세포가 non-NMDA 수용체에 의해 활성화되거나 다른 흥분성 물질이 유입되어 부분적으로 비극성화되면 차단이 해제된다. 이와 같이 NMDA 수용체의 작용 메카니즘은 조건에 따라 달라지기 때문에 학습 및 기억과정에서 중요한 역할을 한다.
NMDA 수용체의 또 다른 특성은, 수용체가 과도하게 흥분되면 세포가 죽게된다는 것이다. 이것은 세포 내에 Ca++가 과도하게 축적되기 때문인 것으로 보이는데, 최근 이러한 NMDA 수용체의 흥분성 독성 (excitotoxicity)에 의한 세포 사멸에 대해 많은 연구가 진행되고 있다.
실험관 내에서 신경세포인 뉴론을 배양한 후 글루타메이트를 처리하면 세포가 부풀어 오르고, 세포 독성이 일어난다. 이러한 흥분성 독성은 Ca++의 존재에 의존하는 것으로서, 글루타메이트 수용체의 이온 채널을 통하여 많은 양의 Ca++가 신경세포로 유입되면 정상적인 세포의 활동이 파괴되고 다시 피드백에 의해 글루타메이트의 방출이 가속화되어 흥분성 독성이 일어나게 된다. 이러한 과정에서 프로테아제와 리파제가 활성화되어, 신경세포의 막이 파괴되고 자유 라디칼이 생성되어 세포가 사멸하게 된다 [J. W. Mcdold, M. V. Johnson, Brain Res. Reviews 15, 41(1990)]. 이와 같이 신경전달물질에 의한 흥분성 독성이 신경세포를 사멸시키고, 이러한 것이 뇌세포 사멸과 관련되는 신경퇴행성 질환 및 뇌졸증의 중요 원인이라는 것이 연구결과 계속 밝혀지고 있다.
최근에는 뇌의 손상, 척수 손상, 뇌졸증, 국소 빈혈 또는 저혈당에 의해 L-글루타메이트가 과도하게 분비되어 중추신경계에 영구 손상이 일어나는 메타니즘에 대하여 연구의 초점이 맞추어지고 있으며, 연구결과 중추신경계가 흥분성 독성에 의해 손상을 입는 것이 NMDA 수용체 길항제에 의하여 예방된다는 것이 발견되었다.
NMDA 수용체 길항제는 허혈성 증세 및 간질을 포함하는 많은 임상질환을 예방하고, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병과 같은 만성 신경퇴행성 질환을 예방한다 [G. Johnson, Annu. Rep. Med. Chem. 24, 41 (1989); G. Johnson and C. F. Bigge, ibid. 26, 11 (1991); Werling et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 255, 40 (1990)]. 이에 따라 최근 몇몇 NMDA 수용체 길항제가 급성 뇌졸증이나 뇌의 손상의 치료에 쓰이고 있다.
또한 NMDA 수용체 길항제가 기억과 학습을 향상시키는데 유용하다는 보고가 있으며, 그 예로는 특정한 글리신 자리 리간드인, 1-아미노사이클로프로판카르복실산 메틸 에스테르, D-사이클로세린과 R-(+)-3-아미노-1-하이드록시피롤리딘-2-온-(HA-966) [Bliss, T. V. P, Collingride, G. L., Nature 345, 347 (1990); GB 2231048A(1990)]등이 있다.
최근의 보고에 의하면 NMDA 수용체 길항제는 진통효과, 항우울효과, 항정신 분열효과 및 항불안효과를 나타낸다고 한다 [Dickenson, A. H. and Aydar, E., Neuroscience Lett. 121, 263 (1990); R. Trullas and P. Skolnick, Eur. J. Pharmacol. 185, 1 (1990); J. H. Kehne, et al., Eur. J. Pharmacol. 193, 283(1991); P. H. Hutson, et al., Br. J. Pharmacol. 103, 2037 (1991)].
비경쟁적 NMDA 수용체 길항제인 케타민, 덱스트로메토판 등은 어린이의 성장 장애, 자폐증 등의 치료에 유용하다. 또한 NMDA 수용체 길항제는 레이저 신경수술시 보호제로도 유용하다.
NMDA 수용체가 위와 같은 질병들의 원인중 하나로 생각되는 신경세포의 시냅스 변성에 중요한 역할을 한다는 사실은 그들의 생리학적 기능 및 하위단위(subunit)의 구조에 관한 최근 연구 결과들에 의하여 좀 더 확연하게 밝혀지고 있다 [Kumar K. N., et al., Nature 354, 70-73 (1991); Nakanishi, S., et al., Nature 354, 31-37 (1991); Monyer, H., et al., Science 256, 1217-1221 (1992)]. NMDA 수용체에는 최소한 다섯 개의 명확한 기질결합자리들이 있는데, 이들에는 (a) 신경전달물질인 L-글루타메이트와 결합하는 결합자리, (b) 글리신과 결합하는 알로스테릭 모듈레이터 자리, (c) 채널 내에 있으며 펜사이클리딘 및 관련된 화합물과 결합하는 자리, (d) Mg++와 결합하는 결합자리 및 (e) 2가 양이온 Zn++와 결합하여 억제작용을 나타내는 결합자리가 알려져 있다 [Lynch, D. R., et al., Mol. pharmacol. 45, 540-545 (1994); Kuryatov, A., et al., Neuron 12, 1291-1300 (1994); Nakanishi, S., Science 256, 1217-1221 (1992)].
NMDA 수용체의 하위단위의 생리학적 작용을 살펴 보면, NMDA 수용체는 글루타메이트와 글리신 또는 이들의 효능제 (agonist)에 의해 활성화된다. 또한 연합된 Ca++투과성의 채널은 생리학적으로 전압의존 방식으로 Mg++에 의해 봉쇄되고 자체 조절자리를 가지는 Zn++는 NMDA 수용체의 시냅스의 활동도를 감소시킨다 [Lynch, D. R., et al., Mol. pharmacol. 45, 540-545 (1994); Kuryatov, A., et al., Neuron 12, 1291-1300 (1994); Nakanishi, S., Science 256, 1217-1221 (1992)].
지난 20년 동안 약물학적 관심은 NMDA 수용체에 집중되어 왔고, 상기한 각 결합자리들에 의존하는 효능제와 길항제가 유용한 약품의 후보로 탐색되어 왔다. 그 중에서 NMDA 수용체 활성을 조절하기 위한 가장 전망있는 방법은 글리신 결합자리의 알로스테릭 모듈레이터의 개발이었다.
1987년 존슨(Johnson)과 아셔(Ascher)는 NMDA 수용체내의 글리신 결합자리를 발견하였으며, 그후 계속적인 연구를 통하여 NMDA 수용체의 글리신 결합자리와 글루타메이트 결합자리는 동일한 단백질에 존재하며 NMDA 수용체의 글리신 결합자리와 글루타메이트 결합자리 사이에는 네가티브 알로스테릭 커플링이 존재함을 밝혀냈다.
네가티브 알로스테릭 커플링이 존재하므로 글루타메이트 인식자리에서 효능제의 결합은 글리신 인식자리에 대한 글리신의 친화력을 감소시키고, 글루타메이트 인식자리에서 길항제 결합은 글리신 자리 길항제에 의해 향상되며, 그 역도 성립한다 [Beneveniste, M., et al. J. Physiol. 428, 333 (1990); Leser, R. A.; Tong, G. and Jahr, C. E., J. Neurosci. 13, 1088 (1993); Clements, J. D.; Westbrook, G. L., Neuron. 7, 605 (1991)].
또한, 최근 생체내 (in vivo) 마이크로다이알리시스 (투석) 연구는 쥐 초점 허혈 모델에서 허혈성 뇌 영역에서 많은 양의 글루타메이트가 방출되었으나 글리신의 방출은 거의 없는 것을 발견하였다 [Globus, M. Y. T, et al., J. Neurochern. 57, 470-478 (1991)].
상기 실험 결과 글리신 길항제는 신경세포인 뉴론이 글루타메이트에 의하여 과도하게 흥분되어 세포독성을 일으키는 경우, 신경세포의 과도한 흥분을 줄일 수 있는 매우 강력한 신경세포 보호 약물임을 알 수 있다.
