MX2007007895A - Inhibidores multiciclicos de bis-amida mmp. - Google Patents

Inhibidores multiciclicos de bis-amida mmp.

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Timothy Powers
Christoph Steeneck
Ralf Biesinger
Harald Bluhm
Hongbo Deng
Roy Dodd
Brian M Gallagher Jr
Matthias Hochgurtel
Andrew Kiely
Frank Richter
Mathias Schneider
Irving Sucholeiki
Joshua Van Veldhuizen
Xinyuan Wu
Arthur G Taveras
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Abstract

La presente invencion se refiere generalmente a agentes farmaceuticos que contienen el grupo de bis-amida, y en particular a compuestos inhibidores multiciclicos de bis-amida MMP-13. Mas particularmente, la presente invencion proporciona una nueva clase de compuestos inhibidores de MMP-13, que contienen un grupo pirimidinilo bis-amida en combinacion con una porcion heterociclica que muestran una potencia y solubilidad incrementadas en relacion con el grupo de bis-amida actualmente conocido que contiene inhibidores de MMP-13. Formula (I). (ver formula I).

Description

INHIBIDORES MÜLTICICLICOS DE BIS-AMIDA MMP CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en lo general a compuestos inhibidores de MMP que contienen bis-amida, y más particularmente a compuestos inhibidores multiciclicos de bis-amida MMP-13.
ENTORNO DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (MMP's) son una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que contienen zinc, que se ha reportado que median la descomposición del tejido conectivo en procesos fisiológicos normales tales como el desarrollo embriónico, la reproducción, y la remodelación tisular. La sobreexpresión de MMP's o el desbalance entre las MMP's han sido sugeridos como factores en procesos de enfermedad inflamatoria, maligna y degenerativa, caracterizados por la descomposición de la matriz extracelular o los tejidos conectivos. Por lo tanto, las MMP's son las metas para los inhibidores terapéuticos en varias enfermedades inflamatorias, malignas y degenerativas tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, úlcera córnea, epidérmica y gástrica, aterosclerosis, proliferación neointimal (que conduce a la restenosis y a la falla cardiaca isquémica) y metástasis de tumor.
Se ha reportado que la familia de MMP mamifera incluye al menos 20 enzimas (CHEM. REV. 1999, 99 , 2735-2776) . La colagenasa-3 (MMP-13) está entre tres colagenasas que han sido identificadas. Con base en la identificación de las estructuras de dominio para los miembros individuales de la familia MMP, se ha determinado que el dominio catalitico de las MMP's contiene dos átomos de zinc; uno de estos átomos de zinc realiza una función catalítica y es coordinado con tres histidinas contenidas dentro de la secuencia de aminoácido que se conserva del dominio catalitico. La MMP-13 se sobreexpresa en la artritis reumatoide, la osteoartritis, el aneurisma aórtico abdominal, el carcinoma del seno, los carcinomas de células escamosas de la cabeza y el cuello, y el carcinoma vulvar de células escamosas. Los principales sustratos de la MMP-13 son los colágenos fibrilares (tipos I, II, III) y las gelatinas, los proteoglicanos, las citoquinas y otros componentes de ECM (matriz extracelular) .
La activación de las MMP's involucra la remoción de una porción propéptida, que representa un ion residual de zinc (II) catalitico de cisteina dañada. Las estructuras de cristal de rayos X del complejo entre el dominio catalitico de la MMP-3 y el dominio catalitico de TIMP-1 y MMP-14 y TIMP-2 revela la liga del ion catalitico de zinc (II) a través del tiol de un residuo de cisteina. La dificultad para desarrollar compuestos inhibidores de MMP efectivos se compone de varios factores, incluyendo la elección de la actividad inhibidora selectiva de MMP versus la actividad de amplio espectro y el hacer a estos compuestos biodisponibles via una ruta de administración oral .
Una serie de compuestos inhibidores de MMP-13 que contiene un grupo funcional de bis-amida en combinación con un anillo de piridina, se describe en la Solicitud WO 02/064568, mientras que la WO 03/049738 describe ciertos compuestos de bis-amida que contienen una piridina y un anillo de pirimidina y son sustituidos terminalmente con anillos de fenilo que muestran inhibición selectiva de las enzimas MMP-13. Sin embargo, muchos de esos compuestos muestran potencias relativamente bajas, y por lo tanto requieren mayores dosis para la inhibición efectiva de MMP- 13, para que se permita su uso para el tratamiento de síntomas y enfermedades mediados por la MMP-13.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una nueva clase de agentes farmacéuticos multiciclicos que contienen bis-amida. En particular, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos inhibidores de MMP-13 que contienen un grupo de bis-amida de pirimidinilo en combinación con una porción multiciclica que muestra potente actividad inhibitoria de MMP-13 y que son altamente selectivos hacia la MMP-13 comparados con los inhibidores de MMP actualmente conocidos.
La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos inhibidores multiciclicos de bis-amida MMP-13 que están representados por la Fórmula general (I): donde: R1 se selecciona de entre alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, el cicloalquil-alquilo, el arilalquilo y el heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R¿ es hidrógeno; R3 es NR20R21; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3- a 8 miembros que contiene átomos de carbono y que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R~° se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, donde alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R"1 es un sistema de anillo biciclico o triciclico fusionado, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo biciclico o triciclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R22 y R'3 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo, N02, NR10Rn, NR10NR10RU, NR10N=CR10Rn, NR10SO2Ru, CN, C(0)OR10, y fluoroalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre: 0, S(0)x, -NH, y -N (alquilo) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; x se selecciona de entre 0-2; y N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros de los mismos.
Los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida-MMP de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de la osteoartritis mediada por MMP-13 y pueden usarse para otros síntomas, enfermedades inflamatorias, malignas y degenerativas mediados por MMP-13 que se caracterizan por excesivos degradación y/o remodelación de la matriz extracelular, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, como artritis, artritis reumatoide, osteoartritis, aterosclerosis, aneurisma aórtico abdominal, inflamación, esclerosis múltiple, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y dolor, tal como dolor inflamatorio, dolor de huesos y dolor de articulaciones.
La presente invención también proporciona compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 que son útiles como ingredientes activos en composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por la MMP-13. La presente invención también contempla el uso de esos compuestos en composiciones farmacéuticas para administración oral o parenteral, que comprendan uno o más de los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 aqui descritos .
La presente invención proporciona además métodos para inhibir la MMP-13, a través de la administración de formulaciones que incluyen, pero no se limitan a, formulaciones orales, intravenosas, parenterales o intra articulares, que comprenden los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 a través de métodos estándar conocidos en la práctica médica para el tratamiento de enfermedades o síntomas que surgen de o asociados con la MMP-13, incluyendo el tratamiento profiláctico y terapéutico.
Los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 de la presente invención pueden usarse en combinación con un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad, un fármaco antiinflamatorio no esteroide, un inhibidor selectivo de COX-2, un inhibidor selectivo de COX-1, un inmunosupresor, un esteroide, un modificador de la respuesta biológica u otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la quimiocina.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los términos "alquilo" o "alqu", como se usan aqui solos o como parte de otro grupo, denotan grupos de hidrocarburo saturado de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos, que tienen preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono en la cadena normal, más preferiblemente grupos alquilo inferiores. Los Ejemplos de esos grupos no sustituidos incluyen: metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4 , 4-dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. Los sustituyentes de Ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquenilo, alquinilo, arilo (p. ej . , para formar un grupo bencilo) , cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o protegido hidroxi, carboxilo (-- COOH), alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2--C0--) , carbamoilo sustituido ( (R10) (Ru)N--C0-- donde R10 o R11 son como se definan abajo, excepto en que al menos uno de R10 o R11 no es hidrógeno) , amino, heterociclo, mono- o dialquilamino, o tiol (--SH) .
Los términos "alqu inferior" o "alquilo inferior", como se usan aqui, denotan a los grupos opcionalmente sustituidos que se describen arriba que tienen de 1 a 4 átomos de carbono en la cadena normal.
El término "alcoxi" denota un grupo alquilo como el descrito arriba, unido a través de un enlace de oxigeno (—0--).
El término "alquenilo", como se usa aqui solo o como parte de otro grupo, denota grupos de hidrocarburo opcionalmente sustituidos, de cadena recta y ramificada, que contienen al menos un doble enlace de carbono a carbono en la cadena, y que preferiblemente tienen de 2 a 10 carbonos en la cadena normal. Los Ejemplos de esos grupos no sustituidos incluyen etenilo, propenilo, isobutenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, y similares. Los sustituyentes de Ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (--COOH), alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH2--CO--) , carbamoilo sustituido ((R10) (Rn)N—C0-- donde R10 o Rn son como se definan abajo, excepto en que al menos uno de R10 o R11 no es hidrógeno) , amino, heterociclo, mono- o dialquilamino, o tiol (--SH) .
El término "alquinilo", como se usa aqui solo o como parte de otro grupo, denota grupos de hidrocarburo opcionalmente sustituidos, de cadena recta y ramificada, que contienen al menos un triple enlace de carbono a carbono en la cadena, y que preferiblemente tienen de 2 a 10 carbonos en la cadena normal. Los Ejemplos de esos grupos no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, noninilo, decinilo, y similares. Los sustituyentes de Ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes grupos: halo, alcoxi, alquiltio, alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, hidroxi o hidroxi protegido, carboxilo (--COOH), alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilo, carbamoilo (NH --C0--) , carbamoilo sustituido ( (R10) (Rn)N--C0-- donde R10 o R11 son como se definan abajo, excepto en que al menos uno de R10 o R11 no es hidrógeno) , amino, heterociclo, mono- o dialquilamino, o tiol (--SH) .
El término "cicloalquilo" como se usa aqui, solo o como parte de otro grupo, denota opcionalmente sistemas de anillo de hidrocarburo cíclico, sustituido, saturado, incluyendo sistemas de anillo puenteados, que contengan deseablemente de 1 a 3 anillos y de 3 a 9 carbonos por anillo. Los Ejemplos de esos grupos no sustituidos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, uno o más grupos alquilo como se describen arriba, o uno o más grupos arriba descritos como sustituyentes de alquilo.
Los términos "ar" o "arilo" como se usan aqui, solos o como parte de otro grupo, denotan grupos aromáticos homociclicos opcionalmente sustituidos, que contienen preferiblemente 1 ó 2 anillos y de 6 a 12 carbonos de anillo. Los Ejemplos de esos grupos no sustituidos incluyen, peor no se limitan a, fenilo, bifenilo y naftilo. Los sustituyentes de Ejemplo incluyen, pero no se limitan a, uno o más grupos nitro, grupos alquilo como los arriba descritos o los grupos descritos arriba como sustituyentes de alquilo.
El término "heterociclo" o "sistema heterociclico" denota un grupo heterociclilo, heterociclenilo, o heteroarilo como aqui se describen, que contiene átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, 0 y S e incluyendo cualquier grupo biciclico o triciclico en el cual cualquiera de los anillos heterociclicos arriba mencionados esté fusionado con uno o más grupos heterociclo, arilo o cicloalquilo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados. El anillo heterociclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable. Los anillos heterociclicos aqui descritos pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o en uno de nitrógeno.
Los Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, IH-indazola, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazola, 4H-quinolicinilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiacinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, carbazolilo, 4a#-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, 6H-1 , 5, 2-ditiacinilo, dihidrofuro [2, 3-jb] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, ltf-indazolilo, indolanilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2, 3-oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazol?lo, 1 , 2, 5-oxadiazolilo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsacinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, fteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, fteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazola, piridoimidazola, piridotiazola, piridinilo, piridilo, pirimidmilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4tf-quinolicinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolmilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinol inilo, tetrazolilo, 6H-1 , 2, 5-tiadiacinilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1, 2, 5-tiadiazolilo, 1, 3, -tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1, 2 , -triazolilo, 1, 2 , 5-triazolilo, 1, 3, -triazolilo, xantenilo.
"Heterociclenilo" denota un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o multiciclico no aromático de cerca de 3 a cerca de 10 átomos, deseablemente de cerca de 4 a cerca de 8 átomos, en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son heteroelemento (s) distintos del carbono, por Ejemplo átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno. Los tamaños de anillo de los anillos del sistema de anillo pueden incluir de 5 a 6 átomos de anillo. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes del heterociclenilo, defina que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre, respectivamente como un átomo de anillo. El heterociclenilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes como aqui se definan. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclenilo también puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. "Heterociclenilo, como se usa aqui, incluye a modo de Ejemplo, y no de limitación, a los descritos en Paquette, Leo A.; "Principies of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry Of Heterocyclic Compounds, A Series Of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc", 82:5566 (1960), el contenido de todos los cuales se incorpora aqui como referencia. Los Ejemplos de grupos azaheterociclenilo monociclico incluyen, pero no se limitan a, 1, 2 , 3, 4-tetrahidrohidropiridina, 1, 2-dihidropiridilo, 1, 4 -dihidropiridilo, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidina, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, 2-imidazolinilo, 2-pirazolinilo, y similares. Los Ejemplos de grupos oxoheterociclenilo incluyen, pero no se limitan a, 3,4-dihidro-2H-pirano, dihidrofuranilo, y fluorodihidrofuranilo. Un Ejemplo de grupo oxaheterociclenilo multiciclico es 7-oxabiciclo [2.2.1 ] -heptenilo .
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo", enota un sistema de anillo saturado no aromático monociclico o multiciclico de cerca de 3 a cerca de 10 átomos de carbono, -indeseablemente de 4 a 8 átomos de carbono, en el cual uno o más de los átomos de carbono en el sistema de anillo es/son heteroelemento (s) distintos del carbono, por Ejemplo nitrógeno, oxigeno o azufre. El tamaño de anillo de los anillos del sistema de anillo puede incluir de 5 a 6 átomos de -anillo. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes del heterociclilo, defina que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente como un átomo del anillo. El heterociclilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser el mismo o diferentes, y que son como aqui se definan. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterociclilo también puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S, S-óxido.
"Heterociclilo", como se usa aqui, incluye a modo de Ejemplo pero no de limitación a los descritos en Paquette, Leo A.; "Principies Of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamin, New York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry Of Heterocyclic Copmpounds, A Series Of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc", 82:5566 (1960). Los Ejemplos de anillos monociclicos incluyen, pero no se limitan a, piperidilo, pirrolidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1 , 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"Heteroarilo" denota un sistema de anillo aromático monociclico o multiciclico de cerca de 5 a cerca de 10 átomos, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo es/son heteroelemento (s) distintos del carbono, por Ejemplo, nitrógeno, oxigeno o azufre. El tamaño de anillo de los anillos del sistema de anillo puede incluir de 5 a 6 átomos de anillo. El heteroarilo también puede ser opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que pueden ser el mismo o diferentes, y que son como aqui se definan. La designación de aza, oxa o tia como un prefijo antes del heteroarilo, defina que está presente al menos un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre respectivamente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Heteroarilo, como se usa aqui, incluye a modo de Ejemplo y no de limitación a los descritos en Paquette, Leo A.; "Principies Of Modern Heterocyclic Chemistry" (W. A. Benjamín, New York, 1968), particularmente los capítulos 1, 3, 4, 6, 7 y 9; "The Chemistry Of Heterocyclic Copmpounds, A Series Of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 al presente), en particular los volúmenes 13, 14, 16, 19 y 28; y "J. Am. Chem. Soc", 82:5566 (1960). Los Ejemplos de grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido incluyen, pero ? no se limitan a, piracinilo, tienilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridacinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, imidazo[l,2-a]piridina, imidazo [2, 1-b] tiazolilo, benzofurazanilo, azaindolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, tienopiridilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, benzoazaindola, 1,2,3-triacinilo, 1, 2, 4-triacinilo, 1, 3, 5-triacinilo, benzotiazolilo, dioxolilo, furanilo, imidazolilo, indolilo, indolicinilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxacinilo, oxiranilo, piperacinilo, piperidinilo, piranilo, piracinilo, piridacinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetracinilo, tetrazolilo, 1 , 3, 4-tiadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2, 5-tiadiazolilo, tiatriazolilo, tiacinilo, tiazolilo, tienilo, 5-tioxo-l , 2, 4-diazolilo, tiomorfolino, tiofenilo, tiopiranilo, triazolilo y triazolonilo .
El término "amino" denota al radical -NH2, donde uno o ambos de los átomos de hidrógeno puede (n) ser reemplazado (s) por un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido. Los Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no se limitan a, n-butilamino, tert-butilamino, metilpropilamino y etildimetilamino.
El término "cicloalquilalquilo" denota un grupo cicloalquil-alquilo en el que un cicloalquilo como el arriba descrito está unido a través de un alquilo, como se definió arriba. Los grupos cicloalquilalquilo pueden contener una porción alquilo inferior. Los Ejemplos de grupos cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, ciclopropiletilo, ciclopentiletilo, ciclohexilpropilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, y ciclohexilpropilo .
El término "arilalquilo" denota un grupo arilo como el arriba descrito, unido a través de un alquilo, como se definió arriba.
El término "heteroarilalquilo" denota un grupo heteroarilo como el arriba descrito, unido a través de un alquilo, como se definió arriba.
El término "heterociclilquilo" o "heterocicloalquilalquilo" denota un grupo heterociclilo como el arriba descrito, unido a través de un alquilo, como se definió arriba.
Los términos "halógeno", "halo", o "hal", como se usan aquí, solos o como parte de otro grupo, denotan cloro, bromo, flúor y yodo.
El término "haloalquilo" denota un grupo halo como el arriba descrito, unido a través de un alquilo, como se definió arriba.
El término "aminoalquilo" denota un grupo amino como el arriba descrito, unido a través de un alquilo, como se definió arriba.
La frase "sistema de anillo bicíclico fusionado donde al menos un anillo es parcialmente saturado" denota un grupo de anillo bicíclico fusionado de 8 a 13 miembros en el cual al menos uno de los anillos es no aromático. El grupo de anillo tiene átomos de carbono y opcionalmente de 1-4 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, O y S. Los Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, indanilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroquinolilo y benzocicloheptilo.
La frase "sistema de anillo triciclico fusionado donde al menos un anillo es parcialmente saturado" denota un grupo de anillo tricíclico fusionado de 9 a 18 miembros en el cual al menos uno de los anillos es no aromático. El grupo de anillo tiene átomos de carbono y opcionalmente de 1-7 heteroátomos independientemente seleccionados de entre N, O y S. Los Ejemplos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, fluorano, 10 , ll-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepteno y 2, 2a, 7 , 7a-tetrahidro-lH-ciclobuta [a] indeno .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los cuales el compuesto padre es modificado haciendo sales de ácido o de base del mismo. Los Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales acidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxilicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales de las sales de amonio cuaternario del compuesto padre formado, por Ejemplo, a partir de ácidos no tóxicos inorgánicos u orgánicos. Por Ejemplo, esas sales no tóxicas convencionales incluyen a las derivadas de ácidos inorgánicos tales como, pero sin limitarse a, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como, pero sin limitarse a, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto padre que contiene una porción básica o acida, a través de métodos químicos convencionales. Generalmente, esas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o del ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Los solventes orgánicos incluyen, pero no se limitan a, medios no acuosos como éteres, etil acetato, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remingon ' s Pharma ceuti cal Sci ences, 18a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.
La frase "farmacéuticamente aceptable" denota aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro de la competencia del juicio médico sensato, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales, sin excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otra complicación o problema dimensionado con una relación razonable de riesgo/beneficio.
El término "N-óxido" denota los compuestos que pueden obtenerse de una manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de la presente invención que incluya un átomo de nitrógeno (tal como en el grupo piridilo) con peróxido o perácido de hidrógeno, tal como un ácido 3-cloroperoxi-benzoico, en un solvente inerte, tal como diclorometano, a una temperatura de entre cerca de -10-80°C, deseablemente de cerca de 0°C.
"Sustituido" pretende indicar que uno o más hidrógenos en el átomo que se indica en la expresión que usa "sustituido" es reemplazado con una selección del (los) grupo (s) indicado (s) con la condición de que la valencia normal del átomo indicado no sea excedida, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo queto (i.e., =0), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo.
A menos que las porciones de un compuesto de la presente invención se definan como siendo no sustituidas, las porciones del compuesto pueden ser sustituidas. Además de cualesquiera sustituyentes que se proporcionan arriba, las porciones de los compuestos de la presente invención pueden ser opcionalmente sustituidas con uno o más grupos independientemente seleccionados de entre: alquilo de C?-C4 ; alquenilo de C -C4; alquinilo de C2-C4; CF3; Halo; OH; 0- (alquilo de C?-C4); 0CH2F; 0CHF2; 0CF3; OC (0) - (alquilo de C?-C4) ; OC (0) - (alquilo de C?-C4) ; 0C(0)NH- (alquilo de C:-C4) ; OC (O) N (alquilo de C?-C4)2; OC (S)NH- (alquilo de C?-C4); OC(S)N(alquilo de C!-C4)2; SH; S- (alquilo de C?~C4); S (O) - (alquilo de C?~C4); S (O) 2- (alquilo de C?-C4); SC (O) - (alquilo de C?-C4); SC (O) O- (alquilo de Cx-C4); NH2; N (H) - (alquilo de C?-C4); N (alquilo de C?-C4)2; N (H)C (O) - (alquilo de C?-C4); N (CH3)C (O) - (alquilo de C?-C4); N(H)C(0)-CF3; N (CH3)C(0) -CF3; N (H)C (S) - (alquilo de Ci-C-J ; N(CH3)C (S) - (alquilo de C?-C4); N (H)S(0)2-(alquilo de C1-C4); N (H)C(0)NH2; N (H)C(0)NH- (alquilo de C?-C4); N(CH3)C(0)NH-(alquilo de C1-C4) ; N (H)C(0)N(alquilo de C?-C4)2; N (CH3)C(0)N (alquilo de N(H)S(0)2NH2) ; N(H) S(0)2NH- (alquilo de C?-C4); N(CH3) S (0)2NH- (alquilo de C?~C4); N(H)S (0)2N(alquilo de d-C4)2; N(CH3)S (0)2N (alquilo de C:-C4)2; N(H)C(0)0- (alquilo de C1-C4); N(CH3)C(0)0- (alquilo de C?-C4); N(H) S (O) 0- (alquilo de C1-C4) ; N(CH3)S (O) 20- (alquilo de C?~C4); N(CH3)C(S)NH- (alquilo de C1-C4); N(CH3)C (S)N(alquilo de C?-C4)2; N(CH3)C(S)0- (alquilo de Ci-C-J ; N(H)C(S)NH2; N02; C02H; C02- (alquilo de C?-C4); C (O) N (H ) OH; C(0)N(CH3)OH: C(0)N(CH3)OH; C(0)N (CH3)0- (alquilo de Cj -C-J ; C(0)N (H) - (alquilo de C?-C4); C(0)N(alquilo de C?-C4)2; C(S)N (H) -(alquilo de Cj-C4); C (S)N (alquilo de C:-C4)2; C(NH)N(H) - (alquilo de C?-C4); C (NH)N (alquilo de C?-C4; ; C(NCH3)N(H)- (alquilo de C1-C4) ; C(NCH3)N (alquilo de C?-C4)2; C (O) - (alquilo de Cx-C4) ; C(NH) - (alquilo de C?-C4); C(NCH3)- (alquilo de C_-C4) ; C (NOH)- (alquilo de C1--C4); C(NOCH3)- (alquilo de C1-C4); CN; CHO; CH2OH; CH20- (alquilo de C:-C4); CH2NH2; CH2N(H)- (alquilo de C1-C4); CH2N (alquilo de C?-C4)2; Arilo; Heteroarilo; Cicloalquilo; y Heterociclilo .
En algunas representaciones de la presente invención, los compuestos inhibidores multicíclicos de bisamida MMP-13 están representados por la Fórmula general .1) : donde : R1 se selecciona de entre alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde alquilo, • cicloalquil-alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R3 es NR20R21; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y que contienen opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R20 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, donde alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo biciclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo, N02, NR10Rn, NR10NR10Rn, NR10N=CR10Rn, NR10SO2Rn, CN, C(0)OR10, y fluoroalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre: O, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; y X se selecciona de entre 0-2.
Algunas representaciones de la presente invención incluyen N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros de los compuestos de la Fórmula (I).
En algunas representaciones de la presente invención, R3 puede incluir un sistema de anillo bicíclico. De acuerdo con esas representaciones, R3 puede ser: donde: R4 se selecciona de entre R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR ,1l0u, C02R ,10 , C(0)NR >1l0utR-ll, S02R ,10 , OC(0)R , OC(O)NR10Ru, NR10C(O) R 11 NR10CO2Rn, (C0-C6) -alquil- C(=NRa)NHRD, !C0-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHR ( ;C0-C6) -alquil- C(0)OR 10 ;C0-C6) -alquil-C (O NR10Rn :C0-C6) -alquil-C(Ó) -NH- CN, O- (C0-C6) -alquil-C (0)NRi 10?Rpl'l S(O)x-(C0-C6)-alquil- C(0)OR10, S(O)x-(C0-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, ;C0-C6) -alquilen) NR10-(c0-C6) -alquil-NR10R , (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0- ,10 C6)-alquil-NR >??o?-C(0)Rlu, (C0-C6) -alquil-NRlu-C (O) OR ,1?0?, (C0-C6) - donde cada grupo R4 grupo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 14 ;, R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(0)NR >110UrR>l1lX, arilo, arilalquilo, S02NR ,1l0u-R-1i1i, C(0)OR10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10Rn, donde alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C (0) OR10, (C0-Ce) -alquil- C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O)NH-CN, 0- (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Rn, SÍOi-alquil-CtOOR10, S (0) 2-alquil-C (0) NRlcR , (C0-C6) -alquil-C (0) NR ,110- (C0-C6) -alquil-NR llOunRll , C(0 NR ,110U-_ (C0- C6) -alquil-heteroarilo, C(0)NR ,1?0?- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2NR10Rn, CH; -NR ,110UC(0) -alquilo, CH2)WNR ,110UC (0) - (C0-C 6. alquil-arilo, (CH2)wNR 1I0UC, (0 (C0-C6) -alquil-heteroarilo, ;CH2)wNR10C(O) O-alquilo, (CH2 ) WNR10C (O) 0- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)wNR ,1?0?C(0)0- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, :CH2; R^CfOlONR^R1' CH2)wNR ,1i0Us (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2)wNR ,1l0us (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, 10, :CH2)„NRJus(0)2- NR ,1?0?-alquilo, ;CH2)wNR10s (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10s (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, ;CH2) „NR10C (0) NRi0-s?2-R30, S (0)2NR ,10- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (0) 2NR10-alquilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, S(0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada grupo de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre alquilo y (C0-C6) -alquil-aril; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) XNR10RU, S(0)xR10 y C(O)NR10Ru, donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10R1:1, O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), -C(R10R11)C(R10R11; -CH2-W- y W se selecciona de entre O, NR , S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S(=0)2N(R10) ; U se selecciona de entre C(R5R10), NR5, O, S, S=0 y S(=0)2; A y B se seleccionan independientemente de entre: C, N, O y S; L, M y T se seleccionan independientemente de entre: C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre: 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre: 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6, q se selecciona de entre 0-4 r se selecciona de entre 0-1, w se selecciona de entre 0-4 x se selecciona de entre 0-2, y se selecciona de entre 1 y 2; z se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace.
Todas las variables restantes son como se definieron arriba.
En algunas representaciones de la presente invención, R ,10 y R ,11 pueden ser opcionalmente sustituidos con uno más sustituyentes independientemente seleccionados de entre: halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C02R10, CONR10R , SO2NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10Ru, NR10C(O)Rn Y NR10CO2R1 En algunas representaciones, R20, cuando se toma con el nitrógeno al que está unido y a 1, juntos pueden formar un anillo de 3-8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de entre 0, S o NR50, anillo que es opcionalmente sustituido.
Más específicamente, en esas representaciones bicíclicas, R3 puede ser, pero no se limita a, lo siguiente : donde : R se selecciona de entre C(O)NR10Rn, COR10, SO2NR10Rn, S02R10, CONHCH3 y CON(CH3)2, donde C(O)NR10Rn, COR10, SO2NR10Ru, S02R10, CONHCH3 y CON(CH3)2 son opcionalmente sustituidos una o más veces; R4 se selecciona de entre: t H I /????v H ?-C? ! I ) ?- O ?~Y V ?H, ; , O: R51 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y haloalquilo, donde alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R52 se selecciona de entre hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, fluoroalcoxi, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, C(O)NR10Rn y O2NR10Rn, donde alcoxi, fluoroalcoxi, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, C(O)NR10Rn y O2NR10R son opcionalmente sustituidos una o más veces; y r se selecciona de entre 0-1.
En algunas representaciones de la presente invención, cuando E está presente, m y n añadidos juntos pueden ser de 1-4, formando con ello un anillo de 5 a 8 miembros. Más deseablemente, m y n añadidos juntos pueden ser de 1-2, formando con ello un anillo de 5 a 6 miembros.
En otras representaciones, cuando E es un enlace, m y n añadidos juntos pueden ser de 2-5, formando con ello un anillo de 5-8 miembros. Más deseablemente, m y n añadidos juntos pueden ser de 2-3, formando con ello un anillo de 5 a 6 miembros.
Alternativamente, en algunas representaciones de la presente invención, R3 puede incluir un sistema de anillo tricíclico. En esas representaciones, R3 puede ser: donde : R4 se selecciona de entre R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR 10 , OR ,1i0U, NR ,1i0UnRlilX, N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Rn, SO2NR10Ru, S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10Ru, NR10C(O)R , NR10CO2R11, (C0-C6) -alquil- C(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O) NR10RU, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, O- (Co-Ce) -alquil-C (O) NR-1OUtR-,1X1 S(O) -(C0-C6)-alquil- C(0)OR10, S (Oh.-tCo-Ceralquil-CtOlNR^R11, (C0-C6) -alquil- C(0)NR10- (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0- C6)-alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) - alquil-NR10-C(O)-NR10Ru, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10Rn, donde - cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Rn, (C0-Co) -alquil-C (O) NH-CN, O- (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Rn, S (Oli-alquil-CÍOJOR10, S (O) .-alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) NR10- (C0-C6) -alqui l-NR10Rn , C(0)NR10- (Co- Ce) -alquil-heteroarilo, C(0)NR ,10 - (C0-C6) -alquil-arilo, CH >NR10R! :cH: O) -alquilo, :CH: wNRi0C o; . Cn-Cf) - alquil-arilo, ;CH2)„NR 1X0UC. (0 C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C (O) O-alquilo, (CH2) „NR10C (0) O- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)wNR ,1i0?C 0)0- (Co-C6) -alquil-heteroarilo, (CHzíwNR^CÍOONR^R11, (CH2)wNR ,1?0?s(0) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) wNR ,1i0Us (O) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, ;CH2)wNR ?lous. (0)2-NR ,10-alquilo, ¡CH2) „NR10s (0) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR »?io?s. (0)2NR ,110-(Co-C6) -alquil-heteroarilo, ;CH2) „NR10C (0) NR10-SO2-R30. S (O) 2NR ,10 - (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2NR ,1i0U- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (0)2NR ,1l0u-alquilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R30 se selecciona de entre alquilo y (Co-Ce)-alquil-aril; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR10r11, S(0)xr10 y C(O)NR10Rn, donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10R1:L, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=O)N(R10)7 N(R10)S(=O)2, S (=0)2N(R10) , C=N-0Ru, -C (R10RU) C (R^R11) -, -CH2- W se selecciona de entre 0, NR , S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de ent re C ( R5R10 ) , NR5 , O , S , S=0 y s(=0)2; Q se selecciona de entre cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; A- y B se seleccionan independientemente de entre: C, N, O y S; L, M y T se seleccionan independientemente de entre C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4 r se selecciona de entre 0-1 w se selecciona de entre 0-4 x se selecciona de entre 0-2 y se selecciona de entre 1 y 2; z se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace.
Todas las variables restantes son como se definieron arriba.
Más específicamente, en algunas representaciones tricíclicas R puede ser donde: E se selecciona de entre un enlace, CR10Rn, O, NR- S, S=0, S(=0)2, C(=0) N(R10) (C= , =0) ;C=0)N(R 1i0U) , N(R10)S (=0)2/ S (=0)2N(R10) , C=N-0Ru, -C (R10Rn) C (R10RU) - y Todas las variables restantes son como se definieron arriba.
De acuerdo con algunas representaciones de la presente invención, uno o más grupos R4 pueden ser heteroarilo. Más específicamente, en algunas representaciones R4 puede seleccionarse independientemente de entre: dioxola, imidazola, furano, tiazola, isotiazola, isoxazola, morfolina, 1, 2, 4-oxadiazola, 1 , 3 , 4-oxadiazola, 1, 2, 4-oxadiazola, 1,2-oxacina, 1,3-oxacina, 1,4-oxacina, oxirano, oxazola, 5-oxo-l, 2 , 4-oxadiazola, 5-oxo-l,2,4- tiadiazola, pipericina, piperidina, pirano, piracina, pirazola, piridacina, piridina, pirimidina, pirróla, pirrolidina, tetracina, tetrazola, tiacina, 1,2,3-tiadiazola, 1, 2, -tiadiazola, 1 , 3, 4-tiadiazola, 1,2,5-tiadiazola, tiatriazola, 1,2-tiacina, 1,3-tiacina, 1,4-tiacina, tiazola, 5-tioxo-l, 2, 4-diazola, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1, 2, 3-triacina, 1, 2, 4-triacina, 1,3,5-triacina, 1, 2, 4-triazola, 1, 2, 3-triazola o triazolonas, que son opcionalmente sustituidos. En algunas representaciones de la presente invención, R1 puede ser: donde : R18 y R19 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, C(O)NR10Rn, C02R10, OR10, OCF3, OCHF2, NR10CONR10Rn, NR10CORn, NR10SO2Ru, NR10S?2NR10Rn, SO2NR10Rn y NR10Rn, donde alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; Bi se selecciona de entre NR10, O y S; D, G, L, M y T se seleccionan independientemente de entre C y N; y Z es un anillo de 5 a 6 miembros seleccionado de entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces.
Todas las variables restantes son como se definen arriba .
Más específicamente, R1 puede ser, pero no se limita a, lo siguiente: En algunas representaciones de la presente invención, R1 puede incluir un sistema de anillo bicíclico. Por Ejemplo, R1 puede ser: donde : R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo y halo, donde alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces, u opcionalmente Ri2 y Ri3 juntos forman =0, =S o =NR10; R18 y R19 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, C(0)NR10Ru, C02R10, OR10, 0CF3, 0CHF2, NR10CONR10R , NR10CORn, NR10SO2Rn, NR10SO2NR10Rn, SO?NR^R11 y NR10R , donde alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, u opcionalmente dos grupos R18 juntos forman =0, =S o =NR 10 ; J y K se seleccionan independientemente de entre: Ai se selecciona de entre NR ,10, O, y S; L y M se seleccionan independientemente de entre: C y N; q se selecciona de entre 0-4; y x se selecciona de entre 0-2.
Todas las variables restantes son como se definen arriba Más específicamente, R1 puede ser, pero no se limita a, lo siguiente: En algunas representaciones de la presente invención, R1 puede ser: donde : R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Ru, arilo, arilalquilo, S?2NR10R , C(0)OR10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R19 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, CÍOJNR^R11, C02R10, OR10, OCF3, OCHF2, NR^CONR^R11, NR10CORU, NR10SO2RU, NR10S?2NR10Rn, SO2NR10Rn y NR10Rn, donde alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R,2"5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Ru y haloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; D, G, L, M y T se seleccionan independientemente de entre: C y N; Bi se selecciona de entre NR10, O y S; X se selecciona de entre un enlace y (CR10R11)WE(CR10R11)W; E se selecciona de entre un enlace, CR10R11, O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), ,10 N(R1U)S(=0)2, S (=0)2N(R 10, C=N-OR 11 -C(R10R11)C(R10R11; -CH2-W- y W se selecciona de entre O, NR , S, S=0, S(=0)2, N(R 10, C=0) , y S(=0)2N(R 10, U se selecciona de entre C(R 5DR1i0U,), NR5, O, S, S=0 y S(=o)2; n se selecciona de entre 0-3 q se selecciona de entre 0-4 w se selecciona de entre 0-4 x se selecciona de entre 0-2; V es un anillo de 5 a 8 miembros seleccionados de entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, que es opcionalmente sustituido una o más veces; y Z es un anillo de 5 a 6 miembros seleccionados de entre cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces .
Todas las variables restantes son como se definen arriba Más específicamente, R puede ser, pero no se limita a, lo siguiente: donde : R18 y R19 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, C(O)NR10Ru, C02R10, OR10, OCF3, OCHF2, NR10CONR10RU, NR10CORn, NR10SO2Rn, NR10S?2NR10Rn, SO2NR10R11 y NR^R11, donde alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, u opcionalmente dos grupos R18 juntos, forman =0, =S o =NR10; n se selecciona de entre 0-3; p se selecciona de entre 0-6; q se selecciona de entre 0-4; y x se selecciona de entre 0-2. Todas las variables restantes son como se definen arriba .
