EA009982B1 - Производные бензоксазина в качестве модуляторов 5-нт-6, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и их применение - Google Patents

Производные бензоксазина в качестве модуляторов 5-нт-6, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и их применение Download PDF

Info

Publication number
EA009982B1
EA009982B1 EA200401455A EA200401455A EA009982B1 EA 009982 B1 EA009982 B1 EA 009982B1 EA 200401455 A EA200401455 A EA 200401455A EA 200401455 A EA200401455 A EA 200401455A EA 009982 B1 EA009982 B1 EA 009982B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxazine
dihydro
benzo
piperazin
compound according
Prior art date
Application number
EA200401455A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401455A1 (ru
Inventor
Якоб Бергер
Робин Дуглас Кларк
Шухай Чжао
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA200401455A1 publication Critical patent/EA200401455A1/ru
Publication of EA009982B1 publication Critical patent/EA009982B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описано соединение формулы I, которое обладает сродством к рецептору 5-НТ6, его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где R, R, R, R, R, R, R, R, R, Y, Z, m, n и р имеют значения, указанные в описании изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает композиции, включающие соединение формулы I, способы применения и способы получения соединения формулы I.

Description

Настоящее изобретение относится к производным бензоксазина, к соответствующим композициям, к способам применения в качестве терапевтических агентов и к способам их получения.
Действие нейромедиатора 5-гидрокситриптамина (5-НТ) в качестве главного модулирующего нейромедиатора в головном мозге опосредуется рядом рецепторных семейств, обозначаемых 5-НТ1, 5-НТ2, 5- НТ3, 5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6 и 5-НТ7. Благодаря высокому уровню в мозговой ткани мРНК, кодирующей рецептор 5-НТ6, предполагается, что рецептор 5-НТ6 принимает участие в патологии и может использоваться при лечении нарушений центральной нервной системы. Например, лиганды, селективные в отношении рецептора 5-НТ6, идентифицированы в качестве потенциально эффективных средств при лечении некоторых нарушений ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, де прессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, навязчивые компульсивные нарушения, мигрень, болезнь Альцгеймера (для усиления познавательной способности), нарушения сна, нарушения питания, такие как анорексия и булимия, приступы паники, нарушение в форме гиперактивности при недостатке внимания (АБНБ), недостаток внимания (АББ), синдром отмены при злоупотреблении лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, и также нарушений, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головного мозга, такой как гидроцеяфалия. Предполагается также, что такие соединения можно использовать для лечения некоторых нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как функциональное нарушение кишечника. См., например, В.Ь. ΡοϊΗ и др., I. РЬагтасоГ Ехр. Тйег., 268, 1403-14120 (1994), Б.К. 81Ыеу и др., Μοί. РЬагтасо1., 43, 320-327 (1993), А.1. 81е1§Ы и др., Ыеиго1тап8т1881оп, 11, 1-5 (1995), и А.1. 81е1§М и др., 8его1ошп ГБ Кезеагсй А1егр 2 (3), 115-118 (1997).
В то время как в литературе описан ряд модуляторов 5-НТ6, существует потребность в соединениях, которые могут использоваться в качестве модуляторов 5-НТ6.
Первым объектом изобретения являются (I) соединение формулы
его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где т означает целое число от 0 до 3;
п означает 2 или 3;
р означает 2;
Υ означает -8(02)-;
Ζ1 означает Ν;
К1 и К2 означают водород;
К3 означает фенил или нафтил, которые необязательно замещены галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, циано, пиперазинилом, метилсульфониламино, метилсульфонилом, аминокарбонилом, или означает хинолинил, изохицолинил, тиофенил, бензотиадиазолил, бензокеадиазолил, имидазолил или
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, которые необязательно замещены галогеном или алкилом;
каждый К4 независимо означает галоген, алкил или алкокси;
каждый К5, К6, К7 и К8 независимо означает водород или алкил; а
К9 означает водород или алкил.
Кроме того, объектами настоящего изобретения являются:
(II) соединение, где т означает целое число от 0 до 2;
(III) соединение, где т равно 0 или 1, п, Υ, Ζ1, К*-К9 имеют указанные выше значения;
(IV) соединение формулы
- 1 009982 где К1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, т, п, р и Υ имеют значения, указанные выше;
(V) соединение формулы
К9 ι
Ν\ (К8К7С)2/ /(СВ5^
N
где В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, т, п, р и Υ имеют значения, указанные выше;
(VI) соединение, где п и р равны 2;
(VII) соединение, где каждый В4 независимо означает хлор, фтор, метокси или метил;
(VIII) соединение, где т равно 1;
(IX) соединение, где В3 означает необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил;
(X) соединение, где В3 означает фенил или фенил, замещенный галогеном;
(XI) соединение, где В3 означает фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метансульфонилфенил, 2-карбамоилфенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил, 3-фторфенил, нафтил, 2,4-дифторфенил, 2-цианофенил, 2-хлор-4-фторфенил, 5-фтор-2-метилфенил, 5-хлорнафтил;
(XII) соединение, где В3 означает 4-фтор-2-метилфенил, 2-гидроксифенил, 4-пиперазин-1-ил или
2,3-дигидробензо[1,4] диоксинил;
(XIII) соединение, где В3 означает фенил, 2-хлорфенил или 2-фторфенил;
(XIV) соединение, которое выбрано из группы, включающей 6-трет-бутил-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил )-8-метилпиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин; 6-фтор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-6-метил- 8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; 6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин;
(XV) соединение, где В3 означает хинолин-8-ил, 2-тиофенил, 5-хлортиофен-2-ил, изохинолин-5-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-4-ил или бензо[1,2,5]оксадиазол-4-ил;
(XVI) соединение, где В9 означает водород;
(XVII) соединение, где В5, В6, В7 и В8 означают водород;
(XVIII) соединение, где т равно 0.
Настоящее изобретение относится также к способам получения соединений формулы I, к композициям, содержащим указанные соединения, и к их применению.
Если не указано иное, термины, используемые в тексте заявки, включая описание и пункты формулы изобретения, имеют значения, указанные ниже. Если не указано иное, формы единственного числа в описании и пунктах формулы изобретения включают также множественное число.
Агонист означает соединение, которое усиливает активность другого соединения или рецепторного участка, или, иными словами, имеет значение, известное специалисту в данной области, или значение, указанное, например в монографии (юобтап и СИтап, ТЕе РЕагтасо1о§1са1 Валз оГ ТйегареиИсл 7'11 еб., стр.35, МастШап РиЫ. Сотрапу, Канада (1985).
Алкил означает одновалентный прямой или разветвленный насыщенный углеводородный остаток, включающий только атомы углерода и водорода и содержащий от 1 до 12 атомов углерода. (Низш.)алкил означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают, без ограничения перечисленным, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, октил, додецил и т.п. или группы, указанные в описании заявки.
Алкилен означает прямой насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, например метилен, этилен, 2,2-диметилэтилен, пропилен, 2-метилпропилен, бутилен, пентилен и т. п. или группы, указанные в описании заявки.
- 2 009982
Алкокси означает группу формулы -Ο-Βζ, где Βζ означает алкильную группу, указанную выше. Примеры алкоксигруппы включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, изопропокси и т.п. или группы, указанные в описании заявки.
Антагонист означает соединение, которое снижает или предотвращает действие другого соединения или рецепторного участка, или, иными словами, имеет значение, известное специалисту в данной области, или значение, указанное, например, в монографии Сообшап и СПтап. Тйс Рйатшасо1од1са1 Ваак οί Тйетареибск, 7'1' еб., стр.35, МасшШап РиЫ. Сошрапу, Канада (1985).
Арил означает одновалентный циклический ароматический углеводородный радикал, включающий моно- или бициклический ароматический цикл. Арильная группа необязательно замещена одним, двумя или тремя, предпочтительно одним или двумя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей, если не указано иное, гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиол, тиоалкил, галоген, галогеналкил, нитро, амино, моноалкиламино, диалкиламино, пиперазинил или пиперидинил. Примеры арильной группы включают, без ограничения перечисленным, необязательно замещенный фенил и необязательно замещенный нафтил и т. п. или группы, указанные в описании заявки.
Циклоалкил означает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, включающий моно- или бициклический циклы. Циклоалкил необязательно замещен одним или более заместителями, причем каждый заместитель независимо означает, если не указано иное, гидрокси, алкил, алкокси, галоген, галогеналкил, амино, моноалкиламино или диалкиламино. Примеры циклоалкильной группы включают, без ограничения перечисленным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т. п. или группы, указанные в описании заявки.
Циклоалкилалкил означает радикал -В'В, где В' означает алкилен, а В означает циклоалкил, указанный выше или приведенный в описании заявки.
Патологическое состояние означает заболевание, состояние, симптом или показание.
Термин галоген означает заместитель фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.
Галогеналкил означает алкил, указанный выше, в котором 1 или более атомов водорода замещены одним или разными галогенами. Примеры галогеналкилов включают -СН2С1, -СН2СР3, -СН2СС13, перфторалкил (например, -СР3) и т.п. или группы, указанные в описании заявки.
Гетероарил означает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 12, предпочтительно от 5 до 10 атомов в цикле, включающий по меньшей мере один ароматический цикл и, кроме того, содержащий в цикле 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8 (остальные атомы в цикле являются атомами углерода). Гетероарил необязательно замещен одним, двумя или тремя, предпочтительно одним или двумя, наиболее предпочтительно одним заместителем, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил, пиперазинил, пиперидинил или карбониламино, предпочтительно галоген или алкил, если не указано иное. Примеры гетероарильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразинил, тиофенил, фуранил, пиранил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, бензофурил, бензотиофенил, бензотиопиранил, бензимидазолил, бензооксазолил, бензооксадиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензопиранил, изоиндолил и т.п. или группы, указанные в описании заявки.
Гетероциклоамино означает насыщенный цикл, где по меньшей мере 1 атом в цикле означает Ν, ΝΗ или Ν-алкил, а остальные атомы образуют алкиленовую группу или группы, указанные в описании заявки.
Гетероциклил означает одновалентный насыщенный остаток, включающий от одного до трех циклов, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома (выбранных из атомов азота, кислорода или серы). Гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя, предпочтительно одним или двумя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей гидрокси, алкил, алкокси, тиоалкил, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если не указано иное. Примеры гетероциклильных остатков включают, без ограничения перечисленным, морфолинил, пиперазинил, пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил и т.п. или группы, указанные в описании заявки.