글리신 길항제는 글루타메이트와는 비경쟁적으로 작용하여 NMDA 채널들이 개방되는 것을 방지할 수 있으므로, 글루타메이트와 경쟁적으로 작용하는 경쟁적 NMDA 길항제들 등과는 달리 허혈성 뇌 영역에서 방출되어지는 내생적인 글루타메이트의 높은 농도를 극복할 필요가 없다. 이에 따라 NMDA 수용체는 글리신 자리 길항제에 의하여 기능이 완전히 억제되기 보다는 조절을 받게 되며, 이러한 조절 작용은 수용체 기능이 완전히 억제되는 수용체 봉쇄보다 훨씬 생리적일 수 있으므로 (채널 봉쇄제들과 비교), 글리신 길항제는 다른 길항제에 비해 부작용이 적다. 실제로 글리신 길항제들은 부작용 없이 설치동물의 뇌 속으로 직접 주입될 수 있다 [Tricklebank, M. D., et al., Eur. J. Pharmacol. 167, 127 (1989); Koek. W., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 969 (1989); Willets and Balster, Neuropharmacology 27, 1249 (1988)].
이와 같이 글리신 자리 길항제는 NMDA 수용체를 봉쇄하기 보다는 조절하는 비경쟁적 길항제로서 다른 형태의 NMDA 수용체 길항제들보다 NMDA 수용체 봉쇄에 의한 부작용이 작기 때문에 새로운 중추신경에 작용 약제, 특히 신경질환 치료에 유용한 약제 개발의 목표물질로 대두되었다.
NMDA 연관 글리신 자리와 반응하는 글리신-리간드 화합물을 개발하는데 있어서 가장 큰 문제는 이들 화합물의 대부분이 혈액-뇌-막 (Blood-Brain Barrier)을 통과하지 못한다는 것이었다. 이에 혈액-뇌-막을 통과할 수 있는 글리신-부위 리간드 개발에 집중 노력한 결과, 키뉴레닉 산 (kynurenic acid) 유도체 (2-카복시퀴놀린), 2-카복시인돌 유도체, 퀴녹살린 (Quinoxaline) 유도체 및 2-퀴놀론 유도체 등이 개발되었다.
최근에는 NMDA 수용체들의 선택적 비경쟁적 길항제들로서 강력한 생체내 활성도를 가지는 4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체들이 보고된 바 있다. 이들은 글리신 수용체 길항제로서 경구투여시에도 활성을 나타낸다 [McOuaid, L. A., et al., J. Med. Chem. 35, 3423 (1992); Leeson, P. D., et al., J. Med. Chem. 36, 3386 (1993); Kulagowski, J. J., et al., J. Med. Chem. 37, 1402 (1994); Cai, S. X., et al., J. Med. Chem. 39, 4682 (1996); and 39, 3248 (1996); EP 489,458; EP 459,561; EP 685,466 A1; WO94/20470; WO93/10783, EP 685,466 A1 and EP 481,676 A1]. 이 물질은 일반적으로 신경퇴행성 질환, 경련, 정신분열증을 예방하거나 치료하는 유용한 약물이라고 보고된 바 있다.
글리신 자리 길항제는 신경 보호의 바람직한 효과와 경쟁적 글루타메이트 길항제 또는 채널 차단제에서 흔히 나타나는 과잉 행동의 부작용 사이에 넓은 치료 범위 (therapeutic window)를 가지고 있기 때문에 중추신경계 작용약물 후보로 부상하고 있다.
지금까지 개발된 길항제를 살펴 보면, 글락소 사에서 개발된 2-카복시인돌 아크릴아마이드가 있고,
Figure kpo00002
시바 (Ciba-Geigy)사에 의하여 개발된 퀴녹살린-2,3-디온이 있고,
Figure kpo00003
시바사는 이것을 좀 더 개량하여 하기의 화합물을 개발하였다.
Figure kpo00004
또한 제네카 (Zeneca)사에 의해 개발된 하기의 화합물이 있고
Figure kpo00005
화이져 (Pfizer)사에 의해 개발된 하기의 화합물이 있고,
Figure kpo00006
시바 (Ciba-Geigy)사에 의하여 개발된 하기의 화합물들이 있다.
Figure kpo00007
이외에 여러 가지 물질이 개발되었으나 지금까지 수용체 친화력이 큰 글리신 자리 NMDA 수용체 길항제로서 중추신경계로 잘 흡수될 수 있으면서 용해도가 높은 물질은 개발되지 않고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 약물학적 유용한 측면을 가지며, NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 특이성을 갖는 길항제들인 2-퀴놀론유도체에 대해 다년간 집중 연구하였으며, 그 결과 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체 중 NMDA 수용체에 대하여 강력한 길항작용을 나타내고, 중추신경계로 잘 침투하여 용해도가 큰 화합물을 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 흥분성 아미노산의 길항제로 작용하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체를 제공하는 것으로서, 본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 1의 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체에 관한 것으로서, 이들의 토토머 이성체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 1]
Figure kpo00008
상기 화학식 1에서, X는 각각 산소, 황 원자, 또는 NH를 나타낸다.
R1, R2, R3및 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 알콕시 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리를 나타낸다.
R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복실레이트, 티올, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 술포닐, 아미노술포닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 알콕시, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬카복실레이트, 아릴카복실레이트, 아랄킬카복실레이트, 알킬에스테르, 아릴에스테르, 아랄킬에스테르, 우레아, 아미딘, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 카보닐, 아랄킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 아릴옥시 카보닐, 치환된 (할로)-아랄킬에스테르, 치환된 (할로)-아릴에스테르, 치환된 (할로)-아릴술포닐, 헤테로아릴카보닐, 아랄킬티오우레아, 치환된 (할로)-아릴티오우레아, 알콕시카보닐, 이미노알킬 또는 이미노아랄킬을 나타낸다.
화학식 1의 형태에서 바람직한 화합물은 R1이 수소, 니트로, 아미노, 클로로, 브로모 또는 알킬이고; R2는 수소, 클로로, 브로모 또는 트리플루오로메틸이고; R3는 니트로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 알킬이고; R4는 수소, 니트로, 클로로, 브로모 또는 아미노이고; R5는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고, R6는 아랄킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클 고리, 헤테로아릴알킬, 아릴카보닐, 아랄킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 치환된 (할로)-아랄킬에스테르, 치환된 (할로)-아릴에스테르, 치환된 (할로)-아릴술포닐, 헤테로아릴카보닐, 아랄킬티오우레아, 치환된 (할로)-아릴티오우레아, 알콕시카보닐, 이미노알킬 또는 이미노아랄킬이며; X는 산소원자 또는 NH이다.
상기에서, 아릴기에는 탄소수 C6~C14의 아릴기가 바람직하며 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐과 플루오레닐기가 포함된다.
아미노기는 NH2, NHR7및 NR7R8를 포함하고, 여기에서 R7및 R8는 탄소수 C1~C6알킬기이며 C1~C4알킬기가 바람직하다.
할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
알킬기는 탄소수 C1~C6알킬기이며 C1~C4알킬기가 바람직하고 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 및 3차-부틸기를 포함한다.
알케닐기는 탄소수 C2~C6알케닐기이며 C2~C4알케닐기가 바람직하고 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 이소부테닐기를 포함한다.
알키닐기는 탄소수 C2~C6알키닐기이며 C2~C4알키닐기가 바람직하고 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐기를 포함한다.
할로알킬기는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 치환된 탄소수 C1~C6알킬기, 바람직하기로는 C1~C4알킬기, 예를 들면 플로오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 및 트리클로로메틸기를 포함한다.
알콕시기는 탄소수 C1~C6알콕시기, 바람직하기로는 C1~C4의 알콕시기이다.
헤테로사이클릭기는 C3~C7헤테로사이클로알킬, C3~C7헤테로사이클로알킬(C1~C6)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1~C6)알킬을 포함하며; 적당한 헤테로사이클로알킬기는 피페리딜, 피페라지닐 및 모르폴리닐 기를 포함하고; 적당한 헤테로아릴기는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌일, 피라닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴기를 포함한다.
의약에 사용하기 위하여, 화학식 1의 화합물의 염은 독성이 없고, 약제학적으로 허용되는 염이어야 한다. 본 발명의 화합물 또는 그들의 독성이 없고 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위하여 여러 가지 염이 사용가능하다.
