BRPI0614483A2 - ariloxiquinolinas e usos das mesmas como 5-ht6 - Google Patents

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BRPI0614483A2
BRPI0614483A2 BRPI0614483-7A BRPI0614483A BRPI0614483A2 BR PI0614483 A2 BRPI0614483 A2 BR PI0614483A2 BR PI0614483 A BRPI0614483 A BR PI0614483A BR PI0614483 A2 BRPI0614483 A2 BR PI0614483A2
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BRPI0614483-7A
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Ralph New Harris Iii
James M Kress
David Bruce Repke
Russell Stephen Stabler
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Hoffmann La Roche
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Abstract

ARILOXIQUINOLINAS E USOS DAS MESMAS COMO 5-HT6. A presente invenção põe à disposição compostos da fórmula (1) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sendo que m, Ar, R^1^, R^2^ e R^3^ são tais como definidos na descrição. A invenção também põe à disposição métodos para preparar, composições que compreendem, e métodos para usar compostos da fórmula (1).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ARILOXI-QUINOLINAS E USOS DAS MESMAS COMO 5-HT6".
A presente invenção refere-se a compostos de ariloxiquinolina ecomposições associadas, a métodos para seu uso como agentes terapêuti-Cos, e métodos de preparação dos mesmos.
Mais detalhadamente, a invenção põe à disposição compostosda formula I:
<formula>formula see original document page 2</formula>
Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;
R1 é hidrogênio, halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi,ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc,N(O)a,-NR5R6, ou-C(=0)-R7;
cada R2 é halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc;R3 é hidrogênio ou alquila;s é de O a 2; e
cada um de Rc e Rd é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila; ea é 1 ou 2;
cada um de R5 e R6 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila;
R7 é hidrogênio, alquila, alcóxi ou -NR8R9; ecada um de R8 e R9 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila,
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A presente invenção também põe à disposição métodos parapreparar, composições que contêm, e métodos para usar os compostos aci-ma mencionados.
As ações de 5-hidroxitriptamina (5-HT) como um importante neu-rotransmissor modulador no cérebro são medidas através de diversas famí-lias receptoras, chamadas de 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e5-HT7. Com base no alto nível de mRNA do receptor de 5-HT6 no cérebro,foi constatado que o receptor de 5-HT6 pode desempenhar um papel na pa-tologia e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Particularmen-te, foram identificados Iigantes seletivos para 5-HT2 e seletivos para 5-HT6como potencialmente úteis no tratamento de determinados distúrbios doSNC, tais como mal de Parkinson, mal de Huntington, ansiedade, depres-são, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios compulsivos obses-sivos, distúrbios de humor, enxaqueca, mal de Alzheimer (aumento da me-mória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação, tais comoanorexia, bulimia e obesidade, ataques de pânico, acatisia, distúrbios de hi-peratividade de deficiência de atenção (ADHD), distúrbio de deficiência deatenção (ADD), abstenção do uso de drogas, tais como cocaína, etanol, ni-cotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, e também distúrbios associados atrauma espinhal e/ou lesões de cabeça, tal como hidrocefalia. Espera-se queesses compostos também sejam de utilidade no tratamento de determinadosdistúrbios gastrointestinais (Gl), tal como distúrbio intestinal funcional. Veja,por exemplo, B.L. Roth et al., J. Pharmacol.Exp. Ther., 1994, páginas 1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327, a.J. Sleight etal., Neurotransmissíon, 1995, 11, 1-5, e A.J. Sleight et al., Serotonin ID Re-search Alert, 1997, 2(3), 115-8.
Embora alguns moduladores de 5-HT6 tenham sido descritos,continua a haver necessidade de compostos que sejam úteis para modular5-HT6.
A invenção põe à disposição compostos de quinolina substituí-dos, composições associadas, métodos para uso como agentes terapêuticose métodos de preparação dos mesmos. Uma modalidade da presente inven-ção põe à disposição compostos de quinolina substituídos com piperazinila ecomposições farmacêuticas associadas, e métodos para usar os mesmos notratamento de doenças do sistema nervoso central (SNC) e distúrbios dotrato gastrointestinal.
Todas as publicações citadas nesta descrição estão incorpora-das ao presente por referência, em seu teor total.
A não ser quando indicado de outro modo, os seguintes termosusados neste pedido, incluindo a descrição e as reivindicações, têm as defi-nições dadas abaixo. Deve ser observado que, tais como usadas na especi-ficação e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e"o"("a) incluem os correspondentes plurais, a não ser que o contexto indiqueclaramente de outro modo.
"Agonista" refere-se a um composto que intensifica a atividadede outro composto ou local receptor.
"Alquila" significa uma porção de hidrocarboneto monovalente,linear ou ramificado, saturado, que consiste unicamente em átomos de car-bono e hidrogênio, com um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refe-re-se a um grupo alquila com um a seis átomos de carbono (isto é, "CrC6-alquila"). Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a,metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, n-hexila, octila, dodecila e similar.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, sendo que R éuma porção alquila, tal como definido aqui. Exemplos de porções de alcóxiincluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, e similar.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou impede aação de outro composto ou local receptor.
"Arila" significa uma porção de hidrocarboneto aromático, mono-valente, cíclico, que consiste em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico.Ogrupo arila pode ser opcionalmente substituído, tal como definido no presen-te. Exemplos de porção de arila incluem, mas não estão limitados a, fenila,naftila, naftalenila, fenantrila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidi-fenila, bifenila, metilenodifenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila,benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, ben-zopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, e simi-lar, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclico saturado, queconsiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode, opcionalmente,estar substituída com um ou mais substituintes, sendo que cada substituinteé, independentemente um do outro, hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila,amino, monoalquilamino ou dialquilamino, a não ser que indicado especifi-camente de outro modo. Exemplos de porção cicloalquila incluem, mas nãoestão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, esimilar, incluindo derivados parcialmente insaturados dos mesmos, tais comocicloexenila, ciclopentenila, e similar.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R1-Rmi sendoque R1 é alquileno e R" é cicloalquila, tal como definidos no presente pedido.