Más específicamente , R1 puede ser, pero no se limita a , lo siguiente : De acuerdo con algunas representaciones de la presente invención, los compuestos multicíclicos inhibidores de la amida MMP-13 de la Fórmula General (I), pueden ser representados por la Fórmula (II) : donde : R4 se selecciona de entre R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C0 R10, C(O)NR10R , SO2NR10R , S02R10, 0C(0)R10, OC(O)NR10Rn, NR^CtOJR11, NR10CO2R , (C0-C6) -alquil- C(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-NHC (=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, S (O) x- (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, S(0)x- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10-(C0-C6)-alquil-NR10Ru, (C0-C6) -alquil-NR10R , (C0- C6)-alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR^-SOsNR^R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10Rn, donde alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6)-alquil-C(O)NH-CN, O- (C0-C6) -alquil- C(O)NR10R , S (Oí -alquil-CÍOOR10, S (O) 2-alquil-C (O) NR10R , ;c0-C6) -alquil-C (O)NR10- Cn-Cf -alquil -NR10Rn, C(0 NR10- C6) -alquil-heteroarilo, CÍOJNR ,110 - (C0-C6) -alquil-arilo, CH2NR10R , CH2)1NR ,1I0UC (O) -alquilo, CH2)wNR ,1i0UC(O)-(C0-C6)-alquil-arilo, ;CH2)wNR ,1i0JC (O) - [Co-Ce) -alquil-heteroarilo, [CH2)„NR10C (O) O-alquilo, (CH2) WNR10C (O) O- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2)WNR ,110UC(0)0- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, ;CH2)wNR1GC(O)ONR10R11, CH2)wNR ,1i0Us (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2)wNR ,1J0us (O) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR 1l0us. (0)2 NR ,1l0u-alquilo, :CH2)„NR10s (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, ;CH2)wNR10s (0)2NR10- (Co-C6) -alquil-heteroarilo, :CH2)„NR10C (O) NR10-SO2-R30, S (0)2NR ,1J0 - (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (O) 2NR10-alquilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre alquilo y (C0-C6)-alquil-aril; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) xNR10r?:?, S(0)xr10 y C(O)NR10R , donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10Rn, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=O)2, S(=0)2N(R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10R11)-, -CH2-W- y W se selecciona de entre 0, NR , S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S(=0)2N(R10) U se selecciona de entre C ( R5R10 ) , NR5 , 0, S , S=0 y s(=0)2; L, M y T se seleccionan independientemente de entre: C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre: 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre: 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6, q se selecciona de entre 0-4 w se selecciona de entre 0-4 x se selecciona de entre 0-2, y se selecciona de entre 1 y 2; y z se selecciona de entre 0-2.
Todas las variables restantes son como se definen arriba .
De acuerdo con algunas representaciones de la presente invención, los compuestos multicíclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 están representados por la fórmula general (III): donde: R4 se selecciona de entre R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Ru, SO2NR10R , S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10Ru, NR10C 0)R 11 NR10C?2R ( [C0-C6)-alquil- C (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, [Co-C6)-alquil- C(0)OR 10 [C0-C6) -alquil-C(0 NR10Rn. (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C (0)NR l1OUtR-,1'1 S(O)x-(C0-C6)-alquil- C (O)OR 10 S(O)x-(C0-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, ;C0-C6)-alquil- C(O)NR ,1?0?-(C0-C6)-alquil-NR ,1l0unRlrl (C0-C6) (C0- C6)-alquil-NR ,1l0u-C(0)R ,1i0U, (C0-C6) -alquil-NR 1i0?-C (O) OR , (C0-C6)-alquil-NR ,10-C (O) -NR ,110UnRH, (C0-C6) -alquil-NR^-SOzNR^R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 14; R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, (C0-Ce)-alquil-C(O)NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, S (OJi-alquil-C (O)OR10, S (0) z-alquil-C (0) NR10Rn, Co-Ce) -alquil-C (0) NR ,110- (C0-C6) CtONR1 -(Co- Ce) -alquil-heteroarilo, C (O) NR ,1J0U- (Co-Ce) -alquil-arilo, CH2NR10RU, CH2)1NR ,110UC (O) -alquilo, CH2)?NR ,1l0uC(O)-(C0-C 6; alquil-arilo, ;CH2)„NR 110U,C(0)- !Co-C6) -alquil-heteroarilo, [CH; RI0C 0)0-alquilo, (CH: R10C O) O- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2)WNR ,1I0UC (0)0- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, :CH2)„NR10C(O)ONR10R11, CH2)v,NR ,1-0us (O) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR ,1j0?s (0)2- (Co-Ce) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR ?lous. (0)2 NR ,110 -alquilo, [CH2)wNR10s(0)2NR10-(Co-C6) -alquil-arilo, (CH2)wNR10s (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR10C(O)NR10-SO2-R30, S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, S(0)2NR10- (Co-Ce) -alquil-heteroarilo, S (0) 2NR10-alquilo, S (O) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (O) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre alquilo y (C0-C6)-alquil-aril; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR10r:?, S(0)xR10 y C(0)NR10Rn, donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10R1:L, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=0)2, S(=0)2N(R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10R11)-, -CH2-W- y W se selecciona de entre O, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=0), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre cicloalquilo de 3-7, miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y aril de 6 miembros; L, M y T se seleccionan independientemente de entre: C y-N; q se selecciona de entre 0-4 w se selecciona de entre 0-4, x se selecciona de entre 0-2, y se selecciona de entre 1 y 2; y z se selecciona de entre 0-2.
Todas las variables restantes son como se definen arriba . Además, los compuestos multicíclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 pueden representarse con la Fórmula (IV) : donde : R4 se selecciona de entre R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10R , N02, CN, SO^OR1 CO R1 C(0)NR??R^, S02NRIUR11, S02R1 OC(O) Ra OC(O)NR10Rn, NR10C(O)R 11 NR10CO2Rn, (Co-Ce) -alquil- C(=NRa)NHRb, (Co-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil- C (O)OR 10 [Co-Ce) -alquil-C (O NR10RU, [Co-Ce) -alquil-C(O) -NH- CN, O- (Co-C6) -alquil-CÍOJ S (O) -,- (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, S(O)x-(C0-C6)-alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C(0)NR10- (Co-Cg) -alquil-NR10Ru, (C0-C6) -alquil-NR10Ru, (C0- C6)-alquil-NR ,10-C(0)R ,1J0U, (C0-C6) -alquil-NR1 -C (O) OR ,10, (C0-C6) -alquil-NR ,1i0?-C(0) (C0-C6) -alquil-NR 110-S02NR ¡1l0unRlilX, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(O)OR:0 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10Rn, donde alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R14 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de • 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) XNR10R1:1, S(0)xR10 y C(O)NR10Rn, donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10R11, O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N (R10) S(=0)2, S (=0)2N(R10) , C=N-0Rn, -C (R10Rn ) C (R10Rn) -, -CH2-W- y ?l h W se selecciona de entre 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=0)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; g y h se seleccionan independientemente de 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace.
Todas las variables restantes son como se definieron arriba.
Además, los compuestos multicíclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 de la Fórmula general (I), pueden representarse con la Fórmula (V) : donde : R se selecciona de entre R , hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10R1:l, N02, CN, SO?OR10 CO?R10 C(O)NR10Rn S0R,1?0?, OC(0)R,1i0?, OC(O)NR10Rn NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (Co-Ce) -alquil-C(=NRa)NHRb, (C0-C6)-alquil-NHC(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, O- (Co-Ce) -alquil-C (O) S (0)x- (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, S(0)x- (C0-C6) -alquil-C (O>NR10Ru, (C0-C6) -alquilen) NR10- (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR^R11 , (C0-C6) -alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-S?2NR10R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R14 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; Ra y R se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) xNR10r?:L, S(0)xR10 y C(O)NR10Rn, donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10Rn, O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=O)2, S(=0)2N(R10) , C=N-ORn, -C (R10R ) C (R10Rn) - , -CH2- W- y W se selecciona de entre O, NR , S, S=0, S(=0)2, N (R?o. C=0) , y S(=0) ?N(R10) ; U se selecciona de entre C(R5R10) , NR- 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; g y h se seleccionan independientemente de entre: 0-2; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace.
Todas las variables restantes son como se definen arriba Más específicamente, los compuestos de la Fórmula (I) pueden seleccionarse de entre, pero no se limitan a, lo siguiente : o O O N \ / A H - N N J' / - í F N .N O O j N N NI f N *N N H H N N '* H N ? o i O O -\ 1 'i J / \ i ° f O i T N N N "i N \ N N N N H N N \ N. N N F 0 0 f \ _ O O O 0 f >- v P ! / ' H F N v , C N N O N r ^ N H H N N N N r N N De acuerdo con algunas representaciones de la presente invención, los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amina MMP-13 se representan con la Fórmula general (VI): donde : R1 se selecciona de entre alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces ; R" es hidrógeno; R4 se selecciona de entre R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10R , N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Rn, SO2NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10R , NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (C0-C6) -alquil- C(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (0) -NH- CN, O- (C0-C6) -alquil-C (O.
S(O);,-(C0-C6)-alquil- C(0)OR10, S(O)x-(C0-C6)-alquil-C(O)NR10RA (C0-C6) -alquil- C(O)NR10-(c0-C6)-alquil-NR10R11, (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (Co- Ce) -alquil-NR10-c (O) R10, (C0-C6) -alquil-NR10-c (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-so2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R 1. R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Ru, arilo, arilalquilo, SO2NR10R , C(0)0R10 y CN, donde alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, OR10, NR10R , CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Rn, (C0-Ce) -alquil-C (O)NH-CN, 0- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10R , S (0)..-alquil-C(0)OR10, S (0) S-alquil-C (0) NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O)NR10- (C0-C6) -alquil-NR10Rn, C (O)NR10- (Co-Ce) -alquil-heteroarilo, C (0) NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2NR10Rn, (CH2)1NR10C(O)-alquilo, (CH2) „NR10C (0) - (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (0) - (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C(O) O-alquilo, (CH2) „NR10C (0) 0- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)wNRlcC(0)0- (Co-Ce) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C(O)ONR10Ru, (CH2)wNR10s (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10s (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2) „NR10s (0) 2-NR10-alquilo, (CH2)„NR10s (0)2NRlt}- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)wNR10s (O) 2NR10- (Co-Ce) -alquil-heteroarilo, (CH2) „NR10C (0) NR10-S0-R30, s (0) 2NR10- (C0-C6 ) -alquil-arilo, S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (0) 2NR10-alquilo, S (0) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R:0 y R11 se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinüo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquiialquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y que opcionalmente contienen un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una' o más veces; R14 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo,' heterociclilalquilo y halo, donde alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más ' veces ; R20 se selecciona de entre hidrógeno y alquilo, donde alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R"5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre alquilo y (C0-C6)-alquil-aril; R50 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente .de entre: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, 'alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde • alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, aiquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81 cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contienen átomos de carbono y opcionaimente un heteroátomo seleccionado de entre: 0, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre: hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) XNR10RU, S(0) R10 y C(O)NR10Rn, donde alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre un enlace, CR10RU, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), S(=0)2N (R110U) C=N-OR11 -C(R10R11)C(R10R11; -CH2-W- y se selecciona de entre O, NR , S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre C(R5R10), NR5, O, S, S=0 y S(=0)2; Y está ausente o se selecciona de entre cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-ß miembros y arilo de ß miembros; L, M y T se seleccionan independientemente de entre C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre: 0-2; q se selecciona de entre 0-4 w se selecciona de entre 0-4, x se selecciona de entre 0-2, y se selecciona de entre 1 y 2; y z se selecciona de entre 0-2.
De acuerdo con las definiciones que se proporcionan arriba, los compuestos de la Fórmula (VI) pueden incluir un sistema de anillo ya sea biciclico o triciclico. Al menos uno de los anillos en el sistema de anillo biciclico o triciclico es al menos parcialmente saturado.
Se contempla que los compuestos de la presente invención representados por las Fórmulas arriba descritas, incluyan todos los diastereómeros y enantiómeros, asi como las mezclas racémicas. Las mezclas racémicas pueden ser separadas por resolución de sal quiral o por cromatografia HPLC de columna quiral.
La presente invención también se dirige a las composiciones farmacéuticas que incluyen a cualquiera de los compuestos multiciclicos inhibidores de la bis-amida MMP-13 de la presente invención que se describen arriba. De acuerdo con ello, algunas representaciones de la presente invención proporcionan una composición farmacéutica que puede incluir una cantidad efectiva de un compuesto multiciclico inhibidor de bis-amida MMP-13 de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se dirige a métodos para inhibir la MMP-13 y a métodos para tratar enfermedades o síntomas mediados por una enzima MMP-13. Esos métodos incluyen administrar un compuesto multiciclico inhibidor de bis-amida MMP-13 de la presente invención, tal como un compuesto de la Fórmula (I), como se definió arriba, o un N-óxido, una sal farmacéuticamente aceptable o un estereoisómero del mismo. Los Ejemplos de enferme'dades o síntomas mediados por una enzima MMP-13 incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, aneurisma aórtico abdominal, cáncer, inflamación, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades oculares, enfermedades neurológicas, enfermedades siquiátricas , trombosis, infección bacterial, enfermedad de Parkinson, fatiga, temblor, retinopatia diabética, enfermedades vasculares de la retina, envejecimiento, demencia, cardiomiopatia, daño renal tubular, diabetes, psicosis, disquinesia, anormalidades pigmentarias, sordera, síndromes inflamatorio y fibrótico, síndrome intestinal, alergias, enfermedad de Alzheimer, formación de placa arterial, infección viral, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, daño por reperfusión, trauma, exposición química o daño por oxidación de los tejidos, dolor, dolor inflamatorio, dolor de huesos y dolor de articulaciones.
En algunas representaciones de la presente invención, los compuestos multiciclicos inhibidores de bisamida M P-13 arriba descritos se usan en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13.
En algunas representaciones, los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 arriba descritos pueden usarse en combinación con un fármaco, agente o terapéutico tal como, pero sin limitarse a: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor selectivo de COX-l; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; o (h) otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de las enfermedades mediadas por la quimiocina.
Los Ejemplos de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, azatioptrineluflunomida, penicilamina, sales de oro, micofenolato, mofetil y ciclofosfamida.
Los Ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroides incluyen, pero no se limitan a, piroxicam, quetoprofeno, naproxeno, indometacina e ibuprofeno.
Los Ejemplos de inhibidores selectivos de COX-2 incluyen, pero no se limitan a, rofecoxib, celecoxib y valdecoxib.
Un Ejemplo de un inhibidor de COX-1 incluye, pero no se limita a, piroxicam.
Los Ejemplos de inmunosupresores incluyen, pero no se limitan a, metotrexato, ciclosporina, leflunimida, tacrolimus, rapamicina y sulfasalacina .
Los Ejemplos de esteroides incluyen, pero no se limitan a, p-metasona, prednisona, cortisona, prednisolona y dexametasona.
Los Ejemplos de modificadores de la respuesta biológica incluyen, pero no se limitan a, anti-TNF, anticuerpos, antagonistas de TNF-a, antagonistas de IL-1, moléculas anti CD40, anti CD28, IL-10 y anti adhesión.
Los Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de quimiocina, talidomida, inhibidores de leucotriena y otros inhibidores de moléculas pequeñas de producción de la citocina proinflamatoria.
De acuerdo con otras representaciones de la presente invención, una composición farmacéutica puede incluir una cantidad efectiva de un compuesto " de la presente invención, un portador farmacéuticamente aceptable, y un fármaco, agente o terapéutico seleccionado de entre: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor selectivo de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; o (h) otros agentes antiinflamatorios o terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quimiocina .
En algunas representaciones de la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) son sintetizados por el método general que se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1 El , 6-dicarboxilato de dimetil pirimidina (R22=R23=H) se trata con un exceso ligeramente molar de R1R2NH en un solvente adecuado y se calienta para proporcionar el aducto deseado después de la purificación. Este compuesto es luego tratado con un ligero exceso molar de R20R21NH en un solvente adecuado y se calienta para dar el aducto final deseado después de la purificación. Alternativamente, el aducto final puede ser obtenido por una persona experimentada en la técnica a través de reacciones de unión comparables.
En algunas representaciones, los compuestos de la Fórmula I son sintetizados por el método general que se muestra en el esquema 2.
Esquema 2 N--OH Un derivado de 4 , 6-dicarboxilato de dimetil pirimidina es tratado con un hidróxido de sodio equivalente, para dar el derivado de 4 , 6-dicarboxilato de monometil pirimidina. Después de un acoplamiento con ácido activado (p. ej . , HOBt/EDCl, HOAt/HATU, PyBroP o cloroformato de etilo) de R20R21 en un solvente adecuado, se obtiene el aducto deseado después de la purificación. Este compuesto es luego tratado con un hidróxido de sodio equivalente y luego acoplado via un ácido activado (p. Ej . , HOBt/EDCl, HOAt/HATU, PyBroP o cloroformato de etilo) con R1R2NH para dar la 4 , 6-bis-amida de pirimidina. Si es necesario, el grupo R también puede ser manipulado (p. ej . , saponificación de un grupo COOMe en R) .
La actividad inhibidora de MMP-13 de los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 de la presente invención, se puede medir usando cualquier ensayo adecuado conocido en la técnica. Un ensayo estándar in vi tro para la actividad inhibidora de MMP-13 se describe en el Ejemplo 3000.
Los compuestos multiciclicos inhibidores de bisamida MMP-13 de la invención tienen una actividad inhibidora de MMP-13 (IC50 MMP-13) en la escala de desde cerca de 1 nM hasta cerca de 20 µM, y típicamente, desde cerca de 8 nM hasta cerca de 2 µM. Los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 de la invención tienen, deseablemente, una actividad de inhibición de MMP-13 de desde cerca de 1 nM hasta cerca de 20 nM. La Tabla 1 enlista los Ejemplos típicos de los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 de la invención que tienen una actividad inhibidora de MMP-13 menor a cerca de 1 µM, particularmente de cerca de 1 nM a 300 nM, y más especificamente de cerca de 1 nM hasta 260 nM.
TABLA 1 Sumario de la actividad MMP-13 para los compuestos de la Fórmula 1 La sintesis de los compuestos multiciclicos inhibidores de bis-amida MMP-13 de la invención y su ensayo de actividad biológica, se describen en los siguientes Ejemplos, que de ninguna manera se pretende que sean limitantes .
EJEMPLOS Y MÉTODOS Todos los reagentes y solventes se obtuvieron de fuentes comerciales y se usaron sin purificación adicional. El espectro del protón ( H) se grabó en un espectrómetro NMR de 400 MHz en solventes deuterados. Se realizó cromatografia de destello usando gel de silice de Merck, malla grado 60, 70-230, usando solventes orgánicos adecuados como se indica en los Ejemplos específicos. Se realizó cromatografia de capa delgada (TLC) sobre placas de gel de silice con detección -UV.
Los Ejemplos preparativos 1, 3, 5, 8, 9a, 10-152, 2001-2067 y 2100-2125 se dirigen a compuestos intermedios útiles para preparar los compuestos de la presente invención.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 ?j Paso C Paso A Una mezcla de 5-bromo-l-indanona (1.76 g) , NH20H«HC1 (636 mg) y NaOAc (751 mg) en MeOH (40 ml) se dejó en agitación durante 16 h a 22°C. (100 ml) Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó tres veces con agua (20 ml) para proporcionar un sólido incoloro (1.88 g; >99%) . [MH]+ = 226.
Paso B A una mezcla de 5-bromo-indan-l-ona oxima (1.88 g) en Et20 (20 ml ) a -78°C bajo una atmósfera de Ar, se le añadió lentamente una solución 1M de hidruro de litio aluminio en Et20 (42.4 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo (40°C) y se dejó agitar durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron con cuidado y de modo secuencial agua (1.6 ml), NaOH acuoso al 15% (1.6 ml), y agua (4.8 ml) . La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar un aceite claro (1.65 g; 94%) . [MH]+ = 212.
Paso C Una solución de 5-bromo-indan-l-ilamina (300 mg), di- tert-butil-dicarbonato (370 mg) , y trietilamina (237 µL) en THF (10 ml ) se dejó agitar a 22°C durante 16 h. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó a través de una columna corta de gel de silice (4:1 hexanos : acetato de etilo, Rf = 0.3) para dar un aceite claro (460 mg; >99%) .
Paso D . Una mezcla de tert-butil éster de ácido (5-bromo-indan-1-il) -carbámico (460 mg) , Pd(PPh3)4 (89 mg) , Zn(CN)2 (200 mg) , y DMF (5 ml) bajo una atmósfera de Ar, en un matraz sellado, se dejó agitar a 110°C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a 22°C, se añadió Et20 (20 ml ) y agua (20 ml ) . La capa acuosa se lavó cuatro veces con Et0 (10 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua (10 ml ) , una vez con brina (10 ml ) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografia de gel de silice (4:1 hexanos : acetato de etilo, Rf = 0.2) para proporcionar un aceite claro (170 mg; 47%). [MH]+ = 259.
Paso E A tert-butil éster de ácido ( 5-ciano-indan-l-il ) -carbámico (170 mg) se le añadió una solución 4M de HCl en dioxano (2 ml ) y la solución resultante se dejó agitar a 22°C durante 3 h, tiempo en el cual se formó el precipitado. La mezcla se concentró para dar un polvo incoloro (128 mg; >99%). [M-CY]+ = 159.
Paso F A una mezcla de cloruro de 5-ciano-indan-l-il-amonio (50.6 mg) , ácido 6- (4-.Fluoro-3-metil-bencilcarbamoil) -pirimidina-4-carboxilico (62.7 mg) preparada en el Ejemplo de Preparación 2120, se añadió hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (124 mg) en THF (2 ml ) trietilamina (67 µL) . La mezcla se dejó agitar a 22°C por 18 h. Se añadieron EtOAc (10 ml ) y HCl acuoso 1N (10 ml) . La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc (10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 (10 ml ) , brina (10 ml ) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografia de gel de silice (1:1 hexanos : acetato de etilo, Rf = 0.3) para proporcionar un sólido blanquecino (75.8 mg; 81%) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Paso A Una solución de 5-bromo-indan-l-ilamina (300 mg) , di-tert-butil-dicarbonato (370 mg) , y trietilamina (237 µL) en THF ' (10 ml) se dejó agitar a 22°C durante 16 h. La solución se concentró y el residuo resultante se purificó a través de una columna corta de gel de silice (4:1 hexanos : acetato de etilo, Rf = 0.3) para dar un aceite claro (460 mg; >99%) .
Paso B A una solución en ebullición de 5-bromo-indan-l-ilamina racémica (1.13 g) en MeOH (2.3 ml) se añadió una solución callente de N-acetil-D-leucina (924 mg) en MeOH (3 ml ) . La solución se dejó enfriar a 22°C, lo que proporcionó un precipitado blanco. El sólido se separó del flotante y se lavó con MeOH (2 ml ) . El sólido se recristalizó dos veces a partir de MeOH. Al sólido resultante se añadió una solución acuosa de NaOH al 10% (20 ml) y Et20 (20 ml). Una vez que el sólido se disolvió (5 min) la capa orgánica se removió y la capa acuosa se lavó dos veces con Et20. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para dar un aceite claro (99 mg; 18%). [MH]T = 212.
Paso C Una mezcla de tert-butil éster de ácido (5-bromo-indan-1-il) -carbámico (460 mg) , Pd(PPh3)4 (89 mg) , Zn(CN)2 (200. mg) , _y DMF (5 ml ) bajo una atmósfera de Ar, en un matraz sellado, se dejó agitar a 110°C durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar a 22°C, se añadió Et20 (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se lavó cuatro veces con Et20 (10 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua (10 ml), una vez con brina (10 ml ) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografia de gel de silire (4:1 hexanos : acetato de etilo, R = 0.2) para proporcionar un aceite claro (170 mg; 47%). [MH]+ = 259.
Paso D A tert-butil éster de ácido ( 5-ciano-indan-l-il) -carbámico (170 mg) se añadió una solución de HCl 4M en dioxano (2 ml) y la solución resultante se dejó agitar a 22°C durante 3 h, tiempo en el que se formó un precipitado. La mezcla se concentró para dar un polvo incoloro (128 mg; >99%) . [M-C1"]+ =159.
Paso E A una mezcla de cloruro de 5-ciano-indan-l-il-amonio (50.6 mg), ácido 6- ( 4-Fluoro-3-metil-bencilcarbamoil ) -pirimidina-4-carboxilico (62.7 mg) preparada en el Ejemplo de Preparación 2120, Bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato (124 mg) en THF (2 ml) , se añadió trietilamina (67 µL) . La mezcla se dejó agitar a 22°C durante 18 h. Se añadió EtOAc (10 ml) y HCl acuoso 1N (10 ml) . La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc (10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 (10 ml ) , brina (10 ml ) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografia de gel de silice (1:1 hexanos : acetato de etilo, Rf = 0.3) para proporcionar un sólido blanquecino (75.8 mg; 81%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 5 Paso C Paso A Se disolvieron 2, 2, 2-trifluoro-N- (5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4-il) acetamida (95 mg) y A1C13 (5 mg) comercialmente disponibles en .2 ml de AcOH bajo hoja de aluminio. Se añadió bromo (23 µL) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió a la solución una solución acuosa Na2S203 al 10% (7 ml ) y la mezcla se agitó durante 10 min. Se añadió EtOAc a la mezcla y la capa orgánica se lavó con brina, se secó sobre MgS04, y se concentró en vaccuo . El residuo se sometió a cromatografia sobre gel de silice para proporcionar 87 mg de sólido café (95%). :HNMR (CDC13) d = 2.20-2.38 (m, 1 H), 2.83-3.15 (m, 3 H) , 5.37 ( , 1 H) , 6.50 (s, 1 H) , 6.89 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H) . [MH]+ = 314/316.
Paso B N- (2-Bromo- 5, 6-dihidro- H-ciclopenta [b]tiofen-4-il ) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (87 mg) , Pd2(dba)3 (12.7 mg) y dpPPh (30.8 mg) se añadieron a DMF anhidro (6.5 ml ) . La mezcla se calentó a 80°C. Se añadió Zn(CN)2 (39 mg) en porciones. La mezcla se agitó durante 24 h. El solvente se evaporó en va ccuo . El residuo se sometió a cromatografia sobre gel de silice para proporcionar 48 mg de sólido blanco (66%). }HNMR (CDC13) d = 2.35-2.40 ( , 1 H), 2.95-3.25 (m, 3 H), 5.47 (m, 1 H) , 6.75 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H). [M-H+]" 259.
Paso C N (2-Ciano-5, 6-dihidro-4H-ciclopenta [b] tiofen-4- • il) -2, 2, 2-trifluoroacetamida (47 mg) y K2C03 (142 mg) , se añadieron a MeOH (5 ml) y H20 (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente-- durante 16 h, se diluyó con H20 y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se lavó con brina, se secó sobre MgS04, y se concentró en va ccuo . El residuo se sometió a cromatografia sobre gel de silice para proporcionar 30 mg de sólido blanquecino (100%) . XHNMR (CDC13) d = 1.65 (s, 2 H), 2.00-2.18 (m, 1 H), 2.75-3.15 (m, 3 H), 4.35 (m, 1 H), 7.44 (s, 1 H).
Paso D El ácido 6- (4-Fluoro-3-metilbencil- carbamoil ) pirimidina-4-carboxilico preparado en el Ejemplo de Preparación 2120 (79 mg) , la correspondiente ciano-amina (30 mg) , EDIC (53 mg) y HOBt (37 mg) , se disolvieron en THF (5 ml ) . La mezcla se agitó durante 16 h, y se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 y brina. La capa orgánica se lavó con brina, se secó sobre MgSO-j, y se concentró en va ccuo . El residuo se sometió a cromatografia sobre gel de silice para proporcionar 43.8 mg de sólido blanco (56%) . [MH]+ = 436.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 8 Paso 8 Paso A Si se trata el compuesto ciano de inicio ( 306 mg ) del Ej emplo de Preparación 1 en gas hidrocloruro de metanol seco ( 20 ml ) a 0 °C , se obtiene el compuesto del titulo .
Paso B Si se trata el compuesto del titulo de arriba disuelto en metanol (20 ml ) con bicarbonato de sodio (336 mg) a temperatura ambiente, se obtiene el compuesto del titulo.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 9a Paso A Si se somete a reflujo el compuesto ciano (42 mg) del Ejemplo de Preparación 1 con hidroxilamina (69 mg DE sal hidrocloruro neutralizada con hidróxido de potasio molido en etanol) en etanol (3 ml) durante una noche, se obtiene la amidoxima deseada.
Paso B Si se trata el producto del titulo del paso A de arriba, disuelto en tetrahidrofurano y se enfrió a 0°C en baño de hielo con piridina, seguido por cloruro de acetilo, se obtiene el compuesto deseado.
Paso C Si se somete a reflujo el producto del titulo del paso B de arriba en clorobenceno, se obtiene la oxadiazola deseada .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 10-152 Si se une la amina que se indica en la Tabla 2 de abajo con el intermedio del Ejemplo de Preparación 2119, paso A (o su enantiómero) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2300, paso A y con el producto del Ejemplo de Preparación 2120 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso F, respectivamente, se obtiene el producto que se indica en la Tabla 2 de abajo.
TABLA 2 ->< -lis¬ EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2001 Paso A l-brom-3-etil-benceno (1.1 g) , cianuro de zinc (508 mg), tetraquis- (trifenilfosfina) paladio (333 mg), comercialmente disponibles, se disolvieron en tolueno seco (8 ml), se desgasificaron y se agitaron a 80°C en un tubo a presión sellado bajo argón. Después de 12 h la mezcla se concentró a sequedad. Los residuos restantes se purificaron por cromatografia de columna (silice, ciclohexano/EtOAc, 95:5) para proporcionar el compuesto del titulo (470 mg; 62%) . [ H]+ = 132.
Paso B El compuesto del titulo del paso A de arriba (470 mg ) , dicarbonato de di- tert-butilo (1.56 g) y cloruro hexahidrato de niquel (II) (85 mg), se disolvieron en metanol seco (30 ml) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió borohidruro de sodio (948 mg) en porciones pequeñas. Se removió el baño de hielo y la mezcla se agitó vigorosamente durante 4 h. Luego se añadió dietilenotriamina (385 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina. La fase orgánica se separó, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografia de columna (silice, ciclohexano/EtOAc, 95:5 a 9:1) para proporcionar el intermedio como un aceite incoloro. (341 rag, 40%) . [ H]+ = 236.
Paso C Una solución del compuesto del titulo- del paso B de arriba (341 mg) en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano) se agitó durante- 1 h a temperatura ambiente. El solvente se removió para proporcionar el compuesto del titulo (250 mg; cuantitativo). [M-C1]+ = 136.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2002-2003 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de Preparación 2001, excepto porque se usan los compuestos del E emplo de Preparación que se indica en la Tabla 3 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 3 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2004 Paso A A ácido 5-etil-tiofeno-3-carboxilico (3.0 g) en cloruro de metileno seco (50 ml) comercialmente disponible, a 0°C, se añadió cloruro de oxalilo (2.3 ml ) seguido por DMF (0.4 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0°C, luego 3 h a temperatura ambiente. Después se concentró la reacción hasta un aceite. El aceite fue después disuelto en cloruro de metileno (3 ml) y luego se añadió lentamente a amoniaco concentrado (30 ml ) a aproximadamente -40°C. La mezcla reacción se agitó a aproximadamente -30°C durante 1 h y luego se dejó calentar despacio a temperatura ambiente (-10 h) . Los componentes volátiles de la mezcla reacción se removieron bajo presión reducida para dar el intermedio (2.0 g; 68%) como un sólido bronceado. [MH]+ = 156. Paso B El intermedio del paso A de arriba (l.O g) y tetrabutilamonio borohidruro (4.9 g) en cloruro de metileno seco (30 ml) se agitó vigorosamente y se calentó (55-62°C) durante 24 h y luego se concentró hasta un aceite. Al aceite enfriado (0°C) se añadió lentamente ácido clorhídrico ÍN (15 ml ) durante un periodo de 1 h. La mezcla acuosa se calentó entonces a 100°C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con éter dietilo (100 ml), se basificó con KOH acuoso concentrado a aproximadamente Ph 10. Luego la fase acuosa se extrajo con éter dietilo (100 ml) y la fase orgánica se separó y se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para dar el compuesto del titulo (0.25 g; 27%) como un aceite. [MH]+ = 142.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2005 Paso A A una solución de comercialmente disponible de 3-metoxi-bencilamina (500 mg) en diclorometano (5 ml) se añadió BBr3 ( ÍM en diclorometano, 7.3 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante 16 h a t.a. Luego se añadió metanol (5 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (740 mg, cuantitativo). 1H-NMR (CDC13) d = 3.90 (br s, 2 H) , 6.70-6.85 (m, 3 H) , 7.18 (t, 1 H) , 8.10 (br s, 3 H) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2006 Paso A A una solución comercialmente disponible de 3-bromo-bencilamina (938 mg) en diclorometano seco (10 ml) se añadió dicarbonato de di- tert-butilo (1.10 g) . La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (1.42 g; 99%). [ (M-isobuteno) H] + = 230/232, [MNa]+ = 308/310.
Paso B A una suspensión de hi.druro de sodio (95%, 303 mg) en tetrahidrofurano seco (10 ml ) se añadió con cuidado 2, 2, 2-trifluoroetanol (719 µl). Luego se añadieron yoduro de cobre(I) (2.29 g) y una solución del compuesto del titulo del paso A de arriba (572 mg) en tetrahidrofurano seco (2 ml) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 17 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y metanol (20 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se concentró y se purificó por cromatografia de destello (silice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del titulo (330 mg; 54%). [ (M-isobuteno)H]+ = 250, [MNa]+ = 328.
Paso C El compuesto del titulo del paso B de arriba (305 mg) se disolvió en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (4 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (239 mg; 99%). [M-C1]+ = 206.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2007 Paso A ' Se suspendió tert-butil éster de ácido (3-amino-bencil) -carbámico comercialmente disponible (222 mg) en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (4 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como la sai doble de ácido clorhídrico (193 mg; 99%) . [M-HC12]+ = 123.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2008 Se disolvió hidrocloruro de metil éster de ácido 3-aminometil-benzoico (500 mg) comercialmente disponible en amoniaco acuoso (33%, 50 ml) y se agitó a 90°C en un tubo a presión sellado durante 20 h. El solvente se removió para proporcionar el compuesto del titulo como sólido incoloro (469 mg; cuantitativo). [M-C1]+ = 151.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2009 Paso A Se disolvió tert-butil éster de ácido (3-aminobencil) -carbámico comercialmente disponible (400 mg) en piridina (8 ml ) , se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de acetilo (154 µl) . Se dejó que la mezcla reacción alcanzara la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se enfrió a 0°C, se neutralizó con ácido clorhídrico ÍM y se diluyó con agua (15 ml) . Después de la extracción con diclorometano (3 x 50 ml), la capa orgánica se recolectó, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, ciclohexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el intermedio (333 mg; 70%) como un aceite amarillo pálido. [MNa]+ = 287.
Paso B Al intermedio del paso A de arriba (333 mg) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 5 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como sólido incoloro (251 mg; cuantitativo) . [M- Cl] 165, EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2010 PasoA PasoB Paso A Se disolvió tert-butil éster de ácido (3-aminobencil) -carbámico (400 mg) comercialmente disponible en piridina (5 ml) y se enfrió a 0°C. A esta temperatura, se añadió cloruro de metanosulfonilo (170 µl) y la mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente durante una noche. La mezcla reacción fue luego enfriada a 0°C y cuidadosamente neutralizada con ácido clorhídrico ÍM y se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con agua y brina, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, ciclohexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el intermedio (407 mg; 75%) como cristales incoloros. [MNa]+ = 323.
Paso B Al intermedio del paso A de arriba (407 mg) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 5 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (350 mg; cuantitativo) .
[M-NH3C1]+ = 184.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2011 Pa so A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido (3-amino-bencil) -carbámico (222 mg) en piridina seca (1 ml) se añadió cloruro de N, N~ dimetilsulfamoilo (110 µl). La mezcla reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 67 h y luego se diluyó con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml) . La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de amonio acuoso ÍM (2 x 10 ml ) . La capa acuosa se combinó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . La capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (248 mg; 75%). [ (M-isobuteno)H]+ = 274, [MH]+ = 330.
Paso B Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.8 ml) se añadió a una solución del compuesto del título del paso A de arriba (231 mg) en metanol (1.4 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (184 mg; 99%). [M-C1]+ = 230.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2012 Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido ( 3-amino-bencil ) -carbámico (222 mg) en diclorometano seco (1 ml) se le añadieron, sucesivamente, isopropanol (100 µl) e isocianato de trimetilsililo (279 µl). La mezcla reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 68 h, luego se diluyó con metanol (5 ml) y se concentró. El sólido restante se lavó con diclorometano (3 x 20 ml) , fue disuelto en metanol (20 ml) y concentrado para proporciaiaar el compuesto del título como un sólido incoloro (187 mg; 70%). [MH]+ = 266, [MNa]+ = 288. Paso- B Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2 ml) se añadió a una solución del compuesto del título del paso A de arriba (133 mg) en metanol (1 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (100 mg; 99%). [M-C1]+ = 166.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2013 Paso A A una solución comercialmente disponible de (3-aminometil-fenil) -metilamina (1.84 g) en tetrahidrofurano seco (40 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (2.95 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró. El residuo restante se disolvió en metil éter de tert-butilo y se lavó con carbonato de hidrógeno sodio saturado acuoso y brina, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (3.19 g; >99%) . [MH]+ = 237.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (709 mg) en diclorometano seco (3 ml) se le añadieron, sucesivamente, isopropanol (300 µl) e isocianato de trimetilsililo (836 µl). La mezcla reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 46 h, luego se diluyó con metanol (15 ml ) y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (683 mg; 82%). [MH]+ = 280, [MNa]+ = 302.