화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들면 리튬, 소듐, 또는 칼륨 염을 포함하고, 알칼리토금속 염, 예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함하고, 적당한 유기 리간드들로 형성된 염, 예를 들면 4차 암모늄 염을 포함한다. 산부가염은, 염산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 비독성 산의 용액과 본 발명의 화합물의 용액을 혼합함에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 프로드러그를 본 발명의 범위 내에 포함한다. 일반적으로 그러한 프로드러그는 화학식 1의 화합물의 작용성 유도체들로서, 생체에 들어가서 약효를 나타내기 위하여 요구되는 화합물로 쉽게 변화될 수 있어야 한다. 적당한 프로드러그 유도체들의 선택 및 제법에 대한 통상적 과정은 기존의 문헌에 기술되어 있다 [Design of Prodrug, ed. H. Bundgaard, 1985].
본 발명에 해당되는 화합물이 최소한 하나의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 에난티오머 (enantiomer)가 존재할 수 있고, 또한 본 발명에 해당되는 화합물이 두개 이상의 비대칭 중심을 갖고 있다면, 다이아스테레오 이성체 (diastereoisomer)가 존재할 수 있다. 이러한 이성체와 그들의 혼합체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 특히 바람직한 화합물은 하기의 화합물들을 포함한다. 그러나 하기의 화합물은 본 발명을 예시하는 것으로서 본 발명이 하기의 화합물에 한정되는 것은 아니다.
1) 3-(4-벤질옥시-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 2) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐술파닐]-1H=퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드, 3) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 4) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 5) 7-클로로-4-하이드록시-3-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 6) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 7) 3-[4-{2-(3-브로모페닐)아세트아미도}-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 8) 3-[4-(3-클로로페닐아미도)-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 9) 3-[4-(4-클로로페닐술폰아미도)-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 10) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(니코틴아미도)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 11) 5,7-디클로로-3-[4-(2-퓨라미도)-페닐술파닐]-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 12) 3-(4-벤질티오우레이도-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 13) 3-[4-{(3-클로로페닐)-티오우레이도}-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 14) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(이소부톡시카보닐)아미노-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 15) 5,7-디클로로-3-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐술파닐]-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드, 16) 3-(4-아미노-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드, 17) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(1-이미노-에틸아미노)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-하이드로클로라이드, 18) 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-{4-[(이미노-페닐-메틸)-아미노]-페닐술파닐}-1H-퀴놀린-2-온 과 그들의 염 및 프로드러그.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 정맥, 비경구 또는 직장 투여를 위한 정제, 캡슐, 분말, 미립, 살균 용액 또는 현탁액, 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태가 바람직하다. 정제와 같은 고형의 조성물을 제조하기 위하여 주요 활성성분을 약제학적 운반체 (pharmaceutical carrier), 예를 들면 통상적인 정제화 성분인 옥수수 녹말, 락토스, 수크로스, 솔비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검 (gums) 및 기타 약제학적 희석액, 예를 들면 물과 혼합하여, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 무독성의 염의 균질한 혼합물을 포함하는 예비 고형 조성물 (solid preformulation composition)을 형성한다. 예비 고형 조성물이 균질하게 되면, 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물을 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일량을 포함하는 효과적인 단위 용량 형태로 용이하게 나눌 수 있게 된다. 이 예비 고형 조성물은 본 발명의 활성성분을 0.1 내지 500 ㎎ 포함하는 상기에서 언급한 유형의 단위 투여 형태로 다시 세분된다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 서방성이 필요한 경우 유리한 투여 형태로 제공되기 위하여 코팅되거나 합성될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여성분과 외부 투여성분으로 구성될 수 있는데, 외부 투여성분이 내부 투여성분을 감싸고 있는 형태이다. 이 두가지 성분은 장용성 막에 의하여 분리될 수 있는데, 이 장용성 막은 위에서의 분해를 막아주고 내부 성분이 손상되지 않은 상태로 십이지장을 통과하거나 내부 성분의 방출을 지연시킬 수 있도록 한다. 상기와 같은 장용성 막 또는 코팅 물질로는 다양한 물질이 사용되는데, 이러한 물질에는 다수의 중합산 및 중합산과 쉘락 (shellac), 세틸 알코올, 셀룰로스 아세테이트 같은 물질들의 혼합물이 포함된다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여 목적으로 제조된 본 발명의 신규한 조성물의 액체 형태는 수용성 용액, 적절히 가미된 시럽, 수용성 또는 유성 현탁액 및 면실유, 참기름, 코코넛 오일 또는 낙화생 기름과 같은 식용 기름으로 이루어진 에멀젼, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 담체 (vehicle)를 포함한다. 수용성 현탁액을 만들기 위한 적절한 분산제 또는 현탁제에는 트라가칸트 고무 (tragacanth), 아카시아, 알긴산염, 덱스트란, 소디움 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴과 같은 합성 또는 천연 검 (gums)을 포함한다. 신경퇴화 (neurodegeneration)의 치료에 있어서, 적절한 투여량은 하루에 0.01 - 250 ㎎/㎏, 바람직하게는 하루에 0.05 - 100 ㎎/㎏, 보다 바람직하게는 하루에 0.05 - 5 ㎎/㎏이다. 본 화합물은 정맥 주사에 의하여 편리하게 투여될 수 있다.
이하에서 본 발명의 화합물의 제조방법을 설명하고자 한다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 환화 (cyclization)하여 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure kpo00009
상기 화학식 2에서, R1,R2,R3,R4,R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같고, A1은 반응성 카복실레이트 기능기를 나타낸다. 반응은 염기 존재하에서 수행 후, 온화한 산성 처리를 한다 [Bioorg. Med. Chem. Lett., 5, 2643 (1995); J. Med. Chelm., 36, 3386 (1993)]. 반응에 사용되는 적절한 염기는 Na 메탈, K 메탈, 소듐 하이드라이드 및 포타슘 헥사메틸디실라자이드 (potassium hexamethyldisilazide)를 포함한다.
적당한 반응성 카르복실레이트 기능기 A1은 에스테르, 예를 들면 C1~C4알킬 에스테르; 산 무수물, 예를 들면 C1~C4알카노익산과 혼합된 무수물; 할로겐화산 (acid halides), 예를 들면 염화 산 (acid chlorides); 오르토에스테르; 및 1차, 2차 및 3차 아마이드를 포함한다. 바람직하기로, A1은 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐을 나타낸다.
상기 중간체인 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3 및 화학식 4의 화합물을 반응시켜 편리하게 제조된다.
[화학식 3]
Figure kpo00010
[화학식 4]
Y-R6
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A1은 상기에서 정의한 바와 같고; X는 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 헤테로원자 (heteroatom)를 나타내며; Y는 염소, 산소 원자 또는 하이드록시 그룹과 같은 X-R6결합을 생성하는 과정에서 소비되는 단위 (consumed unit)를 나타낸다. 화학식 3의 화합물의 X에 따라, X-R6결합의 생성 반응은 각각 하기 표 1에 나타난 것과 같은 과정을 포함한다.
[표 1]
[중간체인 화학식 3의 화합물의 반응 방법]
Figure kpo00011
상기 중간체인 화학식 3의 화합물은 하기 화학식 5 및 화학식 6의 화합물을 반응시켜 편리하게 제조된다.
[화학식 5]
Figure kpo00012
[화학식 6]
Figure kpo00013
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A1은 상기에서 정의한 바와 같고; X는 질소, 산소 또는 황 원자와 같은 헤테로원자 (heteroatom)를 나타내며; Z는 브롬, 염소 원자를 포함하는 할로겐 원자를 나타낸다. 반응은 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 안에서 반응물 및 온화한 유기 염기인 트리에틸 아민을 환류하여 진행된다.
상기 화학식 5의 중간체는 하기 화학식 7의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 편리하게 얻어진다.
[화학식 7]
Figure kpo00014
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 A1은 상기에서 언급한 바와 같다. 이 반응은 트리에틸 아민 같은 온화한 유기 염기 존재하에, 실온에서 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매 안에서 진행된다.
상업적으로 구입할 수 없는 화학식 7의 안트라아닐레이트 에스테르 및 화학식 6의 아로마틱 티올 화합물은 후술하는 제조예에 기재된 과정에 의하거나 알려진 화합물과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 또한 상기 중간체인 화학식 4의 화합물과, 화학식 3의 화합물을 환화 (cyclization)하여 얻어질 수 있는 화학식 8의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 8]
Figure kpo00015
상기에서 R1, R2, R3, R4, R5및 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 반응은 디이소프로필아민 또는 트리에틸 아민 같은 온화한 유기 염기 존재하에, 실온에서 디메틸포름아미드, 무수 메탄올 또는 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매 안에서 반응시약을 교반하면서 상기 표 1과 유사한 조건하에서 쉽게 수행된다.
