CN110143925A - 乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用 - Google Patents

乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用，化合物具有如通式I所示的结构，本发明化合物具有较好的抗组蛋白去乙酰化酶的活性和抗肿瘤细胞增殖的活性，可用于制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病的药物，本发明还涉及具有通式I结构化合物的组合物的制药用途。

Description

乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂 及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及其制备方法、药物组合物与医药用途，属于医药技术领域。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)与组蛋白乙酰转移酶(histoneacetyltransferase，HAT)共同维持机体的组蛋白和非组蛋白乙酰化的平衡，而机体内的乙酰化水平一旦发生异常就会导致各种疾病如癌症。
根据细胞定位和同源性差异，人体HDACs家族的18个成员，可以分为Zn2+依赖型的Class I(HDAC1,2,3,8)、Class IIa(HDAC4,5,7,9)、Class IIb(HDAC6,10)、Class IV(HDAC11)和NAD+依赖型的Class III(SIRT1-7)。
2006年，Vorinostat(SAHA)被美国FDA批准上市用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤，在肿瘤的治疗中取得了较大突破。随后，Romidepsin(FK-228)、Belinostat(PXD-101)、Panobinostat(LBH-589)和Chidamide(CS055))也相继被批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤和外周T-细胞淋巴瘤，并取得了良好的效果。
虽然SAHA、LBH-589等HDAC抑制剂在癌症治疗方面取得了一定的成果，但是目前已上市的HDAC抑制剂均为泛抑制剂，对HDAC不同亚型均有抑制作用，它们对HDAC不同亚型的不加区别的抑制导致了一系列的毒副作用，如SAHA在临床中往往伴随着腹泻、疲劳、白细胞减少症等一系列副作用，这极大地限制了HDAC抑制剂的临床应用。因此开发亚型选择性HDAC抑制剂，靶向HDAC特定亚型，对减少HDAC抑制剂毒副作用具有重要意义。
发明内容
本发明提供了一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂及制备方法和应用。
本发明进一步还提供该化合物的药物组合物及医药用途。
本发明的技术方案如下：
一、乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂
一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐；
通式I中，R1代表氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的烷基、烷氧基、环烷基、C6-C15芳基、C6-C15芳基C1-C6烷基、C3-C14杂芳基、C3-C14杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、含有5或6个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环基；
通式I中，R2代表氢或被1-3个取代基取代或者未被取代的的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C14环烷基、C6-C15芳基、C6-C15芳基C1-C6烷基、C3-C14杂芳基、C3-C14杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自羟基、卤素、烷基、三氟甲基、氰基、硝基、胍基、氨基、羧基、硝基、含有5或6个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环基，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；
nl和n2代表0-4的整数；
X代表氮原子、氧原子、酰胺；
Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的C6-C7芳基，C6-C7芳基C1-C5烷基、C6-C7芳基C2-C5烯基、C3-C6杂芳基、C3-C6杂芳基C1-C5烷基、C3-C6杂芳基C2-C5烯基，所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基。
根据本发明优选的，通式I中：
R1为氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的C3-C8环烷基、含有6-7个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环芳基或含有1-4个杂原子环原子数为8-15的双杂环芳基，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N，所述的取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、含有5或6个环原子的单环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环芳基；
R2为氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的C1-C12烷基、C3-C14环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C9杂芳基、C3-C9杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自氰基、卤素、硝基、羧基、甲基、三氟甲基、胍基或者氨基；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；
nl和n2代表0-4的整数；
X代表氮原子、氧原子、酰胺；
Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的C5-C7芳基、C5-C7芳基C1-C3烷基、C5-C7芳基C2-C3烯基、C3-C6杂芳基、C3-C6杂芳基C1-C3烷基、C3-C6杂芳基C2-C3烯基，所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基。
根据本发明进一步优选的，通式I中：
R1是氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己烯基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、二氮菲基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、吩嗪基等；所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基；
R2是氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环己基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、吲哚基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、嘌呤基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基；所述的取代基选自卤素、甲基、氰基、硝基、C3-C6环烷基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；
nl代表0-3的整数；
n2代表0-3的整数；
X代表氮原子、氧原子、酰胺；
Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的苯基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、噁唑基，所述的取代基选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基。
根据本发明，更进一步优选的，通式I中：
R1代表C5-C6环烷基、被氯原子取代的苯基或者苄基；
R2代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被甲基、氯原子、溴原子取代或者未被取代的苯基或者苄基；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-，
nl为2；
n2代表0，1，2或3；
X代表酰胺；
Ar代表苯环。
上述通式I化合物，最优选为如下之一：
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(37)
3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(38)
3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(39)
3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代-3-丙基咪唑啉-4-yl)-N-羟基丙酰胺(40)
3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(41)
3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(42)
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(111)
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(112)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(113)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(114)
4-((3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(115)
3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(116)
3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(117)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(118)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(119)
3-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(120)
4-((3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(121)
3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(122)
3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(123)
4-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(124)
4-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(125)
3-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(126)
4-((3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(127)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧代-3-丙基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(128)
3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(129)
3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(130)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(131)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(132)
4-((3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(133)
3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(134)
3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(135)
4-(3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(136)
4-((3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(137)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(138)
4-((3-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(139)
4-(3-(1-苄基-3-(4-溴苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(140)
4-(3-(1-苄基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(141)
4-(3-(1-环己基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(142)
4-((3-(1-环己基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(143)
4-(3-(1-环己基-2,5-二氧代-3-丙基咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(144)
以上优选化合物，后面的括号内的编号是对应于下面反应路线及表1中的化合物结构的编号。
发明详述
本文中所用的术语和定义含义如下：
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；
本发明所述“C1-10烷基”指含有1～10个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基，辛基，壬基和癸基。优选C1-6烷基，更优选C1-4烷基，术语“C1-6烷基”、“C1-4烷基”指上述实例中的含有1～6个、1～4个碳原子的具体实例；
