PL211057B1

PL211057B1 - Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny

Info

Publication number: PL211057B1
Application number: PL374019A
Authority: PL
Inventors: Jacob Berger; Robin Douglas Clark; Shu-Hai Zhao
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2003-05-05
Publication date: 2012-04-30
Also published as: EG25683A; JP4307377B2; UY27803A1; ECSP045420A; TW200400188A; MXPA04011254A; ES2256744T3; US20130123251A1; DE60303376T2; MY139612A; NO20044665L; GT200300108A; KR20040106538A; EA009982B1; ATE316523T1; EP1506179A1; ZA200408783B; DE60303376D1; PE20040757A1; US20090325950A1

Abstract

Wynalazek dotyczy związków o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Y, Z1, m, n i p mają znaczenie podane w opisie, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i proleków wykazujących powinowactwo do receptora 5-HT6. Wynalazek dotyczy także środków zawierających te związki, sposobów stosowania i sposobów wytwarzania związków o wzorze (I).

Description

Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 374019 (22) Data zgłoszenia: 05.05.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

05.05.2003, PCT/EP03/004671 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

20.11.2003, WO03/095434 (11) 211057 (13) B1 (51) Int.Cl.

C07D 265/36 (2006.01) C07D 267/14 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) A61K 31/536 (2006.01) A61P 25/18 (2006.01)

A61P 25/28 (2006.01)

Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy

Pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny

	(73) Uprawniony z patentu: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, Bazylea, CH
(30) Pierwszeństwo: 13.05.2002, US, 60/378,003	(72) Twórca(y) wynalazku: JACOB BERGER, Los Altos Hills, US
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	ROBIN DOUGLAS CLARK, Lawai, US
19.09.2005 BUP 19/05	SHU-HAI ZHAO, Sunnyvale, US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	(74) Pełnomocnik:
30.04.2012 WUP 04/12	rzecz. pat. Sulima Zofia SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH spółka jawna

PL 211 057 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są pochodne benzoksazyny, sposób ich wytwarzania, zawierający je środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych benzoksazyny do wytwarzania leków.

Działania neurotransmitera, 5-hydroksytryptaminy (5-HT) jako głównego neurotransmitera modulującego w mózgu, są mediowane przez wiele rodzin receptorów określanych 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 i 5-HT7. W oparciu o wysoki poziom receptora 5-HT6 mRNA w mózgu stwierdzono, że receptor 5-HT6 może odgrywać rolę w patologii i leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego. Zwłaszcza selektywne ligandy 5-HT6 zidentyfikowano jako potencjalnie użyteczne w leczeniu pewnych zaburzeń OUN, takich jak choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, lę k, depresja, depresja maniakalna, psychozy, padaczka, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, migrena, choroba Alzheimera (we wzmacnianiu pamięci poznawczej), zaburzenia snu, zaburzenia odżywiania się, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, ataki paniczne, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia z deficytem uwagi (ADD), wycofanie z nadużywania leków, takich jak kokaina, etanol, nikotyna i benzodiazepiny, schizofrenia, a także zaburzenia związane z uszkodzeniem rdzenia kręgowego i/lub urazem głowy, takim jak wodogłowie. Oczekuje się, że takie związki są także użyteczne w leczeniu pewnych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak czynnościowe zaburzenie jelit (patrz np. B. L. Roth i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, str. 1403 - 14120, D. R. Sibley i inni, Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320 - 327, A. J. Sleight i inni, Neurotransmission 1995, 11, 1 - 5 i A. J. Sleight i inni Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115 - 8.

Od czasu ujawnienia modulatorów 5-HT6 występuje zapotrzebowanie na związki użyteczne do modulowania 5-HT6.

Wynalazek dotyczy pochodnych benzoksazyny o ogólnym wzorze:

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, gdzie m oznacza liczbę cał kowitą 0 - 3; n i p niezależ nie oznaczają 2 lub 3;

Y oznacza grupę -(SO2)- lub grupę -(SO2)-N(R¹⁰)-, gdzie R¹⁰ oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;

Z¹ oznacza grupę CH lub N;

R¹ i R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C12-alkil;

R³ oznacza C1-C12-alkil, aryl, chlorowco-C1-C12-alkil, heterocyklil lub heteroaryl;

R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkil, chlorowco-C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, grupę cyjanową, -SO2R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO2-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b lub -N(R^b)-SO2-R^a, gdzie

R^a niezależnie oznacza C1-C12-alkil lub chlorowco-C1-C12-alkil, a

R^b i R^c niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C12-alkil lub chlorowco-C1-C12-alkil,

R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C12-alkil; a

R⁹ oznacza atom wodoru, C1-C12-alkil lub benzyl; albo R⁹ i jeden z podstawników R⁵, R⁶, R⁷ lub R⁸ razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykloaminową zawierającą 5 - 7 atomów w pierścieniu;

przy czym heterocyklil jest wybrany spośród piperazynylu i diazepanylu;

grupa heterocykloaminowa oznacza pierścień nasycony, w którym co najmniej jednym atomem w pierścieniu jest atom azotu, grupa NH lub N-C1-C12-alkil, a pozostałe atomy pierścienia tworzą C1-C6-alkilen;

PL 211 057 B1 aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; oraz heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których m oznacza liczbę całkowitą 0 - 2.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których m oznacza 0 lub 1;

n oznacza liczbę cał kowitą 2 lub 3, p oznacza 2;

Y oznacza grup ę -S(O2)-;

Z¹ oznacza N;

R¹ i R² oznaczają atom wodoru;

R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkil lub C1-C12-alkoksyl;

R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C12-alkil; a

R⁹ oznacza atom wodoru lub C1-C12-alkil;

aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; oraz heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których Z¹ oznacza N.

Korzystne są pochodne benzoksazyny o ogólnym wzorze:

w którym

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p i Y mają wyżej podane znaczenie. Korzystne są także pochodne benzoksazyny o ogólnym wzorze:

w którym

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p i Y mają wyżej podane znaczenie. Korzystne są pochodne według wynalazku, w których n i p oznaczają 2.

PL 211 057 B1

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których Y oznacza grupę -SO2-.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R¹ i R² oznaczają atomy wodoru.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których każdy R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkoksyl lub C1-C12-alkil.

Korzystniejsze są pochodne według wynalazku, w których każdy R⁴ niezależnie oznacza atom chloru, atom fluoru, metoksyl lub metyl.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których m oznacza 1.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

przy czym aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.

Korzystniejsze są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza aryl, który jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową.

Jeszcze korzystniejsze są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza fenyl, 2-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,5-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,4-dichlorofenyl, 3-metanosulfonyloaminofenyl, 2-metanosulfonylofenyl, 2-karbamoilofenyl, 3-metanosulfonylofenyl, 4-metanosulfonylofenyl, 3-fluorofenyl, naftyl, 2,4-difluorofenyl, 2-cyjanofenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 5-fluoro-2-metylofenyl lub 5-chloronaftyl.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza 4-fluoro-2-metylofenyl, 2-hydroksyfenyl, 4-piperazyn-1-yl lub 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza fenyl, 2-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.

Szczególnie korzystna pochodna według wynalazku jest wybrana z grupy obejmującej:

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

6-chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

6-fluoro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę i

6-tert-butylo-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza heteroaryl, który jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza ewentualnie podstawiony izochinolinyl, ewentualnie podstawiony chinolinyl, ewentualnie podstawiony tiofenyl, ewentualnie podstawiony benzotiadiazolil, ewentualnie podstawiony imidazolil lub ewentualnie podstawiony benzoksadiazolil.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których R³ oznacza chinolin-8-yl, 2-tiofenyl, 5-chlorotiofen-2-yl, izochinolin-5-yl, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il, 1-metylo-1H-imidazol-4-il lub benzo-[1,2,5]oksadiazol-4-il.

Korzystne są pochodne według wynalazku, w których Y oznacza grupę -SO2-.

Korzystnie w tych pochodnych R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

przy czym aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a

PL 211 057 B1 heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.

W tych pochodnych korzystnie każ dy R⁴ niezależ nie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkoksyl lub C1-C12-alkil.

Korzystnie R¹ i R² oznaczają atomy wodoru.

Korzystnie n i p oznaczają 2.

Korzystnie m oznacza 0 lub 1.

Korzystnie Z¹ oznacza atom azotu.

W tych pochodnych korzystnie każ dy R⁴ niezależ nie oznacza atom chlorowca, C1-C12-aloksyl lub C1-C12-alkil.

Korzystnie Z¹ oznacza N.

Korzystnie R⁹ oznacza atom wodoru.

Korzystnie R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają atomy wodoru.

Korzystnie m oznacza 0.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych benzoksazyny o ogólnym wzorze (I), w którym Z¹ oznacza N, charakteryzującego się tym, że:

(a) halogenek arylowy o ogólnym wzorze:

kontaktuje się ze związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze:

Ν (R⁸R⁷C)2 /(CR⁵R⁶)n 'ν w obecności katalizatora reakcji sprzęgania, który stanowi mieszaninę katalizatora, w skład którego wchodzi metal przejściowy, taki jak źródło palladu (zwłaszcza tris(dibenzylidenoaceton)pallad(0) i octan palladu) i odpowiedni ligand fosfinowy, taki jak 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl lub tri-o-tolilofosfina, z wytworzeniem heterocyklilo-podstawionego związku fenylowego o ogólnym wzorze:

PL 211 057 B1

(b) heterocyklilo-podstawiony związek fenylowy odbezpiecza się z wytworzeniem odbezpieczonego heterocyklilo-podstawionego związku fenylowego o ogólnym wzorze:

i (c) odbezpieczony heterocyklilo-podstawiony związek fenylowy kontaktuje się ze związkiem o ogólnym wzorze:

R³-Y-W z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, i p mają wyżej podane znaczenie;

W oznacza grupę aktywującą, która oznacza grupę halogenkową, korzystnie chlorkową;

R¹¹ oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, która oznacza grupy organiczne przeznaczone do zabezpieczania atomu azotu przed niepożądanymi reakcjami podczas syntezy, takie jak trifluoroacetyl, grupa acetamidowa, benzyl (Bn), benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksyl, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl (BOC); a

X¹ oznacza atom chlorowca.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnych benzoksazyny o ogólnym wzorze (I), w którym Z¹ oznacza N, charakteryzującego się tym, że:

(a) chlorowcowany związek arylowy o ogólnym wzorze:

kontaktuje się ze związkiem o ogólnym wzorze:

R³-Y-W z wytworzeniem chlorowcowanego zwią zku fenylowego o ogólnym wzorze:

PL 211 057 B1

X ο

(b) chlorowcowany związek fenylowy sprzęga się ze związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze:

R

_z(CR⁵R⁶)_n w obecności katalizatora reakcji sprzęgania, który stanowi mieszaninę katalizatora, w skład którego wchodzi metal przejściowy, taki jak źródło palladu (np. tris(dibenzylidenoaceton)pallad(0) i octan palladu) i odpowiedni ligand fosfinowy, taki jak 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl lub tri-o-tolilofosfina, z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym

Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, i p mają wyżej podane znaczenie;

W oznacza grupę aktywującą, która oznacza grupę halogenkową, korzystnie chlorkową; a

X¹ oznacza atom chlorowca.

Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do leczenia chorób, zawierającego substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, charakteryzującego się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną pochodną benzoksazyny zdefiniowaną powyżej.

Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania jednego lub większej liczby pochodnych benzoksazyny zdefiniowanych powyżej do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki stanu chorobowego, który jest łagodzony przez agonistów 5-HT6.

Korzystne jest zastosowanie, w którym stan chorobowy obejmuje zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.

Korzystne jest inne zastosowanie, w którym stan chorobowy obejmuje psychozy, schizofrenię, depresję maniakalną, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia pamięci, zaburzenie z deficytem uwagi, chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę Alzheimera i chorobę Huntingtona.

W szczególnym zastosowaniu stanem chorobowym są zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Poniższe określenia stosowane w niniejszym opisie mają definicje podane poniżej, o ile nie stwierdzono inaczej. Należy podkreślić, że gdy w niniejszym opisie stosuje się liczbę pojedynczą to obejmuje ona liczbę mnogą odnośnych określeń, chyba że kontekst wyraźnie wskaże inaczej.

Określenie „agonista dotyczy związku, który wzmacnia aktywność innego związku lub miejsca receptorowego, albo znaczenie to można określić inaczej w sposób znany fachowcom oraz podany np. w Goodman i Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. wydanie, na stronie 35, Macmillan Publ. Company, Kanada, 1985.