즉, 본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조과정은 1) 화학식 7의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 얻는 단계 (제1단계); 2) 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (제2단계); 3) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계 (제3단계); 및 4) 화학식 2의 화합물을 환화 (cyclization)하여 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 얻는 단계 (제4단계)로 이루어진다.
상기 제조방법에 있어서, 제2단계에서 제조된 화학식 3의 화합물을 먼저 환화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하고, 이를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조할 수도 있다.
이하 제조예에 의하여 본 발명의 중간체의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 범위에 속한다는 것이 명백하다면 임상 치료에 있어서 다양한 조건 및 변수들이 변화되어 적용될 수 있다.
[제조예 1]
[N-(3,5-디클로로페닐)-2-하이드록시이미노-아세트아마이드]
증류수(50mL)에 녹인 3,5-디클로로아닐린(10.0g, 61.7mmol), 진한 염산(12mL)과 1,4-디옥산 (20mL)을 혼합한 뒤 용액의 색이 맑게 변할 때까지 반응 혼합물을 가열하고 이 용액에 50℃로 가열된 증류수(224mL), 클로랄 하이드레이트(10.5g, 66.9mmol)와 황산나트륨(66.0g)을 첨가하였다. 상기의 혼합물에 증류수 60mL에 녹인 하이드록실아민 하이드로클로라이드(13.0g, 180mmol) 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 50분 동안 환류한 뒤 실온으로 냉각하고 불용성 고체를 여과하고 제거한 다음 과량의 증류수로 세척하고 진공하에서 건조하여 연한 노란색의 고체상 표제 화합물 (12.8g, 수율 89%)을 얻었다.
Figure kpo00016
[제조예 2]
[4,6-디클로로-1H-인돌-2,3-디온]
반응 혼합물을 50℃ 이하로 유지시키기 위하여 얼음조에 담긴 반응용기에 50mL의 진한 황산을 넣고 여기에 상기 제조예 1에서 얻은 화합물 (10.0g)을 천천히 첨가하였다. 상기 화합물을 완전히 첨가한 후에 검은색의 반응용액을 10분 동안 90℃로 가열하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 반응용액에 10배 부피(부피/부피)의 잘게 부서진 얼음을 붓고 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 뒤 형성된 불용성 고체를 제거하고 증류수로 반응 혼합물을 세척한 다음 진공하에서 건조시켜 오렌지색 고체상의 표제 화합물을 (8.90g, 수율:96%)을 얻었다.
Figure kpo00017
[제조예 3]
[2-아미노-4,6-디클로로벤즈산]
1N 수산화나트륨 수용액(75mL)에 제조예 2에서 얻은 화합물 (5.0g, 23.1mmol)을 혼합한 뒤 실온에서 과산화수소 [28%(부피/부피), 10mL]를 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물은 2시간 동안 교반시킨 뒤 어두운 갈색의 불용성 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 pH 2에서 진한 염산으로 조심스럽게 산성화시켜서 형성된 노란 침전물을 수집한 뒤 증류수로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 침전물은 벤젠으로 재결정하여 상아색의 고체상 표제 화합물 (3.90g, 수율 : 82%)을 얻었다.
Figure kpo00018
[제조예 4]
[2-아미노-4,6-디클로로벤즈산 메틸 에스테르]
에틸 에테르(20mL)에 제조예 3에서 얻은 화합물 (11.5g, 55.8mmol)을 녹인 뒤 다잘드 (Dazald; 상품명)로부터 제조된 디아조메탄 에테르 용액을 얼음조 (ice bath)의 온도하에서 조금씩 첨가하였다. 디아조메탄 에테르 용액을 완전히 첨가한 후에 혼합물을 실온으로 가열하고 제조예 3의 화합물이 완전히 녹을 때까지 교반하였다. 혼합물에 아세트산 (6.87mL, 120mmol)을 첨가하여 미반응 디아조메탄을 제거한 뒤 용매를 감압하에서 증발시켜 노란색의 시럽을 얻었는데, 이 시럽은 진공하에서 고체화하여 오렌지색 고체상의 표제 화합물 (12.1g, 수율: 100%)을 얻었다.
Figure kpo00019
[제조예 5]
[2-아미노-4-클로로벤즈산 메틸 에스테르]
상업적으로 시판되는 2-아미노-4-클로로벤즈산 (20.0g, 116.5mmol)과 다이아 조메탄 에테르 용액을 사용하여 제조예 4와 같은 과정으로 표제 화합물을 제조한 뒤 통상의 후처리 과정을 거쳐 오렌지색의 고체상 표제 화합물 (21.0g, 수율: 97%)을 얻었다.
Figure kpo00020
[제조예 6]
[3,5-디클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 4에서 얻은 화합물(0.44g, 2.0mmol)을 무수 메틸렌클로라이드 용매(CH2Cl2)에 녹여 얻은 현탁액에 트리에틸아민(0.56mL, 4.0mmol)과 클로로아세틸 클로라이드(0.19mL, 2.4mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물은 실온에서 4시간 동안 질소 분위기하에서 교반하였다. 반응을 완결시킨 후 혼합물은 100mL의 메틸렌클로라이드로 희석시킨 뒤 1N 염산과 증류수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매는 감압하에서 제거하여 얻은 조 생성물은 다시 메탄올로 재결정하여 흰색의 고체상 표제 화합물 (0.55g, 수율 : 93%)을 얻었다.
Figure kpo00021
[제조예 7]
[4-클로로-2-(2-클로로-아세틸아미노)벤즈산 메틸 에스테르]
클로로아세틸클로라이드(2.37mL, 30.0mmol), 트리에틸아민과 제조예 5에서 얻은 표제 화합물 (2.7g, 14.6mmol)을 사용하여 제조예 6과 같은 방법으로 제조한 뒤 통상의 후처리 과정을 거치고 메탄올로 재결정하여 흰색 고체상의 순수한 표제 화합물 (3.44g, 수율: 90%)을 얻었다.
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[제조예 8]
[2,4-디클로로-6-[2-(4-히드록시-페닐술파닐)-아세틸아미노]-메틸 에스테르]
제조예 6에서 얻은 표제 화합물 (1.48g, 5.02mmol)을 THF(30mL)에 녹인 뒤 여기에 4-히드록시티오페놀 (0.69g, 5.47mmol)과 트리에틸아민 (0.77mL, 5.50mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새도록 환류시킨 후, 중탄산나트륨 용액(5%, NaHCO3)으로 세척하여 유기층은 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨 뒤 농축시켰다. 농축된 혼합물은 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합 용매(1:7)로 재결정하여 회색 고체상의 표제 화합물(1.83g, 수율: 95%)을 얻었다.
Figure kpo00024
[제조예 9]
[6-[2-(4-아미노-페닐술파닐)-아세틸아미노]-2,4-디클로로 벤즈산 메틸 에스테르]
4-아미노티오페놀(0.53g, 4.26mmol)을 아세토니트릴(30mL)에 녹인 제조예 6에서 얻은 표제 화합물 (0.88g, 2.99mmol)과 디이소프로필아민(0.74mL, 4.26mmol)을 사용하여 상기 제조예 8과 같은 방법으로 제조하였다. 통상의 후처리 과정을 거친 뒤 조 생성물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합용매(1:5)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제 화합물(1.10g, 수율:: 95%)을 얻었다.
Figure kpo00025
[제조예 10]
[6-[2-(4-벤질옥시-페닐술파닐)-아세틸아미노]-2,4-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 8에서 얻은 표제 화합물(0.59g, 2.50mmol), 벤질알콜(0.19mL, 1.82mmol)과 THF(10mL)에 녹인 트리페닐포스핀(0.47g, 1.82mmol)을 혼합하여 교반한 뒤 디에틸아조카르복실레이트(0.28mL, 1.82mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 방치한 뒤 진공하에서 용매를 제거한 뒤 잔류물은 n-헥산과 에틸 아세테이트 혼합용매(15:1)를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 맑은 오일상의 표제화합물(0.70g, 수율: 98%)을 얻었다.
