KR100636475B1 - 5-ｈｔ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

5-ｈｔ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR100636475B1
KR100636475B1 KR1020047018299A KR20047018299A KR100636475B1 KR 100636475 B1 KR100636475 B1 KR 100636475B1 KR 1020047018299 A KR1020047018299 A KR 1020047018299A KR 20047018299 A KR20047018299 A KR 20047018299A KR 100636475 B1 KR100636475 B1 KR 100636475B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
benzo
dihydro
piperazin
oxazine
benzenesulfonyl
Prior art date
Application number
KR1020047018299A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040106538A (ko
Inventor
버저제이콥
클락로빈더글라스
짜오슈-하이
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040106538A publication Critical patent/KR20040106538A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100636475B1 publication Critical patent/KR100636475B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 5-HT6 수용체 친화성을 갖는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 이의 사용방법 및 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004052550263-pct00054
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Z1, m, n 및 p는 본원에서 정의한 바와 같다.

Description

5-ＨＴ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도{BENZOXAZINE DERIVATIVES AS 5-HT6 MODULATORS AND USES THEREOF}
본 발명은 벤족사진 유도체 및 이의 관련 조성물, 치료제로서의 사용방법 및 제조방법에 관한 것이다.
두뇌에서 주요한 조절성 신경전달물질로서 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 및 5-HT7로서 명명되는 많은 수용체계를 통하여 중재된다. 두뇌에 5-HT6 수용체 mRNA가 많음을 근거로 하여, 5-HT6 수용체가 중추 신경계(CNS) 질환을 병변 및 치료하는데 있어 역할을 수행할 수 있다는 것이 주장되었다. 구체적으로, 5-HT6 선택적인 리간드는 특정 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 질환, 편두통, 알츠하이머병(인지기억의 향상), 수면장애, 식이질환, 예컨대 식욕부진 및 대식증, 공황발작, 주의력 결핍 활동항진 질환(ADHD), 주의력 결핍 질환(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물의 남용으로 인한 금단, 정신분열증, 및 척수 손상 및/또는 머리 손상과 관련된 질환, 예컨대 수 두증의 치료에 있어서 잠재적으로 유용한 것으로 인지되었다. 또한, 이러한 화합물은 기능성 창자 질환과 같은 특정 위장관(GI) 질환을 치료하는데 사용될 수 있을 것으로 기대된다(예를 들어 문헌[B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120]; [D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327]; [A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5]; 및 [A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8] 참조).
몇몇 5-HT6 조절제가 개시되어 있지만, 5-HT6을 조절하는데 있어 유용한 화합물이 계속 요구되고 있다.
본 발명의 하나의 목적은 (i) 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 것이다:
Figure 112004052550263-pct00001
상기 식에서,
m은 0 내지 3의 정수이고;
n 및 p는 독립적으로 2 내지 3의 정수이고;
Y는 -SO2- 또는 -S(O2)-N(R10)-이고, R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
Z1은 CH 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R3은 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, -SO2Ra, -C(=O)-NR bRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb 또는 -N(Rb)-SO2-Ra이고,
Ra는 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고,
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이거나, 또는 R9와 R5 , R6, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 고리원자수 5 내지 7의 헤테로사이클로아미노 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 하기 (ii) 내지 (xxxv)의 화합물을 제공하는 것이다:
(ii) m이 0 내지 2의 정수인 (i)의 화합물;
(iii) m이 0 또는 1이고; n이 2 내지 3의 정수이고, p가 2이고; Y가 -SO2-이고; Z1이 N이고; R1 및 R2가 독립적으로 수소이고; R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고; R4가 독립적으로 할로, 알킬 또는 알콕시이고; R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 수소 또는 알킬이고; R9가 수소 또는 알킬인 (i)의 화합물;
(iv) Z1이 N인 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(v) 하기 화학식 Ia를 갖는 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따른 화합물:
Figure 112004052550263-pct00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다;
(vi) 하기 화학식 Ib를 갖는 (i) 내지 (iv) 중 어느 하나에 따른 화합물:
Figure 112004052550263-pct00003
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 Y는 상기에서 정의한 바와 같다;
(vii) n 및 p가 2인 (i) 내지 (vi) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(viii) Y가 -SO2-인 (i) 내지 (vii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(ix) R1 및 R2가 수소인 (i) 내지 (viii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(x) R4가 독립적으로 할로, 알콕시 또는 알킬인 (i) 내지 (ix) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xi) R4가 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 메틸인 (i) 내지 (x) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xii) m이 1인 (i) 내지 (xi) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xiii) R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 (i) 내지 (ix) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xiv) R3이 아릴인 (xiii)에 따른 화합물;
(xv) R3이 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸인 (xiii) 또는 (xiv)에 따른 화합물;
(xvi) R3이 페닐 또는 할라이드 치환된 페닐인 (xiii) 내지 (xv) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xvii) R3이 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 3-메테인설포닐아미노페닐, 2-메테인설포닐페닐, 2-카바모일페닐, 3-메테인설포닐페닐, 4-메테인설포닐페닐, 3-플루오로페닐, 나프틸, 2,4-다이플루오로페닐, 2-시아노페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐 또는 5-클로로나프틸인 (xiii) 내지 (xvi) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xviii) R3이 4-플루오로-2-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 4-피페라진-1-일 또는 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐인 (xiii) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xix) R3이 페닐, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐인 (i) 내지 (xvii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xx) R3이 헤테로아릴인 (xiii)에 따른 화합물;
(xxi) R3이 선택적으로 치환된 아이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 벤조티아다이아졸일, 선택적으로 치환된 이미다졸일 또는 선택적으로 치환된 벤족사다이아졸일인 (xx)에 따른 화합물;
(xxii) R3이 퀴놀린-8-일, 2-티오페닐, 5-클로로티오펜-2-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[1,2,5]티아다아졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 또는 벤조[1,2.5]옥사다이 아졸-4-일인 (xxi)에 따른 화합물;
(xxiii) Y가 -SO2-인 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xxiv) R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 (xxiii)에 따른 화합물;
(xxv) R4가 독립적으로 할로, 알콕시 또는 알킬인 (xxiii) 또는 (xxiv)에 따른 화합물;
(xxvi) R1 및 R2가 수소인 (xxiii) 내지 (xxv) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xxvii) n 및 p가 2인 (xxiii) 내지 (xxvi) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xxviii) m이 0 또는 1인 (xxiii) 내지 (xxvii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xxix) Z1이 N인 (xxiii) 내지 (xxviii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xxx) R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 (i) 내지 (iii) 중 어느 하나에 따른 화합물;
(xxxi) R4가 독립적으로 할로, 알콕시 또는 알킬인 (xxx)에 따른 화합물;
(xxxii) Z1이 N인 (xxxi)에 따른 화합물;
(xxxiii) R9가 수소인 (xiv)에 따른 화합물;
(xxxiv) R5, R6, R7 및 R8이 수소인 (xxxi)에 따른 화합물; 및
(xxxv) m이 0인 (xxxi) 또는 (xxxii)에 따른 화합물.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조방법, 화학식 I의 화합물을 포함하 는 조성물 및 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본원에서 사용된 용어들은 하기에 주어진 의미를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단일 형태인 "단수형"은 문맥이 명확하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수형의 언급을 포함한다는 것을 주의해야 한다.
"작용물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 향상시키는 화합물, 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 기타 용어를 언급하는 것이며, 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의되어 있다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자 단독으로 이루어진 탄소원자수 1 내지 12의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 의미한다. "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 기를 의미한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"알킬렌"은 탄소원자수 1 내지 6의 2가 선형 포화 탄화수소 라디칼 또는 탄소원자수 3 내지 6의 2가 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있다.
"알콕시"는 화학식 -ORz의 잔기(여기에서, Rz는 본원에 정의된 바와 같은 알 킬 잔기이다)를 의미하는 것이다. 알콕시 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"길항물질"은 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 감소시키거나 방지시키는 화합물, 또는 당분야의 숙련가에게 공지된 기타 용어를 언급하는 것이며, 예를 들어, 문헌[Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed." in page 35, Macmillan Publ. Company, Canada, 1985]에 정의되어 있다.
"아릴"은 단환식 또는 이환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 기는 1, 2 또는 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기로는 달리 언급하지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티올, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 니트로, 아미노, 모노알킬아미노, 다이알킬아미노, 피페라진일 또는 피페리딘일이 있다. 아릴 잔기의 예로는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬"은 단환식 또는 이환식 고리로 이루어진 1가 포화 카복실 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기로는 달리 언급하지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알 콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노가 있다. 사이클로알킬 잔기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R"의 잔기(여기에서, R'는 알킬렌이고, R"는 본원에서 정의한 바와 같은 사이클로알킬이다)이거나 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 의미한다.
"질병 상태"란 임의의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미하는 것이다.