Уходящая группа означает группу, название которой обычно ассоциируется с ее использованием в синтетической органической химии, т.е. означает атом или группу, которая замещается в условиях реакции замещения. Примеры уходящей группы включают, без ограничения перечисленным, галоген, алкан- или ариленсульфонилокси, такие как метансульфонилокси, этансульфонилокси, тиометил, бензолсульфонилокси, тозилокси и тиенилокси, дигалогенфосфиноилокси, необязательно замещенный бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п. или группы, указанные в описании заявки.
Модулятор означает соединение, которое взаимодействует с мишенью. Взаимодействие включает, без ограничения перечисленным, действие типа агониста, действие типа антагониста и т.п., как указано в описании заявки.
Необязательный или необязательно означает, что последующее событие или обстоятельство может произойти, но не обязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда это событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.
- 3 009982
Инертный органический растворитель или инертный растворитель означает растворитель, инертный в условиях описываемой в тексте реакции, включающий, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид, хлороформ, хлористый метилен или дихлорметан, дихлорэтан, диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п. Если не указано иное, растворители, использованные в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными растворителями.
Фармацевтически приемлемый означает материал, который используют при получении фармацевтической композиции и который обычно является безопасным, нетоксичным, безопасным в биологическом или ином отношении и включает материал, приемлемый как в ветеринарии, так и в фармацевтике.
Фармацевтически приемлемые соли соединения означают соли, которые являются фармацевтически приемлемыми и которые обладают необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Например, такие соли включают кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтоевая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, паратолуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и т.п., или соли, образующиеся при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла, ион алюминия, или при образовании протоном координационного соединения с органическим или неорганическим основанием. Приемлемые органические основания включают диэтаноламин, этаноламин, Ν-метилглюкамин, триэтаноламин, трометамин и т.п. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид алюминия, гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия.
Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли уксусной кислоты, соляной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, соли натрия, калия, кальция, цинка и магния.
Предполагается, что все ссылки на фармацевтически приемлемые соли включают сольватированные формы (сольваты) или кристаллические формы (полиморфы) указанной кислотно-аддитивной соли.
Пролекарство означает фармакологически неактивную форму соединения, которое подвергается метаболической трансформации ίη νίνο, например, под действием биологических жидкостей или ферментов после введения в организм субъекта с образованием фармакологически активной формы соединения, которая обеспечивает необходимое фармакологическое действие. Пролекарство может подвергаться метаболической трансформации до абсорбции, во время абсорбции, после абсорбции или в определенном органе. Хотя метаболическая трансформация многих веществ происходит, главным образом, в печени, в метаболизме могут принимать участие почти все остальные органы и ткани, прежде всего легкие. Пролекарственные формы соединений используются, например, с целью улучшения биодоступности, улучшения переносимости для субъекта, например маскирования или нейтрализации неприятных характеристик, таких как горький вкус, раздражение желудочно-кишечного тракта, изменение растворимости, например, при внутривенном введении, для обеспечения пролонгированного или замедленного высвобождения или доставки, для улучшения технологии переработки или обеспечения специфической доставки соединения. Ссылки в описании на любое соединение включают пролекарственные формы этого соединения.
Защитная группа означает группу, которая селективно блокирует одну реакционноспособную группу в полифункциональном соединении таким образом, что химическую реакцию можно провести избирательно по другой незащищенной реакционноспособной группе в соответствии с тем, как это принято в синтетической химии. Некоторые способы по настоящему изобретению рассчитаны на то, что защитные группы блокируют реакционноспособные атомы азота и/или кислорода, присутствующие в реагентах. Например, термин аминозащитная группа означает группы, предназначенные для защиты атома азота от нежелательных реакций при проведении синтезов. Примеры таких защитных групп включают, без ограничения перечисленным, трифторацетил, ацетамидо, бензил (Βη), бензилоксикарбонил (карбобензилокси, ί,'ΒΖ). параметоксибензилоксикарбонил, паранитробензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (ВОС) и т.п. Выбор защитной группы, которая удаляется в мягких условиях и устойчива в условиях данной реакции, представляется очевидным для специалиста в данной области.
Сольваты означает сольватированные формы, содержащие стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя. Некоторые соединения способны удерживать в кристаллической решетке фиксированное количество молекул растворителя, образуя сольват. Гидраты образуются в том случае, если в качестве растворителя используется вода, а алкоголяты образуются в том случае, если растворителем является спирт. Гидраты образуются благодаря комбинации 1 или более молекул воды с одной молекулой соединения, причем в указанной комбинации вода сохраняет молекулярную форму, та
- 4 009982 кую как Н2О, и такие комбинации могут существовать в виде одного или более гидратов.
Субъект означает млекопитающих и не млекопитающих. Млекопитающие означают любого члена класса млекопитающих, включая, без ограничения перечисленным, человека, нечеловекообразных приматов, таких как шимпанзе и другие виды мартышек и обезьян, сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи, домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки, лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки и т.п. Примеры не млекопитающих включают, без ограничения перечисленным, птиц и т.п. Термин субъект не означает конкретный возраст или пол.
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения патологического состояния является достаточным для излечения патологического состояния. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от типа соединения, патологического состояния, подлежащего лечению, тяжести болезни, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, от способа и формы введения, от мнения лечащего врача или практикующего ветеринара и других факторов.
Термины указанный выше или указанный в описании заявки при описании переменной включают (посредством ссылки) широкое определение переменной, а также предпочтительные, более предпочтительные и наиболее предпочтительные значения, если они упоминаются в тексте.
Терапия или лечение заболевания включает: (1) профилактику заболевания, т.е. предупреждение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который подвержен или предрасположен к заболеванию, но у которого не обнаруживаются или не проявляются симптомы заболевания; (2) подавление заболевания, т. е. остановку или подавление развития заболевания или его клинических симптомов, или (3) ослабление заболевания, например стимуляцию временной или долгосрочной регрессии заболевания или его клинических симптомов.
Термины обработка, контактирование и взаимодействие при описании реакции означают добавление или смешивание двух или более реагентов в соответствующих условиях с целью получения указанного и/или требуемого продукта. Предполагается, что реакция, по которой получают указанный и/или требуемый продукт, не обязательно происходит при непосредственной комбинации двух реагентов, добавляемых в начале процесса, т.е. в смеси может образоваться одно или более промежуточных соединений, из которых, в конечном счете, образуется указанный и/или требуемый продукт.
В общем случае, номенклатура, использованная в описании заявки, основана на программном обеспечении ΑυΤΟΝΟΜ™, версия 4.0 компьютерной системы института Бельштейна для формирования систематической номенклатуры ГОРАС. Приведенные в описании структуры получены с использованием программы 1818®, версия 2.2. Предполагется, что в приведенных структурах все свободные валентности у атома углерода, азота или кислорода заняты атомами водорода.
Первым объектом изобретения (I) являются соединения формулы
К9
I
N (К8К.7С)2 (СК5Кб)п
X
и их фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где т означает целое число от 0 до 3;
η означает 2 или 3;
р означает 2;
Υ означает -8(О2)-;
Ζ1 означает Ν;
В1 и В2 означают водород;
В3 означает фенил или нафтил, которые необязательно замещены галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, циано, пиперазинилом, метилсульфониламино, метилсульфонилом, аминокарбонилом, или означает хинолинил, изохинолинил, тиофенил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, имидазолил или
2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, которые необязательно замещены галогеном или алкилом;
каждый В4 независимо означает галоген, алкил или алкокси;
каждый В5, В6, В7 и В8 независимо означает водород или алкил; а
В9 означает водород или алкил.
- 5 009982
В объем настоящего изобретения включены соли соединений формулы I.
В другом варианте изобретения соединения формулы I имеют формулу
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, т, п, р и Υ имеют значения, указанные выше.
Еще в одном варианте изобретения соединения формулы I имеют формулу
К9
I
N (К8К7С)2<^ (СК5К6)п
N
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, т, п, р и Υ имеют значения, указанные выше.
Более конкретно, если п равно 2, р равно 2, Υ означает -8(О2)-, а К1, К2, К5, К6, К7 и К 8 означают водород, то соединения формулы I имеют формулу
где К3 и К9 имеют значения, указанные выше.
Еще в одном варианте изобретения К3 означает необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный нафтил. Более предпочтительно К3 означает фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метансульфонилфенил, 2-карбамоилфенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил, 3-фторфенил, нафтил, 2,4-дифторфенил, 2-цианофенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2-метил-5-фторфенил или 5-хлорнафтил.
В другом варианте изобретения К3 предпочтительно означает фенил или галогензамещенный фенил. Более предпочтительно К3 означает фенил, 2-хлорзамещенный фенил или 2-фторзамещенный фенил.
Кроме того, комбинации предпочтительных групп, указанных выше, образуют другие предпочтительные варианты осуществления изобретения. Благодаря этому настоящее изобретение включает множество предпочтительных соединений.
Типичные соединения формулы I по настоящему изобретению приводятся в табл. 1. В таблице также приводятся номера примеров, в которых описано получение указанных соединений.
- 6 009982
Таблица 1
№ Название(Аи1опот®) Пример Структура
1 4-Бензолсульфонил-6-метил-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 /---\ °ν 0 О Ν-8 сн3
2 4-(2-Хлорбензолсульфонил)-6м етил-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин 1 X? ю/ С1 сн3
3 4-(3,4- Дихлорбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 3 -о-Хгх° сн3
4 4- (4-Хлорбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 3 ηνΑ ν°'θα сн3 и
5 4-(4-Хлорбензолсульфонил)-8(3,5 -диметилпиперазин-1 -ил)-6метил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 3 сн, А о А3 сн3
6 6-Хлор-4-(2хлорбензолсульфонил)-8п иперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 3 ХХ?СО С1
7 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-6в иперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 0=8=0 ά.
