RU2263667C1 - Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция - Google Patents

Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2263667C1
RU2263667C1 RU2004115855/04A RU2004115855A RU2263667C1 RU 2263667 C1 RU2263667 C1 RU 2263667C1 RU 2004115855/04 A RU2004115855/04 A RU 2004115855/04A RU 2004115855 A RU2004115855 A RU 2004115855A RU 2263667 C1 RU2263667 C1 RU 2263667C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
general formula
dioxo
amino
compounds
Prior art date
Application number
RU2004115855/04A
Other languages
English (en)
Inventor
М.В. Дорогов (RU)
М.В. Дорогов
М.Ю. Соловьев (RU)
М.Ю. Соловьев
Д.В. Кравченко (RU)
Д.В. Кравченко
С.Е. Ткаченко (RU)
С.Е. Ткаченко
А.В. Иващенко (RU)
А.В. Иващенко
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия")
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия")
Priority to RU2004115855/04A priority Critical patent/RU2263667C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2263667C1 publication Critical patent/RU2263667C1/ru

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемым солям, N-оксидам или гидратам, обладающим свойствами блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности нейропротекторным действием. Изобретение также относится к фокусированной библиотеке для поиска биологически активных соединений-лидеров, включающей по крайней мере одно гетероциклическое соединение общей формулы 1, и к фармацевтической композиции в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей соединения изобретения в качестве активной субстанции. В соединении общей формулы 1
Figure 00000001
R1 представляет атом водорода; R2 представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный азагетероциклил; или R1 и R2 вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триазабензоциклогептен-8-он. Изобретение также раскрывает способы получения различных соединений общей формулы 1. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Данное изобретение относится к синтезу новых химических веществ, поиску новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров и лекарственных кандидатов, получаемых на основании скрининга комбинаторных или фокусированных библиотек соединений, а также к фармацевтической композиции.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и представляющим интерес как потенциальные физиологически активные вещества (агонисты, антагонисты и модуляторы рецепторов, ингибиторы ферментов, онколитики, антибактериальные и противопаразитарные агенты, и т.д.), к фокусированной библиотеке и фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции новые новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент.
Существует большое количество физиологически активных гетероциклических соединений, включающим 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, в том числе 2-аминопиридин-3-сульфамид [Котовская С.К. и др. Хим. Фарм. Ж., 1979, 13(4), 54-57], 2-аминопиридин-3,4-дисульфамиды [Grapoe E.J. et al. J. Med, Pharm. Chem. 1961, 4, 369-383] и фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты [Fischer, M.; Troschuetz, R. Synthesis, 2003, 10, 1603-1609], представленные ниже
Figure 00000003
Циклизацией 2-аминопиридин-3-сульфамидов А и В альдегидами и кислотами получены соответствующие 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксиды D и Е, представленные ниже в Таблице 1.
Таблица 1
Известные 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксиды D и Е
Figure 00000004
Соед. Ra Rb Rc Rd Литература
D H Н н Н а
D Н Н SO2NH2 СН3 b
D H Н SO2NH2 NH2 b
D Н H SO2NH2 ОН b
D Н H SO2NH2 Cl b
E Н H Н H  
E СН3 H Н H а, с
E NH2 H Н H а
E 3-пиридил H H H d
E Н C2H5 SO2NH2 H е
E CH2SCH2Ph Н SO2NH2 H b
E Н H SO2NH2 СН3 b
E Н H SO2NH2 NH2 b
E Н H SO2NH2 ОН b
E Н H SO2NH2 Cl b
E CH2SCH2Ph H SO2NH2 СН3 b
а Котовская С.К. и др. Хим. Форм. Ж., 1979, 13(4), 54-57.
b Grapoe E.J. et al. J. Med, Pharm. Chem., 1961, 4, 369-383.
с Tullio P. de; et al. Tetrahedron, 1995, 51(11), 3221-3234.
d Osselaere J.P. Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 310-312.
e Yale H.L., Sheehan, J.T. J. Org. Chem., 1961, 26, 4315-4325.
Следует отметить, что среди известных 2(4)Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксидов Е имеются кардиоваскулярные и антигипертенсивные лекарства, действующие как ангиотенсивные AT1 рецептор антагонисты F [Squibb & Sons, 1995, Pat. US 5378704] и активаторы калиевых (АТР) каналов G [University of Liege, Drug Data Rep. 2000, 22(7), 600], а гетероциклы, включающие 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, являются, например, ингибиторами путей сигнальной трансдукции Н [Bristol-Meers Squibb, 1998, Pat. US 6156746].
Figure 00000005
Новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, представляют интерес в качестве нейропротекторов. Глутаматергическая система является основной возбуждающей нейромедиаторной системой в мозге и участвует в реализации целой серии физиологических и патологических процессов. Известно, что широкий круг неврологических заболеваний (таких, как БА, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, а также ишемия мозга) связан с иксайтотоксическим действием нейромедиаторных возбуждающих аминокислот (ВАК) - глутамата и аспартата (Excitatory Ammo Acids and Drug Research, Ed. by M.R.Szewczak & N.J.Hrib, Alan R. Liss, Inc., New York, 1989, p.380; The NMDA Receptor, Eds. Watkins & Collngridge G., 1989, IRL Press). В соответствии с этим механизмом деполяризация мембран нейронов при длительной активации глутаматных рецепторов ЦНС, а именно рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA), и т.н. «non-NMDA»-рецепторов, в частности рецепторов «амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовой кислоты / каиновой кислоты» (АМРА/КА), приводит к нарушению кальциевого гомеостаза в нервных клетках и инициирует целый ряд патологических метаболических процессов (в том числе, образование свободнорадикальных метаболитов), вызывающих в конечном итоге гибель нервных клеток (D.W.Choi, Neuron, 1988, v.1, p.623-634).
Возможность регуляции пула внутриклеточного кальция определяет большое фармакологическое значение специфических блокаторов транспорта кальция, связанного с глутаматными рецепторами ЦНС. В настоящее время ряд антагонистов NMDA- и АМРА/КА рецепторов предложен в качестве антидепрессантов [J.Maj, V.Klimek, Z.Rogoz, G.Skuza - Pol. J. Pharmacol., 1993, v.45, pp.549-553; R.Trullas, P.Skolnick - Eur. J. Pharmacol., 1990, v.185, No 1, pp.1-10], анксиолитиков [R.W.Dunn, R.Corbet, L.L.Martin, J.F.Payack, L.Laws-Ricker, C.A.Wilmot, D.K.Rush, J.F.Cornfeldt, S.Fielding - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp.495-512], противосудорожных препаратов [J.M.Ferkany, W.J.Krezotarski - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361 (Curr. Future Trends Anticonvulsant Anxiety, Stroke Ther.), pp.525-541; W.J.Schmidt, B.Zadow, B.D.Kretschmer. - Aminoacids, 1991, v.1, No 2, pp.225-237) и нейропротекторов (S.Fielding, J.Wilker, J.C.Chernack, V.Ramizer, C.A.Wilmot, M.L.Cornfeldt, K.A.Rudolphi, L.L.Martin, J F.Payck, D.K.Rush - Prog. Clin. Biol. Res., 1990, v.361, pp.495-512 (Curr. Future Trends Anticolvunsant Anxiety, Stroke Ther.); T.Nakao, A.Nishiyama, H.Tanaka, Y.Morimot, S.Takehara - Pat. Jap. 04,257,589 [92,257,589] (C 07 D 495/14) от 12.02.1991).
