KR20060026060A - 피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법 - Google Patents

피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그제조 방법 Download PDF

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Abstract

신규한 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염, 그 결정, 그 제조 방법 및 그 중간체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염은 열안정성이 매우 우수한 화합물이다. 또한, 신규 제조 방법에 따르면 중간체인 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 효율적으로 또한 고수율로 제조할 수 있다.
화학식 I
Figure 112005075776326-PCT00021
Ar은 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠환 등을 나타내고, R1은 C1∼8 알킬, 2∼8 알케닐, C2∼8 알키닐 등을 나타낸다.

Description

피라졸로피리미딘 화합물의 메탄술폰산염, 그 결정 및 그 제조 방법{METHANESULFONIC ACID SALT OF PYRAZOLOPYRIMIDINE COMPOUND, CRYSTAL THEREOF, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염, 그 결정, 그 제조 방법 또는 그 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
코르티코트로핀 방출 인자(Corticotropin Releasing Factor: CRF)는 1981년에 양의 시상(thalami) 하부로부터 단리된 41개의 아미노산 펩티드이다. 이 CRF는 시상 하부로부터 방출되고, 뇌하수체로부터의 부신피질 자극 호르몬(ACTH)의 분비조절을 담당하고 있는 것이 시사되었다[Science, 218, 377-379(1982)].
CRF의 자극에 의해 분비된 ACTH는 부신피질로부터의 코르티솔 분비를 자극하고 있어, 생식, 성장, 위장기능, 염증, 면역계, 신경계 등에 대한 전신적인 작용에 관련된다. 따라서, CRF는 이들 기능의 조절 인자로서 작용한다고 생각되고 있다. 이들로부터 CRF의 중추신경계나 정신신경계 질환, 또한 말초장기 질환에의 관여가 주목되고 있다.
WO02/053565호에는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 CRF 길항 작용을 갖 는 취지의 기재가 있다(WO02/053565호 참조).
Figure 112005075776326-PCT00001
상기 식에서 XA 및 YA는 각각 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고(단, 2개는 동시에 질소 원자를 나타내지 않음), WA는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며, UA 및 ZA는 각각 독립적으로 CR2A, NR13A, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, C=O 또는 C=S를 나타내고,
R2A는 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬, (iii) C2∼8 알케닐, (iv) C2∼8 알키닐, (v) 할로겐 원자, (vi) 트리플루오로메틸, (vii) 시아노, (viii) 니트로, (ix) NR9AR10A, (x) OR11A, (xi) SH, (xii) S(O)nAR12A, (xiii) COR11A, (xiv) COOR11A, (xv) CONR9AR10A, (xvi) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (xvii) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, 또는 (xviii) 치환되어 있는 C1∼4 알킬을 나타내며,
Figure 112005075776326-PCT00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며,
Figure 112005075776326-PCT00003
는 C1∼4 알킬, C1∼4 알콕시, 할로겐 원자 및 트리플루오로메틸로부터 선택되는 기 1∼3개로 치환되어 있거나 혹은 무치환의 C4∼6 탄소환, 또는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 적어도 1개 함유하는 4∼6원의 복소환을 나타내고,
R1A는 (i) 치환 혹은 무치환의 C1∼8 알킬, (ii) 치환 혹은 무치환의 C2∼8 알케닐, (iii) 치환 혹은 무치환의 C2∼8 알키닐, (iv) NR4AR5A, (v) OR6A, (vi) SH, (vii) S(O)nR7A, (viii) COR6A, (ix) COOR6A, (x) CONR4AR5A, (xi) NR8ACOR6aA, (xii) NR8ACOOR6A, (xiii) NR8ACONR4AR5A, (xiv) 치환 혹은 무치환의 C3∼15의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, 또는 (xv) 치환 혹은 무치환의 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼15원의 단일환 혹은 이중환식 복소환을 나타낸다.
또한, 상기 팜플렛 중에 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘염산염이 기재되어 있다.
한편, 상기 팜플렛에는 화학식 A로 표시되는 화합물의 중간체로서, 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
Figure 112005075776326-PCT00004
상기 식에서 R2A-a는 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬, (iii) C2∼8 알케닐, (iv) C2∼8 알키닐, (v) 할로겐 원자, (vi) 트리플루오로메틸, (vii) 시아노, (viii) 니트로, (ix) NR9AR10A, (X) OR11A, (xi) SH, (xii) S(O)nR12A, (xiii) COR11A, (xiv) COOR11A, (xv) CONR9AR10A, (xvi) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (xvii) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, 또는 (xviii) 치환되어 있는 C1∼4 알킬을 나타내지만, OH, 시아노, =N-OR11A 또는 이들을 함유하는 기는 나타내지 않고, R3A-a는 (i) 치환되어 있는 C5∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, 또는 (ii) 치환되어 있는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 5∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환을 나타내지만, 이들 기 중에 OH, 시아노, =N-OR11A 또는 이들을 함유하는 기를 나타내지 않는다.
화학식 B로 표시되는 화합물 중, 1-시아노-1-(2-메틸-4-메톡시페닐)프로판-2-온(화합물 B-1) 및 1-시아노-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-온(화합물 B-2)이 참고예로서 기재되고, 또한 이들은 이하의 반응식 A 및 B에 나타내는 방법에 의 해 제조되는 것이 표시되어 있다.
Figure 112005075776326-PCT00005
Figure 112005075776326-PCT00006
[공정 a]는 4염화탄소 중, 1,2-디메틸-4-메톡시벤젠과, N-브로모숙신이미드 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴을 반응시키고, 그 후 시안화나트륨과 더 반응시켜 행해진다.
[공정 b]는 아세트산에틸 중, 공정 a에서 얻은 화합물과 금속나트륨을 반응시켜 행해진다.
[공정 c]는 테트라히드로푸란 중, n-부틸리튬의 존재하에 3-클로로-4-브로모아니솔과, 붕산트리이소프로필을 반응시켜 행해진다.
[공정 d]는 디메톡시에탄/물의 혼합 용매 중, 탄산수소나트륨 및 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐의 존재하에 공정 c에서 얻은 화합물과 4-요오드-5-메틸이속 사졸을 반응시켜 행해진다.
[공정 e]는 메탄올 중, 공정 d에서 얻은 화합물과 나트륨메톡시드를 반응시켜 행해진다.
WO02/053565호에는 구체적인 화합물로서 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘염산염이 기재되어 있다. 그러나, 이 염산염 화합물은 열안정성이 나빠서 어느 온도 이상에서 염산의 이탈이 발생하였다. 또한, 결정성도 나빠서 그 결정 취득율은 대단히 낮았다.
이와 같이 열안정성이 뒤떨어지고, 또한 결정 취득율이 낮은 염산염 화합물은 안정 공급이 곤란하며, 그 제제의 제조 과정에서 가열이 필요한 경우에는 문제를 일으키기 때문에, 의약품 원약으로서는 바람직하지 못하였다.
한편, 상기 팜플렛에 기재되어 있는 화학식 B로 표시되는 중간체의 제조 방법 중, 반응식 A 중의 [공정 b]의 금속나트륨을 이용하는 반응은 강알칼리에서의 반응이기 때문에 특수한 설비를 필요로 하여 공업적 생산에는 부적합하다. 또한, [공정 a] 및 [공정 b]의 2공정에서의, 화합물 B-1의 합계 수율은 59%보다 낮았다.
반응식 B에 표시되는 반응 중, [공정 d]에서 이용하고 있는 4-요오드-5-메틸이속사졸은 그 합성 원료의 메틸이속사졸을 대량으로 입수하는 것이 곤란하여 공업적 생산에는 부적당한 화합물이었다. 또한, 화합물 B-2의 제조에는 3공정이 필요하고, 그 합계 수율은 27%보다 낮았다.
이와 같이 상기 팜플렛에 기재한 제조 방법은 공정수가 많고, 목적물의 수율 저하 및 공업적 생산성이 뒤떨어지는 것 등의 문제를 갖는 것이었다.
본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행한 결과, 신규한 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염 및 그 신규 결정이 목적을 달성하는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명의 발명자들은 균일계 촉매하에 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시키는 1공정의 반응으로 효율적으로, 또한 높은 수율로 의약품으로서 유용한 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 제조 중간체인 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 얻을 수 있는 제조 방법을 발견하였다.
[화학식 II]
Figure 112005075776326-PCT00007
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 III]
Figure 112005075776326-PCT00008
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
[화학식 I]
Figure 112005075776326-PCT00009
상기 식에서 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.
