TWI356058B

TWI356058B - Methanesulfonate salt of pyrazolo-pyrimidine compo

Info

Publication number: TWI356058B
Application number: TW093118239A
Authority: TW
Inventors: Tomoyuki Hasegawa; Toshiaki Matsui; Hiroshi Araki; Tetsuji Saito; Tetsuo Obitsu; Masaki Okamoto; Yuichi Gemba; Yutaka Mikami
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 2003-06-25
Filing date: 2004-06-24
Publication date: 2012-01-11
Also published as: EP1637531B1; AU2004249629A1; NO332186B1; CA2529561A1; ZA200510450B; AU2004249629B2; EP1637531A1; WO2004113344A1; RU2345995C2; NO20056093L; IL172697A; IL172697A0; TW200504064A; US7947697B1; JP4655276B2; CN1842530A; NZ544301A; CN100422186C; KR20060026060A; DE602004028820D1

Description

1356058 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係有關一種8-(3-戊胺基）-2-F基-3-(2-氯-4-甲氧基苯基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]卩比唑并Π，5_a] 嘧啶甲磺酸鹽，其之結晶、其之製造方法及其之中間體之製造方法。【先前技術】激腎上腺皮質素釋放因子（C〇rtic〇tr〇pin Releasing

Factor . CRF) ’係在1 981年由羊之丘腦下部單離之41個胺基酸組成之胜肽（peptide)。曾暗示該CRF係從丘腦下部釋放，負責調節·副腎皮質刺激激素（ACTH)&腦下垂體之分泌[Science， 211， 377-379(1982)]。由CRF之刺激分泌之ACTH，刺激皮質醇（c〇rt丨s〇丨）從副腎皮質之分泌，對於生殖、成長、胃腸機能、炎症、免疫系統、神經糸統等具全身性作用。因此，CRF被認為係該等機能之調節因子。因此⑽在中樞神經线及精神神經乐統疾患或末梢臟器之疾患等中之參與受到注目。在WO02/053565號中記載由通式（/〇所示之化合物具有CRF拮抗作用（參照w〇〇2/〇53565號）。

R1A

(式中，XA及YA各自獨立地表示碳原子或氮原子(但，兩者 315978 5 1356058 不能同時表示氮原子）；r表示碳原子或氮原+ ;…及ζλ 〜-各自獨立地表示CR2A、NRi3A、氮原子、氧原子、硫原〜c=〇或 c=s ; R2A表示（υ氫原子、（11)C1至8烷基、（111)以至8烯基、 • (1V)C2至8炔基、（v)鹵原子、（vi)三氟甲基、（vi丄）氰基、 (V1U)硝基、（ix)NR9ARl()A、（x)〇RllA、（xi)別、（χϋ) (O)jiaR (xi i i )C0R!IA ' (xiv)C00R11A > (xv)C〇NR9AR10A > (xvi)C3至l〇之單環或雙環碳環、（χνΠ)含！至4個氮原 •子、1至2個氧原子及/或！至2個硫原子之3至ι〇員之單裱或雙環雜環、或（xviii)可經取代之C1至4烷基； =表示單鍵或雙鍵； @(表示經C1至4烧基、cm烧氧基、齒素原子及三氟甲基中選出之1至3個基取代、或未經取代之€4至6 奴％、或至少含1個氮原子、氧原子或硫原子之4至6員之雜環；、 R1A表不（1)經取代或未經取代之C1至8烷基、（ii)經取代或未經取代之C2至8烯基、（Hi)經取代或未經取代之C2 至 8 炔基、（iv)NR4AR5A、（v)0R6a、（vi)SH、（vii)s(〇)nAR7A、 (viii)COR ' (ix)C00R6A n (x)C〇NR4aR5a ' (xi )NR8AC0R6nA > (xii)NR8AC00R6A、（xlii)NR8AC〇NR4AR5A、（xiv)經取代或未經取代之C3至15之單環或雙碳環、或（χν)經取代或未經取代之含1至4個氮原子、丨至2個氧原子及/或丨至2個硫原子之3至15員之單環或雙環雜環）。 6 315978 1356058 還有在上述W002/053565號t記載，8-(3-戊胺基）-2- f基-3-(2-氯氧基苯基）_6,7_二氫_別_環戊烷并批β坐并[l，5-a]嘧啶鹽酸鹽。另外，在上述W002/053565號辛記載通式（A)所示化合物之中間體’印通式（B)所示之化合物： (B) R3A_a (式_ ’ R2A-a表示⑴氫原子、（⑴Cl至8燒基、（iii)C2 至8烯基、（卜）(：2至8炔基、（v)齒素原子、三氟甲基、（vii)氰基、（viii)硝基、（ix)NR9ARlQA、（x)〇r11A、 (xi)SH、（xii)S(0)nRm、（xiii)c〇RUA、（xiv)c〇〇RiiA、㈣⑽m (XV1)C3至10之單環或雙環碳環、（xvii) 含1至4個氮原子、！至2個氧原子及/或！至2個硫原子之3至10員之單環或雙環雜環、或（xviii)可絰取代之以至4烷基，但不表示0H、氰基、=N_〇Rll^^含該等之基；广表示⑴取狀C5幻〇之單環或雙環碳環Λ、，或（^)，可經取代之含i至4個氮原子、i至2個氧原子及/或i至 2個硫原子之5至1 〇員之單環或雙環雜環，但不表示诎、氰基、=N-0R11A或含該等之基）。 , 通式⑻所示化合物中之卜氰基]Ή基+甲氧基笨基）丙-2-酮（化合物Β_υ、&卜氰基氣j一曱氧基苯基）丙-2-酮（化合物Β-2)被記載於參考例中又吵等可藉由以下之反應步驟式所示之方法進行製造 315978 7 1356058

反應步驟A

Br

CH,

Na [步驟b] Ο

化合物B_ 1

反應步驟B

化合物B - 2 [步驟a]，係在四氯化碳中，使1，2-二曱基-4-甲氧基苯與 N-溴琥珀醯亞胺以及2, 2’-偶氮二異丁腈反應，之後再與氰化鈉反應。 [步驟b]，係在乙酸乙酯中，使步驟a得到之化合物與金屬納反應。 [步驟c]，係在四氫呋喃中，於正丁基鋰之存在下，使3-氣-4-溴苯甲醚與硼酸三異丙酯反應。 [步驟d]，係在二曱氧基乙烷/水之混合溶劑中，在碳酸氫鈉以及肆（三苯膦）鈀存在下，與步驟c中得到之化合物和 4 -蛾-5 -甲基異°惡。坐反應而進行。 315978 1356058 [步驟e]，係在曱醇中，使步驟4中得到之化合物納反應而進行。 τ醇在_2/〇53565 ?虎中具體揭示下列化合物：、基）士甲基、3'(2 一氣一4 一甲氧基苯基）~6,7-二氫〜5Η胺烷开[d]吡唑并⑴“]嘧啶鹽酸鹽。但，該鹽酸：熱：定性不佳，且在一定溫度以上時引起鹽酸之脫離。：为結晶性也不佳，其結晶獲取率很低。 ’ 如上述，熱安定性不佳且結晶獲取率低之物由於很難安定地供應，且在其之製劑之製造過程;^合熱時將產生問題，因此在作為醫藥品原㈣σ 想。义至另外’在上述讀/053565號之由通式（Β)所示體之製造方法令，使用反應步驟式Α中之[步驟b]之曰納之反應，由於是強驗反應，所以需特殊設備，故八於工業生產。又’[步驟啦[步驟5]之2個步驟中: 物B-1之合計收率為59%，相當低。。由反應步驟式B所示之反應中，對於在[步驟❿ 用之4-碘5-甲基異。惡唾，很難大量地得到其之合成原料，甲基異嗔哇，因此不適合於工業生產。又在化合物Μ之製造中需要3個步驟，但其之合計收率為27%，相备低如上述，WGG2/關65號之製造方法具有步驟多田、-的物之收率低及工業上之生產性不佳等問題。不本發明人等為了解決上述問題進行深入現新顆之㈣戊胺基）|甲基_3_(2、氯_4_甲氧基= 315978 9 1356058 * ♦ 一6,7-二氫-511-環戊烷并[(1]吡唑并[1，51]嘧啶曱磺酸鹽 w 及其之新穎結晶可以達到目的。 ·_，又，發明人等發現籍由在均一系催化劑存在下，通式 (11)所示之化合物：

Ar—X (II) (式中全部記號表示與下述者一樣之含義）與通式（丨I丨）所示之化合物：

απ) (式中全部記號表示與下述者一樣之含義）之單步驟反應，效率良好且高收率地得到可做為醫藥品之8_(3_戊胺基）一甲基-3-(2'氮-4-甲氧基苯基)_6,7_二氫_511_環戊烧土并 [1’5-a]嘧啶甲磺酸鹽之製造中間體，即通式（1)所示之化合物： ^Y^R1 (I)