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[제조예 11]
[2,4-디클로로-6-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 8에서 얻은 표제 화합물 (1.93, 4.99mmol), N-(t-부틸옥시카르보닐)-4-히드록돌시피페리딘(0.50g, 3.30mmol), 트리페닐포스핀(1.49g, 5.76mmol)과 디에틸 아조카르복실레이트(0.89g, 5.76mmol)를 사용하여 제조예 10과 같은 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물의 용매는 진공에서 제거gkrh 잔류물은 메틸렌클로라이드(10mL)에 녹인 뒤 트리플루오르아세트산(6mL)을 첨가하여 2시간 동안 반응을 지속시킨 후 다시 용매를 제거하고, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기층은 1M 농도의 탄산나트륨(Na2CO3)으로 세척한 뒤 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시키고 농축시켜 얻은 조 생성물은 에틸아세테이트와 트리에틸아민의 혼합용매(50:1)로 플래시 크로마토그래피하여 갈색 오일상의 표제 화합물(1.14g, 수율: 49%)을 정제하였다.
Figure kpo00028
[제조예 12]
[2,4-디클로로-6-{2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 8에서 얻은 표제 화합물 (1.16g, 3.00mmol), 1-피페리딘에탄올(0.53mL, 4.0mmol), 트리페닐포스핀(1.05g, 4.0mmol)과 디에틸아조카르복실레이트(0.63mL, 4.0mmol)을 사용하여 제조예 10과 같은 방법으로 제조하였다. 조 생성물은 에틸아세테이트와 트리에틸아민의 혼합용매(50:1)로 플래시 크로마토그래피하여 노란색 오일상의 표제 화합물(0.92g, 수율: 94%)을 얻었다.
Figure kpo00029
[제조예 13]
[2,4-디클로로-6-{2-[4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르]
제조예 8에서 얻은 표제 화합물 (0.59g, 1.52mmol), 2-(2-히드록시에틸)피리딘(0.19mL, 1.82mmol), 트리페닐포스핀(0.47g, 1.82mmol)과 디에틸아조카르복실레이트(0.28mL, 1.82mmol)을 사용하여 제조예 10과 같은 방법으로 제조하였다. 반응용액은 실온에서 12시간 동안 방치한 뒤 진공하에서 용매를 제거하여 얻은 조 생성물은 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(1:1)로 플래시 크로마토그래피하여 흰색 결정의 표제 화합물(0.92g, 수율: 94%)을 얻었다.
Figure kpo00030
[제조예 14]
[4-클로로-2-[2-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-아세틸아미노]-벤즈산 메틸 에스테르]
무수 THF(10mL)에 제조예 9의 화합물(1.00mmol)을 녹인 뒤 페닐아세틸 클로라이드(1.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반한 뒤 중탄산나트륨 수용액(5%)로 반응 혼합물을 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 얻은 조 생성물은 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(5:1)로 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(수율: 82%)을 얻었다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
[제조예 15]
[2,4-디클로로-6-[2-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-아세틸아미노]-벤즈산 메틸 에스테르]
무수 THF(10mL)에 제조예 9의 화합물(1.00mmol)을 녹인 뒤 페닐아세틸 클로라이드(1.20mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 12시간 동안 실온에서 교반한 뒤 중탄산나트륨 수용액(5%)으로 반응 혼합물을 세척한 뒤 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에서 농축하여 얻은 조 생성물을 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(5:1)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제화합물(수율: 82%)을 얻었다.
Figure kpo00033
[제조예 16]
[2-(2-{4-[2-(3-브로모-페닐)-아세틸아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-4,6-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르]
3-브로모페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 상기 제조예 15의 방법을 통하여 제조한 뒤 조 생성물은 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(9:1)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제화합물(수율: 83%)을 얻었다.
Figure kpo00034
[제조예 17]
[2,4-디클로로-6-{2-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르]
4-클로로벤젠술포닐 클로라이드를 사용하여 상기 제조예 15의 방법을 통하여 제조한 뒤 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(5:1)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제화합물(수율: 87%)을 얻었다.
Figure kpo00035
[제조예 18]
[2,4-디클로로-6-[2-(4-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르]
니코티닐 클로라이드를 사용하여 상기 제조예 15의 방법을 통하여 제조한 뒤 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(10:1)로 재결정하여 노란색 고체상의 표제화합물(수율: 97%)을 얻었다.
Figure kpo00036
[제조예 19]
[2,4-디클로로-6-[2-{4-[(퓨란-2-카보닐)-아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르]
2-퓨로일 클로라이드를 사용하여 상기 제조예 15의 방법을 통하여 제조한 뒤 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(10:1)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제화합물(수율: 52%)을 얻었다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
[제조예 20]
[2-{2-[4-(3-벤질-티오우레이도)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-4,6-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르]
벤질 티오이소시아네이트를 사용하여 상기 제조예 14의 방법을 통하여 제조한 뒤 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(5:1)로 플래시 크로마토그래피하여 상아색 고체상의 표제화합물(수율: 78%)을 얻었다.
Figure kpo00039
[제조예 21]
[2,4-디클로로-6-(2-{4-[3-(3-클로로페닐) 티오우레이도]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르]
3-클로로페닐 티오이소시아네이트를 사용하여 상기 제조예 14의 방법을 통하여 제조한 뒤 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(5:1)로 플래시 크로마토그래피하여 흰색 고체상의 표제화합물(수율: 97%)을 얻었다.
[제조예 22]
[5,7-디클로로-6-(2-{4-[(이소부톡시-카르보닐)-아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 에스테르]
이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 상기 제조예 15의 방법을 통하여 제조한 뒤 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(8:1)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제화합물(수율: 68%)을 얻었다.
Figure kpo00040
[제조예 23]
[2,4-디클로로-6-{2-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르]
벤젠(20mL)에 제조예 9의 화합물(0.77g, 2.00mmol)을 녹인 뒤 4-클로로벤즈알데히드(0.35g, 2.50mmol)을 첨가하고 딘-스탁 장치(Dean-Stark apparatus)에서 4시간 동안 환류시켰다. 다음 용매를 제거하고 잔류물은 메탄올 용매(10mL)에 녹인 뒤 소디움 시아노보로하이드레이트(NaCNBH3; 0.20g, 3.00mmol)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 방치한 후 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시켰다. 이때 얻은 혼합물은 중탄산나트륨 포화용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 얻은 조 생성물은 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매(15:1)로 플래시 크로마토그래피하여 정제한 뒤, 에틸아세테이트와 n-헥산의 혼합용매(1:5)로 재결정하여 흰색 고체상의 표제화합물(0.66g, 수율: 65%)을 얻었다.
Figure kpo00041
이하 실시예에 의하여 본 발명의 화합물의 제조방법을 상세히 설명하기로 한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일뿐 본 발명의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[3-(벤질옥시-2-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
LiHMDS 용액 [새로 증류된 THF 용매(25mL)에 녹인 헥사메틸디실라자이드(0.97mL, 4.50mmol)를 -78℃에서 1시간 동안 n-BuLi(4.5mmol)로 처리하여 제조하였음]을 교반하면서 제조예 10의 화합물(0.71g, 1.50mmol)을 -78℃에서 새로 증류된 THF 용매(40mL)에 녹여 제조한 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반시킨 뒤 반응물을 실온이 되도록 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 더 교반시킨 다음 pH 1-2가 될 때까지 트리플루오르아세트산을 가한 후 감압하에서 용매를 제거하여 고체상의 조 화합물을 얻었고, 메탄올로 세척하여 고체상의 상아색 표제 화합물(0.42g, 수율: 64%)을 얻었다.
Figure kpo00042
[실시예 2]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온.하이드로클로라이드]
LiHMDS 용액 [새로 증류된 THF 용매(30mL)에 녹인 헥사메틸디실라자이드(1.53mL, 7.12mmol)를 -78℃에서 1시간 동안 n-BuLi(7.12mmol)로 처리하여 제조하였음]을 교반하면서 제조예 11의 화합물(0.84g, 1.78mmol)을 -78℃에서 새로 증류된 THF 용매(50mL)에 녹여 제조한 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반한 뒤 반응물을 실온이 되도록 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 더 교반시킨 다음 에테르에 녹인 1M 농도의 염산을 가한 뒤 용매를 제거하여 고체상의 상아색 표제화합물(0.28g, 수율: 33%)을 얻었다.