"Heteroalquila" significa um radical alquila, tal como definido nopresente pedido, sendo que um, dois ou três átomos de hidrogênio foramsubstituídos com um substituinte escolhido, independentemente, do grupoque consiste em -ORa, -NRbRc e -S(O)nRd (onde η é um número inteiro de 0a 2), com o entendimento de que o ponto de ligação do radical de heteroal-quila é através de um átomo de carbono, sendo que Ra é hidrogênio, acila,alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são, independentementeum do outro, hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila; eqando η é 0, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila, equando η é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acila-mino, monoalquilamino, ou dialquilamino, Exemplos representativos incluem,mas não estão limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 2-hidróxi-1 -metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2-metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila,aminossulfonilpropila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, me-tilaminossulfonilpropila, e similar.
"Heteroarila" significa um radical monovalente, monocíclcio oubicíclico, de 5 a 12 átomos anelares, com pelo menos um anel aromático,que contém um, dois ou três heteroátomos anelares, escolhidos de Ν, O ouS, sendo que os átomos anelares restantes são C, com o entendimento deque o ponto de ligação do radical de heteroarila está em um anel aromático.
O nel de heteroarila pode estar opcionalmente substituído, tal como definidono presente pedido. Exemplos de componentes de heteroarila incluem, masnão estão limitados a, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila,oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, benzotienila, tiofenila, furanila, du-ranila, piridila, piridinila, piridazila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila,isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila,indolila, isoindolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila,quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinilae similar, incluindo derivados parcialmente hidrogenados dos mesmos.
Os termos "halo" e "halogênio", que podem ser usados sinoni-mamente, referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
"Haloalquila" significa alquila, tal como definida no presente pe-dido, na qual um ou mais hidrogênio foi substituído com o mesmo halogênioou um halogênio diferente. Exemplos de haloalquila incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoralquila (por exemplo, -CF3) e similar.
Opcionalmente substituída", quando usado em associação com"arila" ou "heteroarila", significa uma arila ou heteroarila que está opcional-mente substituída, independentemente, com um ou mais, por exemplo, um aquatro substituintes, de preferência, um ou dois substituintes, escolhidos dealquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, heteroalquila, hidroxialquila, halo, nitro,ciano, hidróxi, alcóxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, di-alquilamino,haloalquila, haloalcóxi, heteroalquila, -COR (onde R é hidrogênio, alquila,fenila ou fenilalquila), -(CR1Rn)a-COOR (onde η é um número inteiro de O a 5,R' e R" são, independentemente, hidrogênio ou alquila, e R é hidrogênio,alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), -(CR1R11)n-CONRaRb (onde η é um número inteiro de O a 5, R1 e R" são, independente-mente, hidrogênio ou alquila, e Ra e Rb são, independentemente um do ou-tro, hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, fenila ou fenilalquila), -S(O)s-R0 (onde s é O, 1 ou 2; Rc é hidrogênio ou alquila), -SO2-NRcRd (ondecada um de R0 e Rd é, independentemente, hidrogênio ou alquila), e -N(Rc)-C(=0)-Rd (onde cada um de Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio oualquila).
"Grupo de saída" significa o grupo com o significado convencio-nalmente associado ao mesmo na química orgânica sintética, isto é, um á-tomo ou grupo deslocável, sob condições de reação de substituição. Exem-pios de grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, halogênio, al-canossulfonilóxi ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanos-sulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi e tienilóxi, dialofosfinoilóxi,benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi, e similar.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo.
As interações incluem, mas não estão limitadas a, agonista, antagonista esimilar, tal como definido no presente pedido.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns-tância descrito subseqüentemente pode, mas não precisa ocorrer, e que adescrição inclui casos, nos quais o evento ou circunstância ocorre e casos,onde não ocorre.
"Estado de doença" significa qualquer doença, estado, sintomaou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa o solven-te que é inerte sob as condições da reação, que é descrito em conjunto comas mesmas, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetraidro-furano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno, ou diclorome-tano, dicloroetano, éter dietílico, acetato etílico, acetona, metiletilcetona, me-tanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e similar.A não ser quando especificado ao contrário, os solventes usados nas rea-ções da presente invenção são solventes inertes.
"Farmaceuticamente aceitável" significa útil na preparação deuma composição farmacêutica que, em geral, é segura, não tóxica e nembiologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquilo que é aceitá-vel para uso farmacêutico veterinário, bem como humano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significasais que são farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido no presente, eque possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Es-ses sais incluem:
sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, taiscomo ácidos clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidofosfórico e simialr; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acéti-co, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforassulfônico, ácidocítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácidoglucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido ma-lônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácidotartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético e similar; ou
sais formados quando um próton ácido presente no composto deorigem ou é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metalalcalino, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou se co-ordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveisincluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, tro-metamina e similar. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alu-mínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidró-xido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os saisformados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanos-sulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio,potássio, cálcio, zinco e magnésio.
Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuti-camente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou for-mas de cristais (polimórficos), tais como definidas aqui, do mesmo sal deadição de ácido.
O termo "pro-fámaco", que pode ser usado sinonimamente aqui,refere-se a qualquer composto que libera um fámaco de origem ativa de a-cordo com a fórmula I, in vivo, quando esse pro-fármacos é administrado aum indivíduo mamífero. Pró-fármacos de um composto da fórmula I são pre-parados modificando um ou mais grupo(s) funcional(ais) presente(s) nocomposto da fórmula I, de tal modo que a(s) modificação(ções) pode(m) serdividida(s) in vivo para liberar o composto de origem. Pró-fármacos incluemcompostos da fórmula I, sendo que um grupo hidróxí, amino ou sulfidrila emum composto da fórmula I é ligado a qualquer grupo que pode ser dividido invivo, para regenerar, em cada caso, o grupo hidroxila, amino ou sulfidrilalivre. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, ésteres(por exemplo, derivados de acetato, formiato e benzoato), carbamatos (porexemplo, Ν,Ν-dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais de hidróxi emcompostos da fórmula I, derivados de N-acila (por exemplo, N-acetila), basesde N-Mannich, bases de Schiff e enaminonas de grupos funcionais de ami-no, oximas, acetais, cetais e ésteres enólicos de grupos funcionais de cetonae aldeído em compostos da fórmula I, e similar, veja Bundegaard, "Design ofProdrugs", p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985), e similar.
"Grupo protetor" ou "grupo de proteção" significa o grupo quebloqueia seletivamente um local de reação em um composto multifuncional,de modo que uma reação química pode ser realizada seletivamente em umoutro local reativo não protegido no significado convencionalmente associa-do ao mesmo na química sintética. Determinados processos desta invençãobaseiam-se em grupos protetores para bloquear átomos de nitrogênio e/ouoxigênio reativos nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteçãode amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados sinonimamenteno presente e referem-se àqueles grupos orgânicos destinados a proteger oátomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sin-téticos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplificados incluem, mas nãoestão limitados a, trifluoracetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila(carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila,terc-butoxicarbonila (BOC) e similar. Aquele versado na técnica sabe comoescolher um grupo para a facilidade da remoção e para a capacidade de su-portar as reações a seguir.