Określenie „alkil oznacza jednowartościową liniową lub rozgałęzioną nasyconą grupę węglowodorową składającą się wyłącznie z atomów węgla i wodoru i zawierającą 1 - 12 atomów węgla. Określenie „niższy alkil oznacza grupę alkilową zawierającą 1 - 6 atomów węgla. Przykładowymi grupami alkilowymi są, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, n-heksyl, oktyl, dodecyl itp. lub te wymienione w opisie jako przykładowe.

Określenie „alkilen oznacza liniową nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową zawierającą 1-6 atomów węgla lub rozgałęzioną nasyconą dwuwartościową grupę węglowodorową zawierającą 3 - 6 atomów węgla, np. metylen, etylen, 2,2-dimetyloetylen, propylen, 2-metylopropylen, butylen, pentylen, itp. lub te wymienione w opisie jako przykładowe.

PL 211 057 B1

Określenie „alkoksyl oznacza grupę o wzorze -OR², w którym R² oznacza grupę alkilową określoną powyżej. Przykładowe alkoksyle obejmują, ale nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, izopropoksyl itp.

lub te wymienione w opisie jako przykładowe.

Określenie „antagonista dotyczy związku, który zmniejsza lub zapobiega działaniu innego związku lub miejsca receptorowego, albo znaczenie to można określić inaczej w sposób znany fachowcom oraz podany np. w Goodman i Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. wydanie, na stronie 35, Macmillan Publ. Company, Kanada, 1985.

Określenie „aryl oznacza fenyl lub naftyl, które mogą być ewentualnie podstawione jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową.

Określenie „stan chorobowy oznacza dowolną chorobę, stan, objaw lub oznakę choroby.

Określenia „atom chlorowca i „chlorowco stosuje się w opisie zamiennie i oznaczają one podstawnik będący atomem fluoru, chloru, bromu lub jodu, korzystnie atomem fluoru lub chloru.

Określenie „chlorowcoalkil oznacza alkil określony powyżej, w którym jeden lub większa liczba atomów wodoru zostało zastąpionych takimi samymi lub różnymi atomami chlorowca. Przykładowe chlorowcoalkile obejmują grupy -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoroalkil (np. grupę -CF3) itp. lub te wymienione w opisie jako przykładowe.

Określenie „heteroaryl oznacza imidazolil, tiofenyl, chinolinyl, izochinolinyl, benzodioksynyl, benzooksadiazolil lub benzotiadiazolil, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.

Określenie „grupa heterocykloaminowa oznacza pierścień nasycony, w którym co najmniej jednym atomem w pierścieniu jest atom azotu, grupa NH lub N-C1-C12-alkil, a pozostałe atomy pierścienia tworzą C1-C6-alkilen.

Określenie „heterocyklil oznacza piperazynyl lub diazepanyl.

Określenie „grupa odszczepiająca się oznacza grupę w znaczeniu powszechnie rozumianym w przypadku syntez w chemii organicznej, tj. atom lub grupę możliwą do przeniesienia w warunkach reakcji podstawienia. Przykładami grup odszczepiających się są, lecz nie wyłącznie, atom chlorowca, alkano- lub arylenosulfonyloksyl, taki jak metanosulfonyloksyl, etanosulfonyloksyl, tiometyl, benzenosulfonyloksyl, tosyloksyl i tienyloksyl, dichlorowcofosfinoiloksyl, ewentualnie podstawiony benzyloksyl, izopropyloksyl, acyloksyl, itp. lub te wymienione w opisie jako przykładowe.

Określenie „modulator oznacza cząsteczkę, która wzajemnie oddziałuje z celem. Wzajemne oddziaływania obejmują, ale nie wyłącznie, agonistę, antagonistę, itp. jak zdefiniowano w opisie.

„Ewentualny lub „ewentualnie oznacza, że następnie opisane zjawisko lub okoliczność może lecz nie musi wystąpić, oraz, że ten opis obejmuje przypadki w których zjawisko lub okoliczność występuje oraz takie, w których nie występuje.

Określenie „obojętny rozpuszczalnik organiczny lub „obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik obojętny w warunkach prowadzenia reakcji, np. taki jak benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid, chloroform, chlorek metylenu lub dichlorometan, dichloroetan, eter dietylowy, octan etylu, aceton, keton metylowo-etylowy, metanol, etanol, propanol, izopropanol, tertbutanol, dioksan, pirydyna itp. O ile nie wskazano inaczej rozpuszczalniki stosowane w reakcjach prowadzonych zgodnie z wynalazkiem są obojętnymi rozpuszczalnikami.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalny oznacza użyteczny do wytwarzania środka farmaceutycznego, zasadniczo bezpieczny, nietoksyczny oraz nie będący niepożądany ani pod względem biologicznym ani innym, w tym również dopuszczalny do stosowania w weterynarii, jak i do leczenia ludzi.

Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole związku oznacza sole, które są farmaceutycznie dopuszczalne, jak zdefiniowano w opisie, i które cechują się pożądaną czynnością farmakologiczną związku macierzystego. Do takich soli należą:

sole addycyjne z kwasami utworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp; lub utworzone z kwasami organicznymi, takimi jak kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas kamforosulfonowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukoheptonowy, kwas glukonowy, kwas glutaminowy, kwas glikolowy, kwas hydroksynaftowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy, kwas mlekowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas śluzowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas propionowy, kwas salicylowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas trimetylooctowy itp.;

PL 211 057 B1 oraz sole utworzone przez zastąpienie kwasowego protonu, obecnego w związku macierzystym jonem metalu, np. jonem metalu alkalicznego, jonem metalu ziem alkalicznych lub jonem glinowym; lub drogą wytworzenia wiązania koordynacyjnego z organiczną lub nieorganiczną zasadą. Do dopuszczalnych zasad organicznych należą dietanoloamina, etanoloamina, N-metyloglukamina, trietanoloamina, trometamina itp. Do dopuszczalnych zasad nieorganicznych należą wodorotlenek glinu, wodorotlenek wapnia, wodorotlenek potasu, węglan sodu i wodorotlenek sodu.

Korzystnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są te sole utworzone z kwasem octowym, kwasem chlorowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem metanosulfonowym, maleinowym, kwasem fosforowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, jonem sodowym, jonem potasowym, jonem wapniowym, jonem cynkowym i jonem magnezowym.

Należy wziąć pod uwagę, że wszystkie odniesienia do farmaceutycznie dopuszczalnych soli obejmują postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem (solwaty) lub postacie krystaliczne (polimorfy) jak zdefiniowano w opisie, tej samej soli addycyjnej z kwasem.

Określenie „prolek lub pro-lek oznacza farmakologicznie nieczynną postać związku, która musi ulec metabolizmowi in vivo, np. przez płyny biologiczne lub enzymy, po podaniu osobnikowi do farmakologicznie czynnej postaci związku w celu wywołania żądanego działania farmakologicznego. Prolek może metabolizować przed wchłanianiem, podczas wchłaniania, po wchłanianiu, albo w konkretnym miejscu. Chociaż metabolizm zachodzi w przypadku wielu związków przede wszystkim w wątrobie, to niemalże we wszystkich pozostałych tkankach i narządach, zwłaszcza w płucach, może dojść do metabolizmu o różnym stopniu. Postacie proleku związków można stosować, np. w celu zwiększenia biodostępności, zwiększenia akceptacji przez osobnika, np. poprzez zamaskowanie lub zmniejszenie nieprzyjemnych charakterystycznych właściwości, takich jak gorzki smak lub drażnienie układu żołądkowo-jelitowego, zmiany rozpuszczalności, takiej jak w przypadku podawania dożylnego, zapewnienia przedłużonego lub ciągłego uwalniania lub dostarczania, w celu łatwiejszego formułowania, albo zapewnienia dostarczania związku do konkretnego miejsca. W związku z tym pochodne według wynalazku można stosować w postaci proleków.

„Grupa blokująca lub „grupa zabezpieczająca oznacza grupę, która selektywnie blokuje jedno miejsce reaktywne w wielofunkcyjnym związku, tak że reakcję chemiczną można prowadzić selektywnie w innym niezabezpieczonym miejscu reaktywnym, w znaczeniu powszechnie wiążącym się z tym w syntezach chemicznych. Pewne sposoby według wynalazku związane są z zabezpieczaniem grup w celu zablokowania reaktywnych atomów azotu i/lub tlenu obecnych w reagentach. Przykładowo określenia „grupa zabezpieczająca grupę aminową i „ grupa zabezpieczająca atom azotu stosowane zamiennie w opisie oznaczają te grupy organiczne przeznaczone do zabezpieczania atomu azotu przed niepożądanymi reakcjami podczas syntez. Przykładami grup zabezpieczających atom azotu są, lecz nie wyłącznie, trifluoroacetyl, grupę acetamidową, benzyl (Bn), benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksyl, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl (BOC) itp. Fachowiec będzie wiedział jak dobrać taką grupę, by ją z łatwością usunąć, oraz pod względem zdolności do przetrwania następnych reakcji.

Określenie „solwaty oznacza postacie addycyjne z rozpuszczalnikiem, które zawierają stechiometryczne lub niestechiometryczne ilości rozpuszczalnika. Pewne związki mają skłonność do wychwytywania cząsteczek rozpuszczalnika w określonym stosunku molowym w krystalicznym stanie stałym, i w ten sposób tworzą solwat. W przypadku użycia wody jako rozpuszczalnika powstały solwat jest hydratem, a w przypadku użycia alkoholu jako rozpuszczalnika wytworzony solwat jest alkoholanem. Hydraty tworzą się w wyniku połączenia jednej lub większej liczby cząsteczek wody z jedną cząsteczką substancji, w którym to przypadku woda pozostaje w swoim stanie cząsteczkowym jako H2O, w wyniku takich połączeń można otrzymać jeden lub większą liczbę hydratów.

Określenie „osobnik” dotyczy ssaków i zwierząt innych niż ssaki. Ssaki oznaczają dowolnego członka z klasy Mammalia, lecz nie wyłącznie, ludzi, naczelne inne niż ludzie, takie jak szympansy i inne gatunki mał p czł ekokształ tnych i mał p; zwierzę ta hodowlane, takie jak bydł o, konie, owce, kozy i ś winie; zwierzęta domowe, takie jak króliki, psy i koty; zwierzęta laboratoryjne, w tym gryzonie, takie jak szczury, myszy i świnki morskie, itp. Przykładowymi zwierzętami innymi niż ssaki są, lecz nie wyłącznie, ptaki, itp. Określenie „osobnik” nie odnosi się do konkretnego wieku lub płci.

Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość oznacza ilość związku, która podana osobnikowi w celu leczenia stanu chorobowego, jest wystarczają ca do spowodowania leczenia tego stanu chorobowego. „Terapeutycznie skuteczna ilość” zmienia się, zależnie od związku, leczonego stanu choro10

PL 211 057 B1 bowego, ciężkości leczonej choroby, wieku i względnego stanu zdrowia osobnika, drogi i postaci podawania, oceny zajmującego się tym przypadkiem lekarza i innych czynników.

Określenia „te zdefiniowane powyżej” i „te zdefiniowane w opisie” dotyczą różnych wprowadzonych przez odniesienia szeroką definicję zmiennych, jak również korzystnych, korzystniejszych i najkorzystniejszych definicji, jeśli w ogóle.

„Leczyć” lub „leczenie” stanu chorobowego obejmuje:

(i) profilaktykę stanu chorobowego, to znaczy powodowania by objawy kliniczne stanu chorobowego nie rozwinęły się u osobnika, który może być narażony na lub predysponowany do stanu chorobowego, lecz nie doświadczył jeszcze lub nie wykazuje objawów stanu chorobowego.

(ii) zahamowanie stanu chorobowego, to znaczy powstrzymanie rozwoju stanu chorobowego lub jego klinicznych objawów, lub, (iii) łagodzenie stanu chorobowego, to znaczy powodowanie tymczasowego lub trwałego ustąpienia stanu chorobowego lub jego objawów klinicznych.

Określenia „traktowanie, „kontaktowanie i „reagowanie odnoszące się do reakcji chemicznej oznaczają dodawanie lub mieszanie dwóch lub większej liczby reagentów w odpowiednich warunkach z wytworzeniem wskazanego i/lub żądanego produktu. Oczywiste będzie to, że reakcja prowadząca do wskazanego i/lub żądanego produktu może niekoniecznie wynikać bezpośrednio z połączenia dwóch reagentów, stosowanych jako substraty, to znaczy że w mieszaninie może tworzyć się jeden lub większa liczba związków pośrednich, które ostatecznie prowadzą do wytworzenia wskazanego i/lub żądanego produktu.