本发明所述的“C3-8环烷基”是指3～8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的环状烷基，如环丙基、环丁基、1-甲基环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。优选C4-7环烷基、C4-6环烷基和C5-6环烷基；
所述“单杂环基”的实例有：环氧乙烷基、二氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氧氮杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、1,2-二氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烯基、氮杂环丁烷基、1,2-二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、1,2-二氮杂环丁烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基、1,2-二硫杂环戊烯基、1,3-二硫杂环戊烷基、咪唑基、4,5-二氢咪唑基、咪唑烷基、吡唑基、4,5-二氢吡唑基、吡唑烷基、噁唑基、4,5-二氢噁唑基、异噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、噻唑基、4,5-二氢噻唑基、异噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢吡喃基、4H-吡喃-4-酮基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、哌啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、1,4-二硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、2H-1,3-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基、吗啉基、2H-1,3-噻嗪基、4H-1,3-噻嗪基、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-1,4-噻嗪基、4H-1,4-噻嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、1,4-二氧杂环辛三烯基、氮杂环庚三烯基、1,2-二氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、1,4-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯基等；
“芳基”是指含有芳香环的取代基，如苯基或苄基，其可选地与环烷基稠合，所述环烷基优选地具有4-7个环原子，更优选具有5-6个环原子。优选的芳基含有5-15个碳原子；
“杂芳基”是芳香杂环，可以是单环或双环基团。他们含有芳杂基含有一个或多个杂原子，优选为1-3个杂原子、甚至更优选1-2个杂原子，所述杂原子独立地选自O、S和N。“芳基烷基”是指C1-C4亚烷基连接的芳基；
“芳基烷基”是指C1-C4亚烷基连接的芳基；
“芳基烷基”是指C1-C4亚烷基连接的杂芳基；
“烯基”，单独或联合地，文中所指为直链烃或支链烃，其含有2-6个，优选为2-4个碳原子；并且含有1-2个碳碳双键，优选为1个碳碳双键；
“烷氧基”，表示基团―O―烷基；
本发明所述“0-4的整数”是指0、1、2、3、4；
本发明的通式I所示化合物可以通过公知的方法制成药学上可接受的盐，该盐是指式I所示化合物与酸或碱混合制成的盐；
适宜的酸加成盐是由形成无毒盐的酸形成。具有代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、碳酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐(picrate)、三甲基乙酸盐(pivalate)、丙酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及十一酸盐；
碱加成盐可在化合物的最后分离和纯化过程中，通过使含有羧酸的部分与适当的碱(如但不限于药用可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应原位制备。药用可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及非毒性季氨和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。其它可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等；
本文中的“立体异构体”是指本发明化合物或其生理上的衍生物所有可能的立体异构体的形式。除非特别指出，本发明中涉及的化合物的化学命名包括所有可能的立体化学形式的混合物，所属混合物包含基本结构分子的所有对映体和非对映体，以及基本纯净的化合物单个异构体形式，即其中含有低于10％，优选低于5％，特别是低于2％，最优选低于1％的其它异构体。本发明类肽化合物各种立体异构体形式均明显包含于本发明的范围内；
通式I化合物还能以其它被保护的形式或衍生物的形式存在，这些形式对本领域技术人员而言是显而易见的，均应该包含于本发明的范围内；
如上所述的取代基自身还可被一个或多个取代基取代。这样的取代基包括在C.Hansch和A.Leo,Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry andBiology(1979)中列出的那些取代基；优选的取代基包括烷基、烯基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、羧基、硫基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、亚氨基、羟烷基、芳基氧基、芳基烷基及其结合；
本发明化合物可以用本领域已知的方法制成任何药物制剂，以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者，用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等，也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等；
本发明化合物的施用量和施用频率可以根据临床医生或药师的判断考虑例如以下的一些因素而作出调整：患者的年龄、健康状况和大小，以及待治疗病征的严重性。一般而言，本发明化合物的总日服剂量范围为每天约0.1至约2000mg，尽管必要时会有变化，这取决于治疗目的、患者和施用途径。在一个实施方案中，剂量为约1至约200mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约10至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在另一个实施方案中，剂量为约100至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。在又另一个实施方案中，剂量为约500至约2000mg/天，以单一剂量或以2-4个分离剂量给药。本发明的化合物、其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物或它们的前药或异构体与其它治疗活性物质联合使用时，它们同时、分开或依次给药，可制成单一给药方式的药物组合物。联合使用的其它治疗活性物质的用药量可基于临床上所用的量，并可根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。对其它治疗活性物质的给药形式没有特殊限制，只要在给药时将本发明的化合物和其它治疗活性物质组合即可。
“药物组合物(pharmaceutical composition)”是指含有治疗上显著量的活性药剂的制备物，其以适于给予患者的形式被制备。因此，所述制备物不含有这样量的任何一种组分或多种组分，即，适当谨慎的医疗实施者发现所述制备物不适于给予普通对象。在许多情况下，这种药物组合物是无菌制备物。
本发明中所涉及的“室温”具体的温度范围是25-30℃。
二、乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂的制备方法
一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂的制备步骤：
不同种类的伯胺1-4与三光气反应制得不同种类的异氰酸酯，异氰酸酯再与L-谷氨酸反应得到关键中间体脲5-8，之后中间体脲经浓盐酸加热回流得到闭环中间体9-12，经甲酯保护后与卤代烷基或取代溴苄发生烷基化反应得到中间体17-26，脱除甲酯保护后得到中间体27-36，最后引入异羟肟酸得到终产物37-42；另外，中间体27-36与各种氨基酸甲酯盐酸盐经酰胺缩合得到中间体43-76，脱甲酯保护后、引入异羟肟酸基团得到终产物111-144；
合成路线如下：
其中，R1、R2、Z的定义同上通式I所述；
反应试剂和反应条件：(a)(i)三光气,碳酸钾,二氯甲烷；(ii)甲苯,2M氢氧化钠溶液,0℃,4h；(b)浓盐酸,110℃回流,3h；(c)乙酰氯,甲醇,80℃回流5h；(d)卤代烷基或取代溴苄，无水碳酸钾,碘化钾,N,N-二甲基甲酰胺,过夜；(e)氢氧化锂,四氢呋喃/水,6h；(f)氯甲酸异丁酯,N-甲基吗啉,四氢呋喃,盐酸羟胺,氢氧化钾,甲醇；(g)各种氨基酸甲酯盐酸盐，HATU,DIPEA,二氯甲烷,过夜；(h)氢氧化锂,四氢呋喃/水,6h；(i)氯甲酸异丁酯,N-甲基吗啉,四氢呋喃,盐酸羟胺,氢氧化钾,甲醇；
所述的不同种类的伯胺是苯胺、苄胺、对氯苯胺、环己基胺；所述的卤代烷基是1-溴丙烷、碘甲烷；所述的取代溴苄是溴苄、4-甲基溴苄、4-溴溴苄；所述的氨基酸甲酯盐酸盐是甘氨酸甲酯盐酸盐、β-丙氨酸甲酯盐酸盐、γ-氨基丁氨酸甲酯盐酸盐、4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐、4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐。
合成路线中目标化合物的结构如下表I所示：
表1目标化合物的结构
所述化合物的具体操作步骤将在实施例中详细说明。
本领域的技术人员可以对上述步骤进行变动以增加收率，他们可以根据本领域的基本知识设计合成路线，如选择反应物、反应溶剂、反应温度，也可以通过使用各种保护基以避免副反应的发生从而提高收率，这些常规的保护方法可以参见例如T.Green ProtectingGroups in Organic Synthesis。
三、乙内酰脲类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂的应用
本发明还提供了该系列化合物在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病中的应用。所述的与组蛋白去乙酰化酶异常表达相关的哺乳动物疾病包括癌症、神经退行性疾病、糖尿病、病毒感染、炎症、疟疾等。
此外，本发明还包括一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含上述通式I的任一化合物，药学上可接受的载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
此外，本发明还包括一种适用于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包括上述通式I的任一化合物，药学上可接受的载体，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
进行抑酶活性和细胞活性两方面测试来评价化合物在体外的生物活性。
应用荧光分析法评价化合物对HDAC6抑制活性。在评价化合物体外抑制HDAC6活性时，将HDAC荧光底物(含有一个乙酰化的赖氨酸侧链-Boc-Lys(acetyl)-AMC)与HDAC6共孵育，使底物去乙酰化，激活底物。之后用胰酶水解Boc-Lys-AMC，产生AMC荧光团，在发射波长/激发波长(390nm/460nm)测定荧光强度。荧光强度与待测化合物的HDAC6抑制作用成比例，运用Prism GraphPad software处理数据进而计算不同目标化合物对HDAC6的抑制率和IC50值。
化合物的细胞活性测试使用MTT检测法。将肿瘤细胞悬液(人慢性髓原白血病细胞K562，人粒细胞白血病细胞KG1，人早幼粒白血病细胞HL-60，急性T细胞白血病细胞Jurkat，人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226，人结肠癌细胞HCT-116，前列腺癌细胞株PC-3分别接种于96孔板，每孔加入用培养基稀释的不同浓度的化合物，孵育48小时后用MTT染色，继续孵育4h后用酶标仪在490/570nm处测定每孔的吸光度OD值，然后计算出抑制率和IC50值，从而确定目标化合物的抗增殖活性。
体外抑酶实验结果表明，本发明中的部分化合物具有较好的HDAC6抑制活性。体外抗肿瘤细胞增殖实验表明，化合物114和119对不同的肿瘤细胞均显示出较好的抗增殖活性，尤其是化合物119，其对K562，HCT-116，PC-3等肿瘤细胞的抑制活性是阳性对照药SAHA的三倍，对HL-60，RPMI-8226细胞的IC50值分别为0.25μM,0.23μM。由此可见本发明中的部分化合物拥有较好的HDACs抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性，具有很大的开发前景，可用于指导发现新型高效的组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂和抗肿瘤活性分子。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，但不限于此。
实施例1.((4-氯苯基)氨甲酰基)谷氨酸(5)的合成
用二氯甲烷(150mL)溶解对氯苯胺(10.2g,80mmol)，冰浴下将其缓慢滴入三光气(8.01g,27mmol)的二氯甲烷溶液中；滴加完毕后，冰浴下反应30min。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，萃取有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂后得对氯苯基异氰酸酯。用2M NaOH(150mL)溶液溶解L-谷氨酸(11.77g,80mmol)，用甲苯溶解新制的氯苯基异氰酸酯，然后冰浴条件下将其缓慢滴入谷氨酸溶液中，冰浴条件下反应6h。分离水相，6M盐酸调pH＝2,然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，柱层析得白色固体14.48g，收率68％，熔点:159-161℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,2H),8.75(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(td,J＝8.1,5.3Hz,1H),2.39–2.18(m,2H),2.01(td,J＝13.5,7.6Hz,1H),1.80(td,J＝14.4,8.3Hz,1H).