8 4-(2-Хлорбензолсульфонил)-6пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ,.χΧ ΗΝ, > 0=8=0 ό
9 4-(2-Хлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ην^Α ο^Α ΧαΛ α и X
10 4-(4-Хлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 /~х ίί /X Ο ν-8—(ζ у—С1 »о-Ъй
И 4-(4-Метоксибензолсульфонил)- 8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин 1 Α-\ 9 ,СН3 0 Ν-8—У-0 /-Ν Μ Ο ΗΝ^ Ζ Ν \ /
12 8-Пиперазин-1-ил-4-(хинолин- 8-сульфонил)-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 Ο Ν-8—/ /) \___/ II \___// Γ~\ /Г\ 0 ΗΤξ__/^~\
13 4-(3,4- Дихлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 Αλ /А 0 ΗΝ^ Ζ^~~\ /
- 7 009982
14 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 уУНр 0
15 4-(3,5- Дихлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ΗΝ^ /Ν~\ / С1
16 4-(2,3- Дихлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 С1 О’ЙУ / \ / у. ° ΗΝ\ Ζ Ν~\ /
17 4-(2,6- Дихлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 О 4N-8—^ Ч Г~\ УЧ ° ΗΝ^ Ζ Ν \ / С1
! 18 4-(2,4- Дихлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 аа ° )=\_ ΗΝ^ /Ν—у
19 4-(4-Хлорбензолсульфонил)-6пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н!бензо[1,4]оксазин 1 (| о°
20 К-[3-(8-Пиперазин-1-ил-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4сульфонил)фенил]метансульфонамид 2 ΗΝ N —4 /) ДН °Х=О сн3
21 Ь[-[2-(8-Пиперазин-1-ил-2,3- дигидробензо[1,4]оксазин-4|сульфонил)фенил]м етансульфонамид 2 οχρ ΗΝ^ /Ν—ΗΝ о о'-ОИз
22 2-(8-Пиперазин-1-ил-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4сульфонил)бензамид 1 0_Ν-87Χ нт/ Ν—/ \ 0=\ \—/ О мн2
23 4-(3-Метансульфонил- бензолсульфонил)-8-пиперазин- 1 -ил-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 1 ОтЦо ΧΟΛΟ О-5СН3
24 6-Хлор-4-(4-метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин- 1 -ил-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 1 Н3С 8=0 0” О N-,8 аа уу °'° С1
25 4-Бензолсульфонил-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 0 0 Ν-.8. АА _)={ О θ ирги
26 4-(2-Фторбензолсульфонил)-8пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ,^0 0 Ν-8 Р ГА УК θ θ
27 4-(3-Фторбензолсульфонил)-8п иперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 Р о О Ν-8 / \ _УЧ °'°
28 4-Бензолсульфонил-6-хлор-8пиперазин-1 -ил-3,4-диги дро-2Нбензо[1,4]оксазин 3 ) г-\ /Р/=\ уц <3 АА С1
- 8 009982
29 6-Хлор-4-(2фторбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 3 /—\ Л=\ “Ал/ С1
30 6-Хлор-4-(нафталин-1 сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 3 ноЛ° о С1
31 4-(2-метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин- 1 -ил-3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 1 ΛΑ п /=\ аа /Ч 0 / ΗΝ Ν—е Α 4=7 сн3
32 6-Хлор-8-пиперазин-1-ил-4- (гиофен-2-сульфонил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 ΗΝ Ν—(ζ х> м С1
33 6-Хлор-8-пиперазин-1 -ил-4- (хинолин-8-сульфонил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 “ОЧд ° Ό С1
34 6-Хлор-4-(3фторбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 Р н 5Л=/ ΗΝ^ ? Ν \ / С1
35 6-Хлор-4-(2,4дифторбензолсульфонил)-8п иперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 Р ГА и О N—8—4 У-Р » К ΗΝ^ Ζ Ν \ / С1
36 6-Хлор-4-(5-хлортиофен-2сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил3.,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 1 га ТО 0 N-8—4. 1 га УЧ θ ΗΝ^ /Ν~\ Э С1
37 6-Хлор-4-(3хлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 3 С1 0 4Ν-8— АА Μ ΗΝ^__/Ν С1
38 6-Хлор-4-(2,3дихлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 С1 НА-А 0 С1
39 2-(6-Хлор-8-пиперазин-1-ил- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4сульфонил)бензонитрил 1 ν - А А ΗΝ^ ? Ν \ / С1
40 6-Хлор-4-(2-хлор-4фторбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 С1 0 4ЧЧЧ~Р ™А -А & м С1
41 6-Хлор-4-(5-фтор-2метилбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 н3с оА-Ца УЧ, °А> ΗΝ^ /Ν—2 Р С1
42 6-Хлор-4-(5-хлорнафталин-1сульфонил)-8-пиперазин-1-ил3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 1 </ 4нЧ~Ч 0 Са С1
- 9 009982
43 6-Хлор-4-(изохинолин-5сульфонил)-8-пиперазин-1-ил3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин 1 (/ 4Ν-8—/ Э С1
44 4-(Бензо[1,2,5]тиадиазол-4сульфонил)-6-хлор-8пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 О-НЭ -----г^· /А ° ΗΝ^ Ζ Ν~\ С1
45 6-Хлор-4-( 1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 АЛТ С1
46 4-(Бензо[1,2,5]оксадиазол-4сульфонил)-6-хлор-8пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 /“Ά ° О ΝΑ \ / УЧ ° уч ΗΝ Ν—С х> Ν, ,Ν \__/ \=( О С1
47 4 -(2-Фторбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин 1 /—\ 2,о О N-8' Г сн3
48 2-(6-Метил-8-пиперазин-1-ил- 2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4сульфонил)бензонитрил 1 Р.о /Г О Ν-3·/' сн3
49 6-Метил-8-пиперазин-1 -ил-4- (тиофен-2-сульфонил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 сн3 О Ν-8-νΙΙ х' о
50 6-Метил-8-пиперазин-1-ил-4(хинолин-8-сульфонил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 сн3 н+э ьу
51 4-(3-Фторбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1-ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 V-/ 0
52 4-(2,4- Дифторбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1-ил-3,4дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин 1 А’ 0 р'
53 4-(2-Хлор-4фторбензолсульфонил)-6-метил8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазин 1 сн3 нО'А-ЦУ' °С1
54 4-(5-Фтор-2метилбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин 1 сн3 о А н3с
55 4-(Изохинолин-5-сульфонил)-6метил-8-пиперазин-1-ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 сн3 До, гд
56 6 -Метил-4-( 1 -метил-1Нимидазол-4-сульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 сн3 ΗΝ0Ν-Ο о Ν=1 о ,ν-οΆν. \—/ о снз
- 10 009982
57 4-(2-Фторбензолсульфонил)-6метокси-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 ΗΝ'Χ О^| ,о Г л °'СН,
58 6-Хлор-4-(2фторбензолсульфонил)-8-(4метилпиперазин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[ 1,4]оксазин 1 НэС'«х οΥ4» ψ θ ° С1
59 6-Фтор-4-(2фторбензолсульфонил)-8п иперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 - Я ° ΗΝ^__у > Р
60 4 -(3 -Метансульфонилбензолсульфонил)-8-(4метилпиперазин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 М 00 °о
61 6-Хлор-8-(4-метилпиперазин-1ил)-4-(нафталин-2-сульфонил)- 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ν» С1
62 4-Бензолсульфонил-8-(4метилпиперазин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 Η’°Ύ Л и °
63 4-(2-Фторбензолсульфонил)-8(4-метилпиперазин-1 -ил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 Η,εΌ р л ЛА О' 0
64 4-Бензолсульфонил-6-метокси- 8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин 1 сГАХЗ о-сн3
65 4-Бензолсульфонил-6-фтор-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 N-3^0 н<>лИ> Р
66 2-(8-Пиперазин-1-ил-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4сульфонил)фенол 1 °Н°\
67 4-(2-Метоксибензолсульфонил)- 8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин 1 ,сн3
68 4-(2,3- Дигидробензо[1,4]диоксин-6сульфонил)-6-метокси-8в иперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 03-зЛ02 °~сн3
69 4-(2,3- Дигидробензо[1,4]диоксин-6сульфонил)-6-фтор-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 Е
70 6-Метокси-4-(нафталин-1 сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ндд 3 О <Υ ° Μ
71 4-(2-Хлорбензолсульфонил)-6метокси-8-пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 Η’% ΗΝΧ ογΝ ο ά
- 11 009982
72 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-6метокси-8-пиперазин-1 -ил-3,4д игидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 н’% °3^
73 4-(5-Фтор-2метилбензолсульфонил)-6метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 н,с 9 г О ьУ
74 6-Метокси-8-пиперазин-1-ил-4(толуол-2-сульфонил)-3,4дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин 1 н3с о 0 у
75 2-(6-Метил-8-пиперазин-1 -ил- 2,3 -дигидробензо[1,4]оксазин-4сульфонил)фснол 1 но сн3
76 6-трет-Бутил-4-(2фторбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин 1 ΗΝ^ 0^4 р 4¾
77 6-Пиперазин-1 -ил-4-(4пиперазин-1-илбензолсульфонил)-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазин 1 „о-Др
78 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-8- 11,4] диазепан-1 -ил-3,4-дигидро- 2Н-бензо[1,4]оксазин 3 ΟΉ'Ή»
Другим объектом настоящего изобретения является композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы I и фармацевтически приемлемый носитель.
Другим объектом изобретения является способ получения соединения формулы I.
Соединения по настоящему изобретению получают различными методами, показанными на схемах и описанными ниже.
Исходные материалы и реагенты, которые используются при получении указанных соединений, являются коммерческими препаратами, поставляемыми фирмами, такими как АИпсЕ Сйет1са1 Со., или их получают методами, известными специалисту в данной области, по методикам, описанным в литературе, такой как Незег и Безег'з КеадепЫ Гог Огдашс 8упШез18, ^йеу & 8опз, Νο\ν Υ()γ1<, т.1-15 (1991), Кодд'з Сйет181гу оГ СагЬоп Сотроипдз, Е1зеу1ег 8с1епсе РиЫЕйегз, т.1-5 и 8ирр1етеп1а1 (1989) и Огдашс Кеасйопз, ^Неу & 8опз: Νλχ Υ()γ1<, т.1-40 (1991). Следующие схемы реакций лишь иллюстрируют некоторые методы синтеза соединений по настоящему изобретению, а различные модификации этих схем реакций могут быть разработаны и предложены специалистом в данной области со ссылкой на материалы настоящей заявки.
Исходные материалы и промежуточные соединения в указанных схемах реакций можно получить и при необходимости очистить соответствующими способами, включая, без ограничения перечисленным, фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы можно охарактеризовать соответствующими методами, включая физические константы и спектральные данные.