Ar (式中全部記號表示與下述者一樣之含義）。【發明内容】本發明係有關： 1· 8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氣一4_甲氧基苯基）_6, 7_ 二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并嘧啶曱磺酸鹽。 2· —種8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氣-4-曱氧基笨基；)一 6’ 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并[!，5_a]嘧啶甲磺酸 315978 10 1356058 鹽之結晶 3.上述第2項之結晶，其中，粉末X射線繞射光譜為第圖所示之粉末X射線繞射光譜。 4.上述第2項之結晶，其中，粉末X射線繞射光譜中之繞射角 2 0 為 8. 96、12. 70、13. 69、14. 98、15. 74、16. 38、 17. 63、18. 98、19· 71、20. 49、21. 37、22. 26、22. 88、 23. 76、24. 70、25. 79、26. 57 度。 5.上述第2項之結晶，其中，紅外線吸收光譜為第4圖所示之紅外吸收光譜。 6. 上述第2項之結晶，其中，紅外線吸收光譜在丨652、 1595、1549、1 220、1168、1141、Π15、1034、790、 766、548、533、522cm_1 有吸收。 7. —種8-(3-戊胺基）-2-曱基-3-(2-氣-4-甲氧基.笨基）_ 6’ 二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并[]L，5_a]嘧啶曱磺酸鹽之製造方法，其中，使8-(3-戊胺基）-2-甲基一3-(2-氯-4-曱氧基苯基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并 [l，5-a]嘧啶與曱磺酸反應。 8. —種醫藥組成物，係以上述第丨項之化合物做為有效成分0 9. 一種醫藥組成物，係以1%以上之上述第2項至第6項中任一項之結晶做為有效成分。 10. 上述第8項之醫藥組成物，係為激腎上腺皮質素釋放因子（CRF)括抗劑。 U.上述第8項之醫藥組成物，係4 CRF媒介之疾患之預防 315978 11 1356058 及/或治療劑。、-12.上述第Π項之醫藥組成物，其中，crf媒介之疾患為 ^ 精神神經系統疾患或消化系統疾患。 13. 上述第12項之醫藥組成物，其中，精神神經系統疾患為情緒障礙、不安障礙、壓力關聯障礙、攝食障礙、因使用精神作用物質而導致之症狀或其依賴症、器質性精神障礙、統合失調症、或注意力欠缺之多動性障礙。 14. 上述第12項之醫藥組成物，其中，消化系統疾患為過 • 敏性腸症候群或伴隨壓力之胃腸機能障礙。 15. 上述第13項之醫藥組成物，其中，情緒障礙為憂鬱症、單次發作之憂鬱症、復發性憂鬱症、分娩後憂鬱症、小兒虐待誘發性憂鬱症、雙極性感情障礙、或月經前不快情緒障礙。 16. —獐醫藥，係由8_(3_戊胺基）_2_甲基_3_(2一氣一甲 ^基苯基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吼唑并n，5_a] # °在°疋甲飧酸鹽，與選自三環系列抗憂鬱劑、四環系列抗憂2劑、單胺氧化酶抑制劑、血清素（ser〇t〇nin)及去甲月上腺素（noradrenaline)再攝取抑制劑、選擇性血清素再攝取抑制齊j、血清素再攝取抑㈣！、精神刺激劑、抗不安劑、抗精神病劑、粒腺體笨并二氮呼 (benzodiazepine)受體配位體、ΝΠ拮抗劑;消化管機能調整劑、5-HT3拮抗劑、卜HT4激動劑、抗膽驗劑、止痢劑、緩瀉劑及自律神經調整劑所成組群中之至少一種藥劑組合而成。 315978 12 1356058 素原子）與通式（III)所示之化合物.

[式中， R1表示： (i)Cl至8烷基， (ii) C2至8烯基， (iii) C2至8炔基， (iv) 三氟曱基， (v) C3至10單環或二環式碳環， (Vi)含有1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或i 至2個硫原子之3至10員單環或二環式雜環，或者 (vii)Cl至4烷基’其可被從下列者選出之i至2個基取代：三氟曱基、

NR3R4(基中’ R3及R4各自獨立地表示： (i )氫原子、 ^11八1主4烷基、 (111)C3至1〇之單環或二環式碳環、 (iv)含有1至4個氮原子、丨至2個氧原子 /或1至2個硫原子之3至1 〇式雜環、或 (v)被C 3至1 〇之單環或二環式碳環或者含有 1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或j至、 315978 1356058 個硫原子之3至1 〇員之C1至4烷基）、單環或二環式雜環取代〇R5基（基中，R5表示 (i )氫原子、 (ii) Cl至4烷基、 (iii) C5至6碳環、 (IV) 含有1至2個氮原子、1個氧原子及/或個硫原子之5至6員雜環、或 (V) 被C5至6碳環、或者含有…個氣原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至6員雜環取代之C1至4烷基）、 s(0)nR6(基中， π表不〇、1或2, R6表示： (i) Cl至4烷基、 (ii) C5至6碳環、 UU)含有1至2個氮原子、丨個氧原子及/ 或1個硫原子之5至6員雜環、或 (iv)被C5至6碳環或者含有i至2個氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至6員雜環取代之C1至4烷基）、 C0R5、 C00R5、 C0NR3R4 > 315978 1356058 C3至10之單環或二環碳環、及 : 含有1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或1至2 τ 個硫原子之3至1 〇員單環或二環式雜環； Μ表示金屬原子]反應。 23.上述第22項之製造方法，其中’均一系催化劑為鈀類均一系催化劑。【實施方式】本發明之8-(3-戊胺基）-2-曱基-3-(2-氣-4-曱氧基 •苯基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并[丨，5_a]嘧啶甲碏酸鹽（以下簡稱為化合物（1))為新穎之化合物。八又，出人意料之外地，化合物（1)，由於在如第丨圖所示之DSC(差示掃描熱量測定）圖中，在196Kc下具有吸熱峰，因此為熱安定性非常優越之化合物。严另外’W002/053565號之8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氣4-甲氧基苯基）_6, 7_二氫_5H-環戊烷并[d]吡唑并 _ [1’5-a]嘧啶鹽酸鹽之DSC圖顯示在第2圖中。第2圖未顯不如第1圖之安定DSC曲線，而在40t附近產生一次大之變化，超過50〇C後緩慢地產生變化。由上述結果可知，雖然鹽酸鹽為對熱不安定之化合 ^但本發明之W酸鹽為熱安定性非常優越之化合:。者。不同而對熱安定性產生如此大之影響為不容易想到俨越再者本發明化合物在溶解性及體内動態方面也非常又，在後述之實施例中以98%之高獲取率獲得，因 315978 16 丄356058 =;獲取率相當高之化合物，且為極適於工業生產，以做為西樂品原料之化合物。有々此優越特性之本發明化合物⑴，係可穩定地供應、遇於JLf/i：太 , 、在衣劑形成性方面也非常優越之化合物。 [毒性] 品使==:(/)為毒性非常低之化合物、且作為醫藥 (產業上之利用可能性） [在醫藥品方面之適用性] 化合物⑴’由於會與CRF受體結合並顯示拮抗作用， #糸Γ作為GRF媒介之疾患，例如精神神經系、統疾患、消化糸..先疾患'呼吸系統疾内分泌性疾、循環系統疾患、皮膚疾*、尿拉έ纪产虫承… 幻月“尿路系統疾患、眼疾患、肌肉月月口糸統疾患之預防及/或治療劑。 “ Λ具體而言，精神神經系統疾患可列舉如：情緒障礙，鬱症、單次發作之憂•症、復發性憂鬱症、分娩後憂 f症、小兒虐㈣發性㈣症、雙極性感情障礙、㈣前不快情緒障礙）'不安障礙（如全身性不安障礙、恐慌（卿障礙、強迫性障礙'懼怕症性不安障礙（懼高症、懼閉室症、懼廣場症、懼社會症等））、愿力關聯障礙（如心外傷後障礙（PTSD)、！力衍生性免疫抑制、麗力誘發性頭痛、壓力誘發性發燒、虔力誘發性疼痛、手術襲擊壓力、伴隨辦力之胃腸機能障礙、過敏性腸症候群）、攝食障礙（如= 315978 17