Zwykle stosowana w tym zgłoszeniu nomenklatura jest oparta na AUTONOM™ wersja 4.0, skomputeryzowanym systemie Beilstein Institute do tworzenia nomenklatury systematycznej lUPAC. Przedstawione w opisie wzory chemiczne wykonano z zastosowaniem ISIS wersja 2.2. Jakąkolwiek wolną wartościowość na atomie węgla, azotu lub tlenu we wzorach chemicznych w opisie należy rozumieć jako wskazujące obecność atomu wodoru.

Głównym przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoksazyny o ogólnym wzorze (I):

W którym R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p i Y mają wyż ej podane znaczenie.

Związki według wynalazku mogą występować nie tylko w postaci różnych możliwych izomerów, ale także w postaci ich różnych mieszanin. Związki o wzorze I ewentualnie występują w postaci soli objętych zakresem wynalazku. Związki te mogą również tworzyć solwaty.

W jednej z postaci zwią zki wedł ug wynalazku stanowią zwią zki o ogólnym wzorze:

w którym R¹, R² ,R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p i Y mają wyż ej podane znaczenie. W innej postaci zwią zki wedł ug wynalazku stanowią zwią zki o ogólnym wzorze:

PL 211 057 B1

w którym R¹, R² ,R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p i Y mają wyżej podane znaczenie. W szczególności gdy n oznacza 2, p oznacza 2, Y oznacza grupę -S(O2)-, a R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸, oznaczają atomy wodoru, są to związki o wzorze:

w którym R³ i R⁹ mają wyż ej podane znaczenie.

Ponadto inne korzystne postacie będą tworzone przez połączenia grup, które określono w opisie jako korzystne. Przykładowo w jednej szczególnej postaci Z¹ oznacza atom azotu, m oznacza 1, n oznacza 2, p oznacza 2, R³ oznacza 2-chlorofenyl, Y oznacza grupę -SO2-, R⁴ oznacza atom chloru, a R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają atomy wodoru. W ten sposób zakresem wynalazku objęte są różnorodne korzystne związki.

W tabeli 1 przedstawiono reprezentatywne związki o wzorze I według wynalazku i jednocześnie wskazano odpowiednie przykłady eksperymentalne podane poniżej.

T a b e l a 1

Nr	Nazwa (wg Autonom®)	Przykł.	Struktura
1	4-Benzenosułfonylo-6-metylo-8piperazyn-l~ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	/-\ O 0 O N-S 0^5 o CH,
2	4-(2-Chlorobenzenosulfonylo)-6metylo-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-b enzo [ 1,4] oksazyna	1	/-K 0 O 0 N-S HN^ CH,
3	4-(3,4-Dichlorobenzenosulfonylo)6~metylo-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	3	O N - /-Λ Μ θ CH,
4	4-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-6metylo-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyna	3	V”· Ό. CH, ’

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

5	4-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-8(3,5-dimetylopiperazyn-l-ylo)-6metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna		CH, CH,
6	6-Chloro-4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna	3	θ o Cl
7	4-(3-Chlorobenzenosulfonylo)-6piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	£r°) HN. J O=S=O 3,,
8	4-(2-Chlorobenzenosulfonylo)-6piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo [ 1,4] oksazyna	1	,,χο HN. ) O=S = O 0.....
9	4-(2-Chlorobenzenosulfonylo)-8piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	HN^A (Αί I 1 1 1 O Cl u a:
10	4-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-8piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzof 1,4]oksazyrta	1	q n-sA 'Aci ^hO A ° ~
11	4-(4-Mctoksybcnzcnosulfonylo)-8piperazyn-1 -ylo-3,4-dibydro-2Hbcnzof 1,4]oksazyna	1	θ 4'^H·· 0 N-S—/⁷ 7—0 άΆ -
12	8-Piperazyn-l-ylo-4-(chinolino-8sulfonylo)-3,4-dihydro-211-benzo[ 1,4]oksazyna	1	/-m ?A θ n-sA Λ AA θ HN\__Z ^N \ /
13	4-(3,4-Dichlorobenzenosulfonylo)8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2IIbenzo[l ,4]oksazyna	1	Cl /A o n-s^C y-ci άΑ ^;i

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

14	4-(3-Chlorobenzenosulfonylo)-8piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbcnzo[ 1,4]oksazyna	1	Cl r~λ Η θ HN^__χ ^Ν y /
15	4-(3,5-Dichlorobenzenosulfonylo)8-pipcrazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo [ 1,4] ok sazyna	1	Cl HN\_/^N \ / ^Cl
16	4-(2,3-Dichlorobenzenosulfonylo)8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4Joksazyna	1	Cl Cl O-t5 °
17	4-(2,6-Dichlorobenzenosulfonylo)8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	Cl οΧ-ΠΗ XX HN__Z ^N \ / ^Cl
18	4-(2,4-Dicblorobenzenosulfonylo)8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzof 1,4]oksazyna	1	Cl ° /Χλ o n-s—c y— ci
19	4-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-6piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	χγχ HN. J /X. XX °° Cl
20	N-[3-(8-Piperazyn-1 -ylo-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenylo]metanosulfonoamid	2	<> ^x / \ XX O \ ^HN\ X \\ // o. ,^NH \\ / S-O CH,
21	N-[2-(8-Piperazyn-l-ylo-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenylo]metanosulfonoamid	2	HN /> HN 0 ' 'Λ-ch, o ·’
22	2-(8-Piperazyn-1 -ylo-2,3-dihydrobenzo[ 1,4]oksazyno-4-sulfonylo)benzamid	1	/ \ ⁰ r=\ ° ⁿ \—t \—/ nh,

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

23	4-(3-Metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-pipcrazyn-l-ylo-3,4dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazyna	1	HN	/=\
O N — S —(, /) X W o M .0 / yj o^S^^CH'
24	6-Chloro-4-(4-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1 ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna	1	HN	H,C_X S=O ,, 0 O N-S o o τΆγ Cl
25	4-Benzenosulfonylo-8-piperazyn-lylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	HN	, O 0 N-S 3 U Cl
26	4-(2-Fluorobenzenosulfbnylo)-8piperazyn-1 - ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	HN	. 0 O Ν-s F G-C0'
27 ί	4-(3-Fluorobenzenosulfonylo)-8piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	HN	^0 0 N-S b O'¹'
28	4-Benzenosulfonylo-6-chloro-8pipcrazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2Hbenzof 1,4]oksazyna	3	HN	t-\ 0 /_\ O N3^?-Z \ Cl
29	6-Chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1 - ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	3	HN	F 0 N-s—0 /) yty CI

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

30	6-Chloro-4-(naftaleno-1 -sulfonylo)8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[l ,4]oksazyna	3	/-\ 0 O N —S—C /> Λ~λ JM 0 JJ ppjp JJ Cl
31	4-(2-Metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	νΌ °Vo CII,
32	6-Chloro-8-pipcrazyn-1 -ylo-4(tiofeno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	cfA-Ln ^hCⁿM ^s Cl
33	6-Chloro-8-piperazyn-1 -ylo-4-(chinolino-8-sulfonylo)-3,4-dihydro2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	/-\ O . O N-S—C /) \_/ II 'λ // HN^_/^N / P__ Cl
34	6-Chloro-4-(3- fluorobenzenosulfonylo)-8piperazyn-1 -ylo-3,4-di-hydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	ppM H _/N-J k ° Cl
35	6-Chloro-4-(2,4-difluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1 -ylo-3,4dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna	1	F _ Ρ^ν-γΡ^ HN\_ Cl
36	6-Chloro-4-(5-chlorotiofeno-2sulfonylo)-8-piperazyn-l-ylo-3,4dihydro-2H-benzo[ 1,4Joksazyna	1	O N-S-pP „UApl ⁰ Cl
37	6-Chloro-4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna	3	Cl MJ θ HN__Z ^N \ / Cl

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

38	6-Chloro-4-(2,3-dichlorobenzeno-	1				Cl o V	Cl
	sulfonylo)-8-pipcrazyn-l-ylo-3,4-				O
	dibydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna					=J
			HN	^N-	<
						\ Ci
39	2-(6-Chloro-8-piperazyn-1 -ylo-2,3-	1				z
	dihydrobenzo[ 1,4]oksazyno-4-sul-					-Λ V λ
	f'onylo)benzonitryl				0	/ ii v	Z)
			HN	N	z	i
						Cl
40	6-Chloro-4-(2-chloro-4-fluoroben-	1				Cl 0 \—
	zenosulfonylo)-8-piperazyn-1 -ylo-				0 V-	λ II	Λ	— F
	3,4-dihydro-2H-bcnzo[l,4]oksazy-					of
	na		HN	\\|-	c	5°
						\ Cl
41	6-Chloro-4-(5-fluoro-2-metylo-	1				H,C\ 0
	benzenosulfonylo)-8-piperazyn-1 -				0	\ ¹¹
	ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]ok-				N S—\ / H		/7
	sazyna		HN	N-		? ⁰		F
						Cl
42	6-Chloro-4-(5-chloronaftaleno-1 -	1				O r- \ II /
	sulfonylo)-8-pipcrazyn-l-ylo-3,4-				o	N-S —G / ί’ V	/)
	dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazyna		HN	\j-	t	5⁰1	//	-Cl
						\ Cl
43	6-Chloro-4-(izochinolino-5-sulfo-	1				_, 0 \ II
	nylo)-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna				0 -i	N-S — V·	0	/7
			I1N	N		//
							N
						Cl
44	4-(Benzo[l,2,5]tiadiazolo-4-sulfo-	1				_. o \ II	/Γ	)
	nylo)-6-chloro-8-piperazyn-1 -ylo-				o	N-S^ / II
	3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksa-				z	4°	V	z
	zyna		HN	N	s	.N
						Cl
45	6-Chloro-4-( 1 -metylo-1 H-imidazo-	1				Λ u /7	'n'	CH,
	lo-4-sulfonylo)-8-piperazyn-1 -ylo-				0 \	N-S-Λ⁷J ¹¹ N
	3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oksa-		HN			Λ ° ^N
	zyna			z
						Cl

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

46	4-(Benzo[l,2,5]oksadiazolo-4-sul- fonylo)-6-chloro-8-piperazyn-l- ylo-3,4-dihydro-2H-bcnzo[l,4]ok- sazyna	1	hn( n 7 / ° n( ,'n Cl
47	4-(2-Fluorobenzenosulfonylo)-6metylo-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	/ \ %o 0 Ν-s F Η?Ζ CII,
48	2-(6-Metylo-8-piperazyn-l-ylo-2,3dihydrobenzo[ 1,4]oksazyno-4-sulfonylo)benzonitryl	1	/-\ ° ZA N ° ⁿ~V° ht/ /¹ / CH,
49	6-Metylo-8-piperazyn-l-ylo-4-(tiofcno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro-211benzo[ 1,4]oksazyna	1	C'H, '- o
50	6-Metylo-8-piperazyn-l-ylo-4-(chi- nobno-8-sulfonylo)-3,4-dihydro- 2H-benzo[l,4]oksazyna	1	CH,
51	4-( 3 - Fluorobenzenosulfonylo)-6metylo-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	CH, OTS _o i M F
52	4-(2,4-Difluorobenzenosulfonylo)6-metylo-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazyna	1	CH, G^NHd> o _π / \ II // \ O N-S—V 2—^F / o F
53	4-(2-Chloro-4-fluorobenzenosulfo- nylo)-6-metylo-8-piperazyn-l-ylo- 3,4-dihydro-2H- bcnzo[ 1,4]oksazyna	1	/-a ^N^^N M ° Ci

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

54	4-(5-Fluoro-2-mctylobcnzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1 ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	Λ-Λ Μ HN N—ć /) F X ? X o n-x u i H H,C
55	4-(lzochinołino-5-sulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	X' s 'X>, ( Ν Υ Ν Υ I 1 H\,P O_x/
56	6-Metylo-4-( 1 -metylo-1 H-imidazolo-4-sulfonylo)-8-piperazyn-1 -ylo3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna	1	rr X' _? O N-S—<\ 1 \ / ii Łn - 0 CII,
57	4-(2-Fluorobenzenosulfonylo)-6metoksy-8-piperazyn-1 -ylo-3,4dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazyna	1	^HO O F o., CH,
58	6-Chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopipcrazyn-l -ylo)3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4] oksazyna	1	JP o' 0 Cl
59	6-Fluoro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-l-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	x/ -pj F
60	4-(3-Metanosułfonylobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopipcrazyn-lylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4] oksazyna	1	^H’^cpx Μ Λ Ρ o
61	6-Chloro-8-(4-metylopiperazyn-1 ylo)-4-(naftaleno-2-sulfonylo)-3,4dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	' O Μ ΡΧΡ \γ-^N\xx ^Nς,χχΡχχ P J o Cl
62	4-Benzenosulfonylo-8-(4metylopiperazyn-1 -ylo)-3,4dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	θΡχΡ