В случае БА, в частности, предполагается, что один из основных механизмов гибели нервных клеток связан со значительным возрастанием восприимчивости нейронов к иксайтотоксическому действию ВАК в результате воздействия на нервные клетки патологической формы β-амилоидного пептида, играющего ключевую роль в патогенезе БА. В результате этого нетоксические в нормальных условиях концентрации медиатора глутамата становятся в условиях развивающегося β-амилоидоза токсическими для нейронов и вызывают их гибель (Koh et al., Brain Res., 1990, v.533, p.315; Mattson et al., J. Neuroschi., 1992, v.12, p.376).
В этой связи поиск эффективных блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности в ряду антагонистов NMDA-рецепторов мозга, способных защищать нервные клетки от нейротоксического действия избыточных концентраций ионов кальция является оригинальным и перспективным подходом к созданию новых нейропротекторов для лечения и защиты от широкого круга нейродегенеративных заболеваний (Danysz et al., Drug, News & Perspectives, 1995, v.8, №5, p.261).
Учитывая высокий потенциал физиологической активности гетероциклических соединений, включающих 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент и 2,3,4,5-тетрагидро-1,2,5-бензотиадиазепин-4-он-1,1-диоксидный фрагмент, актуальным является разработка новых соединений этого типа, фокусированных библиотек и фармацевтических композиций, включающих этих соединения.
В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых физиологически активных веществ, соединений-лидеров, изобретатели получили не известные ранее новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, которым свойственна физиологическая активность, фокусированную библиотеку и фармацевтическую композицию, включающую эти соединения.
Следует отметить, что несмотря на заметное количество гетероциклических соединений, включающих 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, опубликованных в патентной и научной литературе, некоторые из них до настоящего времени известны не были.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения:
«Комбинаторная библиотека» означает коллекцию соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенную для поиска лида или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.
«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).
«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.
«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.
«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологичекой активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов", или "известный хемотип киназных ингибиторов", и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.
«Заместитель» означает химический радикал или группу, которые присоединяются к другому радикалу, группе или к скэффолду, включая, но не ограничивая атом галогена, «инертный заместитель», нитро группа, сульфо группа, сульфамидная группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, алкоксикарбонильная группа, карбамоильная группа и др.
«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал, инертный к дальнейшим превращениям и к среде, включая, но не ограничивая С1-С7 алкил, С2-С7 алкенил, С2-С7 алкинил, С1-С7 алкокси, С7-С12 аралкил, замещенный аралкил, С7-С12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2-С12 алкоксиалкил, С2-С10 алкилсульфинил, С2-С10 алкилсульфонил, (СН2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил, где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертными заместителями» являются C1-С7 алкил, С2-C7 алкенил, С2-С7 алкинил, C1-С7 алкокси, С7-C12 аралкил, С7-C12 алкарил, С3-С10 циклоалкил, С3-С10 циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (СН2)m-O-(C1-С7алкил), -(CH2)m-N(C1-С7алкил)n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая, но не ограничивая: инертный заместитель, атом галогена, нитро группа, циано группа, сульфо группа, гидроксильная группа, амино группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого имеется один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, амино-метоксикарбонил-метил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная амино группа означает амино группу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламино группа, N,N-диалкиламино группа, N-ацил-N-арил-амино группа, ацетил-метоксикарбонилметил-амино группа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.
«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают, соответственно, группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламино группы, N,N-диалкиламино группы, N-ацил-N-арил-амино группы, ацил-метоксикарбонилметил-амино группы и др.
«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждый из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин или неконденсированным, например как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.
«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.
«Азогетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин.
«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.
«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.
Целью настоящего изобретения являются новые гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент.
Поставленная цель достигается гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1
Figure 00000006
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:
R1 представляет атом водорода;
R2 представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу необязательно замещенную амино группу необязательно замещенный азогетероцикл;
или R1 и R2 вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-он, исключая фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты.
Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются 2-аминопиридин-3-сульфокислоты и их производные общей формулы 1.1
Figure 00000007
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:
R2 имеет вышеуказанное значение.
Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются 1,1-диоксо-4H-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазины с необязательно замещенными аннелированными карбоциклами или гетероциклами общей формулы 1.2
Figure 00000008
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:
R3 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный С1-С3алкилоксикарбонилС1-С3алкил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный аминокарбонилС1-С3алкил или необязательно замещенный аминокарбонилС1-С3алкил,
или R3 и R4 вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный циклоалкил или циклоакенил, необязательно замещенный арил или гетероциклил.
Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны общей формулы 1.3
Figure 00000009
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:
R5 и R6 независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель, а R7 и R8 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, остаток аминокислоты или необязательно замещенную этиленовую группу.
Согласно изобретению предпочтительными гетероциклическими соединениями, включающими 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, являются амиды 3-(1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-пропионовой кислоты общей формулы 1.4
Figure 00000010
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами, в которых:
R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, а R9 представляет необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азогетероцикл.
Новые 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамиды 1.1 получают с использованием общеизвестных способов синтеза, в частности, сульфохлорированием 2-амино-5-бромпиридина 2 и взаимодействием образующегося сульфохлорида 3 с аминами или азагетеро циклам и общей формулы 4 по приведенной ниже схеме 1:
Схема 1
Figure 00000011
в которых R2 имеют вышеуказанное значение.
Данное изобретение относится к способу получения 7-бром-1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазинов с необязательно замещенными аннелированными карбоциклами общей формулы 1.2, который заключается во взаимодействии 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот общей формулы 5 по схеме 2:
Схема 2
Figure 00000012
Данное изобретение относится к способу получения 3-бром-5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны общей формулы 13, который заключается во взаимодействии 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 с α-аминокислотами или их эфирами 6 и последующей циклизации образующихся соединений 1.1(а) по схеме 3
Figure 00000013
Амиды 3-(1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-пропионовой кислоты общей формулы 1.4 получают исходя из 5,5-диоксо-3,5-дигидро-2Н-5-тиа-4,9,9b-триаза-циклопента[а]нафталин-1-онов общей формулы 1.2 по приведенной ниже схеме 4:
Схема 4
Figure 00000014
в которых R3 и R4 имеют вышеуказанное значение; R9 представляет необязательно замещенную амино группу, необязательно замещенный азогетероцикл.
Целью настоящего изобретения являются фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров.
Поставленная цель достигается фокусированной библиотекой, включающей, по крайней мере, одно гетероциклическое соединение, включающее 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.
Целью настоящего изобретения являются новая фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, включающей по крайней мере одно гетероциклическое соединение, включающее 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, N-оксид или гидрат.