Если не указано иное, описанные реакции предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа при атмосферном давлении и при температуре от приблизительно -78 до приблизительно 150°С, более предпочтительно от приблизительно 0 до приблизительно 125°С и наиболее предпочтительно и обычно при комнатной температуре, например при 20°С.
В одном варианте изобретения соединения формулы I получают при взаимодействии галогенарила формулы VI
- 12 009982
с соединением формулы Κ.3-Υ-\ν с образованием соединения, содержащего галогенированный фенил, формулы VII
Реакции конденсации соединения формулы VI с соединением формулы Κ.3-Υ-\ν проводят в условиях, описанных выше для конденсации соединения формулы V с указанным активированным реагентом конденсации.
Затем полученное соединение формулы VII, содержащее галогенированный фенил, конденсируют с гетероциклильным соединением формулы
К9
I /Ν\ (К8К7С)2 (СК5К6)п \ / N I н VIII в присутствии катализатора конденсации с образованием соединения формулы I. Реакцию проводят в условиях, описанных выше для конденсации соединения формулы II с соединением формулы III.
Более подробно условия получения соединений формулы I описаны в разделе Примеры.
Соединения по изобретению проявляют селективность в отношении рецептора 5-НТ6 и могут применяться для лечения некоторых нарушений ЦНС, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, тревога, депрессия, маниакальная депрессия, психоз, эпилепсия, навязчивые компульсивные нарушения, мигрень, болезнь Альцгеймера (для усиления познавательной способности), нарушения сна, нарушения питания, такие как анорексия и булимия, приступы паники, нарушение в форме гиперактивности при недостатке внимания (ΑΌΗΌ), недостаток внимания (ΑΌΌ), синдром отмены при злоупотреблении лекарственными средствами, такими как кокаин, этанол, никотин и бензодиазепины, шизофрения, и также нарушений, ассоциированных с травмой спинного мозга и/или травмой головного мозга, такой как гидроцефалия. Кроме того, предполагается, что такие соединения могут применяться для лечения некоторых нарушений желудочно-кишечного тракта, таких как функциональное нарушение кишечника.
Фармакологические свойства соединений по настоящему изобретению исследуют по известным методикам. Методика определения сродства анализируемых соединений с рецептором 5-НТ6 по связыванию радиоактивно меченного лиганда ίη νίίτο и методика проведения функциональных испытаний описаны в примере 4.
Настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение по изобретению или фармацевтически приемлемую соль, в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем и необязательно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами.
В общем случае, соединения по настоящему изобретению вводят в терапевтически эффективном количестве любыми приемлемыми способами введения, принятыми для агентов аналогичного назначения. Пригодные дозы обычно составляют 1-500 мг в сутки, предпочтительно 1-100 мг в сутки и наиболее предпочтительно 1-30 мг в сутки, в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть излечиваемого заболевания, возраст и относительное состояние здоровья субъекта, активность используемого соединения, способ и форма введения, показания, на основании которых назначается введение лекарственного средства, опыт и квалификации лечащего врача. Специалист по указанным заболеваниям без особых экспериментов, на основании своего опыта и описания настоящего изобретения, сможет определить терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению, необходимое для данного заболевания.
- 13 009982
В общем случае, соединения по настоящему изобретению вводят в виде фармацевтических композиций, включающих композиции, пригодные для перорального (включая трансбуккальный и сублингвальный (подъязычный)), ректального, назального, местного, легочного, вагинального или парентерального (включая внутримышечный, внутриартериальный, подоболочечный, подкожный и внутривенный) способов введения или в форме, пригодной для введения ингаляционным способом или вдуванием. Предпочтительным способом введения обычно является пероральный способ при соответствующей суточной схеме приема лекарственного средства, которая назначается в соответствии с тяжестью заболевания.
Соединение или соединения по настоящему изобретению в смеси с одним или более соответствующих адъювантов, носителей или разбавителей можно изготовлять в форме фармацевтических композиций и стандартных доз. Фармацевтические композиции и стандартные дозы могут включать соответствующие ингредиенты в соответствующих пропорциях, могут содержать или не содержать дополнительные активные соединения или составные части, а стандартные дозы могут содержать любое приемлемое эффективное количество активного ингредиента в соответствии с назначенной суточной схемой применения лекарственного средства. Фармацевтические композиции могут использоваться в виде твердых форм, таких как таблетки или заполненные капсулы, в виде полутвердых, порошкообразных составов пролонгированного действия, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или заполненных капсул для перорального введения; или в форме суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в форме стерильных инъекционных растворов для парентерального введения. Для типичных стандартных доз пригодны составы, содержащие в таблетке приблизительно 1 мг активного ингредиента или, в более общем виде, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг.
Соединения по настоящему изобретению можно изготовить в виде множества форм для перорального введения. Фармацевтические композиции и дозировки могут включать в качестве активного компонента соединение или соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые носители могут иметь твердую или жидкую консистенцию. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы, замасливатели, суспендирующие агенты, связующие агенты, консерванты, дезинтегрирующие агенты или инкапсулирующий материал. При изготовлении в виде порошков носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. При изготовлении таблеток активный компонент обычно смешивают с носителем, содержащим связующий компонент в соответствующей пропорции, и прессуют в таблетки необходимой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от приблизительно 1 до приблизительно 70% активного соединения. Пригодные носители включают, без ограничения перечисленным, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Предполагается, что термин препарат включает композицию активного соединения с инкапсулирующим материалом-носителем, при условии, что капсула содержит активный компонент в смеси с носителями или без них, причем активный компонент окружен носителем, который контактирует с активным компонентом. Аналогичное определение относится к облаткам и лепешкам. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки представляют собой твердые формы, пригодные для перорального введения.
Другие формы, пригодные для перорального введения, включают жидкие формы препаратов, включающие эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии или твердые формы препаратов, которые непосредственно перед применением переводят в жидкую форму. Эмульсии можно получать в растворах, например в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие агенты, например такие, как лецитин, моноолеат сорбита или аравийская камедь. Водные растворы получают, растворяя активный компонент в воде и добавляя соответствующие красители, ароматизаторы, стабилизаторы и загустители. Водные суспензии готовят диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде, содержащей вязкий материал, такой как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и прочие известные суспендирующие агенты. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, наряду с активным компонентом, красители, ароматизаторы, стабилизирующие агенты, буферные вещества, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и т. п.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме для парентерального введения (например, инъекцией, например инъекцией струйным вливанием или непрерывным вливанием) и можно поставлять в форме стандартной дозы в ампулах, одноразовых шприцах, небольших контейнерах для вливания или контейнерах с несколькими дозами, содержащих консервант. Композиции могут иметь форму суспензий, растворов или эмульсий в масляном или водном связующем, например растворов в водном полиэтиленгликоле. Примеры масляных или неводных носителей, разбавителей, растворов или связующих включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и сложные эфиры органических кислот, пригодные для инъекций (например, этилолеат), и могут
- 14 009982 содержать дополнительные компоненты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме, полученной выделением стерильного твердого вещества в асептических условиях или лиофилизацией раствора, для смешивания перед употреблением с соответствующим носителем, например стерильной, апирогенной водой.
Соединения по настоящему изобретению можно получать для местного нанесения на эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов или в виде чрескожного пластыря. Например, мази и кремы получают на водной или масляной основе при добавлении пригодных загустителей и/или желирующих агентов. Лосьоны получают на водной или на масляной основе, кроме того, обычно содержащей один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или красителей. Составы, пригодные для местного введения в ротовую полость, представляют собой лепешки, включающие активные ингредиенты в смеси с ароматизированной основой, обычно с сахарозой и аравийской камедью или трагакантом; пастилки, включающие активный ингредиент на инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и раствор для полоскания, включающий активный ингредиент в соответствующем жидком носителе.
Соединения по настоящему изобретению можно получать в форме суппозиториев. Низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют, а затем в нем равномерно диспергируют активный компонент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь выливают в формы соответствующего размера и охлаждают для приобретения твердой консистенции.
Соединения по настоящему изобретению можно получать для вагинального введения. Пригодными являются вагинальные суппозитории, тампоны, кремы, гели, пасты, пены и спреи, содержащие наряду с активным ингредиентом носители, известные в данной области техники.
Соединения по настоящему изобретению можно получать для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость обычными способами, например капельницей, пипеткой или спреем. Составы могут поставляться в форме, содержащий одну или несколько доз. В случае капельницы или пипетки пациенту вводят определенный объем раствора или суспензии. Аэрозоли вводят дозирующим пульверизатором.
Соединения по настоящему изобретению можно получать для аэрозольного введения, прежде всего, в дыхательные пути, включая интраназальное введение. Обычно частицы соединения имеют небольшие размеры, например приблизительно 5 или менее мкм. Такой размер частиц получают известными методами, например измельчением на микронной коллоидной мельнице (микронизацией). Активный ингредиент получают в герметичной упаковке с соответствующим газом-вытеснителем, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан, или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода, или другой приемлемый газ. Аэрозоль может также содержать ПАВ, такое как лецитин. Доза лекарственного средства регулируется дозирующим клапаном. В другом варианте активные ингредиенты готовят в форме сухого порошка, например порошкообразной смеси соединения с соответствующей порошкообразной основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (ПВП). В полости носа порошкообразный носитель образует гель. Порошкообразную композицию можно изготовить в виде стандартной дозы, например в капсулах или картриджах, например, в желатиновой или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить ингалятором.
При необходимости составы можно получать с энтеросолюбильным покрытием для введения с замедленным или регулируемым высвобождением активного ингредиента. Например, соединения по настоящему изобретению можно получать в виде систем для чрескожной и подкожной доставки. Эти системы обладают преимуществом в тех случаях, когда необходимо замедленное высвобождение соединения или если решающим фактором является согласие пациента с назначенным курсом лечения. В чрескожных системах доставки соединение часто фиксируют на твердой подложке, которую наклеивают на кожу. Указанное соединение может также находиться в комбинации с усилителем всасывания, например азоном (1-додецилазациклогептан-2-он). Системы замедленного высвобождения вводятся подкожно в субдермальный слой хирургом или с использованием инъекции. В подкожных имплантатах соединение включено в липидную растворимую мембрану, например в силиконовый каучук, или биодеградируемый полимер, например полимолочную кислоту.
Фармацевтические препараты предпочтительно представляют собой стандартные лекарственные формы. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная форма может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или лепешку или может представлять собой упаковку, содержащую определенное количество любой из указанных форм.