"Solvatos" significa formas de adição de solvente, que contêmquantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Algunscompostos têm uma tendência a capturar uma relação molar fixa de molécu-las de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solva-to. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, quando o solven-te é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pelacombinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substânciasnas quais a água retém seu estado molecular como H2O, sendo que essacombinação é capaz de formar um ou mais hidratos.
"Indivíduo" significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferos sig-nifica qualquer membro da classe dos mamíferos, incluindo, mas não limita-dos a, seres humanos; primatas não humanos, tais como chimpanzés e ou-tras espécies de monos e macacos; animais de criação, tais como bovinos,cavalos, ovelhas, cabras e porcos; animais domésticos, tais como coelhos,cães e gatos; animais de laboratório, incluindo roedores, tais como ratos,camundongos e porquinhos-da-índia; e similar. Exemplos de não mamíferosincluem, mas não estão limitados a, aves, e similar. O termo "indivíduo" nãoindica uma idade ou sexo em particular.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidadede um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar umestado de doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para o estadode doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" varia na dependência docomposto, estado de doença a ser tratado, a gravidade ou a doença tratada,a idade e a saúde relativa do indivíduo, a via e forma de administração, ocritério do médico assistente ou do médico veterinário, e outros fatores.Os termos "os definidos acima" e "os definidos no presente", aoreferir-se a uma variável, incorpora, por referência, a definição ampla da va-riável, bem como as definições preferidas, particularmente preferidas e es-pecialmente preferidas, caso existentes.
"Tratar" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) evitar o estado de doença, isto é, fazer com que os sintomasclínicos do estado de doença não se desenvolvam em um indivíduo quepossa estar exposto ou predisposto ao estado de doença, mas ainda nãosofre nem apresenta sintomas do estado de doença,
(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvi-metno do estado de doença ou de seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar o estado de doença, isto é, causar uma regressãotemporária ou permanente do estado de doença ou de seus sintomas clíni-cos.
Os termos "tratar", "pôr em contato" e "reagir", ao referir-se auma reação química, singifica adicionar ou misturar dois ou mais reagentessob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou desejado.Deve ser entendido que a reação que produz o produto indicado e/ou dese-jado pode não resultar, necessariamente, diretamente da combinação dedois reagentes, que são inicialmente adicionados, isto é, pode haver um oumais intermediários, que são produzidos na mistura que, por fim, leva à for-mação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada neste pedido está baseada noAUTONOM® V.4.0, um sistema computadorizado do Belstein Institute para ageração de nomenclatura sistemática IUPAC. Por razões de conveniência, anumeração IUPAC das posições de compostos de quinolina representativos,descritos no presente, é mostrada pela fórmula.
As estruturas químicas mostradas no presente foram preparadasusando ISIS®/Draw, versão 2.5. Qualquer valência aberta que aparece emum átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas no presenteindica a presença de um hidrogênio.
Um aspecto da presente invenção põe à disposição compostosda fórmula I:
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual
m é um número inteiro de 0 a 3;X é-CH-ou-N-;
Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;
R1 é hidrogênio, halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi,ciano, -S(O)s-R0, -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd1 -N(Rc)-C(=0)-Rd, -C(=0)-Rc, -N(O)a, -NR5R61 ou -C(=0)-R7;
cada R2 é halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc;
R3 é hidrogênio ou alquila;
s é de O a 2; e
cada um de Rc e Rd é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila; e
a é 1 ou 2;
cada um de R5 e R6 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila;
R7 é hidrogênio, alquila, alcóxi ou -NR8R9; e
cada um de R8 e R9 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila,ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Deve ser entendido que o escopo da presente invenção abrangenão apenas os diversos isômeros que possam existir, mas também as diver-sas misturas de isômeros que possam ser formada. Além disso, o escopo dapresente invenção também abrange pró-fármacos, solvatos e sais dos com-postos da fórmula I.
Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, halo, alquila, haloal-quila, heteroalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NR0Rd1 -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc, e m, X, Ar, R2 e R3 são tais como definidos nopresente pedido.
Em determinadas modalidades X é N.
Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio, alquila, halo, ciano,-N(O)a, alcóxi, -NR5R6, ou -C(=0)-R7, sendo que a é 1 ou 2; cada um de R5 eR6 é, independentemente um do outro, hidrogênio ou alquila; R7 é hidrogê-nio, alquila, alcóxi, ou -NR8R9; e cada um de R8 e R9 é, independentementeum do outro, hidrogênio ou alquila. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio,alquila ou halo. Em ainda outras modalidades, R1 é alquila, Em modalidadesespecíficas, R1 é metíla.
Ainda em outras modalidades, cada R2 é, independentemente,hidrogênio, alquila ou halo. Em algumas modalidades, R2 é hidrogênio.
Outras modalidades de compostos da fórmula I incluem aquelesonde R3 é hidrogênio ou alquila. Em modalidades específicas, R3 é hidrogê-nio ou metila.
Em algumas modalidades, m é 0.
Em determinadas modalidades, Ar é arila opcionalmente substi-tuída ou heteroarila opcionalmente substituída, onde cada um dos substituin-tes é escolhido, independentemente, de halo, alquila, haloalquila, heteroal-quila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rdou -C(=0)-Rc, onde s é O, 1 ou 2; e cada um de Rc e Rd é, independente-mente, hidrogênio ou alquila.
Em uma modalidade específica, compostos da fórmula I sãomais especificamente da fórmula IA:<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual
η é um número inteiro de 0 a 5; e
cada R4 é, independentemente, halo, alquila, haloalquila, hete-roalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NR°Rd, -SO2- NRcRd1 -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc, N(O)a, -NR5R6, ou -C(=0)-R7,s é O, 1 ou 2;
cada um de Rc e Rd é, independentemente, hidrogênio ou alquila, ea é 1 ou 2;
cada um de R5 e R6 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila;
R7 é hidrogênio, alquila, alcóxi ou -NR8R9; ecada um de R8 e R9 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila; e
m, R1, R2 e R3 são tais como definidos no presente.