Paso C Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (9.6 ml ) se añadió a una solución del compuesto del título del paso B de arriba (672 mg) en metanol (4.8 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (512 mg; 99%). [MH]+ = 180.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2014 Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido (3-amino-bencil) -carbámico (222 mg) en diclorometano seco (1 ml) se le añadieron, sucesivamente, etil diisopropil amina (349 µl) y N-metilcarbamato de N-succinimidilo (355 mg) . La mezcla reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 0. ÍM (3 x 10 ml) . La capa orgánica combinada se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (223 mg; 80%). [MH]+ = 280, [M?a]+ = 302.
Paso B Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2 ml) se añadió a una suspensión del compuesto del título del paso A de arriba (140 mg) en metanol (1 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal de ácido clorhídrico (106 mg; 99%). [M-Cl]+ = 180, .JMNa-HCl ] + = 202.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2015 -Q -CY V G?? Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido ( 3-amino-bencil ) -carbámico (222 mg) en piridina seca (1 ml) se añadió cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo (103 µl). La mezcla reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 67 h y luego se diluyó con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml) . La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de amonio acuoso ÍM (2 x 10 ml) . La capa acuosa se combinó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . La capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (241 mg; 82%). [(M-Boc)H]+ = 194, [ (M-isobuteno) H] + = 238.
Paso B Una solución 4M de ácido clorhídrico, en dioxano (2.8 ml) se añadió a una solución del compuesto del título del paso A de arriba (205 mg) en metanol (1.4 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (159 mg; 99%). [M-C1]+ = 194.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2016 Paso A Una solución de cloruro de 3-ciano-bencenosulfonilo (1.07 g) en amoniaco (33% solución acuosa, 40 ml) se agitó durante 1 h y luego se evaporó bajo presión reducida a aproximadamente 20 ml y se enfrió. El precipitado se filtró y se lavó con agua y se secó en va ccuo para proporcionar el intermedio (722 mg; 75%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 183.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (722 mg) , dicarbonato de di-tert-butilo (1.6 g) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (80 mg) se disolvieron en metanol seco (20 ml) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (l.O g) y. se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h, luego se añadió dietilenotriamina (300 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía de columna (diclorometano/metanol, 96:4 a 95:5) dio una masa amorfa, que se suspendió en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 15 ml ) y se agitó durante 6 h, se evaporó, se formó como mezcla aguada en éter dietilo y se filtró para proporcionar el compuesto del título (590 mg; 67%). [M-C1]+ = 187.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2017 Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido (4-amino-bencil) -carbámico (229 mg) en piridina seca (1 ml) se añadió cloruro de N, N- dimetilsulfamoilo (110 µl). La mezcla reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 67 h y luego se diluyó con agua (10 ml ) y acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de amonio acuoso ÍM (2 x 10 ml) . La capa acuosa se combinó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . • La capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (269 mg; 82%). [ (M-isobuteno)H]+ = 274.
Paso B Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.8 ml) se añadió a una solución del compuesto del título del paso A de arriba (231 mg) en metanol (1.4 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (184 mg; 99%). [M-NH3C1]+ = 213.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2018 Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido (4-amino-bencil) -carbámico (229 mg) en diclorometano seco (1 ml ) se le añadieron, sucesivamente, isopropanol (100 µl) e isocianato de trimetilsililo (154 µl) . La mezcla reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17^ h. Se añadió isocianato de trimetilsililo adicional (154 µl) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 75 h. La mezcla reacción resultante se diluyó con metanol (5 ml ) y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (263 mg ; 99%) . [MH]+ = 266, [MNa]+ = 288.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (186 mg) se disolvió en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.8 ml) La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante V*í h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (139 mg; 99%) . [M-C1]+ = 166.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2019 Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido (4-amino-bencil) -carbámico (229 mg) en diclorometano seco (1 ml) se le añadieron, sucesivamente, etil diisopropil amina (349 µl) y N-metilcarbamato de N-succinimidilo (355 mg) . La mezcla reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, luego se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con hidróxido de sodio acuoso 0. ÍM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó (MgS04) , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (269 mg; 96%). [MH]+ = 280, [MNa]+ = 302.
Paso B Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.8 ml) se añadió a una suspensión del compuesto del título del paso A de arriba (196 mg) en metanol (1.4 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (149 mg; 99%). [M-C1]+ = 180, [MNa-HCl]+ = 202.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2020 Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido (4-amino-bencil) -carbámico (222 mg) en piridina seca (1 ml) se añadió cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo (103 µl) . La mezcla reacción resultante de color rojo oscuro se agitó a temperatura ambiente durante 17^ h y luego se diluyó con agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml ) . La capa orgánica se separó y se lavó con cloruro de amonio acuoso ÍM (2 x 10 ml) . La capa acuosa se combinó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) . La capa orgánica combinada se secó (MgSC>4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (284 mg; 97%). [MH]+ = 294, [M?a]+ = 316.
Paso B Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.8 ml) se añadió a una solución del compuesto del título del paso A de arriba (205 mg) en metanol (1.4 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante l s h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (159 mg; 99%). [M-C1]+ = 194.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2021 HjH n .?-cr< -HC8 Paso A A una solución de tert-butil éster de ácido (3-aminometil-4-fluorobencil) carbámico (1.63 g) en diclorometano seco (20 ml) e iso-propanol (2 ml ) se añadió isocianato de trimetilsililo (1.9 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La solución se concentró, se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol, 97:3 a 9:1) para proporcionar el intermedio (1.43 g; 68%) como un sólido incoloro.
Paso B Al intermedio del paso A de arriba (1.43 g) se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 20 ml ) y se agitó durante 2.5 h, se evaporó, se suspendió en éter dietilo, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.21 g; cuantitativo) como un sólido blanquecino. [M-NH3C1]+ = 180.9, [M-C1]+ = 197.9.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2022 Paso C Paso A A una solución comercialmente disponible de tert-butil éster de ácido ( 3-amino-bencil) -carbámico (1.11 g) en etanol (20 ml) se añadió 3, -dietoxi-3-ciclobuteno-l, 2-diona (1.30 g). La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 2 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos formados se removieron por filtración. El filtrado se concentró y el residuo sólido restante se cristalizó a partir de etanol a reflujo para proporcionar el compuesto del título (687 mg; 40%). [ (M-Boc)H]+ = 247, [MNa]+ = 369.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (346 mg) se disolvió en una solución ~7N de amoniaco en metanol (14.3 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (316 mg; 99%). [ (M-Boc)H]+ = 218, [MNa]+ = 340.
Paso C Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano ( 4 ml ) se añadió a una suspensión del compuesto crudo del título del paso B de arriba (312 mg) en metanol (2 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (250 mg; 99%). [M-NH3C1]+ = 218.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2023 Pa so A A una solución comercialmente disponible de* 5-amino-2-fluoro-benzonitrilo (953 mg) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se añadió cloroformato de bencilo (.1.20 ml) y carbonato de potasio (1.16 g) . La suspensión .resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron cloroformato de bencilo (1.20 ml) y carbonato de potasio (1.16 g) adicionales y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (70 ml), se lavó con agua (2 x 70 ml), se secó (MgSCj), se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.47 g; 78%). [MH]" = 271.
Paso B A una solución enfriada en hielo (0-5°C) del compuesto del título del paso A de arriba (1.35 g) en metanol seco (50 ml ) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (2.23 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (123 mg) , seguido por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (1.34 g) . La mezcla negra resultante se agitó durante 15 min a 0-5 °C (baño de hielo), luego se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Luego se añadió dietilenotriamina (543 µl) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo (50 ml) y la suspensión resultante se lavó con solución acuosa ÍM de cloruro de amonio (50 ml) , carbonato de hidrógeno sodio saturado acuoso (50 ml) y brina (50 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (992 mg; 53%). [(M-Boc)H]+ = 275, [MNa]+ = 397.
Paso C A una solución del compuesto del título del paso B de arriba (936 mg) en metanol seco (50 ml ) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 266 mg) . La mezcla negra resultante se desgasificó con tres ciclos de bombeo/ventilación con hidrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 17 h. La filtración a través de un tapón de Celite , la concentración y la purificación por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) proporcionaron el compuesto del título (534 mg; 89%). [( -Boc)H]+ = 141, [MNa]+ = 263.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C de arriba (240 mg) en etanol (4 ml ) se añadió 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l , 2-diona (261 mg) . La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 14 h. Y luego se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (245 mg; 67%). [(M-Boc)H]+ = 265, [MNa]+ = 387.
Paso E El compuesto del título del paso D de arriba (219 mg) se disolvió en una solución ~7N de amoniaco en metanol (8.6 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (194 mg; 96%). [ (M-Boc)H]+ = 236, [MNa]+ = 358.
Paso F Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.2 ml ) se añadió a una suspensión del compuesto crudo del título del paso E de arriba (184 mg) en metanol seco (2.2 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (149 mg; 99%). [M-C1]+ = 236.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2024 Paso A A una solución comercialmente disponible de 3- amino-5-fluoro-benzonitrilo (953 mg) en tetrahidrofurano seco (70 ml) se añadieron cloroformato de bencilo (1.20 ml ) y carbonato de potasio (1.16 g) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron cloroformato de bencilo (1.20 ml) y carbonato de potasio (1.16 g) adicionales y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (70 ml ) , se lavó con agua (2 x 70 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciclohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.76 g; 93%) . [MH]+ = 271.
Paso B A una solución enfriada en hielo (0-5°C) del compuesto del título del paso A de arriba (1.62 -g) en metanol seco (60 ml ) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (2.65 g) y cloruro hexahidrato de níquel(II) (147 mg), seguido por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (1.60 g) . La mezcla negra resultante se agitó durante 15 min a 0-5°C (baño de hielo), luego se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 15 h a temperatura ambiente. Luego se añadió dietilenotriamina (652 µl) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo (60 ml) y la suspensión resultante se lavó con solución acuosa 1M de cloruro de amonio (60 ml ) , carbonato de hidrógeno de sodio saturado acuoso (60 ml) y brina (60 ml), se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.67 g; 74%) . [ (M-Boc)H]+ = 275, [MNa]+ = 397.
Paso C A una solución del compuesto del título del paso B de arriba (1.61 g) en metanol seco (86 ml) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 458 mg) . La mezcla negra resultante se desgasificó con tres ciclos de bombeo/ventilación con hidrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 17 h. La filtración a través de un tapón de Celite^, la concentración y la purificación por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) proporcionaron el compuesto del título (834 mg; 81%). [(M-Boc)H]+ = 141, [MNa]+ = 263.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C de arriba (240 mg) en etanol (4 ml ) se añadió 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l , 2-diona (261 mg) . La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 14 h. Y luego se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (294 mg; 81%). [(M-Boc)H]4" = 265, [MNa]+ = 387.
Paso E El compuesto del título del paso D de arriba (273 mg) se disolvió en una solución ~7N de amoniaco en metanol (10.7 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (246 mg; 98%). [ (M-Boc)H]+ = 236, [MNa]+ = 358.
Paso F Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.8 ml) se añadió a una suspensión del compuesto crudo del título del paso E de arriba (235 mg) en metanol seco (2.8 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (189 mg; 99%). [MH]+ = 236.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2025 Paso A A una suspensión comercialmente disponible de ácido 5-bromo-2-fluoro-benzoico (4.52 g) en tolueno seco (200 ml) se añadió trietilamina (3.37 ml ) y azida de difenilfosforilo (5.28 ml ) . La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 16^5 h. Luego se añadió alcohol de bencilo (2.51 ml ) y se continuó calentando a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (2.96 g; 46%). [MH]+ = 324/326, [MNa]+ = 346/348.
Paso B El compuesto del título del paso B de arriba (1.62 g) , cianuro de zinc(II) (479 mg) y tetraquis trifenilfosfina de paladio (0) (292 mg) se suspendieron en N, N-dimetilformamida seca (10 ml) . La mezcla resultante se desgasificó por medio de tres ciclos de bombeo/ventilación con argón y luego se colocó en un baño de aceite precalentado (~80°C). Después de agitar a esta temperatura durante 20 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml) y cloruro de sodio saturado acuoso (100 ml), se secó (MgSO-J , se filtró y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (761 mg; 56%). [MH]+ = 271.
Paso C A una solución enfriada en hielo (0-5°C) del compuesto del título del paso B de arriba (761 mg) en metanol seco (28 ml ) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (1.27 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (69 mg) , seguido por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (752 mg) . La mezcla negra resultante se agitó durante 20 min a 0-5°C (baño de hielo;, luego se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 16^-5 h a temperatura ambiente. Luego se añadió dietilenotriamina (302 µl) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo (28 ml ) y la suspensión resultante se lavó con cloruro de amonio acuoso ÍM (28 ml ) , carbonato de hidrógeno sodio saturado acuoso (28 ml) y brina (28 ml ) , se secó (MgSO-J , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título analíticamente puro (943 mg; 89%). [(M-Boc)H]+ = 275, [MNa]+ = 397.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C de arriba (898 mg) en metanol seco (48 ml) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 255 mg). La mezcla negra resultante se desgasificó po.r medio de tres ciclos de bombeo/ventilación con hidrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a- presión normal durante 16Vs h. Filtración a través de un tapón de Celite0 y concentración del compuesto del título analíticamente puro (554 mg; 96%). [(M-Boc)H]+ = 141, [MNa]+ = 263.
Paso E A una solución del compuesto del título del paso D de arriba (240 mg) en etanol (4 ml) se añadió 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l , 2-diona (261 mg) . La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 24 h y luego se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (259 mg; 71%). [(M-Boc)H]+ = 265, [MNa]+ = 387.
Paso F El compuesto del título del paso E de arriba (226 mg) se disolvió en una solución ~7N de amoniaco en metanol (8.7 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (204 mg; 98%) . [(M-Boc)H]+ = 236, [MNa]+ = 358.
Paso G Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2.4 ml) se añadió a una suspensión del compuesto crudo del título del paso E de arriba (205 mg) en metanol seco (2.4 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (164 mg; 99%). [M-C1]+ = 236.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2026 Paso A Paso B Paso A A una suspensión comercialmente disponible de ácido 3-bromo-2-fluoro-benzoico (876 mg) en tolueno seco (40 ml) se añadió trietilamina (675 µl) y azida de difenilfosforilo (1.06 ml). La solución clara resultante se calentó a reflujo durante 16^ h. Luego se añadió alcohol de bencilo (502 µl) y se continuó calentando a reflujo durante 3 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (596 mg; 46%). [MH]T = 324/326, [MNa]+ = 346/348.
Paso B El compuesto del título del paso B de arriba (536 mg) , cianuro de zinc(II) (151 mg) y tetraquis trifenilfosfina de paladio (0) (92 mg) se suspendieron en N, N-dimetilformamida seca (3.1 ml). La mezcla resultante se desgasificó por medio de tres ciclos de bombeo/ventilación con argón y luego se colocó en un baño de aceite precalentado (~80°C). Después de agitar a esta temperatura durante 19^ h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (31 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 31 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 31 ml ) y brina (31 ml ) , se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciclohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (234 mg; 55%). [MH]+ = 271.
Paso C A una solución enfriada en hielo (0-5°C) del compuesto del título del paso B de arriba (234 mg) en metanol seco (9 ml ) se añadió dicarbonato de di- tert-butilo (390 mg) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (21 mg) , seguido por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (229 mg) . La mezcla negra resultante se agitó durante 20 min a 0-5°C (baño de hielo), luego se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante 14 h a temperatura ambiente. Luego se añadió dietilenotriamina (95 µl) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo (9 ml ) y la suspensión resultante se lavó con cloruro de amonio acuoso ÍM (9 ml ) , carbonato de hidrógeno de sodio saturado acuoso (9 ml ) y brina (9 ml ) , se secó (MgSO-j), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título analíticamente puro (266 mg; 82%).
[(M-Boc)H]+ = 275, [MNa]+ = 397.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C de arriba (266 mg) en metanol seco (14 ml ) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 76 mg) . La mezcla negra resultante se desgasificó por medio de tres ciclos de bombeo/ventilación con hidrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente ba o atmósfera de hidrógeno a presión normal durante 13í h. La filtración a través de un tapón de Celite , la concentración y la purificación por cromatografía de destello (sílice, ciclohexano/acetato de etilo) proporcionaron el compuesto del título (121 mg; 71%). [ (M-?sobuteno)H]+ = 184, [MNa]+ = 263.
Paso E A una solución del compuesto del titulo del paso D de arriba (110 mg) en etanol (1.8 ml) se añadió 3,4-d?etox?-3-c?clobuteno-l , 2-d?ona (119 mg) . La solución clara resultante se calentó a reflujo durante l l h. Y luego se concentró. El residuo restante se purifico por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (90 mg; 54%). [(M-Boc)H]+= 265, [MNa]+ = 387.
Paso F El compuesto del título del paso E de arriba (80 mg) se disolvió en una solución ~7N de amoniaco en metanol (3.1 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2Y h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (73 mg; 99%). [ (M-Boc)H]+ = 236, [MNa]+ •= 358.
Paso G Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (775 µl) se añadió a. una suspensión del compuesto crudo del título del paso F de arriba (65 mg) en metanol seco (775 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título-' (52 mg; 99%). [M-C1]+ = 236.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2027 Pa so A A una solución de 3, -dietoxi-3-ciclobuteno-l , 2-diona (1.3 ml) en etanol (40 ml) se añadió l- ( N-Boc-aminometil) -3- (aminometil) benceno comercialmente disponible (1.39 g) . Después de 2 h se añadió amoniaco (solución acuosa al 28%, 40 ml ) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se formó como mezcla aguada en metanol (20 ml) y se filtró para dar el intermedio (1.6 g; 82%).
Paso B Una solución del intermedio del paso A de arriba (400 mg) en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano) se agitó durante 14 h, se evaporó y se secó para proporcionar el compuesto del título (317 mg; 98%) como un sólido blanquecino. [M-C1]+ = 232.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2028 Pa so A 3-bromoacetofenona comercialmente disponible (4 g) se disolvió en metanol (50 ml) . Se añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (6.9 g) y carbonato de hidrógeno de sodio (8.4 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 1.5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se diluyó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el intermedio (4.2 g; 98%) como un sólido incoloro; [MH]+ = 214/216.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (4.2 g) se disolvió en metanol (150 ml ) . Se añadieron ácido clorhídrico 6N (150 ml) y polvo de zinc en porciones pequeñas y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 h.
Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió hidróxido de sodio y el precipitado se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo fue luego redisuelto en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó ( MgSO-J y se concentró para proporcionar el intermedio (3 g; 77%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 200/202.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (3 g) se disolvió en agua/THF 1:1 (150 ml ) . Se añadieron carbonato de potasio (2.5 g) y cloroformato de bencilo (4.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
La mezcla reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO-J , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano) para proporcionar el intermedio (3 g; 60%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 334/336.
Paso D El intermedio del paso C de arriba (3 g) , cianuro de zinc(II) (800 mg) y tetraquis trifenilfosfina de paladio(O) (520 mg) se suspendieron en N, N-dimetilformamida seca (40 ml). La mezcla resultante se desgasificó por medio de tres ciclos de bombeo/ventilación con argón y luego se colocó en un baño de aceite precaientado (~80°C). Después de agitar a esta temperatura durante 20 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml ) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 ml ) y brina (100 ml), se secaron, (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía (sílice, diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (1.3 g; 52%). [MH] + = 281.
Paso E A una solución enfriada en hielo del compuesto del título del paso D de arriba (1.3 g) en metanol seco (40 ml ) se añadieron dicarbonato de di- ert-butilo (2 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (120 mg) , seguido por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (1.2 g) . La mezcla negra resultante se agitó durante 20 min a 0-5°C (baño de hielo), luego se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante una noche- a temperatura ambiente. Luego se añadió dietilenotriamina (1 ml ) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo y la suspensión resultante se lavó con solución acuosa ÍM de cloruro de amonio, carbonato de hidrógeno de sodio saturado acuoso y brina, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título analíticamente puro {1.3 mg; 56%). [MH]+ = 384.
Paso F A una solución del compuesto del título del paso E de arriba (1.3 g) en metanol seco (40 ml ) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 140 mg ) . La mezcla negra resultante se desgasificó por medio de tres ciclos de bombeo/ventilación con hidrógeno y luego se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal durante una noche. La filtración a través de un tapón de Celite y la concentración dan como resultado el compuesto del título, analíticamente puro (950 mg; 96%). [MH]+ = 251.
Paso G A una solución del compuesto del título del paso F de arriba (950 mg) en etanol (4 ml) se- añadieron trietilamina (0.7 ml ) y 3, -dietoxi-3-ciclobuteno-l, 2-diona (782 mg) . La solución clara resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió amoniaco acuoso (solución acuosa al 30%, 30 ml) y la mezcla se agitó durante otras 2 h a temperatura ambiente y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1.3 g;'91%). [(M-Boc)H]+ = 275.
Paso H Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (5 ml) se añadió a una suspensión del compuesto del título del paso G de arriba (1.3 g) en dioxano (5 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (950 mg; 99%). [M-C1]+ = 246.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2029 Paso A Una solución de hidrocloruro de 5-bromo-2-fluorobencilamina (5.39 g) , carbonato de potasio (7.74 g) y cloroformato de bencilo (3.8 ml) en THF/agua se agitó durante 90 min y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04), se concentró y se formó como mezcla aguada en pentano. La filtración proporcionó el intermedio (7.74 g; cuantitativo) como agujas incoloras. [MH]+ = 338/340.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (7.74 g) , cianuro de zinc(II) (2.0 g) y tetraquis trifenilfosfina de paladio(O) (1.32 g) se disolvieron en DMF seco (30 ml ) , se desgasificaron y se agitaron a 85°C bajo argón. Después de 16 h la mezcla se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con cloruro de amonio saturado y brina, se secó (MgSCJ , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1 a 7:3) para proporcionar el intermedio (6.25 g; 98%) como cristales incoloros. ^-N R (C0C13) d = 4.42 (d, 2 H), 5.13 (s, 2 H), 5.22 (br s, 1 H) , 7.1-7.75 (m, 8 H) .
Paso C El intermedio del paso B de arriba (3.25 g) , dicarbonato de di- ert-butilo (5.0 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (300 mg) se disolvieron en metanol (100 ml ) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (2.6 g) y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h, luego se añadió dietilenotriamina (2 ml) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 7:3 a 6:4) para proporcionar el intermedio (4.09 g; cuantitativo) como aceite incoloro.
Paso D A una solución del intermedio del paso C de arriba (4.09 g) en etanol (100 ml ) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 600 mg) y luego se hidrogenó bajo presión normal durante una noche. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a 20 ml. Luego se añadieron 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l, 2-diona (2.22 ml) y trietilamina (1 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 9 h. La solución resultante se dividió en dos porciones y se usó en los pasos siguientes sin purificación adicional. [ (M-Boc)H]+ = 279, [MNa]+ = 401.
Paso E A una porción del intermedio del paso D de arriba se añadió amoniaco (solución acuosa al 28%, 60 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales y luego se evaporó bajo presión reducida. El precipitado se filtró y se lavó con agua y luego con tetrahidrofurano y se secó en va ccuo . El sólido restante se suspendió en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 15 ml) y se agitó durante una noche, se evaporó, se suspendió en tetrahidrofurano, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.03 g; 34% incl. Paso D) como un sólido blanquecino. [M-Cl]+ = 250.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2030 Paso A A una porción del intermedio del Ejemplo de Preparación 2029, paso D de arriba, se añadió metilamina (solución acuosa al 40%, 60 ml) y la mezcla se agitó durante una noche y luego se evaporó bajo presión reducida. El sólido restante se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna (diclorometano/metanol, 95:5 a 9:1). El sólido restante se disolvió en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 20 ml) y se agitó durante 3 h y se evaporó, para proporcionar el compuesto del título (414 mg) como un sólido blanquecino. [M-C1]+ = 264.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2031 Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2029, paso B de arriba (1.1 g) , se disolvió en N, N-dimetilformamida (20 ml ) y la mezcla se enfrió a 0°C.
Después de añadir hidruro de sodio (102 mg) y yodometano (0.5 ml ) , la mezcla reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitaron durante una noche. El solvente se removió y el residuo resultante fue redisuelto en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar- el intermedio (1.02 g) . [MH]+ =299.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.02 g) se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 2029, paso C a paso E, para proporcionar el compuesto del título (646 mg; 50%) como un sólido blanquecino. [M-C1]+ = 264.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2032 Paso A Una suspensión de 5-bromo-2, 2-dimetil-2 , 3-dihidro-benzofurano (A.M. Bernard et al., Síntesis, 1997, 41-43) (2.32 g) y cianuro de cobre(I) (1.35 g) en N-metilpirrolidona se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 3 días. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 1:0 a 10:1) para proporcionar el intermedio (1.26 g; 71%) como un aceite incoloro.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.26 g) , dicarbonato de di- ert-butilo (3.2 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (180 mg) se disolvieron en metanol seco (30 ml ) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (2 g) y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante una noche, luego se añadió dietilenotriamina (500 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó ( MgSO-J y se concentró. La purificación por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) proporcionó un aceite claro, que se disolvió en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 20 ml ) y se agitó durante una noche, se filtró y se lavó con éter dietilo para proporcionar el compuesto del título (881 mg; 57%) como cristales incoloros esponjados. [M-NH3C1]+ = 161.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2033 Paso A 5-bromo-2-metilbenzotiazola (1.42 g) , cianuro de zinc(II) (584 mg) y tetraquis trifenilfosfina de paladio(O) (360 mg) comercialmente disponibles se disolvieron en DMF seco (12 ml) , se desgasificaron y se agitaron a 80°C bajo argón. Después de 16 h la mezcla se evaporó y se diluyó con cloroformo. La solución se lavó con ácido clorhídrico ÍN, hidróxido de sodio ÍN y brina, se secó (MgS04) y se absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía de columna (ciclohexano/EtOAc, 8:2 a 7:3) proporcionó el intermedio (1.01 g; 93%) como agujas amarillas brillantes.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.01 g), dicarbonato de di-tert-butilo (2.54 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (140 mg) se disolvieron en metanol seco (60 ml) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (1.6 g) y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 5 h, luego se añadió dietilenotriamina (500 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 8:2 a 6:4) proporcionó un aceite amarillo, que se suspendió en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 20 ml) y se agitó durante una noche, se filtró y se lavó con éter dietilo para proporcionar el compuesto del título (455 mg; 37%) como un sólido incoloro. [M-NH3C1]+ = 162; [M-C1]+ = 179.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2034 Paso A 2,2-difluoro-benzo[l,3] dioxola- 5-carbonitrilo (1.34 g) , dicarbonato de di-tert-butilo (3.2 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (174 mg) comercialmente disponibles se disolvieron en metanol seco (40 ml ) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (1.9 g) y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h, luego se añadió dietilenotriamina (500 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04), se concentró y • se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 95:5 a 8:2) para proporcionar el intermedio (1.44 g; 68%) como aceite incoloro, que cristalizó en reposo.
Paso B Una solución del intermedio del paso A de arriba (1.44 g) en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano,' 30 ml) se agitó durante una noche, se diluyó con éter dietilo y el precipitado incoloro se filtró y se lavó con éter dietilo para proporcionar el compuesto del título-(1.01 g; 90%) como cristales incoloros esponjados. [M-NH3C1]+ = 171; [M-C1]+ = 188.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2035 s —PasoA -ecr- —PasoB -ccr* —PasoC cr- Paso A Una mezcla de 5-metil-benzooxazola (2.00 g) , N-bromosuccinimida (3.48 g) y a, a' -azoisobutironitrilo (49 mg) en cloroformo (40 ml) comercialmente disponibles, se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (1.92 g; 61%) como un sólido. [MH]+ = 212.
Paso B Una mezcla del compuesto del título del paso A de arriba (869 mg) y azida de sodio (1.33 g) en DMF (20 ml ) se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y carbonato de hidrógeno de sodio saturado, se secó (MgSO-J y se concentró para proporcionar el compuesto del título (648 mg; 91%) como un aceite. [MH]+ = 175.
Paso C Una solución del compuesto del título del paso 3 de arriba (91 mg) y trifenilfosfina (178 mg) en tetrahidrofurano (2.5 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se añadió agua (1 ml) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, cloroformo/MeOH, 85:15) para proporcionar el compuesto del título (35 mg; 45%) como un vidrio. [MH]"1 = 149.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2036 Paso A Una mezcla de 6-metil-benzooxazola (1.00 g) , N-bromosuccinimida (1.74 g) y a, a' -azoisobutironitrilo (25 mg) en cloroformo (20 ml) comercialmente disponibles, se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (550 mg; 30%) como un sólido. [MH]+ = 212.
Paso B Una mezcla del compuesto del título del paso A de arriba (473 mg) y azida de sodio (725 mg) en DMF (10 ml) se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y carbonato de hidrógeno de sodio saturado, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite. [MH]+ = 175.
Paso C Una solución del compuesto del título del paso B de arriba (101 mg) y trifenilfosfina (198 mg) en tetrahidrofurano (2.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió agua (1. ml) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, cloroformo/MeOH, 85:15) para proporcionar el compuesto del título (62 mg; 72%) como un vidrio. [MH]+ = 149.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2037 Paso A rjy Paso A 5-cloro-2-metilbenzoxazola (1.5 g) , cianuro de potasio (612 mg) , dipiperidinometano (720 µl), diacetato de paladio (80 mg) y 1, 5-bis- (difenilfosfino) pentano (315 mg) comercialmente disponibles se disolvieron en tolueno seco (20 ml ) , se desgasificaron y se agitaron a 160°C en un tubo a presión sellado bajo argón. Después de 24 h la mezcla se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con cloruro de amonio saturado y brina, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1 a 7:3) para proporcionar el intermedio (372 mg; 26%) como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13) d = 2.63 (s, 3 H), 7.48-7.58 (s, 2 H), 7.90 (.s, 1 H) . .
Paso B El intermedio del paso A de arriba (372 mg), dicarbonato de di-tert-butilo (1.02 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (56 mg) se disolvieron en metanol seco (25 ml) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió borohidruro de sodio (400 mg) en porciones y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 14 h, luego se añadió dietilenotriamina (300 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 7:3 a 6:4) para proporcionar el intermedio (413 mg) como un aceite incoloro.
Paso C Una solución del intermedio del paso B de arriba (413 mg) en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano) se agitó durante 2 h, se diluyó con éter dietilo y el precipitado se filtró, y se lavó con éter dietilo para proporcionar el compuesto del título (341 mg; 73% en dos pasos) como un sólido incoloro. [M-Cl] = 163.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2038 Paso D \ °= i -H» Paso A 2-hidroxi-5-metilanilina (5.2 g) y N, N ' ~ carbonildiimidazola (6.85 g) comercialmente disponibles se sometieron a reflujo en THF seco (60 ml) durante 6 h, se enfriaron a temperatura ambiente, se vertieron en hielo y se ajustaron a pH 4 con ácido clorhídrico 6N . El precipitado se filtró, se secó y se recristalizó a partir de tolueno para proporcionar el intermedio (4.09 g; 65%) como un sólido gris.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.5 g) , carbonato de potasio (1.7 g) y yoduro de metilo (6 ml) se disolvieron en DMF seco (15 ml ) y se agitaron a 50°C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y acidificó a pH 4 con ácido clorhídrico ÍN. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar el intermedio (1.48 g; 90%) como un sólido blanquecino. XH-NMR (CDC13) d = 2.40 (s, 3 H) , 3.38 (s, 3 H), 6.77 (s, 1 H), 6.90 (d, 1 H) , 7.05 (s, 1 H) .
Paso C El intermedio del paso B de arriba (1.1 g), N-bromosuccinimida (1.45 g) y a, ' -azoisobutironitrilo (150 mg) se suspendieron en tetracloruro de carbono (50 ml), se desgasificaron con argón y se calentó a reflujo. Después de 1 h la mezcla se enfrió, se filtró, se evaporó y disolvió en DMF seco (20 ml ) . Luego se añadió azida de sodio (1 g) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 h, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y brina, se secó (MgSO-J , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 8:2 a 7:3) para proporcionar el intermedio (963 mg; 70%) como agujas incoloras. XH-NMR (CDC13) d = 3.36 (s, 3 H), 4.25 (s, 2 H), 6.88 (s, 1 H) , 6.98 (d, 1 H) , 7.07 (s, 1 H) .
Paso D El intermedio del paso C de arriba (963 mg) y trifenilfosfina (1.36 g) en THF (30 ml) se agitaron durante 14 h, luego se añadió agua y la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se evaporó, se evaporó en conjunto dos veces con tolueno y se diluyó con dioxano seco. Después de la adición de cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 1.5 ml) , el precipitado se filtró y se secó para proporcionar el intermedio (529 mg; 52%) como un sólido incoloro. [M-C1]+ =• 179.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2039 PasoA 0^ PasoB 0? PasoC ° AX - xx ° ? - Acrz Paso A 5-Metil-3fí-benzooxazol-2-ona (1.58 g) se calentó en anhidruro de ácido acético (20 ml) a 80°C durante 2 h, se evaporó y evaporó conjuntamente con tolueno para proporcionar el intermedio (2.2 g; cuantitativo) como un sólido incoloro. [MH]+ = 192.
Paso B El intermedio del paso A de arriba se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 2038, paso C.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (45 mg) se desacetiló en metanol (10 ml) añadiendo 2N carbonato de sodio (10 ml) y calentando a 60°C durante 30 min. El intermedio resultante se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 2038, paso D. [M-C1]+ = 165.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2040 Paso O Pa so A Una solución de 1- (2-hidroxi-4-metil-fenil ) -etanona (5.00 g) y anhidruro de ácido acético (4.08 g) comercialmente disponibles en piridina se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio saturado, hidrocloruro de amonio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (6.04 g; 95%) como un aceite. [MH]+ = 193.
Paso B Una mezcla del compuesto del título del paso A de arriba (3.54 g) , ?Ybromosuccinimida (4-.27 g) y a,a'-azoisobutironitrilo (151 mg) en tetraclorometano (30 ml) se sometió a reflujo durante 6 h. Después de que el precipitado se filtró, la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 8:2) para proporcionar el compuesto del título (1.70 g; 34%) como un aceite. [MH]+ = 271/273.
Paso C Una mezcla del compuesto del título del paso B de arriba (553 mg) y azida de sodio (398 mg) en DMF (8 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y carbonato de hidrógeno de sodio saturado, se secó ( MgSO-J , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, cicloh Paso D Una mezcla del compuesto del título de paso C de arriba (213 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (507 mg) y carbonato de hidrógeno de sodio (614 mg) en metanol (4 ml) se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0.01 M, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (165 mg; 88%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 207.
Paso E A una solución del compuesto del título del paso D de arriba (156 mg) y piridina (597 mg) en éter dietilo (3 ml) se añadió cloruro de tionilo (90 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 0.01 M, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (110 mg; 77%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 189.
Paso F Una solución del compuesto del título del paso E de arriba (105 mg) y trifenilfosfina (191 mg) en tetrahidrofurano (2.5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió agua (1 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, cloroformo/MeOH, 85:15) para proporcionar el compuesto del título (49 mg; 54%) como un aceite. !H-NMR (CDC13) d = 2.52 (s, 3 H), 3.85 (s, 2 H) , 7.18 (d, 1 H) , 7.40 (s, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2041 Pas O * P PaassooFF Paso E - bbcxr NH, •bu ' -M "OH ^ Paso A Una solución de 1- (2-h?drox?-5-met?l-fen?l) -etanona (5.00 g) y anhidruro de ácido acético (4.08 g) comercialmente disponibles en piridina se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio saturado, hidrocloruro de amonio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (5.97 g; 95%) como un aceite que cristalizó en reposo. [MH]+ = 193.
Paso B Una mezcla del compuesto del título del paso A de arriba (5.97 g) , ?/-bromosuccinimida (8.30 g) y a,aP-azoisobutironitrilo (102 mg) en tetraclorometano (60 ml) se sometió a reflujo durante 4 h. Después de que el precipitado se filtró, la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 8:2) para proporcionar el compuesto del título (3.16 g; 37%) como un sólido incoloro. [MH]+ 271/273.
Paso C Una mezcla del compuesto del título del paso B de arriba (3.16 g) y azida de sodio (398 mg) en DMF (50 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y carbonato de hidrógeno de sodio saturado, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 8:2) para proporcionar el compuesto del título (639 mg; 23%) como un aceite. [MH]+ = 234.
Paso D Una mezcla del compuesto del título de paso C de arriba (630 mg), hidrocloruro de hidroxilamina (1.50 g) y carbonato de hidrógeno de sodio (1.82 g) en metanol (4 ml) se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0.01 M, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 8:2) para proporcionar el compuesto del título (80 mg; 14%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 207.