Фармацевтически приемлемые соли соединений могут быть получены традиционным путем, например действием на соединения соответствующей кислотой или основанием. N-оксиды могут быть получены окислением соответствующих азотсодержащих соединений. Гидраты соединений могут быть получены, например, при перекристаллизации из водных растворов, или образуются спонтанно в процессе синтеза.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров получения конкретных соединений и фокусированной библиотеки. Структуры полученных соединений подтверждались данными хроматографического и спектрального анализа.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Пример 1. 2-Амино-5-бромпиридин-3-сульфамид 1.1(1). Прибавляли небольшими порциями 2-амино-5-бромпиридин 2 [54 г (0,31 моль)] к охлажденной на ледяной бане хлорсульфоновой кислоте [200 мл (3 моль)]. Смесь кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смесь выливали на 500 г мелко раздробленного льда при интенсивном перемешивании. Образовавшийся при этом желтый осадок 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 отфильтровывали, промывали холодной водой, затем петролейным эфиром и высушивали. Получали 72,4 г (86%), 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 с т.пл. 151-153°С. Полученный продукт 3 [72,4 г (0,27 моль)] суспендировали при перемешивании в 1000 мл 10% водного раствора аммиака. Через 0,5 часа суспензию концентрировали под вакуумом до объема 300 мл. Образовавшийся осадок 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) отфильтровывали, промывали водой и петролейным эфиром. Получали 41,5 г (61%) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) (Таблица 2).
Пример 2. Общая методика синтеза замещеных 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидов 1.1(2-169). Способ получения фокусированной библиотеки 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидов 1.1(2-169). Раствор 0,27 г (0,003 моль) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3 в 3 мл диоксана охлаждали на ледяной бане до температуры 5°С и при интенсивном перемешивании прибавляли раствор 0,003 моль амина 4 и 0,28 г (0,0035 моль) пиридина в 2 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при температуре 50°С в течение 1 часа. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок очищали перекристаллизацией из пропанола-2, отфильтровывали, промывали холодной водой и высушивали. Получали фокусированную библиотеку состоящую из замещеных 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидов 1.1(2-169), представленных в таблице 2.
Таблица 2
№ п.п. соед. 1.1 Формула Мол. Вес. Аналитические данные
1
Figure 00000015
 252,09 Спектр ЯМР 1Н: 6,4 (с, 2Н, NH2), 7,3 (с, 2Н, SO2NH2), 7,9 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 4CH), 8,1 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 6CH). LC MS, m/z 253 (M+1).
2
Figure 00000016
 364,17 LC MS, m/z 365 (M+1)
3
Figure 00000017
 370,23 LC MS, m/z 371 (M+1)
4
Figure 00000018
 388,24 LC MS, m/z 389 (M+1)
5
Figure 00000019
 421,11 LC MS, m/z 422 (M+1)
6
Figure 00000020
 360,28 LC MS, m/z 361 (M+1)
7
Figure 00000021
 446,37 LC MS, m/z 447 (M+1)
8
Figure 00000022
 368,25 LC MS, m/z 369 (M+1)
9
Figure 00000023
 396,19 LC MS, m/z 397 (M+1)
10
Figure 00000024
 430,63 LC MS, m/z 432 (M+1)
11
Figure 00000025
 343,20 LC MS, m/z 344 (M+1)
12
Figure 00000023
 329,18 LC MS, m/z 330 (M+1)
13
Figure 00000026
 358,22 LC MS, m/z 359 (M+1)
14
Figure 00000027
 358,22 LC MS, m/z 359 (M+1)
15
Figure 00000028
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
16
Figure 00000029
 308,20 LC MS, m/z 309 (M+1)
17
Figure 00000030
 308,20 LC MS, m/z 309 (M+1)
18
Figure 00000031
 362,63 Т.пл. 196-198°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,90 (с, 3Н, СН3),6,62(с, 2Н, NH2), 7,09 (д, 2Н, J=9,3 Hz, 2ArH), 7,18(д, 2H, J=9,3 Hz, 2АrН), 7,87 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,10 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 10,38 (c, lH, NH). LC MS, m/z 364 (М+1)
19
Figure 00000032
 376,66 LC MS, m/z 378 (M+1)
20
Figure 00000033
 422,69 LC MS, m/z 424 (M+1)
21
Figure 00000034
 376,66 LC MS, m/z 378 (M+1)
22
Figure 00000035
 390,69 LC MS, m/z 392 (M+1)
23
Figure 00000036
 348,26 LC MS, m/z 349 (M+1)
24
Figure 00000037
 334,24 LC MS, m/z 335 (M+1)
25
Figure 00000038
 362,29 LC MS, m/z 363 (M+1)
26
Figure 00000039
 320,21 LC MS, m/z 321 (M+1)
27
Figure 00000040
 364,17 LC MS, m/z 365 (M+1)
28
Figure 00000041
 388,24 LC MS, m/z 389 (M+1)
29
Figure 00000042
 388,24 LC MS, m/z 389 (M+1)
30
Figure 00000043
 416,30 LC MS, m/z 417 (M+1)
31
Figure 00000044
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
32
Figure 00000045
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
33
Figure 00000046
 336,25 Т.пл. 137-139°С. Спектр ЯМР 1: 0,89 (т, 6Н, 2СН3), 1,55 (секст, 4Н, 2ССН2С), 3,14 (т, 4Н, CH2NCH2), 6,49 (с, 2Н, NH2), 7,86 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,17 (д, lH, J6-4=2,3 Hz, 6CH). LC MS, m/z 337 (M+1)
34
Figure 00000047
 400,25 LC MS, m/z 401 (M+1)
35
Figure 00000048
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
36
Figure 00000049
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
37
Figure 00000050
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
38
Figure 00000051
 392,27 LC MS, m/z 393 (M+1)
39
Figure 00000052
 393,26 LC MS, m/z 394 (M+1)
40
Figure 00000053
 348,26 LC MS, m/z 349 (M+1)
41
Figure 00000054
 346,18 LC MS, m/z 347 (M+1)
42
Figure 00000055
 346,18 LC MS, m/z 347 (M+1)
43
Figure 00000056
 334,24 LC MS, m/z 335 (M+1)
44
Figure 00000057
 354,23 LC MS, m/z 355 (M+1)
45
Figure 00000058
 363,24 LC MS, m/z 364 (M+1)
46
Figure 00000059
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
47
Figure 00000060
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
48
Figure 00000061
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
49
Figure 00000062
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
50
Figure 00000063
 334,24 LC MS, m/z 335 (M+1)
51
Figure 00000064
 334,24 LC MS, m/z 335 (M+1)
52
Figure 00000065
 334,24 LC MS, m/z 335 (M+1)
53
Figure 00000066
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
54
Figure 00000067
 397,30 LC MS, m/z 398 (M+1)
55
Figure 00000068
 386,23 LC MS, m/z 387 (M+1)
56
Figure 00000069
 306,18 Т.пл. 166-168°С. Спектр ЯМР 1Н: 1,88 (м, 4Н, 2СН2), 3,29 (т, 4Н, CH2NCH2), 6,61 (с, 2Н, NH2), 7,86 (д, 1H,J4.6=2,3 Hz, 4CH), 8,19 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH). LC MS, m/z 307 (М+1)
57
Figure 00000070
 407,27 LC MS, m/z 408 (M+1)
58
Figure 00000071
 384,30 LC MS, m/z 385 (М+1)
59
Figure 00000072