Em algumas modalidades, R4 é, independentemente, halo, alqui-la, haloalquila, heteroalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2-NR0Rd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou C(=0)-Rc e Rc, Rd são tais como definidos nopresente pedido.
Em algumas modalidades, η é O, 1 ou 2.
Em uma modalidade, cada R4 é, independentemente, alquila,halo, ciano, N(O)a, alcóxi, ou -NR5R6, -C(=0)-R7, onde a é 1 ou 2; cada umde R5 e R6 é, independentemente, hidrogênio ou alquila; R7 é hidrogênio,alquila, alcóxi ou -NR8R9; e cada um de R8 e R9 é, independentemente, hi-drogênio ou alquila. Em outras modalidades, cada R4 é, independentemente,alquila, alcóxi ou halo. Ainda em outras modalidades, cada R4 é, indepen-dentemente, alcóxi ou halo. Em modalidades específicas, cada R4 é, inde-pendentemente, metóxi, cloro ou flúor.
Em outra modalidade específica, compostos da fórmula I são,mais especificamente, da fórmula IB:
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual m, n, R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos no presente pedido.
Deve ser entendido que combinações dos diferentes gruposdescritos no presente podem formar outras modalidades. Desse modo, umamultiplicidade de compostos diferentes está incorporada dentro da presenteinvenção.
Compostos representativos de acordo com a invenção são mos-trados na tabela 1, junto com o ponto de fusão ou espectro de massa M+H,e os exemplos experimentais (descritos abaixo) associados a cada composto.Tabela 1
<table>table see original document page 16</column></row><table><table>table see original document page 17</column></row><table><table>table see original document page 18</column></row><table>
Outro aspecto da invenção põe à disposição uma composiçãoque compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menosum composto da fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda outro aspecto da invenção põe à disposição um métodopara tratar um estado de doença do sistema nervoso central (SNC) em umindivíduo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto da fórmula I. O estado de doença podecompreender, por exemplo, psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas,distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbio de deficiência deatenção, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, mal de Alzheimerou mal de Huntington.
Ainda um outro aspecto da presente invenção põe à disposiçãoum método para tratar um distúrbio do trato gastrointestinal em um indivíduo,que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da fórmula I.
Outro aspecto da presente invenção põe à disposição um méto-do para produzir um composto da fórmula I. Os métodos em questão podemcompreender, em determinadas modalidades, reagir um composto de quino-Iina da fórmula:
<formula>formula see original document page 18</formula>com um composto de piperazina da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
para dar um composto de piperazinil quinolina da fórmula:
<formula>formula see original document page 19</formula>
onde m, Ar, R1, R2 e R3 são tais como descritos no presente e Y é um grupode saída.
Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma plu-ralidade de métodos mostrados e descritos abaixo nos esquemas ilustrativosde reação sintética.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação dessescompostos são, em geral, obteníveis de fornecedores comerciais, tal como Al-drich Chemical Co., ou são preparadas por métodos conhecidos por aquelesversados na técnica, seguindo procedimentos apresentados em referências,tais como Fieser and FieSer1S Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1991, volume 1-15; Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Else-vier Science Publishers, 1989, volumes 1 e 5 e suplementos; e Organic Reacti-ons, Wiley & Sons: New York, 1991, volumes 1-40. Os seguintes esquemas dereação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais oscompostos da presente invenção podem ser sintetizados e diversas modifica-ções nesses esquemas de reação sintética podem ser feitas e são sugeridas aalguém versado na técnica, com referência à descrição contida neste pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas dereação sintética podem ser isolados e purificados, caso desejado, usandotécnicas convencionais, que incluem, mas não estão limitadas a, filtração,destilação, cristalização, cromatografia e similar. Esses materiais podem sercaracterizados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas edados espectrais.
A não ser quando especificado contrariamente, as reações des-critas no presente pedido são realizadas, de preferência, sob uma atmosferainerte à pressão atmosférica, a uma temperatura de reação no âmbito decerca de -78°C a cerca de 150°C, de modo particularmente preferido, decerca de O0C a cerca de 125°C, e, de modo especialmente preferido, a cercada temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°c.
O esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético usandopara preparar compostos da invenção, sendo que m, Ar, R1, R2 e R3 são taiscomo definidos no presente pedido, e cada um de X e Y é, independente-mente, um grupo de saída. Tipicamente, XeY são grupos de saída diferen-tes, por exemplo, halóides diferentes, para possibilitar uma reação seletiva.Desse modo, pode-se reagir tanto X como Y seletivamente, dependendo dareação desejada. Numerosas vias sintéticas para quinolinas são conhecidase podem ser usadas na preparação dos compostos em questão, e o proce-dimento do esquema A é apenas um exemplo. Exemplos específicos do pro-cedimento do esquema A são fornecidos no capítulo experimental a seguir.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Esquema ANo esquema A, um composto de hidroxilarila A1 é desprotoniza-do com uma base, por exemplo, terc-butóxido de potássio, tipicamente, essareação de desprotonização é realizada sob um solvente aprótico inerte, talcomo THF, Reagir o óxido de arila desprotonizado resultante com o compos-to de quinolina A-2, produz, então, um composto de quinolina substituídocom arilóxi A-3. Essa última reação pode ser efetuada por aquecimento sobcondições de solvente aprótico polar. Deve ser entendido que a desprotoni-zação pode ser realizada in situ, na presença do composto de quinolina A-2.O composto de quinolina substituído com arilóxi A-3 pode ser preparado docomposto de hidroxilarila A1, que é depois ligado com um composto de pipe-razinila A-4, tipicamente, na presença de um catalisador de ligação de palá-dio.
Numerosas variações do procedimento do esquema A são pos-síveis e ficam evidentes para os versados na técnica, com a descrição dapresente invenção. Por exemplo, quando R3 é hidrogênio ou um grupo deproteção de amino, ele pode ser substituído com outro grupo R3, tal comoum grupo alquila, depois da etapa de ligação, para introduzir um substituintede R3 desejado da fórmula I.
Detalhes mais específicos para produzir compostos da fórmula Isão descritos no capítulo dos exemplos abaixo.