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

63	4-(2-Fluorobenzenosulfonylo)-8-(4metylopiperazyn-1 -ylo)-3,4-dihydro-2I I-benzo[ 1,4]oksazyna	1	^,CA A^FA
64	4-Benzenosulfonylo-6-metoksy-8piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[l ,4] oksazyna	1	a ⁰ ΑΓΑ O-CH,
65	4-Bcnzenosulfonylo-6-fluoro-8piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo [ 1,4]oksazyna	1	O ^XN-S-^CZ^ \ * A- ^HNV_7^Nv4 F
66	2-(8-Piperazyn-1 -ylo-2,3-dihydrobenzof 1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fcnol	1	HO “ΟΆ5⁰
67	4-(2-Metoksybenzenosulfonylo)-8piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2Hbenzo[ 1,4]oksazyna	1	CH, / -¹o hA \-Ą-y
68	4-(2,3-Dihydrobcnzo[l,4]dioksyno6-sulfonylo)-6-m ctoksy- 8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oksazyna	1	< mT O-CH,
69	4-(2,3-Dihydrobenzo[ 1,4]dioksyno6-sulfbnylo)-6-fluoro-8-piperazyn1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	Ρ/ΤΤ O N-S—Ń 5—0 F
70	6-Metoksy-4-(nafitaleno-1 -sulfonylo)-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	>^r-o hn^j o..a AA

PL 211 057 B1 cd. tabeli 1

71	4-(2-ChloiObenzenosulfonylo)-6metoksy-8-piperazyn-1 - ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l ,4]oksazyna	1	^H'^c-o A 1 i 1 I O Cl
72	4-(3-Chlorobenzcnosulfonylo)-6metoksy-8-piperazyn-1 -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	'^C-O Λ«jfx AA 's^ci Τ Ν Τ Ν γ
73	4-(5-Fluoro-2-metylobenzenosulfo- nylo)-6-metoksy-8-piperazyn-l- ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]- oksazyna	1	H,CY F ........γ,Υ lilio cii,
74	6-Metoksy-8-piperazyn-1 -ylo-4(tolueno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro2H-benzo[l ,4]oksazyna	1	^H3^C-o xAsA 1 I 1 j 0 CH, HN^J ’
75	2-(6-Metylo-8-piperazyn-l-ylo-2,3- dihydrobenzo[l,4]oksazyno-4-sul- fonylo)fenol	1	HO. O^/ \Ν-s—C 7 CH,
76	6-tert-Butylo-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-pipcrazyn-1 -ylo-3,4dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	ΗΝ^'Υ Ο^'Υ f ΟγλΑίχ U o YY AyCH, H,C^Z CII,
77	6-Piperazyn-1 -ylo-4-(4-piperazynl-ylo-benzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	1	ⁱⁱⁿA ργΑ
78	4-(3-Chlorobcnzcnosulfonylo)-8[ 1,4]diazepan-1 -ylo-3,4-dihydro2H-bcnzo[ 1,4]oksazyna	3	iijsA, HN ? I\| '0

PL 211 057 B1

Związki według wynalazku można wytwarzać różnymi sposobami przedstawionymi na schematach reakcji i opisanymi poniżej.

Związki wyjściowe i reagenty stosowane do wytwarzania tych związków na ogół są dostępne w handlu np. z Aldrich Chemical Co., albo można je wytworzyć sposobami znanymi fachowcom zgodnie z procedurami podanymi w publikacjach, takich jak Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nowy Jork, 1991 r., tomy 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989 r., tomy 1 - 5 i Suplementy, i Organic Reactions, Wiley & Sons, Nowy Jork, 1991 r., tomy 1 - 40. Następujące schematy reakcji jedynie ilustrują niektóre sposoby, zgodnie z którymi można wytworzyć związki według wynalazku, oraz można dokonać różnych modyfikacji w tych schematach reakcji, narzucających się fachowcom po zapoznaniu się z ujawnieniem zawartym w opisie.

Związki wyjściowe i związki pośrednie ze schematów reakcji można wyodrębniać i oczyszczać w razie potrzeby z zastosowaniem typowych metod, w tym, lecz nie wyłącznie, drogą filtracji, destylacji, krystalizacji, chromatografii itp. Takie związki można charakteryzować w zwykły sposób, w tym przez podanie ich stałych fizycznych i danych widmowych.

O ile nie zaznaczono inaczej, reakcje korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze od około -78°C do około 150°C, korzystniej około 0 - 125°C, a najkorzystniej i dogodnie w temperaturze zbliż onej do temperatury pokojowej (otoczenia), np. około 20°C.

Związki o wzorze I, w którym Z¹ oznacza N, wytwarza się drogą reakcji sprzęgania halogenku arylowego o wzorze:

ze związkiem heterocyklicznym o wzorze:

Ν (R⁸R⁷C), /(CR⁵R⁶)_n'ν

Η z wytworzeniem heterocyklilo-podstawionego zwią zku fenylowego o wzorze:

III

w którym R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n i p mają wyż ej podane znaczenie; X¹ oznacza atom chlorowca, korzystnie atom bromu; a R¹¹ oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu lub grupę -Y-R³(gdzie Y i R³ mają wyżej podane znaczenie).

Reakcję sprzęgania związków o wzorach II i III prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub ksylen, w obecności katalizatora sprzęgania. Odpowiednie katalizatory sprzęgania obejmują mieszaninę katalizatora, w skład którego wchodzi metal przejściowy, taki jak źródło palladu (np. tris(dibenzylidenoaceton)pallad(0) i octan palladu) i odpowiedni ligand fosfinowy, taki jak 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl i tri-o-tolilofosfina. W niektórych przypadkach do środowiska reakcji sprzęgania dodaje się także zasadę. Do odpowiednich zasad należą zasady nienu22

PL 211 057 B1 kleofilowe lub zasady z zawadą przestrzenną, takie jak węglany, wodorowęglany i t-butanolany metali (np. tert-butanolan sodu i tert-butanolan potasu).

Reakcja sprzęgania związków o wzorach II i III wymaga zwykle podwyższonej temperatury, zwykle około 50 - 150°C. Korzystnie temperatura reakcji sprzęgania wynosi około 80 - 110°C, a korzystniej około 95°C. Jednakże należy wziąć pod uwagę, że temperatura reakcji sprzęgania nie jest ograniczona do tego zakresu i może znacznie zmieniać się zależnie od właściwości substratu jak również od innych czynników, takich jak katalizator sprzęgania, stężenia poszczególnych składników itd.

Czas reakcji sprzęgania związków o wzorach II i III może także zmieniać się w szerokim zakresie zależnie od wielu czynników, takich jak wyżej wymienione. Ogólnie czas reakcji sprzęgania wynosi około 5 - 72 godziny, korzystnie około 8 - 15 godzin, przy czym typowy czas reakcji sprzęgania wynosi około 12 godzin.

Po reakcji sprzęgania usuwa się grupę zabezpieczającą R¹¹ w związku o wzorze IV, stosując typowe warunki reakcji usuwania grup zabezpieczających, i otrzymuje się odbezpieczony heterocyklilo-podstawiony związek fenylowy o wzorze:

Warunki usuwania grupy zabezpieczającej ze związku o wzorze IV zmieniają się zależnie od właściwości grupy zabezpieczającej R¹¹. Odpowiednie warunki reakcji usuwania grupy zabezpieczającej są dobrze znane fachowcom. Patrz np. Protective Groups in Organic Synthesis, 3. wydanie, T. W. Greene i P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999.

Następnie odbezpieczony heterocyklilo-podstawiony związek fenylowy o wzorze V sprzęga się ze związkiem o wzorze R³-Y-W, w którym W oznacza grupę aktywującą, z wytworzeniem związku o wzorze I. Odpowiednie grupy aktywują ce W są dobrze znane fachowcom. Przykładowo, gdy W oznacza grupę sulfonylową (SO2), typowe grupy aktywujące obejmują grupy chlorowcowe, korzystnie chlorkowe.

Warunki, w których odbezpieczony podstawiony heterocyklilem związek fenylowy o wzorze V reaguje ze związkiem o wzorze R³-Y-W, mogą obejmować obecność zasady. Do odpowiednich zasad należą zasady słabo nukleofilowe lub nienukleofilowe, takie jak węglany, wodorowęglany, pirydyna i amina trzeciorzę dowa z zawadą przestrzenną i inne zasady znane fachowcom.

Temperatura reakcji jest różna zależnie od wielu czynników, w tym od reaktywności reagentów. Ogólnie temperatura reakcji sprzęgania wynosi od temperatury -78°C do temperatury pokojowej, a korzystnie od -78 do okoł o 0°C.

Alternatywnie związki o wzorze I można wytwarzać drogą reakcji chlorowcowanego związku arylowego o wzorze:

ze związkiem o wzorze R³-Y-W, z wytworzeniem chlorowcowanego związku fenylowego o wzorze:

PL 211 057 B1

₃

Warunki reakcji sprzęgania związku o wzorze VI ze związkiem o wzorze R³-Y-W są podobne do wyżej opisanych warunków reakcji sprzęgania związku o wzorze V z tym samym zaktywowanym reagentem sprzęgania.

Otrzymany chlorowcowany związek fenylowy o wzorze VII następnie sprzęga się ze związkiem heterocyklicznym o wzorze:

Ν (R⁸R⁷c( )(CR⁵R⁶)_n'ν ^H VIII w obecności katalizatora sprzęgania, z wytworzeniem związku o wzorze I. Warunki tej reakcji są podobne do wyżej opisanych warunków reakcji sprzęgania związku o wzorze II ze związkiem o wzorze III.

Więcej szczegółów dotyczących wytwarzania związków o wzorze I przedstawiono poniżej w przykł adach.

Związki według wynalazku wykazują selektywne powinowactwo względem receptora 5-HT6 i oczekuje się, że jako takie będą użyteczne w leczeniu pewnych zaburzeń oś rodkowego układu nerwowego (OUN), takich jak choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, lęk, depresja, depresja maniakalna, psychoza, padaczka, zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, migrena, choroba Alzheimera (we wzmacnianiu pamięci poznawczej), zaburzenia snu, zaburzenia odżywiania się, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, ataki paniczne, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), zaburzenia z deficytem uwagi (ADD), wycofanie z nadużywania leków, takich jak kokaina, etanol, nikotyna i benzodiazepiny, schizofrenia, oraz także zaburzenia związane z uszkodzeniem rdzenia kręgowego i/lub urazem głowy, takim jak wodogłowie. Oczekuje się, że takie związki będą użyteczne w leczeniu pewnych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, takich jak czynnościowe zaburzenie jelit.

Farmakologię związków według wynalazku określono z zastosowaniem znanych procedur. W przykł adzie 4 opisano metody in vitro okreś lania powinowactwa badanych zwią zków względem receptora 5-HT6 w próbie wiązania radioligandu i w próbie czynnościowej.

Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają co najmniej jeden związek według wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalną sól, wraz z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Środki farmaceutyczne mogą ewentualnie zawierać inne substancje terapeutyczne i/lub profilaktyczne.

Związki według wynalazku zwykle podaje się w terapeutycznie skutecznej ilości dowolnym z dopuszczalnych sposobów podawania ś rodków, o podobnej użyteczności. Odpowiednie zakresy dawek wynoszą zwykle 1 - 500 mg dziennie, korzystniej 1 - 100 mg dziennie, a najkorzystniej 1 - 30 mg dziennie, zależnie od licznych czynników, takich jak ostrość leczonej choroby, wiek i względny stan zdrowia osobnika, skuteczność stosowanego związku, droga i postać podawania, wskazanie medyczne oraz preferencje i doświadczenie zajmującego się tym przypadkiem lekarza. Fachowiec w leczeniu takich chorób będzie w stanie, bez zbędnego eksperymentowania i w oparciu o własną wiedzę i ujawnienie w niniejszym opisie, ustalić terapeutycznie skuteczną ilość związków według wynalazku w przypadku danej choroby.