Прочие фармацевтически приемлемые носители и их составы описаны в книге Кештдоп, ТЬе §аеисе аиб Ргасбсе о£ Рйагтасу, еб. Ьу Е.^. Майш, Маск РиЫЩйшд Сотраиу, Ι9'1' ебйюи, Еайои, Реиыкаша (1995).
- 15 009982
Типичные фармацевтические составы, содержащие соединение по настоящему изобретению, описаны в примерах 6-12.
Примеры
Пример 1.
В примере описан способ получения соединений формулы I по следующей схеме.
Стадия 1.
Способ А. Синтез бензилового эфира 8-бром-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты.
К раствору 8-бром-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (2,85 г, 0,01 моля) в смеси этилацетата (30 мл) и 10% раствора гидроксида натрия (30 мл) (1:1) добавляли по каплям бензилхлорформиат (1,877 г, 0,011 моля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем слои разделяли, органическую фазу промывали водой (2x50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), сушили (К2СО3) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: гексан/этилацетат, 7:3, об./об.), при этом получали бензиловый эфир 8-бром-6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты в виде масла (3,47 г, 98%). Продукт перекристаллизовывали из этанола/воды. 1пл. 95,0-97,7°С. МС: 383 (МН+).
По аналогичной методике получали бензиловый эфир 8-бром-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (81%), бензиловый эфир 8-бром-6-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 8-бром-6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты и бензиловый эфир 8-бром-6-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты.
Способ Б. Синтез бензилового эфира 8-бром-6-метил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты.
К раствору 8-бром-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (1,78 г, 0,007 моля) и пиридина (1,06 г, 0,013 моля) в дихлорметане (40 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота добавляли по каплям раствор бензилхлорформиата (1,32 г, 0,008 моля) в дихлорметане (20 мл) и смесь перемешивали
- 16 009982 при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли 10% соляную кислоту, слои разделяли, органическую фазу промывали водой (2x50 мл), сушили (№28О|) и концентрировали, при этом получали бензиловый эфир 8-бром-6-метил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (2,34 г, 96%), который использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
Стадия 2. Синтез 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-карбоновой кислоты.
С1
В трехгорлую колбу помещали трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (21,5 мг, 0,024 ммоля, 2 мол.% Рй), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (36,4 мг, 0,059 ммоля, 5 мол.%), трет-бутоксид натрия (159 мг, 1,65 ммоля) и через смесь пропускали ток азота. Затем добавляли раствор бензилового эфира 8бром-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (450 мг, 1,18 ммоля) и трет-бутиловго эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (263 мг, 1,41 ммоля) в толуоле (2 мл). Смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 12 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в этилацетат, фильтровали через целит и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 7:3, об./об.), при этом получали бензиловый эфир 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла (275 мг, 48%). МС: 488 (МН+).
По аналогичной методике при использовании соответственно замещенного метил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазина получали следующие соединения:
бензиловый эфир 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (66%), бензиловый эфир 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-метил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-карбоновой кислоты (58%), бензиловый эфир 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-карбоновой кислоты и бензиловый эфир 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-трет-бутил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты.
По аналогичной методике при замене 1 8-бром-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина на стадии 1 на 6-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин получали бензиловый эфир 6-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты.
Стадия 3.
Способ А. Синтез трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (К1 означает С1).
Раствор бензилового эфира 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-карбоновой кислоты (870 мг, 1,79 ммоля) в этаноле (10 мл) гидрировали при атмосферном давлении в присутствии 10% Рй/С (75 мг) в течение 0,5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 1:1, об./об.), при этом получали трет-бутиловый эфир 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде пены белого цвета (450 мг, 71%). МС: 354 (МН+).
По аналогичной методике получали следующие соединения:
- 17 009982 трет-бутиловый эфир 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (95%), МС: 320 (МН+), трет-бутиловый эфир 4-(6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты (95%), МС: 334 (МН+) и трет-бутиловый эфир 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Способ Б. Синтез трет-бутилового эфира 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)-пиперазин-1карбоновой кислоты (Κι означает Н).
Раствор бензилового эфира 8-(4-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил)-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4] оксазин-4-карбоновой кислоты (640 мг, 1,32 ммоля) в этаноле (10 мл) гидрировали при 50 фунтов/кв.дюйм в присутствии палладия на угле в течение 12 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали, при этом получали трет-бутиловый эфир 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества светло-желтого цвета (350 мг, 84%). МС: 320 (МН+).
По аналогичной методике получали следующие соединения:
трет-бутиловый эфир 4-(6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1 -карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и трет-бутиловый эфир 4-(6-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Стадия 4. Синтез 6-хлор-4-(3-метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Нбензо [1,4] оксазина.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1карбоновой кислоты (101 мг, 0,285 ммоля) и пиридина (50 мг, 0,628 ммоля) в дихлорметане (2 мл) на ледяной бане в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 3-метансульфонилбензолсульфонилхлорид (80 мг, 0,314 ммолей) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем к смеси добавляли воду, слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили Ща28О4) и концентрировали, при этом получали трет-бутиловый эфир 4-[6-хлор-4-(3-метансульфонилбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил]пиперазин1-карбоновой кислоты в виде масла (150 мг, 91%).
Неочищенный продукт растворяли в этаноле (1 мл) и добавляли 10% раствор хлористого водорода в этаноле (1 мл). Смесь нагревали на паровой бане в течение 15 мин. При охлаждении до комнатной температуры в смеси выпадали кристаллы белого цвета, которые отделяли фильтрованием, промывали холодным этанолом и высушивали в вакууме, при этом получали гидрохлорид 6-хлор-4-(3-метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета (130 мг, 95%). !пл. 147,2-153°С. МС: 472 (МН+).
По аналогичной методике при замене 3-метилсульфонилбезолсульфонилхлорида на соответствующие арилсульфонилхлориды и при последующем удалении защитных групп в трифторуксусной кислоте получали следующие соединения:
трифторацетат 6-хлор-4-(3 -фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 412 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, мС: 430 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, МС: 463 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 447 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 447 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(5-хлорнафталин-1-сульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 479 (МН+), трифторацетат 6-хлор-8-пиперазин-1 -ил-4-(хинолин-8-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 445 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(изохинолин-5-сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]ок
- 18 009982 сазина, МС: 445 (МН+), трифторацетат 2-(6-хлор-8-пиперазин-1 -ил-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-сульфонил)бензонитрила, МС: 419 (МН+), трифторацетат 6-хлор-8-пиперазин-1-ил-4-(тиофен-2-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, трифторацетат 4-(бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил)-6-хлор-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 452 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4 -(1 -метил-1 Н-имидазол-4-сульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро -2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 398 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, МС: 435 (МН+), трифторацетат 4-(бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфонил)-6-хлор-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазина, МС: 436 (МН+), трифторацетат 6-хлор-4-(4-метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазина.
По аналогичной методике при замене трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты на стадии 2 на Ν-метилпиперазин, при использовании соответствующих арил- или гетероарилхлоридов на стадии 4 и при последующем удалении защитных групп в НС1 получали следующие соединения:
гидрохлорид 6-хлор-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(нафталин-2-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазина, МС: 457 (МН+), гидрохлорид 6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазина, МС: 425 (МН+).
Кроме того, 6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазин получали по реакции 6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазина с формальдегидом в водной среде в присутствии №1ВН(ОАс)3. Аналогичным образом 6-хлор-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(нафталин-2-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин получали по реакции 6-хлор-4-(нафталин-1-сульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина с формальдегидом и №1ВН(ОАс)3 в водной среде.
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, при замене 3-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида на соответствующие арил- или гетероарилсульфонилхлориды и при последующем удалении защитных групп в трифторуксусной кислоте или при нагревании в растворе хлористого водорода в этаноле получали следующие соединения:
трифторацетат 4-(4-хлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 390 (МН+), трифторацетат 4-(3-хлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 390 (МН+), трифторацетат 4-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 429 (МН+), трифторацетат 4-(2,3-дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 429 (МН+), трифторацетат 4-(2,6-дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 429 (МН+), трифторацетат 4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 429 (МН+), трифторацетат 4-(3,5-дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 429 (МН+), трифторацетат 4-(4-метоксибензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 429 (МН+), трифторацетат 8-пиперазин-1-ил-4-(хинолин-8-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 411 (МН+), гидрохлорид 4-бензолсульфонил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 235,8-239,5°С, МС: 360 (МН+), гидрохлорид 4-(2-хлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 246,9-248,8°С, МС: 390 (МН+), гидрохлорид 4-(3-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 186,6-187,9°С, МС: 378 (МН+), гидрохлорид 4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 258,7-259,4°С, МС: 378 (МН+), гидрохлорид 4-(3 -метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 193,9-203,8°С, МС: 438 (МН+), гидрохлорид 4-(2-метансульфонилбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] ок- 19 009982 сазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 168,7-171,9°С, МС: 438 (МН+), гидрохлорид 4-(2,3 -дихлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 266,9-271,9°С, МС: 429 (МН+), гидрохлорид 2-(8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)фенола, МС: 374 (МН4), гидрохлорид 4-(2-метоксибензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 388 (МН+), гидрохлорид 6-пиперазин-1 -ил-4-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 443 (МН4),
2-(8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-сульфонил)бензамид.
Аналогичным образом при замене бензилового эфира 8-бром-6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-карбоновой кислоты и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты на стадии 2, соответственно, на бензиловый эфир 8-бром-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты и метилпиперазин, при последующем использовании на стадии 4 соответствующего арилсульфонилхлорида и при последующем удалении защитных групп получали следующие соединения:
гидрохлорид 4-(3-метансульфонилбензолсульфонил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, МС: 451 (МН+), гидрохлорид 4-бензолсульфонил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 372 (МН4), гидрохлорид 4-(2-фторбензолсульфонил)-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 390 (МН4).