Figure kpo00043
[실시예 3]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(2-피페리딘-1일-에톡시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온]
LiHMDS 용액 [새로 증류된 THF 용매(25mL)에 녹인 헥사메틸디실라자이드(1.20mL, 5.64mmol)를 -78℃에서 1시간 동안 n-BuLi(5.64mmol)로 반응시켜 제조한]을 교반하면서 제조예 12의 화합물(0.94g, 1.88mmol)을 -78℃에서 새로 증류된 THF 용매(45mL)에 녹여 제조한 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반시킨 뒤 반응물을 온도가 실온이 되도록 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 더 교반시킨 다음 감압하에서 용매를 제거한 뒤 잔류물은 메탄올(10mL)에 녹이고 헥산 용매로 잔류물을 분쇄하여 갈색 고체상의 표제화합물(0.28g, 수율: 33%)을 얻었다.
Figure kpo00044
[실시예 4]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 13의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 노란색 고체상의 표제 화합물(수율: 81%)을 얻었다.
Figure kpo00045
[실시예 5]
[7-클로로-4-하이드록시-3-(4-페닐아세틸아미도-페닐술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 14의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 갈색 고체상의 표제 화합물 (수율: 45%)을 얻었다.
Figure kpo00046
[실시예 6]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(4-페닐아세틸아미도-페닐술파닐)-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 15의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 상아색 고체의 표제 화합물(수율: 67%)을 얻었다.
Figure kpo00047
[실시예 7]
[3-[4-{2-(3-브로모페닐)아세트아미도}-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 16의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 상아색의 고체상 표제 화합물(수율: 97%)을 얻었다.
Figure kpo00048
[실시예 8]
[3-[4-(3-클로로페닐아미도)-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
THF 용매(5mL)에 3-(4-아미노-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온.하이드로클로라이드(0.47g, 1.21mmol)을 녹인 뒤 3-클로로벤조일 클로라이드(0.24mL, 1.5mmol)과 트리에틸아민(0.25mL, 1.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 12시간 동안 교반시킨 뒤 용매를 진공하에서 제거한 뒤 얻은 고체를 클로로포름으로 세척하여 회색 고체상의 표제 화합물(32㎎, 수율: 5%)을 얻었다.
Figure kpo00049
[실시예 9]
[3-[4-(4-클로로페닐술폰아미도)-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 17의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 회색 고체상의 표제 화합물(수율: 41%)을 얻었다.
Figure kpo00050
[실시예 10]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(니코틴아미도)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 18의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 상아색 고체상의 표제 화합물(수율: 56%)을 얻었다.
Figure kpo00051
[실시예 11]
[5,7-디클로로-3-[4-(2-퓨라미도)-페닐술파닐]-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 19의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 상아색의 고체상 표제 화합물(수율: 76%)을 얻었다.
Figure kpo00052
[실시예 12]
[3-(4-벤질티오우레이도-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 20의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 연한 노랑색의 고체상 표제 화합물(수율: 86%)을 얻었다.
Figure kpo00053
[실시예 13]
[3-[4-{(3-클로로페닐)-티오우레이도}-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 21의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 상아색의 고체상 표제 화합물(수율: 72%)을 얻었다.
Figure kpo00054
[실시예 14]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(이소부톡시-카보닐)아미노-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 22의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 회색의 고체상 표제 화합물(수율: 47%)을 얻었다.
Figure kpo00055
[실시예 15]
[5,7-디클로로-3-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐술파닐)-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온]
제조예 23의 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2의 방법과 같은 방법으로 반응을 수행하여 노랑색의 고체상 표제 화합물(수율: 46%)을 얻었다.
Figure kpo00056
[실시예 16]
[3-(4-아미노-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드]
상기 실시예 1의 방법과 같은 방법으로 제조한 뒤 에테르에 녹인 1M 염산으로 잔류물을 처리하여 회색의 고체상 표제 화합물(수율: 60%)을 얻었다.
Figure kpo00057
[실시예 17]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(1-이미노-에틸아미노)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드]
실시예 16의 화합물(0.36g, 0.9mmol)을 에탄올 용매(5mL)에 녹인 뒤 반응 혼합물을 교반하면서 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드(0.25mL, 1.8mmol)와 트리에틸아민(0.27mL, 1.8mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류온도에서 12시간 동안 더 교반한 뒤 5℃로 냉각시키고, 에테르(10ml)에 녹인 1M 염산으로 적정하였다. 마지막으로 용매를 제거한 뒤 회색의 고체상 표제 화합물(64㎎, 수율: 17%)을 얻었다.
Figure kpo00058
[실시예 18]
[5,7-디클로로-4-하이드록시-3-{4-[(이미노-페닐-메틸)-아미노]-페닐술파닐}-1H-퀴놀린-2-온]
상기 실시예 17의 방법과 같은 방법으로 에틸 벤조일이미데이트 하이드로클로라이드를 사용하여 회색의 고체상 표제 화합물(수율: 10%)을 얻었다.
Figure kpo00059
[I. 결합 활성에 대한 생체외 스크리닝]
[1) 시냅스 막의 제조]
수놈 스프래그-다우리 래트 (300-400g)는 한국화학연구소의 실험용 동물 실험실에서 얻었다. 실험용 동물은 사용에 앞서 4일 내지 10일의 준비 기간 동안 약간 어둡게 한 상태 (오전 8시의 밝기)로 공기-조절된 방 (22+1℃; 상대습도, 60+5%)에서 물과 표준 실험실 음식을 먹여 사육하였다. 수용체 결합 연구를 위한 시냅스 막은 포스터 (Foster)와 패그 (Fagg)의 변형된 방법 [Eur. J. Pharmacol, 133, 291 (1987)] 및 머피 (Murphy) 등에 의한 변형된 방법 [Br. J. Pharmacol. 95, 932 (1988)]에 의해 준비하였다. 요약하면, 수놈 스프래그-다우리 래트를 죽이고, 뇌피질과 뇌의 해마 (hippocampus)를 메스로 잘게 자르고 테플론-섬유 균등분산기를 사용하여 0.32 M 수크로스 10 부피로 5번 균질화시켰다. 베크만 J2/21 원심분리기 (roto: JA20)로 10분 동안 1000x g에서 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 모아서 20,000x g에서 20분 동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고 펠릿 균질기로 균질화시켰다 (5번 세팅, 30초).
4℃에서 30분 동안 항온배양시킨 다음, 막 현탁액을 베크만 L8-M 초원심분리기로 25분 동안 39,800x g에서 원심분리하였다. 펠릿(pellet)은 -70℃에서 밤새 방치하였다. 다음날 펠릿을 실온에서 10분 동안 녹인 다음 0.04% 트리톤 X-100을 포함하는 50 mM 트리스-아세톤 20 부피 (pH 7.1, 4℃)로 재현탁시키고, 37℃에서 20분 동안 항온배양시키고, 20분 동안 39,800x g에서 상기와 같이 원심분리하였다. 펠릿을 세척제 없이 pH 7.1의 50 mM 트리-아세테이트 20부피로 상기와 같이 원심분리하여 3번 세척하였다. 최종적인 펠릿은 50 mM 트리스-아세테이트로 현탁하고, 단백질 농도는 바이오-래드 시약 (Bio-Rad agent; Bradford. 1976)을 사용하여 측정하였다. 재현탁 완충용액을 막 단백질 농도가 1 ㎎/ml가 되도록 조절하고, -70℃에서 저장하였다.
[2) [3H]MDL-105,519 결합 측정]
96-웰 플레이트에서 [3H]MDL-105,519 결합을 측정하였다. 시냅스 막을 웰당 50㎍씩 넣고 최종 부피는 0.25 ml로 하였다. 반응 혼합물의 pH 7.1의 50 mM 트리스-아세테이트 완충용액으로 30분 동안 25℃ 온도에서 항온배양시켰다. 실험 화합물을 다양한 농도로 한 후 4 nM의 [3H]MDL-105,519를 함유하는 반응 혼합물을 만들고 상기와 같이 항온배양하여 약물전위측정 (drug displacement assay)을 하였다. 항온배양한 후에 반응 혼합물을 빨리 여과하여 반응을 종결시키고, 분석용 완충용액에 미리 담그어 둔 Wallac GF/A 유리섬유 필터 (발락사, 핀랜드)를 사용한 이노테크 수확기 (Inotech harvest; 이노테크사, 스위스)를 사용하여 얼음처럼 차가운 50 mM 트리스-아세톤 완충용액 200으로 9번 세척하였다. 필터에 걸린 방사능은 30-40%의 카운팅 효율의 플레이트 카운터 [발락 마이크로베타사 (Wallac Microbeta)]에 의하여 측정하였다. 비특정 (Non-specific)결합은 1 mM 글리신의 존재하에 측정하였다. 모든 실험용 화합물은 디메틸술폭사이드 (DMSO)에 용해시키고, 결합 측정을 위하여 다양한 농도로 차례로 희석하였다.