Ogólnie związki według wynalazku zwykle będzie się podawać jako preparaty farmaceutyczne, w tym preparaty przydatne do podawania doustnego (w tym podpoliczkowego i podję zykowego), doodbytniczego, donosowego, miejscowego, do płuc, dopochwowego lub pozajelitowego (w tym domię24

PL 211 057 B1 śniowego, dotętniczego, dooponowego, podskórnego i dożylnego) albo w postaci odpowiedniej do podawania przez wdychanie lub wdmuchiwanie. Korzystnym sposobem podawania jest podawanie doustne z wykorzystaniem dogodnego dziennego trybu dawkowania, który można regulować w zależności od stopnia nasilenia choroby.

Związek lub związki według wynalazku, wraz z jednym lub większą liczbą zwykłych środków pomocniczych, nośników lub rozcieńczalników, można umieszczać w środkach farmaceutycznych i jednostkach dawkowanych. Środki farmaceutyczne i postacie jednostek dawkowanych mogą zawierać zwykłe składniki w zwykłych proporcjach, ewentualnie wraz z dodatkowymi substancjami czynnymi lub podstawowymi, a postacie jednostek dawkowanych mogą zawierać dowolną, odpowiednią, skuteczną ilość substancji czynnej, odpowiadającą przewidzianemu do stosowania dziennemu zakresowi dawki. Środki farmaceutyczne można stosować w postaci stałej, takiej jak tabletki lub napełnione kapsułki, środki półstałe, proszki, preparaty o przedłużonym uwalnianiu, albo w postaci ciekłej, jako roztwory, zawiesiny, emulsje, eliksiry i napełnione kapsułki do stosowania doustnie; lub w postaci czopków do podawania doodbytniczego lub dopochwowego; albo w postaci jałowych roztworów do iniekcji, do podawania pozajelitowego. Odpowiednie przykładowe postacie jednostek dawkowanych stanowią preparaty zawierające jeden (1) mg substancji czynnej lub, szerzej, od 0,01 do stu (100) mg substancji czynnej/tabletkę.

Związki według wynalazku można formułować jako różnorodne postacie dawkowane do podawania doustnego. Środki farmaceutyczne i postacie dawkowane mogą zawierać związek lub związki według wynalazku albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole jako substancje czynne. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą być stałe lub ciekłe. Do stałych postaci preparatów należą proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulat do dyspergowania. Stały nośnik może stanowić jedna lub większa liczba substancji, które mogą działać jako rozcieńczalniki, środki aromatyzujące, solubilizatory, środki poślizgowe, środki suspendujące, środki wiążące, środki konserwujące, środki rozsadzające tabletki lub składnik kapsułkujący. W proszkach nośnikiem jest subtelnie rozdrobniona substancja stała, zmieszana z subtelnie rozdrobnioną substancją czynną. W przypadku tabletek substancję czynną miesza się zazwyczaj z nośnikiem wykazującym niezbędną zdolność wiązania w odpowiednich proporcjach, po czym sprasowuje się w tabletkę o żądanym kształcie i wielkości. Proszki i tabletki zawierają korzystnie od 1 do około 70% substancji czynnej. Do odpowiednich nośników należy węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe itp. Określenie „preparat obejmuje kompozycję substancji czynnej ze składnikiem kapsułkującym jako nośnikiem, z wytworzeniem kapsułki, w której substancja czynna, ewentualnie z nośnikami, jest otoczona nośnikiem, który jest z nią połączony. Okreś lenie to obejmuje także opłatki i pastylki do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania mogą być jako postacie stałe, przydatne do podawania doustnego.

Inne postacie przydatne do podawania doustnego obejmują preparaty w postaci ciekłej, takie jak emulsje, syropy, eliksiry, roztwory wodne, zawiesiny w wodzie lub preparaty w postaci stałej, przeznaczone do przeprowadzania bezpośrednio przed użyciem w preparaty w postaci ciekłej. Emulsje można wytwarzać w roztworach, np. w postaci wodnych roztworów glikolu propylenowego, albo mogą one zawierać środki emulgujące, takie jak lecytyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska. Roztwory wodne można otrzymać przez rozpuszczenie substancji czynnej w wodzie i dodanie odpowiednich środków barwiących, środków zapachowych, stabilizatorów i środków zagęszczających. Wodne zawiesiny można wytwarzać przez dyspergowanie subtelnie rozdrobnionej substancji czynnej w wodzie z lepkim materiałem, takim jak naturalne lub syntetyczne gumy, żywice, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy i inne dobrze znane środki suspendujące. Ciekłe postacie środków obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, które mogą zawierać oprócz substancji czynnej środki barwiące, środki zapachowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, środki zagęszczające, środki solubilizujące itp.

Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania pozajelitowego (np. drogą iniekcji, np. iniekcji bolusowej lub ciągłej infuzji), przy czym mogą one występować w postaci dawek jednostkowych w ampuł kach, wstę pnie napeł nionych strzykawkach, pojemnikach o ma ł ej obję toś ci do infuzji lub w pojemnikach wielodawkowych, z dodatkiem ś rodka konserwują cego. Środki mogą przyjmować takie postaci, jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, np. roztwory w wodnym roztworze glikolu polietylenowego. Do przykładowych oleistych lub niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub zaróbek należy glikol propylenowy,

PL 211 057 B1 glikol polietylenowy, oleje roślinne (np. oliwa) i estry organiczne stosowane w iniekcji (np. oleinian etylu), a ponadto można stosować środki pomocnicze, takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące lub suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie substancja czynna może być w postaci proszku, otrzymanego przez aseptyczne wydzielanie z roztworu jałowej substancji stałej lub przez liofilizację, do roztwarzania przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w jałowej wodzie, wolnej od pirogenów.

Związki według wynalazku można formułować do stosowania miejscowo na naskórek, jako maści, kremy lub lotony, albo jako plasterki przezskórne. Maści i kremy można np. formułować z wodnym lub olejowym podłożem, z dodatkiem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Lotony można przyrządzać z podłożem wodnym lub olejowym, przy czym zazwyczaj zawierają one również jeden lub większą liczbę środków emulgujących, środków stabilizujących, środków dyspergujących, środków suspendujących, środków zagęszczających lub środków barwiących. Preparaty przydatne do stosowania miejscowego w jamie ustnej stanowią pastylki do ssania zawierające substancję czynną w aromatyzowanym podłożu, zazwyczaj w postaci sacharozy lub gumy arabskiej albo tragakantu; pastylki zawierające substancję czynną w obojętnym podłożu, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska; oraz płukanki do ust zawierające substancję czynną w odpowiednim ciekłym nośniku.

Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania jako czopki. Wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe, najpierw topi się i substancję czynną równomiernie rozprowadza się, np. przez mieszanie. Stopioną jednorodną mieszaninę następnie wylewa się do form o odpowiedniej wielkości, pozostawia do ostygnięcia i do zestalenia.

Związki według wynalazku można formułować do podawania dopochwowego. Pessaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub spreje zawierają obok substancji czynnej takie odpowiednie nośniki, które są znane fachowcom.

Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania do nosa. Roztwory lub zawiesiny wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej zwykłymi sposobami, np. za pomocą zakraplacza, pipety lub spreju. Preparaty można wytwarzać w postaci jedno- lub wielodawkowej. W tym ostatnim rozwiązaniu zakraplacza lub pipety pacjent może to osiągnąć przez zastosowanie odpowiedniej, wstępnie ustalonej objętości roztworu lub zawiesiny. W przypadku spreju można to osiągnąć np. przez użycie dozującej pompy rozpylającej mgłę.

Związki według wynalazku można formułować w postaci odpowiedniej do podawania jako aerozol, zwłaszcza do dróg oddechowych, w tym również do podawania do nosa. Związek jest w takim przypadku w postaci cząstek o małej wielkości, np. rzędu 5 μm lub poniżej. Cząstki o takiej wielkości można otrzymać znanymi sposobami, np. przez mikronizację. Substancję czynną umieszcza się w opakowaniu ciśnieniowym wraz z odpowiednim propelentem, takim jak związek chlorofluorowęglowodorowy (CFC), np. dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan lub dichlorotetrafluoroetan, ditlenek węgla lub inny odpowiedni gaz. Aerozol dogodnie może również zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawkowanie leku może być regulowane zaworem dozującym. Alternatywnie substancje czynne można dostarczać w postaci suchego proszku, np. mieszanki proszkowej związku w odpowiednim proszkowym podłożu, takim jak laktoza, skrobia, pochodne skrobi, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, oraz poliwinylopirolidon (PVP). Nośnik proszkowy będzie tworzyć żel w jamie nosowej. Kompozycja proszkowa może być w postaci dawki jednostkowej, np. w kapsułkach lub nabojach, np. z żelatyny, albo w opakowaniach listkowych, z których proszek może być podawany za pomocą inhalatora.

W razie potrzeby wytwarzać można preparaty z powłoczką jelitową, umożliwiającą przedłużone lub kontrolowane uwalnianie substancji czynnej. Związki według wynalazku można formułować w postaci układów do dostarczania leku przezskórnie lub podskórnie. Te układy dostarczania są korzystne, gdy konieczne jest przedłużone uwalnianie związku lub gdy zaakceptowanie przez pacjenta trybu leczenia ma decydujące znaczenie. Związki w układach do dostarczania przezskórnego są często przyłączone do stałego nośnika przyklejającego się do skóry. Korzystny związek można również połączyć ze środkiem zwiększającym przenikanie np. Azone (1-dodecyloazacykloheptan-2-on). Układy dostarczania o przedłużonym uwalnianiu są wprowadzane podskórnie w warstwę podskórną chirurgicznie lub drogą iniekcji. W podskórnych implantach związek znajduje się w otoczce w postaci błony rozpuszczalnej w lipidach, np. z kauczuku silikonowego lub biodegradowalnego polimeru np. polikwasu mlekowego.

PL 211 057 B1

Preparaty farmaceutyczne są korzystnie w postaci dawek jednostkowych. W takich postaciach preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości substancji czynnej. Postać dawki jednostkowej może stanowić preparat opakowany, przy czym opakowanie zawiera odrębne ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki oraz proszki we fiolkach lub ampułkach. Postać dawki jednostkowej może również stanowić kapsułka, tabletka, opłatek lub pastylka do ssania, albo też opakowana postać może zawierać odpowiednią liczbę dowolnych z tych jednostek.

Inne odpowiednie nośniki farmaceutyczne i ich preparaty opisano w Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, redakcja E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19 wydanie, Easton, Pennsylvania. Przykładowe środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku opisano w przykładach 6 - 12.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia

P r z y k ł a d 1

Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze I, zgodnie ze schematem przedstawionym poniżej:

Sposób A. Synteza estru benzylowego kwasu 8-bromo-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego

Do roztworu 8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny (2,85 g, 0,01 mola) w mieszaninie octanu etylu (30 ml) i 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (30 ml) w stosunku 1:1 wkroplono chloromrówczan benzylu (1,877 g, 0,011 mola). Po 3 godzinach w temperaturze otoczenia rozdzielono warstwy i warstwę organiczną przemyto wodą (2 x 50 ml), nasycono wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml), wysuszono (K2CO3) i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną heksan-octan etylu 7:3, objętościowo). Otrzymano ester benzylowy kwasu 8-bromo-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]-oksazyno-4-karboksylowego w postaci oleju (3,47 g, 98%). Próbkę poddano rekrystalizacji z mieszaniny etanol-woda. MS: MH⁺ 383. T.t. 95,0-97,7°C.

PL 211 057 B1

W podobny sposób wytworzono:

ester benzylowy kwasu 8-bromo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego (81%);

ester benzylowy kwasu 8-bromo-6-metoksy-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego;

ester benzylowy kwasu 8-bromo-6-fluoro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego i ester benzylowy kwasu 8-bromo-6-tert-butylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego.

Sposób B. Synteza estru benzylowego kwasu 8-bromo-6-metylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego

Do ochłodzonego lodem roztworu 8-bromo-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny (1,78 g, 0,007 mola) i pirydyny (1,06 g, 0,013 mola) w dichlorometanie (40 ml) wkroplono roztwór chloromrówczanu benzylu (1,32 g, 0,008 mola) w dichlorometanie (20 ml) w atmosferze azotu. Po 1 godzinie w temperaturze otoczenia dodano 10% wodny roztwór HCl. Rozdzielono warstwy i warstwę organiczną przemyto wodą (50 ml x 2), wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Otrzymano ester benzylowy kwasu 8-bromo-6-metylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju (2,34 g, 96%), który zastosowano w etapie 2 bez oczyszczania.