"할로" 및 "할로겐"이란 용어는 본원에서 호환적으로 사용되고 있으며, 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 언급하는 것이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 대체된 본원에서 정의한 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬의 예로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬(예컨대 -CF3) 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것이 있다.
"헤테로아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 고리 헤테로원자를 함유하고 잔류 고리원자가 탄소인 고리원자수 5 내지 12, 바람직하게는 5 내지 10의 단환식 또는 이환식 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 1, 2 또는 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기로는 달리 언급하지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐, 피페라진일, 피페리딘일 또는 카보닐아미노, 바람직하게는 할로겐 또는 알킬이 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라진일, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딘일, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피라닐, 아이소인돌일 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로사이클로아미노"는 하나 이상의 고리원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 잔류 고리원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 고리 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 의미한다.
"헤테로사이클릴"은 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자(질소, 산소 및 황으로부터 선택된다)를 함유하는 1 내지 3의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3 개, 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 이러한 치환기로는 달리 언급하지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐 또는 카보닐아미노이다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는 몰폴리닐, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피라닐 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되 지는 않는다.
"이탈기"는 합성 유기화학에서 이탈기와 통상적으로 관련된 의미를 갖는 기, 즉 치환 반응 조건하에서 치환될 수 있는 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는 할로겐, 알케인- 또는 아릴렌설포닐옥시, 예컨대 메테인설포닐옥시, 에테인설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시 및 티에닐옥시, 다이할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 아이소프로필옥시, 아실옥시 등 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들이 있으나 이에 한정되지는 않는다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에서 정의한 바와 같은 작용물질, 길항물질 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 그 이후에 기술된 사실 또는 상황이 일어날 수도 있지만 반드시 일어날 필요는 없고, 기술내용이 상기 사실 또는 상황이 일어난 경우 및 상기 사실 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
"비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 이와 관련하여 개시된 반응 조건하에서 비활성인 용매를 의미하며, 이의 예로는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸포름아마이드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 다이클로로메테인, 다이클로로에테인, 다이에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 아이소프로판올, t-부탄올, 다이옥세인, 피리딘 등을 들 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 비활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로 또는 달리 바람직한 약학 조성물을 제조하는데 유용함을 의미하고 인간 약학 용도 이외에 수의학 용도에도 허용가능함을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에서 정의한 바와 같이 약학적으로 허용가능하고 모 화합물의 원하는 약리 활성을 갖는 염을 의미한다. 이러한 염으로는 무기산, 예컨대 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에테인설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에테인설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메테인설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가 염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온인 경우, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위한 경우 형성된 염이 포함된다. 허용가능한 유기 염기로는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기로는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염화수소산, 황산, 메테인설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 산 부가 염의 본원에 서 정의한 바와 같은 용매 첨가형(용매화물) 또는 결정형(동질이상)을 포함한다는 것을 인식해야 한다.
"전구약물"은 생체내에서 예컨대 원하는 약리 효과를 수득하기 위하여 생물학적 유체 또는 효소에 의해, 또는 화합물의 약리 활성 형태에 투여 후 대상에 의해 신진대사되는 화합물의 약리 비활성 형태를 의미한다. 전구약물은 흡수 전, 흡수 동안, 흡수 후 또는 특정 부위에서 신진대사될 수 있다. 신진대사는 간에서 많은 화합물들에 대하여 1차적으로 일어나지만 대부분의 모든 기타 조직 및 기관, 특히 폐는 신진대사의 정도를 변화시키면서 수행될 수 있다. 화합물의 전구약물의 형태는 예를 들어 생체이용성을 향상시키거나, 예컨대 비호의적 특성, 예컨대 쓴맛 또는 위장관 자극성을 차폐시키거나 감소시킴으로써 대상 적합성을 향상시키거나, 예컨대 정맥주사 사용을 위한 용해성을 변화시키거나, 지연성 또는 서방성 방출 또는 전달을 제공하거나, 제형의 용이성을 향상시키거나 또는 화합물의 부위-특이성 전달을 제공하는데 이용될 수 있다. 본원에서 화합물에 대한 언급은 화합물의 전구약물 형태를 포함한다.
"보호기"는 다기능성 화합물에서 하나의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 합성 화학에서 통상적으로 이와 관련된 의미에서 다른 비보호된 반응 부위에서 화학반응이 선택적으로 수행되도록 하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정한 공정은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의해 좌우된다. 예를 들어, "아미노 보호기" 및 "질소 보호기"라는 용어는 본원에서 호환적으로 사용되며 합성 공정 중 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소 원자를 보호하고 자 의도된 유기 기를 의미한다. 질소 보호기의 예로는 트라이플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질(Bn), 벤질옥시카보닐(카보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐(BOC) 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 당분야의 숙련가라면 제거의 용이를 위해 및 다음 반응을 견뎌내는 능력을 위해 기를 선택하는 방법을 알 것이다.
"용매화물"은 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 포함하는 용매 첨가형을 의미한다. 몇몇의 화합물은 결정성 고체 상태에서 용매분자의 고정된 몰비를 유지시키는 경향을 가지고, 이에 따라 용매화물이 형성된다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이며, 용매가 알콜일 경우 형성된 용매화물은 알콜화물이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 그의 분자 상태인 H2O로 유지하는 하나의 물질의 결합에 의해 형성되며, 이러한 결합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상"은 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 포유류의 임의의 구성원을 의미하며, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 이외의 유인원 및 원숭이 종; 낙농동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치동물을 비롯한 실험동물, 예컨대 래트, 마우스 및 기나아 피그 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 비포유동물의 예로는 새 등이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 지시하지 않는다.
"치료 유효량"은 질병 상태를 치료하기 위해 투여될 때 질병 상태를 효과적으로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료 될 질병 상태, 치료될 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단 또는 기타 인자에 의해 변화될 수 있다.
변수를 언급할 때 참조로서 사용되는 "상기에서 정의한 바와 같다" 및 "본원에서 정의한 바와 같다"란 용어는 변수의 넓은 정의 뿐만 아니라 존재하는 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의를 모두 의미하는 것이다.
질병 상태를 "치료하는" 또는 질병 상태의 "치료"는 하기 (i) 내지 (iii)을 포함한다:
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸릴 수 있으나 아직 상기 질병 상태의 증상을 경험하거나 나타내지 않은 대상에게 질병 상태의 임상 증상이 발현되지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 억제시키는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상의 발현을 정지시키는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 완화시키는 것, 즉 질병 상태 또는 이의 임상 증상을 일시적 또는 영구적으로 퇴행시키는 것.
화학반응을 언급할 때 사용되는 "처리", "접촉" 및 "반응"이란 용어는 지시되고/거나 원하는 생성물을 제조하는 적합한 조건하에서 둘 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하는 것을 의미한다. 지시되고/거나 원하는 생성물은 이를 제조하기 위해 초기에 첨가되는 두 개의 시약을 혼합하는 반응으로부터 반드시 직접 생성되지는 않는다는 것을 인지해야 한다. 즉, 반응에서 수득된 생성물은 지시되고/거나 원하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 제조되는 하나 이상의 중간물질일 수 있다는 것을 인지해야 한다.
일반적으로, 본원에서 사용된 명명은 IUPAC 체계적 명명 형태에 대한 베일스테인(Beilstein Institute) 컴퓨터화 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표) v.4.0을 근거로 한다. 본원에 나타낸 화학 구조는 ISIS(등록상표) v.2.2를 사용하여 작성하였다. 본원의 화학 구조에서 탄소, 질소 또는 산소 원자 상의 임의의 개방 원자가는 수소의 존재를 지시하는 것으로서 이해해야 한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112004052550263-pct00004
상기 식에서,
m은 0 내지 3의 정수이고, 바람직하게 m은 0 또는 1이고;
n은 2 또는 3이고, 바람직하게 n은 2이고;
p는 2 또는 3이고, 바람직하게 p는 2이고;
Y는 -SO2- 또는 -S(O2)-N(R10)-이고, R10은 수소 또는 저급 알킬이고, 바람직하게 Y는 -SO2-이고;
Z1은 CH 또는 N이고, 바람직하게 Z1은 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 바람직하게 R1 및 R2 는 수소이고;
R3은 알킬, 아릴, 할로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게 R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 독립적으로 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 시아노, -SO2Ra, -C(=O)-NR bRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb 또는 -N(Rb)-SO2-Ra이고,
Ra는 독립적으로 알킬 또는 할로알킬이고,
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로알킬이고,
바람직하게 R4는 독립적으로 알킬, 할라이드 또는 알콕시이고, 보다 바람직하게 R4는 독립적으로 클로로, 메틸 또는 메톡시이고;
R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 바람직하게 R5, R6, R7 및 R8은 수소이고;
R9는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 벤질이거나, 또는 R9와 R5 , R6, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 고리원자수 5 내지 7의 헤테로사 이클로아미노 고리를 형성하고, 바람직하게 R9는 수소 또는 알킬이고, 보다 바람직하게 R9는 수소이다.
본 발명의 범위는 존재할 수 있는 다양한 이성질체 뿐만 아니라 형성될 수 있는 이성질체의 다양한 혼합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 범위는 화학식 I의 화합물의 용매화물 및 염을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
화학식 Ia
Figure 112004052550263-pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 Y는 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
화학식 Ib
Figure 112004052550263-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 Y는 본원에서 정의한 바와 같다.
보다 상세하게는, n이 2이고, p가 2이고, Y가 -SO2-이고, R1, R2, R5 , R6, R7 및 R8이 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시될 수 있다:
Figure 112004052550263-pct00007
상기 식에서,
R3 및 R9는 본원에서 정의한 바와 같다.