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 4-(5-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, при замене 3-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида на соответствующие арил- или гетероарилсульфонилхлориды и при последующем удалении защитных групп в трифторуксусной кислоте или при нагревании в растворе хлористого водорода в этаноле получали следующие соединения:
трифторацетат 4-(2-фторбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 390 (МН4), трифторацетат 2-(6-метил-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо [1,4]оксазин-4-сульфонил)бензонитрила, МС: 397 (МН4), трифторацетат 6-метил-8-пиперазин-1-ил-4-(тиофен-2-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 379 (МН4), трифторацетат 6-метил-8-пиперазин-1 -ил-4-(хинолин-8-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 424 (МН4), трифторацетат 4-(3 -фторбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 390 (МН4), трифторацетат 4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, МС: 408 (МН+), трифторацетат 4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазина, МС: 425 (МН4), трифторацетат 4-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, МС: 404 (МН4), трифторацетат 4-(изохинолин-5-сульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 424 (МН4), трифторацетат 6-метил-4-(1-метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, МС: 376 (МН4), трифторацетат 4-бензолсульфонил-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, трифторацетат 4-(2-хлорбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазина, трифторацетат 2-(6-метил-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)фенола.
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 4-(6-метокси-3,4-дигидро-2Н-бензо [1.4] оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, при замене 3-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида на соответствующие арил- или гетероарилсульфонилхлориды и при последующем удалении защитных групп в трифторуксусной кислоте или при нагревании в растворе хлористого водорода в этаноле получали следующие соединения:
гидрохлорид 4-(2-фторбензолсульфонил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 406 (МН4), гидрохлорид 4-бензолсульфонил-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 388 (МН4), гидрохлорид 4-(2,3 -дигидробензо [1,4]диоксин-6-сульфонил)-6-метокси-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 447 (МН4), трифторацетат 6-метокси-4-(нафталин-1-сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]ок
- 20 009982 сазина, МС: 439 (МН4), трифторацетат 4-(2-хлорбензолсульфонил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 423 (МН+), трифторацетат 4-(3-хлорбензолсульфонил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 423 (МН+), трифторацетат 4-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 420 (МН+), трифторацетат 6-метокси-8-пиперазин-1-ил-4-(толуол-2-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 402 (МН4).
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 4-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, при замене 3-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида на соответствующие арил- или гетероарилсульфонилхлориды и при последующем удалении защитных групп в трифторуксусной кислоте или при нагревании в растворе хлористого водорода в этаноле получали следующие соединения:
гидрохлорид 6-фтор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 394 (МН4), гидрохлорид 4-бензолсульфонил-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 376 (МН4), гидрохлорид 4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-сульфонил)-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 434 (МН4).
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 4-(6-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты, при замене 3-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида на соответствующие арил- или гетероарилсульфонилхлориды и при последующем удалении защитных групп в трифторуксусной кислоте или в нагретом растворе хлористого водорода в этаноле получали гидрохлорид 6-трет-бутил-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 433 (МН4).
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира 4-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты и при замене 3-метилсульфонилбензолсульфонилхлорида на соответствующие арилсульфонилхлориды получали следующие соединения:
гидрохлорид 4-(3-хлорбензолсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, 1ш. 192,3-201,0°С, МС: 390 (МН4), гидрохлорид 4-(2-хлорбензолсульфонил)-6-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, 1ш. 180,1-186,1°С, МС: 390 (МН4), гидрохлорид 4-(4-хлорбензолсульфонил)-6-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина, МС: 390 (МН4), гидрохлорид 6-пиперазин-1-ил-4-(4-пиперазин-1-илбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина, МС: 440 (МН4).
Пример 2. Синтез Ы-[3-(8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)фенил]метансульфонамида.
Стадия 2
- 21 009982
К раствору трет-бутилового эфира 4-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (161 мг, 0,504 ммоля) и пиридина (88 мг, 1,11 ммоля) в дихлорметане (2 мл) на ледяной бане в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 3-нитробензолсульфонилхлорид (122,9 мг, 0,55 ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем к смеси добавляли воду, органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили )|) и концентрировали, при этом получали трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-нитробензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде масла (260 мг). МС: 505 (МН+).
Стадия 2.
Раствор неочищенного продукта, полученного по методике а, в этаноле (5 мл) гидрировали при атмосферном давлении в присутствии 10% Рб/С (50 мг) в течение 0,5 ч. Катализатор удаляли фильтрованием, фильтрат концентрировали, при этом получали трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-аминобензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (150 мг). МС: 475 (МН+).
Стадия 3.
К раствору неочищенного продукта, полученного по методике б (145 мг, 0,31 ммоля), и триэтиламина (65 мг, 0,65 ммоля) в дихлорметане (2 мл) на ледяной бане в атмосфере азота добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (75 мг, 0,64 ммоля) в дихлорметане (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к смеси добавляли воду (2 мл), слои разделяли, органическую фазу промывали водой (2 мл), сушили (№2804) и концентрировали, при этом получали трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-диметансульфониламинобензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил] пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде масла (50 мг, 25%).
К раствору полученного промежуточного соединения в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли 2н. раствор гидроксида натрия (1 мл). Через 12 ч к смеси добавляли этилацетат (10 мл), слои разделяли, органическую фазу сушили (№2804) и концентрировали. Защитную группу удаляли, как описано выше на стадии 4, при этом получали Ы-[3-(8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)фенил]метансульфонамид (25 мг, 30%) в виде порошка грязно-белого цвета. 1пл. 158,5-163,5°С. МС: 453 (МН+).
По аналогичной методике при замене 3-нитробензолсульфонилхлорида на 2-нитробензолсульфонилхлорид получали Ы-[2-(8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4-сульфонил)фенил]метансульфонамид.
Пример 3.
В примере описан способ получения соединений формулы I по следующей схеме.
- 22 009982
Стадия 1. Синтез 8-бром-4-(4-хлорбензолсульфонил)-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина.
К раствору 8-бром-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (550 мг, 2,41 ммоля) и пиридина (381 мг, 4,82 ммоля) в дихлорметане (20 мл) при охлаждении на ледяной бане в атмосфере азота добавляли небольшими порциями 4-хлорбензолсульфонилхлорид (560 мг, 2,65 ммоля) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем к смеси добавляли воду, слои разделяли, органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл), сушили (Να28Ο.|) и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества (820 мг, 84%), которое перекристаллизовывали из этанола. Сл. 143,0-145,1°С. МС: 401 (ΜΗ+).
Аналогичным образом при замене 8-бром-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина на 8-бром-6хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин или на 8-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин и при использовании соответствующих арилсульфонилхлоридов получали следующие соединения:
8-бром-4-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде порошка белого цвета, V 150-151°С, МС: 435 (М*),
4-бензолсульфонил-8-бром-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин, МС: 387 (М+),
8-бром-6-хлор-4-(2-хлорбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде твердого вещества белого цвета, МС: 422 (М*),
8-бром-6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде твердого вещества белого цвета, МС: 405 (М*),
8-бром-6-хлор-4-(нафталин-1-сульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде твердого вещества белого цвета, МС: 437 (М*),
8-бром-4-(3-хлорбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде масла, которое затвердевало при хранении.
Стадия 2.
Способ А. Синтез 4-(4-хлорбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазина.
В трехгорлую колбу помещали трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (9,1 мг, 0,001 ммоля, 2 мол.% Рб), (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтил (15,5 мг, 0,025 ммоля, 5 мол.%), трет-бутоксид натрия (67 мг, 0,7 ммоля) и через смесь пропускали ток азота. Затем к смеси добавляли раствор 8-бром-4-(4хлорбензолсульфонил)-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (201 мг, 0,5 ммоля) и пиперазина (129 мг, 1,5 ммоля) в толуоле (5 мл). Смесь нагревали до 95°С и перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в этилацетат и фильтровали. Органическую фазу промывали водой (2x20 мл) и экстрагировали 10% НС1 (2x20 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивали добавлением твердого карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические экстракты сушили (К2СО3), фильтровали и концентрировали, при этом получали указанное в заголовке соединение в виде масла (163 мг, 79,6%). Гидрохлорид соединения получали при обработке продукта этанолом/хлористым водородом. ίππ. 147,9-152,9°С. МС: 408 (МН+).
Аналогичным образом при использовании соответствующих арил- или гетероарилсульфонилхлоридов получали следующие соединения:
- 23 009982
4-(3,4-дихлорбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде порошка белого цвета, 1пл. 257-261°С, МС: 442 (МН+),
4-(4-хлорбензолсульфонил)-8-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 1пл. 171,8-185,8°С, МС: 436 (МН+).
Способ Б. Синтез 4-бензолсульфонил-6-хлор-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина.
В трехгорлую колбу помещали трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (6,4 мг, 0,007 ммоля, 2 мол.% Р4), рацемат 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила (10,8 мг, 0,017 ммоля, 5 мол.%), трет-бутоксид натрия (47 мг, 0,48 ммоля) и смесь продували азотом. Затем к смеси добавляли раствор 4-бензолсульфонил-8-бром-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина (165 мг, 0,35 ммоля) и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (71,1 мг, 0,38 ммоля) в толуоле (2 мл). Смесь перемешивали при 95°С в течение 12 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, смесь переносили в этилацетат, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 7:3, об./об.), при этом получали трет-бутиловый эфир 4-(4-бензолсульфонил-6-хлор3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в виде масла (129 мг, 75%). МС: 494 (МН+). Неочищенный продукт растворяли в этаноле (1 мл), добавляли 10% раствор хлористого водорода в этаноле (1 мл) и смесь нагревали на паровой бане в течение 15 мин. При охлаждении до комнатной температуры в растворе выпадали кристаллы белого цвета, которые отделяли фильтрованием, промывали холодным этанолом и высушивали в вакууме, при этом получали гидрохлорид 4-бензолсульфонил-6-хлор-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета (90 мг, 73%). 1пл. 202-205°С. МС: 394 (МН+).
Аналогичным образом получали следующие соединения:
гидрохлорид 6-хлор-4-(2-хлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл.>250°С, МС: 428 (МН+), гидрохлорид 6-хлор-4-(3-хлорбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 193,4-196,5°С, МС: 428 (МН+), гидрохлорид 6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 194,8-204,5°С, МС: 412 (МН+), гидрохлорид 6-хлор-4-(нафталин-1-сульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 273,7-276,6°С, МС: 444 (МН+).
Аналогичным образом при замене трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты на третбутиловый эфир [1,4]диазепан-1-карбоновой кислоты, а 4-бензолсульфонил-8-бром-6-хлор-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазина на 8-бром-4-(3-хлорбензолсульфонил)-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин получали следующее соединение:
гидрохлорид 4-(3 -хлорбензолсульфонил)-8-[1,4]диазепан-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазина в виде порошка белого цвета, 1пл. 175,9-180,3°С, МС: 408 (МН+).
Пример 4.