Etap 2

Synteza kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego

Kolbę trójszyjną napełniono tris(dibenzylidenoacetono)dipalladem(0) (21,5 mg, 0,024 mmola, 2% mol. Pd), (±)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylem (36,4 mg, 0,059 mmola, 5% mol.) i t-butolanem sodu (159 mg, 1,65 mmola) i przedmuchano azotem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór estru benzylowego kwasu 8-bromo-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego (450 mg, 1,18 mmola) i estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego (263 mg, 1,41 mmola) w toluenie (2 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 95°C i mieszano przez 12 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, roztworzono w octanie etylu, przesączono przez celit i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną heksan-octan etylu 7:3, objętościowo) i otrzymano ester benzylowy kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju (275 mg, 48%). MS: MH⁺ = 488.

W podobny sposób i z uż yciem odpowiednio podstawionej metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny wytworzono następujące związki:

ester benzylowy kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego (66%);

ester benzylowy kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-metylo-2,3-dihydrobenzo-[1,4]oksazyno-4-karboksylowego (58%);

ester benzylowy kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-metoksy-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego;

ester benzylowy kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-fluoro-2,3-dihydrobenzo-[1,4]oksazyno-4-karboksylowego; i

PL 211 057 B1 ester benzylowy kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-tert-butylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego.

W podobny sposób, lecz zastąpiwszy w etapie 1 8-bromo-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazynę 6-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyną, otrzymano ester benzylowy kwasu 6-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-2,3-dihydrobenzo[1,4]-oksazyno-4-karboksylowego.

Sposób A. Synteza estru tert-butylowego kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego(R1=Cl)

Roztwór estru benzylowego kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego (870 mg, 1,79 mmola) w etanolu (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym nad 10% Pd/C (75 mg) przez 0,5 godziny. Katalizator odsączono i przesącz zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną heksan-octan etylu 1:1, objętościowo) i otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w postaci białej piany (450 mg, 71%). MS: MH⁺ = 354.

W podobny sposób wytworzono następujące związki ester tert-butylowy kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego (95%). MS: MH⁺ 320.

ester tert-butylowy kwasu 4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego (95%). MS: MH⁺ 334.

ester tert-butylowy kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyn-6-ylo)piperazyno-1-karboksylowego.

Sposób B. Synteza estru tert-butylowego kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)-piperazyno-1-karboksylowego (R1=H)

Roztwór estru benzylowego kwasu 8-(4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo)-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego (640 mg, 1,32 mmola) w etanolu (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 345 kPa (50 funtów/cal) w obecności palladu na węglu przez 12 godzin. Odsączono katalizator i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w postaci jasnożółtej substancji stałej (350 mg, 84%). MS: MH⁺ = 320.

W podobny sposób wytworzono: ester tert-butylowy kwasu 4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego;

ester tert-butylowy kwasu 4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego; i ester tert-butylowy kwasu 4-(6-tert-butylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego.

PL 211 057 B1

Etap 4

Synteza 6-chloro-4-(3-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny

Do ochłodzonego lodem roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego (101 mg, 0,285 mmola) i pirydyny (50 mg, 0,628 mmola) w dichlorometanie (2 ml) dodano małymi porcjami w atmosferze azotu chlorek 3-metanosulfonylobenzenosulfonylu (80 mg, 0,314 mmola). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia i po 1,5 godziny dodano wodę. Rozdzielono warstwy, warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-[6-chloro-4-(3-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci oleju (150 mg, 91%).

Surowy produkt rozpuszczono w etanolu (1 ml) i na roztwór podziałano 10% roztworem chlorowodoru w etanolu (1 ml). Mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 15 minut. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury otoczenia wytrąciły się białe kryształy. Osad odsączono i przemyto zimnym etanolem, a następnie wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano chlorowodorek 6-chloro-4-(3-metanosulfonylo-benzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny w postaci białego proszku (130 mg, 95%). MS: MH⁺ = 472. T.t. 147,2 - 153°C.

W podobny sposób, lecz zastąpiwszy chlorek 3-metylosulfonylobenzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylosulfonylu, a następnie w wyniku usunięcia grupy zabezpieczającej z użyciem kwasu trifluorooctowego otrzymano następujące związki:

trifluorooctan 6-chloro-4-(3-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 412, trifluorooctan 6-chloro-4-(2,4-difluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 430, trifluorooctan 6-chloro-4-(2,3-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 463, trifluorooctan 6-chloro-4-(2-chloro-4-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 447, trifluorooctan 6-chloro-4-(5-fluoro-2-metylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 447, trifluorooctan 6-chloro-4-(5-chloronaftaleno-1-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 479, trifluorooctan 6-chloro-8-piperazyn-1-ylo-4-(chinolino-8-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 445, trifluorooctan 6-chloro-4-(izochinolino-5-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 445, trifluorooctan 2-(6-chloro-8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)benzonitrylu.

MS: MH⁺ = 419, trifluorooctan 6-chloro-8-piperazyn-1-ylo-4-(tiofeno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, trifluorooctan 4-(benzo[1,2,5]tiadiazolo-4-sulfonylo)-6-chloro-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 452, trifluorooctan 6-chloro-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 398, trifluorooctan 6-chloro-4-(5-chlorotiofeno-2-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 435,

PL 211 057 B1 trifluorooctan 4-(benzo[1,2,5]oksadiazolo-4-sulfonylo)-6-chloro-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 436, trifluorooctan 6-chloro-4-(4-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny.

W podobny sposób, lecz zastąpiwszy ester tert-butylowy kwasu piperazyno-1-karboksylowego w etapie 2 N-metylo-piperazyną i z użyciem odpowiedniego chlorku arylu lub heteroarylu w etapie 4, a nastę pnie w wyniku usunię cia grupy zabezpieczają cej z uż yciem HCl, wytworzono nast ę pują ce związki:

chlorowodorek 6-chloro-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-(naftaleno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ = 457, chlorowodorek 6-chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ = 425.

6-Chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazynę otrzymano również poddając reakcji 6-chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę z formaldehydem w środowisku wodnym w obecności NaBH(OAc)3.

W podobny sposób wytworzono 6-chloro-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-4-(naftaleno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazynę w reakcji 6-chloro-4-(naftaleno-1-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny z roztworem wodnym formaldehydu i NaBH(OAc)3.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego oraz zastąpiwszy chlorek 3-metylosulfonylobenzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylo- lub heteroarylosulfonylu, a następnie w wyniku usunięcia grupy zabezpieczającej z użyciem kwasu trifluoroctowego lub gorącego chlorowodoru w etanolu, wytworzono nastę pują ce zwią zki:

trifluorooctan 4-(4-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 390, trifluorooctan 4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 390, trifluorooctan 4-(3,4-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 429, trifluorooctan 4-(2,3-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 429, trifluorooctan 4-(2,6-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 429, trifluorooctan 4-(2,4-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 429, trifluorooctan 4-(3,5-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 429, trifluorooctan 4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ = 429, trifluorooctan 8-piperazyn-1-ylo-4-(chinolino-8-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ = 411, chlorowodorek 4-benzenosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 360. T.t. 235,8 - 239,5°C, chlorowodorek 4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 390. T.t. 246,9 - 248,8°C, chlorowodorek 4-(3-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 378. T.t. 186,6 - 187,9°C, chlorowodorek 4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny w postaci biał ego proszku. MS: MH+ = 378. T.t 258,7 - 259,4°C, chlorowodorek 4-(3-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 438. T.t. 193,9 - 203,8°C, chlorowodorek 4-(2-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 438. T.t. 168,7 - 171,9°C,

PL 211 057 B1 chlorowodorek 4-(2,3-dichlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 429. T.t. 266,9 - 271,9°C, chlorowodorek 2-(8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo-[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenolu. MS: MH⁺ 374, chlorowodorek 4-(2-metoksybenzenosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ 388, chlorowodorek 6-piperazyn-1-ylo-4-(4-piperazyn-1-ylo-benzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ 443,

2-(8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)benzamid.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester benzylowy kwasu 8-bromo-6-chloro-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego i ester tert-butylowy kwasu piperazyno-1-karboksylowego w etapie 2 odpowiednio estrem benzylowym kwasu 8-bromo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-karboksylowego i metylopiperazyną, a następnie z użyciem odpowiedniego chlorku arylosulfonylu w etapie 4 i usuną wszy grupę zabezpieczając ą , wytworzono nastę pują ce zwią zki:

chlorowodorek 4-(3-metanosulfonylobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ 451, chlorowodorek 4-benzenosulfonylo-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny. MS: MH⁺ 372, chlorowodorek 4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]-oksazyny. MS: MH⁺ 390,

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu 4-(6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego oraz zastąpiwszy chlorek 3-metylosulfonylobenzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylo- lub hetero-arylosulfonylu, a następnie usunąwszy grupę zabezpieczającą za pomocą kwasu trifluoroctowego lub gorącego chlorowodoru w etanolu, wytworzono nastę pują ce zwią zki:

trifluorooctan 4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 390.

trifluorooctan 2-(6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)benzonitrylu, MS: MH⁺ 397, trifluorooctan 6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-4-(tiofeno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 379, trifluorooctan 6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-4-(chinolino-8-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 424, trifluorooctan 4-(3-fluorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 390;

trifluorooctan 4-(2,4-difluorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 408;

trifluorooctan 4-(2-chloro-4-fluorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 425;

trifluorooctan 4-(5-fluoro-2-metylobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 404;

trifluorooctan 4-(izochinolino-5-sulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 424;

trifluorooctan 6-metylo-4-(1-metylo-1H-imidazolo-4-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 376;

trifluorooctan 4-benzenosulfonylo-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny; trifluorooctan 4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny;

trifluorooctan 2-(6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenolu.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu 4-(6-metoksy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego oraz zastąpiwszy chlorek

3-metylosulfonylobenzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylo- lub heteroarylosulfonylu, a następnie usunąwszy grupę zabezpieczającą za pomocą kwasu trifluorooctowego lub gorącego chlorowodoru w etanolu, wytworzono nastę pują ce zwią zki:

PL 211 057 B1 chlorowodorek 4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 406;

chlorowodorek 4-benzenosulfonylo-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 388;

chlorowodorek 4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-6-sulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 447;

trifluorooctan 6-metoksy-4-(naftaleno-1-sulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 439;

trifluorooctan 4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4] oksazyny, MS: MH⁺ 423;

trifluorooctan 4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 423;

trifluorooctan 4-(5-fluoro-2-metylobenzenosulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 420;

trifluorooctan 6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-4-(tolueno-2-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 402.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu 4-(6-fluoro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego oraz zastąpiwszy chlorek 3-metylosulfonylo-benzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylo- lub heteroarylosulfonylu, a następnie usunąwszy grupę zabezpieczającą za pomocą kwasu trifluorooctowego lub gorącego chlorowodoru w etanolu, wytworzono nastę pują ce zwią zki:

chlorowodorek 6-fluoro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny, MS: MH⁺ 394;

chlorowodorek 4-benzenosulfonylo-6-fluoro-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 376;

chlorowodorek 4-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksyno-6-sulfonylo)-6-fluoro-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 434.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu 4-(6-tert-butylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego oraz zastąpiwszy chlorek 3-metylosulfonylobenzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylo- lub heteroarylosulfonylu, a następnie usunąwszy grupę zabezpieczającą za pomocą kwasu trifluorooctowego lub gorącego chlorowodoru w etanolu, wytworzono nastę pują ce zwią zki:

chlorowodorek 6-tert-butylo-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ 433.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy ester tert-butylowy kwasu 4-(6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-6-ylo)piperazyno-1-karboksylowego oraz zastąpiwszy chlorek 3-metylosulfonylobenzenosulfonylu odpowiednimi chlorkami arylosulfonylu, wytworzono następujące związki:

chlorowodorek 4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-6-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, t.t: 192,3 - 201,0°C, MS: MH⁺ = 390;

chlorowodorek 4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-6-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, t.t: 180,1 - 186,1°C, MS: MH⁺ = 390;

chlorowodorek 4-(4-chlorobenzenosulfonylo)-6-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ = 390;

chlorowodorek 6-piperazyn-1-ylo-4-(4-piperazyn-1-ylobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny, MS: MH⁺ = 440.

PL 211 057 B1

P r z y k ł a d 2

Synteza N-[3-(8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenylo]metanosulfonoamidu

Etap 1

Do ochłodzonego lodem roztworu estru tert-butylowego kwasu 4-(3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego (161 mg, 0,504 mmola) i pirydyny (88 mg, 1,11 mmola) w dichlorometanie (2 ml) dodano mał ymi porcjami w atmosferze azotu chlorek 3-nitrobenzenosulfonylu (122,9 mg, 0,55 mmola). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia i po 0,5 godziny dodano wodę. Oddzielono warstwę organiczną, którą przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-[4-(3-nitrobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci oleju (260 mg). MS: MH⁺ = 505.