Paso E A una solución del compuesto del título del paso D de arriba (80 mg) y piridina (285 mg) en éter dietilo (3 ml ) se añadió cloruro de tionilo (34 mg) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con ácido clorhídrico 0.01 M, se extrajo con acetato de etilo, se secó (MgSO-J y se concentró para proporcionar el compuesto del título (50.1 mg; 74%) como un aceite. [MH]T = 189.
Paso F Una solución del compuesto del título del paso E de arriba (50 mg) y trifenilfosfina (91 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió agua (1 ml ) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, cloroformo/MeOH, 80:20) para proporcionar el compuesto del título (10 mg; 23%) como un aceite. :H-NMR (CDC13) d = 2.52 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H) , 7.15 (d, 1 H) , 7.30 (s, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2042 Paso A Una solución de 4-bromofenol (3.36 g) , 3-cloro-butan-2-ona (2.2 ml) y carbonato de potasio (4 g) en acetona (40 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. Luego se añadieron 3-cloro-butan-2-ona y carbonato de potasio adicionales, y la mezcla se sometió a reflujo durante una noche. La solución se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, ácido cítrico acuoso al 10% y brina. La fase orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida para dar el intermedio (4.88 g; cuantitativo) como un aceite incoloro.
Paso B A una solución de oxicioruro de fósforo (4.7 ml) se añadió por goteo el intermedio del paso A de arriba (4.88 g) a 100°C y luego la mezcla se agitó durante 1 h a 100°C. La solución se enfrió a temperatura ambiente, hielo y luego se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con brina- y una solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La solución se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano) para proporcionar el intermedio (2.55 g; 58% en ambos pasos) como sólido amarillo brillante. XH-NMR (CDC13) d = 2.10 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H) , 7.20-7.30 (m, 2 H) , 7.50 (s, 1 H) .
Paso C El intermedio del paso B de arriba (2.55 g), cianuro de zinc(II) (1.0 g) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (653 mg) se disolvieron en DMF seco (10 ml ) , se desgasificaron y se agitaron a 85°C bajo argón. Después de 40 h la mezcla se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó (MgS0 ), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 95:5 a 9:1) para proporcionar el intermedio (1.05 g; 54%) como cristales incoloros. 1H- NMR (CDCI3) d = 2.18 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) , 7.35-7.50 (m, 2 H) , 7.72 (s, 1 H) .
Paso D El intermedio del paso C de arriba (452 mg) , dicarbonato de di-tert-butilo (1.2 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (64 mg) se disolvieron en metanol seco (25 ml) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (600 mg) y se retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 h, luego dietilenotriamina se añadió (300 µl) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró. El sólido se suspendió en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 10 ml ) y se agitó durante una noche, se evaporó, se formó como mezcla aguada en éter dietilo y se filtró para proporcionar el compuesto del título (194 mg; 68%). [M-NH3C1]+ = 159.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2043 Paso A Una solución de . 7-ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (2.75 g) , carbonato de potasio (3.6 g) y bencilcloroformato (2.7 ml ) en THF/agua se agitó durante una noche y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se . lavó subsecuentemente con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (100 ml) y se añadieron dicarbonato de di- ert-butilo (7.6 g) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (400 mg) . La solución se enfrió a 0°C, luego se añadió en porciones borohidruro de sodio (2.6 g). La mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó vigorosamente durante una noche, luego se añadió dietilenotriamina (2 ml) y la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/metanol, 1:0 a 98:2) para proporcionar el intermedio (1.81 g; 26%) como un aceite incoloro. [MH] = 397.
Paso B A una solución del intermedio del paso A de arriba (1.81 g) en etanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 200 mg) y luego se hidrogenó bajo presión normal durante una noche. El catalizador se filtró y el solvente se evaporó a 20 ml. Luego se añadieron 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-l, 2-diona (0.68 ml ) y trietilamina (0.5 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h. La solución se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 6:4 a 1:1) para proporcionar el intermedio (1.46 g; 83%) como a aceite incoloro de cristalización lenta.
Paso C A una solución del intermedio del paso B de arriba (1.46 g) en etanol (20 ml ) se añadió amoniaco (28% solución acuosa, 100 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h y luego se evaporó bajo presión reducida. El residuo se formó como mezcla aguada en agua, se filtró y se secó en vaccuo . Al residuo se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 20 ml ) y se agitó durante 14 h, se evaporó, se suspendió en éter dietilo, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (1.08 g; 92%) como un sólido blanquecino. [M-C1]+ = 258.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2044 . c-Wa» Paso A 7-Ciano-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina (158 mg) comercialmente disponible se disolvió en anhidruro acético (5 ml) . Se añadió piridina (0.2 ml) y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo resultante se usó sin purificación adicional para el paso siguiente.
Paso B A una solución enfriada en hielo del compuesto del título del paso A de arriba (200 mg) en metanol seco (20 ml) se añadieron dicarbonato de di- ert-butilo (436 mg) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (25 mg) , seguido por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (266 mg) . La mezcla negra resultante se agitó durante 20 min a 0-5°C (baño de hielo) , luego se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. Luego dietilenotriamina (0.4 ml) se añadió y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo y la suspensión resultante se lavó con solución de cloruro de amonio acuoso, ca-rbonato de hidrógeno sodio saturado acuoso y brina, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo resultante (250 mg) se usó sin purificación adicional para el paso siguiente.
Paso C A una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (5 ml) se añadió a una solución del compuesto crudo del título del paso B de arriba (250 mg) en dioxano (5 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (230 mg; 99%). [M-C1]+ = 205.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2045 Paso A A una suspensión de hidruro de sodio (95%, 278 mg) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió una suspensión comercialmente disponibl-e de 7-hidroxi-3, 4-dihidro-lH-quinolin-2-ona (1.63 g) en tetrahidrofurano seco (20 ml) . La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min, luego se añadió W-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (3.97 g) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h, mientras la mezcla cambió, de una suspensión, a una solución clara. La mezcla se enfrió a 0-5°C (baño de hielo) , se hidrolizó con la adición de agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado acuoso (2 x 80 ml ) , se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (2.89 g; 98%). [MH]+ = 296.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (2.89 g), cianuro de zinc (930 mg) y tetraquis trifenilfosfina de paladio(O) (566 mg) se suspendieron en N, N-dimetilformamída seca (19.4 ml) . La mezcla resultante se desgasificó con tres ciclos de bombeo/ventilación con argón y luego se colocó en un baño de aceite precalentado (~80°C). Después de agitar a esta temperatura durante 12^5 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (194 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 194 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 194 ml) y brina (194 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.38 g; 83%). [MH]+ = 173.
Paso C A una suspensión del compuesto del título del paso B de arriba (1.34 g) en tetrahidrofurano seco (156 ml ) se añadió cuidadosamente hidruro de litio aluminio (1.2 g) (enfriado con hielo). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 18^ h, enfriado a 0 5°C (baño de hielo) y cuidadosamente hidrolizado con la adición sucesiva de agua (1.2 ml) , hidróxido de sodio acuoso al 15% (1.2 ml) y agua (3.6 ml). La suspensión gris resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1P$ h, se filtró a través de una frita y se concentró. El residuo restante se purificó por destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (740 mg; 58%). [MH]T = 163, [M-NH2]+ = 146.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C -de arriba (716 mg) en diclorometano seco (8.8 ml) se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (993 mg) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró y se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (785 mg; 68%). [MH]+ = 263.
Paso E Si se convierte el compuesto del título del paso D de arriba como se describe en el Ejemplo de Preparación 2025, paso E a paso G, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2046 Paso A Una suspensión comercialmente disponible de 6-cloro-4H-benzo [1, 4] oxacin-3-ona (1.83 g) y cianuro de cobre (I) (1.81 g) en IV-metil-pirrolidin-2-ona (40 ml) se colocó en un baño de aceite precalentado (~250°C). Después de agitar a esta temperatura durante 20 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y brina (200 ml), se secaron, (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.08 g; 62%) . [MH]+ = 175.
Paso B Si se convierte el compuesto del título del paso A de arriba como se describe en el Ejemplo de Preparación 2045, paso C a paso E, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2047 Paso A Si se trata 3-bromobencilamina comercialmente disponible con etil éster de ácido bromoacético y se saponifica el intermedio resultante con ácido clorhídrico acuoso como lo describen A.R. Merrifield et al. (J. Org. Chem. 41, 1976, 2015-2019), se obtiene el compuesto del titulo.
Paso B Si se trata el intermedio del paso A de arriba con cloruro de tionilo y luego con amoniaco acuoso similar a como lo describen Cierno et al. (J. Chem. Soc., 1939, 1958), se obtiene el compuesto del título.
Paso C Si se trata el intermedio del paso B de arriba de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso C, se obtiene el compuesto del título.
Paso D Si se trata el intermedio del paso C de arriba de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso D a paso H, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2048 Paso A Si se trata el intermedio del Ejemplo de Preparación 2047, paso C de arriba, con etanotiol y complejo trifluoruro de boro»ácido acético y el resultante ditioacetal con dihidrogentrifluoruro de tetrabutilamonio y ?7-yodosuccinimida de modo similar a como lo describen T. Hiiama et al. (Angew. Chem. 117, 2005, 218-234), se obtiene el compuesto del título.
Paso B Si se trata el intermedio del paso A de arriba de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso D a paso H, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2049 Ac Paso A 6-bromoxindola (656 mg) , cianuro -de zinc (288 mg) y tetraquis trifenilfosfina de paladio (0) (175 mg) comercialmente disponibles, se suspendieron en N,N-dimetilformamida seca (6 ml) . La mezcla resultante se desgasificó con tres ciclos de bombeo/ventilación con argón y luego se colocó en un baño de aceite precalentado (~80°C) . Después de agitar a esta temperatura durante 15 h la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron -con agua (2 x 60 ml) , se secaron, (MgS04), se filtraron y se concentraron. El residuo restante se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (385 mg; 81%) . [MH]+ = 159.
Paso B Si se convierte el compuesto del título del paso A de arriba como se describe en el Ejemplo de Preparación 2045, paso C a paso E, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2050 Paso A Si se convierte 6-bromo-3, 3-dimetil-l, 3-dihidro-indol-2-ona (síntesis descrita por AtwaI et al., J. Med.
Chem., 1996, 39, 304-313) como se describe en el Ejemplo de Preparación 2049, paso A y paso B., se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2051 Paso C Paso A Si se reduce 5-bromo-isoindola-l, 3-diona comercialmente disponible con hidruro de litio aluminio en tetrahidrofurano como se describe en el Ejemplo de Preparación 2045, paso C, se obtiene el compuesto del título.
Paso B Si se hace reaccionar el compuesto del título del paso A de arriba con cloroformato de bencilo en tetrahidrofurano como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso C, se obtiene el compuesto del título.
Paso C Si se convierte el compuesto del título del paso B de arriba como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso D a paso H, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2052 Paso0 Paso A 7-bromo-3, 4-dihidro-l (2fí) -naftalenona (3.0 g) , hidrocloruro de hidroxilamina (2.8 g) y acetato de sodio (3. g) comercialmente. disponibles en etanol (60 ml ) se -.sometieron a reflujo durante 2 h, se evaporaron, se suspendieron en acetato de etilo y se lavaron con agua y brina. Después de la evaporación, se obtuvo el compuesto del título (3.27 g; cuantitativo) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 240/242.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.51 g) se calentó en ácido polifosfórico (35 g) a 150°C durante 4 h. La mezcla reacción se vertió en hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y brina, se secaron y se absorbieron sobre sílice. La cromatografía de destello (ciciohexano/acetato de etilo, 8:2) proporcionó el compuesto del título (1.37 g; 91%) como cristales incoloros. 2H-NMR (CDC13) d = 2.15-2.37 (m, 4 H) , 2.74 (t, 2 H), 7.06 (d, 1 H), 7.18-7.53 (m, 2 H) , 9.13 (s, 1 H) ; [MH]+ = 240/242.
Paso C El intermedio del paso B de arriba se trató de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2025, paso B, para obtener el compuesto del título (38%) como sólido bronceado. [MH]+ = 187.
Paso D El intermedio del paso C de arriba se trató de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2045, paso C a paso E, para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. [M-C1]+ = 272.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2053 PasoA H PasoB PasoC y* ** -ter— c — j NH, Paso A Si se trata 5-cloro-3H-benzooxazol-2-ona comercialmente disponible de modo similar a como lo describen J. Sam et al. (J. Pharm. Sci, 60, 1971, 1370-1375), se obtiene el compuesto del título.
Paso B Si se trata el intermedio del paso A de arriba con cianuro de cobre (I) en ?J-metilpirrolidin-2-ona desgasificada a 250°C durante una noche como se describe en el Ejemplo de Preparación 2046, paso A, se obtiene el compuesto del título.
Paso C Si se trata el intermedio del paso B de arriba de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2045, paso C a paso E, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2054 Paso C Paso A Si se trata 8-hidroxi-l, 2 , 4 , 5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona comercialmente disponible de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2045, paso A al paso C, se obtiene el compuesto del título.
Paso B Si se trata el intermedio del paso A de arriba de modo similar a como describen G.M. Cohén et al. (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, 298), se obtiene el compuesto del título.
Paso C Si se trata el intermedio del paso B de arriba de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2025, paso E, se obtiene el compuesto del título .
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2055 Paso A Una solución comercialmente disponible de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (2.00 g) , cloruro hexahidrato de níquel (II) (200 mg) en metanol (50 ml) se enfrió a 0°C y luego se añadió borohidruro de sodio (2.25 g) en porciones y la mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente. Después de 4 h la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloroformato de bencilo (1.45 ml ) en tetrahidrofurano (3 ml) . La mezcla se dejó llegar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó ( MgSO-J , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo, 9:1 a 8:2) para proporcionar el intermedio (2.05 g; 60%) como cristales amarillos brillantes. [MH]+ = 336/338.
Paso B Una mezcla del intermedio del paso A de arriba (1.07 g), 1, 2-dibromoetano (1.1 ml ) , Aliquat 336 (0.5 g) e hidróxido de sodio (512 mg) en diclorometano seco (15 ml ) y acetonitrilo seco (15 ml ) se sometió a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo, 9:1 a 8:2) para proporcionar un aceite, que se disolvió en N, N-dimetilformamida seca (5 ml ) . La solución se enfrió a 0°C y se añadió hidruro de sodio (60 mg) .
Después de agitar durante una noche, se añadió ácido clorhídrico ÍN y la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con brina, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo, 9:1 a 8:2) para proporcionar el intermedio (162 mg; 14%) como un aceite claro. [MNa]+ = 384/386.
Paso C El intermedio del paso B de arriba se trató de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso D a paso H, para obtener el compuesto del título como un sólido bronceado. [M-C1]+ = 274.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2056 Paso A Si se trata 3-amino-indan-5-carbonitrilo de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2043, paso A al paso C, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2057 Paso A Si se trata 6-ciano-l , 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il-cloruro de amonio comercialmente disponible de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2043, paso A al paso C, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2058 Paso A Si se agita una solución de indola-6-carbonitrilo, cloro bencilformato e hidruro de sodio comercialmente disponibles en DMF como lo describen U.
Jacquemard et al. (Tetrahedron, 60, 2004, 10039-10048), se obtiene el compuesto del título.
Paso B Si se agita una solución del intermedio del paso A de arriba, dicarbonato de di- ert-butilo, cloruro hexahidrato de níquel (II) y borohidruro de sodio en metanol seco en un baño de hielo como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso E, se obtiene el compuesto del título.
Paso C Si se agita una solución del compuesto del título del paso B con paladio sobre carbón (10% por peso) en metanol bajo atmósfera de hidrógeno como se describe en el Ejemplo de Preparación 2028, paso F, se obtiene el compuesto del título Paso D Si se agita el compuesto del título del paso C con 3, 4-diclorociclobut-3-ene-l, 2-diona (sintetizada de acuerdo con E. Arunkumar et al. (J. Am. Chem. Soc., 126, 2004, 6590-6598)) en piridina a temperatura ambiente como lo describen R.M. Anderson et al. (J. Chem. Res. Miniprint, 1985, 3933-3959) y se apaga la mezcla reacción con amoniaco acuoso, se obtiene el compuesto del título.
Paso E Si se agita el compuesto del títulos del paso D de arriba en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2059 PasoC Paso A Una solución de lH-Indazola-6-carbonitrilo (503 mg) , cloro bencilformato (560 µl) y carbonato de potasio (650 mg) en tetrahidrofurano acuoso comercialmente disponibles, se agitó durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo y la solución resultante se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio, carbonato de hidrógeno sodio -.saturado acuoso y brina, se secó (MgS04), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (490 mg) como sólido incoloro.
Paso B A una solución enfriada en hielo del compuesto del título del paso A de arriba (490 mg) en metanol seco (40 ml) se añadieron dicarbonato de di- ert-butilo (783 mg) y cloruro hexahidrato de níquel (II) (43 mg) , seguidos por la adición cuidadosa en porciones de borohidruro de sodio (470 mg) . La mezcla negra resultante se agitó durante 20 min a 0-5°C (baño de hielo), luego se retiró el baño de hielo y se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. Luego se añadió dietilenotriamina (0.4 ml ) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró a sequedad, se añadió acetato de etilo y la suspensión resultante se lavó con solución acuosa de cloruro de amonio, carbonato de hidrógeno sodio saturado acuoso y cloruro de sodio saturado acuoso, se secó ( MgSO-J , se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo = 3:2) para proporcionar el compuesto del título (210 mg; 48%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 248.
Paso C Si se agita el compuesto del título del paso B con 3, 4-diclorociclobut-3-ene-l , 2-diona (sintetizada de acuerdo con E. Arunkumar et al. (J. Am. Chem. Soc., 126, 2004, 6590-6598)) en piridina a temperatura ambiente como lo describen R.M. Anderson et al. (J. Chem. Res. Miniprint, 1985, 3933-3959) y se apaga la mezcla reacción con amoniaco acuoso, se obtiene una mezcla de tert-butil éster de ácido [1- (2-amino-3, 4-dioxo-ciclobut-l-enil ) -líf-indazol-6-ilmetil ] -carbámico y tert-butil éster de ácido [2-(2-amino-3, 4-dioxo-ciclobut-l-enil ) -2H-indazol-6-ilmetil] -carbámico, que fueron separados por cromatografía.
Paso D Si se agita cada uno de los compuestos separados del título del paso C en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano, se obtiene el compuesto del título como sus sales de ácido clorhídrico.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2060 Paso B Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2043, paso C (59 mg) y óxido de cromo (XI) (15 mg) , se suspendieron en ácido acético (5 ml) y se agitaron durante 2 h. Luego se añadió isopropanol y la mezcla se absorbió sobre sílice. La cromatografía de destello (diclorometanoe/metanol, 99:1 a 98:2 a 96:4) proporcionó el compuesto del título (38.8 mg; 63%) como sólido bronceado. XH-NMR (CDCI3/CD3OD) d = 1.38 (s, 9 H), 3.05 (t, 2 H) , 4.25 (s, 2 H) , 4.48 (d, 2 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.43 (d, 2 H) , 7.89 (s, 1 H); [M-isobuteno]+ = 316, [MNa]+ = 394.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (38.8 mg) se suspendió en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (6 ml) y se agitó durante 3 h. Después de la evaporación, el compuesto del título (44 mg; cuantitativo) se obtuvo como sólido amarillo. [M-C1]+ 272. EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2061 Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo de Preparación 2043, paso B (100 mg) en etanol (20 ml) se añadió amoniaco de dimetilo (solución 2M en tetrahidrofurano, 30 ml) y la mezcla se agitó durante una noche y luego se evaporó bajo presión reducida. Al residuo se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 5 ml) y se agitó durante 3 h, se evaporó y se secó para proporcionar el compuesto del título (117 mg) como un sólido blanquecino. [M-C1]+ = 286.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2062 Paso A 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído (2.50 g) comercialmente disponible se disolvió en acetonitrilo anhidro (35 ml). Tert-Butilcarbamato (5.70 g) y se añadió trietilsilano (5.66 g) , formando una suspensión. Se añadió ácido trifluoroacético (5.55 g) durante 5 min. La solución clara resultante se dejó en agitación durante 72 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se absorbió en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con agua (60 ml) y brina (50 ml) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía de columna sobre sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1). El grupo Boc se removió disolviendo la amina protegida en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (10 ml ) durante 1 h. La mezcla aguada resultante se diluyó con éter de etilo (15 ml) y hexano (15 ml) y el compuesto del título (2.6 g; 80%) se secó al vacío. [M-NH3C1]+ = 175.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2063 t r te * te a. Paso A 5-bromometil-benzo [1, 2, 5] tiadiazola (115 mg) en DMF (1 ml) comercialmente disponible, se añadió a una solución agitada de la sal de potasio bis-tert-butiléster de ácido carbámico en DMF (2 ml ) (preparado de acuerdo con J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1983, 2983-2985). Se continuó la agitación a 50°C durante 2-h. El solvente se removió en vaccuo, y el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado acuoso, se secó y se concentró. El producto crudo se usó sin purificación en el paso siguiente. [MH]+ = 366.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (180 mg) se disolvió en ácido trifluoroacético (2 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el solvente se evaporó para dar la sal de ácido trifluoroacético del compuesto del título (180 mg; cuantitativo). [MH]+ = 166.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2064 Paso A 3-actil-benzonitrilo (2.1 g) , cianuro de sodio (1.08 g) y carbonato de amonio (6.95 g) se suspendieron en etanol (20 ml) y agua (20 ml) y se calentó a 70°C hasta completar. El desarrollo acuoso y la concentración típicos dieron el intermedio. La hidrogenación con paladio sobre carbono (10%) en etanol y ácido acético proporcionó el compuesto del título (2.04 g; 50%).
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2065 Paso A A 3-cianobenzaldehído (263 mg) en etanol acuoso al 50% (12 ml) se añadió cianuro de potasio (130 mg) y carbonato de amonio (769 mg) . La mezcla reacción se calentó a 55°C y se mantuvo a esa temperatura durante una noche. La solución se dejó enfriar y el sólido precipitado se filtró. El filtrado se concentró y se extrajo con éter (3 x 10 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con brina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar un aceite crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título (347 mg; 86%) como sólido incoloro. [MH]+ = 202.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (347 mg) se disolvió en etanol .y paladio sobre carbono (10%; 200 mg) y se añadió ácido acético acuoso al 50% (2 ml) . La solución se hidrogenó (50 psi) durante una noche. La solución se filtró y se concentró para dar el compuesto del título como espuma sólida incolora en producción cuantitativa. [M-OAc]+ = 206.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2066 Paso A La mezcla de 3-cianobenzaldehído (262 mg) , hidantoin (220 mg) , acetato de potasio (380 mg) en ácido acético (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La solución se vertió sobre hielo (20 g) . El precipitado incoloro se recolectó y se lavó con agua helada. El sólido se secó en vaccuo para dar el compuesto del título como un sólido amarillo. [MH]+ = 214.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba se trató como se describe en el Ejemplo de Preparación 2065 Paso B. [M-OAc]+ = 214.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2067 Pas B PasoC O Paso A La solución de Boc-aminometilalcohol de bencilo (237 mg) , trifenilfosfina (485 mg) y tetrabromuro de carbono (491 mg) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el compuesto del título (200 mg; 67%) .
Paso B La mezcla del compuesto del título del paso A de arriba (90 mg) , hidantoin (36 mg) , carbonato de potasio (150 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (1 mg) en N, N-dimetilformamida se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La solución se concentró a sequedad, y luego se disolvió en acetato de etilo (20 ml) . La solución se lavó con agua y brina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título (90 mg) como un sólido amarillo .
Paso C Al compuesto del título del paso B de arriba se añadió cloruro de hidrógeno en dioxano (4M, 1 ml). La solución se agitó durante 1 h y se diluyó con éter dietilo (10 ml ) . El precipitado se recolectó (y se lavó con éter dietilo adicional (2 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2100 Pa so A Una suspensión de 3-bromo-fluoren-9-ona (C.F. Koelsch, J. Amer. Chem. Soc, 1944, 1983-1984) (1.08 g) , carbonato de hidrógeno de sodio (3.5 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (3.5 g) en etanol (40 ml) , se agitó a 80°C durante una noche. El solvente se evaporó, el residuo fue disuelto en acetato de etilo y se lavó con brina. La evaporación proporcionó el intermedio (1.13 g; 99%) como cristales amarillos brillantes.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.13 g) se disolvió en éter dietilo seco (30 ml ) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió hidruro de litio aluminio (solución ÍN en éter dietilo, 20 ml) . Después de 30 min a 0°C, la solución se sometió a reflujo durante 90 min. Después de la adición de agua (0.8 ml), hidróxido de sodio acuoso al 15% (0.8 ml) y de nuevo agua (2.4 ml), el precipitado se filtró. El líquido restante se evaporó bajo presión reducida. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano seco (20 ml) y se trató con dicarbonato de di- ert-butilo (1.09 g) y trietilamina (0.66 ml). Después de 16 h la mezcla se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó (MgS04) y se concentró. Al residuo se añadió cianuro de zinc (II) (350 mg) y tetraquis (trifenilfosfina ) paladio ( 0 ) (230 mg) y DMF seco (20 ml) . La solución se desgasificó y se agitó a 100°C bajo argón. Después de 40 h la mezcla se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, -9:1 a 8:2) para proporcionar el intermedio (239 mg; 19%) como cristales incoloros. [MH]+ = 307, [MNa]+ = 329.
Paso C Al intermedio del paso B de arriba (127 mg) se añadió cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 8 ml ) y se agitó durante 17 h, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (83 mg; 82%) como un sólido incoloro. [M-C1]+ = 207, [MNa]+ = 229, [M-NH3C1]+ = 189.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2101 Pa so A Una mezcla de 4-hidroxi-indan-l-ona (125 mg) , K2C03 (350 mg) , yoduro de metilo (263 µl) en DMF (4 ml ) se agitó a 50°C durante 3 h y luego se vertió en ácido clorhídrico ÍN (20 ml) y se lavó con Et20 (4 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio como un aceite claro (131 mg; 96%). [MH]+ = 163.
Paso B Una mezcla del intermedio del paso A de arriba (131 mg), NH20H«HC1 (62 mg) , y NaOAc (73.2 mg) en MeOH (4 ml) se dejó en agitación durante 16 h a 22°C. Se añadió agua (10 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó tres veces con agua (2 ml) para proporcionar el intermedio como un sólido incoloro (133 mg; 91%). [MH]+ = 178.
Paso C A una mezcla del intermedio del paso B de arriba (133 mg) en Et20 (2 ml ) a -78°C bajo una atmósfera de argón se añadió lentamente una solución 1 M de hidruro de litio aluminio en Et20 (4.0 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo (40°C) y se dejó agitar durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron con cuidado y de modo secuencial agua (0.15 ml), 15% NaOH acuoso (0.15 ml) y agua (0.45 ml) . La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite claro (71.6 mg; 40%). [M-NH2]+ = 147.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2102 Paso A Una mezcla de 5-hidroxi-indan-l-ona (125 mg) , K2C03 (350 mg) , yoduro de metilo (263 µl) en DMF (4 ml), se agitó a 50°C durante 3 h y se vertió en ácido clorhídrico ÍN (20 ml) y se lavó con Et20 (4 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermedio como un aceite claro (44.7 mg; 33%). [MH]+ = 163.
Paso B Una mezcla del intermedio del paso A de arriba (44.7 mg), NH20H»HC1 (21 mg) , y NaOAc (25 mg) en MeOH (1 ml ) se dejó en agitación durante 16 h a 22°C. Se añadió agua (5 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó tres veces con agua (1 ml) para proporcionar el intermedio como un sólido incoloro (44 mg; 97%). [MH]+ = 178.
Paso C A una mezcla del intermedio del paso B de arriba (44.7 mg) en Et20 (1 ml) a -78 °C, bajo una atmósfera de argón, se añadió lentamente una solución 1 M de hidruro de litio aluminio en Et20 (1.35 ml). La mezcla se calentó a reflujo (40°C) y se dejó agitar durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron con cuidado y de modo secuencial agua (0.05 ml) , NaOH acuoso al 15% (0.05 ml ) , y agua (0.15 ml) . La mezcla resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un aceite claro (27 mg; 61%). [M-NH2]+ = 147.' EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2103 Paso A 4 -bromo-2 , 3-dihidroinden- l-ona ( 514 mg ) , hidrocloruro de hidroxilamina ( 187 mg ) y acetato de sodio (220 mg) comercialmente disponibles se añadieron a metanol (12 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 15 h la mezcla se diluyó con H20 (50 ml) . El intermedio (517 mg, 94%) se recolectó a través de filtración como sólido incoloro. [MH]+ = 226/228.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (517 mg) se disolvió en dietiléter anhidro (7 ml) . La solución se enfrió a -78°C, y se añadió por goteo hidruro de litio aluminio (ÍM en Et20, 11.5 ml) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 15 h, luego se enfrió a -30°C. Se añadieron lentamente a la mezcla agua (0.5 ml) y una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1 ml) . La mezcla reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite . El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (387 mg) como un sólido. [MH]+ = 212/214.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2104 Paso A Una mezcla de 5-bromo-indan-l-ona (1.76 g) , hidrocloruro de hidroxilamina (636 mg) y acetato de sodio (751 mg) comercialmente disponibles en metanol (40 ml) se dejó en agitación durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 20 ml) para proporcionar el compuesto del título (1.88 g; >99%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 226/228.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (1.88 g) en éter dietilo (20 ml) a -78°C, bajo una atmósfera de argón, se añadió lentamente una solución 1 M de hidruro de litio aluminio en éter dietilo (42.4 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo (40°C) y se dejó agitar durante 5 h. La mezcla se enfrió a 0°C y se añadieron con cuidado y de modo secuencial agua (1.6 ml ) , 15% hidróxido de sodio acuoso (1.6 ml ) y agua (4.8 ml) . La mezcla resultante se filtró a través de Celitec y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (1.65 g; 94%) como un aceite claro. [MH]+ = 212/214.
Paso C A una solución en ebullición del compuesto del título del paso B de arriba (1.13 g) en metanol (2.3 ml) se añadió una solución caliente de N-acetil-L-leucina (924 mg) comercialmente disponible en metanol (3 ml ) . La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, lo que proporcionó un precipitado blanco. El sólido se separó del flotante y se lavó con metanol (2 ml ) . El sólido se recristalizó dos veces a partir de metanol. Al sólido resultante se añadió hidróxido de sodio acuoso al 10% (20 ml ) y éter dietilo (20 ml) . Una vez que el sólido se disolvió, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con éter dietilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (99 mg; 18%) como un aceite claro. [MHJ+ = 212/214.
Paso D Una solución del compuesto del título del paso C de arriba (300 mg) , dicarbcnato de di- ert-butilo (370 mg) y trietilamina (237 µl) en tetrahidrofurano (10 ml ) se dejó en agitación durante 16 h a temperatura ambiente. La solución se concentró y el residuo restante se purificó por cromatografía (sílice, hexanos/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (460 mg; >99%) como un aceite claro. [ (M-isobuteno)H]" = 256/258, [MNa]+ = 334/336.
Paso E Una mezcla del compuesto del título del paso D de arriba (460 mg) , tetraquis trifenilfosfinapaladio (89 mg) , cianuro de zinc (200 mg) en N, N-dimetilformamida (5 ml) , bajo una atmósfera de argón, en un matraz sellado, se dejó en agitación durante 18 h a 110°C. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de añadir éter dietilo (20 ml) y agua (20 ml) . La capa acuosa separada se lavó con éter dietilo (4 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml ) y brina (10 ml ) , se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía (sílice, hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (170 mg; 47%) como un aceite claro. [MH]+ = 259, [MNa]+ = 281.
Paso F Al compuesto del título del paso E de arriba (170 mg) se añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2 ml ) . La solución resultante se dejó en agitación durante 3 h a temperatura ambiente, tiempo en el que se formó un precipitado. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (128 mg; >99%) . [M-C1]+ = 159.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2105 Paso A El compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2104, paso E, de arriba (1.0 g), se suspendió en ácido clorhídrico 6 N (50 ml) y se calentó a 110-112°C durante 20 h hasta que la solución se homogeneizó. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermedio. [M-C1]+ = 178.
Paso B El intermedio del paso A de arriba se disolvió en MeOH anhidro (150 ml) y se saturó con gas de cloruro de hidrógeno anhidro. La mezcla reacción se calentó después a reflujo durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite. El aceite se absorbió en diclorometano y se lavó con NaHC03 saturado. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0.66 g, 89% en dos pasos) como un aceite que cristalizó lentamente en un sólido café claro.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2106 Paso A A una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (2.78 g) en metanol seco (100 ml) se añadió metóxido de sodio (30% por peso en metanol, 7.27 ml) . La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, luego se añadió una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2104, paso E (5.17 g) en metanol seco (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución obtenida del compuesto del título (conversión completa revisada por HPLC/MS, [MH]+ = 292) se usó directamente para el paso B de abajo.
Paso B A la solución obtenida en el paso A de arriba se añadieron sucesivamente carbonato de dietilo (48.2 g) y metóxido de sodio (30% por peso en metanol, 7.27 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h y luego se concentró. Al material restante se añadió solución acuosa ÍM de cloruro de amonio (200 ml) y la mezcla acuosa resultante se extrajo con metanol/diclorometano (40:60, 500 ml) y diclorometano (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se concentraron y se purificaron por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (3.89 g; 61%). [MNa]+ = 340.
Paso C El compuesto del título del paso B de arriba (991 mg) se suspendió en una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (12.5 ml ) . La mezcla reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (785 mg; 99%). [M-C1]+ = 218.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2107 Paso 0 Paso A Una suspensión de cloruro de 2,5-dibromobencenosulfonilo (1.0 g) , sulfito de sodio (0.46 g) e hidróxido de sodio (0.27 g) en agua (10 ml ) se calentó a 70°C durante 5 h. A la solución enfriada se añadió yoduro de metilo (4 ml) y metanol. El sistema bifásico se agitó vigorosamente a 50°C durante una noche, luego se evaporó y se suspendió en agua. La filtración proporcionó el intermedio (933 mg; 99%) como agujas incoloras. [MH]+ = 313/315/317, [MNa]+ = 335/337/339.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (8.36 g) y cianuro de cobre(I) (7.7 g) en ?/-metilpirrolidona (30 ml) desgasificada se calentó en un tubo sellado a 160°C durante una noche. Después de la evaporación del solvente el residuo se absorbió sobre sílice y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 6:4 a 4:6) para proporcionar el intermedio (1.08 g; 20%) como cristales beige.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (980 mg) y 1 , 8-d azabiciclo [ 5. .0 ] undec-7-eno (0.72 ml ) se calentó en dimetilsulfóxido desgasificado a 50°C durante 45 min bajo argón. A la solución se añadió acetato de etilo y luego se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó (MgS04) , se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 4:6 a 3:7) para proporcionar el intermedio (694 mg; 71%) como un sólido amarillo brillante. *H-NMR (CD3CN) d = 5.70 (s, 2 H) , 5.75 (br s, 2 H), 7.72 (d, 1 H) , 8.00-8.10 (m, 2 H) .
Paso D A una solución del intermedio del paso C de arriba (892 mg) en DMF (10 ml) se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 140 mg) y luego se hidrogenó bajo presión normal durante 2 h. El catalizador se filtró y al solvente se añadió dicarbonato de di- ert-butilo (440 mg) y se agitó durante una noche. El solvente se evaporó y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con ácido cítrico al 10% y brina, se secó (MgS04) y se concentró. La purificación por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 6:4) proporcionó un sólido incoloro, que se agitó en cloruro de hidrógeno (solución 4M en dioxano, 20 ml) durante una noche, se evaporó y se secó para proporcionar el intermedio (69 mg; 8%) como cristales incoloros. [M-C1]+ = 209.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2108 Paso A Una solución de metil éster de ácido 1,1,3-trioxo-2, 3-dihidro- l#-l?6-benzo [ b] tiofeno- 6-carboxílico (M. Baumgarth et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 3736-3747) (286 mg) , acetato de sodio (490 mg) e hidrocloruro de hidroxilamina (490 mg) en metanol seco (20 ml), se sometió a reflujo durante 2^ h. El solvente se evaporó, el residuo fue disuelto en acetato de etilo y lavado con brina. La evaporación proporcionó el intermedio (302 mg; 99%) como un sólido blanquecino. XH-NMR (DMSO): d = 3.90 (s, 3 H) , 4.57 (s, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 8.25-8.28 (m, 2 H) , 12.62 (s, 1 H) .