하나의 특정한 실시태양에서, R3은 아릴이다. 바람직하게는, R3이 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 나프틸이다. 보다 바람직하게는, R3이 페닐, 2-플로우로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-다이클로로페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2,4-다이클로로페닐, 3-메테인설포닐아미노페닐, 2-메테인설포닐페닐, 2-카바모일페닐, 3-메테인설 포닐페닐, 4-메테인설포닐페닐, 3-플루오로페닐, 나프틸, 2,4-다이플루오로페닐, 2-시아노페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐 또는 5-클로로나프틸이다.
또 다른 특정한 실시태양에서, R3은 페닐 또는 할로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게는, R3이 페닐, 2-클로로 치환된 페닐 또는 2-플루오로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시태양에서, R3은 헤테로아릴이다. 바람직하게는, R3이 선택적으로 치환된 아이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 벤조티아다이아졸일, 선택적으로 치환된 이미다졸일 또는 선택적으로 치환된 벤족사다이아졸일이다. 보다 상세하게는, R3이 퀴놀린-8-일, 2-티오페닐, 5-클로로티오펜-2-일, 아이소퀴놀린-5-일, 벤조[1,2,5]티아다아졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 또는 벤조[1,2.5]옥사다이아졸-4-일이다.
또한, 본원에 기재된 바람직한 기들의 조합은 기타 바람직한 실시태양을 형성할 것이다. 예를 들어, 하나의 바람직한 실시태양에서는, Z1이 N이고, m이 1이고, n이 2이고, p가 2이고, R3이 2-클로로페닐이고, Y가 -SO2-이고, R4가 클로로이고, R5, R6, R7 및 R8이 수소이다. 이러한 방식으로 다양한 바람직한 화합물이 본 발명의 범주내에 포함된다.
본 발명에 따른 대표적인 화학식 I의 화합물은 하기 표 1에 나타내었으며, 하기에 제공된 상응하는 실험예로서 확인되었다:
Figure 112004052550263-pct00008
Figure 112004052550263-pct00009
Figure 112004052550263-pct00010
Figure 112004052550263-pct00011
Figure 112004052550263-pct00012
Figure 112004052550263-pct00013
Figure 112004052550263-pct00014
Figure 112004052550263-pct00015
Figure 112004052550263-pct00016
Figure 112004052550263-pct00017
Figure 112004052550263-pct00018
Figure 112004052550263-pct00019
본 발명의 또 다른 양태에서는 화학식 I의 화합물의 치료 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 CNS 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 질병 상태는 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계 장애, 기억장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상에서 위장관 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서는 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 하기에 나타내고 개시된 상세한 합성 반응식에 도시된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이러한 화합물들을 제조하는데에 일반적으로 사용되는 출발물질 및 시약은 상업적 공급처, 예컨대 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)로부터 입수하거나 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다(예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publisher, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40] 참조). 하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물들이 합성될 수 있는 몇몇의 방법을 단순히 예시한 것이며, 이러한 합성 반응식의 다양한 변형이 이루어질 수 있으며 본원에 포함된 개시내용을 참고로 하는 당분야의 숙련가에게 제안될 것이다.
필요에 따라, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하고 이에 한정되지는 않는 통상적인 기술을 이용하여 합성 반응의 출발물질 및 중간물질을 단리 및 정제할 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 통상적인 수단을 이용하여 특징지워질 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 기재된 반응은 비활성 분위기, 대기압, 약 -78 내지 약 150℃, 보다 바람직하게는 약 0 내지 약 125℃의 반응 온도범위, 가장 바람직하게 및 통상적으로 약 실온(또는 상온), 예컨대 약 20℃의 온도하에서 수행하는 것이 바람직하다.
하나의 실시태양에서는, 하기 화학식 II의 아릴 할라이드와 하기 화학식 III의 헤테로사이클릴의 커플링 반응에 의해 하기 화학식 IV의 헤테로사이클릴 치환된 페닐을 제조함으로써 화학식 I의 화합물(여기에서, Z1은 N이다)을 제조할 수 있다:
Figure 112004052550263-pct00020
Figure 112004052550263-pct00021
Figure 112004052550263-pct00022
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p는 본원에서 정의한 바와 같고;
X1은 할라이드, 바람직하게는 브로마이드이고;
R11은 질소 보호기 또는 -Y-R3(여기에서, Y 및 R3은 본원에서 정의한 바와 같다)이다.
화학식 II 및 III의 화합물 간의 커플링 반응은 전형적으로 커플링 촉매의 존재하에서 비활성 유기 용매, 예컨대 톨루엔 또는 자일렌 중에서 수행된다. 적합한 커플링 촉매로는 전이 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 공급원(예를 들어, 트리스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐(O) 및 팔라듐 아세테이트), 및 적합한 포스핀 리간드, 예컨대 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 트라이-o-톨일포스핀의 혼합물이 포함된다. 몇몇의 경우에서는, 또한 염기가 커플링 반응에 첨가된다. 적합한 염기로는 비-친핵성 또는 입체 장해 염기, 예컨대 카보네이트, 바이카보네이트 및 금속 t-부톡사이드(예컨대 나트륨 t-부톡사이드 및 칼륨 t-부톡사이드)를 들 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물 간의 커플링 반응은 일반적으로 고온, 전형적으로 약 50 내지 약 150℃ 범위의 온도가 요구된다. 바람직하게는 커플링 반응 온도의 범위는 약 80 내지 약 110℃이다. 더욱 바람직하게는 약 95℃이다. 그러나, 커플링 반응 온도는 상기 범위에 한정되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 커플링 반응 온도는 기질 뿐만 아니라 기타 인자, 예컨대 커플링 촉매의 성질, 각 성분의 농도 등에 의해 유의적으로 변화될 수 있다.
화학식 II 및 III의 화합물 간의 커플링 반응시간은 다양한 인자, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 인자에 의해 광범위하게 변화될 수도 있다. 일반적으로, 커플링 반응 시간은 약 5 내지 72시간, 바람직하게는 약 8 내지 약 15시간의 범위이며, 약 12시간이 전형적인 커플링 반응 시간이다.
커플링 반응 후, 화학식 IV의 화합물의 보호기 R11은 통상적인 탈보호 반응 조건을 사용하여 제거됨으로써 하기 화학식 V의 탈보호된 헤테로사이클릴 치환된 페닐이 제조된다:
Figure 112004052550263-pct00023
화학식 IV의 화합물의 탈보호 조건은 보호기 R11의 성질에 따라 변화된다. 적합한 탈보호 반응 조건은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있으며, 예를 들어 그대로 참조로서 본원에 사용된 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999]을 참조한다.
이어서, 화학식 V의 탈보호된 헤테로사이클릴 치환된 페닐은 하기 화학식 IX의 화합물과 커플링되어 화학식 I의 화합물이 제조된다:
R3-Y-W
상기 식에서,
W는 활성화 기이다.
적합한 활성화 기 W는 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 예를 들어, Y가 설포닐 기(SO2)일 경우, 전형적인 활성화 기는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드를 포함한다.
화학식 V의 탈보호된 헤테로사이클릴 치환된 페닐을 화학식 IX의 화합물과 반응시키기 위한 커플링 조건은 염기를 포함할 수 있다. 적합한 염기로는 약한 친핵성 또는 비-친핵성 염기, 예컨대 카보네이트, 바이카보네이트, 피리딘 및 입체 장해 t-아민 및 당분야의 숙련가에게 공지된 기타 염기가 포함된다.
반응 온도는 시약의 반응성을 비롯한 다양한 인자에 의존하여 광범위하게 변화된다. 일반적으로, 커플링 반응 온도는 -78℃ 내지 실온의 범위이다. 바람직하게는 -78℃ 내지 약 0℃이다.
선택적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VI의 할로겐화 아릴을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 할로겐화 페닐 화합물을 제조함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112004052550263-pct00024
Figure 112004052550263-pct00025
화학식 IX
R3-Y-W
화학식 VI의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 커플링을 위한 반응 조건은 화학식 V의 화합물과 동일한 활성화 커플링제의 커플링에 대해 상기에서 개시한 반응 조건과 유사하다.
이어서 수득된 화학식 VII의 할로겐화 페닐 화합물은 커플링 촉매의 존재하에서 하기 화학식 VIII의 헤테로사이클릴 화합물과 커플링되어 화학식 I의 화합물이 제조된다:
Figure 112004052550263-pct00026
이러한 반응 조건은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 커플링에 대해 상기에서 기술한 반응 조건과 유사하다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서 보다 상세한 설명은 실시예 부분에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT6 수용체 친화성을 가지며 이에 따라 특정한 CNS 질환, 예컨대 파킨슨병, 헌팅턴병, 불안증, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박성 질환, 편두통, 알츠하이머병(인지기억의 향상), 수면장애, 식이질환, 예컨 대 식욕부진 및 대식증, 공황발작, 주의력 결핍 활동항진 질병(ADHD), 주의력 결핍 질환(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조다이아제핀과 같은 약물의 남용으로 인한 금단, 정신분열증, 및 척수 손상 및/또는 머리 손상과 관련된 질환, 예컨대 수두증의 치료에 있어서 유용할 것으로 기대된다. 이러한 화합물은 또한 기능성 창자 질환과 같은 특정 위장관(GI) 질환을 치료하는데 사용될 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 약리 활성은 당분야의 공지된 공정에 의해 측정된다. 5-HT6 수용체에서 방사리간드 결합 및 기능성 분석으로 시험 화합물의 친화성을 측정하는 시험관내 기술은 실시예 4에 기술되어 있다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 각 이성질체, 라세미 또는 비라세미 이성질체의 혼합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 함께 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 기타 치료 및/또는 예방 성분을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 시약에 대한 임의의 적합한 투여 방법으로 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 적합한 투여량은 전형적으로 하루에 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg, 가장 바람직하게는 1 내지 30mg이며, 이는 다양한 인자, 예컨대 치료될 질병의 중증도, 대상자의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여지시 처방 및 관련된 의료 수행자의 선호도 및 경험에 의해 변화될 수 있다. 이러한 질병을 치료하는 해당분야의 숙련가는 과도한 실험 없이 개인적인 지식 및 본원의 개시내용을 근거로 하여 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 주어진 질병에 대해 확인할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(예를 들어, 볼 및 설하), 직장, 코, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(예를 들어 근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내) 투여 또는 흡입 또는 취입에 의한 적합한 투여 형태를 포함하는 약학 제형으로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 통상적인 1일 복용법을 이용한 경구 투여이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은 하나 이상의 통상의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 약학 조성물 및 단위 투약 형태로 제조될 수 있다. 약학 조성물 및 단위 투약 형태는 통상의 비율로 통상의 성분을 첨가 활성 화합물 또는 성분과 함께 또는 첨가 활성 화합물 또는 성분 없이 포함할 수 있으며, 단위 투약 형태는 사용될 의도된 하루 투여량의 범위로 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고체, 예컨대 정제 또는 충진 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제제 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 충진 캡슐; 직장 또는 질 투여를 위한 좌약의 형태; 또는 비경구 투여를 위한 멸균 주사 용액의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 정제당 활성 성분 약 1mg, 더욱 광범위하게는 약 0.01 내지 약 100mg을 포함하는 제형이 적합한 대표적인 단위 약물 제형이다.