В примере описан способ получения 8-бром-2,3-дигидробензо[1,4]оксазина.
Вг О Вг Вг
Раствор 2-(2,6-дибромфенокси)ацетамида (9,3 г, 0,03 моля) в тетрагидрофуране (100 мл) нагревали до температуры кипения растворителя и в течение 15 мин добавляли по каплям борандиметилсульфид (4,5 мл, 0,045 мл). Через 3 ч к смеси добавляли 20 мл раствора хлористого водорода в этаноле (2М, 0,4 моля) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры из раствора выпадало твердое вещество белого цвета, которое отделяли фильтрованием и промывали диэтиловым эфиром (20 мл), при этом получали гидрохлорид 2-(2,6-дибромфенокси)этиламина (7,25 г, 73,3%). 1пл. 249,7-252,3°С. МС: 294 (МН+).
В трехгорлую колбу помещали трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,37 г, 0,0004 моля, 2 мол.% Р4), (±)-рацемат-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафтила (0,64 г, 0,001 моля, 5 мол.%) и трет-бутоксид натрия (2,7 г, 0,028 моля) и смесь продували азотом. Затем к смеси добавляли раствор 2-(2,6-дибромфенокси)этиламина (6 г, 0,02 моля) в толуоле (50 мл) и смесь перемешивали при 95°С в течение 12 ч.
- 24 009982
Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, переносили в этилацетат, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 7:3, об./об.), при этом получали 8-бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в виде масла (275 мг, 48%). Гидрохлорид соединения получали при обработке продукта этанолом/хлористым водородом. 1пл. 184,1-195,4°С. МС: 214 (МН+).
6-Бром-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4] оксазин получали по методике, описанной в статье Ν^ίβΐ ϋανίά А., .ГаеоЬз К1ш, Согпейиз Ι.νηιΐοη, СЬапц С1юиц-11\\аи, ,ΙαάΙιαν РгаЬйакаг К. и др., 1. Мей. С1ет., 40, № 10, 14651474 (1997), включенной в текст заявки в качестве ссылки. 6-Бром-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин использовали в методиках, описанных в примерах 1 и 2, для получения соответствующих соединений формулы I.
Пример 5.
В примере описан анализ связывания соединений формулы I ίη νίίτο в присутствии радиоактивно меченного лиганда.
Активность связывания соединений по изобретению ίη νίίτο определяли по следующей методике. Анализ сродства лиганда (в двух повторах) проводили методом конкурентного связывания [3Н]Ь8П клеточными мембранами клеток НЕК293, стабильно экспрессирующих рекомбинантный рецептор 5-НТ6 человека (Βοе88 и др., Nеи^ορйа^тасο1οду, 36, № 4/5, 713-720 (1997), Мοη8та и др., Мο1еси1а^ Р^гта^^у, 43, 320-327 (1993)).
Анализ проводили в буферном растворе для анализа, содержащем 50 мМ трис-НС1, 10 мМ Мд8О4, 0,5 мМ ЕЭТА, 1 мМ аскорбиновую кислоту, рН 7,4, при 37°С, в объеме реакционной смеси 250 мкл. Пробирки для анализа, содержащие [3Н]Ь8П (5 нМ), конкурирующий лиганд и мембранную фракцию, инкубировали при встряхивании на водяной бане в течение 60 мин при 37°С, раствор фильтровали на фильтрах Раскагй СР-В (предварительно пропитанных 0,3% РЕ1) с использованием 96-луночного сборщика клеток (фирмы Раскагй) и трижды промывали 50 мМ трис-НС1, охлажденного льдом. Связывание [3Н]Ь8П определяли в виде количества импульсов в минуту на счетчике Раскагй ΤορΟουηΐ.
Вытеснение [3Н]Ь8П из участков связывания рассчитывали при построении графика зависимости концентрация/связывание по логистическому уравнению с четырьмя параметрами
Вшах - База!
Ηηάΐη§ = База! + < 1 +1 о-Я/7/0°ё[^«^]-1ое/с50 где Н111 означает коэффициент наклона по Хиллу, [лиганд] означает концентрацию конкурирующего радиоактивно меченного лиганда, а 1С50 означает концентрацию радиоактивно меченного лиганда, при которой наблюдается специфическое связывание, равное половине от максимального значения. В числителе указано специфическое связывание, которое означает разность между Втах и базисными данными (Ьаза1).
При испытании соединений формулы I по методике, описанной в примере 5, было установлено, что соединения по изобретению являются селективными антагонистами рецептора 5-НТ6.
Результаты связывания радиоактивно меченного лиганда
Хлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1 -ил-3,4дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин
Название (Αιιΐοηοιη®) Структура Πρ. ρΚί
4-(2- Хлорбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1 -ил3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин Г~Х θ\//° ΗΝ^ Ν— сн3 1 9,3
4-(4- Хлорбензолсульфонил)-6метил-8-пиперазин-1 -ил3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин ιιν'Ό ν°ηα сн3 С1 3 8,7
6-Хлор-4-(2хлорбензолсульфонил)-8пиперазин-1-ил-3,4- дигидро-2Н- бензо[1,4]оксазин ΌΧ/Ό Ο С1 3 8,9
- 25 009982
Пример 6.
Свойство соединений по изобретению усиливать познавательные способности определяли на модели познавательных способностей у животных по узнаванию объекта. Для испытаний использовали самцов крыс \У181аг возрастом 4 месяца (фирма Сйаг1ез К!уег, Нидерланды). Соединения получали ежедневно, растворяли в физиологическом растворе и анализировали при трех дозах. Введение проводили внутрибрюшинно (в объеме 1 мл/кг) за 60 мин до проведения испытаний. Через 30 мин после введения соединения животным вводили гидробромид скополамина. Испытания проводили в двух экспериментах на двух равных группах подопытных животных (по 24 особи). Дозы анализируемых соединений выбирали произвольно. Эксперименты проводили с использованием двойного слепого контроля. Каждую дозу вводили крысам однократно. Объект испытаний на узнавание выбирали, как описано в статье Еппасеиг А., Эе1асоиг б., А пе\\' опе-1па1 Тез! £ог пеигоЬю1о§1са1 зШФез о£ шешогу ίη гаТз. 1: Бейауюга1 баТа, Бейау. Бгат Кез. 31, 47-59 (1988).

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, где т означает целое число от 0 до 3;
    п означает 2 или 3;
    р означает 2;
    Υ означает -8(О2)-;
    Ζ1 означает Ν;
    К1 и К2 означают водород;
    К3 означает фенил или нафтил, которые необязательно замещены галогеном, алкилом, алкокси, гидрокси, циано, пиперазинилом, метилсульфониламино, метилсульфонилом, аминокарбонилом, или означает хинолинил, изохинолинил, тиофенил, бензотиадиазолил, бензоксадиазолил, имидазолил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, которые необязательно замещены галогеном или алкилом;
    каждый К4 независимо означает галоген, алкил или алкокси;
    каждый К5, К6, К7 и К8 независимо означает водород или алкил; а
    К9 означает водород или алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, где т означает целое число от 0 до 2.
  3. 3. Соединение по п.1, где т равно 0 или 1, а п, Υ, Ζ1, Кх-К9 имеют значения, указанные в п.1.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 формулы где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, т, п, р и Υ имеют значения, указанные в указанных пунктах.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-3 формулы
    - 26 009982 где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, т, и, р и Υ имеют значения, указанные в указанных пунктах.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где и и р равны 2.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где каждый К4 независимо означает хлор, фтор, метокси или метил.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, где т равно 1.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К3 означает фенил или нафтил, которые необязательно замещены, как указано в п.1.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 означает фенил или галогензамещенный фенил.
  11. 11. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 означает фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-метоксифенил, 3,5-дихлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 3-метансульфониламинофенил, 2-метансульфонилфенил, 2-карбамоилфенил, 3-метансульфонилфенил, 4-метансульфонилфенил, 3-фторфенил, нафтил, 2,4-дифторфенил, 2-цианофенил, 2-хлор-4-фторфенил, 5-фтор-2-метилфенил, 5-хлорнафтил.
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-9, где К3 означает 4-фтор-2-метилфенил, 2-гидроксифенил, 4пиперазин-1-ил или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил.
  13. 13. Соединение по любому из пп.1-10, где К3 означает фенил, 2-хлорфенил или 2-фторфенил.
  14. 14. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей 6-трет-бутил-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-8-метилпиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин; 6-фтор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-6-метокси- 8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-6-метил-8-пиперазин-1 -ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин; 6-хлор-4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин; 4-(2-фторбензолсульфонил)-8-пиперазин-1-ил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-6, где К3 означает хинолин-8-ил, 2-тиофенил, 5-хлортиофен-2ил, изохинолин-5-ил, бензо[1,2,5]тиадиазол-4-ил, 1-метил-1Н-имидазол-4-ил или бензо[1,2,5]оксадиазол4-ил.
  16. 16. Соединение по п.9, где К9 означает водород.
  17. 17. Соединение по любому из пп.1-3, где К5, К6, К7 и К8 означают водород.
  18. 18. Соединение по любому из пп.1-3, где т равно 0.
  19. 19. Способ получения соединения по п.1, включающий:
    (а) взаимодействие галогенарила формулы с гетероциклилом формулы
    К9
    I /Ν\ (К8К7С)2 (СК5К6)п X /
    N
    I н
    в присутствии катализатора конденсации с образованием гетероциклилзамещенного фенила формулы К9
    I ζΝ\ (К8К7С)2 (СК5К6)п \ /
    N (б) удаление защитной группы в гетероциклилзамещенном фениле с образованием незащищенного гетероциклилзамещенного фенила формулы
    - 27 009982 и
    (в) взаимодействие незащищенного гетероциклилзамещенного фенила с соединением формулы В3Υ-ν с образованием соединения по п.1, где В1, В2, В4, В5, В6, В7, В8, В9, т, η, р имеют значения, указанные в п.1, V означает активирующую группу, В11 означает аминозащитную группу, а X1 означает галоген.
  20. 20. Способ получения соединения по п.1, включающий:
    (а) взаимодействие галогенарила формулы с соединением формулы с образованием соединения, содержащего галогенфенил, формулы и
    (б) конденсацию соединения галогенированного фенила с гетероциклильным соединением формулы К9 ι
    N (К.8К7С)2 (СК5К6)п
    X /
    N
    I н
    в присутствии катализатора конденсации с образованием соединения формулы I, где Υ, В1, В2, В3, В4, В5, В6, В7, В8, В9, т, η и р имеют значения, указанные в п.1, V означает активирующую группу, а X1 означает галоген.