Paso B El intermedio del paso A de arriba (170 mg) se disolvió en metanol (50 ml) y se calentó a 60°C. Luego se añadieron en porciones, durante 30 min, polvo de zinc (500 mg) y ácido clorhídrico 6 N (5 ml). La mezcla se enfrió, se filtró y se evaporó. Después de la dilución con acetato de etilo, la solución se lavó con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y brina, se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el intermedio (128 mg; 80%) como aceite amarillo. [MH]+ = 242, [MNa]+ = 264.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2109 Paso A Metil éster de ácido 4-bromometilbenzoico (10.0 g) comercialmente disponible, se disolvió en etanol (40 ml) . Se añadió por goteo durante 15 min una solución de cianuro de potasio (5.63 g en 8 ml agua). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en dietiléter y agua. La capa orgánica se concentró hasta un aceite oscuro que se purificó por cromatografía de columna (5% éter de etilo en diclorometano) para dar el intermedio (6.0 g) . [MH]+= 176.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (6.0 g) se disolvió en ácido sulfúrico acuoso al 50% (40 ml) . La solución se calentó a 125°C durante una noche, dando como resultado la precipitación de un sólido café después de enfriado. La mezcla se filtró y el sólido se recristalizó a partir de ácido acético glacial caliente (45 ml ) . El producto se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de agua y se secó al vacío para dar el intermedio (4.15 g) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 181.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (4.15 g) se añadió en porciones pequeñas durante 4 h a una mezcla de ácido nítrico humeante (11 ml ) y ácido sulfúrico (15 ml) a 0°C. Después de completarse la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo picado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua fría y se secó al vacío para dar el intermedio (4.5 g) . [MNa]+ = 248.
Paso D El intermedio del paso C de arriba se disolvió en metanol (50 ml) y se añadieron hidróxido de amonio (5 gotas) y agua (2 ml) . La solución se enfrió a 0°C, y se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 250 mg) . El matraz se ajustó con un globo de hidrógeno y se agitó durante 2 h. El globo se llenó de nuevo con hidrógeno y la reacción se agitó durante una noche. El precipitado resultante se disolvió con la adición de solución 1N hidróxido de sodio y la solución se filtró a través de Celite0. Los volátiles se removieron bajo presión reducida para dar el intermedio (2.58 g) como un sólido bronceado. [MH]+ = 178.
Paso E El intermedio del paso D se esterificó calentando en metanol ácido durante una noche. La solución resultante se concentró al vacío y el residuo se disolvió en etanol caliente (75 ml ) . Se añadió metanol (20 ml ) para redisolver algún material que se precipitó cuando la solución se enfrió. Se añadió nitrito de sodio (1.50 g) , seguido por ácido clorhídrico concentrado (5 ml ) . La reacción se agitó durante 2 h, y se añadió más ácido clorhídrico concentrado (2 ml ) . La reacción se agitó durante una noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida, se añadió agua, y el producto amarillo anaranjado resultante se aisló por filtración y se secó al vacío para dar el intermedio (2.1 g) como un sólido amarillo anaranjado. [MH]+ = 221.
Paso F El intermedio del paso E (1.00 g) se disolvió en metanol (50 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1 ml). Se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 250 mg) como una mezcla aguada en metanol (5 ml) y la reacción se colocó en un aparato de hidrogenación Parr de tipo agitador a 50 psi de hidrógeno. Después de 3 h, la solución se filtró a través de Celite® y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El sólido bronceado resultante se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar el intermedio (900 mg) . [MH]+ = 207.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2110 Paso A Ácido 3-Bromo-2-metil-benzoico (20.0 g) se disolvió en THF anhidro (200 ml ) bajo nitrógeno y el recipiente de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución enfriada se añadió complejo BH3*TF (ÍM en THF, 140 ml) por goteo durante un periodo de 3 horas. Una vez depositada la evolución del gas, la mezcla reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h adicionales. La mezcla fue luego vaciada en ácido clorhídrico ÍN (500 ml ) enfriado con hielo y luego se extrajo con Et20 (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el intermedio (18.1 g; 97%) como un sólido incoloro. !H-NMR (CDC13) d = 2.40 (s, 3 H) , 4.70 (s, 2 H), 7.10 (t, 1 H) , 7.30 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
Paso B El intermedio del paso A de arriba (18.1 g) se disolvió en CH2C12 anhidro (150 ml ) bajo nitrógeno y el recipiente de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución enfriada se añadió PBr3 (5.52 ml) durante un periodo de 10 min. Una vez completada la adición, la mezcla reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h adicionales. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se apagó con la adición por goteo de MeOH (20 ml). La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (2 x 150 ml), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y luego se concentró para proporcionar el intermedio (23.8 g; 97%) como aceite viscoso. !H-NMR (CDC13) d = 2.50 (s, 3 H) , 4.50 (s, 2 H), 7.00 (t, H), 7.25 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
Paso C Se disolvió t-butilo acetato (12.7 ml ) en THF anhidro (200 ml) bajo nitrógeno y el recipiente de reacción se enfrió a -78°C en un baño seco de hielo/acetona. A esta solución enfriada se añadió por goteo diispropilamida de litio (1.5 M en ciciohexano, 63.0 ml ) y la mezcla se dejó en agitación durante una hora adicional después de lo cual se añadió una solución del intermedio del paso B de arriba (23.8 g) en THF (30 ml). Una vez completada la adición, la mezcla reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente durante un periodo de 12 h. La mezcla se concentró y el aceite viscoso restante se disolvió en Et20 (300 ml), se lavó con ácido clorhídrico 0.5 N (2 x 100 ml ) , se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y luego se concentró para proporcionar el intermedio (21.5 g; 80%) como a aceite viscoso amarillo pálido. H-NMR (CDC13) d = 1.50 (s, 9 H), 2.40 (s, 3 H) , 2.50 (t, 2 H) , 3.00 (t, 2 H) , 7.00 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
Paso. D El intermedio del paso C de arriba (21.5 g) se combinó con ácido polifosfóric-o (250 g) y se colocó en un baño de aceite a 140°C durante 10 min mientras se mezclaba ocasionalmente con una espátula la mezcla aguada espesa. A esta mezcla se añadió luego agua helada (1 L) y la mezcla se agitó durante 2 h. Luego se filtró la mezcla y el sólido se lavó con H20 (2 x 100 ml ) y se secó para proporcionar el intermedio (16.7 g; 96%). XH-NMR (CDC13) d = 2.40 (s, 3 H), 2.65 (t, 2 H), 3.00 (t, 2 H) , 7.00 (t, 1 H), 7.20 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
Paso E El intermedio del paso D de arriba (11.6 g) se disolvió en CH2C12 anhidro (100 ml) bajo nitrógeno y el recipiente de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta mezcla se añadió por goteo cloruro de oxalilo (12.0 ml ) y la mezcla se agitó durante 3 h después de lo cual la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo oscuro restante se disolvió en CH2CI2 anhidro (300 ml ) y a esta mezcla se añadió A1C13 (6.40 g) . Una vez completada la adición, la mezcla se sometió a reflujo durante 4 h hasta que la mezcla se vertió en agua helada (500 ml) y se extrajo con CH2C12 (2 x 11 ml ) . Los extractos combinados se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el intermedio (10.6 g; 98%) como un sólido café claro. ^-N R (CDC13) d = 2.40 (s, 9 H), 2.70 (t, 2 H) , 3.05 (t, 2 H) , 7.50 (d, 1 H) , 7.65 (d, 1 H) .
Paso F A una solución enfriada de (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (ÍM en tolueno, 8.6 ml ) y complejo borano»sulfuro de metilo ( ÍM en CH2C12, 43.0 ml ) a -20°C (temperatura interna) en CH2C12 (200 ml ) se añadió una solución del intermedio del paso E de arriba (9.66 g, en 70 ml de CH CI2) durante un periodo de 10 h vía una bomba de jeringa. Después de completar la adición, la mezcla fue luego apagada con la adición de MeOH (100 ml ) a -20°C, se calentó a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de destello (Et20/CH2C12 gradiente de 10% a 30%) para proporcionar el intermedio (8.7 g; 90%) como un sólido incoloro. XH-NMR . (CDC13) d = 2.00 (m, 1 H) , 2.35 (s, 3 H) , 2.50 ( , 1 H) , 2.90 (m, i H) , 3.10 ( , 1 H), 5.25 (m, 1 H) , 7.20 (d, 1 H) , 7.50 (d, 1 H) .
Paso G A una solución enfriada a -78°C del intermedio del paso F de arriba (8.7 g) en CH2C12 (200 ml ) , bajo nitrógeno, se añadió trietilamina (15.9 ml) seguida por cloruro de metanosulfonilo (4.5 ml). Esta mezcla se agitó durante 90 min y luego se condensó NH3 (-150 ml) en la mezcla usando un dedo frío de hielo/acetona seco a una velocidad de -3 ml/minuto. Después de agitar a -78°C durante 2 h adicionales, la mezcla se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente permitiendo que el NH3 se evaporara de la mezcla reacción. Se añadió NaOH 1 N (200 ml) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 ml ) . Los extractos combinados se secaron sobre MgS0 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el material crudo como un aceite café claro. Este aceite se disolvió en Et:0 (200 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 10 ml ) y el precipitado se recolectó y se secó para dar el intermedio (9.0 g; 90%). [M-NH3C1]+ = 209/211.
Paso H El intermedio del paso G de arriba (5.2 g) se mezcló en CH2C12 seco (50 ml) y se enfrió a 0°C, y a esta solución enfriada se añadió dicarbonato de di- ert-butilo (5.0 g) seguido por Et3N (9.67 ml ) . Después de agitar durante 3 h, la mezcla se concentró y se disolvió de nuevo en Et20 (250 ml ) . Esta solución se lavó con NaHC03 saturado (100 ml ) y brina (100 ml ) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, anhidro se filtró, y se concentró para proporcionar el intermedio (7.28 g; 97%) como un sólido incoloro. 1H-NMR (CDC13, base libre) d = 1.80 (m, 1 H) , 2.30 (s, 3 H) , 2.60 (m, 1 H), 2.80 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 4.30 (t, 1 H) , 7.00 (d, 1 H) , 7.40 (m, H) .
Paso I El intermedio del paso H de arriba (7.2 g), cianuro de zinc(II) (5.2 g) y Pd(PPh3)4 (2.6 g) se combinaron bajo nitrógeno y se añadió DMF anhidro (80 ml) . La mezcla amarilla se calentó a 100°C durante 18 h y luego se concentró bajo presión reducida, para proporcionar el material crudo que se purificó por cromatografía de destello (20% CH2Cl2/EtOAc) para dar el intermedio (4.5 g; 75%) como un sólido blanquecino. XH-NMR (CDClj) d = 1.50 (s, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H) , 2.70 (m, 1 H) , 2.80 (m, H) , 2.95 (m, 1 H) , 4.75 (m, 1 H), 5.15 (m, 1 H) , 7.20 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H).
Paso J El intermedio del paso I de arriba (1.0 g) se suspendió en ácido clorhídrico 6 N (20 ml) y se calentó a 100°C durante 12 h hasta que la solución se homogeneizó. El solvente se removió bajo presión reducida para dar el intermedio (834 mg; cuantitativo) como un sólido incoloro. [M-NH3C1]+ = 175. Paso K El intermedio del paso J de arriba (1.0 g) se disolvió en MeOH anhidro (20 ml) y se enfrió a 0°C y se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro a través de esta solución durante 2-3 min. La mezcla reacción se calentó después a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (880 mg; cuantitativo) como un sólido incoloro. [M-NH3C1]+ = 189.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2111 PasoA Paso A Al intermedio del Ejemplo de Preparación 2110, paso I de arriba (108 mg) , se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 2 ml) y la solución resultante se dejó agitar a 22°C durante 6 h, tiempo en el que se formó un precipitado. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (83 mg, >99%) como a polvo incoloro. [M-NH3C1]+ = 156.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2112 Paso A La sal de hidrocloruro del intermedio del Ejemplo de Preparación 2105, paso B (450 mg) , se disolvió en diclorometano (30 ml). Después de la adición de trietilamina (0.3 ml) y dicarbonato de di- ert-butilo (480 mg) , la mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 h. Se añadió dietilenotriamina (1 ml) y la mezcla reacción se lavó con agua y una solución de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el intermedio (560 mg; 96%), que se usó sin purificación adicional para el paso siguiente. [MNa]+ = 314.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (560 mg) se disolvió en diclorometano seco (10 ml) y se enfrió con un baño de hielo. Se añadió una solución ÍM de hidruro de aluminio de di-isobutilo (10 ml) y la mezcla reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante una noche la reacción se apagó con metanol (10 ml) . Se añadió sal de Rochelle y la mezcla se agitó durante otra hora a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el intermedio (420 mg; 83%), que se usó sin purificación adicional para el paso siguiente. [MNa]+ = 286.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (420 mg) se disolvió en diclorometano (20 ml ) . Después de la adición de trietilamina (450 µl) y cloruro de metanosulfonilo a 0°C, la mezcla reacción se agitó durante 3 h. Luego la mezcla se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con brina. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el intermedio (560 mg; crudo), que se usó sin purificación adicional para el paso siguiente. [MNa]+ = 364.
Paso D El material crudo del paso C de arriba (560 mg) se disolvió en dimetilacetamida (20 ml). Se añadió cianuro de sodio (400 mg) y la mezcla se agitó durante una noche a 70°C. Se añadieron acetato de etilo (80 ml) y brina (100 ml). La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo restante se purificó por cromatografía (sílice, diclorometano/acetona, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (327 mg; 75% en dos pasos). [MNa]+ = 295.
Paso E Una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (2 ml ) se añadió a una suspensión del compuesto del título del paso D de arriba (110 mg) en dioxano (2 ml). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhídrica (90 mg; 99%). [M-NH3C1]+ = 156.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2113 Paso A 5-bromo-2, 3-dihidroinden-l-ona (2.10 g) y dihidrato de Mn(OAc)3 (9.0 g) comercialmente disponibles se añadieron a tolueno (100 ml ) y ácido acético (10 ml) . La mezcla se calentó a reflujo bajo un condensador Dean-Stark durante 1.5 h. La mezcla se diluyó con éter dietilo y se lavó con brina dos veces. El orgánico se concentró para proporcionar el intermedio racémico (2.63 g; 98%) como un sólido amarillo. [MH]+ = 269/271. Paso B El intermedio racémico del paso A de arriba (2.63 g) y PS Amano (1 g) se añadieron a acetonitrilo (20 ml) y a solución reguladora PBF (200 ml, pH 7). La reacción de hidrólisis se monitoreó por LC/MS. Después de 1.5 h la mezcla se extrajo con éter dietilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con bnna, se secaron sobre MgSO^, se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna (sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el (S) -enantiómero (0.84 g; 32%) como un sólido amarillo. [MH]+ = 269/271.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (179 mg) y Sc(OTf)3 (65 mg) se añadió a metanol (16 ml ) y agua (4 ml).
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se extrajo con CH2C12 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna (sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el intermedio (124 mg; 83%) como un sólido amarillo. [MH]+ = 227/229.
Paso D El intermedio del paso C de arriba (124 mg) , hidrocloruro de hidroxilamina (42 mg) y acetato de sodio (50 mg) , se añadieron a metanol (3 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Después de 15 h la mezcla se diluyó con H20 y se filtró. El sólido recolectado se purificó por cromatografía de columna (sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el intermedio (117 mg; dos isómeros en relación de 1/1) como un sólido incoloro. [MH]+ = 242/244.
Paso E El compuesto del paso D de arriba (103 mg) se disolvió en éter dietilo anhidro (2 ml ) . La solución se enfrió a -78°C y se añadió por goteo hidruro de litio aluminio ( ÍM en Et20, 1.28 ml ) . La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 15 h y luego se enfrió a -30°C. Se añadieron lentamente a la mezcla agua (0.5 ml ) y solución ÍM de hidróxido de sodio acuoso (0.5 ml ) . La mezcla reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (62 mg) como un sólido. [MH]+ = 228/230.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2114 Paso O ? Paso A A una solución de TiCl4 (3.54 g) en diclorometano (20 ml) se añadió zinc dimetilo (1.3 M en tolueno, 15.5 ml) a -78°C. Después de 10 min a esta temperatura, se añadió 6- bromo-indan-1-ona (3.58 g) comercialmente disponible, disuelto en diclorometano (20 ml ) . Después de 2 h desde - 78°C hasta -10°C, la mezcla se vertió sobre hielo y la capa acuosa se extrajo con éter dietilo. La capa orgánica se secó (MgSO«j), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (2.04 g; 53%) como un aceite amarillo. ^-N R (CDC13) d = 1.25 (s, 6 H) , 1.94 (t, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 7.05 (d, 1 H) , 7.20-7.30 (m, 3 H) .
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (2.10 g) en ácido acético se añadió una solución de Cr03 (3.72 g) en ácido acético acuoso al 50% (20 ml ) a 55°C y la mezcla se agitó durante 30 min a esta temperatura. Después de enfriar a 0°C se añadió 2-propanol (5 ml ) y la mezcla se diluyó con acetato de etilo (400 ml ) , se lavó con hidróxido de sodio 0.5 M y brina, se secó (MgS0 ), se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (829 mg; 37%) como un aceite. [MH]* = 239/241.
Paso C Una mezcla del compuesto del título del paso B de arriba (829 mg ) , hidrocloruro de hidroxilamina (963 mg) y carbonato de hidrógeno de sodio (1.17 g) en metanol (5 ml ) se agitó a 60°C durante 16 h. Luego la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y brina, se secó (MgSO-J y se concentró para proporcionar el compuesto del título (898 mg; cuantitativo) como una espuma. [MH]+ = 254/256.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C de arriba (898 mg) en éter dietilo (10 ml) se añadió hidruro de litio aluminio (ÍM en éter dietilo, 17.7 ml) a -78°C. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y luego se sometió a reflujo durante 5 h. Después de esto la mezcla se enfrió a 0°C y se apagó con agua (0.80 ml), 15% NaOH acuoso (2.4 ml) y agua (2.4 ml ) , se diluyó con cloroformo y se filtró a través de Celite . La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del título (687 mg) como un aceite que se usó sin purificación adicional. [MH]+ = 240/242. Paso E Una solución del compuesto del título del paso D de arriba (687 mg) , (Boc)20 (812 mg) y trietilamina (376 µl) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (927 mg; 77% en dos pasos) como un aceite incoloro. JH-NMR (CDC13) d = 1.20 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H) 1.48 (s, 9 H.,1.76 (dd, 2 H) , 2.45 (dd, 1 H) , 4.70 (br d, 1 H) , 5.20 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H) , 7.22-7.35 (m, 2 H) .
Paso F Una mezcla del compuesto del título del paso E de arriba (927 mg) , Zn(CN)2 (192 mg) y Pd(PPh3)4 (157 mg) en DMF (50 ml) se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1) para proporcionar el compuesto del título (927 mg; 95%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 287.
Paso G Una solución del compuesto del título del paso F de arriba (288 mg) en HCl 4M en dioxano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título (220 mg; cuantitativo). [M-C1]+ = 187.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2115 Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2105, paso B se trató con exceso de di- tert-butilcarbonato y cantidades catalíticas de 4-dimetilaminopiridina en acetonitrilo durante una noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con brina, se secó y se evaporó. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo) proporcionó el intermedio como un sólido incoloro.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (954 mg) se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano (10 ml ) , metanol (5 ml) y agua (5 ml) . Se añadió por goteo hidróxido de sodio (1 M, 5 ml). La reacción se agitó durante una noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio, se secó y se evaporó para proporcionar el intermedio (789 mg; 86%), que se usó sin purificación adicional.
Paso C • Al intermedio del paso B de arriba (351 mg) en THF (2 ml) se añadió W-metilmorfolina (0.33 ml ) y cloroisobutilformato (0.16 ml) a -10°C. La reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 1 h ... Se añadió éter dietilo (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml ) . La capa acuosa se separó y se extrajo con éter dietilo (10 ml) . La capa orgánica combinada se lavó con brina, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el intermedio.
Paso D El intermedio del paso C de arriba se disolvió en tolueno (10 ml) y se calentó a reflujo durante 5 h hasta que el MS no mostró ningún material de inicio remanente (detección de la correspondiente amina). La mezcla reacción se concentró para dar el intermedio, que se usó crudo en el paso siguiente.
Paso E Al intermedio del paso D de arriba se añadió azidotrimetilsilano puro (1 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad. Al sólido restante se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 5 ml ) y se agitó durante 1 h. Se añadió éter dietilo (10 ml ) y el precipitado se filtró y se lavó con éter dietilo (10 ml) para dar el compuesto del título (230 mg, cuantitativo a lo largo de tres pasos) como un sólido incoloro. [M-C1]+ = 218.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2116 Paso A A ácido 3- ert-butoxicarbonilamino-indan-1-carboxílico (0.5 g) comercialmente disponible en cloruro de metileno seco (6 ml) a -20°C, se añadió cloruro de oxalilo (0.17 ml) seguido por N, N-dimetilformamida (0.2 ml ) y la mezcla se agitó durante 1 h a -20°C, luego 2 h a temperatura ambiente. Después se concentró la reacción hasta un aceite. El aceite se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml ) y luego se añadió lentamente a amoniaco concentrado (aproximadamente 4 ml) a aproximadamente -40°C. La mezcla reacción se agitó a aproximadamente -30°C durante 1 h y luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente (-10 h) . Los componentes volátiles de la mezcla reacción se removieron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.15 g; 48%) como un sólido bronceado. [MH]+ = 177.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2117 Paso A PasoB PasoC Paso A A una solución de hidróxido de sodio (1.00 g) en metanol seco (50 ml) se añadió dimetil éster de ácido pirimidina-4, 6-dicarboxílico (4.91 g) comercialmente disponible. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego se añadió una solución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (6.25 ml ) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del título (3.48 g; 76%). [MH]+ = 183.
Paso B A una suspensión del compuesto del título del paso A de arriba (492 mg) en tetrahidrofurano seco (54 ml) se añadió N-met ilmorfolina (720 ml). 1-a mezcla resultante se colocó en un baño de acetona/hielo seco (-30°C) . A esta temperatura, se añadió cloroformato de etilo (265 µl) y se continuó la agitación durante 1 h mientras se mantenía la temperatura del baño de acetona/hielo seco por debajo de -25°C. Luego se añadió el compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2106, paso C y se continuó la agitación durante 16 h mientras el baño de acetona/hielo seco se dejó calentar a ~15°C. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol) para dar un sólido ligeramente amarillo. Este material se lavó con diclorometano (2 x 20 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (703 mg; 68%). [MH]+ = 382.
Paso C El compuesto del título del paso B de arriba (552 mg) se disolvió en una solución 0.5 M de hidróxido de sodio en metanol seco (6.2 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para proporcionar un sólido beige. Este material se disolvió en agua (6.2 ml) y se trató con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (6.2 ml ) . La suspensión resultante se sometió a ultrasonido durante 2 h y luego se filtró. El sólido restante se lavó con agua (2 x 6.2 ml), se disolvió en metanol (62 ml), se concentró y se secó bajo presión reducida durante 24 h para proporcionar el compuesto del título (483 mg; 89%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 368.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2118 Paso A A una solución del compuesto del título del 15 Ejemplo de Preparación 2117, paso A (607 mg) y N- metilmorfolina (370 mg) en THF (40 ml) , se añadió cloroformato de etilo (361 mg) a -30°C. Después de 1.5 h a esta temperatura, se añadieron una suspensión del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2105, paso B (759 mg) 0 y N-metilmorfolina (438 mg) en THF (20 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h desde -30°C hasta temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y brina, se secó (MgSO-J y se concentró para proporcionar el compuesto del título (970 mg; 82%) como una espuma blanquecina. [MH]+ = 356.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (920 mg) en metanol (15 ml) se añadió a hidróxido de sodio (0.5 M en metanol, 6.25 ml) a temperatura ambiente. Después de 1 h a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con ácido clorhídrico ÍM. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) , se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna (sílice, cloroformo/MeOH 85:15) para proporcionar el compuesto del título (743 mg; 83%) como un sólido incoloro. [MH]+= 342.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2119 Paso A Una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2117, paso A (174 mg) , el compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2104, paso F (169 mg) , PyBroP (470 mg) y N-metilmorfolina (240 µl) en DMF seco (8 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%, solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y brina, se secó (MgSO^) y se concentró. La purificación por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo, 6:4 a 4:6) proporcionó el compuesto del título (203 mg; 73%) como una espuma incolora. [MH]+= 323.
Paso B Al compuesto del título del paso A de arriba (203 mg) se añadió hidróxido de sodio (0.5 M en metanol, 1.3 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 h a temperatura ambiente la mezcla se evaporó y se diluyó con ácido clorhídrico ÍM (0.7 ml). El precipitado se filtró para proporcionar el compuesto del título (157 mg; 81%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 309.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2120 Paso A A una solución del compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2117, paso A (2.29 g) y N-metilmorfolina (3.32 ml ) en THF seco (250 ml) se añadió cloroformato de etilo (1.19 ml) a -30°C. Después de 1 h a esta temperatura se añadió 4-fluoro-3-metilbencilamina (1.75 g) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h permitiendo que la temperatura aumentara desde -30°C hasta 10°C. La mezcla se concentró y se absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (2.39 g; 62%) como un sólido incoloro. [MH]+= 304.
Paso B A una solución del compuesto del título del Paso A de arriba (2.39 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (50 ml ) se añadió a hidróxido de litio (496 mg) a temperatura ambiente. Después de 2 h a temperatura ambiente la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 2. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (2.23 g; 97%) como un sólido incoloro. [MH]+= 290.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2121 Paso A Una solución comercialmente disponible de dimetil éster de ácido pirimidina-4 , 6-dicarboxílico (1.96 g) y 3-metoxi-bencilamina (1.38 ml) en N, N-dimetilformamida seca (10 ml) comercialmente disponible se colocó en un baño de aceite precalentado (~80°C) . Después de agitar a esta temperatura durante 18 h la mezcla se concentró y se filtró por destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo) . El material obtenido se suspendió en tetrahidrofurano seco (10 ml) y se trató con una solución de hidróxido de litio (642 mg) en agua (15 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16^ h, se diluyó con agua (35 ml), se lavó con diclorometano (3 x 50 ml) y acidificó con la adición de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (20 ml) . El precipitado formado se aisló por succión, se lavó con agua (2 x 50 ml) de nuevo se suspendió/disolvió en agua (200 ml ) y se sometió a ultrasonido durante 5 min. El precipitado restante se aisló por succión y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (700 mg; 24%). [MH]+ 288.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2122 Paso A Paso A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de Preparación 2118, excepto porque se usa el compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2117, paso A y el compuesto del título del Ejemplo de Preparación 2110, paso K, se obtuvo el intermedio en producción del 38%. [MH]+ = 356.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2123 Paso A Paso B Paso A Una mezcla de 5-bromoindanona (3.04 g) , etileno glicol (10 ml ) y ácido toluolsulfónico (200 mg) en tolueno seco (80 ml) se sometió a reflujo con un Dean-Stark durante 8 h. Después de enfriado se añadió carbonato de potasio y la mezcla se absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía de destello (sílice, ciciohexano/acetato de etilo 95:5) proporcionó el compuesto del título (1.41 g; 38%) . [MH]+ = 254/256.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (1.44 g) , bis (dibencilidenoacetona) paladio (326 mg) y tri- ert-butilfosfina (0.1M en tolueno seco, 5.6 ml) se añadió una solución de acetato de tert-butilo (840 µl) y diciclohexilamida de litio (1.38 g) en tolueno seco (5 ml ) bajo argón. La mezcla se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 10%, una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y brina, se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1 a 8:2) para proporcionar un aceite, que se disolvió en acetona (45 ml ) y agua (5 ml ) . Después de añadir p-toluenosulfonato de piridinio (120 mg), la mezcla se sometió a reflujo durante 2 h, se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y brina, se secó, se evaporó y se • purificó por cromatografía de columna (sílice, ciclohexano/EtOAc, 9:1 a 8:2) para proporcionar el compuesto del título J 980 mg; 66%) como cristales amarillos brillantes. [MH]+ = 247.
Paso C Una mezcla del compuesto del título del paso B de arriba (891 mg) , hidrocloruro de hidroxilamina (780 mg) y acetato de sodio (780 mg) en metanol seco (20 ml ) se sometió a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y brina, se secó (MgS04) y se ' concentró para proporcionar el compuesto del título (980 mg; cuantitativo) como un aceite amarillo brillante, que cristalizó en reposo. [MH]+ = 262.
Paso D Al intermedio del paso C de arriba (296 mg) se añadió polvo de zinc (500 mg) y ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se agitó durante una noche, se basificó con hidróxido de sodio ÍN, y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar un aceite, que se trató con cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 400 µl), se evaporó, se formó como mezcla aguada en éter dietilo y se filtró para proporcionar el intermedio (76 mg; 24%) como un sólido incoloro. [M-NH3C1]+ = 231.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2124 Paso A Si se trata el intermedio del Ejemplo de Preparación 2110, paso I, de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2106, paso A al paso C, se obtiene el compuesto del título.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2125 Paso B Paso D Pasó A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2105, paso B ( 1.5 g-) , se-, mezcló en CH2CÍ2 seco (50 ml) y se enfrió a 0°C, y a esta solución enfriada se añadió dicarbonato de di- ert-butilo (1.6 g) seguido por--Et3N (1 ml ) . Después de agitar durante 3 h, la mezcla se concentró y se disolvió de nuevo en Et20 - (250 ml ) . Esta solución se lavó con NaHC03 saturado (100 ml) y brina (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, anhidro se filtró, y se concentró para proporcionar el intermedio (7.28 g; 97%) como un sólido incoloro que se disolvió en tetrahidrofurano (60 ml ) . A la mezcla se añadió una solución acuosa 1 M de LiOH (60 ml ) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla se concentró a sequedad y se redisolvió en agua, se acidificó a pH = 5 con ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSOY y se concentró para proporcionar el intermedio como sólido incoloro (1.87 g) .
[MNa]+ = 314.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (1.87 g) en tolueno seco (15 ml ) se añadió dimetilamina de di- tert-butoximetilo (6.2 ml ) a 80°C. A esta temperatura la mezcla se agitó durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano) para proporcionar el intermedio (820 mg; 38%) como un sólido incoloro. [MNa]+ = 370.
Paso C A una solución del compuesto del título del paso B de arriba (820 mg) en acetato de tert-butilo (40 ml) se añadió ácido sulfúrico (0.65 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 h y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y brina. Después de secarlo (MgS04) se obtuvo el intermedio (640 mg; 99%) como un sólido incoloro. [M-NH2]+ = 231.
Paso D A una solución del compuesto del título del paso C de arriba (360 mg) en dimetilformamida seca (5 ml ) se añadió hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (1.1 g) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2117, paso A (310 mg) y N-metilmorfolina (0.5 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado (MgS04), la solución se concentró y se purificó por cromatografía (sílice, ciclohexeno/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (285 mg; 48%). [MNa]+ = 434.
Paso E El compuesto del título del paso D de arriba (285 mg) se disolvió en una solución 0.5M de hidróxido de sodio en metanol seco (1.5 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar un sólido beige. Este material se disolvió en agua (6.2 ml) y se trató con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (2 ml) . La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado (MgS04) la solución se concentró para proporcionar el compuesto del título (282 mg; cuantitativo) como un sólido incoloro. [MNa]+ = 420.
EJEMPLO 1 Paso A Paso A Una mezcla de ácido pirimidina-4 , 6-dicarboxílico 4- [ (5-ciano-indan-l-il) -amida] 6- (4-fluoro-3-metil-bencilamida) (75.8 mg) del Ejemplo de Preparación 1, óxido de estaño dibutilo (9 mg) , azidotrimetilsilano (47 µL) , y tolueno (1.5 ml ) , bajo una atmósfera de Ar en un matraz sellado, se dejó agitar a 110°C durante 18 h. La mezcla reacción se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (9:1 CH2C12: MeOH, Rf = 0.2) para dar un sólido blanquecino (30 mg; 36%). [M-H J " = 471.6.
EJEMPLO 5 El correspondiente carbonitrilo (23.4 mg) , Bu2SnO (2.7 mg) y TMSN3 (36 µL) se añadieron a dioxano (1 ml). La mezcla se calentó hasta 100°C y se agitó durante 24 h. El solvente se evaporó en va ccuo . El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 20.6 mg de sólido blanco (80%). [MH]+ = 478.3.
EJEMPLO 8 Si se calienta el compuesto del título del Ejemplo de Preparación 8, paso B, disuelto en N-metilo pirrolidinona (5 ml ) durante 5 h, se obtiene el producto de triazolona .
EJEMPLO 9a Si se calienta el compuesto del título del Ejemplo de Preparación 9a, paso C, en hidracina y metanol, se obtiene la triazola deseada.
EJEMPLO 9b Si se siguen los procedimientos descritos en el Ejemplo de Preparación 9a y en el Ejemplo 9a pero usando anhidruro trifluoroacético en vez de cloruro de acetilo en el Ejemplo de Preparación 9a, paso B, se obtiene la trifluorometiltriazola deseada.
EJEMPLOS 10-152 Si se tratan los nitrilos que se indican en la Tabla 4 de abajo de forma similar a como se describe en el Ejemplo 1, se obtienen las tetrazolas que se indican.
TABLA 4 EJEMPLOS 201-230 Si se tratan las tetrazolas que se indican en la Tabla 5 de abajo con una base adecuada y metilyoduro, se obtienen las tetrazolas metiladas que se indican.
TABLA 5 EJEMPLOS 301-330 Si se siguen los procedimientos similares a como se describe en el Ejemplo 2500, paso A, con materiales de inicio hechos de acuerdo con el Ejemplo de Preparación 2115 y Ejemplo de Preparación 2120, se obtienen los compuestos deseados de la Tabla 6 de abajo.
TABLA 6 EJEMPLOS 401-430 Si se calientan las hidroxitetrazolas en THF que se indican con una base (i.e. NaOH ac.) y metilyoduro como se describe en el Ejemplo de Preparación 2500, paso B, se obtienen los compuestos de tetrazola metilada deseados de la Tabla 7 de abajo.
TABLA 7 EJEMPLOS 501-530 Si se callenta el compuesto del titulo de la lista de abajo de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Preparación 9a y Ejemplo 9a, se obtiene la triazola deseada, como se muestra en la Tabla 8 de abajo.
TABLA 8 EJEMPLOS 601-630 Si se calienta el compuesto del titulo de la lista de abajo de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Preparación 9a y Ejemplo 9b, se obtiene la triazola deseada, como se muestra en la Tabla 9 de abajo.
TABLA 9 EJEMPLOS 701-730 Si se calienta el compuesto del titulo de la lista de abajo de acuerdo con procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de Preparación 8 y Ejemplo 8, se obtiene la hidroxitriazola deseada, como se muestra en la Tabla 10 de abajo.
TABLA 10 EJEMPLO 2300 Paso A Una solución del intermedio del Ejemplo de Preparación 2004, paso B de arriba (60 mg) en N, N- dimetilformamida (0.5 ml) se añadió al compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2119, paso A, y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 h, se concentró y luego se purificó por cromatografia de columna (silice, éter dietilo/diclorometano, 3:7) para proporcionar el intermedio (50 mg; 28%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 420.
Paso B Al intermedio del paso A de arriba (45 mg) en tolueno seco (1.5 ml) se añadió SnO(Bu)2 (10 mg) y azidotrimetilsilano (55 µl) y la mezcla se calentó (de 100 a 102°C) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Luego la mezcla se concentró y se purificó por cromatografia preparatoria de capa delgada (silice, metanol/diclorometano, 3:19) para proporcionar el compuesto del titulo (30 mg; 63%) como una espuma. ^-NMR (DMSO) d = 1.25 (t, 3 H), 2.10-2.30 (m, 1 H) , 2.75 (q, 2 H) , 2.8-3.2 (m, 3 H) , 4.12 (d, 2 H) , 5.64 (q, 1 H) , 6.76 (s, 1 H) , 7.12 (s, 1 H), 7.20 (d, 1 H) , 7.80 (d, 1 H) , 7.97 (s, 1 H) , 8.52 (s, 1 H), 9.35 (d, 1 H) , 9.43 (s, 1 H) , 9.64 (t, 1 H).
EJEMPLO 2301 Paso A A una mezcla de 6-ciano-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-naftalen-1-il-cloruro de amonio (49.6 mg) comercialmente disponible, el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (57.3 mg) , hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (113 mg) en THF (2 ml ) , se añadió trietilamina (61 µl) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió EtOAc (10 ml) y ácido clorhídrico acuoso ÍN (10 ml). La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc (10 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHC03 (10 ml), brina (10 ml ) , se secaron sobre MgSO^, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografia de gel de silice (hexanos/acetato de etilo, 1:1) para proporcionar el intermedio como un sólido blanquecino (51 mg; 48%). [MH]+ = 444.
Paso B Una mezcla del intermedio del paso A de arriba (51 mg) , óxido de dibutilestaño (7 mg) , azidotrimetilsilano (30.5 µl) y tolueno (1 ml) bajo una atmósfera de argón en un matraz sellado, se dejó agitar a 110°C durante 18 h. La mezcla reacción se concentró y se purificó por cromatografia de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 9:1) para dar el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (21 mg; 38%) . [MH]+ = 486.
EJEMPLOS 2302-2309 Siguiendo un procedimiento similar 'al descrito en el Ejemplo 2301, paso A y Paso B, excepto porque se usa el ácido y la amina que se indican en la Tabla 11 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 11 EJEMPLO 2310 Paso A A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 2308 de arriba (37 mg) en diclorometano seco (390 µl) se añadió tribromuro de boro ( ÍM en diclorometano, 468 µl) . La mezcla se diluyó con diclorometano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió metanol (5 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografia de destello (silice, diclorometano/metanol) para proporcionar el compuesto del titulo (35 mg; 99%). [MH]+ = 457.