본 발명의 화합물은 다양한 경구 투여 조제 형태로 제형화될 수 있다. 약학 조성물 및 약물 형태는 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 샤세이, 좌약 및 분산가능한 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 방향제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제, 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 적합한 비율로 필요한 결합능을 갖는 담체와 혼합되어 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 약 1 내지 약 70%의 활성 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있으나 이에 한정되지는 않는다. "제제"라는 용어는 활성 성분을 담체로서 캡슐화 물질을 사용하여 제형화하는 것을 포함하며, 이는 활성 물질이 담체와 함께 또는 담체 없이 담체에 의해 둘러쌓여 결합한 캡슐을 제공한다. 유사하게는, 샤세이 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 샤세이 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 이외의 형태로는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액 등의 액체형 제제, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환될 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예컨대 수성 프로필렌 글리콜 용액으로 제조될 수 있거나 또는 에멀젼화제, 예컨대 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아를 포함할 수 있다. 수성 용액은 수중 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 방향제, 안정화제 및 농후제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분 을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 기타 공지된 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 활성 성분에 추가로 착색제, 방향제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대 주사, 예를 들어, 일시 주사 또는 연속 주입)용으로 제형화될 수 있으며, 앰플, 예비-충진 주사, 소량의 주입제 또는 첨가된 보존제를 함유하는 다량 용기 중에 단위 투약 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예컨대 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액의 형태일 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스터(예컨대 에틸 올레이트)가 포함되며, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제가 함유될 수 있다. 선택적으로, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 수득되거나 또는 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열원을 함유하지 않는 멸균 수와 함께 구성되는 용액으로부터 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 부착포와 같은 전형적인 투여를 위해 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은 예컨대 적합한 농후제 및/또는 젤화제의 첨가로 수상 또는 오일상으로 제형화될 수 있다. 로션은 수상 또는 오일상으로 제형화될 수 있으며, 일반적으로 하나 이상의 에멀젼화제, 안정화 제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 포함할 수 있다. 구강에의 국소 투여를 위한 적합한 제형으로는 향신제 기제 활성제, 통상 수크로즈 및 아카시아 또는 트라가칸트를 포함하는 로젠지; 비활성 기제 활성 성분, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아를 포함하는 습제정제; 및 적합한 액체 담체 중의 활성성분을 포함하는 구세액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌약 같은 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 먼저 용융시키고 활성 성분을 예컨대 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 추가로 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 적합한 것으로 당분야에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 코 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 용액 또는 현탁액은 통상적인 수단, 예컨대 점적기, 파이펫 또는 스프레이를 사용하여 비강에 직접 사용된다. 제형은 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 점적기 또는 파이펫의 후자 경우에서는, 용액 또는 현탁액의 적합한 예비 결정된 부피를 투여하는 환자에 의해 달성될 수 있다. 스프레이의 경우에는 예컨대 계량 자동 스프레이 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상세하게는 호흡기에 코안 투여를 포함하는 에어로졸 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예컨대 5 마이 크론 이하의 입자 크기를 갖는다. 이러한 입자 크기는 당분야에 공지된 수단, 예컨대 미세화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)과 같은 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인 또는 다이클로로테트라플루오로에테인 또는 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체로 가압된 팩으로 제공된다. 에어로졸은 보통 레시틴과 같은 계면활성제를 포함할 수도 있다. 약물 투여량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 선택적으로 활성 성분은 건조 분말, 예컨대 적합한 분말 기제, 예컨대 락토즈, 전분, 전분 유도체, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP) 중의 화합물의 혼합 분말의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 젤을 형성할 수 있다. 분말 조성물은 단위 투약 형태 중, 예컨대 흡입 방법으로 투여될 수 있는 분말로부터 젤라틴 또는 발포제 팩의 캡슐 또는 카트리지 중에 존재할 수 있다.
필요에 따라, 제형은 활성 성분의 서방출성 또는 조절방출성 투여를 위해 적합한 장 코팅제로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달 시스템은 화합물의 서방출성이 요구될 때 및 치료 요법에 순응하는 환자가 결정적일 때 이점이 있다. 경피 전달 시스템의 화합물은 종종 피부 부착 고체 지지체에 부착된다. 본 발명의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대 아존(1-도데실아자사이클로펩테인-2-온)과 결합될 수 있다. 서방출성 전달 시스템은 외과 또는 주사에 의해 피하층에 피하적으로 삽입된다. 피하이식은 액체 가용성 막, 예컨대 실리콘 고무, 또는 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락트산 중에서 화합물을 캡슐화한다.
약학 제제는 단위 투약 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태에서는 제제가 활성 성분의 적합한 양을 포함하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 팩키지 제제, 제제의 분리량을 포함하는 팩키지, 예컨대 용기 또는 앰플 내의 팩키지 정제, 캡슐 및 분말일 수 있다. 또한, 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 샤세이 또는 로젠지 자체일 수 있으며, 팩키지 형태로 임의의 적합한 수로 존재할 수 있다.
이외의 적합한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 개시되어 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 대표적인 약학 제형은 실시예 6 내지 12에 개시되어 있다.
실시예 1
본 실시예는 하기에 나타낸 합성 반응식 1을 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
Figure 112004052550263-pct00027
단계 1
Figure 112004052550263-pct00028
방법 A: 8-브로모-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터의 합성
에틸 아세테이트(30ml) 및 10% 수성 수산화나트륨(30ml)의 1:1 혼합물 중의 8-브로모-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(2.85g, 0.01mol) 용액에 벤질 클로로포메이트(1.877g, 0.011mol)를 적가하였다. 상온에서 3시간동안 방치한 후, 층을 분리하고 유기 상을 물(2x50ml), 포화 수성 중탄산나트륨(50ml)으로 세척하고 건조(K2CO3)하고 진공 농축한 다음 잔류물을 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트(7:3, 부피/부피)로 용출)로 정제하여 오일로서 8-브로모-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터 (3.47g, 98%)를 수득하였다. 시료를 에탄올-물로 재결정하였다: MS: MH+ 383, 융점 95.0 내지 97.7℃.
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(81%);
8-브로모-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터;
8-브로모-6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터; 및
8-브로모-6-t-부틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터.
Figure 112004052550263-pct00029
방법 B : 8-브로모-6-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터의 합성
질소의 존재하에서 다이클로로메테인(40ml) 중의 8-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(1.78g, 0.007mol) 및 피리딘(1.06g, 0.013mol)의 빙냉 용액에 다이클로로메테인(20ml) 중의 벤질 클로로포메이트(1.32g, 0.008mol) 용액을 적가하였다. 상온에서 1시간동안 방치한 후, 10% 수성 HCl 용액을 가하였다. 층을 분리하고 유기 상을 물(2x50ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 무색 오일로서 8-브로모-6-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(2.34g, 96%)를 수득하여 추가의 정제 없이 단계 2에서 사용하였다.
단계 2
Figure 112004052550263-pct00030
8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산의 합성
삼목 플라스크를 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(21.5mg, 0.024mmol, 2mol% Pd), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(36.4mg, 0.059mmol, 5mol%) 및 나트륨-t-부톡사이드(159mg, 1.65mmol)로 충전하고 질소로 플러싱하였다. 톨루엔(2ml) 중의 8-브로모-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(450mmg, 1.18mmol) 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(263mg, 1.41mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 에틸 아세테이트에서 용해하고 셀라이트를 통하여 여과한 다음 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트(7:3, 부피/부피)로 용출)로 정제하여 무색 오일로서 8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(275mg, 48%)를 수득하였다: MS: MH+ = 488.
유사하게, 적절하게 치환된 메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(66%);
8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(58%);
8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터;
8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터; 및
8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-t-부틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터.
단계 1에서 8-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 대체하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 6-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터를 제조하였다.
단계 3
Figure 112004052550263-pct00031
방법 A: 4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복 실산 t-부틸 에스터(R 1 =Cl)의 합성
에탄올(10ml) 중의 8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(870mg, 1.79mol)의 용액을 대기압에서 10% Pd/C(75mg)를 통하여 0.5시간동안 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트(1:1, 부피/부피)로 용출)로 정제하여 백색 포말로서 4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(450mg, 71%)를 수득하였다: MS: MH+ = 354.
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(95%): MS: MH+ = 320;
4-(6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(95%): MS: MH+ = 334; 및
4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터.
방법 B : 4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(R 1 =H)의 합성
에탄올(10ml) 중의 8-(4-t-부톡시카보닐-피페라진-1-일)-6-클로로-2,3-다이 하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터(640mg, 1.32mmol)의 용액을 탄소 상의 팔라듐의 존재하에 50psi에서 12시간동안 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 농축하여 밝은 황색 고체로서 4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(350mg, 84%)를 수득하였다. MS: MH+ = 320.
유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터;
4-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터; 및
4-(6-t-부틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터.
단계 4
Figure 112004052550263-pct00032
6-클로로-4-(3-메테인설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 합성
질소의 존재하에서 다이클로로메테인(2ml) 중의 4-(6-클로로-3,4-다이하이드 로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(101mg, 0.285mmol) 및 피리딘(50mg, 0.628mmol)의 빙냉 용액에 3-메테인설포닐-벤질설포닐 클로라이드(80mg, 0.314mmol)를 소량씩 가하였다. 실온에서 1.5시간동안 방치한 후, 물을 가하였다. 층을 분리하고 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 오일로서 4-[6-클로로-4-(3-메테인설포닐-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(150mg, 91%)를 수득하였다.
조 물질을 에탄올(1ml)에 용해하고 에탄올(1ml) 중의 10% 염화 수소 용액으로 처리하였다. 혼합물을 증기욕 상에서 15분동안 가열하였다. 실온에서 식히면서 백색 결정을 침전시켰다. 고체를 모으고 차가운 에탄올로 세척하였다. 진공 건조하여 백색 분말로서 6-클로로-4-(3-메테인설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염(130mg, 95%)을 수득하였다: MS: MH+ = 472, 융점 147.2 내지 153℃.