도 1은 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 시차주사열량측정 차트를 도시한 도면.
도 2는 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘염산염의 시차주사열량측정 차트를 도시한 도면.
도 3은 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼 차트를 도시한 도면.
도 4는 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염 결정의 적외선 흡수(IR) 스펙트럼 차트를 도시한 도면.
도 5는 화합물 1의 단결정 X선 구조 해석 데이터를 도시한 도면.
도 6은 화합물 1의 단결정 X선 구조 해석 데이터를 도시한 도면.
즉, 본 발명은 하기 1 내지 23에 관한 것이다.
1. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염.
2. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 결정.
3. 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼인 상기 2에 기재한 결정.
4. 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ가 8.96, 12.70, 13.69, 14.98, 15.74, 16.38, 17.63, 18.98, 19.71, 20.49, 21.37, 22.26, 22.88, 23.76, 24.70, 25.79, 26.57°인 상기 2에 기재한 결정.
5. 적외 흡수 스펙트럼이 도 4에 도시되는 적외 흡수 스펙트럼인 상기 2에 기재한 결정.
6. 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533, 522 ㎝-1에 흡수를 갖는 상기 2에 기재한 결정.
7. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘과, 메탄술폰산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 제조 방법.
8. 상기 1에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
9. 상기 2 내지 6 중 어느 하나에 기재한 결정을 유효 성분으로서 1% 이상 함유하는 의약 조성물.
10. CRF 길항제인 상기 8에 기재한 의약 조성물.
11. CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 상기 8에 기재한 의약 조성물.
12. CRF 개재성 질환이 정신신경계 질환 또는 소화기계 질환인 상기 11에 기재한 의약 조성물.
13. 정신신경계 질환이 기분 장애, 불안 장애, 스트레스 관련 장애, 섭식 장애, 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증, 기질성 정신 장애, 통합 실조증, 또는 주의 결함 다동성 장애인 상기 12에 기재한 의약 조성물.
14. 소화기계 질환이 과민성 장 증후군 또는 스트레스에 따른 위장 기능 장애인 상기 12에 기재한 의약 조성물.
15. 기분 장애가 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 분만 후 우울증, 소아 학대 유발성 우울증, 쌍극성 감정 장애, 또는 월경전 불쾌 기분 장애인 상기 13에 기재한 의약 조성물.
16. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염과, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 모노아민옥시다제 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 세로토닌 선택적 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 정신 자극제, 항불안제, 항정신병약, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체 리간드, NK1 길항제, 소화관 기능 조정제, 5-HT3 길항제, 5-HT4 작동제, 항콜린제, 지사제, 완하제 및 자율신경 조정제로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 이루어지는 의약.
17. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염을 유효 성분으로서 함유하는 CRF 길항제.
18. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염을 함유하는 주사제.
19. 용해 보조제 및/또는 pH 조정제를 함유하는 상기 18에 기재한 주사제.
20. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF를 길항하는 방법.
21. CRF 길항제를 제조하기 위한 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 사용.
22. 균일계 촉매의 존재하에 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법.
[화학식 II]
Figure 112005075776326-PCT00010
상기 식에서 Ar은 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 1,3-디옥사인단 또는 벤조티아디아졸환을 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.
[화학식 III]
Figure 112005075776326-PCT00011
상기 식에서 R1은 (i) C1∼8 알킬, (ii) C2∼8 알케닐, (iii) C2∼8 알키닐, (iv) 트리플루오로메틸, (v) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (vi) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, (vii) 트리플루오로메틸, NR3R4(기 중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) C1∼4 알킬, (iii) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (iv) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, 또는 (v) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환으로, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 또는 이중환식 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬을 나타냄), OR5(기 중, R5는 (i) 수소 원자, (ii) C1∼4 알킬, (iii) C5∼6의 탄소환, (iv) 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환, 또는 (v) C5∼6의 탄소환 혹은 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬을 나타냄), S(O)nR6(기 중, n은 0, 1 또는 2를 나타내고, R6은 (i) C1∼4 알킬, (ii) C5∼6의 탄소환, (iii) 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환, 또는 (iv) C5∼6의 탄소환 혹은 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬을 나타냄), COR5, COOR5, CONR3R4, C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환 및 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환으로부터 선택되는 기 1∼2개로 치환된 C1∼4 알킬을 나타내고, M은 금속 원자를 나타낸다.
[화학식 I]
Figure 112005075776326-PCT00012
상기 식에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
23. 균일계 촉매가 팔라듐계의 균일계 촉매인 상기 22에 기재한 제조 방법.
본 발명의 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염[이하, 화합물 (1)이라 약칭함]은 신규 화합물이다.
또한, 놀랍게도 화합물 (1)은 도 1에 도시된 DSC(시차주사열량측정) 차트에 있어서 196.1°로 흡열 피크를 갖는 것으로부터 알 수 있는 바와 같이, 열안정성이 매우 우수한 화합물이다.
한편, WO02/053565호에 기재한 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘염산염의 DSC 차트를 도 2에 도시한다. 도 2는 도 1과 같이 안정된 DSC 곡선을 나타내지 않고, 40℃ 부근에서 한번 큰 변화를 일으키며, 50℃를 초과하여 서서히 변화를 일으키고 있다.
상기한 결과로부터, 염산염은 열에 불안정한 화합물이지만, 본 발명의 메탄술폰산염은 열안정성이 매우 우수한 화합물인 것을 알 수 있다. 염의 차이가 열안정성에 이와 같이 크게 영향을 미치는 것은 매우 놀랄만한 일이며, 쉽게 상도할 수 있는 것은 아니었다.
또한, 본 화합물은 용해성, 체내 동태도 매우 우수하다. 또한, 후술하는 실시예에 있어서 98%라고 하는 높은 취득율로 얻어지고 있는 바와 같이, 그 결정 취득율이 매우 높은 화합물이기도 하며, 의약품 원약으로서 공업적 생산에 매우 적합한 화합물이다.
이러한 우수한 특성을 갖는 본 발명 화합물 (1)은 안정적으로 공급할 수 있으며, 공업적 생산에 적합하고, 또한 제제 형성성도 매우 우수한 화합물이다.
[독성]
화합물 (1)의 독성은 충분히 낮은 것으로서, 의약품으로서 사용하기 위해서 충분히 안전하다는 것이 확인되었다.
[의약품에의 적용]
화합물 (1)은 CRF 수용체와 결합하고, 길항 작용을 나타내기 때문에, CRF 개재성 질환, 예컨대, 정신신경계 질환, 소화기계 질환, 호흡기계 질환, 내분비성 질 환, 대사성 질환, 순환기계 질환, 피부질환, 요로성기계 질환, 안질환, 근골격계 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다고 생각된다.
보다 구체적으로는, 정신신경계 질환으로서는, 예컨대 기분 장애[예컨대, 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 분만 후 우울증, 소아 학대 유발성 우울증, 쌍극성 감정 장애, 월경전 불쾌 기분 장애), 불안 장애(전반성 불안 장애, 패닉 장애, 강박성 장애, 공포증성 불안 장애(고소공포증, 폐소공포증, 광장공포증, 사회공포증 등)], 스트레스 관련 장애(예컨대, 심리적 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 스트레스 유도성 면역 억제, 스트레스 유발성 두통, 스트레스 유발성 열, 스트레스 유발성 진통, 수술 습격 스트레스, 스트레스에 따른 위장 기능 장애, 과민성 장 증후군), 섭식 장애(예컨대, 신경성 식욕부진증, 과식증, 신경성 구토증), 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증(예컨대, 알코올 금단 증상, 알코올 의존증, 약물중독, 약물 의존증), 기질성 정신 장애(예컨대, 알츠하이머형 노인성 치매, 다경색성 치매증), 통합 실조증, 주의 결함 다동성 장애, 신경 변성 질환(예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성측색경화증(루게릭병), 동통, 경련성 질환(예컨대, 경련, 근경련), 발작성 장애(예컨대, 간질, 발작, 편두통) 혹은 수면 장애(예컨대, 비기질성 수면 장애, 섬유근통성 수면 장애)를 들 수 있고, 소화기계 질환으로서는 예컨대 소화성 궤양, 염증성 장질환(예컨대, 궤양성 대장염, 크론병), 과민성 장 증후군, 스트레스에 따른 위장 기능 장애, 설사 혹은 변비를 들 수 있고, 호흡기계 질환으로서는, 예컨대 천식, 기관지염, 만성폐색성 폐질환 혹은 알레르기성 비염을 들 수 있고, 내분비성 질환으로서는, 예컨대 갑상 선 기능 장애 증후군, 쿠싱병 혹은 항이뇨 호르몬 부적합 분비 증후군을 들 수 있고, 대사성 질환으로서는 예컨대 비만증 혹은 저혈당을 들 수 있으며, 순환기계 질환으로서는 예컨대 고혈압, 허혈성 심질환, 빈맥, 울혈성 심부전 혹은 뇌혈관질환을 들 수 있고, 피부 질환으로서는 예컨대 아토피성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염 혹은 건선을 들 수 있으며, 요로성기계 질환으로서는 예컨대 배뇨 장애, 빈뇨 혹은 요실금을 들 수 있고, 안질환으로서 예컨대 포도막염을 들 수 있으며, 또는 근골격계 질환으로서 예컨대 만성관절 류머티스, 변형성 골관절증 또는 골다공증을 들 수 있다.