[3) [3H]MK-801 결합 측정]
[3H]MK-801 결합 측정은 Wong 등, J. Neurochem. 50, 274 (1988)에 기술되어 있는 바와 같이 수행하였다. [3H]MK-801 포화 결합 분석을 위하여, 시냅스 막 (막 단백질 300㎍)을 pH 7.1의 50 mM 트리스-아세테이트, 0.1 μM L-글루타메이트가 존재하거나 존재하지 않는 0.1 - 250 nM의 [3H]MK-801 및 1μM 글리신을 함유하는 최종 부피 1ml의 반응 혼합물에서 30℃ 온도에서 60분 동안 항온배양시켰다. 약물 전위 측정을 위해, 시냅스 막 (막 단백질 200 - 300㎍)을 pH 7.1의 50 mM 트리스-아세테이트 완충용액, 5 nM의 [3H]MDL-801 및 다양한 농도의 실험용 화합물을 함유하는 반응 혼합물 안에서 상기와 같이 항온배양하였다. 상기한 바와 같이 반응을 종결시키고, 여과하고, 카운트하여 글리신 결합분석을 하였다. 비특정 결합은 0.1 mM (+)MK-801 존재하에 측정하였다.
[II. 항경련성 활성에 대한 생체내 스크리닝]
[1) NMDA(i.c.v.)-유도 경련 실험]
쥬가이 (Chugai)사의 방법에 기초하여, 투여량-효과 곡선을 쥐 한 마리당 40 - 160 ng의 NMDA를 i.c.v. 투여한 후 유도된 경련에 대하여 얻었다. 50㎕ 주사기에 부착된 28 게이지 (gauge) 주사 바늘을 정수리 봉합선 위의 브레그마 1㎜ 오른쪽 연골을 통하여 삽입하고, 실험 용액은 메니퓰레이터를 사용하여 삽입하였다. 삽입 부피는 쥐 한 마리당 5㎕였다. NMDA에 대한 반응으로 일어나는 경련은 5분 안에 일어났고, 1) 거칠게 뛰어다니거나 뛰어오르고, 2) 간대성근경련증 (myclonic seizures; 분리되고 (isolated) 경련을 일으키며 다리를 움직임) 및 3) 간대성경련 (clonic seizures; 방향 감각을 상실하고 동시에 사지를 반복적으로 움직임)과 같은 행동을 수반하였다. 동물은 i.c.v. 주사 후 10분 동안 관찰하였고 간대성경련이 일어날 때 보여지는 발작도를 측정하였다. 실험 약물의 NMDA-길항제 성질을 조사하기 위하여 다음의 과정을 수행하였다. 실험용 약물 (주입용량, 1 ml/100 g)을 i.p. 주사하고 15분 후에 마리당 5㎕씩 NMDA 160 ng을 주사하였다. i.c.v. 투여에 의한 조사를 위하여 실험용 약물과 NMDA 용액이 동시에 주입되었다. 같은 용량에 대해 10마리의 쥐를 사용하여 실험하였다. 길항작용을 하는 NMDA가 경련을 유도하거나 더 이상 실험을 할 수 없을 정도의 한계 (예를 들면 용해도, 치사율)에 도달할 때까지 투여량을 증가시켰다. NMDA는 0.9% 염화나트륨 용액에 녹였고, AP5,5,7-디클로로키뉴레닉산 및 7-클로로키뉴레닉산은 0.9% 생리식염수가 첨가된 0.1 N 수산화나트륨 최소량에 녹였다.
[2) 중뇌 동맥 (Middle Celebral Atery, MCA)의 영구 결찰]
중뇌동맥 결찰은 낵후지 (Nagfuji) 등의 방법 [Neurosci. Lett. 147. 159(1992), Mol. Chem. Neuropathol. 26, 107(1995), Neuro Report. 6. 1541(1995)]에 따라 수행하였다. 요약하면, 수놈 스프래그 다우리 쥐를 2% 할로탄으로 마취를 유도한 후 할로탄 증발장치를 사용하여 나이트러스 옥사이드:산소(70:30) 내에서 할로탄을 1.5%로 유지하였다. 동물을 옆으로 눕힌 후, 왼쪽 측두근 근육을 자르고 양극 응고제를 사용하여 협골 원호를 부분적으로 분리하였다. 수술 현미경하에서 맨디블 신경의 구멍 전반에서 차가운 염류 (saline)로 냉각된 미세 드릴을 사용하여 소형 두개국부절제술을 수행하였다. 후각 신경의 안쪽 끝부분과 중뇌동맥은 얇은 뇌의 경막을 통하여 보였다. 렌즈핵선조체의 동맥 (lenticulostriate artery; LSA)에 근접한 중뇌동맥을 노출시켜 미니클립을 사용하여 결찰하였다. 중뇌동맥과 미니클립 후방의 렌즈핵선조체 동맥은 양극 응고제를 사용하여 부식시켰다. 수슬하는 동안에, 오른쪽 측두근 근육과 직장의 온도는 가열 패드를 사용하여 약 37℃로 유지하였다. 수축된 측두근 신경은 제자리로 돌려지고 봉합되었다. 그 동물을 우리 (cage)에 넣고 밤새 가열 램프를 사용하여 따뜻하게 유지하였다. 중뇌동맥결찰을 한 24시간 후에, 그 동물의 목을 베어 뇌를 재빨리 제거하여 차가운 염류에 담근 후, 프로탈 폴(frotal pole)로부터 2㎜의 간격으로 슬라이스하였다. 그 슬라이스들을 염류에서 신선하게 준비되고, 37℃로 예비가열된 2% TTC 용액에서 배양하였다. 37℃, 30분 동안 빳빳해진 슬라이스들을 4% 포르말린 용액으로 고정하였다. 입체현미경을 사용한 영상 분석기로 각 슬라이스의 경색 (infarct) 영역을 측정하였다. 부종 형성의 영향을 배제하기 위하여 오른쪽 반구내 경색 크기에서 왼쪽 반구내 비경색 크기를 뺌으로써 왼쪽 반구 내의 경색 크기를 측정하였다.
본 발명의 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체는 NMDA 수용체 복합체에 있는 스트리키닌 비감수성 글리신 결합자리에 작용하는 강력하면서 독특한 길항제로서, NMDA 수용체에 대하여 강력한 길항작용을 나타내고 중추신경계로 잘 침투하며 용해도가 크다.
본 발명의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방에 유용하며, 심장마비, 저혈당증, 국소빈혈, 심장 박동정지, 외상과 같은 빈혈이나 저산소증에 야기되는 중추신경계의 손상을 줄이는데 특히 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 간질, 알츠하이머병, 헌팅톤병 및 파킨슨병을 포함하는 만성적 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료에 사용될 뿐만 아니라 진경제, 진통제, 항우울증 치료제, 항불안 치료제 및 항정신분열증 치료제로서도 효과가 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 가지는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    [화학식 1]
    Figure kpo00060
    상기 화학식 1에서, X는 각각 산소, 황 원자, 또는 NH를 나타낸다.
    R1, R2, R3및 R4는 각각 수소, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 치환되거나 비치환된 아릴, 알콕시 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 고리를 나타낸다.