EJEMPLO 2311 Paso A A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2119, paso B (51.5 mg) en DMF (3 ml), se añadieron l-etil-3- (3-dimetilamino-propil ) carbodiimida (42 mg) , 1-hidroxi-benzotriazola (30 mg) , el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2043, paso C (58 mg) y ?J-metilmorfolina (100 µl) . Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico acuoso ÍN, NaHC03 saturado y brina. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se absorbió sobre silice. El residuo se purificó por cromatografia de columna (silice, CH2Cl2/MeOH, 97:3 a 9:1) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo (74.6 mg; 82%) . [MH]+ = 548.
Paso B Una mezcla del intermedio del paso A de arriba (74 mg) , óxido de dibutilestaño (35 mg) , azidotrimetilsilano (600 µl) y tolueno (10 ml), y 1,2-dimetoxietano (3 ml ) bajo una atmósfera de argón, en un matraz sellado, se dejó agitar a 110°C durante 2 d. A la mezcla reacción se añadió metanol y la solución se absorbió sobre silice. La purificación por cromatografia de gel de silice (CH2Cl2/MeOH, 9:1 a 85:15) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido blanquecino (17.8 mg; 22%). [MH]+ = 591.
EJEMPLOS 2312-2327 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2311, paso A y Paso B, excepto porque se usa la amina del Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 12 de abajo, se obtienen los siguientes compuestos del titulo. TABLA 12 EJEMPLOS 2328-2329 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2311, paso A y Paso B, excepto porque se usa el acido y la amina que se indican en la Tabla 13 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 13 EJEMPLO 2400 Paso A A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2117, paso C (28 mg) en DMF (1 ml ) , se añadieron l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (16 mg) , 1-hidroxi-benzotriazola (11.3 mg), hidrocloruro de 3-metil-bencilamina (9.6 mg) y N-metilmorfolina (9.3 µl). Después de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la mezcla se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC0 saturado, ácido clorhídrico acuoso ÍN y brina. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatogra ia de columna (silice, CH2Cl2/MeOH, 95:5) para proporcionar el compuesto del titulo como sólido incoloro (29 mg; 88%). [MH]+ = 471.
EJEMPLOS 2401-2451 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2400, excepto porque se usan los compuestos comercialmente disponibles, o los del Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 14 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 14 EJEMPLO 2452 XoSXu Paso 8 ?v9oSX?&x pX?r9oSX?AK PasoD r*X; Xu_ ? Paso A El intermedio del Ejemplo 2303 (41 mg, 0.1 mmol) se sometió a reflujo con hidroxilamina (69 mg sal de hidrocloruro neutralizada hidróxido de potasio con molido en etanol) en etano?--(3 ml ) durante una noche. La mezcla reacción se concentró a sequedad para dar el intermedio como un sólido incoloro, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. [MH]+ = 463.
Paso B El compuesto del paso A de arriba se disolvió en N/N -ditnetilformamida (1 ml) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se añadió piridina (9 µl, 0.11 mmol) seguida por la adición de cloroformato de isobutilo (13 µl, 0.105 mmol). La reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 30 min y luego se concentró a sequedad para dar el intermedio como aceite café. [MH]+ = 563.
Paso C Al compuesto del paso B de arriba se añadió clorobenceno (3 ml) y se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla reacción se concentró a sequedad. El material crudo se purificó por cromatografia de columna para proporcionar el intermedio (28 mg; 60% durante 3 pasos) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 489.
Paso D Al compuesto del paso C de arriba (26 mg, 53 µmol) en una mezcla de benceno y metanol (1.2 ml, 3:1) se añadió trimetilsilildiazometano (solución 2M en éter dietilo, 29 µl) y se agitó durante 1 h. La solución se concentró en va ccuo . El sólido café se purificó por cromatografia de gel de silice para dar el compuesto del titulo (24 mg; 90%) como un sólido blanquecino. [MNa]+ = 525.
EJEMPLO 2453 Paso A El intermedio del Ejemplo 2452, paso C (40 mg) se disolvió en acetona (1 ml ) , y se añadieron carbonato de potasio (12 mg) y 2-bromoacetam?da (12 mg) . La reacción se agitó durante varias horas a temperatura ambiente, luego se calentó a 55°C. Después de 4 h, se añadió más 2-bromoacetamida (12 mg) y la reacción se calentó durante una noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se absorbió en diclorometano y agua. La capa orgánica se concentró al vacio y se purificó por cromatografia de columna (metanol al 5% en diclorometano) para dar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (33 mg) . [MH]+ = 546.
EJEMPLO 2454 rJ?sW »xU.
Paso A El intermedio del Ejemplo 2452, paso C (35 mg) se disolvió en acetona (0.75 ml ) y se añadieron carbonato de potasio (9 mg) y 2-clorodimetilacetamida (11 mg) . La reacción se calentó a 55°C durante una noche. Se añadió yoduro de sodio (10 mg) y la reacción se calentó durante una noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se disolvió en cloruro de amonio acuoso y diclorometano. La purificación del residuo orgánico por cromatografia de columna (metanol al 5% en diclorometano) proporcionó el compuesto del titulo (40 mg) . [MH]+ = 574.
EJEMPLO 2455 Pa*o G Paso A A una solución comercialmente disponible de 5-metil-2-nitro-fenilamina (5.00 g) en DMF (100 ml) se añadió hidruro de sodio (790 mg) a 0°C y la mezcla se agitó durante 10 min a esta temperatura. Luego se añadió yoduro de metilo (18.7 g) durante un periodo de 30 min y la mezcla se agitó durante 1 h a 0°C y 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y brina, se secó (MgS04) / se concentró y se purificó por cristalización a partir de etanol para proporcionar el compuesto del titulo (2.83 g; 52%) como agujas rojas. 2H-NMR (DMSO) d = 2.25 (s, 3 H), 2.92 (d, 3H), 6.42 (d, 1 H) , 6.75 (s, 1 H) , 7.90 (d, 1 H) , 8.10 (br s, 1 H) .
Paso B Una mezcla del compuesto del titulo del paso A de arriba (2.83 g) y paladio sobre carbón (10% -.por peso, 1.5 g) en etanol (20 ml ) , se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite para proporcionar el compuesto del' titulo (2.02 g; 87%) como un aceite. ^-NMR (DMSO) d = 2.10 -(s, 3 H) , 2.65 (s, 3 H), 4.32 (br s, 3 H) , 6.20 (s, 1 H) , 6.22 (d, 1 H) , 6.40 (d, 1 H) .
Paso C Una solución del compuesto del titulo del paso B de arriba (2.00 g) en metil éster de ácido trimetoxi-acético, preparado como lo describen W. Kantlehner et al.
(Liebigs Ann. Chem. 1980, 1448-1454), se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a 50°C y se añadió éter dietilo. La mezcla se mantuvo durante 1 h a 0°C y se decantó. El residuo se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, cloroformo/MeOH, 98:2). La cristalización a partir de Et20/EtOH proporcionó el compuesto del titulo (759 mg; 25%) como un sólido. [MH]+ = 205.
Paso D Una solución del compuesto del titulo del paso C de arriba (309 mg) , NBS (351 mg) y AIBN (10 mg) en tetraclorometano se sometió a reflujo durante 4 h. Después de que el precipitado se -filtró, la capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, cloroformo/MeOH, 98:2) para proporcionar el compuesto del titulo (100 mg; 23%). [MH]+ = 283.
Paso E Una mezcla del compuesto del titulo del paso D de arriba (1.00 g) y azida de sodio (720 mg) en DMF (3 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, ciclohexano/EtOAc, 6:4) para proporcionar el compuesto del titulo (90 mg; 99%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 246.
Paso F Una solución del compuesto del titulo del paso E de arriba (49 mg) y trifenilfosfina (68 mg) en tetrahidrofurano (2 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Luego se añadió agua (1 ml ) y la mezcla se agitó durante 5 h a 50°C. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, cloroformo/MeOH, 80:20) para proporcionar el compuesto del titulo (23 mg; 50%) como un sólido incoloro. [MH]+= 220.
Paso G Una solución del compuesto del titulo del paso F de arriba (23 mg) , el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2117, paso C (50 mg) , hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-carbodiimida (26 mg) , 1-hidroxi-benzotriazola (18 mg) , DMAP (1 mg) y DIPEA (18 mg) en DMF (2 ml ) se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla se concentró y el residuo fue disuelto en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0.01 M, KOH 0.01 mM, se secó ( MgSO-J , y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (40 mg; 68%) como un sólido. [MH]+ = 569.
Paso H Una mezcla del compuesto del titulo del paso G de arriba (22 mg) en amoniaco acuoso al 30% (40 ml) se calentó a 100°C en un tubo a presión sellado, durante 16 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografia preparatoria de capa delgada (cloroformc/MeOH 90:10) para proporcionar el compuesto del titulo (2 mg; 10%). [MH]* = 554.
EJEMPLOS 2456-2471 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2400 excepto porque se usa la amina del Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 15 de abajo, se obtienen los siguientes compuestos del titulo.
TABLA 15 EJEMPLOS 2472-2474 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2400, excepto porque se usan los compuestos comercialmente disponibles o los del Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 16 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 16 EJEMPLO 2500 o o XXCCoX Pa so A El compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (58 mg) se disolvió en THF y se enfrió a -10°C. Se añadieron secuencialmente N-metilmorfolma (44 µl) y cloroformato de isobutilo (31 µl). La reacción se mantuvo a la misma temperatura durante 30 min. Se añadió el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2115, paso E (230 mg) en N, N-dimetilformamida, que se basificó con N-met ilmorfolina (44 µl) . La reacción se calentó hasta temperatura ambiente en 1 h y se concentró a sequedad. La mezcla cruda se purificó por cromatografia de columna para dar el compuesto del titulo (58 mg; 63%) como un sólido blanquecino. [M?a]+ = 511.
Paso B Al intermedio del paso A de arriba (8.5 mg) en benceno (0.75 ml) y metanol (0.25 ml ) se añadió trimetilsilildiazometano (2M en éter dietilo, 9.6 µl) y se agitó durante 1 h. La solución se concentró en va ccuo . El sólido café se purificó por cromatografia de gel de silice para dar el compuesto del titulo (8 mg; 90%) como un sólido blanquecino. [M?a]+ = 525.
EJEMPLO 2501 Paso A A la mezcla el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (28 mg) , el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2116, paso A (25 mg) , trietüamina (138 µl) en tetrahidrofurano (2 ml) y N, N-dimetilformamida (0.2 ml), se añadió PyBop (51 mg) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se diluyó con acetato de etilo (10 ml) . Después del trabajo acuoso convencional, el producto crudo se purificó por cromatografia de columna para dar el intermedio (16 mg; 34%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 545.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (5 mg) se disolvió en amoniaco (7N en metanol, 3 ml ) y se mantuvo durante una noche a temperatura ambiente. La solución se concentró a sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografia de columna para dar el compuesto del titulo (4.5 mg; 94%). como un sólido blanquecino. [MH]+ = 516.
EJEMPLO 2502 nU?- Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso-B (60 mg) se disolvió en THF (5 ml ) y DMF (0.5 ml ) y se enfrió a -30°C, momento en el que se añadió N-metilmorfolina (23°µl), -seguida por cloroformato de isobutilo (27 µl). Después de agitar durante 1 h a -30°C, se añadió de una vez 4-metil-indan-l-ilamina (62 mg) comercialmente disponible. La mezcla se agitó durante una hora adicional a -30°C y luego gradualmente se calentó a temperatura ambiente, momento en el que la mezcla se concentró bajo alto vacio para proporcionar un aceite. Este aceite se purificó por cromatografia de destello usando EtOAc/CH2Cl2 al 20% para dar el compuesto del titulo (50 mg; 57%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 419.
EJEMPLOS 2503-2505 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2502, excepto porque se usa la amina que se indica en la Tabla 17 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 17 EJEMPLO 2506 Paso A A una mezcla del compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2111 de arriba (35 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B de arriba (48.5 mg) , hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (96-. mg) en THF (1.7 ml), se añadió trietilamina (52 µl). La mezcla se dejó agitar a 22°C durante 18 h. Se añadieron EtOAc (5 ml) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (5 ml ) . La capa acuosa se lavó dos veces con EtOAc (5 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de NaHC03 (5 ml), brina (5 ml ) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografia de gel de silice (hexanos/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el intermedio (39.0 mg; 52-%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 444.
Paso B Una mezcla del intermedio del paso A de arriba (37.6 mg) óxido de estaño dibutilo (4 mg) , azidotrimetilsilano (22 µl) y tolueno (0.8 ml) bajo una atmósfera de argón, en un matraz sellado, se dejó agitar a 110°C durante 30 h. La mezcla reacción se concentró y se purificó por cromatografia de gel de silice (CH2Cl2/MeOH 9:1) para dar el compuesto del titulo (7.0 mg; 17%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 487.
EJEMPLO 2507 Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (0.5 g) en N,?7-dimetilformamida (6 ml) se añadieron tetrahidrofurano (3 ml ) y N-metilmorfolina (0.21 ml ) y la mezcla se enfrió (-40°C) bajo nitrógeno. A la solución enfriada se añadió luego cloroformato de isobutilo (0.25 ml ) y la mezcla se agitó a entre -40°C a -20°C durante 2 h. A la solución enfriada se añadió el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2105, paso B (0.43 g) disuelto en tetrahidrofurano (3 ml ) y la mezcla se dejó agitar desde -40°C hasta -20°C durante 2 h y luego lentamente se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió luego agua (2-3 gotas) y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró y sólido resultante se purificó por cromatografia de columna (silice, 10% hexano/diclorometano, luego 10% éter dietilo/diclorometano) para dar el intermedio (0.5 g; 63%). [MH]+ = 463.
Paso B Al intermedio de Paso A de arriba (0.4 g) , disuelto en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió KOH ÍN (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró y el sólido resultante se trituró con diclorometano/éter dietilo al 10% y luego se lavó con ácido clorhídrico ÍN. El sólido resultante se filtró para dar el compuesto del titulo (0.33 g; 86%). XH-NMR (DMSO) d = 2.2 (s, 3 H), 2.9-3.2 (m, 4 H) , 4.5 (d, 2 H) , 5.70 (q, 1 H), 7.0-7,4 (m, 4 H), 7.80 (d, 1 H) , 7.85 (s, 1 H) , 8.50 (s, 1 H), 9.40 (m, 2 H) , 9.65 (t, 1 H) .
EJEMPLOS 2508-2509 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2507, excepto porque se usa la amina que se indica en la Tabla 18 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 18 EJEMPLO 2510 Paso A Una solución del compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2118, paso B (34 mg) , el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2042, paso D, l-etil-3- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (25 mg) , 1-hidroxi- benzotriazola (18 mg) y N-metilmorfolina (50 µl) en DMF (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Luego la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se. lavó con NaHC03 saturado, ácido clorhídrico acuoso ÍN y brina. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO-j, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografia de columna (silice, ciciohexano/acetato de etilo 6:4) para proporcionar el compuesto del titulo como sólido incoloro (61 mg; cuantitativo). [MH]+ = 499.
Paso B Al intermedio del Paso A de arriba (61 mg) , disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió una solución 0.5 N de hidróxido de litio (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró y acidificó con ácido clorhídrico ÍN (0.5 ml). El sólido resultante se filtró para dar el compuesto del titulo (40.7 mg; 84%). [MH]" = 485.
EJEMPLOS 2511-2519 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2510, excepto porque se usan los compuestos del Ejemplo de Preparación que se indican en la Tabla 19 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos TABLA 19 EJEMPLO 2520 Paso A El compuesto del titulo de Ejemplo de Preparación 2507, paso B (80 mg) se disolvió en diclorometano seco (5 ml) y N, ?7-dimetilformamida (0.1 ml ) y se enfrió a -30°C.
A la solución enfriada se añadió cloruro de oxalilo (18 µl) y la mezcla se agitó a entre -30°C hasta -10°C durante 1.5 h y luego a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla fue luego concentrada y el aceite resultante se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) y la solución se añadió a amoniaco condensado, y la mezcla se dejó agitar a entre -30°C hasta -20°C durante 10 min y luego se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó y el sólido resultante se purificó por cromatografia preparatoria de capa delgada (silice, 10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del titulo (40 mg; 52%) . [MH]+ = 448.
EJEMPLO 2521 Paso A El compuesto del titulo de Ejemplo de Preparación 2507, paso B (0.15 g) , se disolvió en diclorometano seco (5 ml) y N, N-dimetil formamida (0.2 ml) y se enfrió a -30°C. A la solución enfriada se añadió cloruro de oxalilo (32 µl) y la mezcla se agitó a entre -30°C hasta -10°C durante 1.5 h y luego a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla luego se concentró y el aceite resultante se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 ml), y la solución se añadió a hidrocloruro de 2-amino-l-metil-l, 5-dihidro- ?m?dazol-4-ona (32 mg) comercialmente disponible, disuelto en N-metilmorfolina (75 µl) y N, N-dimetilformamida (0.5 ml), y la mezcla se dejó agitar a entre -30°C hasta -20°C durante 10 min y luego se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se evaporó y el sólido resultante se purificó por cromatografia preparatoria de capa delgada (silice, 10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del titulo (34 mg; 41%). [MH]+ = 544.
EJ?MPLO 2522 xnhcf" Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (28.7 mg) y N, N-dimetilformamida (2 µl) en CH2C12 (1 ml) a 0°C, se añadió cloruro de oxalilo (17 µl) . La solución se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 2 h. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH2C12 (1 ml ) . La solución resultante se canuló en una mezcla del intermedio del Ejemplo de Preparación 2110, paso K (20.0 mg) , y trietilamina (56 µl) en CH2C12 (1 ml), y la mezcla se agitó durante 2 h, tiempo en el cual era una solución homogénea. Se añadió gel de silice (500 mg) y la mezcla se concentró y se purificó por cromatografia de gel de silice (hexanos/acetato de etilo 1:1) para proporcionar el intermedio (29.0 mg; 61%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 477.
Paso B Una solución del intermedio del paso A de arriba (29.0 mg) en THF (240 µl) , MeOH (120 µl) , y solución acuosa ÍN de LiOH (120 µl) se agitó a 50°C durante 1 h. La solución se concentró para remover todo el MeOH y el residuo resultante se disolvió en THF (200 µl) y acidificó con ácido clorhídrico concentrado (20 µl) . La mezcla se concentró y se purificó por cromatografia de gel de silice (CH2Cl2/MeOH 9:1) para proporcionar el compuesto del titulo (15.0 mg; 53%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 463.
EJEMPLOS 2523-2538 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2510, paso A y Paso B, excepto porque se usa la amina del Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 20 de abajo, se obtienen los siguientes compuestos del titulo.
TABLA 20 EJEMPLOS 2539-2555 Si se sigue un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2510, paso A y Paso B, excepto porque se usan el intermedio del Ejemplo de Preparación 2122 y la amina del Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 21 de abajo, se obtienen los siguientes compuestos del titulo.
TABLA 21 EJEMPLO 2556 Paso A El compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2125 paso E de arriba (120 mg) se disolvió en dimetilformamida seca (3 ml ) . Después de añadir hexafluorofosfato de O- ( 7-azabenzotriazol-l-il ) -N, N, N ' , N ' -tetrametiluronio (137 mg) , l-hidroxi-7-azabenzotriazola (50 mg) y el compuesto del titulo del Ejemplo de Preparación 2061 (117 mg) , junto con etilamina de diisopropilo (150 µl), la mezcla se agitó a temperatura ambiente (5 h) . El solvente se removió, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución 0.01 M de ácido clorhídrico. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (95 mg; 57%.). [MH]+ = 665.
Paso B A una solución del compuesto del titulo del paso A de arriba (90 mg) en diclorometano seco (4 ml ) se añadió ácido trifluoroacético (1 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente se removió y el residuo se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, cloroformo/metanol 9:1) para proporcionar el compuesto del titulo (28 mg; 33%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 609.
EJEMPLOS 2557-2562 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2556, paso A y Paso B, excepto porque se usa la amina del --Ejemplo de Preparación que se indica en la Tabla 22 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos del titulo.
TABLA 22 EJEMPLO 2563 Paso A Al intermedio del Ejemplo de Preparación 2558 (8 mg) se añadió azidometano de trimetilsililo (8.2 µL, 2M en éter dietilo) a temperatura ambiente, en benceno y metanol (0.3 ml, 3:1). Después de 1 h, se añadió otra porción de azidometano de trimetilsililo (8.2 µL, 2M en éter dietilo) . La reacción se agitó durante otras 2 h hasta que la reacción se completó. La solución se concentró y el producto se usó sin purificación adicional.
Paso B El compuesto del titulo del paso A de arriba se trató de modo similar a como se describe en el Ejemplo de Preparación 2556 paso B, para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. [MH]+ = 543.
EJEMPLO 2600 Paso A A una solución del compuesto del titulo del Ejemplo 2505 (23.1 mg) en CH2C12 (0.5 ml), a 0°C, se añadió BBr3 (30.2 ml ) . La solución se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 1.5 h. Se añadió ácido clorhídrico ÍN (5 ml) y la capa acuosa se lavó con CH2C12 (3 x 5 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron, y se purificaron por cromatografia de gel de silice (hexanos/EtOAc 1:1) para producir el compuesto del titulo (17.8 mg; 80%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 421.
EJEMPLO 2601 Paso B rJxjhftf Pa so A El intermedio de Ejemplo de Preparación 2120, paso B (102 mg) , 4-bromo-2, 3-dihidro-lH-inden-l-amina (75 mg) , l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (102 mg) , 1-hidroxibenzotriazola (48 mg) y carbonato de potasio (224 mg) , se disolvieron en THF (5 ml) y se agitaron durante 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de amonio y brina, se secó (MgS04), se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (111 mg) como un sólido. [MH]+ = 483.
Paso B El compuesto del titulo del paso A de arriba (93 mg) , bis (dibencilidenoacetona) paladio (8.8 mg) y 1,1'-bis (difenilfosfino) propano (21 mg) se disolvieron en DMF (5 ml) , y se calentaron a 80°C. A la mezcla reacción se añadió por goteo cianuro de zinc (II) (27 mg) en DMF (1.5 ml) . La mezcla se agitó durante 15 h, se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (60 mg) como sólido incoloro. [MH]+ = 430.
EJEMPLO 2602 Ntßoc Paso A NH, Paso B .9X2 CDrir-N C? G HM JOÓ Paso C Paso E A Paso A Tert-butil éster de ácido ( 5-Bromo-indan-l-il) -carbámico (1.55-.g), bencilcarbamato (904 mg) , bis (dibencilidenoacetona) paladio (114 mg) , Xantfos (217 mg) y carbonato de' cesio (2.281 g) se -pesaron en un matraz pequeño. Se añadió dioxano anhidro (25 ml ) bajo una atmósfera de argón y la reacción se calentó a 95°C durante 18 horas. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se absorbió en acetato de etilo y se empacó en seco sobre silice. La purificación por cromatografia de columna (25% acetato de etilo en hexano) dio como resultado el aislamiento del producto como un sólido incoloro (930 mg) . [MH]+ = 383.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (930 mg) se disolvió en HCl 4N en dioxano (10 ml ) durante 16 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se lavó con éter dietilo y se secó al vacio para dar el intermedio (445 mg) como un sólido gris. [M-C1]+ = 283.
Paso C El intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (400 mg) se disolvió en DMF (7 ml ) y THF (5 ml) . Se añadió iV-metilmorfolina (175 mg) y la solución se enfrió a -40°C. Se añadió cloroformato de isobutilo (207 mg) y la reacción se agitó durante 90 min desde -30°C hasta -40°C. El •. intermedio del paso B de arriba (440 mg) y N-metilmorfolina (200 mg) se formaron como mezcla aguada en THF (7 ml ) y se transfirieron por pipeta al anhidruro mezclado. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografia de columna (5% metanol en diclorometano) para producir el intermedio (200 mg) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 554.
Paso D El intermedio del paso C de arriba se formó como mezcla aguada en ácido acético (2 ml ) . Se añadió bromuro de hidrógeno (33% solución en ácido acético, 0.5 ml). Después de 1.5 h, se añadió otra cantidad de bromuro de hidrógeno (33% solución en ácido acético) y la reacción se agitó durante 1 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter, dietilo (40 ml ) y luego se dividió entre bicarbonato de sodio acuoso y diclorometano. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó para dar el intermedio (125 mg) como un aceite amarillo. [MH]+ = 421.
Paso E El intermedio del paso D de arriba se disolvió en •-. etanol (2 ml) y se añadió N-cianoditioiminocarbonato de dimetilo (150 mg) . La reacción se calentó a 80°C durante una noche. El precipitado resultante se filtró y el sólido se lavó con una pequeña cantidad de etanol y éter dietilo. El producto crudo se purificó por cromatografia de columna (5% metanol en diclorometano) para dar un sólido blanquecino (50 mg) . El sólido resultante se calentó en amoniaco (7N en metanol, 10 ml) a 50°C durante 36 h. La reacción se empacó en seco sobre silice y se purificó por cromatografia de columna (5% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del titulo (33 mg) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 487.
EJEMPLO 2603 Paso D ^cX'Xx^ Paso A El intermedio del Ejemplo 2602, paso A (650 mg) se disolvió en etanol (40 ml) y se añadió paladio sobre carbón (10% por peso, 250 mg) . La reacción se colocó en un aparato de hidrogenación Parr tipo agitador y se presurizó con 60 psi hidrógeno. Después de 36 h, la reacción se filtró y se empacó en seco sobre silice. La purificación por cromatografia de destello (25% acetato de etilo en hexano) dio el intermedio (300 mg) como un aceite incoloro. [MH]+ = 249.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (150 mg) se disolvió en diclorometano (3 ml ) y se añadió trietilamina (122 mg) . La solución se enfrió a -78°C y se añadió anhidruro de ácido trifluorometanosulfónico (164 mg) . La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 min, luego se diluyó con diclorometano y ácido clorhídrico 0.1 N. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografia de columna para dar el intermedio (205 mg) como un aceite incoloro. [MNa]+ = 403.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (205 mg) se disolvió en cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 2 ml) . La reacción se agitó durante 2 h, se removieron los volátiles bajo presión reducida y el residuo se lavó con éter dietilo para dar el intermedio (135 mg) como un sólido cuyo NMR era consistente •• con la presencia de una mitad de los equivalentes de dioxano. :H-NMR (DMSO) d = 8.4 (br, 3 H) , 7.7 (d, 1 H), 7.25 (m, 2 H) , 4.75 (m, 1 H) , 3.2 (m, 1 H) , 2.95 (m, 1 H), 2.40 (m, 1 H) , 2.05 (m, 1 H) .
Paso D El intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (114 mg) se disolvió en DMF (0.5 ml) y THF (2 ml). Se añadió ?Ymetilmorfolina (81 mg ) y la solución se enfrió a -40°C. Se añadió cloroformato de isobutilo (55 mg) y la reacción se agitó durante 90 min a -30°C a -40°C. El intermedio del paso C de arriba (125 mg) y N-metilmorfolina (161 mg) se formaron en mezcla aguada en THF (2 ml ) se transfirieron por pipeta al anhidruro mezclado. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografia de columna (metanol al 5% en diclorometano) para producir el compuesto del titulo (135 mg) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 552.
EJEMPLO 2604 Paso A El intermedio del Ejemplo 2603, paso A (550 mg) se disolvió en etanol (2 ml). Se añadió 3, 4-dietoxi-3-ciclobuteno-1, 2-diona (0.70 g) y la reacción se calentó a 65°C durante una noche. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el residuo se lavó con éter dietilo/hexanos (1:1, 10 ml) y se secó al vacio para producir el intermedio (605 mg) como un sólido. [MNa]+ = 395.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (100 mg) se disolvió en cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 5 ml ) .
Después de 2 h, se removieron los volátiles bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter dietilo y se secó al vacio, produciendo el intermedio (80 mg) como un sólido gris. [M-NH3C1]+ = 256, [M-C1]+ =-273..-.
Paso C El intermedio del Ejemplo de Preparación 2120 paso B (15 mg) , hidrocloruro de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-carbodiimida (11 mg) y 1-hidroxi-benzotriazola (8 mg) se pesaron en un matraz. Se añadieron DMF (0.5 ml ) y THF (0.5 ml ) y la mezcla se agitó durante 1 h. El intermedio del paso B de arriba (10 mg) se añadió junto con trietilamina. La reacción se agitó durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y ácido clorhídrico diluido. El residuo se purificó por cromatografia de columna (10% metanol en diclorometano) para dar el sólido intermedio (14 mg, [MH]+ = 544) . Este éster cuadrado purificado se disolvió en THF (1 ml ) y se añadió amoniaco (7N en metanol, 200 µl) . La reacción se dejó en agitación durante 36 h y el precipitado resultante se aisló por centrifugación de la mezcla reacción seguida por la decantación del flotante para proporcionar el compuesto del titulo (8 mg) como un sólido. [MH]+ = 515.
EJEMPLO 2605 Paso A Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (196 mg) , (2S) -l-amino-5-bromo-2 , 3-dihidro-ltf-inden-2-ol (154 mg) , l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) -carbodiimida (195 mg) , 1-hidroxibenzotriazola (91 mg) y carbonato de potasio (214 mg) se disolvieron en THF (5 ml ) y se agitaron durante 15 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, cloruro de amonio y brina, se secó (MgS0 ), se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo con configuración (1- ,2S) (80 mg, J1/2 = 4.9 Hz, [MH]+ = 449/451) y el compuesto del titulo con configuración (1S,2S) (76 mg, J?,2 = 6.2 Hz, [MH]+ = 449/451), como sólidos incoloros.
EJEMPLO 2606 Paso A El compuesto del titulo del Ejemplo 2605 (1JR,2S) (8.8 mg), Pd(PPh3)4 (2.0 mg) y trietilamina (24 µl) se añadieron a etanol (1 ml) y DMSO (1 ml ) . La mezcla se agitó durante 15 h bajo monóxido de carbono (1 atm) y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con brina, se concentró y se purificó por cromatografia de columna (silice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del titulo (8.0 mg) como un sólido incoloro. [MH]+ = 499.
Paso B El compuesto del titulo del paso A de arriba (8.0 mg) se añadió a una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) y THF (1 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo con CH2C12 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron y se purificaron por cromatografia de columna (sílice) para proporcionar el compuesto del título (4.1 mg) como un sólido incoloro. [MH]+ = 465.
EJEMPLO 2607 Paso A El compuesto del título del Ejemplo 2605 (l-R, 2S) (80 mg) , DIAD (39 mg) , trifenilfosfina (63 mg) y ácido benzoico (29 mg) se añadieron a THF (3 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el intermedio (85 mg) como un sólido incoloro. [MNa]+ = 625/627.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (40 mg) , Pd(PPh3)4 (10 mg) y trietilamina (120 µl) se añadieron a etanol (2 ml) y DMSO (2 ml) . La mezcla se agitó durante 15 h bajo monóxido de carbono (1 atm) y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla se lavó con brina, se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, hexanos/EtOAc) para proporcionar el intermedio (31 mg) como un sólido incoloro. [MH]+ = 597/599.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (5.4 mg) se añadió a una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (2 ml) y THF (1 ml) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h y acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico acuoso 1 M y se extrajo con CH2C12 dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se concentraron y se purificaron por cromatografía de columna (sílice) para proporcionar el compuesto del título (3.1 mg) como un sólido incoloro. [MH]+ = 465/467.
EJEMPLO 2608 Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2112 paso E de arriba (90 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2120 paso B (124 mg) , hidrocloruro de l-(3-dimetila inopropil) -3-carbodiimida (100 mg) y 1-hidroxi-benzotriazola (70 mg) se disolvieron en N, N-dimetilformamida (10 ml ) . Después de la adición de N-metilmorfolina (240 µl), la mezcla reacción se agitó durante una noche. El solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (sílice, diclorometano/acetona 95:5) para proporcionar el compuesto del título (127 mg; 67%). [MH]+ = 444.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (50 mg) en tolueno seco (5 ml) se añadió óxido de dibutilestaño (IV) (5 mg) y azida de trimetilsililo (130 µl). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 19 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió metanol (5 ml ) . La concentración y la purificación por cromatografía de destello (sílice, cloroformo/metanol, 85:15) proporcionaron el compuesto del título (53 mg; 99%). [M?a]+ = 509.
EJEMPLO 2609 Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2123 paso D de arriba (38.2 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2120 paso B (43 mg) , PyBroP (75 mg) , se disolvieron en N, W-dimetilformamida (3 ml ) . Después de la adición de N-metilmorfolina (40 µl), la mezcla reacción se agitó durante una noche. El solvente se evaporó y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (sílice, ciciohexano/acetato de etilo 7:3 a 6:4) para proporcionar el compuesto del título (50.7 mg; 72%) como un aceite. [MH]+ = 519.
Paso B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (42.8 mg) en ácido trifluoroacético (3 ml ) se añadió agua (3 gotas) . La mezcla resultante se agitó durante 3 h y luego se absorbió sobre sílice. La purificación por cromatografía de destello (sílice, diclorometano/metanol, 95:5) proporcionó el compuesto del título (35.2 mg; 92%) como una espuma incolora. [MNa.]+ = 463.
EJEMPLO 2610 Paso A La sal de ácido clorhídrico del intermedio del Ejemplo de Preparación 2105 paso B, (450 mg) se mezcló en seco CH2C12 (30 ml) y se enfrió a 0°C y a esta solución enfriada se añadió dicarbonato de di- ert-butilo (480 mg) seguido por Et3N (0.3 ml) . Después de agitar durante 3 h, la mezcla se lavó con NaHC03 saturado (100 ml ) y brina (100 ml). La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (560 mg; 96%) como un sólido incoloro. [MNa]+ = 314.
Paso' B A una solución del compuesto del título del paso A de arriba (560- mg) en diclorometano (30 ml) se añadió una solución 1 M de hidruro de di-isobutil-aluminio (15 ml) a 0°C. La mezcla se agitó durante una noche y se apagó con metanol. Después de añadir sal de Rochelle, la mezcla se agitó durante 2 h adicionales. La extracción con acetato de etilo, el secado (MgS04) y la concentración de la capa orgánica proporcionan el compuesto del título (820 mg; 83%) [MNa]+ = 286.
Paso C El intermedio del paso B de arriba (420 mg) se disolvió en seco CH2CI2 (20 ml ) y se enfrió a 0°C, y a esta solución enfriada se añadió Et3N (0.45 ml) seguido por cloruro de metanosulfonilo (0.25 ml). Después de agitar durante 3 h, la mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con NH4CI saturado (100 ml) y brina (100 ml) . La capa orgánica se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el intermedio como un sólido incoloro que se disolvió en N, W-dimetilacetamida (20 ml) . Después de añadir cianuro de sodio (400 mg), la mezcla se agitó a 70°C durante una noche. Se añadieron dietiléter (80 ml) y brina (100 ml) y la capa orgánica se separó, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró y purificó por cromatografía (sílice, diclorometano/acetona) para proporcionar el compuesto del título (327 mg; 75%). [MNa]+ = 295.
Paso D El intermedio del paso C de arriba (210 mg) se suspendió en ácido clorhídrico 6N (20 ml) y se calentó a 100°C durante 12 h hasta que la solución se homogeneizó. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un sólido incoloro que fue redisuelto en metanol (20 pil) -y se enfrió a 0°C, y se burbujeó cloruro de hidrógeno anhidro a través de esta solución durante 10 min. La mezcla reacción se calentó después a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se removió bajo presión reducida para dar el compuesto del título (145 mg; 92%) como un sólido incoloro. [M-NH3C1]+ = 189.
Paso E A una solución del compuesto del título del paso D de arriba (90 mg) en dimetilformamida seca (5 ml), se añadió hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (246 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2117 paso A (310 mg) , y ?7-metilmorfolina (0.5 ml ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a sequedad. Te residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado (MgS04) la solución se concentró y se purificó por cromatografía (silice, diclorometano/acetona) para proporcionar el compuesto del título (285 mg; 48%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 370.
Paso F El compuesto del título del paso E de arriba (51 mg) se disolvió en una solución 0.5 M de hidróxido de sodio en metanol seco (0.3 ml ) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró para proporcionar un sólido beige. Este material se disolvió en agua (6.2 ml) y se trató con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (2 ml) . La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado (MgS04) la solución se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (40 mg; 82%). [MNa]+ = 378.
Paso G A una solución del compuesto del título del paso F de arriba (40 mg) en dimetilformamida seca (5 ml ) se añadió hexafluorofosfato de bromotrispirrolidinofosfonio (34 mg) , el producto del Ejemplo de Preparación 2043 paso C (38 mg) , y N-metilmorfolina (0,06 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Después del secado (MgSÓ4-) , la solución se concentró para proporcionar el compuesto crudo del título como un sólido incoloro que se usó sin purificación adicional. [MH]+ = 595.
Paso H El intermedio crudo del paso G de arriba se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de litio. La mezcla reacción fue luego agitada a temperatura ambiente (4 h), se concentró y se purificó por cromatografía (diclorometano/metanol 9:1) para proporcionar el compuesto del título (5 mg, 13% en dos pasos) como un sólido incoloro. [MH]+ = 581.