Utilidade
Os compostos da presente invenção têm uma afinidade seletivapara receptores de 5-HT, incluindo 5-HT6, e, como tais, espera-se que sejamúteis no tratamento de determinados distúrbios do SNG, tais como mal deParkinson, mal de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca,psicose, epilepsia, distúrbios compulsivos obsessivos, distúrbios de humor,enxaqueca, mal de Alzheimer (aumento da memória cognitiva), distúrbios dosono, distúrbios de alimentação, tais como anorexia, bulimia e obesidade,ataques de pânico, acatisia, distúrbios de hiperatividade de deficiência deatenção (ADHD)1 distúrbio de deficiência de atenção (ADD), abstenção douso de drogas, tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, es-quizofrenia, e também distúrbios associados a trauma espinhal e/ou lesõesde cabeça, tal como hidrocefalia. Também se espera que esses compostossejam de uso no tratamento de determinados distúrbios Gl (gastrointesti-nais), tais como distúrbio intestinal funcional e síndrome do intestino irritado.
Teste
A farmacologia dos compostos desta invenção foi determinadapor procedimentos reconhecidos na técnica. As técnicas in vitro para deter-minar as afinidades dos compostos de teste no receptor de 5-HT6 nos testesde ligação de radioligantes e funcionais estão descritos no exemplo 9.
Administração e composição farmacêutica
A presente invenção inclui composições farmacêuticas, quecompreendem pelo menos um composto da presente invenção, ou um isô-mero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um salou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas, junto com pelo menosum veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredien-tes terapêuticos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da presente invenção são administra-dos em uma quantidade terapeuticamente eficaz por um dos modos de ad-ministração aceitos para agentes que têm utilidades similares. Âmbitos dedosagem apropriados são, tipicamente 1-500 mg diariamente, de preferên-cia, 1-100 mg diariamente, e, de modo particularmente preferido, 1-30 mgdiariamente, dependendo de numerosos fatores, tais como a gravidade dadoença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência docomposto usado, a via e forma de administração, a indicação para a qualestá dirigida a administração, e as preferências e experiência do clínico mé-dico envolvido. Alguém versado na técnica de tratar essas doenças é capaz,sem experimentação excessiva e com base no conhecimento pessoal e nadescrição deste pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamenteeficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.
Em geral, compostos da presente invenção são administradoscomo formulações farmacêuticas, incluindo aquelas apropriadas pra admi-nistração oral (inclusive bucal e sublingual), retal, nasal, típica, pulmonar,vaginal ou parenteral (inclusive intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcu-tânea e intravenosa), ou em uma forma apropriada para administração porinalação ou insuflação. O modo de administração preferido é geralmenteoral, usando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajus-tado de acordo com o grau de doença.
Um composto ou compostos da presente invenção, junto comum ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, pode ser postona forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composi-ções farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem consistir em ingre-dientes convencionais, em proporções convencionais, com ou sem compos-tos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitária podemconter qualquer quantidade eficaz apropriada do ingrediente ativo, propor-cionalmente ao âmbito de dosagem diária pretendido. As composições far-macêuticas podem ser usadas como sólidos, tais como comrpimidos ou cáp-sulas recheadas, semi-sólidos, pós, formulações de liberação contínua, oulíquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulasrecheadas para uso oral; ou na forma de supositórios para administraçãoretal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso paren-teral. Formulações que contêm cerca de um (1) miligrama de ingredienteativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100 ) miligramas,por comprimido, são formas de dosagem unitária representativas, corres-pondentemente apropriadas.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados emuma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. Ascomposições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender umcomposto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos como componente ativo. Os veículos farmaceutica-mente aceitáveis podem ser tanto sólidos como líquidos. Preparações emforma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachêtes, suposi-tórios e granulados dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou maissubstâncias que também agem como diluentes, flavorizantes, solubilizantes,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes dedesintegração dos comprimidos ou um material de encapsulamento. Em pós,o veículo é geralmente um sólido finamente dividido, que é uma mistura como componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ati-vo geralmente é misturado com o veículo com a capacidade aglutinante ne-cessária, em proporções apropriadas e compactado no formato e tamanhodesejados. Os pós e comprimidos contêm, de preferência, de cerca de um(1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos apropria-dos incluem, mas não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearatode magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, gomaadraganta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixafusão, manteiga de cacau e similar. O termo "preparação" pretende incluir aformulação do composto ativo com material de encapsulamento como veícu-lo, fornecendo uma cápsula, na qual o componente ativo, com ou sem veícu-los, está circundando por um veículo, que está associado ao mesmo. Demodo similar, estão incluídos cachêtes e pastilhas. Comprimidos, pós, cáp-sulas, pílulas, cachêtes e pastilhas podem estar em formas sólidas, apropri-adas para administração oral.
Outras formas apropriadas para administração oral incluem pre-parações em forma líquida, incluindo emulsões, xaropes, èlixires, soluçõesaquosas, suspensões aquosas, ou preparações em forma sólida que se des-tinam a ser convertidas , pouco antes do uso, em preparações em forma lí-quida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em solu-ções de propilenoglicol aquosas, óu podem conter agentes de emulsificação,por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia. Solu-ções aquosas podem ser preparadas por dissolução do componente ativoem água e adição de corantes, aromatizantes, estabilizadores e espessantesapropriados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando ocomponente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal co-mo gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulosede sódio e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Preparações emforma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões e podem conter, a-lém do componente ativo, corantes, flavorizantes, estabilizadores, tampões,adoçantes artificiais e naturais, agentes de dispersão, espessantes, agentesde solubilização e similar.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção debolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dosagemunitária em ampolas, seringas previamente enchidas, infusão de pequenovolume ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicio-nado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, solu-ções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluçõesem polietilenoglicol aquoso. Exemplos de veículos, diluentes, solventes ouexcipientes oleosos ou não aquosos incluem propilenoglicol, polietilenoglicol,óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis(por exemplo, oleato etílico), e podem conter agentes de formulação, taiscomo agentes de conservação, umectação, emulsificação ou suspensão,estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode es-tar em forma de pó, obtidos por isolação asséptica de sólido estéril ou porliofilização de solução, para constituição antes do uso com um veículo apro-priado, por exemplo, água livre de pirógeno, estéril.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, òucomo emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes podem ser formulados,por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentesespessantes e/ou de geleificação apropriados. As loções podem ser formu-ladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também contêm um oumais emulsificantes, estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de sus-pensão, espessantes ou corantes. Formulações apropriadas para adminis-tração tópica na boca incluem pastilhas que compreendem agentes ativosem uma base aromatizada, normalmente, sacarina e acácia ou goma adra-ganta; pastilhas, que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte,tal como gelatina e glicerina ou sacarina e acácia; e águas bucais, que com-preendem o ingrediente ativo em um veículo líquido apropriado.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como umamistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiramen-te fundida e o componente ativo é dispersado homogeneamente, por exem-plo, por agitação. A mistura fundida, homogênea, é depois despejada emmoldes de tamanho apropriado, deixada esfriar e solidificar-se.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumasou pulverizações, que contêm, além do ingrediente ativo, os veículos taiscomo são conhecidos na técnica como sendo apropriados.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamentena cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser fornecidas em for-ma de dose única ou múltipla. Neste último caso de um conta-gotas ou pipe-ta, isso pode ser obtido pelo paciente, administrando um volume predetermi-nado, apropriado, da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador,isso pode ser obtido, por exemplo por meio de uma bomba de pulverizaçãode atomização medida.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados paraadministração por aerossol, particularmente, ao trato respiratório e incluindoadministração intranasal. O composto tem, em geral, um tamanho de partí-cula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Essetamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, porexemplo, por micronização. O ingrediente ativo está disposto em um pacotepressurizado com um propelente apropriado, tal como um clorofluorcarbono(CFC), por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano ou diclorotetra-fluoretano, ou dióxido de carbono ou outro gás apropriado. O aerossol tam-bém pode conter, convenientemente, um tensoativo, tal como lecitina. A do-se de fármaco pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternati-vamente, os ingredientes ativos podem ser fornecidos na forma de um póseco, por exemplo, uma mistura de pó do composto e uma base de pó apro-priada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tal como hdiroxipropil-metilcelulose e polivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó forma um gel nacavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de do-sagem unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo,gelatina ou pacotes de bolha, dos quais o pó pode ser administrado por meiode um inalador.
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas comrevestimentos entéricos, adaptados para administração de liberação contí-nua ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da pre-sente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição defármaco transdérmicos ou subcutâneos. Esses sistemas de distribuição sãovantajosos quando o regime de tratamento é crucial. Compostos em siste-mas de distribuição transdérmicos freqüentemente são ligados a um suportesólido, adesivo à pele. O composto de interesse também pode ser combina-do com um intensificador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberação contínuasão inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou inje-ção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membranasolúvel lipídica, por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biode-gradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas são, de preferência, em formasde dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em dosesunitárias, que contêm quantidades adequadas do componente ativo. A formade dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, sendo que a em-balagem contém quantidades separadas de preparação, tais como compri-midos, cápsulas e pós embalados em frascos e ampolas. A forma de dosa-gem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, cachête ou pasti-lha, em si, ou pode ser o número adequado de qualquer um desses em for-ma embalada.
Outros veículos farmacêuticos apropriados e sua formulaçõesestão descritos em fíemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19a. edição, Easton,Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas que contêm umcomposto da presente invenção estão descritas nos exemplos abaixo.Exemplos
As seguintes preparações e exemplos são dados para possibili-
tar aos versados na técnica a entender mais claramente e a praticar a pre-sente invenção. Os mesmos não devem ser considerados como limitando oescopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representa-tivos da mesma.
Exemplo 1
Esse exemplo ilustra um processo para preparar o intermediário8-bromo-3-metil-4-fenoxiquinolina.
<formula>formula see original document page 28</formula>
A uma solução de 1 M de fenol (0,143 g, 1,52 mmol) e terc-
butóxido de potássio (1,57 ml, 1,57 mmol), e THF, em um tubo vedável foiadicionada uma solução de 8-bromo-4-cloro-3-metilquinolina (J.Am.Chem.Soc. 1946, 68, 129-132; 0,130 g, 0,507 mmol) em 6 ml de dimetil-formamida anidra. O tubo foi vedado, e a mistura de reação foi agitada a100°C por 12 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar para temperatu-ra ambiente, diluída com diclorometano (500 ml), e lavada com solução dehidróxido de sódio diluída (0,5 M, 300 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com água (150 ml), solução de salmoura saturada (2 χ 200 ml), e se-ca através de sulfato de magnésio anidro. A evaporação do solvente deu umóleo âmbar, que foi purificado por cromatografia instantânea com sílica-gel,extraído com clorofórmio, pára dar o composto do título como um óleo âmbarclaro (0,159 g, 0,507 mmol, 100% de rendimento).
1H RMN (CDCI3-TMS) δ 2,294 (s, 3H, ArCH3), 6,768 (d, J=0,91 Hz, 2H, C-2'-ArH, C-6' ArH), 7,019 (t, J=7,38 Hz, 1H, C-6 ArH), 7,249 (m, 3H, C-3', C-4',C-5', ArH), 7,888 (dd, J=8,40, 1,29 Hz, 2H, C-5, C-7 ArH), 7,979 (dd, J=7,44,1,29 Hz1 2H, C-5, C-7 ArH), 8,952 (s, 1H, C-2 ArH).Exemplo 2
Esse exemplo ilustra um processo para preparar o intermediárioéster terc-butílico do ácido 4-(3-metil-4-fenóxi-quinolin-8-il)-piperazina-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em xileno anidro (5 ml) foram combinados acetato de paládio(ll)(35,0 mg, 0,156 mmol, 10% em mol), BINAP racêmico (97,0 mg, 0,156mmol, 10% em mol), terc-butóxido de sódio sólido (0,23 g, 2,34 mmols) eBoc-piperazina (0,32 g, 1,72 mmol). A mistura de reação foi aquecida a105°C por um período de 10 horas, após o que ela foi despejada em água(200 ml) e extraída com diclorometano (2x200 ml). Os extratos orgânicosforam combinados, lavados com salmoura e secos através de sulfato demagnésio anidro. A evaporação do solvente deu um óleo fino, marrom-avermelhado, que foi purificado com cromatografia instantânea com sílica-gel, extração de gradiente com clorofórmio, seguido de 1% de meta:nol/clorofórmio, depois, 5% de metanol/clorofórmio, para dar 0,385 g (0,917mmol, 58,8% de rendimento) do composto do título, como um sólido branco,cristalino, com um ponto de fusão no âmbito de 168-169°C.1H RMN (CDCI3-TMS) δ 1,509 (s, 9H, Boc), 2,266(s, 3H,ArCH3), 3,348 (bt,J=4,98 Hz, 4H, piperazina), 3,757 (bt, J=4,98, 4H, piperazina), 6,768 (d,20 J=7,72, 2H, C-2', C-6' ArH), 6,997 (bt, J=7,37, 1H, C-6 ArH), 7,063 (dd,J=7,59, 1,15 Hz, 1H, C-5 ArH), 7,262 (m, 3H, C-3', C-4', C-5' ArH), 7,546 (dd,J=8,38, 1,15 Hz, 1H, C-7 ArH), 8,791 (s, 1H, C-2 ArH).
Exemplo 3
Esse exemplo ilustra um processo para preparar ditrifluoracetatode 3-metil-8-piperazin-1 -il-4-(1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-quinolina.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Ácido trifluoracético puro, isto é, TFA (2 ml) foi adicionado aoéster terc-butílico 4-(3-metil-4-fenóxi-quinolin-8-il)-piperazina-1-carboxílicosólido (0,110 g, 0,262 mmol, veja exemplo 2) e a solução resultante foi agi-tada por 3 minutos a 25°C. O TFA foi removido por intermédio de vácuo, to-Iueno anidro foi adicionado (20 ml) e removido para o solvente residual, aze-otrópico, deixando um sólido oleoso, marrom. Esse sólido oleoso foi dissol-vido em metanol anidro (2 ml) e acetato de etila foi lentamente adicionado,em gotas, para induzir a recristalização. O sólido resultante foi filtrado, Iava-do com EtOAc/hexano frio (1:1), e, subseqüentemente, seco, para dar ocomposto do título como um sólido claro, amarelo (0,139 g, 0,254 mmol,96,9%).
Ponto de fusão: 143-144°C. MS(EI/CI) m/z320 (M+1). Encontrado: C, 52,48;H, 4,19; N, 7,53% com 2 mol de TFA. Calculado para C20H21N3O: C, 75,21;H, 6,63; N, 13,16, O, 5,01%.
Exemplo 4
Esse exemplo ilustra um processo para preparar de cloridrato de4-(3-flúor-1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina.
<formula>formula see original document page 30</formula>Usando o procedimento do exemplo 3 e os reagentes apropria-dos, dicloridrato de 4-(3-flúor-1-vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina foi preparado como um sólido claro, amarelo (90,0 mg, 0,267mol, 71,58%).
MS(EI/CI) m/z 338 (M+1). Encontrado: C, 49,87; H, 4,60; N, 8,59% com 2mol de HCI e 0,75 mol de CHCI3. Calculado para C20H20FN3O: C, 71,20; H,5,77; F, 5,63; N, 12,45, O, 4,74%.
Exemplo 5
Esse exemplo ilustra um processo para preparar cloridrato de 4-(3-metóxi-1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina.
<formula>formula see original document page 30</formula>
Usando o procedimento do exemplo 3 e os reagentes apropria-dos, cloridrato de 4-(3-metóxi-1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina foi preparado como um sólido castanho (60,0 mg, 0,155 mol,63,5%).
Ponto de fusão: 254-255°C (dec.). MS(EI/CI) m/z 350 (M+1). Encontrado: C,58,13; H, 5,82; N, 9,64% com 2 mol de HCI e 0,65 mol de H2O. Calculadopara C2IH23N3O: C, 72,18; H, 6,63; N, 12,03, O, 9,16%.
Exemplo 6
Esse exemplo ilustra um processo para preparar dicloridrato de 4-(4-flúor-1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina
<formula>formula see original document page 30</formula>Usando o procedimento do Exemplo 3 e os reagentes apropriados, odicloridrato de 4-(4-flúor-1-vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina foi preparado como um sólido amarelo brilhante (0,190 g, 0,463mmol, 57,95%).
MS (El / Cl) m/z 338 (M + 1). Encontrado: C, 56,18; H1 5,84; N, 9,40% com 2rnols de HCI e 1,60 mol de MeOH. Calculado para C20H20FN3O: C, 71,20; H,5,97; F, 5,63; N, 12,45; O, 4,74%.
Exemplo 7
Esse exemplo ilustra um processo para preparar tricloridrato de4-(3,4-diflúor-1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Usando o procedimento do exemplo 3 e os reagentes apropria-dos, tricloridrato de 4-(3,4-diflúor-1 -vinil-penta-1,3-dienilóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina foi preparado como um sólido amarelo (70,0 mg,0,151 mol, 16,3%).
MS(EI/CI) m/z 356 (M+1). Encontrado: C1 50,85; H, 5,11; N, 9,30% com 3mol de HCI e 0,40 mol de H2O. Calculado para C20H19F2N3O: C, 69,59; H,5,39; F, 10,69; N, 11,82, O, 4,50%.
Exemplo 8
Formulações
Esse exemplo ilustra uma pluralidade de composições de formu-lação.
Preparações farmacêuticas para distribuição por diversas viassão formuladas tal como mostrado nas seguines tabelas. "Ingrediente ativo"ou "Composto ativo", tal como usado nas tabelas, significa um ou mais doscompostos da fórmula I.Composição para administração oral
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Os ingredientes são misturados e distribuídos em cápsulas quecontêm cerca de 100 mg, cada; uma cápsula aproxima-se de uma dosagemdiária total.
Composição para administração oral
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol-vente, tal como metanol. A formulação é depois seca e moldada em compri-midos (contendo cerca de 20 mg de composto ativo), com uma máquina pa-ra formação de comprimidos apropriada.
Composição para administração oral
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão pa-ra administração oral.Formulação parenteral
<table>table see original document page 34</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma parte da água para inje-ção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio é depois adicionada comagitação, para tornar a solução isotônica. A solução é completada para opeso com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro demembrana de 0,2 mícrons e embalada sob condições estéreis.
Formulação de supositório
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci-dos para cerca de 60°C, com agitação. Uma quantidade suficiente de água acerca de 60°C é depois adicionada, com agitação vigorosa, para emulsificaros ingredientes, e, depois, água é adicionada q.s.cerca de 100 g.Formulações de pulverização nasal
Diversas suspensões aquosas, contendo de cerca de 0,025-0,5por cento de composto ativo são rpeparadas como formulações de pulveri-zação nasal. As formulações contêm, opcionalmente, ingredientes inativos,tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilceulose de só-dio, dextrose e similar. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar opH. As formulações de pulverização nasal podem ser distribuídas por meiode uma bomba dosada de pulverização nasal, que distribui, tipicamente, cer-ca de 50-100 microlitros de formulação por ativação. Um esquema de dosa-gem típico é de 2-4 pulverizações a cada 4-12 horas.
Exemplo 9
Estudos de ligação de radioliqante
Esse exemplo ilustra estudos de ligação de radioligante in vitrodo composto da fórmula I.
A atividade de ligação de compostos desta invenção, in vitro, foideterminada tal como se segue. Determinações em duplicata de afinidadede Iigante foram feitas por concorrência por ligação de [3HJLSD em membra-nas celulares derivadas de células HEK293, que expressam estavelmente oreceptor de 5-HT6 humano recombinante. Essa linha de células foi prepara-da pelo método descrito por Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43pp. 320-327 (1993).
Todas as determinações foram feitas em tampão de teste con-tendo 50 mM de Tris-HCI, 10 mM de MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 1mM deácido ascórbico, pH 7,4 a 37°C, em um volume de reação de 250 microlitros.Tubos de ensaio contendo [3HJLSD (5 nM), Iigante concorrente, e membranaforam incubados em um banho de água agitado por 60 min, a 37°C, filtradossobre placas Packard GF-B (previamente embebidas com PEI de 0,3%) u-sando um coletor de células de 96 cavidades Packard e lavados 3 vezes em50 mM de Tris-HCI gelado. [3HJLSD ligado foi determinado como contagensradiativas por minuto usando Packard TopCount.
O deslocamento de [3HJLSD dos pontos de ligação foi quantifi-cado ajustando os dados de concentração-ligação a uma equação logísticade 4 parâmetros:
<formula>formula see original document page 36</formula>
onde Hill é a inclinação de Hill, [ligante] é a concentração do radioliganteconcorrente e IC5o é a concentração de radioligante que produz meia-máxima da ligação específica do radioligante. A janela de ligação específicaé a diferença entre a Bmax e os parâmetros basais.
Usando os procedimentos deste exemplo, compostos da fórmulaI foram testados e considerados como sendo antagonistas seletivos de 5-HT6. Por exemplo, o composto 6-metóxi-3-metil-4-fenóxi-8-piperazin-1-il qui-nolina apresentou um pKi de aproximadamente 9,45 e 4-(3-cloro-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina apresentou um pKi de aproximadamente 9,19,usando o procedimento acima.
Embora a presente invenção tenha sido descrita com referênciaa modalidades específicas da mesma, deve ser entendido por aqueles ver-sados na técnica que diversas mudanças podem ser feitas e equivalentespodem ser substituídos, sem afastar-se do verdadeiro espírito e escopo dainvenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para adaptaruma situação, material, composição de material, processo, etapa ou etapasde processo específicos ao espírito objetivo e escopo da presente invenção.Todas essas modificações estão previstas para estar dentro do objetivo dasreivindicações anexas ao presente.

Claims (25)

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 37</formula> em quem é um número inteiro de 0 a 3;X é -CH- ou -N-;Ar é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmen-te substituída;R1 é hidrogênio, halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi,ciano, -S(O)s-Rc'-C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc,N(O)a, -NR5R61 ou -C(=0)-R7;cada R2 é halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi, ciano, -S(O)8-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc;R3 é hidrogênio ou alquila;s é de O a 2; ecada um de Rc e Rd é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila; ea é 1 ou 2;cada um de R5 e R6 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila;R7 é hidrogênio, alquila, alcóxi ou -NR8R9; ecada um de R8 e R9 é, independentemente um do outro, hidro-gênio ou alquila,ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é hidrogênio, halo, alquila, haloalquila, heteroalquila, alcóxi,ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd1 -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 é hidrogênio, alquila, halo, ciano, -N(O)a, alcóxi, -NR5R6, ou -C(=0)-R7 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, em queR1 é hidrogênio, alquila ou halo, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em queR1 é alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, em queR1 é metila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6 da fórmula: <formula>formula see original document page 37</formula> em queη é um número inteiro de 0 a 5; ecada R4 é, independentemente, halo, alquila, haloalquila, hete-roalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc, N(O)a, -NR5R6, ou -C(=0)-R7,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em quecada R4 é, independentemente, halo, alquila, haloalquila, hete-roalquila, alcóxi, ciano, -S(O)s-Rc' -C(=0)-NRcRd, -SO2- NRcRd, -N(Rc)-C(=0)-Rd ou -C(=0)-Rc,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, em quecada R4 é, independentemente, alquila, halo, ciano, N(O)a, alcóxiou -NR5R6, -C(=0)-R7,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 9, em que cada R4 é, independentemente, alquila, alcóxi ou halo,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 10, em quecada R4 é, independentemente, alcóxi ou halo,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 11, em quecada R4 é, independentemente, metóxi, cloro ou flúor,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 12 da fórmula:<formula>formula see original document page 40</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que m é Oou 1 e R2 é alquila ou halo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que m é O,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 7a 15, em que R3 é hidrogênio.
17. [Claim missing on original document]
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que o refe-rido composto é escolhido do grupo que consiste em:-3-metil-4-fenóxi-8-piperazin-1-il-quinolina;-4-(3-metóxi-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina;-4-(3-flúor-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina;-4-(4-flúor-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1-il-quinolina;-4-(3,4-diflúor-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina;-4-(4-metóxi-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina;-4-(3-cloro-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina;-4-(2-flúor-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina;-4-(2-metóxi-fenóxi)-3-metil-8-piperazin-1 -il-quinolina; e-6-metóxi-3-metil-4-fenóxi-8-piperazin-1-il-quinolina.
19. Processo para preparar um composto da fórmula I como de-finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, processo esse que com-preende reagir um composto de quinolina da fórmula Ilna qual Y é um grupo de saída,com um composto de piperazina da fórmula III<formula>formula see original document page 41</formula>para obter um composto da fórmula I<formula>formula see original document page 41</formula>e, caso desejado, converter um composto da fórmula I em um sal farmaceu-ticamente aceitável.
20. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 18,quando produzido por um processo de acordo com a reivindicação 19.
21. Composição farmacêutica que compreende um ou maiscompostos como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e umveículo farmaceuticamente aceitável.
22. Composto da fórmula I de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveispara uso no tratamento ou prevenção de doenças.
23. Uso de um composto da fórmula I como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 18, bem como seus sais farmaceuticamenteaceitáveis para a produção de um medicamento para o tratamento de umestado de doença do sistema nervoso central ou um distúrbio do trato gas-trointestinal.
24. Uso de acordo com a reivindicação 23, sendo que o estadode doença do sistema nervoso central compreende psicoses, esquizofrenia,depressões maníacas, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, dis-túrbio de deficiência de atenção, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotró-fica, mal de Alzheimer, distúrbios de ingestão de alimentos e mal de Hunting-ton.
25. A invenção tal como descrita acima no presente pedido.
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