3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 적합한 아릴설포닐 클로라이드로 대체하고 트라이플루오로아세트산을 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
6-클로로-4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 412;
6-클로로-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H- 벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 430;
6-클로로-4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 463;
6-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 447;
6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 447;
6-클로로-4-(5-클로로-나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 479;
6-클로로-8-피페라진-1-일-4-(퀴놀린-8-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 445;
6-클로로-4-(아이소퀴놀린-5-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 445;
2-(6-클로로-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-벤조니트릴, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 419;
6-클로로-8-피페라진-1-일-4-(티오펜-2-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염;
4-(벤조[1,2,5]티아다이아졸-4-설포닐)-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 452;
6-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 398;
6-클로로-4-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 435;
4-(벤조[1,2,5]옥사다이아졸-4-설포닐)-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 436; 및
6-클로로-4-(4-메테인설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염.
단계 2에서 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 N-메틸 피페라진으로 대체하고 단계 4에서 적합한 아릴- 또는 헤테로아릴-클로라이드를 사용하고 HCl을 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-(나프탈렌-2-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 457; 및
6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 425.
또한, NaBH(OAc)3의 존재하의 수성 조건하에서 6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 포름알데하이드와 반응시켜 6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 제조하였다. 유사한 방식으로, 또한 6-클로로-4-(나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 수성 포름알데하이드 및 NaBH(OAc)3과 반응시켜 6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-(나프탈렌-2-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 제조하였다.
4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고, 3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 적합한 아릴- 또는 헤테로아릴-설포닐 클로라이드로 대체하고 트라이플루오로아세트산 또는 에탄올 중의 가열된 염화수소를 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 390;
4-(3-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 390;
4-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥 사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 429;
4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 429;
4-(2,6-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 429;
4-(2,4-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 429;
4-(3,5-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 429;
4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 429;
8-피페라진-1-일-4-(퀴놀린-8-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 411;
백색 분말로서 4-벤젠설포닐-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 360, 융점 235.8 내지 239.5℃;
백색 분말로서 4-(2-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤 조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 390, 융점 246.9 내지 248.8℃;
백색 분말로서 4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 378, 융점 186.6 내지 187.9℃;
백색 분말로서 4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 378, 융점 258.7 내지 259.4℃;
백색 분말로서 4-(3-메테인설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 438, 융점 193.9 내지 203.8℃;
백색 분말로서 4-(2-메테인설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 438, 융점 168.7 내지 171.9℃;
백색 분말로서 4-(2,3-다이클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 429, 융점 266.9 내지 271.9℃;
2-(8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페놀, 하이드로 클로라이드 염: MS: MH+ = 374;
4-(2-메톡시-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 388;
6-피페라진-1-일-4-(4-피페라진-1-일-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 443; 및
2-(8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-벤즈아마이드.
단계 2에서 8-브로모-6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 각각 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-카복실산 벤질 에스터 및 메틸 피페라진으로 대체하고, 단계 4에서 적합한 아릴설포닐을 순차적으로 사용하고 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(3-메테인설포닐-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염, MS: MH+ = 451;
4-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염, MS: MH+ = 372; 및
4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염, MS: MH+ = 390.
4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 4-(6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고, 3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 적합한 아릴- 또는 헤테로아릴-설포닐 클로라이드로 대체하고 트라이플루오로아세트산 또는 에탄올 중의 가열된 염화수소를 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 390;
2-(6-메틸-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-벤조니트릴, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 397;
6-메틸-8-피페라진-1-일-4-(티오펜-2-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 379;
6-메틸-8-피페라진-1-일-4-(퀴놀린-8-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 424;
4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 390;
4-(2,4-다이플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤 조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 408;
4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 425;
4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 404;
4-(아이소퀴놀린-5-설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 424;
6-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 376;
4-벤젠설포닐-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염;
4-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염; 및
2-(6-메틸-8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페놀, 트라이플루오로아세트산 염.
4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 4-(6-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고, 3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드 를 적합한 아릴- 또는 헤테로아릴-설포닐 클로라이드로 대체하고 트라이플루오로아세트산 또는 에탄올 중의 가열된 염화수소를 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 406;
4-벤젠설포닐-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 388;
4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥진-6-설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 447;
6-메톡시-4-(나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 439;
4-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 423;
4-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 423;
4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염: MS: MH+ = 420; 및
6-메톡시-8-피페라진-1-일-4-(톨루엔-2-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 트라이플루오로아세트산 염, MS: MH+ = 402.
4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 4-(6-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고, 3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 적합한 아릴- 또는 헤테로아릴-설포닐 클로라이드로 대체하고 트라이플루오로아세트산 또는 에탄올 중의 가열된 염화수소를 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
6-플루오로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염, MS: MH+ = 394;
4-벤젠설포닐-6-플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염, MS: MH+ = 376; 및
4-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥진-6-설포닐)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염, MS: MH+ = 434.
4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 4-(6-t-부틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고, 3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 적합한 아릴- 또는 헤테로아릴-설포닐 클로라이드로 대체하고 트라이플루오로아 세트산 또는 에탄올 중의 가열된 염화수소를 사용하여 탈보호하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조하였다:
6-t-부틸-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 433.
4-(6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고, 3-메틸설포닐-벤젠설포닐 클로라이드를 적합한 아릴 설포닐 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
4-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: 융점 192.3 내지 201.0℃, MS: MH+ = 390;
4-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: 융점 180.1 내지 186.1℃, MS: MH+ = 390;
4-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 390; 및
6-피페라진-1-일-4-(4-피페라진-1-일-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 440.
실시예 2
Figure 112004052550263-pct00033
N-[3-(8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페닐]-메테인설폰아마이드의 합성
단계 1
Figure 112004052550263-pct00034
질소의 존재하에서 다이클로로메테인(2ml) 중의 4-(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(161mg, 0.504mmol) 및 피리딘(88mg, 1.11mmol)의 빙냉 용액에 3-니트로-벤젠설포닐 클로라이드(122.9mg, 0.55mmol)를 소량씩 가하였다. 상온에서 0.5시간동안 방치한 후, 물을 가하였다. 유기 상을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 오일로서 4-[4-(3-니트로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4] 옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(260mg)를 수득하였다: MS: MH+ = 505.
단계 2
Figure 112004052550263-pct00035