EJEMPLO 2700 Pas G Paso A Se disolvió ácido 2-cloro-3-nitro-benzoico (1.24 g) en THF anhidro (7.5 ml ) bajo nitrógeno y el recipiente de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución enfriada se añadió un complejo BH3*TF (ÍM en THF, 11.2 ml) por goteo durante un periodo de 1 h. Una vez que se depositó la evolución del gas, la mezcla reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h adicionales. La mezcla fue luego vertida en ácido clorhídrico ÍN (50 ml ) enfriado con hielo, y luego se extrajo con Et20 (3 x 15 ml ) . Los. extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el intermedio (1.15 g; >99%) como un sólido incoloro. XH-NMR ' -(CDC13) d = 4.90 (s, 2 H), 7.48 (t, 1 H) , 7.76 (d, 1 H) , 7.82 (d, 1 H) .
Paso B El intermedio del paso A de arriba (1.15 g) se disolvió en CH2CI2 anhidro (20 ml ) bajo nitrógeno y el recipiente de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución enfriada se añadió PBr3 (390 µl) durante un periodo de 10 min. Una vez completada la adición, la mezcla reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se apagó con adición por goteo de MeOH (1 ml ) . La fase orgánica se lavó con NaHC0 saturado (2 x 15 ml), se secó sobre MgS04 anhidro, se filtró, y luego se concentró para proporcionar el intermedio (1.35 g; 88%) como aceite viscoso. XH-NMR (CDC13) d = 4.66 (s, 2 H) , 7.42 (t, 1 H) , 7.70 (d, 1 H) , 7.78 (d, 1 H) .
Paso C A una mezcla de NaH (60% en aceite, 475 mg) en THF (30 ml) se añadió por goteo malonato de dimetilo (1.24 ml) durante 10 mm. La mezcla se agitó a 60°C durante 1 h y se dejó enfriar a 22°C, punto en el cual se añadió por goteo durante 20 mm una solución del intermedio del paso B de arriba (1.35 g) en THF (20 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1.5 h. Se añadió H2S0 al 10% (50 ml) y la capa acuosa se lavo con Et20 (3 x 50 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite se sometió en NaOH al 10% (30 ml) y se agitó a reflujo (110°C) durante 18 h. La capa acuosa se lavó con Et20 (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se desecharon. La capa acuosa se acidifico con HCl concentrado (10 ml ) y luego se lavó con Et2? (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar un aceite. El aceite resultante se agitó con H2S04 (0.9 ml), H;0 (4.5 ml) y AcOH (6.4 ml ) a 120°C durante 18 h. La reacción se de ó enfriar a 22°C y se diluyo con agua (20 ml), y la capa acuosa resultante se lavó con EtOAc (3 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con brina (20 ml) y se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el intermedio (1.21 g; 93%) como un aceite. [MH]+ = 230.
Paso D Una solución del intermedio del paso C de arriba (1.21 g) y cloruro de acetilo (355 µl) en metanol (50 ml ) se agitó en un recipiente sellado a 65°C durante 18 h, y luego se concentró para proporcionar el intermedio (1.28 g; >99%) como un aceite. [MH]+ = 244.
Paso E Una mezcla del intermedio del paso D de arriba (1.28 g) y polvo de hierro (malla 325, 724 mg) en EtOH (7 ml) y AcOH (7 ml) se agitó a 90°C durante 30 min. La mezcla se filtró a través de Celite" y se concentró. La mezcla resultante se mezcló con una solución saturada de Na2C03 (30 ml) y EtOAc (30 ml) durante 30 min, y luego se filtró a través de Celite" . Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con EtOAc (30 ml ) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el intermedio (1.07 g; >99%) como un aceite claro. [MH]+ = 214.
Paso F A una solución del intermedio del paso E de arriba (1.07 g) y trietilamina (767 µl) en CH2CI2 (30 ml) se añadió cloruro de acetilo (393 µl). La solución se agitó durante 3 h y se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 4:1) para proporcionar el intermedio (800 mg; 63%). [MH]+ = 256.1.
Paso G A una solución del intermedio del paso F de arriba (800 mg) en CH2C12 (20 ml ) se añadió BBr3 (650 µl) . La solución resultante se agitó durante 24 h a 22°C y se añadió con cuidado ácido clorhídrico ÍN (30 ml ) . La capa acuosa se lavó con CH2CI (2 x 20 ml ) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron, y luego se concentraron para proporcionar el intermedio (704 mg; 99%) . [MH]+ = 242.
Paso H Una mezcla del intermedio del paso G de arriba (611 mg) , Na2C03 (268 mg), y cloruro de tionilo (368 µl) en CH2Cl2 (15 ml), se agitó durante 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se filtró y el flotante se concentró para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en CH2CI2 (15 ml ) y a esta solución se añadió AICI3 (675 mg) . La mezcla resultante se agitó a reflujo (45°C) durante 18 h y luego se vertió sobre hielo (40 g) y se dejó calentar a 22°C. Se separaron las capas y la capa acuosa se lavó con CH2CI2 (2 x 30 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO'4 anhidro, se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 1:1)- para proporcionar el intermedio (377.5 mg; 67%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 224.
Paso I Una mezcla del intermedio, del paso H de arriba (377.5 mg) en LiOH 3N acuoso (3 ml), THF (6 ml ) , y MeOH (6 ml), se agitó a 50°C durante 1 h. La solución resultante se concentró y se diluyó con agua (15 ml ) , y se lavó con CH2CI2 (3 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron para dar el intermedio (284 mg; 93%)'. [MH]+ = 182.
Paso J Una solución de NaN0 (42 mg) en agua (1 ml ) se añadió por goteo durante 5 min, a 0°C, a una mezcla del intermedio del paso I de arriba (106 mg) en ácido clorhídrico 2N (2 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min, tiempo en el cual todos los sólidos se habían disuelto. Se añadió con cuidado Na C03 sólido (250 mg), que causó que la mezcla se volviera rojo oscuro. La mezcla se vertió por pipeta en una solución de CuCN, que había sido premezclado por agitación de CuCl (72 mg) y NaCN (92 mg) en agua (2 ml ) durante 1 h. Una vez que la mezcla rojiza se había vertido con pipeta en la solución de CuCN, la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y luego se dejó calentar a 22°C durante 30 min, y luego se calentó a 50°C durante 15 min. Se añadió NaHC03 saturado (10 ml) y la capa acuosa resultante se lavó con EtOAc (3 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO^ anhidro, se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 3:1) para proporcionar el intermedio (50 mg; 43%) como un sólido blanquecino. [MH]+ = 191.9. XH-NMR (CDC13) d = 2.81 (dd, 2 H) , 3.22 (dd, 2 H) , 7.76 (m, 2 H) .
Paso K A una solución enfriada de (S) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (ÍM en tolueno, 700 µl) y complejo borano-sulfuro de metilo (ÍM en CH2C12, 700 µl) a -20°C (temperatura interna) se añadió una solución del intermedio del paso J de arriba (133 mg, en 1 ml CH2CI2) durante un periodo de 1.5 h, usando una bomba de jeringa. Después de completar la adición, la mezcla se apagó con la adición de MeOH (1 ml) a -20°C, se calentó a temperatura ambiente y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 3:1) para proporcionar el intermedio (98.5 mg; 73%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 194.
Paso L A una solución del intermedio del paso K de arriba (14 mg) , PPh3 (26.6 mg) , y ftalimida (15 mg) en THF (800 µl) a 0°C, se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (20 µl) . La solución de la reacción se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 2 h, y luego se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 5:1) para proporcionar el intermedio (16 mg; 69%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 323.
Paso M Una solución del intermedio del paso L de arriba (32 mg) e hidracina (55% en agua, 17 µl) en EtOH (1 ml) se agitó durante 4 h y luego se concentró hasta un sólido incoloro. El sólido se mezcló con HCl concentrado (5 ml) y se agitó a 105°C durante 48 h, y luego se concentró hasta un sólido incoloro. A este sólido se añadió una solución de HCl en MeOH (5 ml, cloruro de hidrógeno anhidro burbujeado a través de MeOH durante 5 min) y la mezcla se agitó a 65°C en un recipiente sellado durante 18 h. La solución se concentró hasta un sólido blanco y el análisis reveló una mezcla de 4-cloro-5-ciano-indan-l-il-cloruro de amonio y 4- cloro-5-metoxicarbonil-indan-l-il-cloruro de amonio, que se separaron en el paso final. A una solución del intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (43 mg) y N, N-dimetilformamida (5 µl) en CHCI2 (1.5 ml) a 0°C, se añadió cloruro de oxalilo (26 µl) . La solución se dejó calentar a 22°C y se agitó durante 2 h. La solución se concentró y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (1.5 ml ) . La solución resultante se canuló en la mezcla arriba mencionada de 4-cloro-5-ciano-indan-l-il-cloruro de amonio y 4-cloro-5-metoxicarbonil-indan-l-il-cloruro de amonio y trietilamina (56 µl) en CH2CI2 (1.5 ml), y la mezcla se agitó durante 2 h, tiempo en el cual era una solución homogénea. Se añadió gel de sílice (500 mg) y la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/acetato de etilo, 1:1) para proporcionar un sólido blanquecino de una mezcla de pirimidina de ácido 4,6-dicarboxílico, 4- [ (4-cloro-5-ciano-indan-l-il) -amida] 6- (4-fluoro-3-metil-bencilamida) y metil éster de 4- [ (4-cloro-5-ciano-indan-1-il) -amida] 6- ( 4-fluoro-3-metil-bencilamida) pipmidina de ácido , 6-dicarboxíl?co . Esta mezcla se disolvió en THF (200 µl), MeOH (200 µl) y LiOH 3N acuoso (100 µl) y se agitó a 50°C durante 1 h. La solución se concentró para remover todo el metanol y el residuo resultante se disolvió en THF (200 µl) y acidificó con ácido clorhídrico concentrado (30 µl) . La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de gel de sílice (hexanos/EtOAc, 1:1 para remover la 4- [ (4-cloro-5-ciano-indan-1-il) -amida] 6- (4-fluoro-3-metil-bencilamida) pirimidina de ácido 4 , 6-dicarboxílico y luego CH2Cl2/MeOH, 9:1) para proporcionar un sólido blanquecino del compuesto del título (15.0 mg; 31%). [MH]+ = 483.
EJEMPLO 2701 Paso A El intermedio del Ejemplo de Preparación 2109 paso F (250 mg) , y carbonildiimidazola (140 mg) , se disolvieron en DMF (5 ml) y se agitaron durante 1 h. El intermedio del Ejemplo de Preparación 2120, paso B (210 mg) se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió trietilamina (105 mg) . La mezcla resultante se transfirió con pipeta a la solución de ácido y se agitó 1 h. Los volátiles se removieron bajo presión reducida y el producto crudo se absorbió en acetato de etilo y se empacó en seco sobre sílice. La purificación por cromatografía de columna (10% metanol en diclorometano) dio como resultado el aislamiento del compuesto del título (175 mg) como un sólido anaranjado pálido. [MH]+ = 478 EJEMPLO 2702 PasoC Paso A A 4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilamina (6.0 g) comercialmente disponible en agua (400 ml) se añadió una solución de hidróxido de sodio (1.3 g en 5 ml agua) y se calentó a 80°C durante 10 min. Luego se añadió permanganato de potasio (15 g) y se calentó entre 85°C y 90°C durante 1 h. Se añadió de nuevo permanganato de potasio (15 g) y la mezcla se calentó durante otras 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite® y luego se acidificó a pH ~ 2. . La mezcla se concentró al 20% del volumen original- y el. sólido se filtró y se secó. El sólido se disolvió en metanol (200 ml) y se saturó con gas de cloruro de hidrógeno seco y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se concentró hasta un aceite y luego se absorbió en diclorometano, y la fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado y luego se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar un sólido que se purificó por cromatografía de columna (sílice, 10% metanol/diclorometano) para dar el intermedio (0.41 g) .
[MH]+ = 212.
Paso B Una solución del intermedio del paso A de arriba (0.24 g) en N, N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió 4-fluoro-3-metil-bencilamina (0.15 g) disuelta en N, N-dimetilformamida (1 ml), y la mezcla se agitó a 80°C durante 15 h, se concentró y luego se purificó por cromatografía de columna (sílice, 10% metanol/diclorometano) para proporcionar el intermedio (0.15 g; 28%) como una espuma incolora. [MH]+ = 319.
Paso C Una solución del intermedio de Paso B de arriba (0.15 g) en tetrahídrofurano (2 ml) se añadió a solución ÍN de hidróxido de potasio (2 ml) y se agitó durante 24 h. La mezcla se concentró y -se purificó por cromatografía de columna (sílice, 10% metanol/diclorometano) para proporcionar el intermedio (60 mg; 42%). '[MH]+ = 305.
Paso D A una solución del intermedio de Paso C de arriba (20 mg) en N,N-dimet?lformamida (0.5 ml ) se le añadió N-metilmorfolina (15 µl) , y la mezcla se enfrió (-40°C) bajo nitrógeno. A la solución enfriada se añadió luego cloroformato de isobutilo (10 µl) y la mezcla se agitó a entre -40°C y -20°C durante 1.5 h. A la solución enfriada se añadió el intermedio del Ejemplo de Preparación 2105, paso B (13 mg) disuelto en tetrahidrofurano (0.5 ml) y la mezcla se dejó agitar a -40°C a -20°C durante 1 h y luego lentamente se calentó a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió luego agua (1-2 gotas) y se continuó la agitación durante 1 h. La mezcla se concentró y el sólido resultante se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 10% metanol/diclorometano) para dar el intermedio (20 mg; 64%) . [MH]+ = 478.
Paso E Al intermedio de Paso D de arriba (20 mg) disuelto en tetrahidrofurano (0.4 ml) se añadieron una solución ÍN de hidróxido de potasio (40 µl) y agua (100 µl), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró y al sólido resultante se añadió luego ácido clorhídrico ÍN (0.3 ml)- y luego se concentró hasta un sólido. El sólido se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (9 mg; 47%) . [MH]+ = 464.
EJEMPLO 2703 Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo 2702, paso C (25 mg) en N,N-dimet?lformam?da (0.3 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de benzotriazola-1-il-oxi-tris- pirrolidino-fosfonio (51 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2110 paso K (22 mg) y trietilamina (50 µl) y tetrahidrofurano (0.3 ml) , y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. -Luego mezcla la se concentró y se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 10% metanol/diclorometano) para- dar el intermedio (14 mg; 35%). [MH]+'= 492.
Paso B Al intermedio de Paso B de arriba (14 mg) disuelto en tetrahidrofurano (0.5 ml ) se añadió LiOH ÍN (0.5 ml) y metanol (0.3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró y el sólido resultante se acidificó con ácido clorhídrico ÍN y luego se concentró hasta un sólido. El sólido se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (10 mg; 73%) . [MH]+ = 478.
EJEMPLO 2704 Paso A Metil éster de ácido 2-cloro-6-metil-pirimidina- 4-carboxílico (9.38 g) y dióxido de selenio (8.93 g) comercialmente disponibles, se disolvieron en dioxano (50 ml) y se agitaron a 105°C en un matraz de fondo redondo bajo argón. Después de 12 h la mezcla se filtró dos veces a través de Celite® y se lavó bien con dioxano (2 x 100 ml) .
El filtrado se evaporó luego para proporcionar el intermedio (8.0 g; 74%) como aceite anaranjado viscoso.
[MH]+ = 217.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (0.9 g) se disolvió en diclorometano seco (20 ml) y se enfrió a 0°C.
Luego se añadió lentamente cloruro de oxalilo (0.87 ml) seguido por 2-3 gotas de N, N-dimetil formamida y se removió el enfriado. Después de que se completó la evolución del gas, la mezcla se concentró, se disolvió en diclorometano, se añadió piridina (0.34 ml) seguida por 4-fluoro-3-metilbencilamina (0.53 ml ) y la reacción se agitó durante 30 min. El análisis MS mostró que el producto estaba presente ([MH]+ = 338). La mezcla se filtró y se evaporó sobre sílice. El producto se eluyó con acetato de etilo/hexano al 30% por cromatografía de columna. Esto proporcionó el intermedio (0.67 g) como un sólido amarillo.
Paso C Una solución del intermedio del paso B de arriba (670 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió a 0°C, y se añadió lentamente hidróxido de litio acuoso ÍM (3.98 ml ) y la reacción se agitó durante 2 h a 0°C. El análisis de la reacción vía MS mostró el producto como el ácido ([MH]+ = 324). La mezcla se apagó con ácido clorhídrico 1 M (4.0 ml ) y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se redujo a sequedad en va ccuo y el producto se extrajo por trituración con tetrahidrofurano y filtración. El filtrado se evaporó para proporcionar el intermedio (1.1 g), un sólido anaranj ado .
Paso D A una solución del intermedio del paso C de arriba (0.1 g) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió dimetilamina (2M en tetrahidrofurano, 0.6 ml) y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se concentró y luego se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, y luego se filtró. El sólido se purificó por cromatografía de columna (sílice, 40% éter dietilo/diclorometano) para proporcionar el intermedio (54 mg; 54%). [MH]+ = 333.
Paso E A una solución del intermedio del paso D de arriba (54 mg) en N, -dimetilformamida (1 ml), se añadieron hexafluorofosfato de benzotriazola-1-il-oxi-tr?s-pirrolidino-fosfonio (85 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2105, paso B (31 mg) , trietilamina (40 µl) y diclorometano (0.5 ml), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 h. Luego la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, 30% éter dietilo/diclorometano) para dar el intermedio (70 mg; 86%). [MH]+ = 506.
Paso F A una solución del intermedio del paso E de arriba (70 mg) en tetrahidrofurano (0.3 ml) se añadieron hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.3 ml) y metanol (0.3 ml) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, 30% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (22 mg; 32%). [MH]+ = 492.
EJEMPLO 2705 Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo 2704 paso C (80 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió metóxido de sodio (0.5M en metanol, 2 ml) y se agitó durante 15 h. La mezcla se concentró y luego se acidificó con ácido clorhídrico ÍN, y luego se filtró para proporcionar el intermedio (50 mg) . [MH]+ = 320.
Paso B A una solución del intermedio del paso A de arriba (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) , se añadieron hexafluorofosfato de benzotrrazola-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio (82 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2105 paso B (35 mg) , trietilamina (50 µl) y diclorometano (-1 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 h la mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, 30% éter dietilo/diclorometano) para dar el intermedio (40 mg; 50%). [MH]+ = 493.
Paso C A una solución del intermedio del paso B de arriba (40 mg) en tetrahidrofurano (0.3 ml) se añadieron hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.3 ml ) y metanol (0.3 ml ) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, 10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (26 mg; 67%). [MH]+ = 479.
EJEMPLO 2706 PasoB Paso A El intermedio del Ejemplo 2704, paso C (0.92 g) se disolvió en CH2C12 (20 ml) y DMF (0.2 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió por goteo cloruro de oxalilo (0.81 ml) . Después de agitar durante 1 h, se sedimentó la evolución del gas y se añadieron por goteo una solución del intermedio del Ejemplo de Preparación 2105 paso B (0.60 g) y trietilamina (0.44 ml) en CH2CI2 (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla se concentró bajo alto vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de destello usando EtOAc/CH2Cl2 al 20% para dar el intermedio (0.95 g; 67%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 497.
Paso B El intermedio del paso A de arriba (50 mg) se disolvió en dimetoxietano (5 ml) bajo nitrógeno con Na2C03 acuoso 0.4N (0.50 ml), ácido 3-tiofenilo borónico (14 mg). y tetraquis trifenilfosinapaladio ( 0 ) (12 mg) . Después de calentar la mezcla reacción a 100°C agitando durante 8 h, el LC/MS mostró la completa desaparición del material de inicio. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró bajo alto vacío para dar el producto crudo que se purificó por cromatografía de destello usando MeOH/CH2Cl2 al 25% para dar el compuesto del título (47 mg; 53%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 531.
EJEMPLOS 2707-2709 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2706 paso B, excepto porque se usa el ácido borónico que se indica en la Tabla 23 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 23 EJEMPLO 2710 Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo 2706 paso A (0.24 g) , se le combinaron bajo nitrógeno Zn(CN) (112 mg) y Pd(PPh3)4 (139 mg) y se añadió DMF anhidro (5 ml) . La mezcla amarilla se calentó a 105°C durante 18 h y luego se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía de columna (30% éter dietilo/diclorometano) para dar el intermedio (0.15 g; 64%). [M-H]" = 486.
Paso B A la solución del intermedio del paso A de arriba (50 mg) en tolueno anhidro (1 ml) se añadió óxido de dibutilestaño (11 mg) y azidotrimetilsilano (55 µl), y la mezcla se calentó a 105°C durante 3 h y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (30% éter dietilo/diclorometano) para dar el intermedio (50 mg; 92%) . [M-H]" = 529.
Paso C A la solución del intermedio del paso B de arriba (50 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadieron hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.5 ml) y metanol (0.3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 20% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (25 mg; 51%). [M-H]" = 515.
EJEMPLO 2711 Paso A El intermedio del Ejemplo 2710 paso A (25 mg) , se disolvió en MeOH anhidro (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo durante lo cual se burbujeó a su través gas de cloruro de hidrógeno anhidro, durante 1 min. La mezcla reacción fue luego sellada y se colocó en un refrigerador (4°C) durante una noche. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se concentró para dar un aceite incoloro pálido, al que se añadió amoniaco ( 6N en MeOH, 5 ml) y esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Después de la evaporación ba o alto vacío, el producto crudo se purificó por cromatografía de destello usando MeOH/CH2Cl2 al 5% para dar el intermedio (15 mg; 53%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 505.
Paso B El compuesto del título del paso A de arriba (15 mg) se disolvió en THF (2 ml) y MeOH (2 ml) con hidróxido de litio (20 mg) y se calentó a 50°C durante 5 h. La mezcla reacción se concentró luego bajo alto vacío para proporcionar el producto crudo que se recolectó y se lavó con agua (3 x 3 ml) , y se secó para dar el compuesto d-el título (10 mg; 68%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 493.
EJEMPLO 2712 Paso A El intermedio del Ejemplo 2706 paso A (50 mg) , etilhidracina (5 mg) y trietilamina (12 mg) , se calentaron en DMF (0.25 ml) a 40°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (5% metanol en diclorometano) y se saponificó (2 ml TF/MeOH 1:1, 0.33 ml de NaOH ÍN) durante una noche. El ácido resultante se purificó por cromatografía (10% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (20 mg; 40%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 493.
EJEMPLO 2713 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2712, excepto porque se usa N, N-dimetilhidracina, se obtuvo el compuesto del título en 12%. [MH]+ = 507.
EJEMPLO 2714 y EJEMPLO 2715 PasoA Paso A Al intermedio del Ejemplo 2704 paso C (323 mg) , el intermedio del Ejemplo de Preparación 2105 paso B (191 mg) , trietilamina (0.35 ml) en THF (5 ml), se añadió PyBop (550 mg) a temperatura ambiente. La mezcla reacción se agitó durante 1 h y luego se concentró a sequedad. El sólido se disolvió en acetato de etilo (20 ml) y la solución resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 M (5 ml), bicarbonato de sodio saturado acuoso (5 ml ) y brina (5 ml) . La solución se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en va ccuo . La mezcla cruda se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar dos intermedios: el producto 2-OBt (300 mg; 50%, [MH]+ = 596) y el producto 2-indanilamino (163 mg; 28%, [MH]+ = 652).
Paso B Al primer compuesto del título del paso A de arriba (producto 2-OBt) (36.5 mg) en tetrahidrofurano (1 ml), se añadió hidróxido de sodio acuoso ÍM (0.3 ml). Después de 1 h a 40°C, la solución fue neutralizada con bisulfato de sodio acuoso 2M (0.3 ml). La solución resultante se concentró a sequedad. El sólido se tituló con tetrahidrofurano (5 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vaccuo para dar el compuesto del título (21 mg; 70%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 465.
Paso C Al segundo compuesto del título del paso A de arriba (producto 2-indanilamino) (35 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) , se añadió hidróxido de sodio acuoso ÍM (0.16 ml) y se agitó durante una noche. La solución fue neutralizada con bisulfato de sodio acuoso 2M (0.2 ml) . La solución resultante se concentró a sequedad. El sólido se tituló con tetrahidrofurano (5 ml) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró en vaccuo para dar el compuesto del título (29 mg; 87%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 624.
EJEMPLO 2716 Paso A A una solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 2714 paso A de arriba (100 mg) en THF anhidro (5 ml) , se añadió hidracina (solución ÍM en THF, 2 ml) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. El solvente fue luego removido en vaccuo . El producto crudo se purificó por cromatografía de destello (acetona al 10% en diclorometano) para proporcionar el intermedio (77 mg; 85%) . [MH]+ = 533.
Paso B Una solución del compuesto del título del paso A de arriba (30 mg) en MeOH (1 ml) y THF (2 ml) , se trató con solución acuosa ÍN de hidróxido de litio (0.5 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla reacción se acidificó a pH 4.5 con ácido clorhídrico 2N y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con brina, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna (metanol al 10% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (2.2 mg; 8%) . [MH]+ = 519.
EJEMPLO 2717 PasoB Paso A Al intermedio del Ejemplo 2714, paso A (70 mg) en dioxano (1 ml) se añadió tert-butóxido de sodio (14 mg) y benceno sulfonamida (24 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego a 70°C durante 10 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de columna (sílice, 30% éter dietilo/diclorometano) para dar el intermedio (40 mg; 55%). [MH]+ = 618.
Paso B A una solución del intermedio del paso A de arriba (40 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadieron hidróxido de sodio acuoso ÍN (0.5 ml) y metanol (0.3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 15% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (26 mg; 66%) . [MH]+ = 604.
EJEMPLO 2718 Paso A A una solución del intermedio del Ejemplo 2714 paso A (46 mg) en N, N-dimet?lformamida (0.2 ml) y tetrahidrofurano (1 ml) , se añadió (R) -2-amino-l-propanol comercialmente disponible (12 µl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h y luego se concentró para dar el intermedio (50 mg) . [MH]+ = 536.
Paso B A una solución del intermedio del paso A de arriba (50 mg) en tetrahidrofurano (0.3 ml) , se añadieron hidróxido de litio acuoso 1 N (0.5 ml) y metanol (0.3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se concentró y acidificó con ácido clorhídrico ÍN y luego se concentró de nuevo. La mezcla se purificó por cromatografía preparatoria de capa delgada (sílice, 10% metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (20 mg; 50% en dos pasos). [MH]+ = 522.
EJEMPLO 2719 Paso A Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2718, excepto porque se usa (S) -2-amino-l-propanol, se obtuvo el compuesto del título en 40%, en dos pasos. [MH]+ = 522.
EJEMPLO 2720 Paso A El intermedio del Ejemplo 2714 paso A (50 mg) se combinó con acetidina (5 mg) , bajo nitrógeno en THF anhidro (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. El análisis TLC mostró la completa desaparición del material de inicio después de 1 h, momento en que se añadió MeOH (1 ml) seguido por NaOH ( ÍM en H20, 0.5 ml) . La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h adicionales. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo restante se dividió entre EtOAc (10 ml) y ácido clorhídrico 1 M (10 ml ) . La capa orgánica se secó sobre MgS04/ se filtró, y se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por cromatografía de destello usando MeOH/CH2Cl2 al 20% para dar el compuesto del título (18 mg; 43%) como un sólido incoloro. [MH]+ = 504.
EJEMPLOS 2721-2724 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2720, excepto porque se usa la amina que se indica en la Tabla 24 de abajo, se prepararon los siguientes compuestos.
TABLA 24 EJEMPLO 3000 Ensayo para determinar la inhibición de MMP-13 El ensayo típico para la actividad de MMP-13 se realiza en regulador de prueba que comprende 50mM de Tris, pH 7.5, 150 mM de NaCl, 5 mM de CaCl2 y 0.05% de Brij-35. • Las -.diferentes concentraciones de los compuestos probados se preparan en regulador de prueba en alícuotas de 50 µl . A la solución del compuesto se añaden 10 µl de solución 40 nM de materia prima de enzima MMP-13. La mezcla de la enzima y el compuesto en el regulador de prueba se mezcla vigorosamente y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. Cuando termina la incubación, se inicia el ensayo con la adición de 40 µl de solución 12.5 µM de materia prima de sustrato fluorogénico de MMP-13 (Clabiochem, No. Cat. 444235). El aumento en la fluorescencia, que depende del tiempo, se mide a 325 nm de excitación y 393 nm de emisión a través de una multilectora automática de placa. Los valores IC50 se calculan a partir de las proporciones de la reacción inicial. La actividad de inhibición de los compuestos altamente potentes de la Fórmula I se resume en la Tabla 1. Los ensayos de selectividad se corrieron de forma similar, usando MMP-1, MMP-14 y TACE.

Claims (139)

R E I V I N D I C A C I O N E S
1 . Compuesto de acuerdo con la Fórmula ( I ) donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R3 es NR20R21; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y •. alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico - o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R~2 y R23 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo, N02, NR10Rn, NR10NR10Rn, NR10N=CR10Rn , NR10SO2RU, CN, C(0)0R10, y fluoroalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(0)NR10Rn y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; x se selecciona de entre 0-2; y N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros del mismo .
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde: R se selecciona de entre el grupo consistente de R ,10 , hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10R , N02, CN, S02OR 10 C02R10, C(O)NR10Rn, SO?NR^R11, 10 S02R 0C(0)R 10 OC(O)NR10R , NR10C(O)Rn, NR10CO2RU, (C0-C6) -alquil-C (=NRa) NHRb, (C0-C6)-alquil-NHC(=NRa)NHR ibb, ( irC-,0-C --.6) - -a „l-,q_.u.i..l?- rC. ( i 0 O r.rR.110, (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Rn, C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Ru, S(O)x-(C0-C6)-alquil-C(O)OR10, S (0) x- (C0-C6) -alquil-C (O) NR10RU, ;C0-C6) -alquil-C (O) NR 10 -(C0-C6) -alquil NR >110UDR1X11, (Co-Csí (C0-C6) -alquil-NRiU-C (O) R ,1i0U, (C0-C6) -alquil-NR ,1l0u-C (O) OR ,1?0?, (C0-C6) -alquil-NRiU-C (O) -NR^R11, (C0-C6)-alquil-NR10-SO2NR10R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, S?2NR10Rn, C(0)0R10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10R1:L, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Ru, (C0-C6) -alquil-C (0) NH-CN, O-(C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, S (0) y-alquil-C (0) OR10, S (O)z-alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (0) NR10- (C0-C6) -alquil-NR10Rn, C (0) NR10- (C0-C6) -alquil-he't-eroarilo, C (0) NR10-(C0-C6) -alquil-arilo, CH2NR10Rn, (CH2) yNR10C (0) -alquilo, (CH2)wNR10C(O)- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (0) - (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2) WNR10C (0) O-alquilo, (CH2) „NR10C (0) 0-(C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (0) 0- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C(O)ONR10Rn, (CH2) „NR10S (0) 2- ( C0-C6 ) -alquil-arilo, (CH )„NR10S (0) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10S(O)2-NR10-alquilo, (CH2) WNR10S (0) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C(O)NR10-so2-R30, S (0) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2NR10- (C0-C€) -alquil-heteroarilo, S (0) 2NR10-alquilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0) z- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo y (Co~C6) -alquil-aplo; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S(O)xNR10Ru, S(0)xR10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10Rn, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N (R10) (C=0) , (C=0)N(R10), N(R10)S(=O)2, S(=0)2N(R10) , C=N-0Ru, -C(R10R11)C(R10R11)-, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; A y B se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C, N, 0 y S; L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; q se selecciona de entre 0-4; r se selecciona de entre 0-1; w se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y se selecciona de entre 1 y 2; z se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace .
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde cada uno de los R10 y R11 grupos es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre el grupo consistente de halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C02R10, CONR^R11, S?2NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC (O) NR10Rn , NR10C(O)Rn y NR10CO2RU.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R20 tomado con el nitrógeno al que está unido y L juntos, forman a un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y anillo que es opcionalmente sustituido.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde, cuando E está presente, m y n añadidos juntos son 1-4.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde cuando E está presente, m y n unidos juntos son 1-2.
7. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde cuando E es un enlace, m y n unidos juntos son 2-5.
8. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde cuando E es un enlace, m y n unidos juntos son 2-3. 9. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde R3 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde: R se selecciona de entre el grupo consistente de C(O)NR10R , COR10, SO2NR10Rn, S02R10, CONHCH3 y CON(CH3)2, donde C(O)NR10Rn, COR10, SO2NR10Rn, S02R10, CONHCH3 y CON(CH3)2 son opcionalmente sustituidos una o más veces; R se selecciona de entre el grupo consistente de:
R^ se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y haloalquilo, donde el alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R52 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, hidroxi, alcoxi, fluoroalcoxi, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, C(O)NR10Ru y O2NR10Ru, donde alcoxi, fluoroalcoxi, alquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, C(O)NR10Rn y O2NR10Rn son opcionalmente sustituidos una o más veces; y r se selecciona de entre 0-1.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde al menos un R4 es heteroarilo.
11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde R4 se selecciona de entre el grupo consistente de dioxola, imidazola, furano, tiazola, isotiazola, isoxazola, morfolina, 1 , 2, 4-oxadiazola, 1 , 3, 4-oxadiazola, 1,2,4-oxadiazola, 1,2-oxacina, 1,3-oxacina, 1,4-oxacina, oxirano, oxazola, 5-oxo-l , 2, 4-oxadiazola, 5-oxo-l, 2 , 4-tiadiazola, pipericina, piperidina, piran, piracina, pirazola, piridacina, piridina, pirimidina, pirróla, pirrolidina, tetracina, tetrazola, tiacina, 1 , 2 , 3-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, 1 , 3, 4-tiadiazola, 1 , 2 , 5-tiadiazola, tiatriazola, 1,2-tiacina, 1,3-tiacina, 1,4-tiacina, tiazola, 5-tioxo-l , 2 , 4-diazola, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1, 2 , 3-triacina, 1, 2 , 4-triacina, 1 , 3, 5-triacina, 1, 2 , 4-triazola, 1 , 2, 3-triazola, y triazolonas, que son opcionalmente sustituidos.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R3 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde: R se selecciona de entre el grupo consistente de R ,10 , hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR 10 OR 10 NR10Rn, N02, CN, SO2OR ,110 10 C02R C (OJNR -lYOt-,111, SO-R 10 OC(0)R10, OC(O)N 10Ru, NR10C(O)Ru, NR10CO2Rn, :C0-Ce) -alquil-C (=NRa) NHRb, ;C0-C6)-alquil- NHC(=NRa)NHRD, (CQ-CG) -alquil-C (O) OR 10, Co-Ce) -alquil- C(O)NR10Rn, (Cc-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil- C(O)NR10Rn, S(O) -(C0-C6)-alquil-C(O)OR10, S (O) - (C0-C6) -alquil-C (OJNR^R11, :C0-C6) -alquil-C(0)NR 10 - (C0-C6) -alquil- NR10R , (C0-C€) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) R10, C0-C6) -alquil-NR ,1l0u-C (O) 0R ,110U, (C0-C6) -alquil-NRlu-C (O) -NRY LOnll , ;C0-C6) -alquil-NR ,1i0U-SO2NR10Ru, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR:0Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloa'lquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, ;C0-C6)-alquil-C(O)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6) alquil-C (O)NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C (O) NR :Y?r_?1?1 , S (O) y-alquil- C(0)OR10, S (O^-alquil-CCOÍNR^R11, (C0-C6) -alquil-C (O) NR10- (C0-C6) -alquil-NR^R11, C (0)NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, C(0)NR ,10 - (Co-C6) -alquil-arilo, CH?NR1CR:P ;CH2)VNR 10 C(O)-alquilo, (CH2) WNR10C (O) - (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (O) Yo- ?,) -alquil-heteroarilo, CH2)„NR ,1?0?C (O)O-alquilo, (CH2)wNR10C(O)O- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (O) O- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2) „NR10C (O) ONR10RU, (CH2) „NR10S (O) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH?) „NR10S (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, ;CH2)„NR10S (O) 2-NRi0-alquilo, ;CH2)WNR10S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)vNR10S (O) 2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, :CH2)„NR10C(O)NR10-S?2-R30, S(0) NR ,110- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (O) 2NR10-alquilo, S (O) - (C0-C6) -alquil-arilo, S (O) 2~ (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R30 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo y (C0-Cs) -alquil-arilo;- Ra y. Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR10Rn, S(0)xR10 y 'G(O) NR10R , donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10R , 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N (R10) S (=0) 2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=0)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; A y B se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C, N, 0 y S; L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; r se selecciona de entre 0-1; w se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y se selecciona de entre 1 y 2; z se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace.
13. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde R3 comprende:
14. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde R4 se selecciona de entre el grupo consistente de dioxola, imidazola, furano, tiazola, isotiazola, isoxazola, morfolina, 1 , 2 , 4-oxadiazola, 1 , 3, 4-oxadiazola, 1,2,4-oxadiazola, 1,2-oxacina, 1,3-oxacina, 1,4-oxacina, oxirano, oxazola, 5-oxo-l , 2, 4-oxadiazola, 5-oxo-l, 2 , -tiadiazola, pipericina, piperidina, pirano, piracina, pirazola, piridacina, piridina, pirimidina, pirróla, pirrolidina, tetracina, tetrazola, tiacina, 1, 2, 3-tiadiazola, 1,2,4-tiadiazola, 1 , 3 , 4-tiadiazola, 1 , 2 , 5-tiadiazola, tiatriazola, 1,2-tiacina, 1,3-tiacina, 1,4-tiacina, tiazola, 5-tioxo-l , 2, 4-diazola, tiomorfolina, tiofeno, tiopirano, 1, 2 , 3-triacina , 1 , 2, 4 -triacina, 1, 3, 5-triacina, 1 , 2 , 4-triazola, 1 , 2 , 3-triazola , y triazolonas, que son opcionalmente sustituidos. 15. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde: R18 y Ri9 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alqumilo, OH, halo, CN, C(O)NR10Rn, C02R10, OR10, OCF3, OCHF2, NR10CONR10Rn, NR10CORn, NR10SO2RU,
NR10S?2NR10Rn, SO2NR10Rn y NR10Rn, donde el alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R>2/53 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Ru y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; Bi se selecciona de entre el grupo consistente de NR10, 0 y S; D, G, 'L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; y Z es un anillo de 5 a 6 miembros seleccionados de entre el grupo consistente de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces.
16. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de:
17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde : R1' y R13 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo y halo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces, o opcionalmente R12 y R13 juntos, forman =0, =S -o =NR10; R18 y R19 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, C(O)NR10R , C02R10, OR10, OCF3, 0CHF2, NR10CONR10RU, NR10CORn, NR10SO2Rn, NR10SO2NR10R , SO2NR10Rn y NR10Rn, donde el alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o opcionalmente dos R18 grupos juntos, forman =0, =S o =NR10; J y K se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de CR10R , NR10, 0 y S(0)>.; Ai se selecciona de entre el grupo consistente de NR10, 0 y S; L y M se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; q se selecciona de entre 0-4; y x se selecciona de entre 0-2.
18. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de:
19. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde: R se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10R?:L, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R19 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, C(O)NR10Ru, C02R10, OR10, OCF3, OCHF2, NR10CONR10RU , NR10CORn, NR10SO2Rn, NR10S?2NR10Rn, SO2NR10Rn y NR10Rn, donde el alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, CÍOJNR10^-11 y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; D, G, L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; Bi se selecciona de entre el grupo consistente de NR10, O y S; X se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace y (CR10Rn) WE (CR10R ) w; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CRi-YOnl1l o, NR" S, S=0, S(=0)2, C(=0¡ N(R 110U,) (C=0) (C=0)N (R 10, N (R ,1i0U)S (=0) S (=0) ?N(R 10, C=N-ORu, -C(R10R11)C(R10R11)-, -CH:- - y W se selecciona de entre el grupo consistente de O, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N ( R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R3R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; n se selecciona de entre 0 a 3; q se selecciona de entre 0-4; w se selecciona de 0-4; x se selecciona de entre 0-2; V es un anillo de 5 a 8 miembros seleccionados de entre el grupo consistente de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, que es opcionalmente sustituido una o más veces; y Z es un anillo de 5 a 6 miembros seleccionados de entre el grupo consistente de cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo, donde cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces .
20. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de: donde: R18 y R15 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquinilo, OH, halo, CN, C(O)NR10Rn, C02R10, OR10, OCF3, OCHF2, NR10CONR10Rn, NR10CORn, NR10S?2Rn, NR10SO2NR10R11, SO2NR10R:? y NR10Rn, donde el alquilo, alquinilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, u opcionalmente dos grupos R18 juntos, forman =0, =S o =NR10; y p se selecciona de entre 0-6.
21. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente de:
22. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que compuesto de la Fórmula (II) : donde : R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R ,10 , hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR 10 OR 10 NR^R11, N02, CN, S0 OR 10 C02R 10 C(0 NR10Rn, SO2NR10Rn, SO?R 10 OC(0)R10, OCÍOJNR^R11, NR10C(O)Ru, NR10CO2Rn, :C0-C6) -alquil-C (=NRa)NHR , ! o-Cd) -alquil¬ NHC(=NRa)NHRD, ;C0-C6) -alquil-C(0)OR10, a-Ce) -alquilen) NR jlYOt-,11, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10R , S(O)x-(C0-C6)-alquil-C(O)OR10, S (O) x- (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, ;C0-C6) -alquil-C (0)NR 1i0?- (C0-C6) -alquil NR10R , (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-S?2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, S?2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10Rn, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C(0)0R10, (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10R , S (O) y-alquil-C (O) OR10, S (O) ¡.-alquil-C (O) NR10RU, ;C0-C6) -alquil-C (O) NR 1'0?- (C0-C6) - alquil-NR10Ru, C (O) NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, C(0)NR10-(C0-C6) -alquil-arilo, CH2NR10Rn, (CH2) yNR10C (0) -alquilo, (CH2)wNR10C(O)-(C0-C6)-alquil-arilo, (CH2) „NR10C (0) - . (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2) „NR10C (0) O-alquilo,- (CH2) WNR10C (0) 0-(C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (0) 0- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR10C(O)ONR10Rn, (CH2) WNR10S (0) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10S (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10S (O)2-NR10-alquilo, (CH2) WNR10S (0) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10S (0) 2NR10- (C0-Ce) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR10C(O)NR10-SO2-R30, S (0) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, S(0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (0) 2NR10-alquilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno- de los grupos Rs es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo y (Co-Ce) -alquil-arilo; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S(O) NR10Rn, S(0)AR10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10Rn, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), S(=0)2N (R 110U,) C=N-OR 11 -C(R10Rn)C (R10Rn) -, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH -W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; q se selecciona de entre 0-4; w se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y se selecciona de entre 1 y 2; y z se selecciona de entre 0-2.
23. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de la Fórmula (III): donde : R se selecciona de entre el grupo consistente de R ,10 , hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR 10 C02R 10 C (O)NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC(0 NR'V1, NR10C 0)R 11 NR10CO2RU, !C0-C6) -alquil-C (=NRa) NHRb, ;C0-C6) -alquil- NHC(=NRa)NHRb, ;C0-C6) -alquil-C (O) OR 10, ;C0-C6)-alquil- C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, S(0)x- (Co-C6) -alquil-C(0)ORlc, S (O) x- (C0-C6) -alquil-CÍOJNR^R11, !C0-C6) -alquil-C (O) NR 1i0U- (Co-Ce) -alquil NR ,110UnRH , (Co-Ce) -alquil-NRio?R-nxl, (C0-C6) -alquil-NR 10-C (O) R ,10, (Co-C6) -alqui1-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alqui 1-NR10-C (O) -NR10Rn, (Co-Cg) -alquil-NR^-SOsNR^R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10R?:L, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son cpcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C0H, halo, C0-C6) -alquil-C(0)OR ,1l0u, (CG-C6) -alquil-C (O) NRY , (C0-C6 alquil-C (O)NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, S (O) y-alquil-C(0)OR10, S(O)S-alquil-C(O)NR10R , (C0-C6) -alquil-C (O) NR10-(C0-C6) -alquil-NR10Rn, C (O)NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, C (O) NR10- (Co-Ce) -alquil-arilo, CH2NR10Rn, •. (CH2) yNR10C (0)'-alquilo, (CH2) WNR10C (O) - (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) WNR10C (O) -(C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C (O) O-alquilo,' (CH2)wNR10C(O)O-(C0-C6) -alquil-arilo, J CH2 ) WNR10C (0)0- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2) „NR10C (O) ONR10Rn, (CH2)„NR10S (O) 2- (Co-Ce) -alquil-arilo, (CH2)wNR10S (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10S(O)2-NR10-alquilo, (CH2) WNR10S (0) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR10C(O)NR10-SO2-R30, S (O) 2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0)2NR10-(Co-C6)-alquil-heteroarilo, '- S (0) 2NR10-alquilo, S (0) 2- (C0-Ce) -alquil-arilo, S (0) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo y (Co-Cg) -alquil-arilo; Ra y R se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, >R,1??0 y C(0)NR,1?0?D1 S(0) Ri1X, donde el alquilo y haloalquilo son cpcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CP -P-o,-,-- O, NR" S, S=0, S(=0)2, C(=0) N(R 110U,) (C=0) -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de O, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, O, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; q se selecciona de entre 0-4; w se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y se selecciona de entre 1 y 2; y z se selecciona de entre 0-2.
24. Compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV): donde : R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R'1, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilaíquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S020R10, C02R10, C(O)NR10Rn, SO2NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, NR10C02Rn, (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (Co-Ce) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)0R10, (Co-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, S (O) x- (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, S (0)x- (Cc-C6) -alquil-C(O)NR10Ru, (C0-C6) -alquil-C(0)NR10- (Co-CeJ-alquil-NR^R11, (C0-C6) -alquil-NR10R , (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Ru, arilo, arilalquilo, SO2NR10R , C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10R11, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Ru y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilc, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y R se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR10Rn, S(0)>;R10 y C(0)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10R ', 0, NR5, S, S=0, S(=0)2- C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10) S (=0)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C(R10Rn)C(R10R )-, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N ( R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; x se selecciona de entre 0-2; donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; y N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros del mismo.
25. Compuesto de. acuerdo con la Fórmula (V) : donde : R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquílo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Rn, SO2NR10R11, S02R10, 0C(0)R10, OCtONR^R11, NR10C(O)Rn, NR10C02Rn, (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-NHC(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, 0- (C0-C6) -alquil-C (O)NR lYOr-,1111, S (0)>- (C0-C6) -alquil- C(0)0R10, S(0) .- (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil- C (O)NR10- (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10R1] , (C0- C6) -alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-S?2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10R11, C-(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, dónde el alquilo, arilalquilo, ' cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R~° se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R'1 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, CfOJNR^R11 y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo,-heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos • una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, ' cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenllo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente-sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) ,NR10Rn , S(0),.R10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10RU, O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C (=0) , N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N (R10) S (=0)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Ru, -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de O, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, O, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; y N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros del mismo.
26. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados de entre el grupo consistente de:
27 . Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracteri zado en que comprende :
28. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
29. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
30. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
31. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
32. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
33. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
34. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
35. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
36. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
37 . Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , caracteri zado en que comprende :
38. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende: H«
39. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
40. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
41. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
42. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
43. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
44. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
45. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
46. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
47. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
48. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
49. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
50. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
51. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que comprende:
52. Compuesto de acuerdo con la Fórmula (VI) donde: R se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR" -5rR>2"1 , donde el alquilo, cicloalquil- alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10R:?, S?2NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10R , NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (C0-C6)-alquil-NHC(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C (O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (0) -NH- CN, O-(C0-C6) -alquil-C (ONRY11, S(O)x-(C0-C6)-alquil- C(0)0R 10 S(0¡ <- (Co-C6) -alquil-C(O)NR10Ru, (C0-C6) -alquil- C(0)NR ii1oU- (Co-Ce) -alquil-NR ,1Y0nl1l1 , ( C0-C6) -alquil-NR 1Y0nl1l1, (C C6)-alquil-NR ,1l0u-C(0)R ,1l0u, (C0-C6) -alquil-NR 1l0u-C (O) 0RiU, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, S?2NRi0Ru, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10RU, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R9 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, CH(CH3)C02H, halo, (C0-C6) -alquil-C(0)ORlc, (C0-Ce) -alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6)-alquil-C(0)NH-CN, O- (C0-C6) -alquil-C (O) NR10R , S (O) y-alquil-C(0)OR10, S(O)--alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) NR10-(C0-C6) -alquil-NR10Rn,-. C (O) NR10- (C0 C6) -alquil-heteroarilo, C(0)NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, CH2NR10R , (CH2) yNR10C (O) -alquilo, (CH2) „NR10C (O) - (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) WNR10C (O) -(C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10C (O) O-alquilo, (CH2)„NR10C(O)O- (C0-C6) -alquil-arilo, (CH2) „NR10C (O) O- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2) „NR10C (O) ONR10Rn, (CH2)„NR10S (O) 2- (CoC6) -alquil-arilo, (CH2)„NR10S (0)2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, (CH2)„NR10S(O)2-NR10-alquilo, (CH2)„NR10S (0)2NR10- (C0-C6)-alquil-arilo, (CH2)„NR10S (O) 2NR10- (C0-Ce) -alquil-heteroarilo, (CH2)wNR10C(O)NR10-SÓ2-R30, S (0)2NR10- (C0-C6) -alquil-arilo, S (0):NR10- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, S (0) 2NR10-alquilo, S (0) 2- (C0-C6) -alquil-arilo, S (O) 2- (C0-C6) -alquil-heteroarilo, O-heteroarilo y heteroarilo, donde cada uno de los grupos R9 es opcionalmente sustituido una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una. o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo -seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R"5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R30 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo y (Co-Cfa) -alquil-arilo; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilal-quilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R8:, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0) , -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) NR10Rn, S(O).,Ri0 y C.OJ R^R11, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10R , O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=O)2, S (=0) 2N ( R10) , C=N-0Rn, -C(R10Rn)C(R10Rn)-, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente- de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Y está ausente o se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; L, M y T se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de C y N; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; w se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y se selecciona de entre 1 y 2; z se selecciona de entre 0-2; y N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, y estereoisómeros del mismo.
53. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
54. Método para inhibir la MMP-13, que comprende administrar el compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) : donde : R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquil- alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente ' sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R3 es NR20R21; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R"1 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R22 y R23 se seleccionan independientemente de .entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, -.alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo, N02, NR10Rn, NR10NR10RU, NR10N=CR10Rn, NR10SO2Rn, CN, C(0)OR10, y fluoroalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(0)NR'°R y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o 'más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02RSO y SO:NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con -el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S(0)x, -NH', y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; y x se selecciona de entre 0-2; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo .
55. Método para inhibir la MMP-13, que comprende administrar el compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV) : donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de Rl0, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S020R10, C02R10, C(O)NR10Rn, SOzNR^R11, S02R10, 0C(0)R10, OC(O)NR10Rn, NR10C(O)R , NR10CO2R , (C0-C6) -alquil- C(=NRa)NHRD, (C0-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (Co-C6) -alquil-C(O)NR10Ru, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, 0-(Co-C6)-alquil-C(0)NR10Ru, S (O) :,- (C0-C6) -alquil-C (O) OR10, S (O).- (C0-C6) -alquil-C (O) NR10RU, <C0-Ce?'.-aÍquil-CÍONR^-ÍCo-CeYalquil-NR^R11, (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (Co-Ce) -alquil-NR10-C (O) R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O)OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-S?2NR10Ru, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Ru, arilo, arilalquilo, SO2NR10R , C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R' se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquiio, halo, R4 y NR10Rn, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono, y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0,.-. S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquíl-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de' anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R"1 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R' se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Ru y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se . selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R80 y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0) , -NH, y -N (alquilo) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) ,NR10Rn, S(0):.R10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10R1] 0, NR" S=0, =0). C(=0) N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=O)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10RU) -, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcional ente un doble enlace; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
56. Método para inhibir la MMP-13, que comprende administrar el compuesto de acuerdo con la Fórmula (V) : donde : R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3 COR10, OR10, NR10RU, N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Ru, SO2NR10R11, S02R10, 0C(O)R10, OC(O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (Co-Ce) -alquil-NHC (=NRa) NHR , (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C(O)NR10R , (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, O- (Co-Ce) -alquil-C (O)NR10Rn, s(o; ;C0-C6) -alquil- C(0)OR10, S (O),.- (C0-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6) -alquil- C (O)NR10- (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR ,110-C (O) R ,110U, (C0-C6) -alquil-NRi?-C (0) OR ,10, (C0-C6)-alquil-NR10-C(O) -NR10R , (C0-C6) -alquil-NR10-S?2NR10R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Ru, arilo, arilalquilo, SO2NR10R11, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, halóalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una ? más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroaplo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R'1 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10R11 y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, SO:R80 y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a -8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S(0)..., -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) ,NR10Rn, S(0)xR10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10Rn, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N ( R10) S (=0) 2, S ( =0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y YU\ W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterocic] lio de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; o un N-óxido, sal farmacéuticamente ' aceptable o estereoisómero del mismo.
57. Método para tratar una enfermedad mediada por MMP-13, que comprende administrar, a ' un paciente con necesidad de tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) : donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R:?, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R3 es NRi0R21; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroc cloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alqumilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y ammoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R"° se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrogeno, halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alqumilo, N0 , NR10RU, NR10NR10RU, NR10N=CR10Rn, NR10SO2RU, CN, C(0)OR10, y fluoroalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o mas veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10R y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R80 y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0) , -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; x se selecciona de entre 0-2; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo .
58. Método para tratar una enfermedad mediada por MMP-13, que comprende administrar, a un paciente con necesidad de tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la Fórmula (IV): donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR 1l0u, 0R ,110U, NR -110UDR11 , NO: CN, SO?OR 10 10 C02R C(0 NR^R11, SOrNR^R11 S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (C0-C6)-alquil-NHC(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil- C(0)OR10, (Co-C?-alquil-C(0)NR10Ru, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, O- (Co-Ce) -alquil-C (0)NR1 10UrR-.lUl, S(0)x- (Co-Ce) -alquil- C(0)OR10, S(O)>:-(C0-C6)-alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C(0)NR10- (Co-Ce) -alquil-NR10Ru, (C0-C6) -alquil-NR^R11, (C0- C6)-alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10Rn, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una ••o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembro.-s, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R¿5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Ru y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R80 y SO2NR80RB1, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo,. alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se' toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre' 0, S(0):, -NH, y -N(alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) ::NR10Rn, S(0):R10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10Rn, 0, NR5, S, S-0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N (R10)S(=O)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0R , -C(R10R11)C(R10R11)-, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N ( R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, O, S, S=0 y S(=0)2; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2- -, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
59. Método para tratar una enfermedad mediada por MMP-13, que comprende administrar, a un paciente con necesidad de tratamiento, una cantidad efectiva del compuesto de acuerdo con la Fórmula (V) : donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo , heteroari lo , halo , CF3 , COR10 , OR10 , NR10Rn , N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Rn, SO2NR10Rn, S02R10, 0C(0)R10, OC(O)NR10Ru, NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (Co-C6) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (Co-Cg) -alquil-C (O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, O- (Co-Ce) -alquil-C (O) NR10RU, S (O) x- (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, S(0):,- (Co-Cg) -alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C(0)NR10- (Co-Ce) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (C0-C6)-alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-Ce) -alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, S?2NR10Ru, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10RU, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R"° se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R"1 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, SO2RB0 y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y RB1 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0):.:, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR10Rn, S(0)xR10 y C(0)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10R , 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=0)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Ru, -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=0), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo.
60. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es artritis reumatoide.
61. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es osteoartritis.
62. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es aneurisma aórtico abdominal.
63. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es cáncer.
64. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es inflamación.
65. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es aterosclerosis.
66. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es esclerosis múltiple.
67. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
68. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es artritis reumatoide.
69. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es osteoartritis.
70. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es aneurisma aórtico abdominal .
71. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es cáncer.
72. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es inflamación.
73. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es aterosclerosis.
74. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es esclerosis múltiple.
75. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
76. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es artritis reumatoide.
77. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es osteoartritis.
78. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es aneurisma aórtico abdominal .
79. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es cáncer.
80. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es inflamación.
81. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es aterosclerosis.
82. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es esclerosis múltiple.
83. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 84. Uso de un compuesto de la Fórmula (I): donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R3 es NR20R'1; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalsuilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo, N02 NR10Rn, NR10NR10Rn, NR10N=CR10Rn, NR10SO2Rn, CN, C(0)0R10, y fluoroalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, CfOJNR^R11 y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S(0);.., -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; x se selecciona de entre 0-2; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. 85. Uso de un compuesto de la Fórmula (IV) : donde : R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una mas veces; R" es hidrógeno; R se selecciona de entre el grupo consistente de R 10 , hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10R , N02, CN, S02OR10, C0 R10, C(O)NR10Ru, SO2NR10Rn, S02R10, 0C(0)R 10 OC(O)NR10Rn, NR10C 0)R 11 NR10CO- R 11 (Co-Ce) -alquil- C (=NRa)NHRc ;C0-C6) -alquíl-NHC (=NRa) NHRh ;C0-C6) -alquil- C(0)OR10, (C0-C6) -alquil-C(O)NR10Ru, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, O- (Co-Cg) -alquil-C (O) NR10Rn, S(0)x- (C0-C6) -alquil- C(0)OR ,10 , S (0)x- (C0-C6) -alquil-C (O) NR l?O?oRll, (C0-C6) -alquil- C (O)NR10- (Co-Ce) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10Ru, (Co- Ce) -alquil-NR10-C (O) R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-S?2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(0)NR 10-R-.11 , arilo, arilalquilo,
SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10R"Ll, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4;
R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10R?:? y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, SO2Re0 y SO:NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR^R11, S(0)XR10 y C(O)NR10Ru, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10R , O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S (=0)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-ORn, -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, SY y S(=0)2; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2- -, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del. mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. 86. Uso de un compuesto de la Fórmula (V) : donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R' es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, C02R10, C(O)NR10Rn, SO2NR10Rn, S02R10, 0C(0)R10, OC(O)NR10Rn, NR10C(O)R , NR10CO2R , (C0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (Co-Ce) -alquil-NHC (=NRa ) NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (Co-Ce) -alquil-C (O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH- CN, O- (C0-CÍ -alquil-C (O)NR10Rn, S(0)x- (Co-C6) -alquil- C(0)OR10, S (0)y- (Co-Ce) -alquil-C (O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil- C (O)NR10- (Co-Ce) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10Rn , (C0-
C5) -alquil-NR10-C(O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10Rn, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10Rn, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno-, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R'"5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(0)NR10Rn y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcional ente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R80 y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo-- consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) xNR10Rn, S(0)xR10 y C(O)NR10R , donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10Rn, O, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0),
N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N(R10)S(=O)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C (R10Rn)C (R10Rn) -, -CH2-W- y
W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0) , N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; o un N-óxido, sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómero del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. 87. Uso de un compuesto de la Fórmula (I) : donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R2 es hidrógeno; R3 es NR20R21; R10 y R11 se s-eleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicl-oalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R"° se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, halo, alquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcoxi, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alquenilo, alquinilo, N02, NR10Rn, NR10NR10Rn, NR10N=CR10Rn, NR10SO2Rn, CN, C(0)0R10, y fluoroalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alquenilo, alqumilo y fluoroalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R25 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10R1:L y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o mas veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o mas veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquimlo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y ammoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alqumilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y ammoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre 0, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; y x se selecciona de entre 0-2; donde se usa un fármaco, agente o terapéutico en combinación con el compuesto de la Fórmula I, siendo el fármaco, el agente o el terapéutico, seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocma. 88. Uso de un compuesto de la Fórmula (IV): donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR"5R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R es hidrógeno; R se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, S02OR10, CO:R10, C(O)NR10R , SO2NR10R11, S02R10, OC(0)R10, OC(O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, NR10CO2R , (G.0-C6) -alquil-C(=NRa)NHRb, (Co-Ce) -alquil-NHC (=NRa) NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (Co-Ce) -alquil-C(O)NR10Rn, (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN, 0- (Co-Ce) -alquil-C (O) NR10Rn, S (O) x- (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, S (0)y- (Co-C6) -alquil-C (O) NR10Rn, (C0-C6) -alquilen) NR10- (C0-Cd) -alquil-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10Rn, (CoC6) -alquil-NR10-C (O)R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) -alquil-NR10-C(O) -NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR10-SO2NR10R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo, S?2NR10Rn, C(0)0R10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R7 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, halo, R4 y NR10Rn, donde el alquilo y cicloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y R16 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 ; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R2S se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Ru y haloalquilo, donde el al-quilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R8° y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(O)., -NH, y -N(alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (0) xNR10Rn, S(0)xR10 y C(O)NR10Rn, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10Rn, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10)(C=O), (C=0)N(R10), N(R10) S (=0)2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10R11) -, -CH2-W- y
W se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(R5R10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2;g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; m y n se seleccionan independientemente de entre 0-3, con la condición de que: (1) cuando E está presente, m y n no son ambos 3; (2) cuando E es -CH2-W-, m y n no son 3; y (3) cuando E es un enlace, m y n no son 0; p se selecciona de entre 0-6; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; donde se usa un fármaco, agente o terapéutico en combinación con el compuesto de la Fórmula I, siendo el fármaco, el agente o el terapéutico, seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina. 89. Uso de un compuesto de la Fórmula (V) : donde: R1 se selecciona de entre el grupo consistente de alquilo, cicloalquil-alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y CHR25R21, donde el alquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R" es hidrógeno; R4 se selecciona de entre el grupo consistente de R10, hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, halo, CF3, COR10, OR10, NR10Rn, N02, CN, SO?OR10, C02R10, C(O)NR10Ru, SO2NR10Rn, S02R10, OC(0)R10, OC (O)NR10Rn, NR10C(O)Rn, NR10CO2Rn, (C0-C6)'-alquil-C(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-NHC(=NRa)NHRb, (C0-C6) -alquil-C(0)OR10, (Co-C6) -alquil-C(O)NR10R , (C0-C6) -alquil-C (O) -NH-CN , O- ( Co-Ce ) -a lqui l -C ( O ) NR 110UR. l l , S ( O ) x- ( C0-Ce ) -a lqui l -
C(0)OR10, S(0):,-(Co-C6)-alquil-C(0)NR10Ru, (C0-C6) -alquil- CÍOJNR^-tCo-CYalquil-NR^R11, (C0-C6) -alquil-NR10Ru, (Co- Ce) -alquil-NR10-C (O) R10, (C0-C6) -alquil-NR10-C (O) OR10, (C0-C6) - alquil-NR10-C(O)-NR10Rn, (C0-C6) -alquil-NR^-SOzNR^R11, donde cada grupo R4 es opcionalmente sustituido por uno o más • grupos R14; R5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, C(O)NR10Rn, arilo, arilalquilo,
SO2NR10Rn, C(0)OR10 y CN, donde el alquilo, arilo y arilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R8 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, OR10, NR10RU, CN, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalqui?o, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R10 y R11, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroát-omo seleccionado de entre 0, S, o NR50 y que es opcionalmente sustituido una o más veces; R14 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo, heterociclilalquilo y halo, donde el alquilo, arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R15 y Rl0 cuando se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo seleccionado de entre el grupo consistente de anillo arilo de 6 miembros, anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, anillo cicloalquilo de 5 a 8 miembros, anillo heterociclilo de 5 a 8 miembros, anillo cicloalquenilo de 5 a 8 miembros y anillo heterocicloalquenilo de 5 a 8 miembros, donde el anillo es opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4; R20 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno y alquilo, donde el alquilo es opcionalmente sustituido una o más veces; R21 es un sistema de anillo bicíclico o tricíclico, donde al menos un anillo es parcialmente saturado, y donde el sistema de anillo bicíclico o tricíclico fusionado es opcionalmente sustituido una o más veces; R'5 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, C(O)NR10Rn y haloalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R50 se selecciona de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo., arilo, heteroarilo, C(0)R80, C(O)NR80R81, S02R80 y SO2NR80R81, donde el alquilo, arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; R80 y R81 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo, donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y aminoalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces, o R80 y R81, cuando se toman junto con el nitrógeno al que están unidos, completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y opcionalmente un heteroátomo seleccionado de entre O, S(0)x, -NH, y -N (alquil) y que es opcionalmente sustituido una o más veces; Ra y Rb se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente de hidrógeno, CN, alquilo, haloalquilo, S (O) ,NR10Rn, S(0),R10 y C(0)NR10Ru, donde el alquilo y haloalquilo son opcionalmente sustituidos una o más veces; E se selecciona de entre el grupo consistente de un enlace, CR10RU, 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, C(=0), N(R10) (C=O), (C=0)N(R10), N (R10) S (=0) 2, S (=0) 2N (R10) , C=N-0Rn, -C(R10R11)C(R10R11)-, -CH2-W- y se selecciona de entre el grupo consistente de 0, NR5, S, S=0, S(=0)2, N(R10) (C=O), N(R10)S(=O)2 y S (=0) 2N (R10) ; U se selecciona de entre el grupo consistente de C(RDR10), NR5, 0, S, S=0 y S(=0)2; Q se selecciona de entre el grupo consistente de cicloalquilo de 3-7 miembros, heterociclilo de 4-7 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros y arilo de 6 miembros; g y h se seleccionan independientemente de entre 0-2; q se selecciona de entre 0-4; x se selecciona de entre 0-2; y donde la línea punteada representa opcionalmente un doble enlace; donde se usa un fármaco, agente o terapéutico en combinación con el compuesto de la Fórmula I, siendo el fármaco, el agente o el terapéutico, seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de C0X-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina. 90. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad se selecciona de entre el grupo consistente de metotrexato, azatioptrineluflunomida, penicilamina, sales de oro, micofenolato, mofetilo y ciclofosfamida . 91. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el fármaco antiinflamatorio no esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de piroxicam, quetoprofeno, naproxeno, indometacina, e ibuprofeno .
92. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona de entre el grupo consistente de rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
93. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el inhibidor de COX-1 es piroxicam.
94. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el inmunosupresor se selecciona de entre el grupo consistente de metotrexato, ciclosporina, leflunimida, tacrolimus, rapamicina y sulfasalacina.
95. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de p-metasona, prednisona, cortisona, prednisolona y dexametasona.
96. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que el modificador- de . la respuesta biológica se selecciona de entre el grupo consistente de anticuerpos anti-TNF, antagonistas de TNF-a, antagonistas de IL-1, y moléculas antiadhesión de anti- CD40, anti-CD28, IL-10.
97. Uso de acuerdo con la reivindicación 87 caracterizado en que los otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios son seleccionados de entre el grupo consistente de inhibidores de qumasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de quimiocina, talidomida, inhibidores de leucotrieno y otros inhibidores de molécula pequeña de producción de la citocina proinflamatoria.
98. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad se selecciona de entre el grupo consistente de metotrexato, azatioptrineluflunomida, penicilamina, sales de oro, micofenolato, mofetilo y ciclofosfamida .
99. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el fármaco antiinflamatorio no esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de piroxicam, quetoprofeno, naproxeno, indometacina, e ibuprofeno.
100. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona de entre el grupo consistente de rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
101. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el inhibidor de COX-1 es piroxicam.
102. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el inmunosupresor se selecciona de entre el grupo consistente de metotrexato, ciclosporina, leflunimida, tacrolimus, rapamicina y sulfasalacina.
103. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de p-metasona, prednisona, cortisona, prednisolona y dexametasona.
104. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que el modificador de la respuesta biológica se selecciona de entre el grupo consistente de anticuerpos anti-TNF, antagonistas de TNF-a, antagonistas de IL-1, y moléculas antiadhesión de anti- CD40, anti-CD28, IL-10.
105. Uso de acuerdo con la reivindicación 88 caracterizado en que los otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios son seleccionados de entre el grupo consistente de inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de quimiocina, talidomida, inhibidores de leucotrieno y otros inhibidores de molécula pequeña de producción de la citocina proinflamatoria.
106. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que el fármaco antirreumático modificador de la enfermedad se selecciona de entre el grupo consistente de metotrexato, azatioptrineluflunomida , penicilamina, sales de oro, micofenolato, mofetilo y ciclofosfamida .
107. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que el fármaco antiinflamatorio no esteroide se selecciona de entre el grupo consistente de piroxicam, quetoprofeno, naproxeno, indometacina, e íbuprofeno .
108. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona de entre el grupo consistente de rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
109. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que el inhibidor de COX-1 es piroxicam.
110. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que el inmunosupresor se selecciona de entre el grupo consistente de metotrexato, ciclosporina, leflunimida, tacrolimus, rapamicina y sulfasalacina.
111. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que el esteroide se selecciona de entre el -. grupo consistente de p-metasona, prednisona, cortisona, prednisolona y dexametasona.
112. Uso de acuerdo con la reivindicación' 89 caracterizado en que el modificador de la respuesta biológica se selecciona de entre el grupo consistente de anticuerpos anti-TNF, TNF-a antagonistas, IL-1 antagonistas, y moléculas antiadhesión de anti- CD40, anti-CD28, IL-10.
113. Uso de acuerdo con la reivindicación 89 caracterizado en que los otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios son seleccionados de entre el grupo consistente de inhibidores de quinasa p38, inhibidores de PDE4, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de quimiocina, talidomida, inhibidores de leucotrieno y otros inhibidores de molécula pequeña de producción de la citocina proinflamatoria.
114. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, un portador farmacéuticamente aceptable y un fármaco, agente o terapéutico seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina.
115. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 114, caracterizada en que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona de entre el grupo consistente de rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
116. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 114, caracterizada en que el inhibidor de COX-1 es piroxicam.
117. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, un portador farmacéuticamente aceptable y un fármaco, agente o terapéutico seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocma.
118. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizada en que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona de entre el grupo consistente de rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
119. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 117, caracterizada en que el inhibidor de COX-1 es piroxicam.
120. Composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, un portador farmacéuticamente aceptable y un fármaco, agente o terapéutico seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antunflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina.
121. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 114, caracterizada en que el inhibidor selectivo de COX-2 se selecciona de entre el grupo consistente de rofecoxib, celecoxib, y valdecoxib.
122. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 114, caracterizada en que el inhibidor de COX-1 es piroxicam.
123. Uso de un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente de: 25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13.
124. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 123, caracterizado en que se usa un fármaco, un agente o un terapéutico en combinación con el compuesto, siendo el fármaco, el agente o el terapéutico, seleccionados de entre el grupo consistente de: (a) un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad; (b) un fármaco antiinflamatorio no esteroide; (c) un inhibidor selectivo de COX-2; (d) un inhibidor de COX-1; (e) un inmunosupresor; (f) un esteroide; (g) un modificador de la respuesta biológica; y (h) otros agentes o terapéuticos antiinflamatorios útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por quimiocina.
125. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es dolor.
126. Método de acuerdo con la reivindicación- 57, caracterizado en que la enfermedad es dolor inflamatorio.
127. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es dolor de huesos.
128. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad es dolor de articulaciones.
129. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es dolor.
130. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es dolor inflamatorio.
131. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es dolor de huesos.
132. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad es dolor de articulaciones .
133. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es dolor.
134. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es dolor por inflamación.
135. Método de acuerdo con- la .reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es dolor de huesos.
136. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad es dolor de articulaciones.
137. Método de acuerdo con la reivindicación 57, caracterizado en que la enfermedad se selecciona de entre el grupo consistente de: artritis reumatoide, osteoartritis, aneurisma aórtico abdominal, cáncer, inflamación, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades oculares, enfermedades neurológicas, enfermedades siquiátricas, trombosis, infección bacterial, enfermedad de Parkmson, fatiga, temblor, retinopatía diabética, enfermedades de la retina, envejecimiento, demencia, cardiomiopatía, daño renal tubular, diabetes, psicosis, disquinesia, anormalidades pigmentarias, sordera, síndromes inflamatorio y fibrótico, síndrome intestinal, alergias, enfermedad de Alzheimer, formación de placa arterial, infección viral, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, daño por reperfusión, trauma, exposición química o daño por oxidación de los tejidos, dolor, dolor inflamatorio, dolor de huesos y dolor de articulaciones.
138. Método de acuerdo con la reivindicación 58, caracterizado en que la enfermedad se selecciona de entre el grupo consistente de: artritis reumatoide, osteoartritis, aneurisma aórtico abdominal, cáncer, inflamación, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades oculares, enfermedades neurológicas, enfermedades siquiátricas, trombosis, infección bacterial, enfermedad de Parkinson, fatiga, temblor, retinopatía diabética, enfermedades vasculares de la retina, envejecimiento, demencia, cardiomiopatía, daño renal tubular, diabetes, psicosis, disquinesia, anormalidades pigmentarias, sordera, síndromes inflamatorio y fibrótico, síndrome intestinal, alergias, enfermedad de Alzheimer, formación de placa arterial, infección viral, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, daño por reperfusión, trauma, exposición química o daño por oxidación de los tejidos, dolor, dolor inflamatorio, dolor de huesos y dolor de articulaciones.
139. Método de acuerdo con la reivindicación 59, caracterizado en que la enfermedad se selecciona de entre el grupo consistente de: artritis reumatoide, osteoartritis, aneurisma aórtico abdominal, cáncer, inflamación, aterosclerosis, esclerosis múltiple, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades oculares, enfermedades neurológicas, enfermedades siquiátricas, trombosis, infección bacterial, enfermedad de Parkinson, fatiga, temblor, retinopatía diabética, enfermedades vasculares de la retina, envejecimiento, demencia, cardiomiopatía, daño renal tubular, diabetes, psicosis, disquinesia, anormalidades pigmentarias, sordera, síndromes inflamatorio y fibrótico, síndrome intestinal, alergias, enfermedad de Alzheimer, formación de placa arterial, infección viral, apoplejía, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, daño por reperfusión, trauma, exposición química o daño por oxidación de los tejidos, dolor, dolor inflamatorio, dolor de huesos y dolor de articulaciones.
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