화합물 (1)은 하기 1) 내지 3)을 위해 다른 약제와 조합하여 병용제로서 투여하여도 좋다.
1) 그 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강
2) 그 화합물의 동태·흡수 개선, 투여량의 저감 및/또는
3) 그 화합물의 부작용의 경감
화합물 (1)과 다른 약제의 병용제는 하나의 제제 속에 양 성분을 배합한 배합제의 형태로 투여하여도 좋고, 또한 각각의 제제로 하여 투여하는 형태를 취하여도 좋다. 이 각각의 제제로 하여 투여하는 경우에는 동시 투여 및 시간차에 의한 투여가 포함된다. 또한, 시간차에 의한 투여는 화합물 (1)을 먼저 투여하고, 다른 약제를 나중에 투여하여도 좋으며, 다른 약제를 먼저 투여하고, 화합물 (1)을 나중에 투여하여도 좋다. 각각의 투여 방법은 동일하여도 좋고 달라도 좋다.
상기 병용제에 의해 예방 및/또는 치료 효과를 발휘하는 질환은 특별히 한정 되지 않고, 화합물 (1)의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강시키는 질환이면 좋다.
화합물 (1)의 기분 장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 항우울제(예컨대, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 모노아민옥시다제(MAO) 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 세로토닌 선택적 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 재흡수 억제제), 정신 자극제, 항불안제, 항정신병약, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체(MBR) 리간드, NK1 길항제 등을 들 수 있다.
화합물 (1)의 불안 장애에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 항불안제(예컨대, 벤조디아제핀계, 티에노디아제핀계, 비벤조디아제핀계), MBR 리간드를 들 수 있다.
화합물 (1)의 과민성 장 증후군에 대한 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강을 위한 다른 약제로서는 예컨대 소화관 기능 조정제, 5-HT3 길항제, 5-HT4 작동제, 항콜린제, 지사제, 완하제, 자율신경 조정제, 항우울제, 항불안제를 들 수 있다.
항우울제로서는 예컨대 삼환계 항우울제(예컨대, 염산아미트리프틸린, 염산이미프라민, 염산클로미프라민, 염산도술레핀(dosulepin hydrochloride), 염산노르트립티린, 염산로페프라민(lofepramine hydrochloride), 말레인산트리미프라민, 아목사핀), 사환계 항우울제(예컨대, 염산마프로틸린, 염산미안세린, 말레인산세티프 틸린), MAO 억제제(염산사프라진), SNRI(예컨대, 염산밀나시프란, 염산벤라팍신), SSRI(예컨대, 말레인산플루복사민, 염산파록세틴, 염산플루옥세틴, 염산시탈로프람), 세로토닌 재흡수 억제제(예컨대, 염산트라조돈)을 들 수 있다.
항불안제로서는 예컨대 벤조디아제핀계(예컨대, 알프라졸람, 옥사제팜, 클록사졸람, 클로라제프산2칼륨, 클로르다아제폭시드, 디아제팜, 토피소팜, 트리아졸람, 프라제팜, 플루디아제팜, 플루타졸람, 플루토프라제팜, 브로마제팜, 멕사졸람, 메다제팜, 로프라제프산에틸, 로라제팜), 티에노디아제핀계(예컨대, 에티졸람, 클로티아제팜, 클로티아제팜), 비벤조디아제핀계(예컨대, 구연산탄도스피론, 염산히드록실딘)를 들 수 있다.
정신 자극제로서는 예컨대 염산메틸페니데이트, 페몰린을 들 수 있다.
항정신병약으로서는 설피리드, 염산트라조돈, 세로토닌·도파민 길항제(예컨대, 리스페리돈, 염산페로스피론 수화물, 푸마르산쿠에티아핀, 올란자핀을 들 수 있다.
소화관 기능 조정제로서는 예컨대, 말레인산트리메부틴, 폴리카르보필칼슘을 들 수 있다.
5-HT3 길항제로서는 예컨대 알로세트론을 들 수 있다.
5-HT4 작동제로서는 예컨대 테라세로드, 시사프리드, 구연산모사프리드를 들 수 있다.
화합물 (1)과 다른 약제의 질량비는 특별히 한정되지 않는다.
다른 약제는 임의의 2종 이상을 조합하여 투여하여도 좋다.
또한, 화합물 (1)의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하는 다른 약제에는 상기한 메카니즘에 기초하여 현재까지 발견되고 있는 것뿐만 아니라 금후 발견되는 것도 포함된다.
제제로서는 예컨대 경구 투여를 위한 내복용 고형제, 내복용 액제 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등을 들 수 있다.
경구 투여를 위한 내복용 고형제에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다. 캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 내복용 고형제에 있어서는, 활성 물질은 그대로 또는 부형제(락토오스, 만니톨, 글루코오스, 미결정 셀룰로오스, 전분 등), 결합제(히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등), 붕괴제(섬유소 글리콜산칼슘 등), 활택제(스테아린산마그네슘 등), 안정제[예컨대, 산화방지제(예컨대, 아황산염, 피로아황산나트륨, 아스코르빈산)], 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트류(예컨대, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 65, 폴리솔베이트 80), 매크로골류(예컨대, 매크로골 200, 매크로골 400, 매크로골 1000, 매크로골 1500, 매크로골 4000, 매크로골 6000, 매크로골 20000), 에탄올, 글리세린, 카르복시메틸셀룰로오스) 등과 혼합되어 통상적인 방법에 따라 제제화하여 이용된다. 또한, 필요에 따라 코팅제(백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 등)로 피복되어 있어도 좋고, 또한 2이상의 층으로 피복되어 있어도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 내복용 액제는 약제적으로 허용되는 수제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함한다. 이러한 액제에 있어서는 활성 물질이 일반적으로 이용되는 희석제(정제수, 에탄올 또는 이들의 혼액 등)에 용해, 현탁 또는 유화된다. 또한, 이 액제는 습윤제, 현탁화제, 유화제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제, 완충제 등을 함유하고 있어도 좋다.
비경구 투여를 위한 주사제로서는 용액, 현탁액, 유탁액 및 용시 용제에 용해 또는 현탁하여 이용하는 고형의 주사제를 포함한다. 주사제는 활성 물질을 용제에 용해, 현탁 또는 유화시켜 이용된다. 용제로서는 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 식물유, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올과 같은 알코올류 등 및 이들의 조합이 이용된다. 또한, 이 주사제는 안정제(예컨대, 산화방지제(예컨대, 아황산염, 피로아황산나트륨, 아스코르빈산)), 용해보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산, 폴리솔베이트류(예컨대, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 65, 폴리솔베이트 80), 매크로골류(예컨대, 매크로골 200, 매크로골 400, 매크로골 1000, 매크로골 1500, 매크로골 4000, 매크로골 6000, 매크로골 20000), 에탄올, 글리세린, 카르복시메틸셀룰로오스), pH 조정제(예컨대, 염산, 구연산, 구연산나트륨, 아세트산, 타르타르산, 호박산, 아르기닌, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메글루민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨), 현탁화제, 유화제, 무통화제(예컨대, 클로로부탄올, 크레아티닌, 이노시톨), 완충제(예컨대, 인산, 인산3나트륨, 인산수소나트륨, 인산2칼륨, 인산2수소칼 륨, 인산2수소나트륨), 보존제(예컨대, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산에틸, 파라옥시안식향산프로필, 파라옥시안식향산부틸) 등을 포함하고 있어도 좋다. 이들은 최종 공정에서 멸균하거나 무균 조작법에 의해 제조된다. 또한, 무균의 고형제, 예컨대 동결 건조품을 제조하고, 그 사용 전에 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용제, 예컨대 생리식염수, 5% 글루코오스 용액 등에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 외용제로서는 예컨대 연고제, 겔제, 크림제, 찜질제, 패치제, 리니멘트제, 분무제, 흡입제, 스프레이제, 점안제 및 점비제 등이 포함된다. 이들은 활성 물질을 함유하며, 공지의 방법 또는 통상 사용되고 있는 처방에 의해 제조, 조제된다.
비경구 투여를 위한 기타 제제의 형태로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 함유하며, 통상적인 방법에 의해 처방되는 직장내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 (1)은 이하의 데이터에 의해 특정되는 신규한 결정이다.
즉, 그 결정은 Cu-Kα선을 조사하여 얻어진 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 3에 도시되고, 또한, 이하의 표 1에서 표시되는 회절각(2θ) 및 상대 강도의 데이터에 의해 특징된다.
Figure 112005075776326-PCT00013
또한, ATR법에 의해 측정된 적외 흡수(IR) 스펙트럼은 도 4에 도시되고, 또한 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533, 522 ㎝-1의 흡수 피크에 의해서도 특징된다.
또한, 그 DSC 차트는 도 1에 도시되고, 196.1℃의 흡열 피크에 의해서도 특징된다.
화합물 (1)의 결정은 본 명세서에 기재한 물리 화학적 성질에 의해 특정되는 것이지만, 각 분석 데이터는 그 성질상 다소 변할 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다.
예컨대, 분말 X선 회절 스펙트럼 데이터의 성질상, 결정의 동일성 인정에 있어서는 회절각(2θ)이나 전체적인 패턴이 중요하며, 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다. IR 스펙트럼에 있어서도 결정의 동일성의 인정에 있어서는 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다. 또한, DSC 차트에 있어서도 결정의 동일성의 인정에 있어서는 전체적인 패턴이 중요하며, 측정 조건에 따라 다소 변할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물 (1)의 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼, IR 스펙트럼 또는 DSC 차트의 데이터와 패턴이 전체적으로 유사한 것은 본 발명의 화합물 (1)의 결정에 포함되는 것이다.
본 발명에서 표시되는 화합물 (1)의 결정은 도 3에서 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼 및/또는 도 4에 도시되는 적외 흡수 스펙트럼을 갖는 결정 형태가 바람직하지만, 금후 발견될 다른 결정 형태와의 혼합물이어도 상관없고, 화합물 (1)의 비결정질과의 혼합물이어도 상관없다.
본 발명의 화합물 (1)의 결정은 열 이외에 습도 및 빛에 대해서도 안정하다.
한편, 화학식 I로 표시되는 화합물은 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염을 제조하는 데에 있어서, 중요한 중간체 화합물이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법은 선행 기술이 갖는 문제점을 해결한 효율적이고, 또한 고수율로 목적 화합물을 얻을 수 있는 제조 방법이다. 이하에 본 발명의 제조 방법을 반응식 1로서 나타낸다.
Figure 112005075776326-PCT00014
반응식 1 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 화학식 II로 표시되는 화합물로부터 1 공정에 의해 화학식 I로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
공정 [1]은 유기 용매 중(예컨대, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드, 시클로펜틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산) 염기(예컨대, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 리튬 t-부톡시드, 수소화나트륨, 탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산리튬, 인산칼륨, 인산나트륨) 존재하, 요오드화물의 존재하 또는 비존재하에 균일계 촉매를 이용하여 70∼120℃에서 행해진다.
본 발명의 제조 방법은 각 시약의 입수 용이성, 반응이 1 공정, 고수율로 목적 화합물을 취득할 수 있기 때문에, 지금까지 없는 공업적 생산성이 매우 우수한 방법이다.
본 발명에서 이용하는 균일계 촉매로서는 팔라듐계의 균일계 촉매가 바람직하고, 예컨대, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 염화팔라듐을 들 수 있다. 또한, 그 사용량은 촉매량으로서, 바람직하게는 원료에 대하여 0.1∼20 mol%이고, 보다 바람직하게는 0.25∼10 mol%이며, 특히 바람직하게는 0.25∼5 mol%의 양이다.
또한, 본 발명에서 이용하는 균일계 촉매는 균일계 촉매만, 혹은 균일계 촉매와 배위자를 조합하여 사용하여도 좋다. 배위자로서는 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 9,9'-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄, 트리-2-m-톨릴포스핀, 트리-p-톨릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리스(2-메톡시페닐)포스핀, 트리스(3-메톡시페닐)포스핀, 트리스(4-메톡시페닐)포스핀, 1,2-비스(디페닐포스피노)벤젠, 트리메틸실릴포스핀, 트리스(4-플루오로페닐)포스핀, 트리스(펜타플루오로페닐)포스핀, 시클로헥실디페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 트리스(3-술포페닐)포스핀 3염산염, 비스(2-디페닐포스피노페닐)에테르, 시스-1,2-비스(디페닐포스피노)에틸렌, 디페닐펜타플루오로페닐포스핀, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐을 들 수 있다. 바람직한 배위자는 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 트리-2-m-톨릴포스핀, 트리-p-톨릴포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이다.
본 발명에서 이용하는 균일계 촉매, 혹은 균일계 촉매와 배위자와의 조합으로서는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐 단독, 아세트산팔라듐과 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 아세트산팔라듐과 트리-2-m-톨릴포스핀, 아세트산팔라듐과 트리-p-톨릴포스핀, 아세트산팔라듐과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 트리-2-m-톨릴포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 트리- p-톨릴포스핀, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이 바람직하다.
본 발명에서 이용하는 요오드화물이란 반응 용액 속에서 요오드화물 이온을 생성하는 화합물을 의미한다. 구체적으로는 예컨대, 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 요오드화리튬, 요오드화루비듐, 요오드화세슘, 요오드화마그네슘, 요오드화망간, 요오드화철, 요오드화코발트, 요오드화니켈, 요오드화구리, 요오드화아연, 요오드화은, 요오드화4급암모늄염류(테트라-n-부틸암모늄아이오다이드 등), 요오드 등을 들 수 있다. 반응에 이용하는 요오드화물은 화학식 II로 표시되는 화합물에 대하여 0.3∼2.0 당량 이용한다. 바람직하게는 0.3∼1.0 당량이다.
본 발명 중, 수산기, 카르복실, SH 또는 아미노를 치환기로서 갖는 화합물을 이용하여 반응을 행하는 경우는 상응한 보호기로 보호된 수산기, 카르복실, SH 또는 아미노를 갖는 화합물을 이용하여 탈보호 반응을 구분하여 사용함으로써 원하는 화합물을 제조하여도 상관없다.
카르복실기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 에틸기, 알릴기, tert-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 페나실기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, 2-클로로트리틸기 또는 이들의 구조가 결합한 고상(固相) 담체 등을 들 수 있다.
수산기의 보호기로서는 예컨대 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤 질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기 등을 들 수 있다.
아미노기 및 아미디노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기 등을 들 수 있다.
티올기의 보호기로서는 예컨대 벤질기, 메톡시벤질기, 메톡시메틸(MOM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 디페닐메틸기, 아세틸(Ac)기를 들 수 있다.
카르복실기, 수산기, 또는 아미노기의 보호기로서는 상기한 것 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999에 기재된 것이 이용된다.
본 발명 중, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 1,3-디옥소인단 또는 벤조티아디아졸환」에 있어서의 「치환기」로서는 (a) C1∼8 알킬, (b) C2∼8 알케닐, (c) C2∼8 알키닐, (d) 할로겐 원자, (e) 트리플루오로메틸, (f) 트리플루오로메톡시, (g) 시아노, (h) 니트로, (j) NR3R4, (k) OR5, (l) SH, (m) S(O)nR6, (n) COR5, (o) COOR5, (p) CONR3R4, (q) NR7COR5, (r) NR7COOR5, (s) NR3CONR3R4, (t) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (u) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, (v) 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 니트로, NR3R4, OR5, =N-OR5, SH, S(O)nR6, COR5, COOR5, CONR3R4, C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환 및 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환으로부터 선택되는 기 1∼2개로 치환되어 있는 C1∼4 알킬을 들 수 있다.
R3, R4, R5, R6 및 n은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
R7은 (i) 수소 원자, (ii) C1∼8 알킬, (iii) C2∼8 알케닐, (iv) C2∼8 알키닐, (v) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (vi) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, 또는 (vii) 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, OCF3, 시아노, 니트로, NR3R4, OR5, =N-OR5, SH, S(O)nR6, COR5, COOR5, CONR3R4, C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환 및 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환으로부터 선택되는 기 1∼2개로 치환되어 있는 C1∼4 알킬을 나타낸다.
본 발명 중, 「치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 1,3-디 옥소인단 또는 벤조티아디아졸환」에 있어서의 바람직한 치환기로서는 C1∼8 알킬, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, NR3aR4a, (기 중, R3a 및 R4a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄), OR5a(기 중, R5a는 수소 원자 또는 C1∼4 알킬을 나타냄), S(O)nR6a(기 중, R6a는 C1∼4 알킬을 나타냄), CHO, COOR5a, CONR3aR4a, C3∼7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 또는 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, NR3aR4a, OR5a, CHO, COOR5a, CONR3aR4a, C3∼7 시클로알킬, 페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴 및 피리딜로부터 선택되는 기 1∼2개로 치환되어 있는 C1∼4 알킬을 들 수 있다.
본 발명 중, 바람직한 Ar은 상기 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠, 피리딘 또는 벤조티아디아졸환이다.
본 발명 중, X가 나타내는 할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소 및 요오드이며, 염소 또는 브롬이 바람직하다.
본 발명 중, M이 나타내는 금속 원자로서는 나트륨, 칼륨, 리튬을 들 수 있고, 나트륨이 바람직하다.
본 발명 중, 바람직한 R1은 (i) c1∼8 알킬, (ii) C2∼8 알케닐, (iii) C2∼8 알키닐, (iv) 트리플루오로메틸, NR3R4, OR5, S(O)nR6, COR5, COOR5, CONR3R4, C3∼ 10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환 및 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환으로부터 선택되는 기 1∼2개로 치환된 C1∼4 알킬이다.
특히, R1은 -CH2-R2로 표시되는 기가 바람직하다. 기 중, R2는 (i) C1∼7 알킬, (ii) C2∼7 알케닐, (iii) C2∼7 알키닐, (iv) 트리플루오로메틸, NR3aR4a, OR5a, S(O)nR6a, COR5a, COOR5a, CONR3aR4a, C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, 혹은 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, 또는 이들에 의해 치환된 메틸렌기를 나타낸다. 특히, R2로서 (i) C1∼7 알킬, (ii) 트리플루오로메틸, OR5a, S(O)nR6a, C3∼7 시클로알킬, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴 혹은 피리딜, 또는 이들에 의해 치환된 메틸렌기가 바람직하다(기 , R3a, R4a, R5a 및 R6a는 상기와 동일한 의미를 나타냄).
본 명세서 중에서 이용하는 C1∼4 알킬이란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 이용하는 C1∼8 알킬이란 메틸, 에틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다.
본 명세서 중에서 이용하는 C2∼8 알케닐이란 1∼3개의 이중 결합을 갖는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다. 예컨 대, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 헵타디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 C2∼8 알키닐이란 1∼3개의 삼중 결합을 갖는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸기 및 이들의 이성체를 의미한다. 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헥사디에닐, 헵티닐, 헵타디에닐, 옥티닐, 옥타디에닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 할로겐 원자란 불소, 염소, 브롬 및 요오드이다.
본 명세서 중에서 이용하는 C5∼6 탄소환이란 C5∼6의 탄소환아릴, 또는 그 일부 혹은 전부가 포화한 것이 포함된다. 예컨대, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 C3∼7 시클로알킬이란 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄환이다.
본 명세서 중에서 이용하는 C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환에는 C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환아릴, 또는 그 일부 혹은 전부가 포화한 것이 포함된다. 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 벤젠, 펜탈렌, 인덴, 나프탈렌, 아줄렌, 퍼히드로펜탈렌, 인단, 퍼히드로인덴, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌, 퍼히드로아줄렌환 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환에는 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원 자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환아릴, 또는 그 일부 혹은 전부가 포화한 것이 포함된다. 예컨대, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 푸란, 피란, 티오펜, 티아인(티오피란), 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피롤린, 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 퍼히드로피리미딘, 퍼히드로피리다진, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티아인, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 이용하는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환에는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환아릴, 또는 그 일부 혹은 전부 포화한 것이 포함된다.
상기한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환아릴로서는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티아인(티오피란), 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조 옥사졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조푸라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸환 등을 들 수 있다.
상기한 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환아릴의 일부 혹은 전부 포화한 것으로서는, 아지리딘, 아제틴, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티아인(디히드로티오피란), 테트라히드로티아인(테트라히드로티오피란), 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 옥사졸리딘(디히드로옥사졸), 옥사졸리딘(테드라히드로옥사졸), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸, 옥사디아졸린(디히드로옥사디아졸), 옥사디아졸리딘(테트라히드로옥사디아졸), 티아졸린(디히드로티아졸), 티아졸리딘(테트라히드로티아졸), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸, 모르폴린, 티오모르폴린, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로 벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥솔란, 디옥산, 디옥사진, 디옥사인단, 크로만, 이소크로만환 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘의 메탄술폰산염 이외의 열안정성이 우수한 염으로서는 토실산염, 벤젠술폰산염, 캄파술폰산염(D, L, 또는 DL)이 있다.
[본 발명 화합물의 제조 방법]
본 발명의 화합물 (1)은 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘과, 메탄술폰산을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
상세하게는 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘을 유기 용매(예컨대, 아세트산에틸, 메탄올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필알코올, 아세토니트릴)에 용해하여 20∼60℃에서 메탄술폰산을 첨가하고, 석출한 결정을 여과하여 취하여 건조시킴으로써 얻을 수 있다.
한편, 원료의 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘은 이하의 반응식 2에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112005075776326-PCT00015
공정 [2]는 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 메탄올, 이소프로필알코올, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드) 중에서 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산)의 존재하에 히드라진, 히드라진1수화물, 혹은 히드라진 혹은 히드라진1수화물의 60∼80 질량%의 수용액을 이용하여 10∼60℃ 혹은 가열 환류하에서 행해진 다.
공정 [3]은 산(예컨대, 아세트산, 황산, 메탄술폰산)을 용매로서 이용하여 50∼100℃ 혹은 가열 환류하에서 행해진다. 또는, 유기 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 1-프로판올, 2-프로판올, 아세토니트릴 등) 중에서 산(예컨대, 아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산)의 존재하에 50∼100℃ 혹은 가열 환류하에서 행해진다.
상기 반응 중, 유기 용매를 이용하는 경우의 산 사용량은 산을 용매로서 반응시킬 때의 사용량보다, 더욱 적은 양으로 반응을 행할 수 있기 때문에, 그 제거가 간편하며, 또한 안전하게 반응할 수 있다.
공정 [4]는 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란) 중, 염기(예컨대, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디에틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 2-피콜린, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 트리n-프로필아민, 트리n-부틸아민)의 존재하에 옥시염화인을 이용하여 70∼120℃에서 행해진다.
공정 [5]는 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 디메틸아민, 디메틸설폭시드, 2-프로판올, 아세토니트릴) 중 혹은 무용매로 염기(예컨대, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린, 트리n-프로필아민, 트리n-부틸아민 등)의 존재하 혹은 비존재하에 80∼150℃에서 행해진다.
본 발명 공정에서 메탄술폰산을 이용하는 경우는 원료를 그대로 이용하여도 좋고, 보다 안전을 확보하기 위해서 상응한 유기 용매(예컨대, 아세트산에틸, 메탄올, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 이소프로필알코올, 아세토니트릴, n-헵탄)에 용해하고 나서 적가하여도 좋지만, 메탄술폰산은 부식성이 높아 조작에 주의를 요한다.
메탄술폰산의 사용량은 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘에 대하여 0.5∼2.2 당량, 바람직하게는 0.95∼1.2 당량이다.
메탄술폰산을 첨가한 후, 유기 용매(예컨대, 아세트산에틸, n-헵탄)를 더 첨가하여 교반하고 나서 상기 결정을 얻어도 좋다.
본 발명의 화합물 (1)은 물을 함유하고 있어도 좋은 저급 알코올계 용매 및 에스테르계 용매로부터 선택되는 적어도 1종의 용매를 이용하거나 또는 1종 혹은 그 이상의 상기 용매와, 물을 함유하고 있어도 좋은 직쇄 알칸계 용매, 에스테르계 용매, 쇄상 에테르계 용매 및 케톤계 용매로부터 선택되는 적어도 1종의 용매를 혼용하여 재결정을 행함으로써 정제할 수 있다.
본 명세서 중, 저급 알코올계 용매란 그 구조 중에 수산기를 갖는 탄소수 1∼4의 알칸인 용매를 의미한다. 구체예로서는 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 에스테르계 용매란 그 구조 중에 에스테르 결합을 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는 아세트산에틸 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 직쇄 알칸계 용매란 그 구조가 직쇄의 알칸인 용매를 의미한 다. 구체예로서는 n-펜탄, n-헥산 및 n-헵탄 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 쇄상 에테르계 용매란 그 구조 중에 에테르 결합을 가지며, 또한 쇄상 구조를 취하는 용매를 의미한다. 에테르 결합을 구성하는 탄소 치환기는 쇄상이어도 좋고 환상이어도 상관없다. 구체예로서는 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸메틸에테르, 디에틸에테르, 이소프로필에테르 및 메틸-t-부틸에테르 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 케톤계 용매란 그 구조 중에 케톤기를 갖는 용매를 의미한다. 구체예로서는 아세톤 등을 들 수 있다.
재결정에 이용하는 용매량은 화합물 (1) 1 g에 대하여 용매 약 1∼100 ㎖가 바람직하고, 약 2∼50 ㎖가 바람직하며, 약 5∼20 ㎖가 보다 바람직하다.
재결정에 이용하는 용매는 물을 함유하고 있어도 좋다. 용매에 대한 물의 함유량은 그 용매에 따라 다르지만, O에서 그 용매에 대하여 물이 포화하는 양의 범위이다. 구체적으로는 예컨대 용매가 아세트산에틸인 경우, 물의 함유량은 0∼3.3%이다.
재결정에 의해 얻어진 결정은 상온, 가온 또는 가열하, 필요에 따라 감압하 또는 상압하에서 적절하게 건조하여도 좋다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 가열을 수반하는 반응은 당업자에게 있어서 분명한 바와 같이, 워터 배스(水浴), 오일 배스(油浴), 샌드 배스(沙浴) 또는 마이크로웨이브를 이용하여 행할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카겔, 또는 규산마그네슘을 이용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온교환수지, 스케빈저수지 혹은 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하여도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하여도 좋다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 1- 시아노 -1-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )프로판-2-온
Figure 112005075776326-PCT00016
아르곤 분위기하에 1-브로모-2-클로로-4-메톡시벤젠(54 g), 시아노아세톤나트륨(28.2 g) 및 나트륨 t-부톡시드(51.5 g)의 1,2-디메톡시에탄(243 ㎖) 현탁액에 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(7.04 g)을 첨가하여 10시간 반가열 환류하였다. 25℃까지 냉각시킨 반응 용액에 톨루엔(21.6 ㎖)을 첨가하여 내부 온도 20∼30℃에서 1시간 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세정하였다. 얻어진 고체를 2 mol/ℓ 염산/톨루엔 혼합 용매에 용해하고, 분액하여 유기층(300.7 g)을 얻었다.
유기층 속의 표제 화합물은 HPLC를 이용한 내부 표준법에 의해 정량하였다.
정량값: 71%;
수량: 38.7 g;
TLC: Rf 0.29(n-헥산:아세트산에틸=3:1);
NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 7.01(d, J=2.7Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 5.12(s, 1H), 3.83(s, 3H), 2.29(s, 3H).
실시예 2: 1-시아노-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-온
아르곤 분위기하에 1-브로모-2-클로로-4-메톡시벤젠(120 g)의 디글림(230 ㎖)-1,2-디메톡시에탄(90 ㎖) 용액에 교반하 실온에서 시아노아세톤나트륨(62.6 g), 나트륨 t-부톡시드(114.6 g) 및 요오드화나트륨(81.2 g)을 첨가하여 현탁액을 조제하였다. 별도의 용기에 아르곤 분위기하에 디글림(40 ㎖), 아세트산팔라듐(426 ㎎), 트리페닐포스핀(1.99 g)을 첨가하여 110℃로 가열하여 약 30간 교반하여 용해시켰다. 먼저 준비한 현탁액에 조제한 용액을 적가하여 아르곤 분위기하에서 내부 온도 110∼115℃까지 승온하여 7시간 교반하였다. 반응액을 냉각시킨 후, 아세트산에틸(480 ㎖)로 희석하고, 황산 수용액(진한 황산 101 g/물 660 ㎖)으로 세정하였다. 유기층을 10% 포화 식염수(360 ㎖)로 2회 세정하였다. 유기층에 활성탄(3.6 g)을 첨가하여 1시간 교반한 후 여과하고, 아세트산에틸(240 ㎖)로 세정하여 1-시아노-1-(2-클로로-4-메톡시페닐)프로판-2-온의 용액(971.7 g)을 얻었다.
실시예 1에 기재한 HPLC를 이용한 내부 표준법에 의해 정량한 결과, 표제 화합물의 수량은 101.7 g이었다.
실시예 3: 5-아미노-3-메틸-4-(2-클로로-4-메톡시페닐)피라졸
아르곤 분위기하, 실시예 1에서 제조한 화합물(38.7 g)의 톨루엔 용액에 내 부 온도 10∼30℃에서 아세트산(14.5 ㎖) 및 히드라진1수화물의 60% 수용액(17.7 ㎖)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합액을 내부 온도 45∼55℃에서 7시간 교반하였다.
내부 온도 10∼30℃로 냉각시킨 반응 용액에 2 mol/ℓ의 염산을 첨가하여 분액하였다. 수층을 25% wt 수산화나트륨으로 pH 6.5∼7.5로 하였다. 조정한 수층에 아세트산이소프로필(216 ㎖)을 첨가하였다. 분액한 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 가열하고, n-헵탄을 첨가하였다. 용액을 내부 온도 10∼30℃까지 냉각시키고, 결정이 석출되고 나서 30분 교반하였다. n-헵탄을 더 첨가하여 1시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 약 50℃에서 14시간 이상 감압 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물[35.5 g(94.8 area%); 취득률 61%(2 공정)]을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(클로로포름:메탄올=10:1);
NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.04(d, J=2.7Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.1, 2.7Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.14(s, 3H).
실시예 4: 8-히드록시-2- 메틸 -3-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피라졸로 [1,5-a]피리미딘
아르곤 분위기하, 실시예 3에서 제조한 화합물(26.0 g)의 에탄올(109 ㎖) 용액에 2-옥소시클로펜탄카르복실산에틸에스테르(17.3 ㎖)를 내부 온도 10∼30℃에서 첨가하고, 아세트산(18.7 ㎖)을 더 첨가하였다. 혼합 용액을 내부 온도 80∼90℃에서 7시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 내부 온도 55∼65℃로 냉각시키고, 톨루엔 (109 ㎖)을 첨가하였다. 희석액을 내부 온도 40∼65℃에서 30분 이상 교반한 후, 10∼30℃로 냉각시켰다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 약 50℃에서 14시간 이상 감압하에 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물[33.3 g(98.6 area%); 취득률92.8%]을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(클로로포름:메탄올:아세트산:물=50:10:1:1);
NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 12.04(s, 1H), 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 7.18(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 2.66(t, J=6.9Hz, 2H), 2.11(s, 3H), 2.03(m, 2H).
실시예 5: 8-클로로-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
아르곤 분위기하, 실시예 4에서 제조한 화합물(300 g)의 톨루엔(910 ㎖) 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(141 g)을 첨가하고, 계속해서 옥시염화인(419 g)을 적가하였다. 혼합액을 내부 온도 80∼95℃에서 9시간 교반하였다. 내부 온도 20∼30℃로 냉각시킨 반응 용액을 아세트산에틸 및 물의 혼합 용매에 부어 15분간 교반하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 활성탄(30 g)을 넣어 1시간 교반한 후 여과하였다. 여과액에 N,N-디메틸아세트아미드(600 ㎖)를 첨가하여 감압 농축하였다. 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(316.9 g; 100% 환산)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액은 정제하지 않고 다음 공정에 이용하였다.
TLC: Rf 0.42(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.28(d, J=8.7Hz, 1H), 7.07(d, J=2.4Hz, 1H), 6.90(dd, J=8.7,2.4Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.06(m, 4H), 2.43(s, 3H), 2.23(m, 2H).
실시예 6: 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘
아르곤 분위기하, 실시예 5에서 제조한 화합물(177.6 g)의 N,N-디메틸아세트아미드 용액(355 ㎖), 트리에틸아민(103.2 g) 및 3-아미노펜탄(88.9 g)의 이소프로필알코올(178 ㎖) 용액을 내부 온도 95∼105℃에서 4시간 교반하였다. 내부 온도 70∼80℃로 냉각시킨 반응 용액에 물을 부었다. 희석액을 내부 온도 50∼60℃로 냉각시키고, 결정이 석출된 후 30분간 교반하였다. 물을 더 부어 내부 온도 20∼30℃에서 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 얻어진 결정을 약 50℃에서 14시간 이상 감압하에 건조시켜 표제 화합물의 조대한 결정[174 g(97.4 area%); 취득률 85%(2 공정)]을 얻었다.
얻어진 조대한 결정(1.0 g)의 에탄올/물(3/1; 2 ㎖) 용액을 오일 배스 하에서 환류하였다. 에탄올/물(3/1; 5 ㎖)을 더 첨가하였다. 오일 배스를 분리하여 밤새 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 에탄올/물(3/1)로 세정한 후, 약 50℃에서 14시간 이상 감압하에 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물(920 ㎎)을 얻었다.
TLC: Rf 0.45(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.31(d, J=8.4Hz, 1H), 7.05(d, J=2.7Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.4, 2.7Hz, 1H), 6.22(brd, J=10.5Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.80(m, 1H), 3.08(t, J=7.2Hz, 2H), 2.90(t, J=7.5Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.14(m, 2H), 1.52-1.82(m, 4H), 1.01(t, J=7.5Hz, 3H).
실시예 7: 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염
Figure 112005075776326-PCT00017
실시예 6에서 얻어진 조대한 결정(71.6 g)을 아세트산에틸(250 ㎖)에 가열 용해하였다. 내부 온도 50℃로 냉각시킨 용액에 99.3% 메탄술폰산(17.3 g)을 적가하였다. 내부 온도 30℃까지 냉각시킨 혼합 용액에 n-헵탄을 첨가하여 25℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과하여 취하고, 약 50℃에서 14시간 이상 감압하에 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물[87.1 g(97.4 area%); 취득율 98%]을 분말 결정으로 얻었다.
TLC: Rf 0.17(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
융점: 196∼197℃(미보정, 금속제 가열 블록 방식);
NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.36(d, J=8.4Hz, 1H), 7.23(d, J=10.5Hz, 1H), 7.08(d, J=2.4Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 4.03-3.90(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.63-3.35(m, 2H), 3.13(t, J=7.2Hz, 2H), 2.42(s, 3H), 2.35-2.25(m) and 2.34(s) total 5H, 1.90-1.50(m, 4H), 1.06(t, J=7.5Hz) and 1.05(t, J=7.5Hz) total 6H.
[결정의 물성 데이터]
실시예 7에서 제조한 화합물의, 하기의 조건으로 측정한 분말 X선 회절 스펙트럼을 도 3에, 적외선 흡수(IR) 스펙트럼을 도 4에, 시차주사열량측정(DSC) 차트를 도 1에 각각 도시한다.
(1) 분말 X선 회절 스펙트럼
장치: BRUKER 제조 BRUKER DISCOVER with GADD(C2)
타겟: Cu
필터: 없음
전압: 40 kV
전류: 40 mA
노광 시간: 5 min
(2) 적외선 흡수(IR) 스펙트럼
장치: 니혼분코 제조 FTIR-660 Plus/SENSIR 제조 DURASCOPE
측정 방법: ATR법으로 결정 시료를 그대로 측정
분해능: 4 ㎝-1
스캔 횟수: 16회
(3) 시차주사열량측정(DSC)
장치: SEIKO INSTRUMENT DSC6200
시료량: 6.35 ㎎
시료 셀: 알루미늄 오픈 셀
질소 가스 유량: 20 ㎖/min
승온 속도: 5 t/min
실시예 7(1):
실시예 7에서 제조한 화합물(500 ㎎)을 스크류관(직경 18 ㎜, 높이 40 ㎜)으로 측량하고, 메탄올(0.5 ㎖) 및 아세트산에틸(0.5 ㎖)을 첨가하여 뚜껑을 덮어 70℃의 오일 배스에 넣어 가열하였다. 고체의 용해를 확인한 후, 곧 실온 차광 조건으로 방냉시키고, 그대로 실온 차광 조건으로 방치하여 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 단결정을 얻었다.
화합물 (1)의 단결정 X선 구조 해석 데이터를 도 5 및 도 6에 도시한다.
[측정 조건]
장치: 가부시키가이샤 리가꾸 제조 R-AXIS RAPID형 단결정 X선 회절 장치
해석 소프트: 가부시키가이샤 리가꾸 제조 Crystal Structure
측정 온도: 실온
타겟: CuKα(λ=1.54187 A)
R=0.059
결정학적 데이터는 다음과 같다.
격자 정수: a=8.165(2)Å, b=38.140(8) Å, C=7.947(2) Å
β=94.32(2)°
공간군: P 21/c
실시예 8: 8-(3- 펜틸아미노 )-2- 메틸 -3-(2- 클로로 -4- 메톡시페닐 )-6,7- 디히드로 -5H- 시클로펜타[d]피라졸로 [1,5-a] 피리미딘토실산염
실시예 6에서 얻어진 조대한 결정(100 ㎎)을 테트라히드로푸란(0.5 ㎖)에 가열 용해하였다. 60℃로 냉각시킨 용액에 토실산(47.7 ㎎)을 첨가하였다. 약 25℃까지 냉각시킨 혼합물에 메틸t-부틸에테르(2.5 ㎖)를 첨가하여 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 얻어진 결정을 약 50℃에서 14시간 이상 감압하에 건조시켜 이하의 물성치를 갖는 표제 화합물[105 ㎎(97.6 area%); 취득률 71.1%]을 분말 결정으로 얻었다.
TLC: Rf 0.38(n-헥산:아세트산에틸=2:1);
NMR(200 MHz, CDCl3): δ 7.51(d, J=8.4Hz, 2H),7.31(d, J=8.6Hz, 1H), 7.30-7.20(m, 1H), 7.09(d, J=8.4Hz, 2H),6.93(d, J=2.6Hz, 1H), 6.69(dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 4.10-3.90(m, 1H), 3.80-3.35(m) and 3.72(s) total 5H, 3.14(t, J=7.2Hz, 2H), 2.40-2.20(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.90-1.60(m, 4H), 1.06(t, J=7.5Hz) and 1.05(t, J=7.5Hz) total 6H.
약리 실험예
화합물 (1)이 CRF 수용체 길항 활성을 갖는 것은 이하의 실험으로 확인되었 다.
실험예 1: 바인딩 분석
[막 조제]
인간 CRF 수용체 1형 강제 발현 세포주(신주는 CHO-K1 세포)를 융합성(confluent)이 될 때까지 배양한 후, 스크레이퍼를 이용하여 회수하였다. 회수한 세포를 PBS로 2회 세정한 후, 빙냉한 바인딩 분석 완충액[Tris-HCl(50 ㎜, pH 7.0), EDTA(2 mM, pH 8.0), MgCl2(10 ㎜)]으로 현탁하였다. 현탁한 세포를 다운스형의 균질기를 이용하여 파쇄한 후, 10000 g으로 원심하여 막획분을 회수하였다. 회수한 막획분을 소량의 바인딩 분석 완충액으로 재현탁한 후, 농도가 1 ㎎/㎖가 되도록 바인딩 분석 완충액으로 희석하였다. 이상을 막획분으로 하여 바인딩 분석에 이용하였다.
[바인딩 분석]
125I-CRF를 0.5 nM가 되도록 바인딩 분석 완충액으로 희석하고, 실리코나이징한 1.5 ㎖ 튜브에 50 ㎕ 첨가하였다. 다음에 적당 배 희석한 피검약, DMSO(총 결합용), 또는 100 μM의 CRF(비특이 적용)를 1 ㎕ 튜브에 첨가하였다. 마지막으로 50 ㎕의 막획분을 첨가하여 반응을 시작하게 하였다(125I-CRF의 최종 농도는 0.25 nM). 튜브를 실온에서 2시간 배양하였다. 반응 종료한 후, 막획분을 회수하기 위해서 20000 g으로 원심한 후, 상청을 버리고, 빙냉한 PBS/0.01% Triton X-100으로 2회 세정하였다. 막결합 카운트는 감마 카운터를 이용하여 측정하였다.
특이적 결합은 측정 카운트에서 비특이적 결합의 카운트를 차감하여 구하였다.
그 결과, 화합물 (1)은 강한 수용체 결합 활성(IC50값<1 μM)을 갖는 것을 알았다.
실험예 2: 수용체 길항 활성( 사이클릭 AMP 분석)
인간 CRF 수용체 1형 강제 발현 세포주는 10% 소 태아 혈청 및 1% 항생 물질·항진균제를 함유하는 햄 F-12 배지(F-12 nutrient mixture)를 이용하여 37℃, 이산화탄소 5%, 공기 95%의 조건하에서 배양하였다. 사이클릭 AMP를 측정하기 전일에 1×104 세포/웰이 되도록 96 구멍 플레이트에 파종하였다. 측정 당일, 햄 F-12 배지로 2회 세정한 후, 햄 F-12 배지/1 ㎜의 3-이소부틸-1-메틸크산틴(분석 배지)(178 ㎕)을 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 10분간 배양한 후, 여러 가지 농도의 피검약 용액(2 ㎕) 또는 CRF군과 블랭크군에는 DMSO(2 ㎕)를 첨가하였다. 37℃에서 15분간 배양한 후, 화합물군 및 CRF군의 웰에 10 nM의 인간/래트 CRF를 함유하는 분석 배지(20 ㎕)를 첨가하였다. 블랭크군에는 0.00001% 아세트산을 함유하는 분석 배지(20 ㎕)를 첨가하였다. 37℃에서 15분간 더 배양하였다. 상청을 제거하고, 빙냉하여 반응을 정지시켰다. 또한, 모든 반응은 3웰씩 행하였다. 세포내 사이클릭 AMP 축적량의 측정은 사이클릭 AMP Biotrak 효소 면역 측정 시스템(Amersham Biosciences사 제조)을 이용하여 행하였다. 사이클릭 AMP 축적량은 3웰의 평균값에서 대응하는 3웰의 블랭크군의 평균값을 차감하여 산출하였다. IC50값은 화합물의 대수 농도를 독립 변수, 사이클릭 AMP 축적량을 종속 변수로 하여 비선형 회귀 분석에 의해 산출하였다.
그 결과, 화합물 (1)은 CRF에 대하여 강한 길항 활성(IC50값<1 μM)을 갖는 것을 알았다.
제제예 1:
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후 타정하여 1정 속에 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 100만 정을 얻었다.
·8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염 …… 10 ㎏
·카르복시메틸셀룰로오스칼슘(붕괴제) …… 2 ㎏
·스테아린산마그네슘(윤활제) …… 1 ㎏
·미결정 셀룰로오스 …… 87 ㎏
제제예 2:
이하의 각 성분을 통상적인 방법에 의해 혼합한 후, 제진 필터로 여과하여 5 ㎖씩 앰플에 충전하고, 오토클레이브로 가열 멸균하여 1앰플 속에 20 ㎎의 활성 성분을 함유하는 앰플 100만 개를 얻었다.
·8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염 …… 20 ㎏
·만니톨 …… 200 ㎏
·증류수 …… 5 ㎘
·1N 염산 …… 20∼30 ㎖

Claims (23)

  1. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염.
  2. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 결정.
  3. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼이 도 3에 도시되는 분말 X선 회절 스펙트럼인 결정.
  4. 제2항에 있어서, 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서의 회절각 2θ가 8.96, 12.70, 13.69, 14.98, 15.74, 16.38, 17.63, 18.98, 19.71, 20.49, 21.37, 22.26, 22.88, 23.76, 24.70, 25.79, 26.57°인 결정.
  5. 제2항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼이 도 4에 도시되는 적외 흡수 스펙트럼인 결정.
  6. 제2항에 있어서, 적외 흡수 스펙트럼에 있어서, 1652, 1595, 1549, 1220, 1168, 1141, 1115, 1034, 790, 766, 548, 533, 522 ㎝-1에 흡수를 갖는 결정.
  7. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘과, 메탄술폰산을 반응시키는 것을 특징으로 하는 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 제조 방법.
  8. 제1항에 기재한 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  9. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 기재한 결정을 유효 성분으로서 1% 이상 함유하는 의약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, CRF 길항제인 의약 조성물.
  11. 제8항에 있어서, CRF 개재성 질환의 예방 및/또는 치료제인 의약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, CRF 개재성 질환이 정신신경계 질환 또는 소화기계 질환인 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 정신신경계 질환이 기분 장애, 불안 장애, 스트레스 관련 장애, 섭식 장애, 정신 작용 물질 사용에 따른 증상 혹은 그 의존증, 기질성 정신 장애, 통합 실조증, 또는 주의 결함 다동성 장애인 의약 조성물.
  14. 제12항에 있어서, 소화기계 질환이 과민성 장 증후군 또는 스트레스에 따른 위장 기능 장애인 의약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 기분 장애가 우울증, 단일 에피소드 우울증, 재발성 우울증, 분만 후 우울증, 소아 학대 유발성 우울증, 쌍극성 감정 장애, 또는 월경전 불쾌 기분 장애인 의약 조성물.
  16. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염과, 삼환계 항우울제, 사환계 항우울제, 모노아민옥시다제 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 세로토닌 선택적 재흡수 억제제, 세로토닌 재흡수 억제제, 정신 자극제, 항불안제, 항정신병약, 미토콘드리아 벤조디아제핀 수용체 리간드, NK1 길항제, 소화관 기능 조정제, 5-HT3 길항제, 5-HT4 작동제, 항콜린제, 지사제, 완하제 및 자율신경 조정제로부터 선택되는 적어도 1종 이상과 조합하여 이루어지는 의약.
  17. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염을 유효 성분으로서 함유하는 CRF 길항제.
  18. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염을 함유하는 주사제.
  19. 제18항에 있어서, 용해 보조제 및/또는 pH 조정제를 함유하는 주사제.
  20. 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 CRF를 길항하는 방법.
  21. CRF 길항제를 제조하기 위한 8-(3-펜틸아미노)-2-메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[d]피라졸로[1,5-a]피리미딘 메탄술폰산염의 사용.
  22. 균일계 촉매의 존재하에 하기 화학식 II로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112005075776326-PCT00018
    화학식 III
    Figure 112005075776326-PCT00019
    화학식 I
    Figure 112005075776326-PCT00020
    상기 화학식 II에서 Ar은 치환기를 갖고 있어도 좋은 벤젠, 나프탈렌, 피리딘, 1,3-디옥사인단 또는 벤조티아디아졸환을 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타내며,
    상기 화학식 III에서 R1은 (i) C1∼8 알킬, (ii) C2∼8 알케닐, (iii) C2∼8 알키닐, (iv) 트리플루오로메틸, (v) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (vi) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, (vii) 트리플루오로메틸, NR3R4(기 중, R3 및 R4는 각각 독립적으로 (i) 수소 원자, (ii) C1∼4 알킬, (iii) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환, (iv) 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환, 또는 (v) C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환으로, 또는 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 또는 이중환식 복소 환으로 치환된 C1∼4 알킬을 나타냄), OR5(기 중, R5는 (i) 수소 원자, (ii) C1∼4 알킬, (iii) C5∼6의 탄소환, (iv) 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환, 또는 (v) C5∼6의 탄소환 혹은 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬을 나타냄), S(O)nR6(기 중, n은 0, 1 또는 2를 나타내고, R6은 (i) C1∼4 알킬, (ii) C5∼6의 탄소환, (iii) 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환, 또는 (iv) C5∼6의 탄소환 혹은 1∼2개의 질소 원자, 1개의 산소 원자 및/또는 1개의 황 원자를 함유하는 5∼6원의 복소환으로 치환된 C1∼4 알킬을 나타냄), COR5, COOR5, CONR3R4, C3∼10의 단일환 혹은 이중환식 탄소환 및 1∼4개의 질소 원자, 1∼2개의 산소 원자 및/또는 1∼2개의 황 원자를 함유하는 3∼10원의 단일환 혹은 이중환식 복소환으로부터 선택되는 기 1∼2개로 치환된 C1∼4 알킬을 나타내고, M은 금속 원자를 나타내며,
    상기 화학식 I에서 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  23. 제22항에 있어서, 균일계 촉매가 팔라듐계의 균일계 촉매인 제조 방법.
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