Etap 2

Roztwór surowego produktu, który otrzymano sposobem A, w etanolu (5 ml) uwodorniano pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 10% Pd/C (50 mg) przez 0,5 godziny. Następnie katalizator odsączono i przesącz zatężono, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-[4-(3-amino-benzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci białej substancji stałej (150 mg). MS: MH⁺ = 475.

PL 211 057 B1

Etap 3

Do ochłodzonego lodem roztworu surowego produktu, który otrzymano sposobem B, (145 mg, 0,31 mmola) i trietyloaminy (65 mg, 0,65 mmola) w dichlorometanie (2 ml) wkroplono w atmosferze azotu roztwór chlorku metanosulfonylu (75 mg, 0,64 mmola) w dichlorometanie (0,5 ml). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, po czym dodano wodę (2 ml). Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto wodą (2 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-[4-(3-dimetanosulfonyloaminobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo]piperazyno-1-karboksylowego w postaci oleju (50 mg, 25%).

Na roztwór otrzymanego powyżej związku pośredniego w tetrahydrofuranie (1 ml) podziałano 2N wodorotlenkiem sodu (1 ml). Po 12 godzinach dodano octan etylu (10 ml). Warstwy rozdzielono, wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Usunięto grupę zabezpieczającą sposobem opisanym w etapie 4 powyżej i otrzymano N-[3-(8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenylo]metanosulfonoamid (25 mg, 30%) w postaci białawego proszku. MS: MH⁺ = 453. T.t. 158,5 - 163,5°C.

W podobny sposób, lecz zastą piwszy chlorek 3-nitrobenzenosulfonylu chlorkiem 2-nitrobenzenosulfonylu, wytworzono N-[2-(8-piperazyn-1-ylo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyno-4-sulfonylo)fenylo]-metanosulfonoamid.

P r z y k ł a d 3

Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze I, zgodnie ze schematem przedstawionym poniżej.

Synteza 8-bromo-4-(4-chlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzeno[1,4]oksazyny Do ochłodzonego lodem roztworu 8-bromo-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny (550 mg,

2,41 mmola) i pirydyny (381 mg, 4,82 mmola) w dichlorometanie (20 ml) dodano małymi porcjami w atmosferze azotu chlorek 4-chlorobenzenosulfonylu (560 mg, 2,65 mmola). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 12 godzin, po czym dodano wodę. Rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (20 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek w postaci substancji stałej (820 mg, 84%). Próbkę poddano rekrystalizacji z etanolu. MS: MH+ = 401. T.t. 143,0 - 145,1°C.

PL 211 057 B1

W podobny sposób, lecz zastą piwszy 8-bromo-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę 8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyną lub 8-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyną i z użyciem odpowiednich chlorków arylosulfonylu, wytworzono następujące związki:

8-bromo-4-(3,4-dichlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 435. T.t. 150 - 151°C;

4-benzenosulfonylo-8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę. MS: MH⁺ = 387;

8-bromo-6-chloro-4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę w postaci białej substancji stałej. MS: MH⁺ = 422;

8-bromo-6-chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę w postaci białej substancji stałej. MS: MH⁺ = 405;

8-bromo-6-chloro-4-(naftaleno-1-sulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę w postaci białej substancji stałej. MS: MH⁺ = 437;

8-bromo-4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę w postaci oleju, który uległ zestaleniu po odstaniu.

Etap 2

Sposób A. Synteza 4-(4-chlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny

Kolbę trójszyjną napełniono tris(dibenzylidenoaceton)-dipalladem(0) (9,1 mg, 0,001 mmola, 2% mol. Pd), (±)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylem (15,5 mg, 0,025 mmola, 5% mol.) i tert-butoksylanem sodu (67 mg, 0,7 mmola) i przedmuchano azotem. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 8-bromo-4-(4-chlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny (201 mg, 0,5 mmola) i piperazyny (129 mg, 1,5 mmola) w toluenie (5 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 95°C i mieszano przez 18 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano octan etylu i przesączono. Warstwę przemyto wodą (2 x 20 ml) i wyekstrahowano do 10% wodnego roztworu HCl (2 x 20 ml). Odczyn połączonych ekstraktów wodnych zmieniono na zasadowy z użyciem stałego węglanu potasu i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (K2CO3), przesączono i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci oleju (163 mg, 79,6%). Chlorowodorek otrzymano z użyciem roztworu chlorowodoru w etanolu. MS: MH⁺ = 408. T.t. 147,9 - 152,9°C.

W podobny sposób, z uż yciem odpowiednich chlorków arylo- i heteroarylosulfonylu, wytworzono następujące związki:

4-(3,4-dichlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę w postaci biał ego proszku. MS: MH⁺ = 442. T.t. 257 - 261°C.

4-(4-chlorobenzenosulfonylo)-8-(3,5-dimetylopiperazyn-1-ylo)-6-metylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazynę w postaci białawej substancji stałej. MS: MH⁺ = 436. T.t. 171,8 - 185,8°C.

-oksazyny

Kolbę trójszyjną napełniono tris(dibenzylidenoacetono)-dipalladem(0) (6,4 mg, 0,007 mmola, 2% mol. Pd), racematem 2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (10,8 mg, 0,017 mmola, 5% mol.) i tert-butoksylanem sodu (47 mg, 0,48 mmola) i przedmuchano azotem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4-benzenosulfonylo-8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny (165 mg, 0,35 mmo36

PL 211 057 B1 la) i estru tert-butylowego kwasu piperazyno-1-karboksylowego (71,1 mg, 0,38 mmola) w toluenie (2 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 95°C i mieszano przez 12 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano octan etylu, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną heksanoctan etylu 7:3, objętościowo). Otrzymano ester tert-butylowy kwasu 4-(4-benzenosulfonylo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyn-8-ylo)piperazyno-1-karboksylowego w postaci oleju (129 mg, 75%). MS: MH⁺ = 494. Surowy produkt rozpuszczono w etanolu (1 ml) i dodano roztwór 10% chlorowodoru w etanolu (1 ml). Mieszaninę ogrzewano w łaźni parowej przez 15 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wytrąciły się białe kryształy. Te kryształy zebrano i przemyto zimnym etanolem. Osad wysuszono pod próżnią i otrzymano chlorowodorek 4-benzenosulfonylo-6-chloro-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny w postaci białego proszku (90 mg, 73%). MS: MH⁺ = 394. T.t. 202 - 205°C.

W podobny sposób wytworzono następujące związki:

chlorowodorek 6-chloro-4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 428. T.t. >250°C; chlorowodorek 6-chloro-4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 428. T.t. 193,4 - 196,5°C; chlorowodorek 6-chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 412. T.t. 194,8 - 204,5°C; chlorowodorek 6-chloro-4-(naftalenosulfonylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 444. T.t. 273,7 - 276,6°C.

W podobny sposób, lecz zastąpiwszy ester tert-butylowy kwasu piperazyno-1-karboksylowego estrem tert-butylowym kwasu [1,4]diazepano-1-karboksylowego i 4-benzenosulfonylo-8-bromo-6-chloro-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę 8-bromo-4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazyną, wytworzono następujący związek:

chlorowodorek 4-(3-chlorobenzenosulfonylo)-8-[1,4]diazepan-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazyny w postaci białego proszku. MS: MH⁺ = 408. T.t. 175,9 - 180,3°C.

P r z y k ł a d 4

Przykład ten ilustruje sposób wytwarzania 8-bromo-2,3-dihydrobenzo[1,4]oksazyny.

Roztwór 2-(2,6-dibromofenoksy)acetamidu (9,3 g, 0,03 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i wkroplono do niego borowodór w sulfidzie dimetylu (4,5 ml, 0,045 ml) w ciągu 15 minut. Następnie po 3 godzinach do mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml roztworu chlorowodoru w etanolu (2M, 0,4 mola). Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i wytrącił się biały osad, który odsączono i przemyto eterem dietylowym (20 ml), w wyniku czego otrzymano chlorowodorek 2-(2,6-dibromofenoksy)etyloaminy (7,25 g, 73,3%). MS: MH⁺ = 294. T.t. 249,7 - 252,3°C.

Kolbę trójszyjną napełniono tris(dibenzylidenoaceton)-dipalladem(0) (0,37 g, 0,0004 mola, 2% mol. Pd), racematem (±)-2,2'-bis(difenylofosfino)-1,1'-binaftylu (0,64 g, 0,001 mola, 5% mol. Pd) i tert-butoksylanem sodu (2,7 g, 0,028 mola) i przedmuchano azotem. Do mieszaniny dodano roztwór 2-(2,6-dibromofenoksy)etyloaminy (6 g, 0,02 mola) w toluenie (50 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury 95°C i mieszano przez 12 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano octan etylu, przesączono i zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (z elucją mieszaniną heksan-octan etylu 7:3, objętościowo) i otrzymano 8-bromo-3,4-dihydro-2H-benzo-[1,4]oksazynę w postaci oleju (275 mg, 48%). Chlorowodorek otrzymano z użyciem roztworu chlorowodoru w etanolu. MS: MH⁺ = 214. T.t. 184,1 - 195,4°C.

6-Bromo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę otrzymano sposobem ujawnionym przez Nugiel David A.; Jacobs Kim; Cornelius Lyndon; Chang Chong-Hwan; Jadhav Prabhakar K; i in.; J. Med. Chem.; 40; 10; 1997: 1465 - 1474, które to ujawnienie zamieszcza się tutaj jako odnośnik. 6-Bromo-3,4-dihydro-2HPL 211 057 B1

-benzo[1,4]oksazynę można stosować w sposobie opisanym w przykładach 1 i 2 w celu otrzymania odpowiednich związków o wzorze I.

P r z y k ł a d 5

Przykład ten ilustruje badania wiązania radioligandu in vitro związku o wzorze I.

Działanie wiążące in vitro związków według wynalazku określono w sposób następujący.

W dwóch powtórzeniach okreś lono powinowactwo ligandu w teście konkurencyjnym dla wią zania [³H]LSD w błonach komórek pochodzących z komórek HEK293 trwale eksprymujących zrekombinowany ludzki receptor 5-HT6 (Boess i in. Neuropharmacology, tom 36, nr 4/5, str. 713-720, 1997; Monsma i in., Molecular Pharmacology, tom 43, str. 320 - 327, 1993).

Wszystkie testy wykonano w buforze do testu zawierającym 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO4,

0,5 mM EDTA, 1 mM kwas askorbinowy, pH 7,4 w 37°C, w objętości mieszaniny reakcyjnej 250 μ|. Probówki do testu zawierające [³H]LSD (5 nM), konkurencyjny ligand i błony inkubowano z wytrząsaniem w łaźni wodnej przez 60 minut w 37°C, przesączono na płytkach Packard GF-B (wcześniej nasączonych w 0,3% PEI) z użyciem urządzenia do zbierania komórek Packard z 96-studzienkowej płytki i przemyto 3-krotnie w chłodzonej |odem 50 mM Tris-HC|. Wiązanie [³H]LSD okreś|a się jako radioaktywne impu|sy/minutę z użyciem Packard TopCount.

Podstawienie [³H]LSD w miejscach wiązania okreś|ono i|ościowo przez dopasowanie danych stężenie-wiązanie do czteroparametrowego równania |ogistycznego:

Wiązanie = wartość podstawowa + ' B_max - wartość podstawowa

1+10

-Hi||(|og[|igand]-|ogIC₅₀ gdzie Hi|| oznacza nachy|enie zbocza, [|igand] oznacza stężenie konkurencyjnego radio|igandu, a IC50 oznacza stężenie radio|igandu wytwarzającego połowę maksyma|nego specyficznego wiązania radio|igandu. Przedział specyficznego wiązania stanowi różnicę pomiędzy parametrami Bmax i wartością podstawową.

Zgodnie z przykładem 5 badano związki o wzorze (I) i stwierdzono, że są se|ektywnymi antagonistami 5-HT6.

Dane d|a próby wiązania radio|igandu podano w tabe|i 2.

PL 211 057 B1

T a b e l a 2

Nazwa (Autonom®)	Budowa	Przykład	pKi
4-(2-Chlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1 ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] oksazyna	/-\ 0 0 0 N-S ch₃	1	9,3
4-(4-Chlorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1 ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] oksazyna	^HO O o V”· CH,	3	8,7
6-Chloro-4-(2-chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1 ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4] oksazyna	^HO o ^στΠ I Τ Λ ° 0 Cl	3	8,9
4-(2-Chlorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-l -ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[ 1,4]oksazyna	HN^^j \| 1 1 1 O Cl	1	8,5

P r z y k ł a d 6

Działanie związków według wynalazku powodujące poprawę procesów poznawczych można ocenić na modelu zwierzęcym procesów poznawczych: model zadania rozpoznania obiektu. Do próby wykorzystano czteromiesięczne samce szczurów Wistar (Charles River, Holandia). Związki przygotowywano codziennie, rozpuszczano w soli fizjologicznej i używano do próby w trzech dawkach. Związki podawano zawsze drogą iniekcji dootrzewnowej (objętość zastrzyku 1 ml/kg) na 60 minut przed T1. Po 30 minutach od wstrzyknięcia związku wstrzyknięto bromowodorek skopolaminy. Z 24 szczurów stworzono dwie jednakowe grupy badane, które były poddawane próbom w dwóch badaniach. Kolejność dawek w badaniach była przypadkowa. Badania przeprowadzono stosując podwójną ślepą próbę. Wszystkie szczury poddano działaniu każdej dawki jednorazowo. Badanie rozpoznawania obiektu przeprowadzono według opisu podanego przez Ennaceur A., Delacour J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data, Behav. Brain Res. 31, 47 - 59.

PL 211 057 B1

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne benzoksazyny o ogólnym wzorze:

oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie m oznacza liczbę całkowitą 0-3; n i p niezależ nie oznaczają 2 lub 3;

10 10

Y oznacza grupę -(SO2)- lub grupę -(SO2)-N(R¹⁰)-, gdzie R¹⁰ oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil; ₁

Z¹ oznacza grupę CH lub N;

1 2

R¹ i R² niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C12-alkil;

₃

R³ oznacza C1-C12-alkil, aryl, chlorowco-C1-C12-alkil, heterocyklil lub heteroaryl;

R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkil, chlorowco-C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, grupę cyjanową, -SO2R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO2-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b lub -N(R^b)-SO2-R^a, gdzie

R^a niezależnie oznacza C1-C12-alkil lub chlorowco-C1-C12-alkil, a bc

R^b i R^c niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C12-alkil lub chlorowco-C1-C12-alkil,

R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C12-alkil; a

R⁹ oznacza atom wodoru, C1-C12-alkil lub benzyl; albo R⁹ i jeden z podstawników R⁵, R⁶, R⁷ lub R⁸razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą grupę heterocykloaminową zawierającą 5 - 7 atomów w pierścieniu;

przy czym heterocyklil jest wybrany spośród piperazynylu i diazepanylu;

grupa heterocykloaminowa oznacza pierścień nasycony, w którym co najmniej jednym atomem w pierścieniu jest atom azotu, grupa NH lub N-C1-C12-alkil, a pozostałe atomy pierścienia tworzą C1-C6-alkilen;

aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.
2. Pochodne według zastrz. 1, w których m oznacza liczbę całkowitą 0 - 2.
3. Pochodne według zastrz. 1, w których m oznacza 0 lub 1;

n oznacza liczbę cał kowitą 2 lub 3, p oznacza 2;

Y oznacza grup ę -S(O2)-;

₁

Z¹ oznacza N;

R¹ i R² oznaczają atom wodoru;

₃

R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkil lub C1-C12-alkoksyl;

R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ niezależnie oznaczają atom wodoru lub C1-C12-alkil; a

R⁹ oznacza atom wodoru lub C1-C12-alkil;

aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę

PL 211 057 B1 cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.
4. Pochodne według zastrz. 1 - 3, w których Z¹ oznacza N.
5. Pochodne według zastrz. 1 - 4 o ogólnym wzorze:

w którym

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p i Y mają znaczenie określone w zastrz. 1 - 4.
6. Pochodne wed ł ug zastrz. 1 - 4 o ogólnym wzorze:
7. Pochodne wed ł ug zastrz. 1 - 6, w których n i p oznaczają 2.
8. Pochodne wed ł ug zastrz. 1 - 7, w których Y oznacza grupę -SO2-.
9. Pochodne według zastrz. 1 - 8, w których R¹ i R² oznaczają atomy wodoru.
10. Pochodne według zastrz. 1 - 9, w których każdy R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12 -alkoksyl lub C1-C12-alkil.
11. Pochodne według zastrz. 1 - 10, w których każdy R⁴ niezależnie oznacza atom chloru, atom fluoru, metoksyl lub metyl.
12. Pochodne według zastrz. 1 - 11, w których m oznacza 1.
13. Pochodne według zastrz. 1 - 9, w których R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

przy czym aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.
14. Pochodne według zastrz. 13, w których R³ oznacza aryl, który jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową.
15. Pochodne według zastrz. 13 albo 14, w których R³ oznacza fenyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca.

₃
16. Pochodne według zastrz. 13 - 15, w których R³ oznacza fenyl, 2-fluorofenyl, 2-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,5-dichlorofenyl, 2,6-dichlorofenyl, 2,4PL 211 057 B1

-dichlorofenyl, 3-metanosulfonyloaminofenyl, 2-metanosulfonylofenyl, 2-karbamoilofenyl, 3-metano-sulfonylofenyl, 4-metanosulfonylofenyl, 3-fluorofenyl, naftyl, 2,4-difluorofenyl, 2-cyjanofenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 5-fluoro-2-metylofenyl lub 5-chloronaftyl.
17. Pochodne według zastrz. 13 - 16, w których R³ oznacza 4-fluoro-2-metylofenyl, 2-hydroksyfenyl, 4-piperazyn-1-yl lub 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksynyl.
18. Pochodne według zastrz. 1 - 16, w których R³ oznacza fenyl, 2-chlorofenyl lub 2-fluorofenyl.
19. Pochodna według zastrz. 18, która jest wybrana z grupy obejmującej:

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

6-chloro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-6-metylo-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-6-metoksy-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

6-fluoro-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę;

4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oksazynę i

6-tert-butylo-4-(2-fluorobenzenosulfonylo)-8-piperazyn-1-ylo-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]-oksazynę.
20. Pochodne według zastrz. 13, w których R³ oznacza heteroaryl, który jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.
21. Pochodne według zastrz. 20, w których R³ oznacza ewentualnie podstawiony izochinolinyl, ewentualnie podstawiony chinolinyl, ewentualnie podstawiony tiofenyl, ewentualnie podstawiony benzotiadiazolil, ewentualnie podstawiony imidazolil lub ewentualnie podstawiony benzoksadiazolil.
22. Pochodne według zastrz. 21, w których R³ oznacza chinolin-8-yl, 2-tiofenyl, 5-chlorotiofen-2-yl, izochinolin-5-yl, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il, 1-metylo-1H-imidazol-4-il lub benzo[1,2,5]oksadiazol-4-il.
23. Pochodne według zastrz. 1 - 3, w których Y oznacza grupę -SO2-.
24. Pochodne według zastrz. 23, w których R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

przy czym aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.
25. Pochodne według zastrz. 23 albo 24, w których każdy R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkoksyl lub C1-C12-alkil.
26. Pochodne według zastrz. 23 - 25, w których R¹ i R² oznaczają atomy wodoru.
27. Pochodne według zastrz. 23 - 26, w których n i p oznaczają 2.
28. Pochodne według zastrz. 23 - 27, w których m oznacza 0 lub 1.
29. Pochodne według zastrz. 23 - 28, w których Z¹ oznacza atom azotu.
30. Pochodne według zastrz. 1 - 3, w których R³ oznacza aryl lub heteroaryl;

przy czym aryl jest wybrany spośród fenylu i naftylu, który może być ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami, przy czym każdy podstawnik niezależnie oznacza hydroksyl, grupę cyjanową, C1-C12-alkil, C1-C12-alkoksyl, atom chlorowca, piperazynyl, grupę amidową, metylosulfonyl lub grupę metylosulfonoamidową; a heteroaryl jest wybrany spośród imidazolilu, tiofenylu, chinolinylu, izochinolinylu, benzodioksynylu, benzooksadiazolilu lub benzotiadiazolilu, przy czym ten heteroaryl może być ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, którym jest C1-C12-alkil lub atom chlorowca.
31. Pochodne według zastrz. 30, w których każdy R⁴ niezależnie oznacza atom chlorowca, C1-C12-alkoksyl lub C1-C12-alkil.
32. Pochodne według zastrz. 31, w których Z¹ oznacza N.
33. Pochodne według zastrz. 14, w których R⁹ oznacza atom wodoru.
34. Pochodne według zastrz. 31, w których R⁵, R⁶, R⁷ i R⁸ oznaczają atomy wodoru.
35. Pochodne według zastrz. 31 albo 32, w których m oznacza 0.
36. Sposób wytwarzania pochodnych benzoksazyny zdefiniowanych w zastrz. 4, znamienny tym, że (a) halogenek arylowy o ogólnym wzorze:

PL 211 057 B1 kontaktuje się ze związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze :

Ν (R^SR⁷c( /(CR⁵R⁶)_n'ν

Η w obecności katalizatora reakcji sprzęgania, który stanowi mieszaninę katalizatora, w skład którego wchodzi metal przejściowy, taki jak źródło palladu (zwłaszcza tris(dibenzylidenoaceton)pallad(0) i octan palladu) i odpowiedni ligand fosfinowy, taki jak 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl lub tri-o-tolilofosfina, z wytworzeniem heterocyklilo-podstawionego związku fenylowego o ogólnym wzorze:

(b) heterocyklilo-podstawiony związek fenylowy odbezpiecza się z wytworzeniem odbezpieczonego heterocyklilo-podstawionego związku fenylowego o ogólnym wzorze:

i (c) odbezpieczony heterocyklilo-podstawiony związek fenylowy kontaktuje się ze związkiem o ogólnym wzorze:

R³-Y-W z wytworzeniem zwią zku zdefiniowanego w zastrz. 1, w którym

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, i p mają znaczenie podane w zastrz. 1;

W oznacza grupę aktywującą, która oznacza grupę halogenkową, korzystnie chlorkową;

R¹¹ oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, która oznacza grupy organiczne przeznaczone do zabezpieczania atomu azotu przed niepożądanymi reakcjami podczas syntezy, takie jak trifluoroacetyl, grupa acetamidowa, benzyl (Bn), benzyloksykarbonyl (karbobenzyloksyl, CBZ), p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl lub tert-butoksykarbonyl (BOC); a

X¹ oznacza atom chlorowca.
37. Sposób wytwarzania pochodnych benzoksazyny zdefiniowanych w zastrz. 4, znamienny tym, że:

PL 211 057 B1 (a) chlorowcowany związek arylowy o ogólnym wzorze:

kontaktuje się ze związkiem o ogólnym wzorze:

R³-Y-W z wytworzeniem chlorowcowanego zwią zku fenylowego o ogólnym wzorze:

i (b) chlorowcowany związek fenylowy sprzęga się ze związkiem heterocyklicznym o ogólnym wzorze:

R⁹

Ν (RRC)_{2 /}(CR⁵r\ 'n

H w obecnoś ci katalizatora reakcji sprzę gania, który stanowi mieszaninę katalizatora, w sk ł ad którego wchodzi metal przejściowy, taki jak źródło palladu (zwłaszcza tris(dibenzylidenoaceton)pallad(0) i octan palladu) i odpowiedni ligand fosfinowy, taki jak 2,2'-bis(difenylofosfina)-1,1'-binaftyl lub tri-o-tolilofosfina, z wytworzeniem związku zdefiniowanego w zastrz. 1, w którym

Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, i p mają znaczenie podane w zastrz. 1;

W oznacza grupę aktywując ą, która oznacza grupę halogenkową, korzystnie chlorkową; a

X¹ oznacza atom chlorowca.
38. Środek farmaceutyczny do leczenia chorób, zawierający substancję czynną i jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną pochodną benzoksazyny zdefiniowaną w zastrz. 1 - 35.
39. Zastosowanie jednej lub większej liczby pochodnych benzoksazyny zdefiniowanych w zastrz. 1 - 35 do wytwarzania leku do leczenia lub profilaktyki stanu chorobowego, który jest łagodzony przez agonistów 5-HT6.
40. Zastosowanie według zastrz. 39, w którym stan chorobowy obejmuje zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego.
41. Zastosowanie według zastrz. 39, w którym stan chorobowy obejmuje psychozy, schizofrenię, depresję maniakalną, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia pamięci, zaburzenie z deficytem uwagi, chorobę Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, chorobę Alzheimera i chorobę Huntingtona.
42. Zastosowanie według zastrz. 39, w którym stanem chorobowym są zaburzenia żołądkowojelitowe.