에탄올(5ml) 중의 공정 a로부터 수득한 조 물질의 용액을 대기압에서 10% Pd/C(50mg)를 통하여 0.5시간동안 수소화하였다. 여과하여 촉매를 제거하고 여과물을 농축하여 백색 고체로서 4-[4-(3-아미노-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(150mg)를 수득하였다: MS: MH+ = 475.
단계 3
Figure 112004052550263-pct00036
질소의 존재하에서 다이클로로메테인(2ml) 중의 공정 b에서 수득한 조 물질(145mg, 0.31mmol) 및 트라이에틸아민(65mg, 65mmol)의 빙냉 용액에 다이클로로메테인(0.5ml) 중의 메테인설포닐 클로라이드(75mg, 0.64mmol) 용액을 적가하였다. 상온에서 1시간동안 방치한 후, 물(2ml)을 가하였다. 층을 분리하였다. 유기 상 을 물(2ml)로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 오일로서 4-[4-(3-다이메테인설포닐아미노-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(50mg, 25%)를 수득하였다.
테트라하이드로퓨란(1ml) 중의 상기 중간물질의 용액을 2N 나트륨 하이드록사이드(1ml)로 처리하였다. 12시간 후, 에틸 아세테이트(10ml)를 가하였다. 층을 분리하고 건조(Na2SO4)하고 농축하였다. 단계 4에 기재된 바와 같이 탈보호 반응을 수행하여 회백색 분말로서 N-[3-(8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐]-페닐]-메테인설폰아마이드(25mg, 30%)를 수득하였다: MS: MH+ = 435, 융점 158.5 내지 163.5℃.
3-니트로-벤젠설포닐 클로라이드를 2-니트로-벤젠설포닐 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 N-[2-(8-피페라진-1-일-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐]-페닐]-메테인설폰아마이드를 제조하였다.
실시예 3
본 실시예는 하기에 나타낸 합성 반응식 2를 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다.
Figure 112004052550263-pct00037
단계 1
Figure 112004052550263-pct00038
8-브로모-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 합성
질소의 존재하에서 다이클로로메테인(20ml) 중의 8-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(550mg, 2.41mmol) 및 피리딘(381mg, 4.82mmol)의 빙냉 용액에 4-클로로-벤젠설포닐 클로라이드(560mg, 2.65mmol)를 소량씩 가하였다. 상온에서 1시간동안 방치한 후, 물을 가하였다. 층을 분리하였다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액(20ml)으로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 농축하여 고체로서 표제 화합물(820mg, 84%)을 수득하였다. 시료를 에탄올로부터 재결정하였다: MS: MH+ = 401, 융점 143.0 내지 145.1℃.
8-브로모-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 8-브로모-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 또는 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 대체하고 적합한 아릴설포닐 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
백색 분말로서 8-브로모-4-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: M+ = 435, 융점 150 내지 151℃;
4-벤젠설포닐-8-브로모-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: M+ = 387;
백색 고체로서 8-브로모-6-클로로-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: M+ = 422;
백색 고체로서 8-브로모-6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: M+ = 405;
백색 고체로서 8-브로모-6-클로로-4-(나프탈렌-1-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: M+ = 437; 및
방치시 고화되는 오일로서 8-브로모-4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진.
단계 2
Figure 112004052550263-pct00039
방법 A: 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 합성
삼목 플라스크를 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(9.1mg, 0.001mmol, 2mol% Pd), (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(15.5mg, 0.025mmol, 5mol%) 및 나트륨-t-부톡사이드(67mg, 0.7mmol)로 충전하고 질소로 플러싱하였다. 톨루엔(5ml) 중의 8-브로모-4-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(201mg, 0.5mmol) 및 피페라진(129mg, 1.5mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 에틸 아세테이트에 용해하고 여과하였다. 유기 상을 물(2x20ml)로 세척하고 10% 수성 HCl(2x20ml)로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 고체 탄산칼륨으로 염기화하고 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조(K2CO3)하고 여과하고 농축하여 오일로서 표제 화합물(163mg, 79.6%)을 수득하였다. 에탄올-염화수소로부터 하이드로클로라이드 염을 제조하였다: MS: MH+=408, 융점 147.9 내지 152.9℃.
적합한 아릴- 및 헤테로아릴-설포닐 클로라이드를 사용하여 유사한 방법으로 하기 화합물들을제조하였다:
백색 분말로서 4-(3,4-다이클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: MH+ = 442, 융점 257 내지 261℃; 및
회백색 고체로서 4-(4-클로로-벤젠설포닐)-8-(3,5-다이메틸-피페라진-1-일)-6-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진: MS: MH+ = 436, 융점 171.8 내지 185.8℃.
Figure 112004052550263-pct00040
방법 B: 4-벤젠설포닐-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 합성
삼목 플라스크를 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(6.4mg, 0.007mmol, 2mol% Pd), 라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(10.8mg, 0.017mmol, 5mol%) 및 나트륨-t-부톡사이드(47mg, 0.48mmol)로 충전하고 질소로 플러싱하였다. 톨루엔(2ml) 중의 4-벤젠설포닐-8-브로모-6-클로로-3,4-하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(165mg, 0.35mmol) 및 피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(71.1mg, 0.38mmol)의 용액을 가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 에틸 아세테이트에 용해하고 여과한 다음 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트(7:3, 부피/부피)로 용출)로 정제하여 오일로서 4-(4-벤젠설포닐-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일)-피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터(129mg, 75%)를 수득하였다; MS: MH+ = 494. 조 물질을 에탄올(1ml)에 용해하고 에탄올 중의 10% 염화 수소 용액(1ml)으로 처리하였다. 혼합물을 증기욕 상에서 15분동안 가열하였다. 실온으로 식히면서 백색 결정을 침전시켰다. 고체를 모으고 차가운 에탄올로 세척하였다. 진공 건조하여 백색 분말로서 4-벤젠설포닐-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염(90mg, 73%)을 수득하였다: MS: MH+=394, 융점 202 내지 205℃.
하기 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
백색 분말로서 6-클로로-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 428, 융점 250℃ 초과;
백색 분말로서 6-클로로-4-(3-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 428, 융점 193.4 내지 196.5℃;
백색 분말로서 6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 412, 융점 194.8 내지 204.5℃; 및
백색 분말로서 6-클로로-4-(나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 444, 융점 273.7 내지 276.6℃.
피페라진-1-카복실산 t-부틸 에스터를 [1,4]다이아제페인-1-카복실산 t-부틸 에스터로 대체하고 4-벤젠설포닐-8-브로모-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진을 8-브로모-4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 대체하는 것을 제외하고는 유사한 방법으로 하기 화합물들을 제조하였다:
백색 분말로서 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-8-[1,4]다이아제페인-1-일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 하이드로클로라이드 염: MS: MH+ = 408, 융점 175.9 내지 180.3℃.
실시예 4
본 실시예는 8-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]옥사진의 제조방법을 예시한다.
Figure 112004052550263-pct00041
테트라하이드로퓨란(100ml) 중의 2-(2,6-다이브로모-펜옥시)아세트아마이드(9.3g, 0.03mol) 용액을 가열 환류하고 보레인-다이메틸설파이드(4.5ml, 0.045ml)를 15분동안 적가하였다. 3시간 후, 에탄올성 염화수소(2M, 0.4mol)를 가하였다. 용액을 30분동안 환류하였다. 실온에서 식히면서 백색 고체를 침전시키고 여과한 다음 다이에틸 에테르(20ml)로 세척하여 2-(2,6-다이브로모-펜옥시)에틸아민, 하이드로클로라이드 염(7.25g, 73.3%)을 수득하였다: MS: MH+ = 294, 융점 249.7 내지 252.3℃.
삼목 플라스크를 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.37g, 0.0004mmol, 2mol% Pd), (±)라세미-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(0.64g, 0.001mmol, 5mol% Pd) 및 나트륨-t-부톡사이드(2.7mg, 0.028mmol)로 충전하고 질소로 플러싱하였다. 톨루엔(50ml) 중의 2-(2,6-다이브로모-펜옥시)에틸아민(6g, 0.02mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 12시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 식히고 에틸 아세테이트에 용해하고 여과한 다음 농축하 였다. 조 물질을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트(7:3, 부피/부피)로 용출)로 정제하여 오일로서 8-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(275mg, 48%)을 수득하였다.올-염화수소로부터 하이드로클로라이드 염을 제조하였다: MS: MH+ = 214, 융점 184.1 내지 195.4℃.
본원에서 참조로서 인용된 문헌[Nugiel, David A.; Jacob, Kim; Cornelius, Lyndon; Chang, Chong-Hwan; Jadhav, Prabhakar K.; et al; J. Med. Chem.; 40; 10; 1997; 1465-1474]에 개시된 공정에 따라 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤즈[1,4]옥사진을 제조하였다. 상응하는 화학식 I의 화합물을 제공하기 위해 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤즈[1,4]옥사진을 실시예 1 및 2의 공정에서 사용할 수 있다.
실시예 5
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 시험관내 방사리간드 결합 연구를 예시한다.
본 발명의 화합물의 시험관내 결합 활성을 하기와 같이 측정하였다. 리간드 친화성의 이중 측정은 재조합 인간 5-HT6 수용체를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포로부터 유래된 세포 막에서 [3H]LSD의 결합에 경쟁함으로써 수행되었다(문헌 [Boess et al., Neuropharmacology, vol. 36 No. 4/5, pp 713-720, 1997] 및 [Monsma et al., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp 320-327, 1993]).
모든 측정은 50mM 트리스-HCl, 10mM MgSO4, 0.5mM EDTA 및 1mM 아스코브산을 함유하는 분석 완충액(pH 7.4) 중에서 37℃에서 250㎕ 반응 부피로 수행하였다. [3H]LSD(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 분석 튜브를 진탕 수욕 중에서 37℃에서 60분동안 배양하고, 팩커드(Packard) 96웰 세포 수확기를 사용하는 팩커드 GF-B 플레이트(0.3% PEI로 예비 침지됨)로 여과하고 빙냉 50mM 트리스-HCl에서 3회 세척하였다. 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)를 사용하여 결합 [3H]LSD를 분당 방사활성 수로서 측정하였다.
하기 수학식 1과 같은 4-매개변수 논리식에 대한 농도 결합 데이터를 고정함으로써 결합 부위로부터 [3H]LSD의 배기량을 정량하였다:
Figure 112004052550263-pct00042
상기 식에서,
힐은 힐기울기이고;
[리간드]는 경쟁 방사리간드의 농도이고;
IC50은 방사리간드의 반-최대 특이 결합을 제공하는 방사리간드의 농도이다.
특정 결합 창은 Bmax와 기저 매개변수 사이의 차이이다.
실시예 5의 과정을 이용하여 시험함으로써 화학식 I의 화합물이 선택적인 5-HT6 길항물질이라는 것을 발견하였다.
Figure 112004052550263-pct00043
실시예 6
본 발명의 화합물의 인식력-향상 성질은 동물 인식력 모델: 목적 인식력 태스크 모델 중에 존재할 수 있다. 4월령 수컷 위스타(Wistar) 래트(찰스 리버(Charles River), 네덜란드 소재)를 사용하였다. 화합물을 매일 제조하고 생리식염수에 용해하고 3 가지 투여를 시험하였다. 투여는 T1 전에 i.p.(주사 부피 1ml/kg) 60분으로 항상 주어졌다. 화합물을 주입한 후 스코폴아민 하이드로브로마이드를 30분 주입하였다. 24마리의 래트로 이루어진 두 개의 동일한 시험 군을 준비하여 두 개의 실험군으로서 시험에 사용하였다. 투여 시험 순서는 임의적으로 결정하였다. 이중 블라인드 프로토콜을 사용하여 실험을 수행하였다. 모든 래트 를 각 투여조건으로 한번 처리하였다. 목적 인지 시험을 문헌[Ennaceur, A., Delacour, J., 1998, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59]에 기재된 바에 따라 수행하였다.