• I 1356058 性食慾不振症、過食症、神經性嘔吐症）、因使用精神作用物貝而引起之症狀或其依賴症（如酒精之禁斷症狀、酒精依。賴症、藥物中毒、藥物依賴症）、器質性精神障礙（如阿滋海默型老人癡呆症、多梗塞性癡呆症）、統合失調症、注意 =欠缺之多動性障礙、神經變性疾患（如阿滋海默症、帕ς 森症、亨丁頓症、肌肉萎縮性側索硬化症）、疼痛、痙攣性疾患（如痙攣、肌肉痙攣）'發作性障礙（如癲癇、發作、偏頭痛）或睡眠障礙（如非器質性睡眠障礙、纖維肌痛性睡眠 •障礙)等；消化系統疾患可列舉如：消化性潰瘍、炎症性腸疾患（如潰癌性大腸炎、克隆氏症）、過敏性腸症候群、伴隨壓力之胃腸機能障礙、下痴或便秘等；呼吸系統疾患可列舉如：氣喘、支氣管炎、慢性閉塞性肺疾患或過敏性鼻炎等；内分泌性疾患可列舉如：f狀腺機能障礙症候群y 庫欣氏症或抗利尿激素分泌異常症候群等；代謝性疾患可歹j ^如·肥胖症或低血糖等；循環系統疾患可列舉如：高 _血壓、缺血性心疾患、頻脈（心跳過速）、鬱血性心功能不全或腦血管疾患等；皮膚疾患可列舉如：異位性皮膚炎、 l敏ϋ接觸皮膚炎或乾廯等；尿路系列疾患可列舉如：排尿，礙:頻尿或尿失禁等；眼疾患如：葡萄膜炎等；或肌肉骨絡系統疾患可列舉如：慢性關節風濕病、變形性骨關節症或骨質疏鬆症等。化合物（1)，為了 1) 補充及/或增強該化合物之預防及/或治療效果、 2) 改善該化合物之動態及吸收及低減投藥量，及/或 315978 3 )減輕該化合物之副作用之形式投與。 ’可與其他藥劑組合以併用劑物⑴和其他藥劑之併用劑，可以在同-製劑中配二0別：Γ配合劑形態投與’或以個別製劑之形態投虚。盥。匕括π蚪技與及相隔一段時間投盘直他寧；V又時間投藥時’可先投與化合物⑴後再投自先投與其他藥劑後再投與化合物⑴。各目之技樂方法可相同或相異。㈣絲之疾患無 /、肊充及/或增強化合物（1)之預防及/或治潦效果’任何疾患皆可。 =充及/或增強化合物⑴之情緒障礙之預防及/或治二他藥^可列舉如··抗憂鬱劑（如三環系列抗憂鬱 w、四壤系列抗憂營劑、單胺氧化酶（聊抑制劑、血清素 =去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)、選擇性血清素再攝抑(SSRI)、A清素再攝取回抑制劑）、精神刺激劑、不安d杬精神病劑、粒腺體苯并二氮呼受體（mbr)配位體、NK1拮抗劑等。補充及/或增強化合物⑴之不安障礙之預防及/或治療效果之其他藥劑可列舉如：抗不安劑（如笨并二氮呼系歹了嘻/刀并一氮呼系歹q、非笨并二氮呼系列）、臓配位體、補充及/或增強化合物（1)之過敏性腸症候群之預防及 /或治療效果之其他藥劑可列舉如：消化管機能調整劑、 315978 19 1356058 . 5-HT3拮抗劑、5-HT4激動劑、抗膽驗劑、止病劑、緩滴劑、 *：自律神經調整劑、抗憂鬱劑、抗不安劑等。抗憂鬱劑可列舉如：三環系列抗憂鬱劑（如鹽酸阿米曲替林（amitriptyline HC1)、鹽酸丙 σ米哄（imipramine HC1 )、鹽酸氣米帕明（chiomipramine HC1 )、鹽酸度琉平 (doslepine HC1)、鹽酸去曱阿米替林（nortriptyline HC1)、鹽酸勞福咪哄（i〇fepramine HC1)、馬來酸三甲丙咪哄（imipramine maleate)、阿莫沙平（amoxapine)、四環系 •列抗憂營劑（如鹽酸馬普替林（maprotyline HC1)、鹽酸米女色林（mianserine HC1)、馬來酸司普替林（setiptyline ma 1 eate ))、MAO抑制劑（如鹽酸沙弗拉π井（saf raz i ne HC1)、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)(如鹽酸米那普侖（milnacipram HC1)、鹽酸文拉法辛（benlafaxine HCI))、選擇性血清素再攝取抑制劑（ssr〇(如馬來酸氟伏沙明（f 1 uboxamine ma 1 eate)、鹽酸帕羅西汀（proxet iη HC1)、鹽酸氟西汀（f iuoxetin HC1)、鹽酸西塔羅普蘭 (ci taropram))、血清素再攝取抑制劑（如鹽酸曲嗤酮 (trazodone HC1))等。抗不安劑可列舉如：苯并二氮呼系列（如阿普唑侖 (alprazolam)、奥沙西泮（oxazepam)、噁唑侖（〇xaz〇iam)、氣噁唑侖（cloxazolam)、氣氮呼酸二鉀（dip〇tassium chlorazepate)、氯二氮呼氧化物（chl〇rdiazep〇xide)、二氮平（diazepam)、托非索泮（t〇fis〇pam)、三唑侖 (tr iazolam)、普拉西泮（prazepam)、氟地西泮 315978 20 1356058 (fludiazepam)、氟他唾侖（fiutaz〇iam)、氣托西泮 (f lutoprazepam)、漠西泮（bromazepam)、美沙嗤余 (mexazolam)、美達西泮（medazepam)、氣氟卓乙酯（ethy 1 lofrazepate)、蘿拉西泮（i〇razepam))、噻吩并二氮呼系列（如依替唑侖（eti0Z0lam)、氯噻西泮（cl〇tiazepam))、非苯并二氮呼系列（如檸檬酸坦度螺酮（tandospiron citrate)、鹽酸羥基賴胺酸）等。精神刺激劑可列舉如：鹽酸呱曱酯（methylphenidate HC1)、匹莫林（pem〇Hne)等。抗知神病劑可列舉如：舒必利（su 1 p丨r丨de)、鹽酸曲。坐酮（trazodone HC1)、血清素•多巴胺拮抗劑（如利培酮 (risperidone)、鹽酸呱羅匹隆水合物（per〇spir〇ne ΗΠ hydrate)、吾馬酸枯硫呼、奥氮平（〇ranzapine))等。消化ir機能調整劑可列舉如：馬來酸曲美布汀 (trimebutine maleate)、聚卡波非鈣（calcium polycarbophi1)等。 5-HT3拮抗劑如：阿洛司瓊（al〇setr〇ne)等。 5 HT4激動劑可列舉如：替加色羅（、西沙必利（s1Sapride)、檸檬酸莫沙必利（m〇sapride citrate) 等。化合物（1)與其他藥劑之質量比無特別限定。其他藥劑亦可組合任意2種以上後進行投藥。又’補充及/或增強化合物（1)之預防及/或治療效果之其他樂劑，只要具有上述作用機制，不儘包括目前所發現 315978 21 1356058 者’亦包括今後發現者。、- 製劑可列舉如：經口服投藥之内服用固體製劑、内服 ·:用液劑、以及非經口服投藥之注射劑、外用劑、栓劑等。經口服投藥之内服用固體製劑，係包括錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑，係包括硬膠囊劑及軟膠囊劑。 ~ 玄内服用固體製劑，係以活性物質本身，或與賦形劑 (乳糖甘路糖酉子、葡萄糖、微結晶纖維素、殿粉等）、黏籲=劑（經丙基纖維素、聚乙烯吼錢酮、偏石夕酸紹酸鎮等）、朋解β (纖維素乙醇酸約等）、潤滑劑（硬脂酸鎮等）、安定如氧化防止劑（如亞硫酸鹽'焦亞硫酸鈉、抗壞血酸））、解補助j (如穀胺酸、天冬胺酸、聚山梨糖醇酯類（如聚 4糖醇西曰20、聚山梨糖醇西旨、聚山梨糖醇醋μ、聚山木糖醇酉曰80)、$乙二醇類（如聚乙二醇2〇〇、聚乙二醇广乙一醇1 000、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚 _ 醇6〇0〇 ♦乙二醇20000)、乙醇、丙三醇、羧曱基纖維素）等混合並經常法進行製劑化後使用。又，視需要亦可力l衣J (白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙曱基纖維素酞酸S旨等）、或力σ 9 jg ,、》L a Z層以上包衣。再者，亦可包含如明膠等可被吸收物質製成之膠囊。 …經口投與之内服用液劑，係包括藥劑所容許之水劑、：』礼劑、糖漿劑、酏劑等。在該等液劑中，將活性二：般使用之稀釋劑（精製水、乙醇或該等之混合液等）合解心子或礼化。再者’該等液劑亦可含有濕潤劑、 315978 22 1356058 力心、J、礼化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、衝劑等。非餐口投與之注射劑，係包括溶液、懸浮液' 乳液以及使用4溶解或懸浮於溶劑中之固體注射劑。注射劑，係將活性物質於溶劑中溶解、懸浮或乳化後使用。溶劑可列舉如·注射用蒸飽水、生理食鹽水、植物油、丙二醇、聚 n、乙醇等醇類等及該等之組合。還有該注射劑亦可含有安定劑(如氧化防止劑(如亞硫酸鹽、焦亞硫酸鈉、抗 =血馱))、溶解補助劑(如穀胺酸、天冬胺酸、聚山梨糖醇 =頮(如聚山梨糖醇酯20、聚山梨糖醇酯60、聚山梨糖醇 =65 1山梨糖醇酿8〇)、聚乙二醇類（如聚乙二醇咖、 :丄一S“〇0、聚乙二醇1〇〇°、聚乙二醇1 500、聚乙二醇麵、聚乙二醇6_、聚乙二醇2Q_、乙醇、丙三醇知，甲基纖維素)、p Η調整劑(如鹽酸、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酉义、酒石酸、號站酸、精胺酸、單乙醇胺 '二乙醇胺、 ::酵胺、甲葡胺、氫氧化納、氫氧化钟、碳酸氫 ⑷、.助懸劑、乳化劑、無痛化劑(如氣丁醇 '肌胺酸：、肌醇）、緩衝劑（如磷酸、填酸三納、碟酸氫鈉、磷酸二鉀、墙酸二氣 ' 對經基苯甲酸甲η心:甲Γ 一虱納)、保存劑(如二對經基苯甲酸丁醋)等。該等在最終步驟中滅菌 f囷：作法製造。又可製造無菌之固體製劑，如树:燥口口’其在使用前溶解於盔菌 ^ 如生理食a水、/射用⑽水或其他溶劑諸生理0水、膽溶液等中以供使用。 315978 23 1356058 非經口服投藥之外用劑，係包括丁 ^栝車人貧劑、凝膠劑、乳膏劑、濕布劑、貼附劑、擦劑、嘴霧務釗吸入劑、噴劑、點眼劑以及點鼻劑等。該等含有活性 ' 方法或依照通常使用之處方製造、調可稭由習知之關於非經口投與之其他劑型， J 3胥一種或以}夕、、冬性物質’並包含可藉由通常方法處方成之直腸於劑及陰道内投與用塞劑等。又，、用才王晶。本發明之化合物⑴，係具有以下數據特徵之新賴之結，亦_P。亥、a曰’如、射Cu~K α線得到之爭、光譜顯示在第3圖中，又，、私末X射線繞射 ’ Μ具有由下矣1 (2 0)及相對強度數據為特徵。 1所示之繞射角

315978 24 1356058 表1 繞射角（2 0 ) ^強度 8. 96 44 12. 70 13 13. 69 21 14· 98 10 15. 74 20 16. 38 13 17. 63 44 18. 98 19 19. 71 45 20. 49 32 21. 37 99 22. 26 32 22. 88 31 23. 76 40 24. 70 27 25. 79 100 26. 57 22 又，由ATR法測定之紅外吸收（IR)光譜顯示在第4圖中’具有 1652、1595、1549、1 220、1168、1141、iu5、 1034、790、766、548、533、522(^1 之吸收峰特徵。該DSC圖顯示在第1圖中，具有196.丨它之吸熱峰特徵。化合物（1)之結晶’雖然由本說明書之物理化學性質特定，但各分析數據在該性質上多少會變化，因此不應嚴苛解讀。 25 315978 1356058 如在粉末X射線繞射光譜數據性質上，結晶之同一性認定中，以繞射角（20 )及整體圖譜為重點，相對強度則會因結晶成長之方向、粒子之大小及測定條件多少發生一些反化。在IR光譜之結晶之同一性認定中，也以整體圖譜為重點’但會収條件多少發生—些變化。又，在脱圖之結晶之同一性認定中，以整體圖譜為重點，但會因測定條件多少發生一些變化。因此，與本發明之化合物⑴結晶之粉末乂射線繞射夫谱、IR光譜或DSC圖之數據和圖譜類以者，均包含在本系明之化合物（1)結晶中。束X二:"二之化。物(1)結晶，係以具有如第3圖所示之^ 譜及/或如第4圖所示之紅外吸收光譜之舞可為與今後發現之不同結晶形之混合物或與化合物⑴之非結晶質之混合物。丨定。本發明之化合物⑴結晶除了對熱，也對濕度及光安另外’由通式⑴所示之化合物一2-甲基-3-(2-氣〜4〜田"好、衣粒8-(3-戊月女基, _卜坐并n，5-a]㈣基)^6,7—二氫_5H—環戍烧并本發明之由通之重要中間體化合物。決以往技術所具有之化合物之製造方法，係可解合物之製造方法。以題點，有效且鬲收率地得到標的化驟式1中。 Τ將本發明之製造方法顯示在反應步 315978 26 1356058 反應步驟式1 N JR1 (即

Ar—X (D) _ 均一系觸媒步驟[1] 在反應步驟式丨巾之全部之記號表*與上述—樣之含義。藉由本兔明之製造方法，可以單-步驟從通式（11)所示之化合物製造通式（I)所示之化合物。步驟[1 ]’係在有機溶劑（如1，2-二曱氧基乙烷、二甘醇，甲趟、甲笨、二甲苯、二甲基甲醯胺、環戊·甲越、一氫夫南一氧雜環己烧）中，在驗（如第三丁氧化鈉、第 ~ 卸第一丁氧化經、氫化鈉、碳酸納、碳酸鉀、炭馱鋰& g文鉀、磷酸鈉）存在下，並於碘化物存在或非存在下’使用均-系催化劑，在7Q至it下進行。 π本發明之製造方法，各試劑皆容易得到，且由於可以早步驟反應，以高收率得到標的化合物，因此為以前無法達成之工業生產性非常優越之方法。本發明t使用之均一系催化劑，係以妃類均一系催化劑為佳，可列舉如··肆（三苯膊）纪、乙酸妃、參（二笨亞T 基丙酮）化二鈀、氣化鈀等。其之使用量為催化劑量，以為原料之0. 1至20mol%為佳、以〇. 25至10m〇1%為較佳、以〇· 25至5mol%為特佳。 27 315978 本^明中使用之均一系催化劑除了只用均一系催创外、或亦可將均一系催化劑和配位基組合使用。配位 9土 ^ W舉如.二苯膦、2, 2，_雙（二苯膦^，—聯二萘、曱基4’5雙（一笨膦）。占嘲、1，1’_雙（二苯膦）雜 (%戊二烯）亞鐵、i 雔又，又（一本膦）乙烷、1，3-雙（二苯膦）兀、U-雙(二笨膦)丁烷、三_2_間甲苯膦、三一對甲苯鄰曱笨鱗、三（2_曱氧基苯基）膦、三（3-曱氧基苯氧基苯基)鱗、u-雙(二笨鱗)笨、三甲基苯:t -» 氣笨基）鱗、三（五11笨基）鱗 '環己基二 Γ2 “一％己基苯膦、三(3-磺酸基苯基)膦3鹽酸鹽、雙 (2-二苯膦苯基）醚、孤又氣苯基膦、2-(二-第-丁a —本膦）乙烯、二苯基五二苐—丁私）聯苯、2-(二環己膦）聯苯、2一衣己私-2 -(Ν，二甲胺）庐贫堃膦)乙貌、三間甲装：Ηρ本寻。其中以U-雙(二苯鱗Μ，Γ-聯二萘為佳謂、三-對甲苯麟、2,2，—雙（二苯 _位其2:中使用之均一系催化劑、或均一系催化劑和配二膦=、乙酸絶和三场苯膦、乙酸纪和三_:穴 f ，2、雙(二苯膦Μ，1，-聯二萘、三(-笨亞 f基丙酮）二鈀和〗，2__ — C —本亞酮）二姊三I間甲_)乙@、三（二苯亞甲基丙對甲苯膦m i三（二苯亞f基丙鋼）二纪和三_ 七，-聯二萘基_)二料2,2，'雙（二苯麟）本發明中使用之峨化物，意味著在反應溶液中產生蛾 315978 28 1356058 化物離子之化合物。具體可列舉如：碘化鈉、碘化斜、蛾化鋰' 碘化珈、碘化铯、碘化鎂、碘化錳、碘化鐵、碘化鈷、碘化鎳、碘化銅、碘化辞、碘化銀、碘化4級銨鹽類（四 -正丁基銨碘化物等）、碘等。反應中所使用之碘化物，相對於通式（II)所示之化合物’使用〇. 3至2. 〇當量。其中以0.3至當量為佳。在本發明中，使用具有羥基、羧基、SH或胺基等取代基之化合物進行反應時，使用具有由相應保護基保護之羥基、羧基' SH或胺基之化合物，進行脫保護反應亦可製造標的化合物。羧基之保護基可列舉如：甲基、乙基、烯丙基、第三丁基一氣乙基、本甲（Bn)基、苯甲醯曱基、對甲氧基苯甲基、三笨曱基、2-氣三苯甲基或結合該等結構之固相支持體等。羥基之保護基可列舉如：甲基、三笨甲基、甲氧甲基 =〇Μ)、卜乙氧乙基（EE)、甲氧基乙氧基曱基（mem)、2_二氫吡喃基（THP)、三甲基矽烷基（TMS)、三乙基矽烷基 (TES)第二丁基二甲基矽烷基（TBDMS)、第三丁基二苯基 =燒基（TBDPS)、乙醒基（Ac)、三？基乙酿基、苯甲醒基、苯：基㈤、對甲氧基笨甲基、烯丙氧羰基(aii〇c)、2,2,2— 二氣乙氧幾基（Troc)等。胺基及脒基之保護基可列舉如：苯甲氧羰基、第三丁年讀基、烯丙氧幾基（A11〇c)、卜曱基+ (4_聯苯基）乙氧放基（8口〇(〇、二氟乙醯基、9一芴基曱氧羰基、苯甲基（如）、 315978 29 1356058 對曱氧基笨甲基、笨甲氧甲基（BOM) ' 2-(三甲基矽烷基）乙氧基f基（SEM)等。硫醇基之保護基可列舉如：苯曱基、曱氧基苯曱基、甲氧甲基（Μ0Μ)、2-四氫吡喃基（THP)、二苯曱基' 乙醯基 (Ac)等。羧基、羥基或胺基之保護基，除了上述基以外只要是可容易且選擇性脫離之基’則無特別限定。如在T. w. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic • Synthesis’ Wiley’ New York, 1999 中記載之基。本龟明中，「可以含有取代基之苯、萘、吼。定、1，3 _ 一氧雜印滿或苯并噻二唑環」中之「取代基」可列舉如： (a)Cl至8烷基、（b)C2至8烯基、（c)C2至8炔基、（d) 函素原子、（e)三氟曱基、（f)三氟曱氧基、（g)氰基、（h) 硝基、（DNR3R4、（k)0R5' (1)SH、（m)s(〇)nR6、（n)c〇R5、 (〇)C00R5 > (p)C0NR3R4 > (q)NR7C0R5 > (r)NR7CO〇R5 .

(s)NR3C0NR3R4、（t)C3至l〇之單環或雙環式碳環、（u)含至4個氮原子、1至2個氧原子及/或）至2個硫原子之至1]員之單環或雙環式雜環、（v)以i至2個選自鹵素』子、三氟曱基、三氟甲氧基、氰基、硝基、NR3R4、〇r5、別、S(0)nR6、COR5、COOR5、Conr3R4、C3 至 1〇之環式碳環、以及含1至4個氮原子、1至2個氧原子及^ H個硫原子之3至1G員之單環或雙環式雜環所成… 中之基取代之C1至4烧基等。 R3、R4、R5、R6 以及 η表示與上述一樣之含義。 315978 30 1356058 < R7表示（i)氫原子、（⑴C1至8烧基、（iii)c2至8 缔基、（iv)C2至8块基、（以3至1Q之單環或雙環式碳環、 (vi)含1至4個氮原子、丨至2個氧原子及/或i至2個硫原子之3至10員之單環或雙環式雜環、或（vU)以工至2 個選自鹵素原子、三氟曱基、0CF3、氰基、硝基、nr3r4、 OR5、=N-〇R5、SH ' S(0)nR6、C0R5、c〇〇r5、c〇nr3r4、C3 至 10之單裱或雙環式碳環、以及含丨至4個氮原子' 1至2 個氧原子及/或1 2個硫原子之3至1 〇員之單環或雙環式雜環所成組群中之基取代之C1至4烷基。 "本^明中，「可以含有取代基之苯、萘、吡啶、1，3一二氧雜茚滿或笨并噻二唑環」中之「取代基」中以ci至8 烷基、鹵素原子、三貌甲基、三氟甲氧基、氰基、NR3aR4a、 (基R4a各自表示氫原子或C1至4院基。）、〇R5a(基中，R5a表示氫原子或C1至4烷基。）、s(0)nR6a(基中，R6a 表示 Cl 至 4 烷基。）、CH0、C00R5a、c〇NR3aR4a、C3 至 7 環烷基、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、或以1至2個選自齒素原子、三氟甲基、三氟甲氧基^氰基、NR，a、0R5a、CH〇 ' c〇〇R5a、c_3aR4a、c3 至 7 環烷基、笨基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基以及吡啶基所成組群中之基取代之C1至4烷基為佳。本發明中，較佳之Ar可列舉如：可以含有上述取代基之苯、吡啶或苯并噻二唑環為佳。本發明中，X所表示之鹵素原子可列舉如：氣、溴' 說以及碘，其中以氯或溴為佳。 315978 1356058 本發明中，Μ所表示之金屬原子可列舉如：納、钟、鐘，其中以納為佳。本發明中’較佳之R1可列舉如··（〇〇1至8烷基、（H)C2 至8烯基、（iii)C2至8炔基、（iv)以至2個選自三氟甲基、NR¥、0R5、S⑼nR6、C0R5、c〇〇R5、c〇nr3r4、^ 至之單環或雙環式碳環 '以及含1至4個氮原子、丨至2 個氧原子及/或1至2個硫原子之3至1〇員之單環或雙環式雜環所.成組群中之基取代之C1至4烧基。尤其R1以-CHrR2所示之基為佳。基中，R2表示（i)ci 至7烷基、（ii)C2至7烯基、（iii)C2至7炔基、（iv)三氟甲基、NR3,、〇旷、S⑻#、c〇R5a、c〇〇R5a、⑽R3aR4a、 C3至1 〇之單環或雙環式碳環、或含i至4個氮原子、1 至2個氧原子及/或丨至2個硫原子之3至1〇員之單環或雙環式雜環、或以該等取代之亞甲基。特別是R1以（1)(：1 ^7烷基、（^)三氟曱基、〇产、3(〇)〇卜、（：3至7環烷基、苯基、呋喃基' 噻吩基、吡咯基或吡啶基、或以該等基取代之亞曱基為佳（基中，R3a、R4a、RSa以及Rea表示與上述一樣之含義。）。本說明書_使用之C1至4烷基表示曱基、乙基、丙基、丁基以及該等之異構體。本1兄明書中使用之C1至8烷基表示甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及該等之異構體。本說明書中使用之C2至8烯基表示含丨至3個雙鍵之乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基以及該等之 315978 32 1356058 兴構體。可列舉如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛2烯基等。本δ兒明書中使用之C2至8炔基表示含1至3個三鍵之乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基以及該等之異構體。可列舉如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊快基、己诀基、己二稀基、庚块I、庚二稀基、辛炔基、辛二烯基等。本說明書中使用之鹵素原子可列舉如：氟、氣、溴以及蛾。、 ^本說明書中使用之C5至6碳環，係含有（：5至6之碳環芳基、或該一部分或全部為飽和者。可列舉如：環戊烷二環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、笨環等。 ^本說明書令使用之C3至7環烷基可列舉如：環^烷、環丁烧、環戊烷、環己烷、環庚烷環等。本說明書中使用之（：3至1G之單環或雙環式碳環，係含有C3至1〇之單環或二環式碳環芳基、或其之一部分或全部為飽和者4列舉如：環丙烧、環了烧、環戊烧:環 =烷、環庚烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己:烯衣苯、戊搭烯、節、萘、奠環、全氫戊搭稀、軸、全氣節、四氫萘、全氫萘、全氫奠環等。、本說明書中使用之含1至2個氮原子、1個氧原子及/ 或1個硫原子之5至6員之雜環，係包括含i至2個氣原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至6員之雜環芳基’、、 315978 33 1356058 或其之一部分或全部為飽和者。可列舉如：吡咯、咪唑、 %。坐、卩比咬、卩比哄、。密。定、塔啡、D夫喃、D比响、喧吩、咦喃（硫代吡喃）、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑 '吡咯啉、吡咯啶、哌啶、咪唑啉、咪唑啶、吡唑啉、吡唑啶、哌哄、

全氫。密唆、全氫4哄、二氫咲喃、四氬H㈤氫H 二氫噻吩 '四氫噻吩、四氫硫代吡α南、嗎啉、硫代嗎啉等。本說明書中使用之含1至4個氮原子、i至2個氧原子及/或i至2個硫原子之3至10員之單環或雙環雜環，係包括含1至4個氮原子、1至2個氧原子及/或i至2個硫原子之3至1Q員之單環或雙環式雜環芳基、或其之一部分或全部為飽和者。上述之含1至4個氮原子、i至2個氧原子及/或i至 2個硫原子之3至1(]員之單環或雙環式雜環芳基可列舉如：卩比洛、喃哇、D比唾、三。坐、四唾、叶卜定、卩比哄、嘧咬、塔哄、氮呼、二氮呼斗南、吼喃、氧呼、噻吩、嚷喃（硫化吡喃）、硫呼、噁唑、異噁唑、噁二唑、噁畊、噁二哄、氧氮呼、氧二氮呼、噻唑、異噻唑、噻二唑、噻畊、噻二啡、硫氮呼、硫二氮呼、吲哚 '異吲哚、吲哄、苯并呋=、異苯并呋喃、苯并噻吩 '異笨并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、^哄、酞畊、唼啶、喹喏啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁嗤、笨并噁二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑環等。上述之含1至4個氮原子、！至2個氧原子及/或i至 2個硫原子之3至1G員之單環或雙環式雜環芳基之一部分 315978 34 * 1356058 或全部為飽和者可列舉如：氮雜環丙烧、氮雜環丁烤 (azet i ne)、氮雜環丁院、卩比洛啉、卩比51 各。定、咪《坐啉、咪。坐。定、卩比。坐啉、卩ft。坐咬、三。坐啉、三哇。定、四。坐啉、四。坐。定、哌°定、畊、二款卩比°定、四氫批。定、二氫卩比哄、四氫卩比哄、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒畊、四氫嗒哄、全氫。荅哄、二氫氮呼、四氫氮呼、全氫氮呼、二氫二氮呼、四氫二氮呼、全氫二氮呼、氧雜環丙烷、氧雜環丁烷、二氫咲喃、四氫卩夫喃、二氫[I比喃、四氫卩比喃、二氫氧呼、四氫氧呼、全氫氧呼、硫雜環丙烷、硫雜環丁烷、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫代吡喃（二氫噻喃）、四氫硫代吡喃（四氫噻喃）、二氫硫呼、四氫硫呼、全氫硫呼、噁唑啉（二氫噁 -。坐）、。惡σ坐。定（四氫°惡。坐）、二氫異°惡唆、四氫異。惡嗤、。惡二唑啉（二氫。惡二唾）、噁二唾。定（四氫噁二唑）、噻。坐啉（二氫噻唾）、噻峻咬（四氫噻唾）、二氫異噻唑、四氫異噻峻、嗎啉、硫代嗎啉、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并咲喃、二氫異苯并咲喃、全氫異苯并咲喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫唾啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫酞哄、四氫酞畊、全氫酞畊、二氫暸啶、四氫唼啶、全氫嘹啶、二氫喹喏啉、四氫喹喏啉、全氫喹喏啉、二氫喹唑啉、四氫喹。坐啉、全氫_ π坐啉、二氫。曾啉、四氫嗜啉、全氫嗜琳、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并啡唑、全氫苯并咪唑、二氧雜環戊烷、二氧 35 315978 1356058 雜環己烷、二噁哄、二氧雜茚滿（dl〇xaindane)、色滿、里色滿等。〃本發明中，8-(3-戊胺基）-2-曱基_3_(2_氣_4_曱氧基笨基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并[丨，5 —&]嘧啶之甲磺酸鹽以外之熱安定性優越之鹽可列舉如：對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽（D，L，或dl)。 [本發明化合物之製造方法] 本發明之化合物（1) ’藉由8_(3_戊胺基）_2_曱基一3_ (2-氣-4-曱氧基笨基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并 [1，5-a]嘴咬與曱續酸反應而得到。 “詳言之，將8-(3-戊胺基）-2-甲基_3_(2一氣一4一曱氧基笨基）~6’ 7-二氫-5H—環戊烷并[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶溶解於有機溶劑（如乙酸乙醋、曱醇、四氮咲％、1>2_二甲氧基乙燒、異丙醇、乙腈）中’在20至6(TC下加人曱續酸，德取析出之結晶，進行乾燥得到標的物。产另外’做為原料之8气3一戊胺基）_2—甲基_3_(2_氣—4_ 〜氧基苯基）-6, 7-二氫_5^_環戊烧并唑并5_&]嘴 °疋可經由以下之反應步驟式2所示之方法製造。 36 315978 1356058 反應步K 2

步驟[2 ]，係在有機溶劑（如曱苯、甲醇、異丙醇、乙酸乙酷、乙酸異丙酉旨、四氫咲口南、乙腈、二甲基甲醯胺二甲基亞碾）中，在酸（如乙酸、丙酸、對曱苯磺酸、甲磺醆）存在下，使用肼 '讲i水合物、或者讲或讲1水合物之^ 至80質量％之水溶液，在1〇至6〇〇c或加熱回流下進行。步驟[3] ’係以酸（如乙酸、硫酸、曱磺酸）作為溶劑，在=至10(TC或加熱回流下進行。或在有機溶劑（如曱醇、乙醇、甲#、二甲基曱醯胺、卜丙醇、2-丙醇、乙腈等）中，在酸（如乙酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯石黃酸）存在下，在50至1〇〇。〇或加熱回流下進行。在上达反£中’使用有機溶劑時之酸使用量，與以酸 315978 37 1356058 作為溶劑進行反應時之使用量相比，由於可以較少量進行反應，因此其之去除簡便、且可安全地反應。步驟[4]’係在有機浴劑（如曱苯、1，2 -二甲氧基乙垸、乙腈、四氫咲喃）中，在鹼（如π比啶、三乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺' 二甲基胺吡啶、二異丙基乙胺、2,6一二甲基吡啶、2-甲吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、三正丙胺t 二正丁胺）存在下，使用氯氧化碟，在至12〇下進行步驟[5 ]，係在有機溶劑（如曱苯、二甲苯、1 _甲氧基乙烷、二甲基甲醯胺、二甲胺、二曱基亞碉、L丙醇、乙腈）中或無溶劑中，在鹼（如三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎琳、N-乙基嗎啉、三正丙胺、三正丁胺等^ 存在或非存在下，在80至1501下進行。本發明步驟中使用甲續酸時，亦可直接使用原料，為了確保安全’以溶解在相應之有機溶劑（如乙酸乙酷、甲醇、四氫呋喃、二甲氧基乙院、異丙醇、乙腈烧）中後進行滴入為佳，但由於甲β a π 時應注意。由於甲㈣之腐純高，故操作 Τ續酸之使用量，相對於占 (2-氯-4-甲氧美苯幻6…“基)+甲基I Τ乳基本基）-6’7-二氫-5Η_環為〇.5至2.2當开u比坐开佳。里以0. 95至1. 2當量為加入曱磺酸後，亦可再加入有庚燒）進行㈣，得到上述結晶。《〜！（如乙酸乙醋、正本發明之化合物（1)，藉由之用至夕一種選自可含水之 315978 38 1356058 低級醇系溶劑及醋系溶劑所成組群中之溶劑，或混用1種，以t之上述溶劑與至少一種選自可含水之直鏈烷系溶劑、酿系溶劑、鏈狀醚系溶劑及酮系溶劑所成組群中之溶劑進行再結晶而精製。本說明書令，低級醇系溶劑，表示在結構中具有經基之碳數為1至4之烧溶劑。具體可列舉如：甲醇、乙醇以及2-丙醇等。劑。ί::書’ ’ I系溶劑’表示在結構，具有賴之溶 d 具粗如.乙酸乙酯等。鏈，直鏈烧系溶劑，表示在該結構中具有直卜具體可列舉如:正戊燒、正己烧、以及正庚本說明書令，鏈狀醚系溶劑， 0 S ^ UN A1. ,^、在、·，。構中具有驗鍵環狀。I挪τ 埏之妷取代基亦可為鏈狀或衣狀具體可列舉如：1,2-二甲氧其7 p m 二乙醚、里“ ^氧基乙烷、環戊基曱醚、 '、異丙醚、以及曱基第三丁醚等。本5兒明書中，嗣系溶劑，_ 溶劑。具體如：丙酮等。、丁。玄結構中具有酮基之再結晶所用之溶劑量，相對於至lOOmL為佳、约以？ s T a g化口物（1)，約以1 更佳。 m為較佳、約以5至2〇mL為再結晶所用之溶劑亦可含水。隨溶劑而異，可I n 5 t + 對於 >谷劑之水含量，具體如…溶劑中之飽和量之範圍内，田唂劑為乙酸乙酯時，水 < s 里為 0 至 3. 3°/〇。 315978 39 1356058 帝籍由再結晶得到之結晶，在常溫、加溫或加熱下，視 *-·需要在減壓或常壓下，亦可適當地乾燥。 :一在本說明書中之各反應中，伴隨加熱之反應，如本技蟄人士顯而易知者，可使用水浴、油浴、砂浴或電烤箱行0 在本說明書中之各反應中，反應產物經通常之精製方法如在常壓或減壓下之蒸餾、使用矽膠或石夕酸鎂之高效液相層析法、薄層層析法、離子交換樹脂、清除樹脂咬管參柱層析或洗淨、再結晶等方法進行精製。精製亦可在各反應中進行或幾個反應終了後進行。【實施方式】以下，根據實施例詳細說明本發明，但本發明並不限定於該等實施例。 (貫施例1)卜氰基氣甲氧基苯基）丙烷—2_酮〇

NC. JI τ ch3 〇ch3 氬氣蒙氣下，在卜溴-2-氣-4-曱氧基笨（54g)、氰基丙酮鈉（28. 2g)以及第三丁氧化鈉（51. 5幻之丨，2_二曱氧基乙烷（243mL)之fe浮液中，加入肆（三苯膦）纪（7〇4g)，並加熱回流10小時半。在冷卻至25r之反應溶液中，加入甲苯（21. 6mL)，於内溫20至30。(：攪拌1小時。將反應液過濾後，用甲苯洗淨固體。得到之固體溶解於2m〇 1 /l 315978 40 1356058 鹽酸/曱苯混合溶劑中，進行分液得到有機層（3〇〇 7g)。有機層中之標的化合物經用HPLC之内部標準法進行定量° 定量值：71% ; 收量：38. 7g ; TLC : Rf 0. 29(正己烷：乙酸乙酯=3 : 1); NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 7·38 (d, J = 8.4 Hz, 1Η), 7.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.83 (s, 3H)，2.29 (s, 3H)。 (實施例2)卜氰基-1-(2-氣-4-曱氡基苯基）丙-2-酮氬氣蒙氣下’在1-溴-2-氯-4-甲氧基苯（i2〇g)之二甘醇二甲醚（230mL)-l，2-二曱氧基乙烷（9〇mL)溶液中、在室溫授拌下’加入氰基丙酮納（62. 6g)、第三丁氧化鈉（Π4. 6g) 以及蛾化鈉（81.2g) ’調製成懸浮液。在另外容器中氣氣下’加入二甘醇二甲醚（4〇mL)、乙酸鈀（426mg)、三苯膦 (1 · 9 9g)，加熱至11 〇°c並攪拌約30分鐘以進行溶解。在事先準備好之懸浮液中滴入調製好之溶液，在氬氣下使内溫升溫至11 0至11 5。(：，攪拌7小時。冷卻反應液後，用乙酸乙酯（480mL)稀釋，用硫酸水溶液（濃硫酸l〇lg/水 600mL)洗淨。有機層用1〇%飽和食鹽水（360mL)洗淨2次。在有機層中加入活性炭（3. 6g)，攪拌1小時後過濾，用乙酸乙酯（240mL)洗淨得到卜氰基-1-(2-氣-4-曱氡基苯基）丙-2-酮之溶液（971. 7g)。經由實施例1記載之使用HPLC之内部標準法進行定量 0年，標題化合物之收量為丨〇 1 7 g。 315978 1356058 (貫施例3) 5-胺基-3-曱基_4-(2-氣-4-曱氧基苯基）吡唑氬氣蒙氣下’在實施例1製造之化合物（38· 7g)之曱笨 *洛液中，在内溫10至301下依次加入乙酸（14. 5mL)以及讲1水合物之60%水溶液（17. TmL)·5混合液在内溫45至55 C下攪拌7小時。在冷卻至内溫丨〇至3〇°c之反應溶液中，加入2mol/L鹽酸並進行分液。水層用25%wt氫氧化鋼調製成pH6. 5至7. 5。在調整之水層中加入乙酸異丙酯 (216mL)。將分液得到之有機層進行減壓濃縮。將殘餘物加 #熱’並加入正庚烷。溶液冷卻至内溫1 〇至3〇°c，析出結曰曰後授拌3 0分鐘。再加入正庚烧，授拌1小時。遽取得到之結晶’於約5 0 °C減壓乾燥14小時以上’得到具有以下物性值之標題化合物（35. 5g(94. 8面積％);獲取率61%(2 步驟））。 TLC : Rf 0. 34(氣仿：曱醇=l〇 : 1); NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H)，6.86 (dd，J = 8.1，2.7 Hz，1H)，3.83 (s’ 3H), 2.14 (s，3H)。 (實施例4) 8-羥基-2-甲基-3-(2-氯-4-甲氧基笨基）-6, 7_ 二氫-5H-環戊烧并[d]卩比嗤并[1, 5-a]喊σ定氬氣蒙氣下，在實施例3製造之化合物（26. 〇g)之乙醇 (109niL)i谷液中’於内溫1 〇至30 C加入2-嗣基環戊烧缓酸

乙酯（17. 3mL)，再加入乙酸（18. 7mL)。於内溫80至90°C 將混合溶液加熱回流7小時。將反應溶液冷卻至内溫5 5 至65°C後，加入甲苯（109mL)。在内溫40至65°C授拌稀釋液30分鐘以上後，冷卻至10至30°C。濾取析出之結晶， 315978 42 1356058 在約5 0 C減壓乾燥14小時以上，得到具有以下物性值之標題化合物（33.3g(98.6面積％);獲取率92 8%)。 TLC . Rf 0.59(氣仿：曱醇：乙酸：水=5〇: 1 : 1); NMR (300 丽2, DMS〇-d6) : δ 12.04 (s，1H)，7.31 (d，J = 8.4 HZ，1H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6‘9 Hz, 2H), 2.11 (s，3H), 2.03 (m, 2H)。 (實施例5) 8-氣-2-曱基-3-(2-氣-4_曱氧基苯基）-6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并[1，5-a]嘧啶於氬氣蒙氣下’在實施例4製造之化合物（3〇〇g)之甲苯（910mL)懸浮液中，加入N，N-二異丙基乙胺（i41g),繼續滴入氧氣化填（即麟g盘氣）（419g)。將混合液於内溫至951：攪拌9小時。將冷卻至内溫2〇至3(TC之反應溶液注入乙酸乙酯及水之混合溶劑中，並攪拌15分鐘。將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，加入活性炭 (30g) ’攪拌1小時後過遽。在遽液中加入n, N-二甲基乙醯胺（600mL)並進行減壓濃縮。具有以下物性值之標題化合物（316. 9g ; 100%換算）之N，N-二曱基乙醯胺溶液，於未精製下使用於下一步驟。 TLC : Rf 0.42(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (300 MHz, CDCls) : δ 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 1Η), 7.07 (d, J = 2.4 Hz 1H)，6.90 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.06 (m，4H)，2.43 (s, 3H) 2.23 (m, 2H)〇 (實施例6) 8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氯-4-甲氧基苯基） -6, 7-二氫- 5H-環戊烧并[d]D比唾并[1，5-a] °密π定 315978 43 1^56058 於氬氣蒙氣下，將實施例5中製造之化合物（l77.6g) 之N’ f —甲基乙醯胺溶液（355mL)、三乙胺（1〇3· 2g)以及 3 —胺戊烷（88.9g)之異丙醇（178mL)溶液，在内溫95至1〇5 L下攪拌4小時。將冷卻至内溫7〇至8(rc之反應液注入 j。稀釋液冷卻至内溫5〇至6(rc，析出結晶後攪拌3〇分鐘。再注入水’於内溫2〇至3(rc攪拌丨小時。濾取析出之結晶’得到之結晶在約5(rc下減壓乾燥14小時以上，得到標題化合物之粗結晶（174g(97.4面積◦/◦);獲取率85% (2步驟））。得到之粗結晶（1. 〇g)之乙醇/水（3/1 ; 2mL)溶液，用油浴進行加熱回流。再加入乙醇/水（3/1 ; 5mL)。取下油浴，放置一晚。濾取析出之結晶，用乙醇/水（3/1)洗淨後，於約5 0 C減壓乾燥14小時以上，得到具有以下物性值之標題化合物（920mg)。 TLC _· Rf 〇. 45(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); NMR (300 MHz, CDCI3) ： δ 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.22 (brd, J = 10.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.52-1.82 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 (實施例7) 8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氯-4-曱氧基苯基）-6, 7-二氫-5H-環戊烧并[d]n比唾并[1，5-a] °密。定曱石黃酸鹽 44 315978 1356058

Hn 人^ch3

將實施例6中得到之粗結晶⑺.6g)加熱溶解於乙酸乙酯（250mL)中。冷卻至内溫5(rc後’在溶液中滴入99 3% 曱磺酸（17.3g)。又冷卻至内溫3(rc後，在混合溶液中加入正庚烷並於25。(：攪拌30分鐘。濾取析出之結晶，於約 50 C減壓乾燥14小時以上，得到具有以下物性值之標題化合物（87. lg(97.4面積9〇 ;獲取率98%)之粉末結晶。 TLC :Rf 0.17(正己烧：乙酸乙酯=2:1); 熔點：196至197°C (未補正、金屬製加熱片方式）； NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63*3.35 (m, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.25 (m) and 2.34 (s) total 5H，1.90-1.50 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz) and 1.05 (t, J = 7.5 Hz) total 6H〇 [結晶之物性數據] 將在下述條件下測定之實施例7製造之化合物之粉末 X射線繞射光譜、紅外線吸收（IR)光譜、差示掃描熱量測定（DSC)圖譜分別顯示在第3圖、第4圖及第1圖中。 (1)粉末X射線繞射光譜裝置：BRUKER 製 BRUKER DISCOVER with GADDCC2)、目標：Cu、 45 315978 1356058 過濾器：鉦、 -* 電壓：40kV、 -；電流：40mA、曝光時間：5 m i η。 (2) 紅外線吸收（IR)光譜裝置：日本分光製 FTIR-660Plus/SENSIR 製 DURASC0PE、測定方法：由ATR法直接測定結晶試料、分解能力：4cm_1、 •掃描次數：16次。 (3) 差示掃描熱量測定（DSC) 裝置：SEIKO INSTRUMENT DSC6200、試料量：6. 35mg、試料容器：鋁製打開式容器、氮氣流量：20mL/min、升溫速度：5°C /min。

(實施例7(1)): ϊ取貫施例7製造之化合物（5 〇〇mg )並置於在螺旋管 (直徑18mm、高度40_)中，加入曱醇（0 5mL)及乙酸乙酯 (0.5mL)，加上蓋子並在70X：之油浴中加熱。確認固體溶解後，迅速以室溫遮光條件放冷，以原樣置於室溫遮光條件下，得到8-(3-戊胺基）一2_曱基一3一（2_氣曱氧基苯基） ^，了-二氫巧^環戊烷并“^比唑并^^巧卜密啶曱磺酸鹽之單結晶。化合物⑴之單結晶X射線結構分析數據顯示在第 315978 46 1356058 .. 圖及第6圖中。 [測定條件] 裝置：（股份）1^2狀製單結晶χ射線繞射裝置、解析軟體·（股份）Ligac 製之 Crystal Structure、測定溫度：室溫、目標：CuK α ( λ =1. 54187 A )、 R=0. 059。結晶學之數據如下。晶格常數：a=8, 165(2)A，b=38. 140(8) A，c=7. 947(2) A > β =94.32(2)° > 空間群：PSyc。 ' (實施例8) 8一（3~戊胺基）-2-曱基-3-(2-氣-4-甲氧基苯基） 6,7 一虱5H-環戊院并[d]n比。坐并[i，5~a]«密咬對曱苯鴻酸鹽 ” 將實施例6中得到之粗結晶（1〇〇mg)加熱溶解於四氫呋喃（0.5mL)中。在冷卻至6{rc之溶液中，加入對曱苯磺酸（47.7mg)。在冷卻至約25t之混合液中，加入曱基第^ 丁醚（2.5mL)，濾取析出之結晶。將得到之結晶在約5〇它減壓乾燥14小時以上’得到具有以下物性值之標題化合物 (l〇5mg(97. 6面積％);獲取率71. 1%)之粉末結晶。 TLC : Rf 〇. 38(正己烷：乙酸乙酯=2 : 1); 315978 47 1356058 NMR (200 MHz, CDCls) ： δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, ; 1H), 7.30*7.20 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 4.10*3.90 (m, 1H), 3.80*3.35 (m) and 3.72 (s) total 5H, 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz) and 1.05 (t, J = 7.5 Hz) total 6H〇 (藥理實驗例）由以下實驗確認化合物（1)具有CRF受體拮抗活性。 (實驗例1)結合測定（b i ndi ng assay) •[膜之調製] 將人類CRF受體1型強制表現細胞株（親代細胞株為 CH0-K1細胞）培養至匯合（conf iuent)後，使用刮刀回收。回收之細胞用PBS洗淨2次後，懸浮於冰冷之結合測定用緩衝液[1^3-11(：1(50_邛117.0)、£0丁儿（211^、？118.0)、1^(：12 (1 OmM)]中。將懸浮之細胞用當斯（D〇wns)型勻毁器破碎後，以1 OOOOg離心，回收膜部份。將回收之少量膜部分再 _懸浮於結合測定用緩衝液後，以結合測定用緩衝液稀釋成浪度為1 mg/mL。以上述作為結合測定中之膜部分。 .[結合測定] 以結合測定用緩衝液將125Ι-CRF稀釋成濃度為 0· 5nM ’在1· 5mL之矽化試管中加入5〇 v L。繼而在上“乙试官中加入以適當倍數稀釋之被檢藥、DMS〇(總結合用）、或1〇〇/^之^^(非特異用）。最後加入5〇/^之膜部分，以開始反應（123I-CRF之最終漢度為〇 25nM)。將該試管在室溫下培養2小時。反應終了後’為了回收膜部分^ 315978 48 1356058 20000g離心後’去除上清液，並用冰冷之Trit〇n X 100 ;先净2次。膜結合計數用7計數器測定。特異性結合，係由測定數扣除非特異性結合數而求得。結果發現化合物（1)具有強之受體結合活性（丨C5q值< 1 # M)。貫驗例2 :受體拮抗活性（環狀AMp測定）人體CRF X體1型強制表現細胞株，係使用含上〇%牛胎兒血清及1%抗生物質•抗真菌劑之Ham F_12培養基 (F 12養分混合物），在37。〇、5%二氧化碳、95%空氣之條件下進行培養。在測定環狀AMp之前日，在96孔板上以i X ίο細胞/穴進行播種。測定當日，用HamF12培養基洗淨2次後，在各穴中添加Ham F_12培養基/1龍之3_異丁基-1-曱基黃嘌呤（測定用培養基）（178/zL)。在3rc培養 10分鐘後，添加各種濃度之被檢藥溶液L)或在CRF群和空白群中添加DMS〇(2// L)。在37。〇培養15分鐘後，在化合物群及CRF群之穴中添加含ι〇ηΜ之人體/大鼠CRF之冽定用培養基（20// L)。在空白群中添加含〇· 00001%乙酸之測定用培養基（20# L)。又在37。(：培養15分鐘。去除上 /月液，冰冷以停止反應。所有反應均係以每群3穴之方式進行。細胞内環狀AMP蓄積量之測定係使用環狀AMp Wotrak酶免疫測定系統（Amersham Biosciences公司製）進行。環狀AMP蓄積量，係由3穴之平均值扣除對應之3 •^白群之平均值而异出。I (^0值，係以化合物之對數濃 315978 49 1356058 度為獨立變數、以環狀AMP蓄積量為從屬變數，經由非線形回歸分析而算出。結果發現化合物（1)對CRF具有強之拮抗活性（ic50值 < 1 μ M)。 (製劑例1) 以下各成分藉由常法混合後打錠，得到每旋含1 活性成分之錠劑1〇〇萬錠。 -6, 7-二 .…10kg ···· 2kg .…lkg ....87kg

• 8-(3-戊胺基）-2-甲基_3_(2一氯一4_f氧基苯基）氫-5H-環戊烷并[d]D比唑并[丨，5_a]嘧啶甲磺酸鹽.. •叛甲基纖維素弼（崩解劑） .. •硬脂酸鎂（潤滑劑） •微結晶纖維素 (製劑例2) 以下各成分經由常法混合後，用除塵過濾器進行過 f 每安瓶中填充5mL，用高壓滅菌器進行加熱滅菌仔到每一文瓿含2〇mg活性成分之安瓿^ 萬瓶。 8 (3戊胺基）_2-曱基-3-(2-氣-4_τ氧基苯基）一6, 7一二氧-5H-環戊烷并[d] 口比唑并a] 。定曱錯酸趟 '、现 …… 20kg •甘露醇从缸 t ...... 20〇kg •洛餾水 5kl • 1N鹽酸

2〇至 3〇mL 【圖式之簡單說明】第1 •圖係為8-(3-戊胺基）-2 315978 50 丄咖058 笨基）-6,7~-气α 现^差不掃描熱量測定圖； ’、笨J二係為δ'(3~戊胺基)-2_甲基-3-(2-氣-4_甲氧基睡氩—5H—環戊烧并⑷❹并[U-a]錢鹽；; 暴之差不掃描熱量測定圖；氣~4-曱氧基 ~a] °密。定曱石黃 —第3圖係為8-(3-戊胺基）-2-曱基一 3 —(2一笨基）-6’ 7-二氫_印_環戊烷并[d]吡唑并"，5 酸鹽之結晶之粉末χ射線繞射光譜圖；第4圖係為1(3-戊胺基）-2-甲基一3_(2一氯_4_曱氧基笨基）-6,7-二氩-5H一環戊烷并[d]吡唑并[15_a]嘧啶曱ς 酸鹽之結晶之纟r外線吸收（I r )光譜圖；第5圖係為化合物1之單結晶X射線結構解析數據圖；以及弟6圖係為化合物1之單結晶X射線結構解析數據圖。 315978 51

Claims

1356058 « 第〇93118239號專利申請案 100年3月25日修正替換^ π年）月/日絛（更)正奉I - - · ι-ι - i · Λ , 「 j 十、申請專利範圍： L 8-(3-戊胺基）-2-曱基-3-（2-氯-4-甲氧基苯基）_6, 7- 二氫-5H-環戊烷并[d]ntt唑并[1，5-a]嘧啶曱磺酸鹽。 2. —種8-(3-戊胺基）-2-甲基一 3-(2-氯-4-甲氧基苯基） -6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]口比唑并[1，5-a]哺唆曱確酸鹽之結晶，其中，粉末X射線繞射光譜為第3圖所示之粉末X射線繞射光譜，且粉末X射線繞射光譜之繞射角 20 為 8. 96、12. 70、13. 69、14. 98、15. 74、16. 38、 17· 63、18· 98、19. 7卜 20. 49、21. 37、22· 26、22· 88、 23. 76、24· 70、25. 79、26· 57 度。 3. 如申請專利範圍第2項之結晶，其中，紅外線吸收光譜為第4圖所示之紅外線吸收光譜，且紅外線吸收光譜在 1652、1595、1549、1220、1168、114卜 1115、1034、 790、766、548、533、522cm1 有吸收。 4· 一種8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氣-4-甲氧基苯基） -6, 7-二氫-5H-環戊烷并[d]吡唑并[丨，5_a]嘧啶甲磺酸鹽之製造方法，其中，使8-(3-戊胺基）-2-甲基-3-(2-氯—4-甲氧基苯基）_6, 7_二氫_51]_環戊烷并吡唑并 [l，5-a]嘧啶與曱磺酸反應。 5. 一種醫藥組成物，係以申請專利範圍第丨項之化合物做為有效成分。 6·種醫藥組成物，係以1%以上之申請專利範圍第2項或第3項之結晶做為有效成分。 7.如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，係為激腎上腺皮 (修正本)315978

52 ^058 • . 第093118239號專利申請案 100年3月25日修正替換頁' · 質素釋放因子（CRF)拮抗劑。 ) 8.如申請專利範圍第5項之醫藥組成物，係為CRF媒介之. 疾患之預防及/或治療劑。 9·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中，CRF媒介之疾患為精神神經系統疾患或消化系統疾患。 •如申明專利範圍第9項之醫藥纟且成物，其中，精神神經系統疾患為情緒障礙、不安障礙、壓力關聯障礙、攝食障礙、因使用精神作用物質而導致之症狀或其依賴症、器質性精神障礙、統合失調症或注意力欠缺之多動性障鲁礙。 .U·如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其中，消化系統疾患為過敏性腸症候群或伴隨壓力之胃腸機能障礙。 12·如申請專利範圍帛1〇項之醫藥組成物，其中，情緒障礙為憂鬱症、單次發作之憂鬱症、復發性憂鬱症、分娩後憂鬱症、小兒盧待誘發性憂鬱症、雙極性感情障礙或月經前不快情緒障礙。 13·:種=藥，係* 8_(3一戊胺基）_2_甲基一3_(2_氯_4_甲籲氧基苯基）一6,7—二氫替環戊炫并[dM。坐并n，5_a] ㈣甲績酸鹽與選自三環系列抗憂鬱劑、四環系列抗憂鬱劑、單胺氧化酶抑制劑、血清素（serotonin)及去甲腎上腺素（nQradrenaline)再攝取抑·、選擇性血清素再攝取抑制劑 '血清素再攝取抑制劑、精神刺激劑、抗不安劑、抗精神病劑、粒腺體苯并二氮呼受體 (benZ〇diazepine)配位體、拮抗劑、消化管機能調 (修正本)315978 53 1356058 ‘__ 第093118239號專利申請案 ·. iOO年3月25曰修正替換頁 ' 整劑、5-HT3拮抗劑、5-HT4激動劑、抗膽鹼劑、止痛)劑、 * 緩瀉劑及自律神經調整劑所成組群中之至少一種藥劑組合而成。 14. 一種CRF拮抗劑，係以8-(3-戊胺基）-2-曱基-3-(2-氣 -4-甲氧基苯基）-6,7-二氫-5H-環戊烧并[d] D比η坐并 [1，5-a]嘧啶曱磺酸鹽做為有效成分。 15. —種注射劑，係含有8_(3一戊胺基）_2—曱基一3一（2_氣鲁甲氧基求基）-6，7-二氫_5H-環戊院并[d ] D比n坐并 [1，5-a]嘧啶曱磺酸鹽。 16. 如申請專利範圍第15項之注射劑，係含有溶解補助劑及/或pH調整劑。 17·—種8-(3-戊胺基）-2-曱基-3-(2-氯-4-曱氧基苯基） 6, 7 —虱~511~環戍炫并[d]D比唾并[1，5-a]喷咬曱續酸鹽之用途，係用以製造CRF拮抗劑。

(修正本)315978