 431,74 LC MS, m/z 433 (М+1)
60
Figure 00000073
 403,34 LC MS, m/z 404 (М+1)
61
Figure 00000074
 425,35 Т.пл. 171-173°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,14 (с, 3Н, СН3), 2,24 (с, 3Н, СН3), 2,89 (м, 4Н, CH2NCH2), 3,29 (м, 4Н, CH2NCH2), 6,65 (с, 2Н, NH2), 6,84 (м, 2Н, 4',6'СН), 6,98 (т, 1Н, 5'СН), 7,86 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,24 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz,
      6CH). LC MS, m/z 426 (M+1)
62
Figure 00000075
 425,35 LC MS, m/z 426 (M+1)
63
Figure 00000076
 368,25 LC MS, m/z 369 (M+1)
64
Figure 00000077
 342,22 LC MS, m/z 343 (M+1)
65
Figure 00000078
 418,27 LC MS, m/z 419 (M+1)
66
Figure 00000079
 376,66 LC MS, m/z 378 (M+1)
67
Figure 00000080
 370,27 LC MS, m/z 371 (M+1)
68
Figure 00000081
 348,26 LC MS, m/z 349 (M+1)
69
Figure 00000082
 294,17 LC MS, m/z 295 (M+1)
70
Figure 00000083
 351,27 LC MS, m/z 352 (M+1)
71
Figure 00000084
 400,25 LC MS, m/z 401 (M+1)
72
Figure 00000085
 388,24 LC MS, m/z 389 (M+1)
73
Figure 00000086
 421,11 LC MS, m/z 422 (M+1)
74
Figure 00000087
 376,66 LC MS, m/z 378 (M+1)
75
Figure 00000088
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
76
Figure 00000089
 322,23 LC MS, m/z 323 (M+1)
77
Figure 00000090
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
78
Figure 00000091
 335,22 LC MS, m/z 336 (M+1)
79
Figure 00000092
 336,21 LC MS, m/z 337 (M+1)
80
Figure 00000093
 370,27 LC MS, m/z 371 (M+1)
81
Figure 00000094
 394,29 LC MS, m/z 395 (M+1)
82
Figure 00000095
 439,33 LC MS, m/z 440 (M+1)
83
Figure 00000096
 411,32 LC MS, m/z 412 (M+1)
84
Figure 00000097
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
85
Figure 00000098
 370,23 LC MS, m/z 371 (M+1)
86
Figure 00000099
 374,28 LC MS, m/z 375 (M+1)
87
Figure 00000100
 384,30 LC MS, m/z 385 (M+1)
88
Figure 00000101
 465,29 LC MS, m/z 466 (M+1)
89
Figure 00000102
 403,34 LC MS, m/z 404 (M+1)
90
Figure 00000103
 398,28 LC MS, m/z 399 (M+1)
91
Figure 00000104
 370,27 LC MS, m/z 371 (M+1)
92
Figure 00000105
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
93
Figure 00000106
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
94
Figure 00000107
 322,23 LC MS, m/z 323 (M+1)
95
Figure 00000108
 360,21 LC MS, m/z 361 (M+1)
96
Figure 00000109
 370,27 LC MS, m/z 371 (M+1)
97
Figure 00000110
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
98
Figure 00000111
 322,23 LC MS, m/z 323 (M+1)
99
Figure 00000112
 382,28 LC MS, m/z 383 (M+1)
100
Figure 00000113
 348,26 LC MS, m/z 349 (M+1)
101
Figure 00000114
 348,26 LC MS, m/z 349 (M+1)
102
Figure 00000115
 464,19 LC MS, m/z 465 (M+1)
103
Figure 00000116
 348,26 LC MS, m/z 349 (M+1)
104
Figure 00000117
 392,27 LC MS, m/z 393 (M+1)
105
Figure 00000118
 425,35 LC MS, m/z 426 (M+1)
106
Figure 00000119
 362,29 LC MS, m/z 363 (M+1)
107
Figure 00000120
 407,29 LC MS, m/z 408 (M+1)
108
Figure 00000121
 348,24 LC MS, m/z 349 (M+1)
109
Figure 00000122
 360,21 LC MS, m/z 361 (M+1)
110
Figure 00000123
 396,19 LC MS, m/z 397 (M+1)
111
Figure 00000124
 392,66 LC MS, m/z 394 (M+1)
112
Figure 00000125
 392,66 LC MS, m/z 394 (M+1)
113
Figure 00000126
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
114
Figure 00000127
 446,37 LC MS, m/z 447 (M+1)
115
Figure 00000128
 384,30 LC MS, m/z 385 (M+1)
116
Figure 00000129
 349,25 LC MS, m/z 350 (M+1)
117
Figure 00000130
 380,62 LC MS, m/z 382 (M+1)
118
Figure 00000131
 400,27 LC MS, m/z 401 (M+1)
119
Figure 00000132
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
120
Figure 00000133
 384,30 LC MS, m/z 385 (M+1)
121
Figure 00000134
 324,20 LC MS, m/z 325 (M+1)
122
Figure 00000135
 352,25 LC MS, m/z 353 (M+1)
123
Figure 00000136
 415,29 LC MS, m/z 416 (M+1)
124
Figure 00000137
 435,32 LC MS, m/z 436 (M+1)
125
Figure 00000138
 368,25 LC MS, m/z 369 (M+1)
126
Figure 00000139
 360,21 LC MS, m/z 361 (M+1)
127
Figure 00000140
 412,19 LC MS, m/z 413 (M+1)
128
Figure 00000141
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
129
Figure 00000142
 416,30 LC MS, m/z 417 (M+1)
130
Figure 00000143
 370,27 LC MS, m/z 371 (M+1)
131
Figure 00000144
 425,35 LC MS, m/z 426 (M+1)
132
Figure 00000145
 413,34 LC MS, m/z 414 (M+1)
133
Figure 00000146
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
134
Figure 00000147
 356,24 LC MS, m/z 357 (M+1)
135
Figure 00000148
 342,22 LC MS, m/z 343 (M+1)
136
Figure 00000149
 346,18 LC MS, m/z 347 (M+1)
137
Figure 00000150
 362,63 LC MS, m/z 364 (M+1)
138
Figure 00000151
 376,66 LC MS, m/z 378 (M+1)
139
Figure 00000152
 332,18 LC MS, m/z 333 (M+1)
140
Figure 00000153
 425,31 LC MS, m/z 426 (M+1)
141
Figure 00000154
 342,22 LC MS, m/z 343 (M+1)
142
Figure 00000155
 308,20 LC MS, m/z 309 (M+1)
143
Figure 00000156
 320,21 LC MS, m/z 321 (M+1)
144
Figure 00000157
 322,18 LC MS, m/z 323 (M+1)
145
Figure 00000158
 386,27 LC MS, m/z 387 (M+1)
146
Figure 00000159
 308,20 LC MS, m/z 309 (M+1)
147
Figure 00000160
 386,23 LC MS, m/z 387 (M+1)
148
Figure 00000161
 342,22 LC MS, m/z 343 (M+1)
149
Figure 00000162
 358,22 LC MS, m/z 359 (M+1)
150
Figure 00000163
 444,35 LC MS, m/z 445 (M+1)
151
Figure 00000164
 370,27 LC MS, m/z 371 (М+1)
152
Figure 00000165
 376,30 LC MS, m/z 377 (M+1)
153
Figure 00000166
 379,32 LC MS, m/z 380 (M+1)
154
Figure 00000167
 376,66 LC MS, m/z 378 (M+1)
155
Figure 00000168
 386,27 LC MS, m/z 387 (M+1)
156
Figure 00000169
 391,33 LC MS, m/z 392 (M+1)
157
Figure 00000170
 402,27 LC MS, m/z 403 (M+1)
158
Figure 00000171
 412,35 LC MS, m/z 413 (M+1)
159
Figure 00000172
 400,30 LC MS, m/z 401 (M+1)
160
Figure 00000173
 438,27 LC MS, m/z 439 (M+1)
161
Figure 00000174
 398,32 LC MS, m/z 399 (M+1)
162
Figure 00000175
 414,32 LC MS, m/z 415 (M+1)
163
Figure 00000176
 386,27 LC MS, m/z 387 (M+1)
164
Figure 00000177
 376,32 LC MS, m/z 377 (M+1)
165
Figure 00000178
 458,36 LC MS, m/z 459 (M+1)
166
Figure 00000179
 385,29 LC MS, m/z 386 (M+1)
167
Figure 00000180
 372,24 LC MS, m/z 373 (M+1)
168
Figure 00000180
 402,27 LC MS, m/z 403 (M+1)
169
Figure 00000181
 376,30 LC MS, m/z 377 (M+1)
Пример 3. Общая методика синтеза 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(170, 171). К раствору 0,15 моль аминокислоты и 12 г (0,3 моль) NaOH в 300 мл воды при интенсивном перемешивании прибавляли 27,15 г (0,1 моль) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида 3. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5-2 часов до образования прозрачного раствора. Затем к полученному раствору прибавляли уксусную кислоту до рН = 6. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Получали 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислоты 1.1(170, 171) (Таблица 3).
Пример 4. Общая методика синтеза амидов 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(172-241). Способ получения фокусированной библиотеки амидов 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(172-241). Смесь 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановой кислоты 1.1(170, 171) [0,3 г (0,001 моль)] и карбодиимидазола [0,15 г (0,0009 моль)] растворяли в 3 мл диоксана. Раствор перемешивали при температуре 40°С в течение 1,5 часов. Смесь охлаждали, затем прибавляли 0,001 моль амина 4 и перемешивали образовавшуюся смесь при температуре 50°С в течение 1 часа, а затем при температуре 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пропанола-2. Получали фокусированную библиотеку амидов 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамидоалкановых кислот 1.1(172-241), представленных в таблице 3.
Таблица 3
№ п.п. соед. 1.1 Формула Мол. Вес. Аналитические данные
170
Figure 00000182
 324,15 Выход 25,3 г (78%), т.пл. 225-227°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,89 (с, 3Н, NCH3), 4,00 (с, 2Н, NCH2), 6,64 (с, 2Н, NH2), 7,90 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,17 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 12,12 (с, 1Н, СООН). ИК, см-1: 3463 (NH2), 1717 (С=О), 1633 (NH2), 1322 (SO2), 1240(С-O-), 1139 (SO2). LC MS, m/z 325 (M+1)
171
Figure 00000183
 324,15 Выход 27,2 г (84%), т.пл. 201-203°С. Спектр ЯМР 1H: 2,39 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH2), 3,02 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH2), 6,55 (с, 2H, NH2), 7,85 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO2NH), 7,91 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,15 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 12,16 (с, 1Н, COOH). LC MS, m/z 325 (M+1)
172
Figure 00000184
 459,32 LC MS, m/z 460 (M+1)
173
Figure 00000185
 414,28 Выход 77%, т.пл. 125-127°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,87 (с, 3Н, МСН3), 3,93 (с, 2H, NCH2CO), 4,44 (д, 2H, J=5,7 Hz, NCH2), 6,76 (с, 2H, NH2), 7,18 (т, 1Н, 4′CH), 7,30 (д, 1h, 3′ch), 7,68 (т. 1h, 5′ch), 7,95 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,18 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 8,47 (т, 1H, J=5,7 Hz, NH). LC MS, m/z 415 (M+1)
174
Figure 00000186
 414,28 LC MS, m/z 415(M+1)
175
Figure 00000187
 429,30 LC MS, m/z 430(M+1)
176
Figure 00000188
 429,30 LC MS, m/z 430(M+1)
177
Figure 00000189
 427,32 LC MS, m/z 428(M+1)
178
Figure 00000190
 447,74 LC MS, m/z 449(M+1)
179
Figure 00000191
 419,34 LC MS, m/z 420(M+1)
180
Figure 00000192
 433,37 LC MS, m/z 434(M+1)
181
Figure 00000193
 391,29 LC MS, m/z 392 (M+1)
182
Figure 00000194
 459,32 Выход 83%, т.пл. 143-145°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,91 (с, 3Н, NCH3), 3,78 (с, 3Н, ОСН3), 3,89 (с, 3Н, ОСН3), 4,07 (с, 2Н, NCH2), 6,41 (дд, 1Н, J5'-6'=8,8 Hz, J5'-3'=1,9 Hz, 5'CH), 6,49 (д, 1H, J3'-5'=1,9 Hz, 3'CH), 6,75 (с, 2Н, NH2), 7,88 (д, 1Н, J6'-5'=8,8 Hz, 6'CH), 7,97 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,20 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 8,88 (с, 1Н, NH). LC MS, m/z 460 (M+1)
183
Figure 00000195
 459,32 LC MS, m/z 460 (M+1)
184
Figure 00000196
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
185
Figure 00000197
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
186
Figure 00000198
 443,32 LC MS, m/z 444 (M+1)
187
Figure 00000199
 427,32 Выход 87%, т.пл. 180-182°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,33 (с, 3Н, ССН3), 2,84 (с, 3Н, NCH3), 3,86 (с, 2Н, NCH2CO), 4,27 (д, 2Н, J=5,4 Hz, NCH2Ar), 6,81 (с, 2Н, NH2), 7,09 (д, 2Н, J=7,2 Hz, 2ArH), 7,15 (д, 2Н, J=7,2 Hz, 2ArH), 7,95 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,19 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 8,34 (т, 1Н, J=5,4 Hz, NH). LC MS, m/z 428 (M+1)
188
Figure 00000200
 468,38 LC MS, m/z 469 (M+1)
189
Figure 00000201
 441,35 LC MS, m/z 442 (M+1)
190
Figure 00000202
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
191
Figure 00000203
 469,36 LC MS, m/z 470 (M+1)
192
Figure 00000204
 441,35 Выход 86%, т.пл. 161-163°С. Спектр ЯМР 1Н: 1,24 (д, 6Н, J=7,7 Hz, 2СН3), 2,86 (септ, 1Н, J=7,7 Hz, CH), 2,91 (с, 3Н, NCH3), 4,05 (с, 1Н, NCH2), 6,72 (с, 2Н, NH2), 7,09 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 7,46 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 7,97 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,19 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 9,73 (с, 1Н, NH). LC MS, m/z 442 (M+1)
193
Figure 00000205
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
194
Figure 00000206
 419,34 LC MS, m/z 420 (M+1)
195
Figure 00000207
 433,37 LC MS, m/z 434 (M+1)
196
Figure 00000208
 431,29 LC MS, m/z 432 (M+1)
197
Figure 00000209
 451,70 LC MS, m/z 453 (M+1)
198
Figure 00000210
 463,74 LC MS, m/z 465 (M+1)
199
Figure 00000211
 443,32 LC MS, m/z 444 (M+1)
200
Figure 00000212
 420,33 Выход 73%, т.пл. 120-122°С. Спектр ЯМР 1Н: 1,07 (т, 3Н, J=7,0 Hz, СН3), 2,39 (к, 2Н, J=7,0 Hz, NCH2C), 2,82 (с, 3Н, NCH3), 2,89 (м, 4Н, CH2NCH2), 3,48 (м, 4Н, CH2NCH2), 4,13 (с, 1Н, NCH2CO), 6,72(c, 2H, NH2), 7,93 (д, 1H, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,17 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH). LC MS, m/z 421 (M+1)
201
Figure 00000213
 443,32 LC MS, m/z 444 (M+1)
202
Figure 00000214
 417,26 LC MS, m/z 418 (M+1)
203
Figure 00000215
 447,74 LC MS, m/z 449 (M+1)
204
Figure 00000216
 391,29 LC MS, m/z 392 (M+1)
205
Figure 00000217
 413,30 LC MS, m/z 414 (M+1)
206
Figure 00000218
 447,38 LC MS, m/z 448(M+1)
207
Figure 00000219
 447,74 LC MS, m/z 449(M+1)
208
Figure 00000220
 465,33 LC MS, m/z 466(M+1)
209
Figure 00000221
 368,38 Выход 87%, т.пл. 180-182°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,53 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH2), 3,12 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH2), 3,60 (м, 4Н, CH2NCH2), 3,69 (м, 4Н, CH2NCH2), 6,46 (с, 2Н, NH2), 6,80 (т, 1Н, 4'СН), 6,89 (д, 2Н, 2′,6′CH), 7,20 (т, 2Н, 3′,5′СН), 7,73 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO2NH), 7,95 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4СН), 8,14 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH). LC MS, m/z 369 (M+1)
210
Figure 00000222
 406,28 Выход 74%, т.пл. 232-234°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,65 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH2), 3,15 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH2), 6,51 (с, 2Н, NH2), 6,92 (д, 1Н, J=3,4 Hz, 5′CH), 7,35 (д, 1H, J-3,4 Hz, 4'CH), 7,85 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO2NH), 7,93 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4СН), 8,14 (д, 1H, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 12,05 (с, 1H, NH). LC MS, m/z 407 (M+1).
211
Figure 00000223
 441,31 LC MS, m/z 442 (M+1)
212
Figure 00000224
 459,32 LC MS, m/z 460 (M+1)
213
Figure 00000225
 420,31 LC MS, m/z 421 (M+1)
214
Figure 00000226
 431,35 LC MS, m/z 432 (M+1)
215
Figure 00000227
 467,27 LC MS, m/z 468 (M+1)
216
Figure 00000228
 434,70 LC MS, m/z 436 (M+1)
217
Figure 00000229
 414,28 Выход 82%, т.пл. 153-155°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,40 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH2), 3,08 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH2), 4,39 (д., 2Н, J-5,4 Hz, CONCH2), 6,51 (с, 2Н, NH2), 7,17 (т, 1H, 4'CH), 7,31 (д, 1H 3'СН), 7,68 (т, 1Н, 5'CH), 7,87 (т, 1H, J=5,8 Hz, SO2NH), 7,98 (д, 1Н, J4-6=2,3Hz, 4CH), 8,15 (д, lH, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 8,30 (т, 1Н, J=5,4 Hz, NH), 8,47 (д, 1H, 6'CH). LC MS, m/z 415 (M+1)
218
Figure 00000230
 414,28 LC MS, m/z 415 (M+1)
219
Figure 00000231
 414,28 Выход 80%, т.пл. 214-216°С. Спектр ЯМР 1H: 2,21 (с, 3Н, СН3), 2,61 (т, 2Н, J=6,4 Hz, COCH2), 3,12 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH2), 6,57 (с, 2Н, NH2), 7,10 (м, 1Н, ArH), 7,55 (д, 1Н, ArH), 7,89 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO2NH), 7,95 (д, 1Н, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,15 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH), 8,20 (д, 1Н, ArH). LC MS, m/z 415 (M+1)
220
Figure 00000232
 414,28 LC MS, m/z 415 (M+1)
221
Figure 00000233
 400,26 LC MS, m/z 401 (M+1)
222
Figure 00000234
 429,30 LC MS, m/z 430 (M+1)
223
Figure 00000235
 427,32 Выход 87%, т.пл. 158-160°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,56 (т, 2Н, J=6,4 Hz, СОСН2), 2,89 (с, 3Н, NCH3), 3,10 (к, 2Н, J=6,4 Hz, J=5,8 Hz, NCH2), 4,52 (с, 2Н, NCH2), 6,57 (с, 2Н, NH2), 7,27 (м, 5Н, ArH), 7,82 (т, 1Н, J=5,8 Hz, SO2NH), 7,94 (д, 1H, J4-6=2,3 Hz, 4CH), 8,16 (д, 1Н, J6-4=2,3 Hz, 6CH). LC MS, m/z 428 (M+1)
224
Figure 00000236
 379,28 LC MS, m/z 380 (M+1)
225
Figure 00000237
 433,71 LC MS, m/z 435 (M+1)
226
Figure 00000238
 447,74 LC MS, m/z 449 (M+1)
227
Figure 00000239
 461,77 LC MS, m/z 463 (M+1)
228
Figure 00000240
 419,34 LC MS, m/z 420 (M+1)
229
Figure 00000241
 405,32 LC MS, m/z 406 (M+1)
230
Figure 00000242
 433,37 LC MS, m/z 434 (M+1)
231
Figure 00000243
 391,29 LC MS, m/z 392 (M+1)
232
Figure 00000244
 435,25 LC MS, m/z 436 (M+1)
233
Figure 00000245
 459,32 LC MS, m/z 460 (M+1)
234
Figure 00000246
 459,32 LC MS, m/z 460 (M+1)
235
Figure 00000247
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
236
Figure 00000248
 407,33 LC MS, m/z 408 (M+1)
237
Figure 00000249
 471,33 LC MS, m/z 472 (M+1)
238
Figure 00000250
 427,32 LC MS, m/z 428 (M+1)
239
Figure 00000251
 433,71 LC MS, m/z 434 (M+1)
240
Figure 00000252
 435,25 LC MS, m/z 436 (M+1)
241
Figure 00000253
 429,30 LC MS, m/z 430 (M+1)
Пример 4. Общая методика синтеза пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1 -диоксидов 1.2. Смесь 25,2 г (0,1 моль) 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида 1.1(1) и (0,2 моль) ангидрида 6 кипятили в 200 мл орто-ксилола в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали раствором 8 г (0,2 моль) NaOH в 200 мл воды. Слои отделяли, к водному слою прибавляли уксусную кислоту до достижения рН = 6. Образовывался белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Получали пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксиды, представленные в Таблице 4.
Пример 5. Общая методика синтеза 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-онов 1.34. К смеси 0,01 моль кислоты 1.1 и 1,6 г (0,01 моль) КДИ прибавляли 10 мл диоксана и перемешивали при температуре 40°С в течение 1 часа, а затем при температуре 100°С в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в 10 мл воды. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из диоксана. Получали 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны 1.3 с выходом 70-95% (Таблица 4).
Пример 6. Общая методика синтеза пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксидов 1.4. К смеси 0,001 моль пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксидов 1.2 и 0,15 г (0,0009 моль) карбодиимидазола прибавляли 3 мл диоксана и перемешивали при температуре 70°С в течение 1,5 часа. Затем к смеси прибавляли 0,001 моль амина 4 и перемешивали при температуре 100°С в течение 3 часов. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Затем смесь выливали в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из пропанола-2. Получали пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-1,1-диоксиды 1.4, представленный в Таблице 4.
Таблица 4
№ соед. Формула Мол. Вес. Аналитические данные
1.2(1)
Figure 00000254
 316,13 Выход 59%, т.пл. 229-231°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,69 (т, 2Н, J=7,2 Hz, СН2), 2,89 (т, 2Н, 3=1,2 Hz, COCH2), 8,33 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 6СН), 8,67 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 8CH). ИК, см-1: 1604 (-С(О)-Nтрет), 1291 (SO2), 1154 (SO2). Спектр ЯМР 15N, δ, м.д./Int: -83,88/0,92 (1N), -152,72/12,66 (4N), -232,45/4,36 (2N), LCMS, m/z 317 (M+1)
1.2(2)
Figure 00000255
 364,18 LC MS, m/z 365 (M+1)
1.3(1)
Figure 00000256
 305,14 Выход 92%, т.пл. 205-208°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,9 (с, 3Н, NCH3), 4,35(с, 2Н, НСН2),8,2(д, 1Н, J4-2=2,3 Hz, 4CH), 8,6 (с, 1Н, J2-4=2,3 Hz, 2CH), 10,8 (с, 1Н, NH). ИК, см-1: 3192 (NH), 1673 (С=O), 1568 (δNH), 1356 (SO2), 1170 (SO2). LC MS, m/z 306 (М+1)
1.4(1)
Figure 00000257
 424,28 Выход 51%, т.пл. 216...219°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,72 (т, 2Н, J=7,2 Hz, CH2), 2,98 (т, 2Н, J=7,2 Hz, COCH2), 4,41 (д, 2Н, J=5,7 Hz, NCH2), 7,13 (м, 1H, HetH), 7,32 (д, 1H, HetH), 7,64 (т, 1H, HetH), 8,40 (т, 1H, 8,43 (м,1Н, HetH), 8,31 (д, 1H, J=2,3 Hz, 8CH), 8,40 (т, 1Н, J=5,7 Hz, CONH), 8,67 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 6CH), 12,84 (c, 1H, NH). LC MS, m/z 425 (M+1)
1.4(2)
Figure 00000258
 435,30 LC MS, m/z 436 (M+1)
1.4(3)
Figure 00000259
 417,28 LC MS, m/z 418 (M+1)
1.4(4)
Figure 00000260
 429,34 LC MS, m/z 430 (M+1)
1.4(5)
Figure 00000261
 423,29 Выход 54%, т.пл. 245-248°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,29 (с, 3Н, СН3), 2,81 (т, 2Н, J=7,2 Hz, CH2), 2,99 (т, 2Н, J=7,2 Hz, СОСН2), 7,01 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 7,44 (д, 2Н, J=7,9 Hz, 2ArH), 8,33 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 8CH), 8,68 (д, 1Н, J=2,3 Hz, 6CH), 9,78 (с, 1H, CONH), 12,87 (с, 1Н, NH). ИК, см-1: 3354 (NH), 1665 (ОС), 1530 (δNH), 1304 (SO2), 1150 (SO2). LC MS, m/z 424 (M+1)
1.4(6)
Figure 00000262
 423,29 Выход 61%, т.пл. 293...6°С. Спектр ЯМР 1Н: 2,67 (т, 2Н, J=7,2 Hz, CH2), 2,74 (т, 2Н, J=7,2 Hz, COCH2), 3,32 (с, 3Н, СН2), 6,83 (д, 1H, 4'СН), 7,15 (т, 1H, 5'CH), 7,41 (д, 1H, 6′СН), 7,50 (с, 1H, 2'CH), 8,02 (д, 1H, J=2,3 Hz, 8CH), 8,53 (д, 1H, J=2,3 Hz, 6CH), 8,50 (с, 1H, CONH), 10,25 (с, 1H, NH). LC MS, m/z 424 (M+1)
1.4(7)
Figure 00000263
 403,26 LC MS, m/z 404 (M+1)
Пример 7. Способ получения фармацевтической композиции в форме таблеток. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг 3-(7-бром-1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-1-морфолин-4-ил-пропан-1-она 1.4(7) и спресовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного инградиента другие 1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-пирроло[3,4-с]хинолины общей формулы 1.
Пример 8. Способ получения фармацевтической композиции в форме капсул. Тщательно смешивают 3-бром-6-метил-5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-она 1.3(1) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 9. Способ получения фармацевтической композиции в форме инъекций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций. Смешивают 500 мг 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоты (4-хлор-3-трифторметилфенил)-амида 1.1(10) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.
Пример 10. Оценка кальций-блокаторных свойств соединений общей формулы 1. Составили фокусированную библиотеку, включающую известные антипротеазные лиганды и 253 гетероциклических соединения общей формулы 1, представленные в таблицах 2, 3 и 4. Взаимодействие соединений с системой глутамат-зависимого Са2+-захвата исследовалось на Р2-фракции синаптосом, выделенных из мозга новорожденных (8-11 дней) крыс по методике, описанной ранее [Соляков Л.С. и др., Нейрохимия, 1989, т.8, №3, с.395]. Синаптосомы помещались в инкубационный буфер А (132 мМ NaCl, 51 мМ KCl, 5 мМ HEPES) и выдерживались при температуре 0°С в течение всего эксперимента. Аликвоты синаптосом (50 мкл) помещались в среду А, содержащую исследуемые вещества и препарат 45Са2+. Захват Са2+ стимулировался введением в смесь 10 мл раствора 20 мкл глутамата. После 5-минутной инкубации при 30°С процесс прерывали путем фильтрации через GF/B-фильтры, а препарат трижды промывали холодной уксусной кислотой, после чего на сцинтилляционном счетчике "SL-4000" проводилось детектирование радиоактивной метки. Специфический захват Са2+ измерялся по следующим формулам:
K(42/21)=[(Са4-Са2)/(Са2-Ca1)]100%,
где Са2 - захват Са2+ - в присутствии глутамата только (глутамат-индуцированный захват Са2+);
Са3 - захват Са2+ - в присутствии тестируемого вещества (без глутамата);
Са4 - захват Са2+ - в присутствии и глутамата и тестируемого вещества.
В отдельных случаях специфический захват кальция оценивался также по формулам:
К(43/21)=[(Са4-Са3)/(Са2-Ca1)]100%
или К(3/1)=(Са3)/(Са1)]100%.
Установлено, что многие соединения формулы I способны эффективно ингибировать глутамат-зависимый вход кальция (IC50 ≈ 10-50 μM) и, следовательно, проявляют выраженный нейропротекторный эффект.

Claims (10)

1. Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, общей формулы 1
Figure 00000264
или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты,
в которой R1 представляет атом водорода;
R2 представляет атом хлора, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный азагетероциклил;
или R1 и R2 вместе с атомами азота и серы, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазин или необязательно замещенный и необязательно конденсированный с другими циклами 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триазабензоциклогептен-8-он, исключая фениловый эфир 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфокислоту.
2. Гетероциклические соединения по п.1, представляющие 2-аминопиридин-3-сульфокислоты и их производные общей формулы
Figure 00000265
или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты,
в которой R2 имеет вышеуказанное значение.
3. Гетероциклические соединения по п.1, представляющие 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазины с необязательно замещенными аннелированными карбоциклами общей формулы 1.2
Figure 00000266
или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты,
в которой R3 и R4 независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, инертный заместитель, необязательно замещенную гидроксильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенный С1-С3алкилоксикарбонилС1-С3алкил, необязательно замещенный аминокарбонил, необязательно замещенный аминокарбонилС1-С3алкил, или необязательно замещенный аминокарбонилС1-С3алкил или
R3 и R4 вместе с атомами углерода к которому они присоединены образуют необязательно замещенный и необязательно конденсированный циклоалкил или циклоакенил, необязательно замещенный арил или гетероциклил.
4. Гетероциклические соединения по п.1, представляющие 5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триаза-бензоциклогептен-8-оны общей формулы 1.3
Figure 00000267
или их фармацевтически приемлемые соли, N-оксиды или гидраты,
в которой R5 и R6 независимо друг от друга представляют атом водорода или инертный заместитель,
R7 и R8 независимо друг от друга представляют атом водорода, инертный заместитель, остаток аминокислоты или необязательно замещенную этиленовую группу.
5. Гетероциклические соединения по п.1, представляющие амиды 3-(1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-e][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-пропионовой кислоты общей формулы 1.4
Figure 00000268
или их фармацевтически приемлемыми солями, N-оксидами или гидратами,
в которой R3 , R4 и R5 имеют вышеуказанное значение,
R9 представляет необязательно замещенную аминогруппу или необязательно замещенный азагетероцикл.
6. Способ получения 1,1-диоксо-4Н-пиридо[2,3-е][1,2,4]тиадиазинов общей формулы 1.2 по п.3 взаимодействием 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфамида формулы с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот общей формулы 5
Figure 00000269
где R3 и R4 имеют значения, указанные в п.3.
7. Способ получения 3-бром-5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5-тиа-1,6,9-триазабензоциклогептен-8-онов общей формулы 1.3 по п.4, взаимодействием 2-амино-5-бромпиридин-3-сульфохлорида с соответствующей α-аминокислотой или ее эфиром общей формулы 6
Figure 00000270
и последующей циклизацией образующихся (2-амино-5-бромпиридин-3-сульфониламино)-уксусных кислот общей формулы 1.1(а),
Figure 00000271
где R6, R7 и R8 имеют вышеуказанное значение.
8. Способ получения амидов 3-(1,1-диоксо-1,4-дигидропиридо[2,3-e][1,2,4]тиадиазин-3-ил)-пропионовых кислот 1.4 по п.5 последовательным действием на 5,5-диоксо-3,5-дигидро-2Н-5-тиа-4,9,9b-триазациклопента[a]нафталин-1-оны общей формулы 1.2 по п.3 карбодиимидазолом, а затем амином или необязательно замещенным азагетероциклом.
9. Фокусированная библиотека для поиска биологически активных соединений-лидеров, включающая по крайней мере одно гетероциклическое соединение общей формулы 1 по п.1.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами блокаторов глутамат-индуцированного транспорта ионов кальция, в частности нейропротекторным действием, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы 1 по п.1.
RU2004115855/04A 2004-05-27 2004-05-27 Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция RU2263667C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004115855/04A RU2263667C1 (ru) 2004-05-27 2004-05-27 Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2004115855/04A RU2263667C1 (ru) 2004-05-27 2004-05-27 Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2263667C1 true RU2263667C1 (ru) 2005-11-10

Family

ID=35865423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004115855/04A RU2263667C1 (ru) 2004-05-27 2004-05-27 Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2263667C1 (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073941B2 (en) * 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
WO2016090317A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FISCHER MICHAEL ET AL."Synthesis of substituted phenyl 2-aminopyridine-3-sulfonates"Synthesis (English), 2003, (10), p.1603-1609. *
КОТОВСКАЯ С.К. и др. «Синтез и свойства пиридо-[ 2,3-е][1,2,4] тиадиазин 1,1-диоксидов» Хим. Фарм. Журнал, 1979, 13(4), 54-57). И.С.ЧЕКМАН, И.Ф.ПОЛЯКОВА «Общая рецептура», Киев, Головное издательство издательского объединения «Вища школа», 1985 г, стр. 4,5 и стр.30-34, 16-18. PIROTTE BERNARD et al. "3-Alkylamino-4H-pyrido[2,3-e]-1,2,4-thiadiazine 1,1-Dioxides Structurally Related to Diazoxide and Pinacidil as Potassium Channel Openers Acting on Vascular Smooth Muscle Cells: Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation". (Journal of Medicinal Chemistry(English), 2000 , 43(8), 1456-1466). PIROTTE BERNARD et al. "4H-1,2,4-Pyridothiadiazine 1,1-Dioxides and 2,3-Dihydro-4H-1,2,4-pyridothiadiazine 1,1-Dioxides Chemically Related to Diazoxide and Cyclothiazide as Powerful Positive Allosteric Modulators of (R/S)-2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic Acid Receptors: Design, Synthesis, Pharmacology, and Structure-Activity Relationships" (Journal of Medicinal Chemistry(English *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9073941B2 (en) * 2010-06-28 2015-07-07 Academia Sinica Compounds and methods for treating tuberculosis infection
WO2016090317A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide derivatives, compositions and methods of use in the treatment of neurodegenerative diseases

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69736812T2 (de) Neue integrin rezeptor antagonisten
JP3130502B2 (ja) 新規なキノリンスルフィド誘導体、その製造方法及び用途
CN105272904B (zh) N-苯基酰胺类化合物及其应用
KR20140116926A (ko) P2x4 수용체 길항제
CA2921200A1 (en) Diazepinyl derivatives and compositions therof useful as p2x4 receptor antagonist
CN106456653A (zh) 高胰岛素血症相关病症的治疗
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
DE60011110T2 (de) Pharmazeutisch wirksame sulfonyl hydrazid-derivate
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
AU2015318324A1 (en) Crystalline forms of tyrosine kinase inhibitors and their salts
CN110143925A (zh) 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用
RU2263667C1 (ru) Гетероциклические соединения, включающие 2-аминопиридин-3-сульфоновый фрагмент, способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция
DE69629838T2 (de) Inhibitoren der kainsäure-neurotoxizität sowie pyridothiazinderivate
CA2845524A1 (en) Substituted methyl amines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof
EP2070908A1 (en) Compound having benzamide skeleton and cyclooxygenase (cox-1)-selective inhibitory activity
RU2261246C1 (ru) Замещенные 7-сульфонил бензо[b][1,4]диазепины (варианты), способы их получения (варианты), фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция
WO2021215537A1 (ja) ２－ヘテロアリールアミノキナゾリノン誘導体
AU2003253114B8 (en) Anthranyl derivatives having an anticholecystokinin activity (anti-cck-1), a process for their preparation, and pharmaceutical use thereof
KR100301129B1 (ko) 3-(치환-페닐티오)-4-하이드록시퀴놀린-2(1h)-온 유도체 및 그들의 제조방법
KR102042778B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2257385C2 (ru) 1,3-диоксо -2,3-дигидро-1h-пирроло[3,4-c]хинолины (варианты), фармацевтические композиции (варианты), способ их получения (варианты) и способы лечения (варианты)
JP6935873B2 (ja) ５−ｈｔ１ａ受容体によってコントロールされるセロトニン作動性制御に対する感受性が高い障害を処置するための新規化合物
RU2267491C1 (ru) Физиологически активная композиция, замещенные 1-оксо-1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, способ их получения, применения и набор
KR100429167B1 (ko) Ｎｍｄａ 수용체 길항제로 작용하는3-아릴티오-4-하이드록시퀴놀린-2(1ｈ)-온 유도체 및그들의 제조방법
RU2243218C1 (ru) Замещенные 1,2-дигидро[2,7]-нафтиридины, фармацевтическая композиция, способ ее получения и применение

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20070528