Claims (45)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006030988301-pct00057
    상기 식에서,
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    n 및 p는 독립적으로 2 또는 3이고;
    Y는 -SO2- 또는 -S(O2)-N(R10)-이고, R10은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Z1은 CH 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-12알킬이고;
    R3은 C1-12알킬, 아릴, 할로-C1-12알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4는 독립적으로 할로, C1-12알킬, 할로-C1-12알킬, -O-C1-12알킬, 시아노, -SO2Ra, -C(=O)-NRbRc, -SO2-NRbRc, -SRb, -N(Rb)-C(=O)-Rc, -C(=O)-Rb 또는 -N(Rb)-SO2-Ra이고,
    Ra는 독립적으로 C1-12알킬 또는 할로-C1-12알킬이고,
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, C1-12알킬 또는 할로-C1-12알킬이고;
    R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-12알킬이고; 및
    R9는 수소, C1-12알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬-C1-12알킬 또는 벤질이거나, 또는 R9와 R5, R6, R7 및 R8 중 하나는 이들이 부착된 원자와 함께 고리원자수 5 내지 7의 헤테로사이클로아미노 고리를 형성할 수 있고;
    이때,
    아릴은 단환식 또는 이환식 방향족 고리로 이루어진 1가 환식 방향족 탄화수소 잔기를 의미하며, 이때 아릴 기는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 하이드록시, 시아노, C1-12알킬, -O-C1-12알킬, 티올, 티오-C1-12알킬, 할로, 할로-C1-12알킬, 니트로, 아미노, 모노-C1-12알킬아미노, 디-C1-12알킬아미노, 피페라진일 또는 피페리딘일이고;
    헤테로아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하며 잔류 고리원자가 탄소인 고리원자수 5 내지 12의 단환식 또는 이환식 라디칼을 의미하고, 이때 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 하이드록시, 시아노, C1-12알킬, -O-C1-12알킬, 티오-C1-12알킬, 할로, 할로-C1-12알킬, 하이드록시-C1-12알킬, -O-C1-12알킬카보닐, 아미노, C1-12알킬아미노, 디-C1-12알킬아미노, 아미노카보닐, 피페라진일, 피페리딘일 또는 카보닐아미노이고;
    헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 1 내지 3의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미하고, 이때 헤테로사이클릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-12알킬, -O-C1-12알킬, 티오-C1-12알킬, 할로, 할로-C1-12알킬, 하이드록시-C1-12알킬, -O-C1-12알킬카보닐, 아미노, C1-12알킬아미노, 디-C1-12알킬아미노, 아미노카보닐 또는 카보닐아미노이고; 및
    사이클로알킬은 단환식 또는 이환식 고리로 이루어진 1가 포화 카복실 잔기를 의미하고, 이때 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 상기 치환기는 각각 독립적으로 하이드록시, C1-12알킬, -O-C1-12알킬, 할로, 할로-C1-12알킬, 아미노, 모노-C1-12알킬아미노 또는 디-C1-12알킬아미노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 내지 2의 정수인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    m이 0 또는 1이고;
    n이 2 또는 3이고, p가 2이고;
    Y가 -SO2-이고;
    Z1이 N이고;
    R1 및 R2가 독립적으로 수소이고;
    R3이 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4가 독립적으로 할로, C1-12알킬 또는 -O-C1-12알킬이고;
    R5, R6, R7 및 R8이 독립적으로 수소 또는 C1-12알킬이고;
    R9가 수소 또는 C1-12알킬인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Z1이 N인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112006030988301-pct00058
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 Y는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112006030988301-pct00059
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, p 및 Y는 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    n 및 p가 2인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -SO2-인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R4가 독립적으로 할로, -O-C1-12알킬 또는 C1-12알킬인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R4가 독립적으로 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 메틸인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R3이 아릴인 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 화합물.
  16. 제 13 항에 있어서,
    R3이 페닐 또는 할라이드 치환된 페닐인 화합물.
  17. 제 13 항에 있어서,
    R3이 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3-메탄설포닐아미노페닐, 2-메탄설포닐페닐, 2-카바모일페닐, 3-메탄설포닐페닐, 4-메탄설포닐페닐, 3-플루오로페닐, 나프틸, 2,4-디플루오로페닐, 2-시아노페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 5-플루오로-2-메틸페닐 또는 5-클로로나프틸인 화합물.
  18. 제 13 항에 있어서,
    R3이 4-플루오로-2-메틸페닐, 2-하이드록시페닐, 4-피페라진-1-일 또는 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R3이 페닐, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐인 화합물.
  20. 제 13 항에 있어서,
    R3이 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    R3이 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐, 치환되거나 치환되지 않은 티오페닐, 치환되거나 치환되지 않은 벤조티아디아졸일, 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸일 또는 치환되거나 치환되지 않은 벤족사디아졸일인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R3이 퀴놀린-8-일, 2-티오페닐, 5-클로로티오펜-2-일, 이소퀴놀린-5-일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4-일, 1-메틸-1H-이미다졸-4-일 또는 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-일인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -SO2-인 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제 23 항에 있어서,
    R4가 독립적으로 할로, -O-C1-12알킬 또는 C1-12알킬인 화합물.
  26. 제 23 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인 화합물.
  27. 제 23 항에 있어서,
    n 및 p가 2인 화합물.
  28. 제 23 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  29. 제 23 항에 있어서,
    Z1이 N인 화합물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    R3이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서,
    R4가 독립적으로 할로, -O-C1-12알킬 또는 C1-12알킬인 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서,
    Z1이 N인 화합물.
  33. 제 14 항에 있어서,
    R9가 수소인 화합물.
  34. 제 31 항에 있어서,
    R5, R6, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  35. 제 31 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  36. (a) 커플링 촉매의 존재하에서 하기 화학식 II의 아릴 할라이드를 하기 화학식 III의 헤테로사이클릴과 접촉시켜 하기 화학식 IV의 헤테로사이클릴 치환된 페닐을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 헤테로사이클릴 치환된 페닐을 탈보호시켜 하기 화학식 V의 탈보호된 헤테로사이클릴 치환된 페닐을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 탈보호된 헤테로사이클릴 치환된 페닐을 하기 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜 제 1 항의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 4 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112006030988301-pct00060
    화학식 III
    Figure 112006030988301-pct00061
    화학식 IV
    Figure 112006030988301-pct00062
    화학식 V
    Figure 112006030988301-pct00063
    화학식 IX
    R3-Y-W
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    W는 활성화 기이고;
    R11은 질소 보호기이고;
    X1은 할라이드이다.
  37. (a) 하기 화학식 VI의 할로겐화 아릴을 하기 화학식 IX의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 VII의 할로겐화 페닐 화합물을 제조하는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 할로겐화 페닐 화합물을 커플링 촉매의 존재하에서 하기 화학식 VIII의 헤테로사이클릴 화합물과 커플링시켜 제 1 항의 화합물을 제조하는 단계
    를 포함하는, 제 4 항에 따른 화합물의 제조방법:
    화학식 VI
    Figure 112006030988301-pct00064
    화학식 VII
    Figure 112006030988301-pct00065
    화학식 VIII
    Figure 112006030988301-pct00066
    화학식 IX
    R3-Y-W
    상기 식에서,
    Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의한 바와 같고;
    W는 활성화 기이고;
    X1은 할라이드이다.
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. CNS 질환을 포함하는 5-HT6 작용물질에 의해 완화되는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006030988301-pct00067
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 p는 2이고;
    Y는 -SO2-이고;
    Z1은 N이고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    R4는 할로 또는 C1-12알킬이고; 및
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이다.
  41. 정신병, 정신분열증, 조울증, 신경계 장애, 기억장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 알츠하이머병 및 헌팅턴병을 포함하는 5-HT6 작용물질에 의해 완화되는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006030988301-pct00068
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 p는 2이고;
    Y는 -SO2-이고;
    Z1은 N이고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    R4는 할로 또는 C1-12알킬이고; 및
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이다.
  42. 위장관 질환을 포함하는 5-HT6 작용물질에 의해 완화되는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한, 하나 이상의 하기 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006030988301-pct00069
    상기 식에서,
    m은 0 또는 1이고;
    n 및 p는 2이고;
    Y는 -SO2-이고;
    Z1은 N이고;
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3은 페닐 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    R4는 할로 또는 C1-12알킬이고; 및
    R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소이다.
  43. 삭제
  44. 제 19 항에 있어서,
    6-t-부틸-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-플루오로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 및
    4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 제 1 항에 있어서,
    4-벤젠설포닐-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(4-클로로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(4-클로로-벤젠설포닐)-8-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(2-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(4-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(4-메톡시-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    8-피페라진-1-일-4-(퀴놀린-8-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2,6-디클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(4-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    N-[3-(8-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페닐]-메탄설폰아미드,
    N-[2-(8-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페닐]-메탄설폰아미드,
    2-(8-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-벤즈아미드,
    4-(3-메탄설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(4-메탄설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-벤젠설포닐-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-벤젠설포닐-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-메탄설포닐-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-8-피페라진-1-일-4-(티오펜-2-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-8-피페라진-1-일-4-(퀴놀린-8-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(5-클로로-티오펜-2-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(3-클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    2-(6-클로로-8-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-벤조니트릴,
    6-클로로-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(5-클로로-나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(이소퀴놀린-5-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(벤조[1,2,5]티아디아졸-4-설포닐)-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(벤조[1,2,5]옥사디아졸-4-설포닐)-6-클로로-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    2-(6-메틸-8-피페라진-1-일,2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-벤조니트릴,
    6-메틸-8-피페라진-1-일-4-(티오펜-2-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-메틸-8-피페라진-1-일-4-(퀴놀린-8-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2,4-디플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(이소퀴놀린-5-설포닐)-6-메틸-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-메틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-4-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-4-(2-플루오로-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-8-피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3-메탄설포닐-벤젠설포닐)-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-클로로-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-(나프탈렌-2-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-벤젠설포닐-8-(4-메틸-피페라진-1-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-벤젠설포닐-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-벤젠설포닐-6-플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    2-(8-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페놀,
    4-(2-메톡시-벤젠설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥진-6-설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥진-6-설포닐)-6-플루오로-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-메톡시-4-(나프탈렌-1-설포닐)-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(2-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(3-클로로-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-6-메톡시-8-피페라진-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    6-메톡시-8-피페라진-1-일-4-(톨루엔-2-설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진,
    2-(6-메틸-8-피페라진-1-일-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-설포닐)-페놀,
    6-피페라진-1-일-4-(4-피페라진-1-일-벤젠설포닐)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 및
    4-(3-클로로-벤젠설포닐)-8-[1,4]디아제페인-1-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
KR1020047018299A 2002-05-13 2003-05-05 5-ｈｔ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도 KR100636475B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37800302P 2002-05-13 2002-05-13
US60/378,003 2002-05-13
PCT/EP2003/004671 WO2003095434A1 (en) 2002-05-13 2003-05-05 Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040106538A KR20040106538A (ko) 2004-12-17
KR100636475B1 true KR100636475B1 (ko) 2006-10-18