  21. 21. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по пп.1-18 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, предназначенная для лечения заболеваний.
  22. 22. Применение одного или более соединений по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики патологического состояния, которое облегчается агонистами рецептора 5-НТ6.
  23. 23. Применение по п.22, где патологическое состояние представляет собой нарушения ЦНС.
  24. 24. Применение по п.22, где заболевание включает психоз, шизофрению, маниакальные депрессии, неврологические нарушения, нарушения памяти, нарушение в форме потери внимания, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.
  25. 25. Применение по п.22, где патологическое состояние представляет собой заболевание желудочнокишечного тракта.
EA200401455A 2002-05-13 2003-05-05 Производные бензоксазина в качестве модуляторов 5-нт-6, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и их применение EA009982B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37800302P 2002-05-13 2002-05-13
PCT/EP2003/004671 WO2003095434A1 (en) 2002-05-13 2003-05-05 Benzoxazine derivatives as 5-ht6 modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401455A1 EA200401455A1 (ru) 2005-06-30
EA009982B1 true EA009982B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=29420358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401455A EA009982B1 (ru) 2002-05-13 2003-05-05 Производные бензоксазина в качестве модуляторов 5-нт-6, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и их применение

Country Status (37)

Country Link
US (4) US6867204B2 (ru)
EP (1) EP1506179B1 (ru)
JP (1) JP4307377B2 (ru)
KR (1) KR100636475B1 (ru)
CN (1) CN100429206C (ru)
AR (1) AR039988A1 (ru)
AT (1) ATE316523T1 (ru)
AU (1) AU2003233231B2 (ru)
BR (1) BRPI0310032B8 (ru)
CA (1) CA2485136C (ru)
DE (1) DE60303376T2 (ru)
DK (1) DK1506179T3 (ru)
EA (1) EA009982B1 (ru)
EC (1) ECSP045420A (ru)
EG (1) EG25683A (ru)
ES (1) ES2256744T3 (ru)
GT (1) GT200300108A (ru)
HK (1) HK1080846A1 (ru)
HR (1) HRP20041030B1 (ru)
IL (1) IL164928A0 (ru)
JO (1) JO2413B1 (ru)
MA (1) MA27118A1 (ru)
MX (1) MXPA04011254A (ru)
MY (1) MY139612A (ru)
NO (1) NO329380B1 (ru)
NZ (1) NZ536230A (ru)
PA (1) PA8573501A1 (ru)
PE (1) PE20040757A1 (ru)
PL (1) PL211057B1 (ru)
PT (1) PT1506179E (ru)
RS (1) RS51042B (ru)
TN (1) TNSN04225A1 (ru)
TW (1) TWI258479B (ru)
UA (1) UA76877C2 (ru)
UY (1) UY27803A1 (ru)
WO (1) WO2003095434A1 (ru)
ZA (1) ZA200408783B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE424825T1 (de) * 2001-07-20 2009-03-15 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
DK1497266T3 (da) 2002-03-27 2008-10-06 Glaxo Group Ltd Quinolinderivater og deres anvendelse som 5HT6-ligander
PL211057B1 (pl) * 2002-05-13 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny
CA2505334A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted benzoxazinones and uses thereof
TW200523253A (en) 2003-07-22 2005-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
BRPI0416873A (pt) * 2003-12-09 2007-02-27 Hoffmann La Roche derivados de benzoxazina e usos dos mesmos
ATE388712T1 (de) * 2004-01-16 2008-03-15 Hoffmann La Roche 1-benzyl-5-piperazin-1-yl-3,4 dihydro-1h- chinazolin-2-on-derivate und die jeweiligen 1h- benzo(1,2,6)thiadiazin-2,2-dioxid und 1,4-dihydro-benzo(d)(1,3)oxazin-2-on-derivate als modulatoren des 5-hydroxytryptamin-rezeptors (5-ht) zur behandlung von erkrankungen des zentralen nervensystems
CA2566196A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonyl benzodioxanes useful for modulating the 5-ht6 receptor, the 5-ht2a receptor or both
AU2005291542B2 (en) * 2004-09-30 2010-11-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Compositions and methods for treating cognitive disorders
US7378415B2 (en) * 2004-09-30 2008-05-27 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
WO2006037481A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
AR078770A1 (es) * 2009-10-27 2011-11-30 Elara Pharmaceuticals Gmbh Derivados de dihidrobenzo oxacinas y tiazinas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas.
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US9403800B2 (en) * 2012-01-24 2016-08-02 Chemregen, Inc. Compounds for inhibition of cancer cell proliferation
US10087151B2 (en) 2014-01-09 2018-10-02 The J. David Gladstone Institutes, A Testimentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone Substituted benzoxazine and related compounds
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
AU2016291673A1 (en) 2015-07-15 2018-01-25 Axovant Sciences Gmbh Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027081A1 (en) * 1996-12-19 1998-06-25 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments
WO2001014330A2 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1029479C (zh) * 1989-11-08 1995-08-09 山之内制药株式会社 新型苯并噁嗪衍生物的制备方法
US5492914A (en) * 1994-07-28 1996-02-20 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof
GB9507203D0 (en) 1995-04-07 1995-05-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ500252A (en) 1997-04-18 2001-07-27 Smithkline Beecham P 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-indole derivatives useful as 5HT1A, 5HT1B and 5HT1D receptor antagonists
CA2296033A1 (en) 1997-07-11 1999-01-21 Smithkline Beecham P.L.C. Novel compounds
DE69819173T2 (de) * 1997-07-25 2004-04-15 H. Lundbeck A/S Indole und 2,3-dihydroindolderivate, ihre herstellung und verwendung
GB9801392D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2003521443A (ja) * 1998-06-19 2003-07-15 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ４，５，６及び７−インドール及びインドリン誘導体、その製造方法及びその使用方法
GB9818916D0 (en) * 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
WO2001057003A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa
PL211057B1 (pl) * 2002-05-13 2012-04-30 Hoffmann La Roche Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998027081A1 (en) * 1996-12-19 1998-06-25 Smithkline Beecham Plc Sulphonamide derivatives, process for their preparation, and their use as medicaments
WO2001014330A2 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROMIDGE S. M. ET AL.: "Phenyl benzenesulfonamides are novel and selective 5-HT6 antagonists: Identification of N-(2,5-dibromo-3-fluorophenyl)-4-methoxy-3-piperazin-1-ylbenzenesulfonamide (SB-357134)", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, OXFORD, GB, vol. 11, no. 1, 8 January 2001 (2001-01-08), pages 55-58, XP004225321, ISSN: 0960-894X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
JO2413B1 (en) 2007-11-11
KR100636475B1 (ko) 2006-10-18
DE60303376D1 (de) 2006-04-13
HK1080846A1 (en) 2006-05-04
UY27803A1 (es) 2003-11-28
TNSN04225A1 (fr) 2007-03-12
PE20040757A1 (es) 2004-11-06
CA2485136C (en) 2011-12-20
AU2003233231B2 (en) 2009-02-26
HRP20041030B1 (hr) 2013-03-31
GT200300108A (es) 2004-03-15
MXPA04011254A (es) 2005-01-25
JP4307377B2 (ja) 2009-08-05
TW200400188A (en) 2004-01-01
MY139612A (en) 2009-10-30
NO20044665L (no) 2004-12-03
AR039988A1 (es) 2005-03-09
EG25683A (en) 2012-05-16
EP1506179B1 (en) 2006-01-25
KR20040106538A (ko) 2004-12-17
DE60303376T2 (de) 2006-11-16
US20030232825A1 (en) 2003-12-18
NO329380B1 (no) 2010-10-04
PT1506179E (pt) 2006-06-30
CN100429206C (zh) 2008-10-29
CA2485136A1 (en) 2003-11-20
DK1506179T3 (da) 2006-06-06
ES2256744T3 (es) 2006-07-16
BR0310032A (pt) 2005-02-15
ATE316523T1 (de) 2006-02-15
RS51042B (sr) 2010-10-31
US20130123251A1 (en) 2013-05-16
NZ536230A (en) 2007-05-31
PL211057B1 (pl) 2012-04-30
CN1653054A (zh) 2005-08-10
WO2003095434A1 (en) 2003-11-20
JP2005530774A (ja) 2005-10-13
BRPI0310032B8 (pt) 2021-05-25
RS97004A (en) 2006-10-27
UA76877C2 (ru) 2006-09-15
PA8573501A1 (es) 2003-12-10
US20090325950A1 (en) 2009-12-31
EP1506179A1 (en) 2005-02-16
HRP20041030A2 (en) 2005-06-30
IL164928A0 (en) 2005-12-18
BRPI0310032B1 (pt) 2019-01-08
TWI258479B (en) 2006-07-21
US8377931B2 (en) 2013-02-19
MA27118A1 (fr) 2004-12-20
ZA200408783B (en) 2005-12-28
EA200401455A1 (ru) 2005-06-30
ECSP045420A (es) 2005-01-03
US20050130962A1 (en) 2005-06-16
AU2003233231A1 (en) 2003-11-11
PL374019A1 (en) 2005-09-19
US6867204B2 (en) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009982B1 (ru) Производные бензоксазина в качестве модуляторов 5-нт-6, способ их получения, фармацевтические композиции, содержащие эти производные, и их применение
JP4187642B2 (ja) ５−ｈｔ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体
KR20090092832A (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 신규한 아릴술폰아미드 화합물
JP2005501019A (ja) ５−ｈｔ６レセプター親和性を有する４−ピペラジニルインドール誘導体
ES2348467T3 (es) Derivados y usos de la benzoxazina y la quinoxalina.
KR100683361B1 (ko) 치환된 벤즈옥사진온 및 그의 용도
NO326497B1 (no) Arylsulfonylderivater med 5-HT6 reseptor affinitet, farmasoytisk medikament omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling av slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom
RU2354651C2 (ru) Производные бензоксазина и их применение
MXPA05002696A (es) Indoles 2,7-sustituidos y su uso como moduladores de 5-hidroxitriptamina 6 (5-ht6).
EP1910296B1 (en) 4-aryloxy quinoline derivatives as 5-ht6 modulators
NZ553848A (en) Benzoxazine and quinoxaline derivatives and their use in treating diseases associated with the central nervous system
KR100922486B1 (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물
MXPA06005840A (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM