TWI478919B - 用於治療可受血清素５－ｈｔ6受體調節之疾病之喹啉化合物 - Google Patents

用於治療可受血清素５－ｈｔ6受體調節之疾病之喹啉化合物 Download PDF

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Description

用於治療可受血清素5-HT 6 受體調節之疾病之喹啉化合物
本發明係關於新穎喹啉化合物。該等化合物具有重要治療特性且尤其適用於治療可受血清素5－HT6 受體調節之病症。
血清素(5－羥基色胺，5－HT)為一種單胺神經傳遞素及局部激素，其由色胺酸之羥基化及脫羧基作用而形成。最大濃度見於胃腸道之腸嗜鉻細胞中，其餘血清素主要存在於血小板及中樞神經系統(CNS)中。5－HT與大量生理及病理生理途徑有關。在神經末梢區域中，其使許多平滑肌收縮且誘發內皮依賴性血管擴張。在CNS中，咸信其涉及各種功能，該等功能包括控制食慾、情緒、焦慮、幻覺、睡眠、嘔吐及疼痛感覺。
分泌5－HT之神經元稱為含血清素。將5－HT之功能施加於其與特定(含血清素)神經元之相互作用上。迄今，已鑑別七種類型之5－HT受體：5－HT1 (具有亞型5－HT1A 、5－HT1B 、5－HT1D 、5－HT1E 及5－HT1F )、5－HT2 (具有亞型5－HT2A 、5－HT2B 及5－HT2C )、5－HT3 、5－HT4 、5－HT5 (具有亞型5－HT5A 及5－HT5B )、5－HT6 及5－HT7 。大部分該等受體與影響腺苷酸環化酶或磷脂酶Cγ活性之G－蛋白偶合。
人類5－HT6 受體必定與腺苷酸環化酶偶合。其分布於整個腦之邊緣、紋狀體及皮層區域且顯示對精神抑制藥之高度親和力。
藉由合適物質調節5－HT6 受體期望改善某些疾病，該等 疾病包括認知功能障礙，諸如記憶、認知及學習能力缺失(尤其與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)相關)、年齡相關之認知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/注意力不足過動症候群；人格障礙，諸如精神分裂症，尤其與精神分裂症相關之認知能力缺失；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮及強迫症；動作或運動障礙，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律失調)；進食障礙，諸如厭食及貪食症；特定腸胃障礙，諸如腸急躁症候群；與神經退化相關之病症，諸如中風、脊髓或頭部創傷及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成癮及肥胖症。
對5－HT6 受體具有親和力之喹啉化合物已描述於先前技術中，例如描述於US 2007/0027161、WO 2007/039219、WO 2006/053785、WO 05/026125、WO 05/113539及WO 03/080580中。
US 2007/0027161、WO 05/026125及WO 03/080580中所揭示之化合物在喹啉部分基團之8－位帶有視情況經取代之哌嗪－1－基或高哌嗪－1－基。
WO 05/113539中所揭示之化合物在喹啉部分基團之8位帶有經胺基取代之哌啶－1－基或吡咯啶－1－基。
WO 05/113539中所揭示之化合物在喹啉部分基團之8位帶有胺基甲基或胺基乙基。
然而，仍不斷需要提供對5－HT6 受體具有高親和力且對此受體顯示高選擇性之化合物。詳言之，該等化合物應對 腎上腺素受體(諸如α1 －腎上腺素受體)、組織胺受體(諸如H1 －受體)及多巴胺受體(諸如D2 －受體)具有低親和力以避免或降低與該等受體之調節相關的大量副作用，諸如與α1 －腎上腺素受體阻滯相關之體位性低血壓、反射性心搏過速、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、多沙唑嗪(doxazosin)及拉貝洛爾(labetalol)的抗高血壓效應之增強或頭腦昏沉，與H1 －受體阻滯相關之體重增加、鎮靜作用、嗜睡或中樞抑制藥的增強，或與D2 －受體阻滯相關之錐體外運動障礙(諸如張力障礙、帕金森氏症(parkinsonism)、靜坐不能、遲發性運動障礙或兔子症候群)或內分泌效應，諸如催乳激素升高(乳溢、男子女乳症、月經變化、男性性功能障礙)。
本發明之目標為提供對5－HT6 受體具有高親和力及選擇性之化合物，因此使得治療與5－HT6 受體相關或受5－HT6 受體影響之疾病。
該等化合物亦應具有良好藥理學概況，例如良好腦血漿比率、良好生物可用性、良好代謝穩定性或對粒線體呼吸之抑制作用減小。
目前，已發現如本文所定義之式(I)之喹啉化合物、其生理學上可耐受之酸加成鹽及其N－氧化物以令人驚奇且出乎意料的程度展示與5－HT6 受體之選擇性結合。因此，本發明係關於式(I)化合物： 其中：R為下式之部分基團： 其中＊ 指示與喹啉基之結合位點；A為(CH2 )a ，其中a為0、1、2或3；B為(CH2 )b ，其中b為0、1、2或3；X'為(CH2 )x ，其中x為0、1、2或3；Y為(CH2 )y ，其中y為0、1、2或3；其限制條件為a＋b為1、2、3或4，x＋y為1、2、3或4且a＋b＋x＋y為3、4、5、6或7；Q為N或CH；R1 為氫、C1 －C6 烷基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 鹵烷氧基－C1 －C4 烷基、C3 －C6 環烷基、C3 －C6 鹵環烷基、C3 －C6 環烷基－C1 －C4 烷基、芳基－C1 －C4 烷基、雜芳基－C1 －C4 烷基、C3 －C6 烯基、C3 －C6 鹵烯基、甲醯基、C1 －C4 烷基羰基、C1 －C4 烷氧羰 基、苯氧羰基或苄氧羰基，其中最後兩個所提及部分基團中之苯環未經取代或帶有1、2或3個選自鹵素、C1 －C4 烷基或C1 －C4 鹵烷基之取代基，尤其為氫、C1 －C6 烷基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 鹵烷氧基－C1 －C4 烷基、C3 －C6 環烷基、C3 －C6 鹵環烷基、C3 －C6 環烷基－C1 －C4 烷基、芳基－C1 －C4 烷基、雜芳基－C1 －C4 烷基、C3 －C6 烯基、C3 －C6 鹵烯基、甲醯基、C1 －C4 烷基羰基或C1 －C4 烷氧羰基；R2 為氫、C1 －C4 烷基或C1 －C4 鹵烷基；R3 為氫、C1 －C4 烷基或C1 －C4 鹵烷基；p為0、1或2；q為0、1或2；R4 若存在，則為C1 －C4 烷基或C1 －C4 鹵烷基且與X及/或Y結合，或，若p為1或2，則與鄰近氮原子的X或Y之碳原子結合之一個基團R4 連同R1 一起亦可為直鏈C2 －C5 伸烷基，其可帶有1或2個基團R6 ；或，若p為2，則與X或Y之相鄰碳原子結合的兩個基團R4 一起亦可為直鏈C2 －C5 伸烷基，其可帶有1或2個基團R6 ；R5 若存在，則為C1 －C4 烷基或C1 －C4 鹵烷基且與A及/或B結合； R6 為C1 －C4 烷基、C1 －C4 鹵烷基、C1 －C4 烷氧基或C1 －C4 鹵烷氧基；n為0、1或2；m為0、1、2或3；Ra 、Rb 獨立地選自由鹵素、CN、C1 －C4 烷基、C1 －C4 鹵烷基、C1 －C4 烷氧基、C1 －C4 鹵烷氧基、C(O)Raa 、C(O)NRcc Rbb 及NRcc Rbb 組成之群；其中Raa 為氫、C1 －C4 烷基、C1 －C4 鹵烷基、C1 －C4 烷氧基或C1 －C4 鹵烷氧基，且Rcc 、Rbb 獨立地選自由氫及C1 －C4 烷基組成之群；X為CH2 、C(O)、S、S(O)或S(O)2 ；其位於喹啉環之3位或4位；Ar為基團Ar1 、Ar2 －Ar3 或Ar2 －O－Ar3 ，其中Ar1 、Ar2 及Ar3 各自獨立地選自由芳基或雜芳基組成之群，其中芳基或雜芳基部分基團可未經取代或可帶有1、2、3個取代基Rx ，其中：Rx 為鹵素、CN、NO2 、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基、C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C2 －C6 烯基、C2 －C6 鹵烯基、C3 －C6 環烷基、C3 －C6 鹵環烷基、C1 －C6 烷氧基、C1 －C6 羥基烷氧基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷氧基、C1 －C6 鹵烷氧基、C1 －C6 烷硫基、C1 －C6 鹵烷硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷基磺醯基、C1 －C6 烷基羰 基、C1 －C6 鹵烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、C1 －C6 鹵烷基羰基胺基、羧基、NH－C(O)－NRx1 Rx2 、NRx1 Rx2 、NRx1 Rx2 －C1 －C6 伸烷基、O－NRx1 Rx2 ，其中最後4個所提及基團中之Rx1 及Rx2 彼此獨立地為氫、C1 －C6 烷基、C1 －C6 鹵烷基或C1 －C6 烷氧基，或最後4個所提及基團中之Rx1 及Rx2 連同氮原子一起形成結合N之5員、6員或7員飽和雜環或結合N之7員、8員、9員或10員飽和雜雙環，該等環未經取代或帶有1、2、3或4個選自C1 －C4 烷基、C1 －C4 鹵烷基、C1 －C4 羥基烷基及C1 －C4 烷氧基之基團且其中與Ar之相鄰碳原子結合的2個基團Rx 可形成飽和或不飽和5或6員碳環或雜環，其自身可帶有基團Rx ；及其生理學上可耐受之酸加成鹽及N－氧化物。
本發明亦係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)之喹啉化合物及/或至少一種(I)之生理學上可耐受的酸加成鹽及/或至少一種(I)之N－氧化物，(適當時)以及生理學上可接受之載劑及/或助劑物質。
本發明進一步係關於式(I)之喹啉化合物及/或其生理學上可耐受的酸加成鹽及/或至少一種(I)之N－氧化物，以及視情況選用之至少一種生理學上可接受之載劑或助劑物質之用途。
本發明化合物(亦即式(I)之喹啉化合物、(I)之生理學上可耐受的酸加成鹽、(I)之N－氧化物及其生理學上可耐受之 酸加成鹽)為選擇性5－HT6 受體配位體。因此，當中樞神經系統疾病、成癮性病症或肥胖症有可能受5－HT6 受體配位體影響時，本發明化合物尤其適用作尤其用於治療該等疾病及病症之藥物。因此，本發明亦提供一種用於治療哺乳動物疾病之方法，該方法包含向有需要之受檢者投與有效量的至少一種式(I)化合物及/或至少一種(I)之生理學上可耐受的酸加成鹽及/或至少一種(I)之N－氧化物。
本發明亦係關於本發明化合物作為藥物，尤其用於治療如本文及申請專利範圍中所定義之醫學疾病之藥物的用途。
例如，易於用本發明化合物治療之病症包括中樞神經系統之疾病及病症，尤其認知功能障礙，諸如記憶、認知及學習能力缺失(尤其與阿茲海默氏病相關)、年齡相關之認知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/注意力不足過動症候群(ADHD)；人格障礙，諸如精神分裂症，尤其與精神分裂症相關之認知能力缺失；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮及強迫症；動作或運動障礙，諸如帕金森氏病及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律失調)；進食障礙，諸如厭食及貪食症；特定腸胃障礙，諸如腸急躁症候群；與神經退化相關之病症，諸如中風、脊髓或頭部創傷及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成癮及肥胖症。
根據本發明，至少一種本發明化合物，亦即具有開始時所提及之意義的通式(I)之喹啉化合物、(I)之生理學上可耐 受的酸加成鹽、(I)之N－氧化物或其生理學上可耐受之酸加成鹽係用於治療上述適應症。其限制條件為具有給定構造之式(I)化合物可以不同空間排列存在，例如，若其具有一或多個不對稱中心、多取代環或雙鍵，或作為不同互變異構體，則亦有可能使用對映異構混合物(尤其外消旋體)、非對映異構混合物及互變異構混合物，然而，較佳地使用式(I)化合物及/或其鹽及/或其N－氧化物之各別基本上純的對映異構體、非對映異構體及互變異構體。
同樣有可能使用式(I)化合物之生理學上可耐受之鹽，尤其與生理學上可耐受之酸形成的酸加成鹽。合適的生理學上可耐受之有機酸及無機酸之實例為氫氯酸；氫溴酸；磷酸；硫酸；C1 －C4 烷基磺酸，諸如甲烷磺酸；芳族磺酸，諸如苯磺酸及甲苯磺酸；草酸；順丁烯二酸；反丁烯二酸；乳酸；酒石酸；己二酸；及苯甲酸。其他可用酸描述於Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drugresearch]，第10卷，第224 ff.頁，Birkhuser Verlag,Basel and Stuttgart,1966中。
若式(I)化合物含有鹼性氮原子，諸如喹啉部分基團之氮原子，則同樣有可能使用該等化合物之N－氧化物。
亦可藉由併入至少一種放射性核(諸如3 H、11 C、13 N、15 O、18 F、75 Br、76 Br、77 Br、82 Br、123 I、125 I及/或131 I)來放射性標記本發明化合物。併入至少一種放射性核可藉由(例如)類似於WO 2006/053785之併入放射性核之標準方法來達成。經放射性標記之本發明化合物可用於(例如)在哺 乳動物、尤其人類中標記5－HT6 受體及用於5－HT6 受體之診斷性成像。經放射性標記之本發明化合物可用於在哺乳動物中表現5－HT6 受體之組織的診斷性成像，尤其腦部之診斷性成像。
經放射性標記之本發明化合物的特定實施例係關於以下式I化合物，其包括至少一種發射諸如11 C、13 N、15 O或18 F之放射性核、尤其選自11 C及18 F之放射性核的正電子。經放射性標記之本發明化合物的尤其較佳實施例為以下化合物，其中R1 為11 C－甲基或Ar為經18 F取代之苯基。包括至少一種發射放射性核之正電子的經放射性標記之本發明化合物尤其適用於藉助於正電子發射斷層攝影法(PET)來進行5－HT6 受體功能之標記及診斷性成像。該等化合物亦尤其適用於藉助於PET在哺乳動物中進行表現5－HT6 受體之組織的診斷性成像，尤其腦部之診斷性成像。例如，可類似於WO 2006/053785中所述之方法來執行PET。
在各變數之上述定義中所提及的有機部分基團(如術語鹵素)為個別基團成員之個別列舉的集合術語。字首Cn －Cm 指示在各情況下基團中之可能碳原子數。
在各情況下，術語"鹵素"表示氟、溴、氯或碘，尤其氟、氯或溴。
在各情況下，如本文及C1 －C6 羥基烷基、C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基、C1 －C6 烷硫基、C1 －C6 烷基亞磺醯基、C1 －C6 烷基磺醯基、C1 －C6 烷基羰基、C1 －C6 烷基羰基胺基、C3 －C6 環烷基－C1 －C4 烷基、芳基－C1 －C4 烷基或雜芳基－C1 －C4 烷基之 烷基部分基團中所用之術語"C1 －C6 烷基"表示具有1至6個碳原子、較佳1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2－丁基、異丁基、第三丁基、戊基、1－甲基丁基、2－甲基丁基、3－甲基丁基、2,2－二甲基丙基、1－乙基丙基、己基、1,1－二甲基丙基、1,2－二甲基丙基、1－甲基戊基、2－甲基戊基、3－甲基戊基、4－甲基戊基、1,1－二甲基丁基、1,2－二甲基丁基、1,3－二甲基丁基、2,2－二甲基丁基、2,3－二甲基丁基、3,3－二甲基丁基、1－乙基丁基、2－乙基丁基、1,1,2－三甲基丙基、1,2,2－三甲基丙基、1－乙基－1－甲基丙基及1－乙基－2－甲基丙基。
在各情況下，如本文及C1 －C6 鹵烷硫基、C1 －C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 －C6 鹵烷基磺醯基、C1 －C6 鹵烷基羰基、C1 －C6 鹵烷基羰基胺基之鹵烷基部分基團中所用之術語"C1 －C6 鹵烷基"表示具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中此基團之氫原子部分或全部地經鹵素原子置換。較佳之鹵烷基部分基團係選自C1 －C4 鹵烷基，尤其較佳地選自C1 －C2 鹵烷基，諸如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1－氯乙基、1－溴乙基、1－氟乙基、2－氟乙基、2,2－二氟乙基、2,2,2－三氟乙基、2－氯－2－氟乙基、2－氯－2,2－二氟乙基、2,2－二氯－2－氟乙基、2,2,2－三氯乙基、五氟乙基及其類似基團。
如本文所用之術語"C1 －C4 伸烷基"表示具有1至4個碳原子 之直鏈或支鏈二價烷二基，實例包括亞甲基、1,1－伸乙基(1,1－乙二基)、1,2－伸乙基(1,2－乙二基)、1,1－丙二基、1,2－丙二基、2,2－丙二基、1,3－丙二基、1,1－丁二基、1,2－丁二基、1,3－丁二基、1,4－丁二基、2,3－丁二基、2,2－丁二基。如本文所用之術語"直鏈C1 －C4 伸烷基"表示具有1至4個碳原子之直鏈二價烷二基，實例包括亞甲基、1,2－伸乙基、1,3－丙二基及1,4－丁二基。
在各情況下，如本文及C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基之烷氧基部分基團中所用之術語"C1 －C6 烷氧基"表示具有1至6個碳原子、較佳1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、2－丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、1－甲基丁氧基、2－甲基丁氧基、3－甲基丁氧基、2,2－二甲基丙氧基、1－乙基丙氧基、己氧基、1,1－二甲基丙氧基、1,2－二甲基丙氧基、1－甲基戊氧基、2－甲基戊氧基、3－甲基戊氧基、4－甲基戊氧基、1,1－二甲基丁氧基、1,2－二甲基丁氧基、1,3－二甲基丁氧基、2,2－二甲基丁氧基、2,3－二甲基丁氧基、3,3－二甲基丁氧基、1－乙基丁氧基、2－乙基丁氧基、1,1,2－三甲基丙氧基、1,2,2－三甲基丙氧基、1－乙基－1－甲基丙氧基及1－乙基－2－甲基丙氧基。
在各情況下，如本文及C1 －C6 鹵烷氧基－C1 －C4 烷基之鹵烷氧基部分基團中所用之術語"C1 －C6 鹵烷氧基"表示具有1至6個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基，其中此基團之氫原子部分或全部地經鹵素原子、尤其氟原子置換。較佳之鹵烷氧基 部分基團包括C1 －C4 鹵烷氧基、尤其C1 －C2 氟烷氧基，諸如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1－氟乙氧基、2－氟乙氧基、2,2－二氟乙氧基、2,2,2－三氟乙氧基、2－氯－2－氟乙氧基、2－氯－2,2－二氟乙氧基、2,2－二氯－2－氟乙氧基、2,2,2－三氯乙氧基、五氟乙氧基及其類似基團。
術語"C1 －C6 羥基烷基"為具有1至6個、尤其1至4個碳原子(＝C1 －C4 羥基烷基)、尤其1至3個碳原子(＝C1 －C3 羥基烷基)之直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子經羥基置換，諸如2－羥基乙基或3－羥基丙基。
術語"C1 －C6 烷氧基－C1 －C4 烷基"為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子經C1 －C6 烷氧基置換，諸如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、1－甲氧基乙基、1－乙氧基乙基、2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基、2－甲氧基丙基、2－乙氧基丙基、3－甲氧基丙基或3－乙氧基丙基。
術語"C1 －C6 鹵烷氧基－C1 －C4 烷基"為具有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中一個氫原子經C1 －C6 鹵烷氧基置換。
在各情況下，如本文及C3 －C6 環烷基－C1 －C4 烷基及C3 －C6 鹵環烷基之環烷基部分基團中所用之術語"C3 －C6 環烷基"表示具有3至6個C原子之環脂族基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基可未經取代或可帶有1、2、3或4個C1 －C4 烷基，較佳地甲基。
在各情況下，如本文及C3 －C6 鹵環烷基－C1 －C4 烷基之鹵環 烷基部分基團中所用之術語"C3 －C6 鹵環烷基"表示具有3至6個C原子之環脂族基團，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其中至少一個氫基(例如1、2、3、4或5個氫基)經鹵素、尤其氟置換。實例包括1－氟環丙基、2－氟環丙基、2,2－二氟環丙基、1－氟環丁基、2－氟環丁基、2,2－二氟環丁基、3－氟環丁基、3,3－二氟環丁基、1,3－二氟環丁基等。
在各情況下，如本文及C3 －C6 鹵烯基及芳基－C2 －C4 烯基之烯基部分基團中所用之術語"C2 －C6 烯基"表示具有2、3、4、5或6個C原子之單一不飽和烴基，例如乙烯基、烯丙基(2－丙烯－1－基)、1－丙烯－1－基、2－丙烯－2－基、甲基烯丙基(2－甲基丙－2－烯－1－基)、2－丁烯－1－基、3－丁烯－1－基、2－戊烯－1－基、3－戊烯－1－基、4－戊烯－1－基、1－甲基丁－2－烯－1－基、2－乙基丙－2－烯－1－基及其類似基團。
在各情況下，如本文所用之術語"芳基"表示選自由苯基及與飽和或不飽和5或6員碳環稠合之苯基(諸如萘基、1,2－二氫萘基、1,2,3,4－四氫萘基、茚基或二氫茚基)組成之群的碳環基團，其限制條件為在稠環中，芳基經由稠環之苯基部分基團結合。
在各情況下，如本文所用之術語"雜芳基"表示選自由單環5或6員雜芳族基團(包含作為環成員之1、2或3個選自N、O及S之雜原子)及與苯環或5或6員雜芳族基團稠合之5或6員雜芳環(其中雜環包含作為環成員之1、2或3個選自N、O及S之雜原子)組成之群的雜環基。
5或6員雜芳族基團之實例包括吡啶基，亦即2－吡啶基、 3－吡啶基或4－吡啶基；嘧啶基，亦即2－嘧啶基、4－嘧啶基或5－嘧啶基；吡嗪基；噠嗪基，亦即3－噠嗪基或4－噠嗪基；噻吩基，亦即2－噻吩基或3－噻吩基；呋喃基，亦即2－呋喃基或3－呋喃基；吡咯基，亦即2－吡咯基或3－吡咯基；噁唑基，亦即2－噁唑基、3－噁唑基或5－噁唑基；異噁唑基，亦即3－異噁唑基、4－異噁唑基或5－異噁唑基；噻唑基，亦即2－噻唑基、3－噻唑基或5－噻唑基；異噻唑基，亦即3－異噻唑基、4－異噻唑基或5－異噻唑基；吡唑基，亦即1－吡唑基、3－吡唑基、4－吡唑基或5－吡唑基；咪唑基，亦即1－咪唑基、2－咪唑基、4－咪唑基或5－咪唑基；噁二唑基，例如2－[1,3,4]噁二唑基或5－[1,3,4]噁二唑基、4－(1,2,3－噁二唑)基或5－(1,2,3－噁二唑)基、3－(1,2,4－噁二唑)基或5－(1,2,4－噁二唑)基；2－(1,3,4－噁二唑)基或5－(1,3,4－噁二唑)基；噻二唑基，例如2－(1,3,4－噻二唑)基或5－(1,3,4－噻二唑)基、4－(1,2,3－噻二唑)基或5－(1,2,3－噻二唑)基、3－(1,2,4－噻二唑)基或5－(1,2,4－噻二唑)基；三唑基，例如1H－1,2,3－三唑－4－基、2H－1,2,3－三唑－4－基或3H－1,2,3－三唑－4－基、2H－三唑－3－基、1H－1,2,4－三唑基、2H－1,2,4－三唑基或4H－1,2,4－三唑基；及四唑基，亦即1H－四唑基或2H－四唑基。
與苯環或5或6員雜芳族基團稠合之5或6員雜芳環之實例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噁嗪基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、1,8－啶基、喋啶基、吡啶幷[3,2－d]嘧啶基或吡啶幷咪唑基及其類似基 團。該等稠合雜芳基可經由5或6員雜芳環之任何環原子或經由稠合苯基部分基團之碳原子與分子的其餘部分基團(更確切言之，X基團)鍵結。
環Ar(其中與Ar之相鄰碳原子結合的2個基團Rx 形成飽和或不飽和5或6員碳環或雜環)之實例包括2,3－二氫苯并呋喃基、2,3－二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并噁嗪基、四氫異喹啉基、苯并嗎啉基、烯基、基、1,2－二氫萘基、1,2,3,4－四氫萘基、茚基及二氫茚基。
在各情況下，術語"飽和或不飽和雜環"表示含有至少一個選自由N、O及S組成之群的雜原子之3至7員環狀基團。該等飽和或不飽和3至7員雜環之實例包含飽和或不飽和、芳族或非芳族雜環。因此，除上文所定義之5或6員雜芳族基團外，實例包括氮丙啶基、二氮丙啶基、氧基、吖丁啶基、氮雜環丁烯基、二氫呋喃基及四氫呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、側氧基吡咯啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、側氧基噁唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、側氧基硫代嗎啉基、二側氧基硫代嗎啉基及其類似基團。
結合N之5、6或7員飽和雜環通常為具有總共5、6或7個環成員原子之飽和雜單環基團，其含有一個氮原子作為環成員，該氮原子與分子之其餘部分基團連接，且其視情況亦含有一或多個(例如1或2個)其他雜原子(諸如O、S或N)作為環成員。"結合N之5至7員飽和雜環"之實例為吡咯啶－ 1－基、哌啶－1－基、哌嗪－1－基、4－甲基哌嗪－1－基、嗎啉－4－基、硫代嗎啉－4－基、咪唑啶－1－基、噁唑啶－3－基、噻唑啶－3－基或六氫二氮呯－1－基，尤其吡咯啶－1－基、哌嗪－1－基、4－甲基哌嗪－1－基、哌啶－1－基及嗎啉－4－基。
結合N之7至10員飽和雜雙環通常為具有總共7、8、9或10個環成員原子之飽和雜雙環，其含有一個氮原子作為環成員，該氮原子與分子之其餘部分基團連接，且其視情況亦含有一或多個(例如1或2個)其他雜原子(諸如O、S或N)作為環成員。結合N之7至10員飽和雜雙環基團之實例為基團R，其中Q為N且a＋b＋x＋y為3、4、5或6。
關於與5－HT6 受體結合之能力，較佳為式(I)化合物，其中變數Ar、A、X、n、m、R1 、R2 、R3 、R4 、Ra 及Rb 具有下文給出之含義。
以下關於本發明之較佳態樣(例如化合物(I)之變數的較佳含義、較佳化合物(I)及本發明之方法或用途之較佳實施例)所作出之說明可在各情況下獨立應用或以其組合形式應用。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數x及y為0、1或2。較佳地，x＋y為1、2或3。尤其，x＋y為1或2。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數a及b為0、1或2。較佳地，a＋b為1、2或3。尤其，a＋b為1或2。
較佳地，a＋b＋x＋y為3、4、5或6，尤其為3、4或5。
更佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數a及b為0、1或2，x及y為0、1或2，a＋b為1、2或3、x＋y為1、2或3且a＋b＋x＋y為3、4、5或6，尤其為3、4或5。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數Q為N。
本發明之另一實施例係關於式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數Q為CH。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數R1 為氫、C1 －C4 烷基、C3 －C4 烯基或環丙基甲基。在尤其較佳實施例中，R1 為氫。
同樣地，較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數R1 為苄基、苄氧羰基或C1 －C4 烷氧羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基或第三丁氧羰基。在化合物I(其中R1 為氫)之製備中，該等化合物為重要中間體。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數R2 為氫。亦較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數R3 為氫。尤其，R2 與R3 均為氫。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數q為0。
較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數p為0。
本發明之另一實施例係關於式I化合物及其鹽，其中p為2且與X或Y之相鄰碳原子結合的兩個基團R4 一起為直鏈C2 －C5 伸烷基，其未經取代或可帶有1或2個如本文所定義之基 團R6 。
本發明之又一實施例係關於式I化合物及其鹽，其中p為1且基團R1 連同與鄰近氮原子之X或Y的碳原子結合之基團R4 一起為直鏈C2 －C5 伸烷基，其未經取代或可帶有1或2個如本文所定義之基團R6 。
尤其較佳為如下式I化合物及其鹽，其中在部分基團R中，變數a、b、x、y、p、q、Q、R1 、R2 及R3 係如下定義：a為0、1或2，b為0、1或2，x為0、1或2，y為0、1或2，其限制條件為a＋b為1、2或3，x＋y為1、2或3且a＋b＋x＋y為3、4、5或6，尤其3、4或5，p為0，q為0，Q為N，R1 為氫、C1 －C4 烷基、C3 －C4 烯基或環丙基甲基，尤其為氫，或R1 為苄基或丁氧羰基，R2 為氫，且R3 為氫。
尤其較佳為如下式I化合物及其鹽，其中部分基團R為式R－1至R－44之基團：
其中R1 係如請求項1中所定義且＊ 指示與喹啉基之結合位點。
更佳為如下式I化合物、其N－氧化物及其鹽，其中部分基團R係選自式R－1至式R－38及式R－44之基團，尤其係選自式R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38及R－44之基團。尤其較佳為如下式I化合物、其N－氧化物及其鹽，其中部分基團R係選自式R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26及R－44之基團，最佳為如下化合物，其中R係選自R－11及R－12。亦尤其較佳為本發明化合物，其中R為R－44。
在多環基團R中，橋接碳原子(亦即分別帶有R2 及R3 之碳 原子)可產生對掌性中心。本發明係關於R為對映異構體之混合物的化合物以及R為對映異構富集或對映異構純之化合物。下文顯示基團R、尤其基團R－5、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26及R－44之可能對映異構體：
本發明之一尤其較佳實施例係關於式I化合物，其中X為SO2 。
本發明之另一實施例係關於式I化合物，其中X為CH2 。
本發明之又一實施例係關於式I化合物，其中X為羰基，亦即X為C(＝O)。
在本發明之一較佳實施例中，X位於喹啉基部分基團之3位，亦即此實施例係關於下式Ia之化合物：
在本發明之另一實施例中，X位於喹啉基部分基團之4位，亦即此實施例係關於下式Ib之化合物：
在化合物Ia及Ib中，較佳為如下化合物，其中X為SO2 。
在化合物Ia及Ib中，較佳為如下化合物Ia、Ib及其鹽，其中在部分基團R中，變數a、b、x、y、p、q、Q、R1 、R2 及R3 具有一較佳含義且尤其如下文所定義：a為0、1或2，b為0、1或2，x為0、1或2，y為0、1或2，其限制條件為a＋b為1、2或3，x＋y為1、2或3且a＋b＋x＋y為3、4、5或6、尤其為3、4或5，p為0，q為0，Q為N，R1 為氫、C1 －C4 烷基、C3 －C4 烯基或環丙基甲基，尤其為氫，或R1 為苄基或丁氧羰基，R2 為氫，且R3 為氫。
在化合物Ia及Ib中，尤其較佳為如下化合物Ia及Ib及其鹽，其中X為SO2 且其中R為式R－1至R－44之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之一極佳實施例係關於下式Ia.a之化合物： 其中n、m、Ar、Ra 及Rb 係如本文所定義且其中R係如上文所定義，例如式R－1至R－44之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之另一較佳實施例係關於下式Ia.b之化合物： 其中n、m、Ar、Ra 及Rb 係如本文所定義且其中R係如上文所定義，例如式R－1至R－44之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、 R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之另一較佳實施例係關於下式Ia.c之化合物： 其中n、m、Ar、Ra 及Rb 係如本文所定義且其中R係如上文所定義，例如式R－1至R－41之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之另一較佳實施例係關於下式Ib.a之化合物： 其中n、m、Ar、Ra 及Rb 係如本文所定義且其中R係如上文 所定義，例如式R－1至R－41之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之另一較佳實施例係關於下式Ib.b之化合物： 其中n、m、Ar、Ra 及Rb 係如本文所定義且其中R係如上文所定義，例如式R－1至R－41之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之另一較佳實施例係關於下式Ia.c之化合物： 其中n、m、Ar、Ra 及Rb 係如本文所定義且其中R係如上文所定義，例如式R－1至R－41之部分基團，尤其為部分基團R－1、R－3、R－5、R－6、R－8、R－9、R－10、R－11、R－12、R－13、R－15、R－17、R－21、R－22、R－24、R－25、R－27、R－28、R－29、R－34、R－35、R－36、R－37、R－38或R－44且更佳為部分基團R－5、R－11、R－12、R－15、R－16、R－25、R－26或R－44，且最佳為部分基團R－11或R－12或R－44，其中R1 係如上文所定義且尤其為氫。
本發明之一尤其較佳實施例係關於下式Ia.a1之化合物： 其中n、m、Ar、R1 、Ra 及Rb 係如本文所定義。R1 尤其為氫。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於下式Ia.a2之化合物： 其中n、m、Ar、R1 、Ra 及Rb 係如本文所定義。R1 尤其為氫。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於下式Ia.a2a之化合物： 其中n、m、Ar、R1 、Ra 及Rb 係如本文所定義。R1 尤其為氫。
本發明之另一尤其較佳實施例係關於下式Ia.a2b之化合物： 其中n、m、Ar、R1 、Ra 及Rb 係如本文所定義。R1 尤其為 氫。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－1，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a3)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－3，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a4)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－5，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a5)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－5a，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a5a)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－5b，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a5b)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－6，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a6)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－8，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a7)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－9，其中R1 係如上文所定義且其 中R1 尤其為氫(化合物Ia.a8)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－10，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a9)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－13，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a10)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－15，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a11)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－15a，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a11a)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－15b，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a11b)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－17，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a12)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－21，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a13)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－22，其中R1 係如上文所定義且 其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a14)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－24，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a15)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－25，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a16)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－25a，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a16a)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－25b，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a16b)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－27，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a17)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－28，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a18)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－29，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a19)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－34，其中R1 係如上文所定義且 其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a20)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－35，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a21)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－36，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a22)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－37，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a23)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－38，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a24)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－16，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a25)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－16a，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a25a)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－16b，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a25b)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－26，其中R1 係如上文所定義且 其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a26)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－26a，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a26a)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－26b，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a26b)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－44，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a27)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－44a，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a27a)。
本發明之另一較佳實施例係關於如上文所定義之式Ia.a之化合物，其中R為基團R－44b，其中R1 係如上文所定義且其中R1 尤其為氫(化合物Ia.a27b)。
在式I中及同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，取代基Ar較佳為基團Ar1 ，尤其為選自苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁嗪基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并嗎啉基或二氫茚基之基團，其中環狀基團Ar1 未經取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基Rx 。同樣較佳 為式I化合物，其中Ar為基團Ar2 －Ar3 ，其中Ar2 及Ar3 彼此獨立地選自由苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基組成之群，其中Ar1 及Ar2 未經取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基Rx 。在基團Ar2 －Ar3 中，基團Ar2 較佳係選自苯基、吡啶基及噻吩基，且基團Ar3 較佳為苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基，其中Ar1 及Ar2 未經取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基Rx 。同樣較佳為式I化合物，其中Ar為基團Ar2 －O－Ar3 ，其中Ar2 及Ar3 彼此獨立地選自由苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基或噻二唑基組成之群，其中Ar1 及Ar2 未經取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基Rx 。在基團Ar2 －Ar3 中，基團Ar2 較佳係選自苯基、吡啶基及噻吩基，且基團Ar3 較佳為苯基，其中Ar1 及Ar2 未經取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基Rx 。
在式I中及同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，取代基Ar更佳為苯基，其未經取代或可帶有1、2或3個如本文所定義之取代基Rx 。
若Rx 存在，則Rx 較佳係選自鹵素、CN、C1 －C4 烷基、C1 －C4 鹵烷基、C1 －C4 烷氧基、C1 －C4 鹵烷氧基、C3 －C6 環烷基及基團NRx1 Rx2 。Rx 更佳係選自鹵素、C1 －C4 鹵烷基或C1 －C4 鹵烷氧基。
在式I中及同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，變數m較佳為0。若m不為0，則Ra 較佳係選自鹵素、CN、C1 －C4 烷基，尤其甲基、OCH3 、CF3 、CHF2 、OCHF2 及OCF3 。
在式I中及同樣地在式Ia、Ib、Ia.a、Ia.b、Ia.c、Ia.a1至Ia.a27中，變數n較佳為0。若n不為0，則Rb 較佳係選自鹵素、CN、C1 －C4 烷基，尤其甲基、OCH3 、CF3 、CHF2 、OCHF2 及OCF3 。
以下表1至32b給出式I之較佳化合物的實例。
表1：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－11之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－1至Ia.a－225)。
表2：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－12之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－226至Ia.a－450)。
表2a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－12a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－226a至Ia.a－450a)。
表2b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－12b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－226b至Ia.a－450b)。
表3：式I.b.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－11之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ib.a－1至Ib.a－225)。
表4：式I.b.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－12之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ib.a－226至Ib.a1－450)。
表4a：式I.b.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－12a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ib.a－226a至Ib.a1－450a)。
表4b：式I.b.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－12a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ib.a－226b至Ib.a1－450b)。
表5：式I.a.b之化合物，其中m及n為0且R為式R－11之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.b－1至Ia.b－225)。
表6：式I.a.b之化合物，其中m及n為0且R為式R－12之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.b－226至Ia.b－450)。
表6a：式I.a.b之化合物，其中m及n為0且R為式R－12a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.b－226a至Ia.b－450a)。
表6b：式I.a.b之化合物，其中m及n為0且R為式R－12b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.b－226b至Ia.b－450b)。
表7：式I.a.c之化合物，其中m及n為0且R為式R－11之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.c－1至Ia.c－225)。
表8：式I.a.c之化合物，其中m及n為0且R為式R－12之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.c－226至Ia.c－450)。
表8a：式I.a.c之化合物，其中m及n為0且R為式R－12a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.c－226a至Ia.c－450a)。
表8b：式I.a.c之化合物，其中m及n為0且R為式R－12b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.c－226b至Ia.c－450b)。
表9：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－1之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－451至Ia.a－675)。
表10：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－3之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－676至Ia.a－900)。
表11：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－5之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－901至Ia.a－1125)。
表11a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－5a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－901a至Ia.a－1125a)。
表11b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－5b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－901b至Ia.a－1125b)。
表12：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－8之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－1126至Ia.a－1350)。
表13：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－9之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－1351至Ia.a－1575)。
表14：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－10之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－1576至Ia.a－1800)。
表15：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－13之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－1801至Ia.a－2025)。
表16：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－15之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2026至Ia.a－2250)。
表16a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－15a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2026a至Ia.a－2250a)。
表16b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－15b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2026b至Ia.a－2250b)。
表17：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－17之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2251至Ia.a－2475)。
表18：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－21之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2476至Ia.a－2700)。
表19：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－22之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2701至Ia.a－2925)。
表20：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－24之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－2926至Ia.a－3150)。
表21：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－25之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－3151至Ia.a－3375)。
表21a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－25a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－3151a至Ia.a－3375a)。
表21b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－25b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－3151b至Ia.a－3375b)。
表22：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－27之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－3376至Ia.a－3600)。
表23：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－28之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－3601至Ia.a－3825)。
表24：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－29之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－3826至Ia.a－4050)。
表25：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－34之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－4051至Ia.a－4275)。
表26：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－35之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－4276至Ia.a－4500)。
表27：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－36之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－4501至Ia.a－4725)。
表28：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－37之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－4726至Ia.a－4950)。
表29：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－38之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－4951至Ia.a－5175)。
表30：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－16之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5176至Ia.a－5400)。
表30a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－16a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5176a至Ia.a－5400a)。
表30b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－16b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5176b至Ia.a－5400b)。
表31：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－26之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5401至Ia.a－5625)。
表31a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－26a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5401a至Ia.a－5625a)。
表31b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－26b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5401b至Ia.a－5625b)。
表32：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－44之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5626至Ia.a－5850)。
表32a：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－44a之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5626a至Ia.a－5850a)。
表32b：式I.a.a之化合物，其中m及n為0且R為式R－44b之部分基團，其中取代基Ar及R1 具有表A的1至225列中之一者中所給出之含義(化合物Ia.a－5626b至Ia.a－5850b)。
可如以下合成途徑中所概述而獲得本發明之式I化合物。
1.通用合成途徑
舉例而言，可藉由如流程1中所述之鹼催化偶合反應，由合適的經8－鹵基取代之式II之喹啉化合物及多環胺III起始，而製備式I化合物(其中Q為N)：
在流程1中，變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、A、B、X、Y、Ra 、Rb 、Ar 、m及n係如本文中所定義。R1a 具有R1 所給出之含義之一，以不為氫較佳，或為合適之N保護基，例如丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9－茀基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)、硝基苯次磺醯基(Nps)、烯丙基或苄基。Hal為鹵素，尤其為Br或I。
根據流程1，根據標準方法(例如藉由WO 2005/113539或US 2007/0027161中所述之方法)在鹼存在下，或如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2003,13,1329中所述在不存在鹼之情況下，在極性非質子性溶劑(諸如二甲亞碸(DMSO))中，使多 環胺化合物III與鹵喹啉化合物反應。亦可在Pd(0)化合物存在下，類似於WO 2002/059107(尤其第112頁)、WO 03/03197、US 2007/0027161及Organic Letters,2003,5,897－900中所述之方法，進行化合物II與III之反應。
合適之鹼包括鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀；鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉及氫氧化鉀；鹼金屬烷醇鹽，諸如甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、正丁醇鈉、第三丁醇鈉、甲醇鋰、乙醇鋰、丙醇鋰、正丁醇鋰、第三丁醇鋰、甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、正丁醇鉀、第三丁醇鉀；鹼金屬氫化物，諸如氫化鋰、氫化鈉或氫化鉀。鹼之用量較佳為每莫耳胺III使用至少0.9莫耳，尤其為每莫耳胺III使用至少1.0莫耳，例如每莫耳胺III使用1.1至10莫耳。
在一較佳實施例中，在催化有效量之鈀(0)化合物或可在反應條件下形成鈀(0)化合物之鈀化合物(例如二氯化鈀、乙酸鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(＝Pd2 (DBA)3 )存在下進行II及III之偶合反應，其中該等鈀化合物宜與膦配位體(例如三芳基膦(諸如三苯基膦)、三烷基膦(諸如三正丁基膦、三第三丁基膦)及環烷基膦(諸如三環己基膦))組合，且尤其與膦螯合劑配位體(諸如2,2'－雙(二苯膦基)－1,1'－聯萘、1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵或1,4－雙(二苯膦基)丁烷)組合。催化有效量較佳為每莫耳化合物II使用1至500毫莫耳、尤其10至300毫莫耳。
通常，在惰性溶劑中進行II及III之偶合反應。合適之惰 性溶劑包括芳族烴，諸如苯、甲苯、二甲苯、乙基苯、異丙基苯、丁基苯、第三丁基苯、氯苯、二氯苯、苯甲醚；脂族醚或脂環醚，諸如四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二噁烷；脂族碸及亞碸或脂環碸及亞碸，諸如二甲亞碸、環丁碸及其類似物；脂族C1－C3羧酸之N,N－二烷基醯胺及N－烷基內醯胺，諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N－甲基吡咯啶酮、N－甲基哌啶酮及N－乙基吡咯啶酮。
若R1 為合適保護基，則可藉由使N－R1a 鍵裂解而自式I'之化合物獲得式I化合物(其中R1 為氫)。
若在所得喹啉化合物I'中，基團R1a 並非所要基團R1 ，而為其前驅體，則可如下文所概述使化合物改質以獲得所要取代基R1 。前驅體為可易於移除及經所要基團R1 置換之基團或其可經改質以得到R1 。前驅體亦可為N－保護基(PG)，諸如丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9－茀基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)、硝基苯次磺醯基(Nps)、烯丙基及苄基。
若R1a 為烯丙基，則可使烯丙基裂解以獲得式I化合物(其中R1 為氫)。例如，在催化量之鈀(0)化合物或能夠在反應條件下形成鈀(0)化合物之鈀化合物(例如二氯化鈀、肆(三苯基膦)鈀(0)或參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))存在下，使用熟習此項技術者已知之方法，藉由使化合物I'(R1a ＝烯丙基)與諸如巰基苯甲酸或1,3－二甲基巴比妥酸之烯丙基捕獲劑反應來達成烯丙基之裂解，其中該等鈀化合物有利地與膦配位體(例如三芳基膦(諸如三苯基膦)、三烷基膦(諸如三丁 基膦)及環烷基膦(諸如三環己基膦))組合，且尤其與膦螯合劑配位體(諸如2,2'－雙(二苯膦基)－1,1'－聯萘或1,4－雙(二苯膦基)丁烷)組合(關於在巰基苯甲酸存在下消除N－烯丙基，參見WO 94/24088；關於在1,3－二甲基巴比妥酸存在下進行消除，參見J.Am.Chem.Soc.2001,123(28),第6801－6808頁及J.Org.Chem 2002,67(11),第3718－3723頁)。或者，亦可藉由在諸如參(三苯基膦)氯銠(I)之銠化合物存在下，類似於J.Chem.Soc.,Perkin Transaction I：Organic and Bio－Organic Chemistry 1999(21)，第3089－3104頁及Tetrahedron Asymmetry 1997,8(20)，第3387－3391頁中所述之方法使化合物I'(R1a 為烯丙基)反應來實現N－烯丙基之裂解。
若R1a 為苄基，則亦可使此取代基裂解以獲得化合物I(其中R1 為H)。在此項技術中已知用於裂解之反應條件。通常，藉由在諸如Pd/C或氫氧化鈀之合適Pd催化劑存在下進行氫化反應來移除苄基。
R1a 亦可為可經酸裂解之保護基。可移除保護基以產生化合物I(其中R1a 為氫)。合適之保護基在此項技術中已知且係(例如)選自第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9－茀基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)及硝基苯次磺醯基(Nps)。較佳保護基為Boc。可藉由已知方法，諸如用酸(例如氫鹵酸(諸如HCl或HBr)、甲酸或三氟乙酸)處理經保護胺或藉由視情況在Pd催化劑存在下進行氫化來移除保護基。
隨後，可在烷基化之意義上以已知方式使所得化合物I(其中R1 為H)與化合物R1b －X(其中R1b 具有一關於R1 所給出之含義，其不為氫)反應。在此化合物中，R1b 較佳為C1 －C4 烷基、C3 －C6 環烷基、C1 －C4 鹵烷基、C1 －C4 烷氧基－C1 －C4 烷基、芳基－C1 －C4 烷基、雜芳基－C1 －C4 烷基或C3 －C6 環烷基－C1 －C4 烷基且X為親核可置換離去基，例如鹵素、三氟甲基磺酸根、烷基磺酸根、芳基磺酸根、烷基硫酸根及其類似基團。烷基化所需之反應條件已揭示於(例如)Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002,12(7),第2443－2446頁以及2002,12(5),第1917－1919頁中。
亦可在還原胺化之意義上，藉由在還原劑存在下(例如，在諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鈉之硼氫化物存在下)使化合物I(其中R1 ＝H)與合適的酮或醛反應來達成烷基化。例如，熟習此項技術者根據Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett.2002,12(5),第795－798頁及12(7),第1269－1273頁熟悉還原胺化所需之反應條件。
在R1 為氫之情況下，亦可使化合物I與醯基鹵反應以獲得式I化合物(其中R1 為甲醯基或C1 －C3 烷基羰基)。該等化合物中之羰基可由二硼烷還原以獲得通式I化合物(其中R1 為C2 －C4 烷基)。亦可使羰基與氟化劑反應以獲得化合物I(其中R1 為1,1－二氟烷基)。可藉由Jerry March,Advanced Organic Chemistry,第3版，J.Wiley & Sons,New York 1985，第370及373頁(醯化作用)及第1099 f.頁及此公開案 中引用之文獻(關於醯化作用，亦參見Synth.Commun.1986,16,第267頁且關於還原，亦參見J.Heterocycl.Chem.1979,16,第1525頁)中所討論之標準方法來達成醯化及還原作用。
舉例而言，可藉由如流程2中所述之Pd－催化交叉偶合，由合適的經8－鹵基取代之式II之喹啉化合物及多環胺IIIa起始而製備式I化合物(其中Q為CH)：
在流程2中，變數R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、A、B、X、Y、Ra 、Rb 、Ar、m及n係如本文中所定義。R1a 具有一關於R1 所給出之含義，較佳不為氫，或為合適之N保護基，例如丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、9－茀基甲氧羰基(Fmoc)、三苯甲基(Trt)、硝基苯次磺醯基(Nps)、烯丙基或苄基。Hal及Hal'為鹵素，尤其為Br或I。根據流程2，根據標準方法，例如藉由Tetrahedron 1987,43,2203－2212；J.Org.Chem.1988,53,2390－2392中所述之方法將鹵素化合物IIIa轉化為有機鋅化合物IIIb。隨後，類似於Synlett 1998,4,379－380；J.Am.Chem.Soc.2003,125,12527－ 12530中所述之方法，以Negeshi型Pd(0)調節之交叉偶合反應使有機鋅化合物與適當8－鹵基喹啉化合物II反應以得到經8－取代之化合物I'。或者，例如，可用CuCn＊ 2LiCl使中間產生之有機鋅化合物IIIb轉金屬化且隨後與式II之8－鹵基喹啉化合物反應。
式II之8－鹵基喹啉化合物可購得，或其可(例如)類似於WO 2003/080580中所述之方法，根據熟習此項技術者所熟知之常用有機合成技術來製備。如流程3中所述，可(例如)由式XII之8－硝基喹啉化合物起始來製備式II化合物(其中X為S(O)2 )。
可藉由用碘化試劑(諸如溶劑(諸如乙酸)中之N－碘代丁二醯亞胺)處理而將市售之硝基喹啉(諸如IV)轉化為3－碘基衍生物V以得到3－或4－碘喹啉化合物V。3－及4－異構體可在此階段或稍後階段分離。隨後，在極性溶劑(諸如N,N－二甲基乙醯胺(DMA)或DMF)中之銅(I)鹽(諸如三氟甲磺酸銅(I)) 存在下，使化合物V與亞磺酸Ar－S(O)OH之鹼金屬鹽(例如鈉鹽Ar－S(O)2 Na)反應以得到喹啉化合物VI。VI之硝基的還原得到胺基化合物VII。可藉由多種方法，包括用諸如SnCl2 之"非氫"還原劑還原或藉由熟習此項技術者所熟知之催化氫化技術來達成還原。隨後，藉由山德邁耳反應(Sandmeyer reaction)，使用諸如水或CH3 CN之合適溶劑中之亞硝鎓來源(例如NaNO2 、nBuNO2 )及碘化物(例如CuI或n－Bu4 NI)將VII之胺基轉化為碘基。
式III之化合物可購得或在此項技術中已知，或可根據如P.Kocienski,"Protecting Groups",Thieme Verlag,Stuttgart 2000，第185至243頁及其中所引用之參考文獻中所述之NH－保護的標準技術，藉由選擇性保護/去保護所要NH－基團而自具有游離NH－基團之相應多環胺來製備。例如，式III化合物已描述於Journal of Medicinal Chemistry(2007),50(22),5493－5508；WO 2001/081347；WO 2008/060767；WO 2008/041090；WO 2007/100990；及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006),16(11),2891－2894中。
若無另外指示，則上述反應通常在溶劑中，在介於室溫與所用溶劑之沸點溫度之間的溫度下進行。或者，可使用微波將反應所需之活化能引入反應混合物中，此證明係有價值的，尤其在藉由過渡金屬催化之反應的情況下(關於使用微波之反應，參見Tetrahedron 2001,57,第9199 ff.頁，第9225 ff.頁以及以常用方式，"Microwaves in Organic Synthesis",AndrLoupy(編),Wiley－VCH 2002)。
適當時，在有機溶劑(例如乙腈、諸如甲醇、乙醇或丙醇之低級醇、諸如乙醚、甲基第三丁基醚或二異丙醚之醚、諸如丙酮或甲基乙基酮之酮、諸如乙酸乙酯之酯、其混合物以及其與水之混合物)中之溶液中，以慣用方式藉由使游離鹼與相應酸混合而製備化合物I之酸加成鹽。
本發明化合物可為5－HT6 受體促效劑(包括部分促效活性)或5－HT6 受體拮抗劑(包括反向促效劑活性)。
本發明之式I化合物對於5－HT6 受體具有令人驚奇地高親和性。本發明化合物對於5－HT6 受體之高親和性反映在一般小於50 nM(nmol/l)，較佳小於10 nM且尤其小於5 nM之極低活體外受體結合常數(Ki (5－HT6 )值)中。3 H－LSD之置換(例如)可用於確定對5－HT6 受體之結合親和性的受體結合研究中。
此外，式I化合物為高選擇性5－HT6 受體配位體，由於其對於其他受體(諸如多巴胺受體、腎上腺素受體、蕈毒鹼受體、組織胺受體、鴉片受體(opiate receptor)，尤其多巴胺D2 、α1 －腎上腺素及組織胺H1 受體)具有低親和性，故與其他較差選擇性5－HT6 配位體相比，其引起較少副作用。
舉例而言，本發明化合物之5－HT6 /D2 、5－HT6 /α1 －腎上腺素或5－HT6 /H1 選擇性，亦即受體結合常數之比率Ki (D2 )/Ki (5－HT6 )、Ki (α1 －腎上腺素)/Ki (5－HT6 )或Ki (H1 )/Ki (5－HT6 )一般為至少25、較佳地至少50、更佳地至少100。
[3 H]SCH23390或[125 I]螺哌隆(spiperone)之置換可用於(例如)進行關於D1 、D2 及D4 受體之受體結合研究。
此外，由於式I化合物的結構特徵，式I化合物易於顯示與其他已知5－HT6 受體配位體相比有所增強之腦穿透。
由於結合概況，該等化合物可用於治療對於5－HT6 受體配位體有反應(或易於用5－HT6 受體配位體治療)之病症，亦即該等化合物有效用於治療其中對5－HT6 受體施加影響(調節)使得臨床徵象改善或使得病症得以治癒之彼等醫學疾病或病症。該等病症之實例為中樞神經系統之疾病或病症。
將中樞神經系統之疾病或病症理解為意謂影響脊髓及尤其腦部之疾病。在本發明之含義內，術語"疾病"表示一般視為病理學病況或功能且可以特定病徵、症狀及/或功能障礙之形式表現自身之失調及/或異常。儘管本發明之治療可針對個別疾病，亦即異常或病理學病況，但亦有可能將可能在病因上彼此相關聯之數種異常組合成可根據本發明治療之特定型式(亦即症候群)。
可根據本發明治療之疾病尤其為可受5－HT6 受體調節之疾病。該等疾病包括認知功能障礙，諸如記憶、認知及學習能力缺失(尤其與阿茲海默氏病相關)、年齡相關之認知能力下降及輕度認知障礙、注意力缺乏症/注意力不足過動症候群；人格障礙，諸如精神分裂症，尤其與精神分裂症相關之認知能力缺失；情感障礙，諸如抑鬱症、焦慮及強迫症；動作或運動障礙，諸如帕金森氏病及癲癇症；偏頭痛；睡眠障礙(包括晝夜節律失調)；進食障礙，諸如厭食及貪食症；特定腸胃障礙，諸如腸急躁症候群；與神經 退化相關之病症，諸如中風、脊髓或頭部創傷及頭部損傷，諸如腦積水、藥物成癮及肥胖症。
成癮性病症包括因諸如藥物或麻醉劑之精神藥物濫用導致之精神疾病及行為障礙，以及其他成癮性病症，諸如賭博成癮(未另外分類之衝動控制疾病)。成癮物質之實例為：類鴉片(例如嗎啡鹼(morphine)、海洛因(heroin)及可待因(codeine))、可卡因(cocaine)；菸鹼；酒精；與GABA氯離子通道複合物相互作用之物質、鎮靜劑、安眠藥及寧神劑，例如苯并二氮呯；LSD；大麻鹼；心理運動刺激物，諸如3,4－亞甲基二氧基－N－甲基安非他命(搖頭丸(ecstasy))；安非他命及安非他命樣物質，諸如哌甲酯(methylphenidate)，及包括咖啡鹼之其他刺激物。尤其受到考慮之成癮物質為類鴉片、可卡因、安非他命或安非他命樣物質、菸鹼及酒精。
關於治療成癮性病症，尤其較佳為自身不具有任何精神藥物效應之本發明之式I化合物。此亦可在使用大鼠之測試中觀測到，在投與可根據本發明使用之化合物後，該等大鼠減少其自身精神藥物(例如可卡因)投與。
根據本發明之另一態樣，本發明化合物適用於治療病因可至少部分歸因於5－HT6 受體異常活性之疾病。
根據本發明之另一態樣，治療尤其針對可在適當藥物治療之意義內，受較佳外源投與之結合搭配物(配位體)與5－HT6 受體之結合影響的彼等疾病。
可用本發明化合物治療之病症通常以進行性發展(亦即 在一定時程內，上述病況改變)為特徵；一般，嚴重性增加且病狀可能彼此合併，或除已存在之彼等病況外，亦可能出現其他病況。
式I化合物可用以治療多種與中樞神經系統疾病及尤其上述病況相關之病徵、症狀及/或功能障礙。例如，該等病徵、症狀及/或功能障礙包括與真實性之關係失常、缺乏洞察力及符合慣用社會規範或生活產生之需求的能力、脾氣改變、諸如饑餓、睡眠、口渴等之個人本能及情感改變、觀察及組合之能力的障礙、人格改變(尤其情緒不穩)、幻覺、自我障礙、心煩意亂、情緒矛盾、自閉、人格解體及錯誤感受、妄想觀念、頌揚語氣(chanting speech)、聯帶運動缺乏、短步步態、軀體及四肢彎曲姿勢、顫動、缺乏面部表情、語言單調(monotonous speech)、抑鬱、淡漠、自發性及決定性受阻、聯想能力貧乏、焦慮、神經緊張、口吃、社交恐懼症、恐慌障礙、與依賴性相關之戒斷症狀、躁狂精神病症候群(maniform syndrome)、興奮及精神混亂狀態、煩躁不安、運動障礙症候群及痙攣疾病(例如亨爾頓氏舞蹈病(Huntington's chorea)及妥瑞症候群(Gilles－de－la－Tourette's syndrome))、眩暈症候群(例如周邊位置、旋轉及振盪眩暈)、憂鬱症、癮病、疑心病及其類似徵象、症狀及/或功能障礙。
在本發明之含義內，治療亦包括尤其作為復發預防或階段預防之預防性治療(預防)以及急性或慢性病徵、症狀及/或功能障礙之治療。治療可在症狀上調整為(例如)抑制症 狀。其可在短期內實現，經中期調整或在(例如)維持療法之情況下可為長期治療。
本發明化合物較佳適用於治療中樞神經系統病症，更佳適用於治療認知功能障礙且尤其適用於治療與精神分裂症或阿茲海默氏病相關之認知功能障礙。
根據本發明之另一態樣，式(I)化合物尤其適用於治療(例如)由諸如藥物、麻醉劑、菸鹼或酒精之精神藥物濫用所引起之成癮性病症，包括精神疾病及與其相關之行為障礙。
根據本發明之另一態樣，式(I)化合物尤其適用於治療營養病症(諸如肥胖症)以及其相關病症(諸如心血管病症、消化病症、呼吸病症、癌症或2型糖尿病)。
在治療之情況下，根據本發明所述化合物之用途包括一種方法。在此方法中，將一般根據醫藥及獸醫學規範調配之有效量之一或多種化合物投與待治療之個體，較佳為哺乳動物，尤其人類、生產性動物或家畜。是否指示該治療及治療採取何種形式取決於個別病例，經醫學評估(診斷)，考慮已存在之病徵、症狀及/或功能障礙、產生特定病徵、症狀及/或功能障礙之風險及其他因素而定。
一般，藉助於單次或重複每日投藥來實現治療，適當時，連同其他活性化合物或含有活性化合物之製劑一起或兩者交替，以便對待治療之個體提供較佳每公斤體重約0.1毫克至1000毫克(在經口投藥之情況下)，或每公斤體重約0.1毫克至100毫克(在非經腸投藥之情況下)之每日劑 量。
本發明亦係關於製造用於治療個體、較佳哺乳動物、尤其人類、生產性動物或家畜之醫藥組合物。因此，式I化合物通常以醫藥組合物形式投與，該等醫藥組合物包含醫藥學上可接受之賦形劑以及至少一種本發明化合物及(適當時)其他活性化合物。該等組合物可(例如)經口、直腸、經皮、皮下、靜脈內、肌肉內或鼻內投與。
合適醫藥調配物之實例為固體藥物形式，諸如散劑、顆粒、錠劑(尤其膜錠劑)、口含劑、藥囊、扁囊劑、糖衣錠劑、膠囊(諸如硬明膠膠囊及軟明膠膠囊)、栓劑或陰道藥物形式；半固體藥物形式，諸如軟膏、乳膏、水凝膠、糊狀物或膏藥；以及液體藥物形式，諸如溶液、乳液(尤其水包油型乳液)、懸浮液(例如洗劑、注射製劑及輸液製劑)，及滴眼劑及滴耳劑。亦可使用植入釋放裝置以投與本發明之抑制劑。此外，亦有可能使用脂質體或微球體。
當製備組合物時，將本發明化合物視情況與一或多種賦形劑混合，或用該或該等賦形劑稀釋該等化合物。賦形劑可為固體、半固體或液體材料，其充當用於活性化合物之媒劑、載劑或介質。
合適賦形劑列於專家藥物專論中。此外，調配物亦可包含醫藥學上可接受之載劑或慣用助劑物質，諸如滑動劑；濕潤劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑；抗氧化劑；抗刺激劑；螯合劑；塗佈助劑；乳液穩定劑；成膜劑；成凝膠劑；氣味掩蔽劑；味道矯正劑；樹脂；水膠體；溶劑；增 溶劑；中和劑；擴散促進劑；顏料；四級銨化合物；加脂劑(refatting agent)及多脂劑(overfatting agent)；用於軟膏、乳膏或油之原材料；聚矽氧衍生物；展布助劑；穩定劑；滅菌劑；栓劑基質；錠劑助劑，諸如黏合劑、填充劑、滑動劑、崩解劑或塗料；推進劑；乾燥劑；遮光劑；增稠劑；蠟；增塑劑及白色礦物油。關於此方面，調配物係基於(例如)Fiedler,H.P.,Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie,Kosmetik und angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy,cosmetics and related fields],第4版,Aulendorf：ECV－Editio－Kantor－Verlag,1996中所述之專家知識。
以下實例用以闡明本發明而不限制其範疇。
該等化合物係在d6 －二甲亞碸或d－氯仿中，於400 MHz或500 MHz NMR儀(Bruker AVANCE)上經由質子－NMR來表徵，或藉由通常經由HPLC－MS在C18材料(電噴霧－電離(ESI)模式)上以快速梯度記錄之質譜法或熔點來表徵。
核磁共振光譜性質(NMR)係指以百萬分率(ppm)表示之化學位移(δ)。在1 H NMR光譜中，位移之相對面積對應於分子中特定官能類型之氫原子數。在多重性方面，位移之性質指示為單峰(s)、寬單峰(s.br.)、雙重峰(d)、寬雙重峰(d br.)、三重峰(t)、寬三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)及多重峰(m)。
8－硝基－3－(苯基磺醯基)喹啉購自Insight Chemical Solutions以及使用專利申請案WO 2003/80580中所述之程 序來製備。
3－碘－8－硝基喹啉購自Insight Chemical Solutions以及使用專利申請案WO 2003/080580中所述之程序來製備。
(3aS,6aS)－六氫－吡咯幷[3,4－b]吡咯－5－甲酸乙酯係使用WO 2008060767、WO 2008041090、WO 2007100990及Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006),16(11),2891－2894中所述之程序來製備。
(3aS,6aS)－六氫－吡咯幷[3,4－b]吡咯－5－甲酸第三丁酯可購自Focus Synthesis and Enamine。
(1R,5S)－3,6－二氮雜－雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯係經由用二碳酸二－第三丁酯保護游離胺且隨後移除苄氧羰基而由(1S,5S)－3,6－二氮雜－雙環[3.2.0]庚烷－3－甲酸苯酯來製備。(1S,5S)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－3－甲酸苯酯係根據Journal of Medicinal Chemistry(2007),50(22),5493－5508及WO 2001081347合成，但亦可購自AstaTech。
(1S,5R)－3,6－二氮雜－雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯係如關於(1R,5S)－3,6－二氮雜－雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯所述由(1R,5R)－3,6－二氮雜－雙環[3.2.0]庚烷－3－甲酸苯基來製備。
I.化合物之製備 實例1：8－(六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉鹽酸鹽
1.1 3－(苯基磺醯基)喹啉－8－胺
在80℃下，經5 min將鐵粉(3.29 g，58.86 mmol)逐份添 加至8－硝基－3－(苯基磺醯基)喹啉(3.70 g，11.77 mmol)於乙酸(40 ml)中之溶液中。將所得懸浮液再攪拌30 min。隨後將其冷卻至室溫並過濾。用乙酸洗滌固體且濃縮所收集之濾液。將殘餘物溶解於CH2 Cl2 中且用氫氧化銨溶液(25%)、水洗滌且隨後經MgSO4 乾燥。將有機層過濾且隨後蒸發以得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.20 g，96%)。
MS(ESI＋)m/z＝285.1[M＋H]＋ 。
1.2 8－碘－3－(苯基磺醯基)喹啉
8－碘－3－(苯基磺醯基)喹啉係藉由專利申請案WO 2003080580中先前所述之程序由3－(苯基磺醯基)喹啉－8－胺製備。
MS(ESI＋)m/z＝395.9[M＋H]＋ 。
1.3 5－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[2,3－c]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯
在氮氣下，攪拌第三丁醇鈉(70 mg，0.71 mmol)及六氫吡咯幷[2,3－c]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯(537 mg，2.53 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液。向此溶液中添加1,1'－雙(二苯膦基)二茂鐵(25 mg，0.05 mmol)、Pd2 (DBA)3 (12 mg，0.02 mmol)及8－碘－3－(苯基磺醯基)喹啉(200 mg，0.51 mmol)，之後再添加2 mL二噁烷。隨後將混合物在40℃下加熱12 h，之後在CH2 Cl2 與水之間分溶。經矽藻土過濾混合物且分離有機相。將水相用CH2 Cl2 萃取兩次且將合併之萃取液乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中濃縮以得到粗物質，藉由急驟層析純化該粗物質以得到呈淺黃色油狀之標 題化合物(92 mg，38%)。
MS(ESI＋)m/z＝480.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)：δ(ppm)旋轉異構體，1.38(d,9H),1.82(m,1H),2.02(m,1H),3.00(m,1H),3.40(m,2H),3.68(m,2H),3.82(m,1H),3.95(m,1H),4.25(m,1H),7.02(s,1H),7.53(s,2H),7.65(m,5H),8.09(d,1H),8.97(s,1H),9.10(br s,1H)。
1.4 8－(六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉鹽酸鹽
將5－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[2,3－c]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯(92 mg，0.19 mmol)於CH2 Cl2 (5 ml)中之溶液在0℃下用鹽酸(於二噁烷中4 M，2 ml)處理且隨後在50℃下攪拌16 h。濃縮之後，將產物用EtOAc洗滌且在真空中乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，100%)。
MS(ESI＋)m/z＝380.1(M＋H)＋ 。
1 H NMR(400 MHz,DMSO)：δ(ppm)1.95(m,1H),2.20(m,1H),3.12(m,1H),3.26(m,2H),3.67(m,2H),3.97(m,1H),4.15(m,1H),4.31(m,1H),7.12(d,1H),7.65(m,5H),8.10(d,1H),8.85(br s,1H),9.05(s,1H),9.22(br s,1H)。
實例2： 6－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－3－甲酸苄酯
在氮氣下，攪拌第三丁醇鈉(49 mg，0.51 mmol)及 (1S,5S)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－3－甲酸苄酯(98 mg，0.24 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液。向此溶液中添加三第三丁基膦(25 mg，0.05 mmol)、乙酸鈀(II)(6.9 mg，0.03 mmol)及8－碘－3－(苯基磺醯基)喹啉(80 mg，0.202 mmol)。隨後將混合物在60℃下加熱2 h，之後在CH2 Cl2 與水之間分溶。經矽藻土過濾混合物且分離有機相。將水相用CH2 Cl2 萃取兩次且將合併之萃取液乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中濃縮以得到粗物質，藉由急驟層析純化該粗物質以得到標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝500.2(M＋H)＋ 。
實例3： 2－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯
在氮氣下，攪拌第三丁醇鈉(49 mg，0.51 mmol)及(1S,5S)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－3－甲酸苄酯(98 mg，0.24 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液。向此溶液中添加三第三丁基膦(25 mg，0.05 mmol)、乙酸鈀(II)(6.9 mg，0.03 mmol)及8－碘－3－(苯基磺醯基)喹啉(80 mg，0.202 mmol)。隨後將混合物在60℃下加熱2 h。隨後，將所獲得之反應混合物在CH2 Cl2 與水之間分溶。經矽藻土過濾混合物且分離有機相。將水相用CH2 Cl2 萃取兩次且將合併之有機萃取液乾燥(Na2 SO4 )、過濾且在真空中濃縮以得到粗物質，藉由急驟層析純化該粗物質以得到標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝494.5(M＋H)＋ 。
實例4： 3－(苯基磺醯基)－8－(1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H, 3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)喹啉
除使用2－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得25 mg(51%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝394.1(M＋H)＋ 。
實例5： (1R,5S)－3－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯
除使用(1R,5S)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝465.1(M＋H)＋ 。
實例6： 8－((1S,5S)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚－3－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉
除使用(1R,5S)－3－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝365.1(M＋H)＋ 。
實例7： (3aS,6aS)－1－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯
在氮氣下，攪拌8－氟－3－(苯基磺醯基)喹啉(100 mg，0.348 mmol)、(3aS,6aS)－六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯(2R,3R)－2,3－雙(苯甲醯氧基)丁二酸酯(944 mg，1.74 mmol)及K2 CO3 (577 mg)於DMF(3 mL)中之溶液且將其在100℃下加熱7 h。將冷卻之混合物用10 mL飽和NaCl稀釋 且收集所得沈澱物且將其乾燥以得到標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝454.1(M＋H)＋ 。
實例8： 5－(3－(4－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯
除使用3－(4－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉及六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。獲得250 mg(69%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝498.2(M＋H)＋ 。
實例9： 5－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫－1,5－啶－1(2H)－甲酸第三丁酯
除使用八氫－1,5－啶－1(2H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。獲得120 mg(9%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝508.2(M＋H)＋ 。
實例10： 1－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)十氫－1,5－啶
除使用5－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫－1,5－啶－1(2H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得1 mg(8%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝408.2(M＋H)＋ 。
實例11： 2－(3－(4－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯
除使用六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯及3－(4－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉外，類似於實例1.3之程序 來製備標題化合物。獲得130 mg(55%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝512.2(M＋H)＋ 。
實例12： 8－((3aS,6aS)－六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1(2H)－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉
在回流下，將(3aS,6aS)－1－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯(60 mg，0.133 mmol)及碘化三甲基矽烷(160 mg，0.797 mmol)於氯仿(1 mL)中之溶液攪拌1.5 h。添加甲醇(4 mg)且將溶液在乙酸乙酯與NaOH(1 M)水溶液之間分溶。將有機萃取液乾燥(MgSO4 )、過濾且濃縮以得到11 mg(22%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝380.1(M＋H)＋ 。
實例13： 3－(4－氟苯基磺醯基)－8－(1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)喹啉
除使用2－(3－(4－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得81 mg(77%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝412.2(M＋H)＋ 。
實例14： 3－(4－氟苯基磺醯基)－8－(六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)喹啉
除使用5－(3－(4－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程 序來製備標題化合物。獲得121 mg(92%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝398.1(M＋H)＋ 。
實例15： 5－(3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯
除使用六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯及8－碘－3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。獲得140 mg(79%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝564.2(M＋H)＋ 。
實例16： 8－(六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)－3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉
除使用5－(3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得79 mg(74%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝464.1(M＋H)＋ 。
實例17： 5－(3－(3－(5－(第三丁氧羰基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯
除使用六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯及3－(3－溴苯基磺醯基)－8－碘喹啉外，類似於1.3之程序來製備標題化合物。獲得18 mg(12%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝690.3(M＋H)＋ 。
實例18： 8－(六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)－3－(3－(六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)苯磺醯基)喹啉
除使用5－(3－(3－(5－(第三丁氧羰基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得9 mg(58%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝490.1(M＋H)＋ 。
實例19： 2－(3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯
除使用六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯及8－碘－3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。獲得130 mg(54%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝578.2(M＋H)＋ 。
實例20： 8－(1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉
除使用2－(3－(3－(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－5(6H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得67 mg(63%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝478.1(M＋H)＋ 。
實例21： 5－(3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯 幷[3,4－b]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯
除使用六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯及8－碘－3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。獲得133 mg(56%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝548.2(M＋H)＋ 。
實例22： 8－(六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－基)－3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉
除使用5－(3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1(2H)－甲酸第三丁酯外，類似於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得17 mg(17%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝448.1(M＋H)＋ 。
實例23： (3aR,6aS)－5－(3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯
除使用(3aR,6aS)－六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯及8－碘－3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉外，類似於實例1.3之程序來製備標題化合物。獲得107 mg(60%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝548.2(M＋H)＋ 。
實例24： 8－((3aR,6aS)－六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)－3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉
除使用(3aR,6aS)－5－(3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－甲酸第三丁酯外，類似 於實例1.4之程序來製備標題化合物。獲得103 mg(97%)呈淺黃色油狀之標題化合物。
MS(ESI＋)m/z＝448.1(M＋H)＋ 。
實例25： (3aS,6aS)－1－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯
25.1 3－(3－氟苯基磺醯基)－8－硝基喹啉
將15 g3－碘－8－硝基喹啉(50 mmol)、0.476 g CuJ(2.5 mmol)及21.22 g K3 PO4 (100 mmol)懸浮於150 ml乙二醇中。添加9.61 g3－氟苯硫酚且將反應混合物在80℃下攪拌6 h，之後在室溫下攪拌14 h。將反應混合物在150 ml二氯甲烷與150 ml水之間分溶，且攪拌15 min之後分離有機相。將水層用二氯甲烷再萃取一次，將合併之有機層用水洗滌且與5 g木炭一起攪拌15 min。在10－25℃下，在30 min內將濾液添加至54.1 g(87 mmol)單過氧鄰苯二甲酸鎂鹽六水合物於300 ml二氯甲烷/甲醇中之懸浮液中。在室溫下攪拌16 h之後，將反應混合物冷卻且緩慢添加250 mL焦亞硫酸鈉水溶液。分離有機相及沈澱物且用250 ml碳酸氫鈉水溶液洗滌。攪拌15 min之後，將沈澱物過濾、用水及醚洗滌且在真空下乾燥以得到11.7 g產物。
MS(ESI＋)m/z＝333.0[M＋H]＋ 。
25.2 3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－胺
將10.13 g3－(3－氟苯基磺醯基)－8－硝基喹啉(30.5 mmol)懸浮於150 ml乙酸中且溫至110℃。以小份添加8.51 g鐵粉(152 mmol)，同時攪拌。攪拌持續1 h。隨後，將反應混合 物冷卻至室溫，在水與乙酸乙酯之間分溶。分離有機相且將水層用乙酸乙酯萃取三次。將水添加至經合併之有機層中且在快速攪拌下用氨水溶液將pH值調節至鹼性條件。分離有機層，且將其用水萃取兩次、經硫酸鎂乾燥、過濾且將溶劑蒸發以得到9.2 g產物。
MS(ESI＋)m/z＝303.0[M＋H]＋ 。
25.3 3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘－喹啉
將9.214 g 3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－胺(30.5 mmol)溶解於50 ml三氟乙酸中。濃縮混合物以得到三氟乙酸鹽，隨後將其溶解於乙腈中。將150 ml乙腈中之4.71 g正丁基亞硝酸鹽(45.7 mmol)冷卻至0℃且在0－＋5℃下逐滴添加3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－胺之三氟乙酸鹽的乙腈溶液(溶解於100 mL乙腈中)。攪拌10 min之後，逐份添加22.52 g碘化四正丁基銨且在約0℃下將反應混合物攪拌2 h。在溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解於二氯甲烷中且用10%硫代硫酸鈉水溶液洗滌兩次。將有機相蒸發至乾燥且將殘餘物用異丙醇處理。將沈澱物過濾、用少量異丙醇及正庚烷洗滌且在真空中乾燥以得到產物。藉由蒸發濾液至乾燥且經由矽膠層析(溶離劑：正庚烷/乙酸乙酯)純化剩餘材料來獲得其他產物，得到總量6.4 g之產物。
MS(ESI＋)m/z＝413.9[M＋H]＋ 。
25.4(3aS,6aS)－1－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯
在90℃下，將5 mL甲苯中之0.255 g 3－(3－氟苯基磺醯 基)－8－碘喹啉(0.617 mmol)、0.114 g(3aS,6aS)－六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯(0.617 mmol)、0.404 g碳酸飽(1.234 mmol)、0.014 g乙酸鈀(0.062 mmol)及0.029 g X－Phos(2－二環己基膦基－2',4',6'－三異丙基聯苯，0.062 mmol)攪拌8 h。將反應混合物經由矽膠層析(溶離劑甲苯/甲醇10/1＋2.5%三乙基胺)直接純化。合併含有產物之溶離份且蒸發溶劑以得到無需其他純化即用於實例26中之0.271 g所要產物。
MS(ESI＋)m/z＝470.1[M＋H]＋ 。
實例26： 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－(3aS,6aS)－六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1－基－喹啉鹽酸鹽
在回流下，將0.264 g(3aS,6aS)－1－(3－(3－氟－苯磺醯基)喹啉－8－基)六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－甲酸乙酯(0.562 mmol)及0.338 g碘化三甲基矽烷(1.687 mmol)於氯仿(5 mL)中之溶液攪拌1.5 h且在室溫下再攪拌16 h。再添加碘化三甲基矽烷且將反應混合物在回流下攪拌6 h。將混合物冷卻至室溫。隨後，添加0.27 g甲醇(8.43 mmol)同時攪拌且持續攪拌30 min。蒸發溶劑，將剩餘材料用水處理且用濃氨水將pH值調節至鹼性pH值。將水層用二氯甲烷萃取三次且將合併之有機層經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮。使粗產物經由矽膠層析及製備型HPLC純化。藉由將乙醚中之2 N HCl添加至游離鹼於四氫呋喃/乙醚中之溶液中獲得鹽酸鹽。藉此，形成沈澱物，將其過濾、用乙醚洗滌且在真空中乾燥以得到10 mg產物。
MS(ESI＋)m/z＝398.1[M＋H]＋ 。
實例27： (1S,5R)－3－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯
類似於實例25.4之方法，藉由偶合3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉及(1S,5R)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯製備0.153 g(1S,5R)－3－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯。
MS(ESI＋)m/z＝484.2[M＋H]＋ 。
實例28： 8－(1R,5R)－3,6－二氮雜－雙環[3.2.0]庚－3－基－3－(3－氟－苯磺醯基)－喹啉鹽酸鹽
將來自實例27之0.150 g(1S,5R)－3－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯溶解於5 ml乙醇中。添加5 mL於異丙醇中之5 N HCl且將混合物在室溫下攪拌16 h。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於少量乙醇中且藉由添加乙醚來沈澱。自乙醇/異丙醇(2：1)中再結晶產生0.0275 g產物。
MS(ESI＋)m/z＝384.1[M＋H]＋ 。
實例29： 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－(六氫－吡咯幷[3,4－b]吡咯－5－基)－喹啉鹽酸鹽
類似於實例27及28之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與1－(第三丁氧羰基)八氫吡咯幷[2,3－c]吡咯－5－鎓氯化物偶合且隨後用異丙醇中之HCl使第三丁氧羰基衍生物去保護來製備0.088 g 5－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－1－鎓氯化物。
MS(ESI＋)m/z＝398.1[M＋H]＋ 。
實例30： 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－(3aR,6aS)－六氫－吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－基－喹啉鹽酸鹽
類似於實例27及28之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與市售(3aR,6aS)－六氫－吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－甲酸第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HCl使第三丁氧羰基衍生物去保護來製備0.145 g 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－(3aR,6aS)－六氫－吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－基－喹啉鹽酸鹽。
MS(ESI＋)m/z＝398.1[M＋H]＋ 。
實例31： 6－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫－1H－吡咯幷[3,4－b]吡啶－1－鎓氯化物
類似於實例27及28之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與市售八氫－吡咯幷[2,3－b]吡咯－6－甲酸第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HCl使第三丁氧羰基衍生物去保護來製備0.073 g6－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫－1H－吡咯幷[3,4－b]吡咯－1－鎓氯化物。
MS(ESI＋)m/z＝412.2[M＋H]＋ 。
實例32： (1S,5S)－3－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3－氮雜－6－氮鎓雙環[3.2.0]庚烷鹽酸鹽
類似於實例27及28之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與(1R,5S)－3,6－二氮雜雙環[3.2.0]庚烷－6－甲酸第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HCl使第三丁氧羰基衍生物去保護來製備0.081 g(1S,5S)－3－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)－3－氮雜－6－氮鎓雙環[3.2.0]庚烷鹽酸鹽。
MS(ESI＋)m/z＝384.1[M＋H]＋ 。
實例33： 5－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2－鎓氯化物
類似於實例27及28之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與市售六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H)－甲酸第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HCl使第三丁氧羰基衍生物去保護來製備0.072 g 5－(3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2－鎓氯化物。
MS(ESI＋)m/z＝412.2[M＋H]＋ 。
實例34： 8－(5－苄基－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉
34.1 5－苄基六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H)－甲酸第三丁酯
將0.777 g苄基溴(4.54 mmol)逐滴添加至1.028 g市售六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H)－甲酸第三丁酯(4.54 mmol)、1.883 g碳酸鉀(13.62 mmol)及一勺尖18－冠－6於25 ml四氫呋喃中之混合物中。在室溫下，將反應混合物攪拌16 h，過濾且濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，將有機層用水洗滌、經硫酸鎂乾燥、過濾且濃縮以得到1.413 g無需進一步純化即用於後續步驟的產物。
MS(ESI＋)m/z＝317.2[M＋H]＋ 。
34.2 5－苄基八氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2,5－二鎓氯化物
將1.355 g(4.28 mmol)5－苄基六氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H)－甲酸第三丁酯溶解於10 ml乙醇中。將20 ml於異 丙醇中之5 N HCl添加至溶液中且將所獲得之混合物在室溫下攪拌16 h。添加乙醚之後，產物沈澱。將產物過濾且在用乙醚再次洗滌之後，乾燥產物。藉由濃縮濾液且自乙醚中結晶獲得其他產物。產物之組合量為1.07 g。
MS(ESI＋)m/z＝217.2[M＋H]＋ 。
34.3 8－(5－苄基－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉
類似於實例27之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與5－苄基八氫－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2,5－鎓氯化物偶合來製備0.367 g 8－(5－苄基－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉。
MS(ESI＋)m/z＝502.2[M＋H]＋ 。
實例35： 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－(八氫－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2－基)－喹啉鹽酸鹽
將0.05 g Pd/C(10%)於1 ml水中之懸浮液添加至0.331 g 8－(5－苄基－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉(0.66 mmol)於10 ml乙醇中之溶液中。將混合物加熱至80℃。隨後，添加2 ml水中之0.41 g甲酸銨(6.61 mmol)。在80℃下1 h之後，再添加催化劑及甲酸銨。在80℃下持續攪拌1 h。隨後將催化劑濾出且濃縮濾液。將殘餘物在二氯甲烷與水之間分溶。用二氯甲烷將水層萃取兩次。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。使粗產物經由矽膠層析(溶離劑：甲苯/ 甲醇10/1＋2.5%三乙基胺，Analogix SF 15/24g)純化。將含有產物之溶離份合併、濃縮且藉由添加乙醚中之HCl形成鹽酸鹽。獲得0.018 g產物。
MS(ESI＋)m/z＝412.2[M＋H]＋ 。
實例36： 8－((3aS,6aS)－1－苄基六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－基)－3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉
類似於實例27之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與(3aS,6aS)－1－苄基八氫吡咯幷[3,4－b]吡咯偶合來製備0.157 g 8－((3aS,6aS)－1－苄基六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－基)－3－(3－氟苯基磺醯基)喹啉。
MS(ESI＋)m/z＝488.2[M＋H]＋ 。
實例37： 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－((3aR,6aS)－5－甲基－六氫－吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－基)－喹啉鹽酸鹽
將0.05 g 3－(3－氟－苯磺醯基)－8－((3aR,6aS)－六氫－吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－基)－喹啉鹽酸鹽(0.117 mmol)溶解於甲醇中。添加1當量於甲醇中之氫氧化鈉且將混合物濃縮。將殘餘物溶解於5 ml二氯甲烷中且隨後添加0.007 g乙酸(0.117 mmol)、8.7 μl甲醛水溶液(0.117 mmol)及0.025 g三乙醯氧基硼氫化鈉(0.117 mmol)。反應完成之後，添加二氯甲烷。將有機層用碳酸氫鈉水溶液洗滌且將水層用二氯甲烷再萃取兩次。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物溶解於四氫呋喃中且藉由添加乙醚中之HCl形成鹽酸鹽。過濾之後，將產物用乙醚洗滌且在真空中乾燥(形成0.033 g產物)。
MS(ESI＋)m/z＝412.2[M＋H]＋ 。
實例38： 5－(3－(4－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－鎓氯化物
類似於實例27及28之方法，藉由使3－(3－氟苯基磺醯基)－8－碘喹啉與市售(3aR,6aS)六氫－吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－甲酸第三丁酯偶合且隨後用異丙醇中之HCl使第三丁氧羰基衍生物去保護來製備0.045 g 5－(3－(4－氟苯基磺醯基)喹啉－8－基)八氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2－鎓氯化物。
MS(ESI＋)m/z＝398.2[M＋H]＋ 。
類似於實例1至38之方法，製備實例39至44之化合物。
實例39： 3－(4－氟苯基磺醯基)－8－(六氫吡咯幷[3,4－b]吡咯－5(1H)－基)喹啉
MS(ESI＋)m/z＝398.2[M＋H]＋ 。
實例40： 8－(5－苄基六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉
MS(ESI＋)m/z＝470.2[M＋H]＋ 。
實例41： 8－(5－甲基－1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉
MS(ESI＋)m/z＝408.2[M＋H]＋ 。
實例42： 2－(3－(苯基磺醯基)喹啉－8－基)十二氫－1H－吡啶幷[4,3－b]吲哚
MS(ESI＋)m/z＝448.1[M＋H]＋ 。
實例43： 8－(六氫吡咯幷[3,4－c]吡咯－2(1H)－基)－3－(苯基磺醯基)喹啉
MS(ESI＋)m/z＝380.1[M＋H]＋ 。
實例44： 8－(1H－吡咯幷[3,4－c]吡啶－2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)－基)－3－(3－(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉
MS(ESI＋)m/z＝462.2[M＋H]＋ 。
II.生物研究
與以下經選殖的人類受體結合之放射性配位體的置換
1.藉由超音波處理及差速離心製備薄膜
將來自表現相應受體(5－HT6 、α1 －腎上腺素、多巴胺D2 或組織胺H1 受體)之穩定純系細胞系的細胞用PBS(w/o Ca＋＋ ，Mg＋＋ )洗滌且收集於具有0.02% EDTA之PBS中。藉由在4℃下以500 g離心10 min來收集該等細胞，用PBS洗滌且離心(500 g，10 min，4℃)。將小球儲存於－80℃下直至使用。對於薄膜製備而言，將解凍之細胞小球再懸浮於冰冷蔗糖緩衝液(0.25 M蔗糖、10 mM Hepes(pH 7.4)、於DMSO中之1 mM苯基甲磺醯氟(PMSF)、5 μg/ml Pepstatin－A、3 mM EDTA、0.025%枯草菌素(Bacitracin))中且用Branson Sonifier W－250(設定：計時器4；輸出控制3；工作週期常數：2至3個週期)均質化。藉助於顯微鏡檢查細胞分裂。在4℃下，將剩餘完整細胞在1.000 g下粒化10 min。隨後，在4℃下將蔗糖緩衝液上清液在60.000 g下離心1 h(Beckman Ultrazentrifuge XL 80)。藉由經由10 ml血清吸管移液使小球再懸浮於30 ml冰冷Tris緩衝液(20 mM TRIS(pH 7.4)、5 μg/ml Pepstatin A、0.1 mM PMSF、3 mM EDTA)中且在4℃下以60.000 g離心1 h。經由血清吸管進行 擠壓，隨後用Branson Sonifier W－250(設定：計時器1；輸出控制3；工作週期常數；1個週期)進行超音波處理，藉此在小體積冰冷Tris緩衝液(見上)中執行最終再懸浮。測定(BCA－套組；Pierce)蛋白濃度且將等分試樣儲存於－80℃下或於液氮中長期儲存。
2.受體結合實驗
所有受體結合實驗均在總體積為200 μl之相應檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物(10－5 M至10－9 M，十倍連續稀釋，雙重複測定)存在下進行。藉由在具有Tomtec MachIII U 96孔板收集器之聚伸乙基亞胺(PEI 0.1%或0.3%)預浸Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上過濾來終止檢定。在將該等板在55℃下在乾燥腔室中乾燥2 h之後，添加閃爍計數混合液(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。在添加閃爍混合物之後兩小時，用Microbeta Trilux量測放射性。藉由迭代非線性回歸分析，藉助於使用統計分析系統(Statistical Analysis System，SAS)：類似於如Munson及Rodbard(Analytical Biochemistry 107,220－239(1980))所述之"LIGAND"的程式來分析源於液體閃爍計數之資料。
a)5－HT6 受體結合檢定
在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1－2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現h－5－HT6 受體(NCBI參考序列XM 001435)之HEK293細胞。如部分1中所述，進行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合實驗來 測定KD 為1.95 nM之[3 H]－LSD(麥角酸二乙基醯胺；Amersham,TRK1038)。檢定當日，將薄膜解凍，稀釋於檢定緩衝液(50 mM Tris－HCl、5 mM CaCl2 、0.1%抗壞血酸、10 μM巴吉林(pargyline)，pH 7.4)中至8 μg蛋白/檢定物之濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究而言，在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物存在下培育1 nM[3 H]－麥角酸二乙基醯胺。由1 μM梅塞平(methiothepin)來定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應，歷時3.5 h。在培育期間，於板震盪器上以100 rpm使板震盪且藉由在Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上過濾來終止，之後用冰冷50 mM Tris－HCl、5 mM CaCl2 進行2個洗滌循環。
a)多巴胺D2 受體結合檢定
在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1－2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現多巴胺D2 受體(NCBI參考序列NM_000795)之HEK293細胞。如部分1中所述，進行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合實驗測定KD 為0.22 nM之[125 I]－碘螺哌隆(iodospiperone)(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。檢定當日，將薄膜解凍，稀釋於檢定緩衝液(50 mM Tris－HCl、120 mM NaCl、5 mM MgCl2 、5 mM KCl、1.5 mM CaCl2 ，pH 7.4)中至15 μg蛋白/檢定物之濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究而言，在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物存在下培育0.01 nM[125 I]－碘螺哌隆(PerkinElmer Life Sciences，NEX284)。由1 μM氟哌啶醇(haloperidol)來 定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應歷時1 h且藉由在Packard Unifilter GF/B(0.1% PEI)板上過濾來終止，之後用冰冷7%聚二乙醇溶液進行6個洗滌循環。
b)α1 －腎上腺素受體結合檢定
在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1－2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現α1 －腎上腺素受體(NCBI參考序列NM_033303)之CHO－K1 細胞。如部分1中所述，進行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合實驗測定KD 為0.12 nM之[3 H]－哌唑嗪(prazosine)(PerkinElmer Life Sciences，NET823)。檢定當日，將薄膜解凍，稀釋於檢定緩衝液(50 mM Tris－HCl，pH 7.4)中至4 μg蛋白/檢定物之濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究而言，在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物存在下培育0.1 nM[3 H]－哌唑嗪(PerkinElmer Life Sciences，NET823)。由1 μM酚妥拉明(phentolamine)來定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應歷時1 h且藉由在Packard Unifilter GF/C(0.1% PEI)板上過濾來終止，之後用冰冷檢定緩衝液進行3個洗滌循環。
c)H1 受體結合檢定
在補充有25 mM HEPES、10%胎牛血清及1－2 mM麩醯胺酸之RPMI1640培養基中培養穩定表現組織胺H1 受體(Euroscreen－ES－390－C，NCBI參考序列NM_000861)之CHO－K1 細胞。如部分1中所述，進行薄膜製備。對於該等薄膜而言，藉助於飽和結合實驗測定KD 為0.83 nM之[3 H]－ 吡拉明(pyrilamine)(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。檢定當日，將薄膜解凍，稀釋於檢定緩衝液(50 mM Na2 HPO4 、50 mM KH2 PO4 ，pH 7.4)中至6 μg蛋白/檢定物之濃度且藉由輕微渦旋使其均質化。對於抑制研究而言，在檢定緩衝液中在各種濃度之測試化合物存在下培育1 nM[3 H]－吡拉明(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。由1 μM吡拉明來定義非特異性結合。在室溫下進行結合反應歷時50分鐘且藉由在Packard Unifilter GF/C(0.3% PEI)板上過濾來終止，之後用冰冷檢定緩衝液進行2個洗滌循環。
3.資料分析
藉由迭代非線性回歸分析，藉助於使用統計分析系統(SAS)：類似於如Munson及Rodbard(Anal.Biochem.1980,107,220－239)中所述之"LIGAND"的程式來分析源於液體閃爍計數之資料。根據由Feldman(Anal.Biochem.1972,48,317－338)所述之各式進行擬合。將IC50 、nH及Ki 值以幾何平均值表示。對於對測試化合物具有低親和性之受體而言，在最高的所測試化合物濃度抑制不足30%之特異性放射性配位體結合之情況下，Ki －值係根據Cheng及Prusoff之等式(Biochem.Pharmacol.1973,22,2099－2108)來測定且以大於(>)來表示。
如上文所述，受體結合研究之結果分別表示為受體結合常數Ki (5－HT6 )、Ki (D2 )、Ki (α1 －腎上腺素)及Ki (H1 )且在表I中給出。
在該等測試中，本發明化合物展示對5－HT6 受體之極佳親和性(Ki <250 nM或<50 nM或<20 nM或<10 nM且通常<5 nM或<1 nM)。此外，與對D2 、α1 －腎上腺素或H1 受體之親和性相比，彼等化合物與5－HT6 受體選擇性結合。該等化合物展示對D2 、α1 －腎上腺素的或H1 受體之較差親和性(Ki >250 nM或>1000 nM且通常>10000 nM)。
在表I中，"n.d."意謂未測定；"＋＋＋"Ki <10 nM；"＋＋"Ki <50 nM；"＋"Ki <250 nM；"－"Ki >250 nM；"－－"Ki >1000；"－－－"Ki >10000 nM。

Claims (26)

  1. 一種式(I)之喹啉化合物， 其中：R 為選自由下列組成之群之基團： 其中*指示與喹啉基之結合位點； R1 為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷基、C1 -C6 鹵烷氧基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 鹵環烷基、C3 -C6 環烷基-C1 -C4 烷基、芳基-C1 -C4 烷基、雜芳基-C1 -C4 烷基、C3 -C6 烯基、C3 -C6 鹵烯基、甲醯基、C1 -C4 烷基羰基、C1 -C4 烷氧羰基、苯氧羰基或苄氧羰基，其中最後兩個所提及部分基團中之苯環未經取代或帶有1、2或3個選自鹵素、C1 -C4 烷基或C1 -C4 鹵烷基之取代基；n 為0、1或2；m 為0、1、2或3；Ra 、Rb 獨立地選自由鹵素、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C(O)Raa 、C(O)NRcc Rbb 及NRcc Rbb 組成之群；其中Raa 為氫、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 鹵烷氧基，且Rcc 、Rbb 獨立地選自由氫及C1 -C4 烷基組成之群；X 為S(O)2 ；其位於喹啉環之3位或4位；Ar 為未經取代或可帶有1、2、3個取代基Rx 之苯基，其中：Rx 為鹵素、CN、NO2 、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 鹵烯基、C3 -C6 環烷 基、C3 -C6 鹵環烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 羥基烷氧基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 烷硫基、C1 -C6 鹵烷硫基、C1 -C6 烷基亞磺醯基、C1 -C6 鹵烷基亞磺醯基、C1 -C6 烷基磺醯基、C1 -C6 鹵烷基磺醯基、C1 -C6 烷基羰基、C1 -C6 鹵烷基羰基、C1 -C6 烷基羰基胺基、C1 -C6 鹵烷基羰基胺基、羧基、NH-C(O)-NRx1 Rx2 、NRx1 Rx2 、NRx1 Rx2 -C1 -C6 伸烷基、O-NRx1 Rx2 ，其中最後4個所提及基團中之Rx1 及Rx2 彼此獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基，或最後4個所提及基團中之Rx1 及Rx2 連同氮原子一起形成結合N之5、6或7員飽和雜單環或結合N之7、8、9或10員飽和雜雙環，該等環未經取代或帶有1、2、3或4個選自C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥基烷基及C1 -C4 烷氧基之基團且其中與Ar之相鄰碳原子結合的2個基團Rx 可形成飽和或不飽和之5或6員碳環或雜環，其自身可帶有基團Rx ；或其生理學上可耐受之酸加成鹽或N-氧化物。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1 為氫。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中X位於喹啉基部分基團之3位。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中X位於喹啉基部分基團之4 位。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中Rx 係選自鹵素、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 鹵烷氧基、C3 -C6 環烷基及基團NRx1 Rx2 。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中m為0。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中n為0。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自由下列組成之群：8-(六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(苯基磺醯基)喹啉；6-(3-(苯基磺醯基)喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸苄酯；2-(3-(苯基磺醯基)喹啉-8-基)六氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯；3-(苯基磺醯基)-8-(1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)喹啉；(1R,5S)-3-(3-(苯基磺醯基)喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯；8-((1S,5S)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-3-(苯基磺醯基)喹啉；(3aS,6aS)-1-(3-(苯基磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯；5-(3-(4-氟苯基磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁酯；2-(3-(4-氟苯基磺醯基)喹啉-8-基)六氫-1H-吡咯幷[3,4-c] 吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯；8-((3aS,6aS)-六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)-3-(苯基磺醯基)喹啉；3-(4-氟苯基磺醯基)-8-(1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)喹啉；3-(4-氟苯基磺醯基)-8-(六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹啉；5-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯；8-(六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉；5-(3-(3-(5-(第三丁氧羰基)六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯；8-(六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯磺醯基)喹啉；2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉-8-基)六氫-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-5(6H)-甲酸第三丁酯；8-(1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯磺醯基)喹啉；5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酸第三丁酯；8-(六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉； (3aR,6aS)-5-(3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯；8-((3aR,6aS)-六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉；(3aS,6aS)-1-(3-(3-氟苯基磺醯基)喹啉-8-基)六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸乙酯；(1S,5R)-3-(3-(3-氟苯基磺醯基)喹啉-8-基)-3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-6-甲酸第三丁酯；3-(3-氟-苯磺醯基)-8-(六氫-吡咯幷[3,4-b]吡咯-5-基)-喹啉；3-(3-氟苯基磺醯基)-8-(八氫-1H-吡咯幷[3,4-b]吡啶-6-基)-喹啉；(1S,5S)-3-(3-(3-氟苯基磺醯基)喹啉-8-基)-3-氮雜-6-氮鎓雙環[3.2.0]庚烷；8-(5-苄基-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-3-(3-氟苯基磺醯基)喹啉；3-(3-氟-苯磺醯基)-8-(八氫-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2-基)-喹啉；8-((3aS,6aS)-1-苄基六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)-3-(3-氟苯基磺醯基)喹啉；3-(3-氟-苯磺醯基)-8-((3aR,6aS)-5-甲基-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基)-喹啉；3-(4-氟苯基磺醯基)-8-(八氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基)喹啉； 3-(4-氟苯基磺醯基)-8-(六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)喹啉；8-(5-苄基六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(苯基磺醯基)喹啉；8-(5-甲基-1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-3-(苯基磺醯基)喹啉；2-(3-(苯基磺醯基)喹啉-8-基)十二氫-1H-吡啶幷[4,3-b]吲哚；及8-(六氫吡咯幷[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(苯基磺醯基)喹啉；或其生理學上可耐受之酸加成鹽或其N-氧化物。
  9. 如請求項1之化合物，其係3-(3-氟-苯磺醯基)-8-(3aS,6aS)-六氫吡咯幷[3,4-b]吡咯-1-基-喹啉或其生理學上可耐受之酸加成鹽或其N-氧化物。
  10. 如請求項1之化合物，其係8-(1R,5R)-3,6-二氮雜-雙環[3.2.0]庚-3-基-3-(3-氟-苯磺醯基)-喹啉或其生理學上可耐受之酸加成鹽或其N-氧化物。
  11. 如請求項1之化合物，其係3-(3-氟-苯磺醯基)-8-(3aR,6aS)-六氫-吡咯幷[3,4-c]吡咯-2-基-喹啉或其生理學上可耐受之酸加成鹽或其N-氧化物。
  12. 如請求項1之化合物，其係8-(1H-吡咯幷[3,4-c]吡啶-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-基)-3-(3-(三氟甲基)苯磺醯基)喹啉或其生理學上可耐受之酸加成鹽或其N-氧化物。
  13. 一種式(Ia.a)之化合物： 其中m為0、n為0且R係如請求項1所定義，其中R1 為氫且Ar係如請求項1所定義。
  14. 如請求項8之化合物，其中R為式R-5a、R-11、R-16b或R-44b之基團： 其中R1 為氫。
  15. 一種式(Ia.a)之化合物： 其中m為0、n為0且R為式R-5a、R-11、R-16b或R-44b之基團： 其中R1 為氫或甲基，且Ar係選自由下列組成之群：苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-二氟甲基苯基、4-(噁唑-5-基)苯基、3-(噁唑-2-基)苯基、3-(噁唑-4-基)苯基及3-(噁唑-5-基)苯基。
  16. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1、2、8至13及15中任一項之化合物，以及視情況選用之至少一種生理學上可接受之載劑或助劑物質。
  17. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療醫學疾病之藥劑，該醫學疾病係選自中樞神經系統病症、成癮性病症或肥胖症。
  18. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療醫學疾病之藥劑，該醫學疾病為中樞神經系統病症。
  19. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療認知功能障礙之藥劑。
  20. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療與阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)相關之認知功能障礙之藥劑。
  21. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療與精神分裂症相關之認知功能障礙之藥劑。
  22. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療成癮性病症之藥劑。
  23. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製造用以治療肥胖症之藥劑。
  24. 一種如請求項1、8至13及15中任一項之化合物之用途，其係用於製備醫藥組合物。
  25. 8至13及15中任一項之化合物，其係用作藥物。
  26. 8至13及15中任一項之化合物，其係用作用以治療如請求項17至23中任一項所定義之醫學疾病的藥物。
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