Family

ID=29420358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047018299A KR100636475B1 (ko) 2002-05-13 2003-05-05 5-ｈｔ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도

Country Status (37)

Country Link
US (4) US6867204B2 (ko)
EP (1) EP1506179B1 (ko)
JP (1) JP4307377B2 (ko)
KR (1) KR100636475B1 (ko)
CN (1) CN100429206C (ko)
AR (1) AR039988A1 (ko)
AT (1) ATE316523T1 (ko)
AU (1) AU2003233231B2 (ko)
BR (1) BRPI0310032B8 (ko)
CA (1) CA2485136C (ko)
DE (1) DE60303376T2 (ko)
DK (1) DK1506179T3 (ko)
EA (1) EA009982B1 (ko)
EC (1) ECSP045420A (ko)
EG (1) EG25683A (ko)
ES (1) ES2256744T3 (ko)
GT (1) GT200300108A (ko)
HK (1) HK1080846A1 (ko)
HR (1) HRP20041030B1 (ko)
IL (1) IL164928A0 (ko)
JO (1) JO2413B1 (ko)
MA (1) MA27118A1 (ko)
MX (1) MXPA04011254A (ko)
MY (1) MY139612A (ko)
NO (1) NO329380B1 (ko)
NZ (1) NZ536230A (ko)
PA (1) PA8573501A1 (ko)
PE (1) PE20040757A1 (ko)
PL (1) PL211057B1 (ko)
PT (1) PT1506179E (ko)
RS (1) RS51042B (ko)
TN (1) TNSN04225A1 (ko)
TW (1) TWI258479B (ko)
UA (1) UA76877C2 (ko)
UY (1) UY27803A1 (ko)
WO (1) WO2003095434A1 (ko)
ZA (1) ZA200408783B (ko)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2323451T7 (es) * 2001-07-20 2011-08-01 Psychogenics Inc. Tratamiento para el trastorno de hiperactividad con deficit de atencion.
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
PL211057B1 (pl) * 2002-05-13 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny
BR0315302A (pt) * 2002-11-08 2005-08-23 Hoffmann La Roche Benzoxazinonas substituìdas e seus usos
CN101875961B (zh) 2003-07-22 2015-01-07 艾尼纳制药公司 用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物
AU2004299201B2 (en) * 2003-12-09 2009-12-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine derivatives and uses thereof
BRPI0506909A (pt) * 2004-01-16 2007-05-29 Hoffmann La Roche derivados de 1-benzil-5piperazin-1-il-3,4 diidro-1h-quinazolin-2-ona e os respectivos derivados de 1h-benzo (1,2,6) tiadiazina-2,2-dióxido e 1,4-diidro-benzo (d) (1,3)oxazin-2-ona como moduladores do receptor de 5-hidroxitriptamina (5-ht) para o tratamento de doenças do sistema nervoso central
CN100540546C (zh) * 2004-05-05 2009-09-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷
US7378415B2 (en) * 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
WO2006037481A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
CN102114244A (zh) * 2004-09-30 2011-07-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗认知障碍的组合物和方法
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
AR078770A1 (es) * 2009-10-27 2011-11-30 Elara Pharmaceuticals Gmbh Derivados de dihidrobenzo oxacinas y tiazinas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas.
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US9403800B2 (en) * 2012-01-24 2016-08-02 Chemregen, Inc. Compounds for inhibition of cancer cell proliferation
CA2935944A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
AU2016276966A1 (en) 2015-06-12 2018-01-18 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder
JP2018520187A (ja) 2015-07-15 2018-07-26 アクソヴァント サイエンシーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングAxovant Sciences GmbH 神経変性疾患と関連する幻覚の予防および処置のために有用な５−ｈｔ２ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1029479C (zh) * 1989-11-08 1995-08-09 山之内制药株式会社 新型苯并噁嗪衍生物的制备方法
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
PL336317A1 (en) 1997-04-18 2000-06-19 Smithkline Beecham Plc Derivatives of indole exhibiting combined activity of receptor 5ht 1a, 5ht and 5ht 1d antagonist
US6316450B1 (en) 1997-07-11 2001-11-13 Smithkline Beecham P.L.C. Compounds
HU225101B1 (en) * 1997-07-25 2006-06-28 Lundbeck & Co As H Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation, use, and pharmaceutical compositions containing them
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2335711A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 Ivan Mikkelsen 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
EP1212320B1 (en) * 1999-08-23 2005-07-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU2001236606A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. 3,4-dihydro-2h-benzo(1,4)oxazine inhibitors of factor xa
PL211057B1 (pl) * 2002-05-13 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny

Also Published As

Publication number Publication date
EA200401455A1 (ru) 2005-06-30
ZA200408783B (en) 2005-12-28
PL374019A1 (en) 2005-09-19
DK1506179T3 (da) 2006-06-06
JP2005530774A (ja) 2005-10-13
EP1506179A1 (en) 2005-02-16
US20130123251A1 (en) 2013-05-16
JP4307377B2 (ja) 2009-08-05
AU2003233231A1 (en) 2003-11-11
TW200400188A (en) 2004-01-01
CN1653054A (zh) 2005-08-10
ATE316523T1 (de) 2006-02-15
HRP20041030B1 (hr) 2013-03-31
KR20040106538A (ko) 2004-12-17
PT1506179E (pt) 2006-06-30
PE20040757A1 (es) 2004-11-06
BR0310032A (pt) 2005-02-15
UY27803A1 (es) 2003-11-28
BRPI0310032B1 (pt) 2019-01-08
NO329380B1 (no) 2010-10-04
CA2485136A1 (en) 2003-11-20
GT200300108A (es) 2004-03-15
MY139612A (en) 2009-10-30
NO20044665L (no) 2004-12-03
RS97004A (en) 2006-10-27
CA2485136C (en) 2011-12-20
MA27118A1 (fr) 2004-12-20
US20090325950A1 (en) 2009-12-31
DE60303376T2 (de) 2006-11-16
EG25683A (en) 2012-05-16
AR039988A1 (es) 2005-03-09
TWI258479B (en) 2006-07-21
NZ536230A (en) 2007-05-31
WO2003095434A1 (en) 2003-11-20
US20030232825A1 (en) 2003-12-18
TNSN04225A1 (fr) 2007-03-12
ECSP045420A (es) 2005-01-03
EP1506179B1 (en) 2006-01-25
US6867204B2 (en) 2005-03-15
ES2256744T3 (es) 2006-07-16
EA009982B1 (ru) 2008-04-28
CN100429206C (zh) 2008-10-29
PA8573501A1 (es) 2003-12-10
JO2413B1 (en) 2007-11-11
DE60303376D1 (de) 2006-04-13
RS51042B (sr) 2010-10-31
MXPA04011254A (es) 2005-01-25
UA76877C2 (uk) 2006-09-15
US8377931B2 (en) 2013-02-19
AU2003233231B2 (en) 2009-02-26
HK1080846A1 (en) 2006-05-04
BRPI0310032B8 (pt) 2021-05-25
PL211057B1 (pl) 2012-04-30
US20050130962A1 (en) 2005-06-16
HRP20041030A2 (en) 2005-06-30
IL164928A0 (en) 2005-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100636475B1 (ko) 5-ｈｔ6 조절제로서 벤족사진 유도체 및 이의 용도
ES2302174T3 (es) Derivados 1-bencil-5-piperacin-1-il-3,4-dihidro-1h-quinazolin-2-ona y derivados respectivos de 1h-benzo(1,2,6)tiadiacin-2,2-dioxido y 1,4-dihidro-benzo(d)(1,3)oxacin-2-ona como moduladores del receptor 5-hidroxitriptamina(5-ht) para tratamiento enfermed. sistema nervioso central.
ES2348467T3 (es) Derivados y usos de la benzoxazina y la quinoxalina.
ES2338668T3 (es) Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos.
KR100683361B1 (ko) 치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도
ES2305742T3 (es) Derivados de quinolinon/benzoxazinona y uso de los mismos.
JP4527730B2 (ja) ベンゾオキサジン誘導体及びその使用
BRPI0614483A2 (pt) ariloxiquinolinas e usos das mesmas como 5-ht6
EP1797051B1 (en) Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
MXPA06005840A (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120927

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130927

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140929

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160929

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170929

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190924

Year of fee payment: 14