    R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 카복실레이트, 티올, 할로알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아지도, 아실아미노, 술포닐, 아미노술포닐, 치환되거나 비치환된 아릴, 알콕시, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클 고리, 아실옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬카복실레이트, 아릴카복실레이트, 아랄킬카복실레이트, 알킬에스테르, 아릴에스테르, 아랄킬에스테르, 우레아, 아미딘, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 카보닐, 아랄킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 아랄킬옥시 카보닐, 아릴옥시 카보닐, 치환된 (할로)-아랄킬에스테르, 치환된 (할로)-아릴에스테르, 치환된 (할로)-아릴술포닐, 헤테로아릴카보닐, 아랄킬티오우레아, 치환된 (할로)-아릴티오우레아, 알콕시카보닐, 이미노알킬 또는 이미노아랄킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 아릴기는 탄소수 C6~C14의 아릴기이고, 아미노기는 NH2, NHR7또는 NR7R8이고 (여기에서 R7및 R8는 탄소수 C1~C6의 알킬기이다), 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드이고, 알킬기는 탄소수 C1~C6의 알킬기이고, 알케닐기는 탄소수 C2~C6의 알케닐기이고, 알키닐기는 탄소수 C2~C6의 알키닐기이고, 할로알킬기는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 치환된 탄소수 C1~C6의 알킬기이고, 알콕시기는 탄소수 C1~C6의 알콕시기이고, 헤테로사이클릭기는 탄소수 C3~C7의 헤테로사이클로알킬, C3~C7의 헤테로사이클로알킬(C1~C8)알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴(C1~C8)알킬기인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, 아릴기는 탄소수 C6~C14의 아릴기이고, 아미노기는 NH2, NHR7또는 NR7R8이고 (여기에서 R7및 R8는 탄소수 C1~C4의 알킬기이다), 할로겐 원자는 염소 또는 브롬이고, 알킬기는 탄소수 C1~C4의 알킬기이고, 알케닐기는 탄소수 C2~C4의 알케닐기이고, 알키닐기는 탄소수 C2~C4의 알키닐기이고, 할로알킬기는 하나 이상의 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 치환된 탄소수 C1~C4의 알킬기이고, 알콕시기는 탄소수 C1~C4의 알콕시기이고, 헤테로사이클릭기는 탄소수 C3~C7의 헤테로사이클로알킬, C3~C7의 헤테로사이클로알킬(C1~C6)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1~C6)알킬기인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, 탄소수 C6~C14의 아릴기는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 안트라실, 인데닐, 아줄레닐, 비페닐, 비페닐레닐 또는 플루오레닐기를 포함하고, 아미노기는 NH2, NHR7또는 NR7R8이고 (여기에서 R7및 R8는 탄소수 C1~C4알킬기이다), 할로겐 원자는 염소 또는 브롬을 포함하고, 탄소수 C1~C4알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸 또는 3차-부틸기이고, 탄소수 C2~C4알케닐기는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 또는 이소부테닐기이고, 탄소수 C2~C4알키닐기는 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 또는 3-부티닐기이고, 할로알킬기는 플로오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸 또는 트리클로로메틸기이고, 알콕시기는 탄소수 C1~C4의 알콕시기이고, 헤테로사이클릭기에서 적당한 헤테로사이클로알킬기는 피페리딜, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 기이고; 적당한 헤테로아릴기는 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌일, 피라닐, 퓨릴, 벤조퓨릴, 티에닐, 벤즈티에닐, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴기인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, R1은 수소, 니트로, 아미노, 할로겐 또는 알킬이고; R2는 수소, 할로겐 또는 할로알킬; R3는 니트로, 할로겐, 할로알킬 또는 알킬; R4는 수소, 니트로, 할로겐 또는 아미노인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, R1및 R3는 할로겐인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, R1및 R3는 염소인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 제5항에 있어서, R1및 R3는 염소이고 R2및 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, R5는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시이고; R6는 아랄킬, 헤테로사이클 고리, 헤테로아릴알킬, 아릴 카보닐, 아랄킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 치환된 (할로)-아랄킬에스테르, 치환된 (할로)-아릴에스테르, 치환된 (할로)-아릴술포닐, 헤테로아릴카보닐, 아랄킬티오우레아, 치환된 (할로)-아릴티오우레아, 알콕시카보닐, 이미노알킬 또는 이미노아랄킬이며; X는 산소원자 또는 NH인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  10. 제9항에 있어서, R5는 수소 또는 할로겐이고; R6는 아랄킬, 헤테로사이클 고리, 헤테로아릴알킬, 아릴 카보닐, 아랄킬 카보닐, 알콕시 카보닐, 치환된 (할로)-아랄킬에스테르, 치환된 (할로)-아릴에스테르, 치환된 (할로)-아릴술포닐, 헤테로아릴카보닐, 아랄킬티오우레아, 치환된 (할로)-아릴티오우레아, 알콕시카보닐, 이미노알킬 또는 이미노아랄킬이며; X는 산소원자 또는 NH인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  11. 제1항에 있어서, 화합물은 3-(4-벤질옥시-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(피페리딘-4-일옥시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 7-클로로-4-하이드록시-3-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-1H-퀴놀린-2-온, 3-[4-{2-(3-브로모페닐)아세트아미도}-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 3-[4-(3-클로로페닐아미도)-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 3-[4-(4-클로로페닐술폰아미도)-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(니코틴아미도)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-3-[4-(2-퓨라미도)-페닐술파닐]-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 3-(4-벤질티오우레이도-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 3-[4-{(3-클로로페닐)-티오우레이도}-페닐술파닐]-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(이소부톡시카보닐)아미노-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-온, 5,7-디클로로-3-[4-(4-클로로-벤질아미노)-페닐술파닐]-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드, 3-(4-아미노-페닐술파닐)-5,7-디클로로-4-하이드록시-1H-퀴놀린-2-온 하이드로클로라이드, 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-[4-(1-이미노-에틸아미노)-페닐술파닐]-1H-퀴놀린-2-하이드로클로라이드 및 5,7-디클로로-4-하이드록시-3-{4-[(이미노-페닐-메틸)-아미노]-페닐술파닐}-1H-퀴놀린-2-온 중에서 어느 하나인 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  12. 하기 화학식 2의 구조를 가지는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    [화학식 2]
    Figure kpo00061
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 X는 제1항에 기재된 바와 같다.
  13. 제12항에 있어서, 화합물은 6-[2-(4-벤질옥시-페닐술파닐)-아세틸아미노]-2,4-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-{2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-{2-[4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-{2-[4-(2-피리딘-2-일-에톡시)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르, 4-클로로-2-[2-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-아세틸아미노]-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-[2-(4-페닐아세틸아미노-페닐술파닐)-아세틸아미노]-벤즈산 메틸 에스테르, 2-(2-{4-[2-(3-브로모-페닐)-아세틸아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-4,6-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-{2-[4-(4-클로로벤젠술포닐아미노)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-[2-(4-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-[2-{4-[[(퓨란-2-카보닐)-아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르, 2-{2-[4-(3-벤질-티오우레이도)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-4,6-디클로로-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-[2-{4-[3-(3-클로로페닐)-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르, 2,4-디클로로-6-(2-{4-[(이소부톡시-카르보닐)-아미노]-페닐술파닐}-아세틸아미노)-벤즈산 메틸 에스테르 및 2,4-디클로로-6-{2-[4-클로로-벤질아미노)-페닐술파닐]-아세틸아미노}-벤즈산 메틸 에스테르 중에서 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화학식 2의 구조를 가지는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  14. 하기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
    [화학식 3]
    Figure kpo00062
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 X는 제1항에 기재된 바와 같다.
  15. 제14항에 있어서, 화합물은 2,4-디클로로-6-[2-(4-히드록시-페닐술파닐)-아세틸아미노]-메틸 에스테르 또는 6-[2-(4-아미노-페닐술파닐)-아세틸아미노]-2,4-디클로로 벤즈산 메틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 화학식 3의 구조를 가지는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
  16. 1) 화학식 7의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드 또는 브로모아세틸 클로라이드와 함께 반응시킴으로써 화학식 5의 화합물을 얻는 단계 (제1단계); 2) 화학식 5의 화합물과 화학식 6의 화합물을 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는 단계 (제2단계); 3) 화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계 (제3단계); 및 4) 화학식 2의 화합물을 환화 (cyclization)하여 본 발명의 목적 화합물인 화학식 1의 화합물을 얻는 단계 (제4단계)로 이루어지는 것을 특징으로 하는 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체의 제조방법.
    [화학식 2]
    Figure kpo00063
    [화학식 3]
    Figure kpo00064
    [화학식 4]
    Y-R6
    [화학식 5]
    Figure kpo00065
    [화학식 6]
    Figure kpo00066
    [화학식 7]
    Figure kpo00067
  17. 제16항에 있어서, 제2단계에서 제조된 화학식 3의 화합물을 환화시켜 화학식 8의 화합물을 제조하고, 이를 화학식 4의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 본 발명의 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온 유도체의 제조방법.
    [화학식 8]
    Figure kpo00068
KR1019970058546A 1997-03-31 1997-11-06 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 그들의 제조방법 KR100301129B1 (ko)

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