化合物6,7和8参照化合物5的方法进行合成
3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑林-4-基)丙酸(9)的合成
用浓盐酸溶解化合物5(9.32g,35mmol)，110℃加热回流3h,冷却至室温，有白色晶体析出，过滤，干燥得白色固体8.9g，收率:90％,熔点:218-220℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),8.65(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),4.25(t,1H),2.42(t,J＝7.6Hz,2H),2.04(td,J＝13.2,7.7Hz,1H),1.87(td,J＝14.7,7.4Hz,1H).
化合物10,11和12参照化合物9的方法进行合成
甲基-3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑林-4-基)丙酸甲酯(13)
将化合物9(8.48g,30mmol)溶解在140mL甲醇中，冰浴条件下逐滴滴加乙酰氯(5.4mL,75mmol)，撤去冰浴，室温搅拌30min后加热回流5h；停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂得淡黄色粗品；乙酸乙酯溶解粗品后用饱和食盐水洗涤两遍，无水MgSO4干燥，过滤、减压蒸除溶剂得白色固体8.63g,收率:97％,熔点:133-136℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),5.98(s,1H),4.27(t,J＝5.8Hz,1H),3.72(s,3H),2.57(t,J＝6.9Hz,2H),2.34(ddd,J＝18.8,12.0,6.7Hz,1H),2.15(td,J＝13.9,6.9Hz,1H).
化合物14,15和16参照化合物13的方法进行合成
甲基-3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑林-4-基)丙酸甲酯(17)
将化合物13(8.30g,28mmol)、K2CO3(11.61g,84mmol)、对溴溴苄(10.50g,42mmol)、KI(0.1g)加入到500mL茄形瓶中，加入300mL无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，室温搅拌过夜；加入三倍体积的水，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤、旋干、柱层析得白色固体11.08g.收率:85％,熔点:71-73℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),4.97(d,J＝15.3Hz,1H),4.17(d,J＝15.3Hz,1H),4.00(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),3.68(s,3H),2.51–2.26(m,3H),2.20–2.08(m,1H).
化合物18-26参照化合物17的方法进行合成
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑林-4-基)丙酸(27)
将化合物17(10.71g,23mmol)溶解在184mL THF/H2O＝3:1的混合溶液中，加入LiOH·H2O(3.86g,92mmol)室温搅拌6h；加入两倍体积的水，用乙醚萃取两次后再用6M盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤、旋干溶剂得白色固体9.87g,收率:95％,熔点:89-91℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H),7.57(dd,J＝8.2,5.4Hz,4H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.67(d,J＝16.0Hz,1H),4.44(d,J＝15.9Hz,1H),4.22(t,J＝5.2Hz,1H),2.30–2.20(m,2H),2.10–2.00(m,2H).
化合物28-36参照化合物27的方法进行合成
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(37)
用20mL四氢呋喃(THF)溶解化合物27，冰浴条件下滴入氯甲酸异丁酯(1.52mL,12mmol)和N-甲基吗啉(1.43mL,13mmol)，反应30min；过滤，将新制羟胺(0.27g,8mmol)的甲醇溶液加入到上述滤液中，反应6h；减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后再用1M盐酸洗两遍，MgSO4干燥，过滤、柱层析得白色固体0.52g,收率:56％,熔点:84-86℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.75(s,1H),7.57(dd,J＝8.3,6.3Hz,4H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.72(d,J＝16.0Hz,1H),4.38(d,J＝16.0Hz,1H),4.21(s,1H),2.17–1.85(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.75,168.26,155.45,136.40,132.79,131.95,131.40,130.61,129.24,128.90,121.17,58.98,44.22,26.75,24.55.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC19H18BrClN3O4,([M+H]+):466.0164,found:466.0159.
实施例2. 3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(38)
中间体和目标物的制备方法如实施例1，收率:58％,熔点:135-138℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.32(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),,4.92(d,J＝15.1Hz,1H),4.14(d,J＝15.1Hz,1H),3.93(d,J＝3.5Hz,1H),2.33(s,3H),2.32–2.24(m,1H),2.16(d,J＝7.2Hz,2H),2.06(dd,J＝13.4,6.3Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.73,168.28,155.32,137.22,133.69,132.77,131.42,129.70,129.23,128.90,128.38,58.70,44.49,26.72,24.48,21.19.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C20H21ClN3O4,([M+H]+):402.1215,found:402.1212.
实施例3. 3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(39)
中间体和目标物的制备方法如实施例1，收率:83％,熔点:75-78℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.75(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.26(m,5H).,4.75(d,J＝15.8Hz,1H),4.39(d,J＝15.8Hz,1H),4.20(t,J＝4.1Hz,1H),2.18–1.86(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.75,168.27,155.40,136.82,132.78,131.42,129.24,129.12,128.92,128.32,128.03,58.88,44.78,26.71,24.52.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C19H19ClN3O4,([M+H]+):388.1059,found:388.1058.
实施例4. 3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-yl)-N-羟基丙酰胺(40)
中间体和目标物的制备方法如实施例1，收率:40％,熔点:56-58℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.45(s,1H),8.76(s,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),4.36(t,J＝4.2Hz,1H),3.58–3.42(m,1H),3.11(ddd,J＝13.9,8.5,5.3Hz,1H),2.10(d,J＝8.8Hz,2H),2.07–1.90(m,2H),1.70–1.48(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.01,168.33,155.01,132.67,131.47,129.23,128.80,58.48,42.67,26.62,24.54,21.00,11.62.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C15H19ClN3O4,([M+H]+):340.1059,found:340.1059.
实施例5. 3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(41)
中间体和目标物的制备方法如实施例1，收率:46％,熔点:83-85℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),8.76(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.46–7.39(m,3H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),4.73(d,J＝15.9Hz,1H),4.39(d,J＝15.9Hz,1H),4.23(t,J＝3.6Hz,1H),2.19–1.88(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.92,168.26,155.77,136.49,132.50,131.98,130.61,129.21,128.46,127.29,121.16,58.94,44.23,26.68,24.60.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C19H19BrN3O4,([M+H]+):432.0553,found:432.0548.
实施例6. 3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(42)
中间体和目标物的制备方法如实施例1，收率:80％,熔点:82-83℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.72(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(t,J＝7.9Hz,5H),4.71–4.52(m,3H),4.32(d,J＝15.9Hz,1H),4.20–4.09(m,1H),2.10–1.86(m,3H),1.80(dd,J＝19.9,9.9Hz,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.78,168.16,156.67,136.99,136.60,131.99,130.47,129.05,127.93,127.76,121.14,58.98,44.11,42.13,26.73,24.70.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C20H21BrN3O4,([M+H]+):446.0710,found:446.0707.
实施例7.甲基-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰基)甘氨酸甲酯(43)
用二氯甲烷溶解化合物27(1.36g,3.0mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA0.6mL,3.6mmol)和HATU(1.37g,3.6mmol)反应30min后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.50g,3.9mmol)，室温反应过夜；蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后，用1M柠檬酸、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液各洗两遍，MgSO4干燥，过滤、柱层析得白色固体0.97g,收率:62％,熔点:59-62℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(d,J＝9.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),6.12(s,1H),4.93(d,J＝15.2Hz,1H),4.25(d,J＝15.2Hz,1H),4.08(dt,J＝8.3,6.1Hz,2H),3.96(dd,J＝18.3,5.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.57–2.29(m,3H),2.13–1.96(m,1H).
化合物44-76参照化合物43的方法进行合成
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(111)
用120mL THF/H2O＝3:1的混合溶液溶解化合物31(0.94g,1.8mmol)后，加入LiOH·H2O(0.30g,7.2mmol)室温搅拌6h；加入两倍体积的水，用乙醚萃取两次，再用6M盐酸调pH＝2，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水MgSO4干燥，过滤、旋干溶剂得化合物77的粗品白色固体，收率:94％.
用20mL四氢呋喃(THF)溶解化合物77，冰浴条件下滴入氯甲酸异丁酯(0.22mL,1.76mmol)和N-甲基吗啉(0.22mL,1.76mmol)，反应30min；过滤，将新制的羟胺(0.22g,6.4mmol)的甲醇溶液加入到上述滤液中，反应6h。减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解后再用1M盐酸洗两遍，MgSO4干燥，过滤、柱层析得化合物111白色固体0.47g,收率:54％,熔点:149-151℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.79(s,1H),8.14(t,J＝5.7Hz,1H),7.63–7.51(m,4H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),4.73(d,J＝16.0Hz,1H),4.36(d,J＝16.0Hz,1H),4.21(t,J＝4.6Hz,1H),3.58(m,2H),2.18(m,2H),2.06(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.84,171.64,166.23,155.43,136.39,132.79,131.95,131.41,130.63,129.26,128.90,121.16,58.91,44.13,40.47,29.37,24.37.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC21H20BrClN4O5,([M+H]+):523.0378,found:523.0375.
实施例8. 3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(112)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:35％,熔点:100-103℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.71(s,1H),7.93(s,1H),7.56(t,J＝7.5Hz,4H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(d,J＝15.9Hz,1H),4.36(d,J＝15.9Hz,1H),4.19(s,1H),3.25–3.02(m,2H),2.18-2.01(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.80,171.22,167.68,155.42,136.36,132.78,131.95,131.40,130.64,129.25,128.89,121.17,58.91,44.12,35.74,32.97,29.50,24.40.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H22BrClN4O5,([M+H]+):537.0535,found:537.0531.
实施例9. 4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(113)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:49％,熔点:127-130℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.70(s,1H),7.86(t,J＝5.2Hz,1H),7.57(t,J＝8.3Hz,4H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝8.2Hz,2H),4.72(d,J＝15.9Hz,1H),4.37(d,J＝15.9Hz,1H),4.19(s,1H),2.99(dd,J＝12.6,5.9Hz,2H),2.20–2.00(m,4H),1.93(dd,J＝14.6,7.1Hz,2H),1.71–1.44(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.81,171.08,169.25,155.42,136.35,132.78,131.95,131.41,130.65,129.24,128.87,121.18,58.93,44.12,38.68,30.35,29.54,25.78,24.41.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C23H24BrClN4O5,([M+H]+):551.0691,found:551.0696.
实施例10. 4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(114)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:27％,熔点:210-212℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.16(s,1H),8.95(s,1H),7.68(t,J＝11.3Hz,2H),7.58(dd,J＝19.0,9.7Hz,6H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(t,J＝11.9Hz,2H),4.74(d,J＝15.9Hz,1H),4.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.26(t,J＝4.7Hz,1H),2.47–2.32(m,2H),2.16(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.80,170.65,164.40,155.46,142.09,136.35,132.79,131.95,131.40,130.68,129.24,128.86,128.16,127.58,121.20,118.78,58.86,44.18,30.66,24.00.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C26H22BrClN4O5,([M+H]+):585.0535,found:585.0539.
实施例11. 4-((3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(115)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:47％,熔点:136-138℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.42(t,J＝5.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(dd,J＝8.2,6.2Hz,4H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),4.71(d,J＝15.9Hz,1H),4.39(d,J＝15.9Hz,1H),4.28(d,J＝5.7Hz,2H),4.23(t,J＝4.5Hz,1H),2.31–2.15(m,2H),2.10(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.82,171.33,164.37,155.46,143.12,136.39,132.78,131.95,131.72,131.41,130.65,129.24,128.89,127.53,127.35,121.18,59.00,44.19,42.33,29.49,24.42.HRMS(AP-ESI)m/z,CalcdforC27H24BrClN4O5,([M+H]+):599.0691,found:599.0695.
实施例12. 3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(116)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:86％,熔点:168-170℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.80(s,1H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),4.75(d,J＝15.6Hz,1H),4.30(d,J＝15.6Hz,1H),4.15(t,J＝4.4Hz,1H),3.58(qd,J＝16.0,5.7Hz,2H),2.29(s,3H),2.26–2.11(m,2H),2.11–2.00(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.83,171.65,166.23,155.31,137.22,133.67,132.77,131.43,129.69,129.26,128.90,128.39,58.63,44.41,40.48,29.35,24.30,21.19.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H23ClN4O5,([M+H]+):459.1430,found:459.1434.
实施例13. 3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(117)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:68％,熔点:184-186℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),8.73(s,1H),7.93(dd,J＝16.4,11.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.29(d,J＝15.6Hz,1H),4.13(t,J＝4.5Hz,1H),3.20(dd,J＝12.9,6.6Hz,2H),2.29(s,3H),2.20–1.93(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.79,171.21,167.68,155.29,137.23,133.66,132.75,131.43,129.69,129.24,128.90,128.40,58.63,44.39,35.74,32.97,29.51,24.34,21.19.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C23H25ClN4O5,([M+H]+):473.1586,found:473.1689.
实施例14. 4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(118)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:72％,熔点:170-172℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.71(s,1H),7.86(t,J＝5.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.30(d,J＝15.6Hz,1H),4.13(s,1H),3.11–2.86(m,2H),2.29(s,3H),2.19–2.00(m,4H),1.93(t,J＝7.5Hz,2H),1.65–1.50(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.80,171.10,169.27,155.30,137.23,133.66,132.75,131.43,129.69,129.24,128.89,128.42,58.66,44.41,38.64,30.36,29.56,25.80,24.37,21.18.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC24H27ClN4O5,([M+H]+):487.1743,found:487.1741.
实施例15. 4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(119)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:27％,熔点:230-232℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.15(s,1H),8.94(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.66–7.52(dd,J＝8.8,8.9Hz,4H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),4.74(d,J＝15.6Hz,1H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.21(t,J＝4.7Hz,1H),2.46–2.31(m,2H),2.26(s,3H),2.22–2.08(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.79,170.66,164.40,155.34,142.11,137.24,133.67,132.76,131.43,129.69,129.24,128.86,128.45,128.15,127.56,118.76,58.64,44.51,30.63,23.96,21.16.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC27H25ClN4O5,([M+H]+):521.1586,found:521.1581.
实施例16. 3-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(120)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:48％,熔点:161-163℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),10.07(s,1H),9.02(s,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J＝6.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.41–7.32(m,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),4.74(d,J＝15.5Hz,1H),4.37(d,J＝15.6Hz,1H),4.21(t,J＝4.7Hz,1H),2.44–2.31(m,2H),2.26(s,3H),2.21–2.07(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.80,170.46,164.72,155.36,139.75,137.25,133.96,133.69,132.77,131.43,129.69,129.25,129.16,128.88,128.45,122.00,121.51,118.57,58.67,44.54,30.56,24.08,21.16.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C27H25ClN4O5,([M+H]+):521.1586,found:521.1582.
实施例17. 4-((3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(121)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:45％,熔点:202-204℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.01(s,1H),8.45(dt,J＝11.5,5.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.40–7.22(m,4H),7.17(d,J＝7.8Hz,2H),4.73(d,J＝15.5Hz,1H),4.42–4.20(m,3H),4.16(t,J＝4.5Hz,1H),2.29(s,3H),2.27–2.15(m,2H),2.09(d,J＝5.9Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.81,171.35,164.50,155.34,143.16,137.23,133.69,132.76,131.72,131.43,129.69,129.24,128.88,128.42,127.52,127.35,58.73,44.50,42.32,29.50,24.38,21.19.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC28H27ClN4O5,([M+H]+):535.1743,found:535.1744.
实施例18. 3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(122)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:88％,熔点:173-175℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.79(s,1H),8.14(t,J＝5.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(dd,J＝13.3,4.8Hz,4H),7.33–7.27(m,1H),4.78(d,J＝15.8Hz,1H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),4.19(t,J＝4.5Hz,1H),3.57(qd,J＝16.0,5.7Hz,2H),2.18(td,J＝14.7,8.0Hz,2H),2.08(t,J＝11.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.84,171.64,166.24,155.38,136.81,132.79,131.43,129.26,129.12,128.93,128.33,128.02,58.81,44.69,40.48,29.35,24.35.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C21H21ClN4O5,([M+H]+):445.1273,found:445.1273.
实施例19. 3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(123)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:92％,熔点:166-168℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.74(s,1H),7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(t,J＝6.3Hz,4H),7.32(dd,J＝8.2,4.4Hz,1H),4.78(d,J＝15.7Hz,1H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),4.18(d,J＝3.5Hz,1H),3.19(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H),2.24–1.91(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.81,171.22,167.72,155.37,136.79,132.77,131.42,129.25,129.12,128.95,128.35,128.03,58.81,44.67,35.76,32.95,29.53,24.41.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H23ClN4O5,([M+H]+):459.1430,found:459.1426.
实施例20. 4-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(124)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:84％,熔点:170-172℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.71(d,J＝1.1Hz,1H),7.86(t,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(t,J＝6.5Hz,4H),7.32(dd,J＝8.3,4.4Hz,1H),4.77(d,J＝15.8Hz,1H),4.37(d,J＝15.8Hz,1H),4.18(d,J＝3.6Hz,1H),3.10–2.88(m,2H),2.17–1.99(m,4H),1.93(t,J＝7.5Hz,2H),1.70–1.46(p,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.82,171.07,169.29,155.37,136.78,132.76,131.44,129.25,129.12,128.89,128.36,128.03,58.83,44.70,38.67,30.35,29.54,25.78,24.39.HRMS(AP-ESI)m/z,CalcdforC23H25ClN4O5,([M+H]+):473.1586,found:473.1586.
实施例21. 4-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(125)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:36％,熔点:228-220℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),10.38(s,1H),8.97(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,2H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.33(m,4H),7.30(t,J＝7.0Hz,1H),4.79(d,J＝15.7Hz,1H),4.46(d,J＝15.7Hz,1H),4.24(t,J＝4.7Hz,1H),2.49–2.33(m,2H),2.24–2.11(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.81,170.76,164.42,155.42,142.24,136.80,132.79,131.43,129.24,129.11,128.97,128.41,128.12,128.03,127.46,118.77,58.77,44.75,30.76,24.12.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C26H23ClN4O5,([M+H]+):507.1430,found:507.1432.
实施例22. 3-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(126)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:37％,熔点:110-111℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),10.10(s,1H),9.06(s,1H),7.96(s,1H),7.71(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),7.49(d,J＝8.7Hz,2H),7.45–7.34(m,6H),7.30(t,J＝7.0Hz,1H),4.79(d,J＝15.8Hz,1H),4.45(d,J＝15.7Hz,1H),4.25(t,J＝4.8Hz,1H),2.48–2.30(m,2H),2.25–2.11(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.63,171.82,170.47,155.43,139.75,136.81,133.97,132.79,131.43,129.25,129.16,129.13,128.90,128.39,128.04,121.99,121.52,118.56,58.81,44.81,30.59,24.13.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC26H23ClN4O5,([M+H]+):507.1430,found:507.1428.
实施例23. 4-((3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(127)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:40％,熔点:195-197℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.00(s,1H),8.41(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.42–7.34(m,4H),7.32(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.75(d,J＝15.7Hz,1H),4.40(d,J＝15.8Hz,1H),4.27(d,J＝4.2Hz,2H),4.21(t,J＝4.6Hz,1H),2.27–2.16(m,2H),2.15–2.02(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.83,171.32,164.51,155.42,143.17,136.84,132.77,131.72,131.44,129.25,129.12,128.90,128.36,128.03,127.52,127.35,58.93,44.80,42.30,29.46,24.41.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C27H25ClN4O5,([M+H]+):521.1586,found:521.1588.
实施例24. 4-(3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(128)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:17％,熔点:188-190℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.10(s,1H),10.20(s,1H),8.95(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),4.41(t,J＝4.7Hz,1H),3.57–3.45(m,1H),3.14(ddd,J＝13.8,8.4,5.1Hz,1H),2.41(dt,J＝15.3,6.9Hz,2H),2.31–2.10(m,2H),1.75–1.47(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.09,170.77,164.38,155.03,142.11,132.65,131.49,129.22,128.77,128.15,127.59,118.77,58.37,42.63,30.65,24.02,20.96,11.63.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H23ClN4O5,([M+H]+):459.1430,found:459.1429.
实施例25. 3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(129)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:63％,熔点:176-178℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.80(s,1H),8.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.46(m,2H),7.42(t,J＝6.8Hz,3H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.74(d,J＝15.9Hz,1H),4.37(d,J＝15.9Hz,1H),4.23(t,J＝4.5Hz,1H),3.59(qd,J＝16.0,5.7Hz,2H),2.32–2.12(m,2H),2.12–2.01(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.01,171.64,166.25,155.75,136.47,132.51,131.97,130.63,129.23,128.47,127.29,121.15,58.85,44.14,40.50,29.30,24.41.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C21H21BrN4O5,([M+H]+):489.0768,found:489.0768.
实施例26. 3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(130)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:38％,熔点:81-82℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.76(s,1H),7.96(t,J＝5.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.54–7.47(m,2H),7.41(t,J＝6.8Hz,3H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.74(d,J＝15.9Hz,1H),4.37(d,J＝15.9Hz,1H),4.21(t,J＝4.0Hz,1H),3.21(dd,J＝12.9,6.9Hz,2H),2.20–1.96(m,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.98,171.19,167.65,155.74,136.46,132.50,131.97,130.64,129.22,128.46,127.28,121.16,58.86,44.12,35.77,32.98,29.44,24.44.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H23BrN4O5,([M+H]+):503.0925,found:503.0923.
实施例27. 4-(3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(131)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:43％,熔点:79-80℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.71(s,1H),7.88(t,J＝5.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.50(dd,J＝9.7,5.8Hz,2H),7.42(t,J＝6.5Hz,3H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),4.73(d,J＝15.9Hz,1H),4.38(d,J＝15.9Hz,1H),4.20(t,J＝3.9Hz,1H),2.99(dt,J＝20.1,10.0Hz,2H),2.21–2.00(m,4H),1.94(t,J＝7.5Hz,2H),1.70–1.53(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.98,171.05,169.24,155.74,136.45,132.51,131.97,130.65,129.22,128.45,127.27,121.16,58.88,44.12,38.68,30.35,29.38,25.78,24.44.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcdfor C23H25BrN4O5,([M+H]+):517.1081,found:517.1079.
实施例28. 4-(3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(132)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:30％,熔点:196-198℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.18(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.42(d,J＝6.4Hz,3H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),4.74(d,J＝15.9Hz,1H),4.43(d,J＝15.9Hz,1H),4.27(t,J＝4.7Hz,1H),2.47–2.32(m,2H),2.24–2.11(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.96,170.63,164.33,155.78,142.07,136.45,132.51,131.97,130.68,129.21,128.46,128.12,127.57,127.26,121.19,118.79,58.82,44.19,30.59,24.03.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C26H23BrN4O5,([M+H]+):551.0925,found:551.0920.
实施例29. 4-((3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(133)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:40％,熔点:210-211℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.01(s,1H),8.44(dd,J＝12.8,7.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.53–7.46(m,2H),7.41(t,J＝6.1Hz,3H),7.36(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),4.72(d,J＝15.9Hz,1H),4.40(d,J＝15.9Hz,1H),4.30(d,J＝9.4Hz,2H),4.24(t,J＝4.5Hz,1H),2.32–2.16(m,2H),2.16–2.04(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.99,171.32,164.53,155.78,143.17,136.49,132.52,131.97,131.74,130.65,129.21,128.45,127.53,127.38,127.28,121.17,58.95,44.21,42.34,29.42,24.44.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C27H25BrN4O5,([M+H]+):565.1081,found:565.1082.
实施例30. 3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(134)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:51％,熔点:74-76℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.80(s,1H),8.12(t,J＝5.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.31–7.22(m,5H),4.73–4.52(m,3H),4.31(d,J＝15.9Hz,1H),4.19–4.07(m,1H),3.57(qd,J＝16.0,5.8Hz,2H),2.24–2.10(m,1H),2.10–1.82(m,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.89,171.58,166.20,156.64,136.99,136.59,131.99,130.49,129.05,127.91,127.74,121.14,58.91,44.04,42.12,40.51,29.47,24.53.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H23BrN4O5,([M+H]+):503.0925,found:503.0929.
实施例31. 3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(135)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:79％,熔点:121-123℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.73(s,1H),7.90(dd,J＝16.2,10.7Hz,1H),7.53(d,J＝11.6Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.32–7.23(m,5H),4.73–4.50(m,3H),4.31(d,J＝15.9Hz,1H),4.11(s,1H),3.19(dd,J＝12.9,6.8Hz,2H),2.09(t,J＝7.1Hz,2H),2.06–1.85(m,4H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.85,171.11,167.69,156.64,137.00,136.59,131.99,130.50,129.05,127.92,127.75,121.14,58.94,44.03,42.12,35.75,32.94,29.55,24.57.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C23H25BrN4O5,([M+H]+):517.1081,found:517.1078.
实施例32. 4-(3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(136)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:68％,熔点:66-68℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.69(s,1H),7.80(dd,J＝17.2,11.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(dt,J＝6.7,4.9Hz,5H),4.71–4.52(m,3H),4.32(d,J＝15.9Hz,1H),4.11(d,J＝5.1Hz,1H),2.98(dd,J＝12.9,6.6Hz,2H),2.14–1.98(m,2H),1.98–1.85(m,4H),1.68–1.47(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ172.86,170.97,169.26,156.64,137.00,136.59,131.99,130.51,129.05,127.92,127.76,121.15,58.96,44.04,42.12,38.67,30.35,29.57,25.75,24.57.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C24H27BrN4O5,([M+H]+):531.1238,found:531.1227.
实施例33. 4-((3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(137)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:40％,熔点:73-75℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.37(dd,J＝18.5,13.2Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.43–7.16(m,9H),4.75–4.50(m,3H),4.34(d,J＝15.9Hz,1H),4.26(d,J＝5.4Hz,2H),4.14(d,J＝2.6Hz,1H),2.28–2.11(m,1H),2.01(ddd,J＝18.0,11.8,5.8Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.86,172.53,171.22,156.68,143.18,136.99,136.62,131.99,131.72,130.51,129.05,127.92,127.77,127.49,127.37,121.16,59.03,44.13,42.30,29.53,24.58,21.56.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C28H27BrClN4O5,([M+H]+):579.1238,found:579.1235.
实施例34. 4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(138)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:65％,熔点:204-205℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.21(s,1H),8.95(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),4.31(t,J＝4.7Hz,1H),2.92(s,3H),2.48–2.32(m,2H),2.30–2.13(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.03,170.80,164.42,155.33,142.13,132.66,131.55,129.24,128.72,128.16,127.60,118.79,60.54,30.83,28.32,23.92.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C20H19ClN4O5,([M+H]+):431.1117,found:431.1115.
实施例35. 4-((3-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(139)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:29％,熔点:133-134℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.47(t,J＝5.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),4.29(dd,J＝17.6,11.9Hz,3H),2.89(s,3H),2.32–2.04(m,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.05,171.47,164.51,155.33,143.15,132.66,131.73,131.57,129.24,128.75,127.53,127.36,60.62,42.35,29.63,28.32,24.31.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C21H21ClN4O5,([M+H]+):445.1273,found:445.1272
实施例36. 4-(3-(1-苄基-3-(4-溴苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(140)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:45％,熔点:195-196℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.15(s,1H),8.95(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.43–7.21(m,7H),4.68(d,J＝15.9Hz,1H),4.60(q,J＝15.5Hz,2H),4.38(d,J＝15.9Hz,1H),4.18(dd,J＝6.4,3.3Hz,1H),2.37(ddd,J＝15.1,9.5,5.3Hz,1H),2.24(ddd,J＝15.4,9.6,6.0Hz,1H),2.18–2.07(m,1H),2.07–1.94(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.87,170.54,164.40,156.67,142.09,136.97,136.59,132.00,130.54,129.05,128.14,127.92,127.77,127.57,121.17,118.79,58.89,44.11,42.17,30.67,24.14.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C27H25BrN4O5,([M+H]+):565.1081,found:565.1089.
实施例37. 4-((3-(1-苄基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(141)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:35％,熔点:212-214℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.14(s,1H),8.95(s,1H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.40–7.32(m,2H),7.28(t,J＝6.4Hz,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝7.9Hz,2H),4.69(d,J＝15.5Hz,1H),4.65–4.54(m,2H),4.31(d,J＝15.5Hz,1H),4.10(dd,J＝6.4,3.3Hz,1H),2.36(ddd,J＝15.3,9.6,5.5Hz,1H),2.31–2.18(m,4H),2.17–2.07(m,1H),2.06–1.94(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.78,169.48,163.32,155.50,141.04,136.15,135.94,132.83,128.64,127.98,127.22,127.06,126.85,126.70,126.48,117.70,57.54,43.33,41.06,29.59,23.02,20.06.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd forC28H28N4O5,([M+H]+):501.2133,found:501.2143.
实施例38. 4-(3-(1-环己基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(142)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:60％,熔点:218-220℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),10.09(s,1H),8.95(s,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(dd,J＝17.7,7.4Hz,4H),4.65(d,J＝15.5Hz,1H),4.25(d,J＝15.4Hz,1H),3.94(s,1H),3.80(d,J＝11.5Hz,1H),3.80(t,J＝11.5Hz,1H),2.38–2.13(m,5H),2.13–1.90(m,4H),1.77(d,J＝11.1Hz,2H),1.63(s,3H),1.38–1.20(m,2H),1.18–1.02(m,1H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.67,170.54,164.40,156.48,142.11,137.18,133.97,129.71,128.31,128.13,127.54,118.76,57.79,51.24,44.27,30.20,29.57,29.49,25.82,25.31,23.90,21.13.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C27H33N4O5,([M+H]+):493.2446,found:493.2443.
实施例39. 4-((3-(1-环己基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(143)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:52％,熔点:204-206℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),9.01(s,1H),8.38(t,J＝5.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.20–7.09(m,4H),4.64(d,J＝15.5Hz,1H),4.33–4.23(m,2H),4.20(d,J＝15.5Hz,1H),3.90(s,1H),3.77(t,J＝12.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.13–1.92(m,6H),1.76(d,J＝12.5Hz,2H),1.61(d,J＝11.2Hz,3H),1.26(q,J＝13.0Hz,2H),1.17–1.03(m,1H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.71,171.24,164.51,156.47,143.21,137.16,133.98,131.71,129.71,128.28,127.50,127.36,57.88,51.21,44.24,42.30,29.57,29.45,29.07,25.79,25.31,24.32,21.16.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C28H34N4O5,([M+H]+):507.2602,found:507.2603.
实施例40. 4-(3-(1-环己基-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(144)
中间体和目标物的制备方法如实施例7，收率:48％,熔点:203-205℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.15(s,1H),8.94(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),4.24–4.14(m,1H),3.75(t,J＝12.2Hz,1H),3.41(dt,J＝21.4,7.0Hz,1H),3.04(ddd,J＝13.8,8.4,5.1Hz,1H),2.25(dddd,J＝30.9,15.4,9.3,5.7Hz,2H),2.15–1.90(m,4H),1.76(d,J＝11.9Hz,2H),1.67–1.40(m,5H),1.35–1.18(m,2H),1.17–1.01(m,1H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.96,170.67,164.39,156.19,142.12,128.13,127.57,118.77,57.54,51.03,42.30,30.22,29.55,29.47,25.83,25.32,23.99,21.01,11.58.HRMS(AP-ESI)m/z,Calcd for C22H30N4O5,([M+H]+):431.2289,found:431.2283.
目标化合物活性评价
实验例1目标化合物对组蛋白去乙酰化酶6抑制试验，结果见表2
1.[材料]
目标化合物和阳性对照SAHA的储备液(10mM，溶于二甲基亚砜)；组蛋白去乙酰化酶6；Boc-Lys-AMC Substrate；HDAC Buffer；胰酶；Trichostatin A(TSA，0.3mM，溶于二甲基亚砜)；96孔板；Thermo Varioskan Flash全波长多功能酶标仪；
2.[方法]
(1)HDAC buffer的配制
称取60.57g的Tris，溶于略少于480mL的蒸馏水中，用浓盐酸调pH＝8后再用蒸馏水定容至500mL即得1M Tris-HCl储备液。取7.5mL的1M Tris-HCl储备液，加入0.0365g的EDTA，7.31g的NaCl，50mL甘油，用蒸馏水定容至500mL即得HDAC buffer；
(2)Trypsin solution的配制
取25mL 1M Tris-HCl储备液，加入2.92g的NaCl，用蒸馏水定容，临用前再加入适量的胰酶和TSA(使胰酶的浓度为10mg/mL,TSA的浓度为2μM)。
(3)底物溶液的配制
用DMSO溶解底物配制成30mM的储备液，然后用HDAC buffer稀释至300μM，使得DMSO的含量为1％左右。
(4)酶液的稀释
用HDAC buffer将酶液按1：3的比例稀。
(5)化合物溶液的配制
用HDAC buffer将化合物(待测化合物和阳性对照药SAHA)稀释成5×终浓度
(6)100％和空白的配制与测定
①100％溶液的配制与测定：
50μL HDAC buffer与10μL酶液混合，5min后加入40μL底物在37℃下反应1h，然后加入100μL Trypsin solution终止上述反应，并在37℃下反应1h min后在(390nm/460nm)测定荧光强度，即得100％吸收；
②空白溶液的配制与测定：
60μL HDAC buffer加入40μL底物后在37℃下反应1h
加入100μL Trypsin solution溶液，并在37℃下反应1h后在(390nm/460nm)测定荧光强度，即得空白吸收；
(2)化合物抑制HDAC6活性的测定:
50μL含有药物的HDAC buffer与10μL酶液混合预先孵育5min，加入40μL底物后，在37℃下反应1h，然后再加入100μL Trypsin solution终止上述反应，并在37℃下反应1h后，在(390nm/460nm)测定荧光强度；
(3)利用Prism GraphPad software软件和公式计算抑制率和IC50值
术语说明：
SAHA：伏立诺他；M：摩尔/升；mM：毫摩尔/升；μM：微摩尔/升；mL：毫升；μL：微升；IC50：半数抑制浓度；TSA：Trichostatin A，HDAC抑制剂；底物：300μM Boc-Lys-AMC溶液；酶液：组蛋白去乙酰化酶6用HDAC buffer稀释8倍得到的溶液。
实验结果见表2
表2.目标化合物体外抑制HDAC6实验结果
a表中数值为三次试验结果的平均值
结论：从表中的数据可以看出，部分目标化合物具有较好HDAC6抑制活性，这为将来开发高活性的HDAC6亚型选择性抑制剂奠定了基础。
实验例2目标化合物抑制肿瘤细胞增殖实验
选取HDAC6抑制活性较好的目标化合物进行体外抑制肿瘤细胞增殖实验，结果见表3
1.[材料]
K562，KG1，HL-60，Jurkat，RPMI-8226，HCT-116，PC-3四甲基偶氮唑盐MTT，10％胎牛血清(美国Hyclone公司)，2.5g·L-1胰蛋白酶(美国Gibco公司)，改良型RPMI1640培养基(美国Hyclone公司)，阳性对照药SAHA，96孔板；
2.[方法]
常规培养细胞，收集对数生长的细胞进行实验；用含胎牛血清10％的RPMI1640培养基将对数生长期的细胞稀释至4×104个·mL-1后接种于96孔板中(每孔加100μL)，不加细胞的作为空白孔，之后放于恒温孵育箱(37℃，5％二氧化碳)中培养8小时；加入用培养基配制的目标化合物溶液和阳性药(SAHA)溶液，不加药的作为100％孔，于恒温孵育箱(37℃,5％二氧化碳)中培养48小时后加入30μL MTT，四小时后除去孔中液体(悬浮细胞需离心)，加150μL DMSO，最后于恒温摇床中振摇10min用酶标仪于570nm波长处测定每孔的吸光度值，计算抑制率和IC50值；
表3.目标化合物进行体外抑制肿瘤细胞增殖实验结果
a表中数据为三次实验的平均值，“±”后的数值表示标准偏差
术语说明：人慢性髓原白血病细胞K562，人粒细胞白血病细胞KG1，人早幼粒白血病细胞HL-60，急性T细胞白血病细胞Jurkat，人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226，人结肠癌细胞HCT-116，前列腺癌细胞株PC-3。
结论：HDAC6抑制活性较好的目标化合物114和119对不同的肿瘤细胞均表现出较好的抗增殖活性。其中化合物119抑制K562，HCT-116，PC-3等肿瘤细胞增殖的活性是阳性对照药SAHA的三倍，抑制HL-60，RPMI-8226细胞增殖活性的IC50值分别为0.25μM和0.23μM。
上述活性实验数据表明本发明中的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂具有较好的HDAC6抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。
这些化合物可深入进行活性研究，开发出更有活性的化合物用于制备预防和治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常而导致的相关哺乳动物的疾病。

Claims (10)

1.一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，是具有通式I结构的化合物，以及其立体异构体、药学上可接受的盐；
通式I中，R1代表氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的烷基、烷氧基、环烷基、C6-C15芳基、C6-C15芳基C1-C6烷基、C3-C14杂芳基、C3-C14杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、含有5或6个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环基；
通式I中，R2代表氢或被1-3个取代基取代或者未被取代的的C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C3-C14环烷基、C6-C15芳基、C6-C15芳基C1-C6烷基、C3-C14杂芳基、C3-C14杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自羟基、卤素、烷基、三氟甲基、氰基、硝基、胍基、氨基、羧基、硝基、含有5或6个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环基，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；
nl和n2代表0-4的整数；
X代表氮原子、氧原子、酰胺；
Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的C6-C7芳基，C6-C7芳基C1-C5烷基、C6-C7芳基C2-C5烯基、C3-C6杂芳基、C3-C6杂芳基C1-C5烷基、C3-C6杂芳基C2-C5烯基，所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、芳基、杂芳基。
2.如权利要求1所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，通式I中：
R1为氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的C3-C8环烷基、含有6-7个环原子的单环芳基或具有8-15个环原子的双环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环芳基或含有1-4个杂原子环原子数为8-15的双杂环芳基，所述杂原子独立地选自O、S、N或氧化的S或N，所述的取代基选自羟基、氰基、硝基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、含有5或6个环原子的单环芳基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-6的单杂环芳基；
R2为氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的C1-C12烷基、C3-C14环烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基C1-C6烷基、C3-C9杂芳基、C3-C9杂芳基C1-C6烷基，所述的取代基选自氰基、卤素、硝基、羧基、甲基、三氟甲基、胍基或者氨基；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；
nl和n2代表0-4的整数；
X代表氮原子、氧原子、酰胺；
Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的C5-C7芳基、C5-C7芳基C1-C3烷基、C5-C7芳基C2-C3烯基、C3-C6杂芳基、C3-C6杂芳基C1-C3烷基、C3-C6杂芳基C2-C3烯基，所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基。
3.如权利要求2所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，通式I中：
R1是氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基、萘基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、苯并氧硫杂环己烯基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯基、二氮菲基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、吩嗪基等；所述的取代基选自卤素、甲基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基或C1-C6烷基；
R2是氢、被1-3个取代基取代或者未被取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环己基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、吲哚基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、嘌呤基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基；所述的取代基选自卤素、甲基、氰基、硝基、C3-C6环烷基、含有1-2个杂原子的环原子数为5-10的杂芳基；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-；
nl代表0-3的整数；
n2代表0-3的整数；
X代表氮原子、氧原子、酰胺；
Ar代表被1-3个取代基取代或者未被取代的苯基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、噁唑基，所述的取代基选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基、硝基、氰基。
4.如权利要求3所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，通式I中：
R1代表C5-C6环烷基、被氯原子取代的苯基或者苄基；
R2代表C1-C6烷基，C3-C6环烷基，被甲基、氯原子、溴原子取代或者未被取代的苯基或者苄基；
Z代表-(CH2)n1-，-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-或者-(CH2)n1-CO-X-(CH2)n2-Ar-，
nl为2；
n2代表0，1，2或3；
X代表酰胺；
Ar代表苯环。
5.如权利要求4所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其特征在于，是下列化合物之一：
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(37)
3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(38)
3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(39)
3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-yl)-N-羟基丙酰胺(40)
3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(41)
3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-羟基丙酰胺(42)
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(111)
3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(112)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(113)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(114)
4-((3-(3-(4-溴代苄基)-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(115)
3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(116)
3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(117)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(118)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(119)
3-(3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(120)
4-((3-(1-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(121)
3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(122)
3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(123)
4-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(124)
4-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(125)
3-(3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(126)
4-((3-(3-苄基-1-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(127)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(128)
3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(129)
3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(130)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(131)
4-(3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基苯甲酰胺(132)
4-((3-(3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧-1-苯基咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(133)
3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(2-(羟胺基)-2-氧乙基)丙酰胺(134)
3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)-N-(3-(羟胺基)-3-氧丙基)丙酰胺(135)
4-(3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)-N-羟基丁酰胺(136)
4-((3-(1-苄基-3-(4-溴代苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰胺基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(137)
4-(3-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(138)
4-((3-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(139)
4-(3-(1-苄基-3-(4-溴苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(140)
4-(3-(1-苄基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(141)
4-(3-(1-环己基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(142)
4-((3-(1-环己基-3-(4-甲基苄基)-2,5-二氧咪唑啉-4-基)丙酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺(143)
4-(3-(1-环己基-2,5-二氧-3-丙基咪唑啉-4-基)丙酰氨基)-N-羟基苯甲酰胺(144)。
6.如权利要求1所述的一种乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂的制备方法，包括步骤：
不同种类的伯胺1-4与三光气反应制得不同种类的异氰酸酯，异氰酸酯再与L-谷氨酸反应得到关键中间体脲5-8，之后中间体脲经浓盐酸加热回流得到闭环中间体9-12，经甲酯保护后与卤代烷基或取代苄基发生烷基化反应得到中间体17-26，脱除甲酯保护后得到中间体27-36，最后引入异羟肟酸得到终产物37-42；另外，中间体27-36与各种氨基酸甲酯盐酸盐经酰胺缩合得到中间体43-76，脱甲酯保护后、引入异羟肟酸基团得到终产物111-144；
合成路线如下：
其中，R1、R2、Z的定义同上通式I所述；
反应试剂和反应条件：(a)(i)三光气,碳酸钾,二氯甲烷；(ii)甲苯,2M氢氧化钠溶液,0℃,4h；(b)浓盐酸,110℃回流,3h；(c)乙酰氯,甲醇,80℃回流5h；(d)卤代烷基或取代溴苄，无水碳酸钾,碘化钾,N,N-二甲基甲酰胺,过夜；(e)氢氧化锂,四氢呋喃/水,6h；(f)氯甲酸异丁酯,N-甲基吗啉,四氢呋喃,盐酸羟胺,氢氧化钾,甲醇；(g)各种氨基酸甲酯盐酸盐，HATU,DIPEA,二氯甲烷,过夜；(h)氢氧化锂,四氢呋喃/水,6h；(i)氯甲酸异丁酯,N-甲基吗啉,四氢呋喃,盐酸羟胺,氢氧化钾,甲醇；
所述的不同种类的伯胺是苯胺、苄胺、对氯苯胺、环己基胺；所述的卤代烷基是1-溴丙烷、碘甲烷；所述的取代溴苄是溴苄、4-甲基溴苄、4-溴溴苄；所述的氨基酸甲酯盐酸盐是甘氨酸甲酯盐酸盐、β-丙氨酸甲酯盐酸盐、γ-氨基丁氨酸甲酯盐酸盐、4-氨基苯甲酸甲酯盐酸盐、4-氨甲基苯甲酸甲酯盐酸盐。
7.权利要求1-5任一项所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其立体异构体或其要学上可接受的盐在制备预防或治疗因组蛋白去乙酰化酶表达异常导致的相关哺乳动物疾病药物中的应用，所述的组蛋白去乙酰化酶活性异常表达而导致的疾病包括癌症、神经退行性疾病、炎症、病毒感染、糖尿病、疟疾。
8.一种适用于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求的1-5任一项所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
9.一种适用于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-5任一项所述的乙内酰脲异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶6亚型选择性抑制剂，其立体异构体或其药学上可接受的盐和一种或多种治疗活性物质，所述治疗活性物质选自其他类的组蛋白去乙酰化酶活性异常表达抑制剂，抗肿瘤药物，抗癌药物或者化疗剂。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110950897A (zh) * 2019-12-12 2020-04-03 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN113754587A (zh) * 2021-09-22 2021-12-07 沈阳药科大学 一种苯基吡唑类化合物及应用
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056996A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Fibrogen, Inc. Hydantoin c-proteinase inhibitors
CN104592145A (zh) * 2015-01-15 2015-05-06 山东大学 一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN104610166A (zh) * 2015-03-10 2015-05-13 山东大学 嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001056996A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-09 Fibrogen, Inc. Hydantoin c-proteinase inhibitors
CN104592145A (zh) * 2015-01-15 2015-05-06 山东大学 一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN104610166A (zh) * 2015-03-10 2015-05-13 山东大学 嘧啶苄基异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及制备方法和应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN: "STN（CAPLUS）", 《STN》 *
刘仁帅等: "组蛋白去乙酰化酶6的结构、功能及选择性抑制剂的研究进展", 《药学学报》 *
陈禹等: "手性3,5-二取代乙内酰脲类化合物的新型合成方法研究", 《第一届《药学学报》药学前沿论坛暨2015年中国药学会中药与天然药物专业委员会会议》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11292782B2 (en) 2018-11-30 2022-04-05 Nuvation Bio Inc. Diarylhydantoin compounds and methods of use thereof
CN110950897A (zh) * 2019-12-12 2020-04-03 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN110950897B (zh) * 2019-12-12 2021-05-28 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其制备方法和应用
WO2021115188A1 (zh) * 2019-12-12 2021-06-17 山东大学 一种组蛋白去乙酰化酶、蛋白酶体双靶点抑制剂及其制备方法和应用
CN113754587A (zh) * 2021-09-22 2021-12-07 沈阳药科大学 一种苯基吡唑类化合物及应用

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