DE60303376T2

DE60303376T2 - Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen

Info

Publication number: DE60303376T2
Application number: DE60303376T
Authority: DE
Inventors: Jacob Los Altos Hills Berger; Douglas Robin Lawai CLARK; Shu-Hai Sunnyvale ZHAO
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2003-05-05
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2023-05-06
Also published as: EA200401455A1; ZA200408783B; PL374019A1; DK1506179T3; JP2005530774A; EP1506179A1; US20130123251A1; JP4307377B2; AU2003233231A1; TW200400188A; CN1653054A; ATE316523T1; HRP20041030B1; KR20040106538A; PT1506179E; PE20040757A1; BR0310032A; UY27803A1; BRPI0310032B1; NO329380B1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Benzoxazinderivate und damit verbundene Zusammensetzungen, Verfahren zur Verwendung als Therapeutika und Verfahren zu deren Herstellung.
Die Wirkungen des Neurotransmitters 5-Hydroxytryptamin (5-HT) als ein Hauptmodulatorneurotransmitter im Gehirn werden durch eine Vielzahl von Rezeptorfamilien vermittelt, die 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 und 5-HT7 genannt werden. Basierend auf einem hohen Niveau der 5-HT6-Rezeptor-mRNA im Gehirn ist angeführt worden, daß der 5-HT6-Rezeptor bei der Pathologie und Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems eine Rolle spielen kann. Insbesondere sind die 5-HT6-selektiven Liganden bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen als möglicherweise nützlich identifiziert worden, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug vom Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten Magen-Darm-Störungen (GI-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom, verwendet werden. Siehe beispielsweise B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, Seiten 1403–14120, D. R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320–327, A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1–5, und A. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115–8.
Während einige 5-HT6-Modulatoren offenbart worden sind, besteht der Bedarf an Verbindungen, die zum Modulieren von 5-HT6 nützlich sind, weiter.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind (i) Verbindungen der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
jedes n und p unabhängig 2 oder 3 ist;
Y -SO₂- oder -SO₂-N(R¹⁰)- ist, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ist;
Z¹ CH oder N ist;
jeder von R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist;
R³ Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl ist;
jeder R³ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b oder -N(R^b)-SO₂-R^a ist, worin
jeder R^a unabhängig Alkyl oder Halogenalkyl ist, und
jeder R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl ist;
jeder von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; und
R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Benzyl ist; oder R⁹ und einer von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminoring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden;
und worin
die Arylgruppen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Piperazinyl oder Piperidinyl ist;
die Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist;
die Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Carbonylamino ist;
die Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl oder Carbonylamino ist.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind:

(ii) Die Verbindung von (i), worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
(iii) Die Verbindung von (i), worin m 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist, p 2 ist; Y -S(O₂)- ist; Z¹ N ist; jeder von R¹ und R² Wasserstoff ist; R³ Aryl oder Heteroaryl ist; jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkyl oder Alkoxy ist; jeder von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; und R⁹ Wasserstoff, Alkyl ist.
(iv) Die Verbindung nach einem von (i) bis (iii), worin Z¹ N ist.
(v) Die Verbindung nach einem von (i) bis (iv) der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p und Y wie in den Ansprüchen definiert sind.
(vi) Die Verbindung nach einem von (i) bis (iv) der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p und Y wie in den Ansprüchen definiert sind.
(vii) Die Verbindung nach einem von (i) bis (vi), worin n und p 2 sind.
(viii) Die Verbindung nach einem von (i) bis (vii), worin Y -SO₂- ist.
(ix) Die Verbindung nach einem von (i) bis (viii), worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
(x) Die Verbindung nach einem von (i) bis (ix), worin jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkoxy oder Alkyl ist.
(xi) Die Verbindung nach einem von (i) bis (x), worin jeder R⁴ unabhängig Chlor, Fluor, Methoxy oder Methyl ist.
(xii) Die Verbindung nach einem von (i) bis (xi), worin m 1 ist.
(xiii) Die Verbindung nach einem von (i) bis (ix), worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist.
(xiv) Die Verbindung nach (xiii), worin R³ Aryl ist.
(xv) Die Verbindung nach (xiii) oder (xiv), worin R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl ist.
(xvi) Die Verbindung nach einem von (xiii) bis (xv), worin R³ Phenyl oder Halogenid-substituiertes Phenyl ist.
(xvii) Die Verbindung nach einem von (xiii) bis (xvi), worin R³ Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methansulfonylaminophenyl, 2-Methansulfonylphenyl, 2-Carbamoylphenyl, 3-Methansulfonylphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 3-Fluorphenyl, Naphthyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 5-Chlornaphthyl ist.
(xviii) Die Verbindung nach einem von (xiii) bis (xvii), worin R³ 4-Fluor-2-methylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Piperazin-1-yl oder 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl ist.
(xix) Die Verbindung nach (i) bis (xvii), worin R³ Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl ist.
(xx) Die Verbindung nach (xiii), worin R³ Heteroaryl ist.
(xxi) Die Verbindung nach (xx), worin R³ gegebenenfalls substituiertes Isochinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Thiophenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzothiadiazolyl, gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoxadiazolyl ist.
(xxii) Die Verbindung nach (xxi), worin R³ Chinolin-8-yl, 2-Thiophenyl, 5-Chlorthiophen-2-yl, Isochinolin-5-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl oder Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl ist.
(xxiii) Die Verbindung nach einem von (i) bis (iii), worin Y -SO₂- ist.
(xxiv) Die Verbindung nach (xxiii), worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist.
(xxv) Die Verbindung nach (xxiii) oder (xxiv), worin jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkoxy oder Alkyl ist.
(xxvi) Die Verbindung nach einem von (xxiii) bis (xxv), worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
(xxvii) Die Verbindung nach einem von (xxiii) bis (xxvi), worin n und p 2 sind.
(xxviii) Die Verbindung nach einem von (xxiii) bis (xxvii), worin m 0 oder 1 ist.
(xxix) Die Verbindung nach einem von (xxiii) bis (xxviii), worin Z¹ N ist.
(xxx) Die Verbindung nach einem von (i) bis (iii), worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist.
(xxxi) Die Verbindung nach (xxx), worin jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkoxy oder Alkyl ist.
(xxxii) Die Verbindung nach (xxxi), worin Z¹ N ist.
(xxxiii) Die Verbindung von (xiv), worin R⁹ Wasserstoff ist.
(xxxiv) Die Verbindung von (xxxi), worin R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind.
(xxxv) Die Verbindung von Anspruch (xxxi) oder (xxxii), worin m 0 ist.

Die vorliegende Erfindung stellt ebenso Verfahren zur Herstellung, Zusammensetzungen, umfassend, und Verfahren zur Verwendung von Verbindungen der Formel I bereit.
Wenn nicht anders angegeben, weisen die folgenden Ausdrücke, die in dieser Anmeldung, einschließlich der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet werden, die nachstehend angegebenen Definitionen auf. Es muß angemerkt werden, daß, wie in der Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen „ein", „eine" und „der/die/das" Mehrzahlformen umfassen, wenn nicht im Kontext deutlich anders angegeben.
„Agonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Aktivität einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle verstärkt, oder mit anderen Worten, wie dem Fachmann bekannt und beispielsweise in Goodman and Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Aufl." auf Seite 35, Macmillan Publ. Company, Kanada, 1985 definiert.
„Alkyl" bedeutet die einwertige, lineare oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffeinheit, ausschließlich bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, mit ein bis zwölf Kohlenstoffatomen. „Niederalkyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylgruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, n-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Alkylen" bedeutet einen linearen, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen oder einen verzweigten, gesättigten, zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylen, Ethylen, 2,2-Dimethylethylen, Propylen, 2-Methylpropylen, Butylen, Pentylen und dergleichen, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Alkoxy" bedeutet eine Einheit der Formel -OR^Z, worin R^Z eine Alkyleinheit ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxyeinheiten umfassen Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Antagonist" bezieht sich auf eine Verbindung, die die Wirkung einer anderen Verbindung oder Rezeptorstelle verringert oder verhindert, oder mit anderen Worten, wie dem Fachmann bekannt, und beispielsweise in Goodman and Gilman's „The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. Aufl." auf Seite 35, Macmillan Publ. Company, Kanada, 1985, definiert.
„Aryl" bedeutet eine einwertige, cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffeinheit, bestehend aus einem mono- oder bicyclischen aromatischen Ring. Die Arylgruppe kann gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Piperazinyl oder Piperidinyl ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von Aryleinheiten umfassen gegebenenfalls substituiertes Phenyl und gegebenenfalls substituiertes Naphthyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Cycloalkyl" bedeutet eine einwertige, gesättigte, carbocyclische Einheit, bestehend aus mono- oder bicyclischen Ringen. Cycloalkyl kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von Cycloalkyleinheiten umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Cycloalkylalkyl" bedeutet eine Einheit der Formel -R'-R'', worin R' Alkylen ist und R'' Cycloalkyl ist, wie hierin definiert, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Krankheitszustand" bedeutet irgendeine Krankheit, irgendein Zustand, irgendein Symptom oder irgendeine Indikation.
Die Ausdrücke „Halo" und „Halogen" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf einen Substituenten Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
„Halogenalkyl" bedeutet Alkyl, wie hierin definiert, in dem ein oder mehrere Wasserstoffe durch das gleiche oder ein anderes Halogen ersetzt worden ist/sind. Exemplarische Halogenalkyle umfassen -CH₂Cl, -CH₂CF₃, -CH₂CCl₃, Perfluoralkyl (beispielsweise -CF₃) und dergleichen, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Heteroaryl" bedeutet einen monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 5 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10 Ringatomen, die mindestens einen aromatischen Ring aufweisen und außerdem ein, zwei oder drei Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O oder S, enthalten, wobei die übrigen Ringatome C sind. Heteroaryl kann gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem oder zwei, am stärksten bevorzugt einem, Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Carbonylamino, vorzugsweise Halogen oder Alkyl ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von Heteroaryleinheiten umfassen Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Thiophenyl, Furanyl, Pyranyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofuryl, Benzothiophenyl, Benzothiopyranyl, Benzimidazolyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzopyranyl, Isoindolyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Heterocycloamino" bedeutet einen gesättigten Ring, worin mindestens ein Ringatom N, NH oder N-Alkyl ist, und die übrigen Ringatome eine Alkylengruppe bilden, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Heterocyclyl" bedeutet eine einwertige, gesättigte Einheit, bestehend aus ein bis drei Ringen mit ein, zwei oder drei eingelagerten Heteroatomen (ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel). Heterocyclyl kann gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei, vorzugsweise einem oder zwei, Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl oder Carbonylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben. Beispiele von heterocyclischen Einheiten umfassen Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Austrittsgruppe" bedeutet die Gruppe mit der Bedeutung, die konventionell damit in der synthetischen organischen Chemie verbunden ist, d. h. ein Atom oder eine Gruppe, das/die unter Substitutionsreaktionsbedingungen verdrängbar ist. Beispiele von Austrittsgruppen umfassen Halogen, Alkan- oder Arylensulfonyloxy, wie Methansulfonylo xy, Ethansulfonyloxy, Thiomethyl, Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy und Thienyloxy, Dihalogenphosphinoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, Isopropyloxy, Acyloxy und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, oder die, die speziell hierin veranschaulicht werden.
„Modulator" bedeutet ein Molekül, das mit einem Target interagiert. Die Interaktionen umfassen Agonist, Antagonist und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt, wie hierin definiert.
„Optional" oder „gegebenenfalls" bedeutet, daß der anschließend beschriebene Fall oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Beispiele umfaßt, wo der Fall oder Umstand auftritt, und Beispiele, bei denen er nicht auftritt.
„Inertes organisches Lösungsmittel" oder „inertes Lösungsmittel" bedeutet, daß das Lösungsmittel unter den Reaktionsbedingungen, die im Zusammenhang damit beschrieben werden, inert ist, einschließlich beispielsweise Benzol, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder Dichlormethan, Dichlorethan, Diethylether, Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, tert-Butanol, Dioxan, Pyridin und dergleichen. Wenn nichts Gegensätzliches angegeben ist, sind die in den erfindungsgemäßen Reaktionen verwendeten Lösungsmittel inerte Lösungsmittel.
„Pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, daß es beim Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung nützlich ist, d. h. im allgemeinen sicher, nicht-toxisch und weder biologisch noch anderweitig unerwünscht ist, und umfaßt das, welches zur veterinären sowie humanen pharmazeutischen Verwendung akzeptabel ist.
„Pharmazeutisch akzeptable Salze" einer Verbindung bedeuten Salze, die pharmazeutisch akzeptabel sind, wie hierin definiert, und die die gewünschte pharmakologische Aktivität der Stammverbindung aufweisen. Diese Salze umfassen:
Säureadditionssalze, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen; oder gebildet mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoe-, Camphersulfonsäure, Zitronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Glucoheptonsäure, Glukonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Hydroxynaphtoesäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Muconsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylessigsäure und dergleichen;
oder Salze, gebildet, wenn ein saures Proton, das in der Stammverbindung vorliegt, entweder durch ein Metallion, beispielsweise ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder ein Aluminiumion ausgetauscht wird, oder mit einer organischen oder anorganischen Base koordiniert. Akzeptable organische Basen umfassen Diethanolamin, Ethanolamin, N-Methylglucamin, Triethanolamin, Tromethamin und dergleichen. Akzeptable anorganische Basen umfassen Aluminiumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid.
Die bevorzugten pharmazeutisch akzeptablen Salze sind die Salze, die aus Essigsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Natrium, Kalium, Calcium, Zink und Magnesium gebildet werden.
Es ist zu verstehen, daß alle Verweise auf pharmazeutisch akzeptable Salze Lösungsmitteladditionsformen (Solvate) oder Kristallformen (polymorphe Verbindungen), wie hierin definiert, desselben Säureadditionssalzes umfassen.
„Arzneimittelpräkursor" oder „Pro-drug" bedeutet eine pharmakologisch inaktive Form einer Verbindung, die in vivo, beispielsweise durch biologische Fluids oder Enzyme, von einem Patienten nach der Verabreichung in einer pharmakologisch aktiven Form der Verbindung verstoffwechselt werden muß, um die gewünschte pharmakologische Wirkung herzustellen. Das Prodrug kann vor der Absorption, während der Absorption, nach der Absorption oder an einer spezifischen Stelle verstoffwechselt werden. Obwohl der Stoffwechsel für viele Verbindungen primär in der Leber stattfindet, sind beinah alle anderen Gewebe und Organe, speziell die Lunge, fähig, verschiedene Stoffwechselgrade durchzuführen. Prodrugformen von Verbindungen können beispielsweise genutzt werden, um die Bioverfügbarkeit zu verbessern, die Patientenannehmbarkeit zu verbessern, wie durch Maskieren oder Verringern unangenehmer Eigenschaften, wie bitterer Geschmack oder Magen-Darm-Reizbarkeit, die Löslichkeit, wie zur intravenösen Verwendung, zu verändern, verlängerte oder nachhaltige Freisetzung oder Abgabe bereitzustellen, Leichtigkeit der Formulierung zu verbessern, oder ortspezifische Abgabe der Verbindung bereitzustellen. Der Verweis auf eine Verbindung hierin umfaßt die Prodrugformen einer Verbindung.
„Schutzgruppe" oder „schützende Gruppe" bedeutet die Gruppe, die selektiv eine reaktive Stelle in einer polyfunktionellen Verbindung blockiert, so daß eine chemische Reaktion selektiv an einer anderen nicht geschützten reaktiven Stelle in der Bedeutung, die konventionell damit in der synthetischen Chemie verbunden ist, durchgeführt werden kann. Bestimmte Verfahren dieser Erfindung verlassen sich auf die Schutzgruppen zur Blockierung der reaktiven Stickstoff- und/oder Sauerstoffatome, die in den Reaktanten vorliegen. Beispielsweise werden die Ausdrücke „Aminoschutzgruppe" und „Stickstoffschutzgruppe" hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die organischen Gruppen, die das Stickstoffatom gegen unerwünschte Reaktionen während der synthetischen Verfahren schützen sollen. Exemplarische Stickstoffschutzgruppen umfassen Trifluoracetyl, Acetamido, Benzyl (Bn), Benzyloxycarbonyl (Carbobenzyloxy, CBZ), p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl (BOC) und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Fachmann wird wissen, wie eine Gruppe zur leichten Entfernung und zur Fähigkeit, den folgenden Reaktionen zu widerstehen, zu wählen ist.
„Solvate" bedeuteten Lösungsmitteladditionsformen, die entweder stöchiometrische oder nichtstöchiometrische Mengen an Lösungsmittel enthalten. Einige Verbindungen haben die Tendenz, ein fixiertes Molverhältnis von Lösungsmittelmolekülen in dem kristallinen Feststoffzustand festzuhalten, wodurch ein Solvat gebildet wird. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, ist das gebildete Solvat ein Hydrat; wenn das Lösungsmittel Alkohol ist, ist das gebildete Solvat ein Alkoholat. Hydrate werden durch die Kombination von einem oder mehreren Wassermolekülen mit einer der Substanzen, in denen das Wasser seinen molekularen Zustand als H₂O behält, gebildet, wobei eine solche Kombination ein oder mehrere Hydrate bilden kann.
„Patient" bedeutet Säuger oder Nicht-Säuger. Säuger bedeuten jedes Mitglied der Säugerklasse, einschließlich Menschen; nicht zur menschlichen Rasse gehörige Primaten, wie Schimpansen oder andere Affen und Affenspezies; landwirtschaftliche Nutztiere, wie Vieh, Pferde, Schafe, Ziegen und Schweine; Haustiere, wie Kaninchen, Hunde und Katzen; Labortiere, einschließlich Nagetiere, wie Ratten, Mäuse und Meerschweinchen, und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispiele von Nicht-Säugern umfassen Vögel und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „Patient" gibt kein spezielles Alter oder Geschlecht an.
„Therapeutisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer Verbindung, die, wenn sie einem Patienten zur Behandlung eines Krankheitszustandes verabreicht wird, ausreichend ist, um diese Behandlung des Krankheitszustandes zu bewirken. Die „therapeutisch wirksame Menge" wird in Abhängigkeit der Verbindung, des zu behandelnden Krankheitszustandes, der Schwere der behandelten Krankheit, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Verabreichungsweise und -form, des Urteilsvermögens des behandelnden Arztes oder Tierarztes und anderen Faktoren variieren.
Die Ausdrücke „die oben definiert" und „die hierin definiert", wenn sie sich auf eine Variable beziehen, umfassen durch Verweis die breite Definition der Variable sowie bevorzugte, stärker bevorzugt und am stärksten bevorzugte Definitionen, wenn vorhanden.
„Behandeln" oder „Behandlung" eines Krankheitszustandes umfassen:

(i)Vorbeugen des Krankheitszustandes, d. h. Verhindern, daß sich die klinischen Symptome des Krankheitszustandes eines Patienten, der dem Krankheitszustand ausgesetzt oder darauf empfindlich sein kann, aber die Symptome des Krankheitszustandes noch nicht merkt oder zeigt, nicht entwickeln
(ii)Inhibieren des Krankheitszustandes, d. h. Hemmen der Entwicklung des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome, oder
(iii)Lindern des Krankheitszustandes, d. h. Verursachen der temporären oder anhaltenden Rückbildung des Krankheitszustandes oder seiner klinischen Symptome.

Die Ausdrücke „behandeln", „kontaktieren" und „reagieren" bedeuten, wenn sie sich auf eine chemische Reaktion beziehen, Zugeben und Mischen von zwei oder mehreren Reagenzien unter geeigneten Bedingungen zur Herstellung des angegebenen und/oder gewünschten Produktes. Es sollte eingeschätzt werden, daß die Reaktion, welche das angegebene und/oder gewünschte Produkt erzeugt, notwendigerweise nicht direkt aus der Kombination zweier Reagenzien, die anfangs zugegeben wurden, resultieren kann, d. h. es kann ein oder mehrere Zwischenprodukte gegeben, die in dem Gemisch hergestellt werden, welches schließlich zur Bildung des angegebenen und/oder gewünschten Produktes führt.
Im allgemeinen basiert die Nomenklatur, die in dieser Anmeldung verwendet wird, auf AUTONOM^TM v. 4.0, ein computerisiertes System des Beilstein Institutes zur Erzeugung der systematischen IUPAC-Nomenklatur. Die hierin gezeigten chemischen Strukturen wurden unter Verwendung von ISIS^® v. 2.2 hergestellt. Es ist zu verstehen, daß jede offene Valenz an einem Kohlenstoff-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom in den chemischen Strukturen hierin die Gegenwart eines Wasserstoffs angibt.
In einem Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon bereit, worin
m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; vorzugsweise m 0 oder 1 ist;
n 2 oder 3 ist; vorzugsweise n 2 ist;
p 2 oder 3 ist, vorzugsweise p 2 ist;
Y -S(O₂)- oder -S(O₂)-N(R¹⁰)- ist, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C_1–6-Alkyl ist; vorzugsweise Y -SO₂- ist;
Z¹ CH oder N ist; vorzugsweise Z¹ N ist;
jeder von R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; vorzugsweise R¹ und R² Wasserstoff sind;
R³ Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl ist; vorzugsweise R³ Aryl oder Heteroaryl ist;
jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b oder -N(R^b)-SO₂-R^a ist, worin
jeder R^a unabhängig Alkyl oder Halogenalkyl ist, und
jeder R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl ist;
vorzugsweise jeder R⁴ unabhängig Alkyl, Halogenid oder Alkoxy ist; stärker bevorzugt jeder R⁴ unabhängig Chlor, Methyl oder Methoxy ist;
jeder von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; vorzugsweise R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind; und
R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Benzyl ist; oder R⁹ und einer von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminoring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden; vorzugsweise R⁹ Wasserstoff oder Alkyl ist; stärker bevorzugt R⁹ Wasserstoff ist.
Es ist zu verstehen, daß der Umfang dieser Erfindung nicht nur die verschiedenen Isomere, die existieren können, sondern ebenso das verschiedenartige Gemisch aus Isomeren, die gebildeten werden können, umfaßt. Außerdem umfaßt der Umfang der vorliegenden Erfindung ebenso Solvate und Salze von Verbindungen der Formel I.
In einer Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p und Y wie hierin definiert sind.
In noch einer Ausführungsform haben die Verbindungen der Formel I die Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p und Y wie hierin definiert sind. Spezieller können die Verbindungen der Formel I, worin n 2 ist, p 2 ist, Y -S(O₂)- ist und R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind, durch die Formel:
dargestellt werden, worin R³ und R⁹ wie hierin definiert sind.
In einer besonderen Ausführungsform ist R³ Aryl. Vorzugsweise ist R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl. Stärker bevorzugt ist R³ Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methansulfonylaminophenyl, 2-Methansulfonylphenyl, 2-Carbamoylphenyl, 3-Methansulfonylphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 3-Fluorphenyl, Naphthyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Methyl-5-fluorphenyl oder 5-Chlornaphthyl.
In einer anderen speziellen Ausführungsform ist R³ vorzugsweise Phenyl oder Halogen-substituiertes Phenyl. Stärker bevorzugt ist R³ Phenyl, 2-Chlor-substituiertes Phenyl oder 2-Fluor-substituiertes Phenyl.
In noch einer anderen Ausführungsform ist R³ Heteroaryl. Vorzugsweise ist R³ gegebenenfalls substituiertes Isochinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Thiophenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzothiadiazolyl, gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoxadiazolyl. Stärker bevorzugt ist R³ Chinolin-8-yl, 2-Thiophenyl, 5-Chlorthiophen-2-yl, Isochinolin-5-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl oder Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl.
Außerdem werden die Kombinationen der bevorzugten Gruppen, die hierin beschrieben sind, andere bevorzugte Ausführungsformen bilden. Beispielsweise ist in einer besonders bevorzugten Ausführungsform Z¹ N, ist m 1, ist n 2, ist p 2, ist R³ 2-Chlorphenyl, ist Y -SO₂-, ist R⁴ Chlor und sind R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff. In dieser Weise wird eine Vielzahl von bevorzugten Verbindungen innerhalb der vorliegenden Erfindung veranschaulicht.
Repräsentative Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung werden in Tabelle 1 gezeigt, welche die nachstehend bereitgestellten entsprechenden experimentellen Beispiele identifiziert.
Tabelle 1
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt eine Zusammensetzung bereit, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung eines ZNS-Krankheitszustandes bei einem Patienten bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten. Vorzugsweise umfaßt der Krankheitszustand Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Erkrankungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsschwäche, die Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, die Alzheimer-Krankheit und die Huntington-Krankheit.
Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung des Magen-Darm-Trakts bei einem Patienten bereit, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch eine Vielzahl von Verfahren, die in den illustrativen gezeigten Synthesereaktionsschemen angegeben und nachstehend beschrieben werden, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien und Reagenzien, die bei der Herstellung dieser Verbindungen verwendet werden, sind im allgemeinen entweder von kommerziellen Lieferanten, wie Aldrich Chemical Co., erhältlich, oder werden durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, gemäß den Verfahrensweisen hergestellt, die in den Verweisen dargestellt sind, wie Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Bände 1–5 und Supplementals; und Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Bände 1–40. Die folgenden Synthesereaktionsschemen sind lediglich für einige Verfahren beispielhaft, durch die die erfindungsgemäßen Verbindungen synthetisiert werden können, und verschiedene Modifikationen von diesen Synthesereaktionsschemen können gemacht werden, und werden einem Fachmann mit Bezug auf die Offenbarung, die in dieser Anmeldung enthalten ist, vorgeschlagen.
Die Ausgangsmaterialien und Zwischenprodukte der Synthesereaktionsschemen können, wenn gewünscht, unter Verwendung konventioneller Techniken isoliert und gereinigt werden, einschließlich Filtration, Destillation, Kristallisation, Chromatographie und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Materialien können unter Verwendung konventioneller Mittel, einschließlich physikalischer Konstanten und Spektraldaten, gekennzeichnet werden.
Wenn nichts Gegensätzliches angegeben ist, werden die hierin beschriebenen Reaktionen vorzugsweise unter einer inerten Atmosphäre bei Atmosphärendruck bei einer Reaktionstemperatur in dem Bereich von etwa –78 °C bis etwa 150 °C, stärker bevorzugt etwa 0 °C bis etwa 125 °C und am stärksten bevorzugt und günstigerweise bei etwa Raumtemperatur (oder Umgebungstemperatur), beispielsweise etwa 20 °C durchgeführt werden.
In einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I, worin Z¹ N ist, durch eine Kopplungsreaktion zwischen einem Arylhalogenid der Formel:
und einem Heterocyclyl der Formel:
hergestellt, um ein Heterocyclyl-substituiertes Phenyl der Formel:
herzustellen, worin R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n und p wie hierin definiert sind; X¹ ein Halogenid, vorzugsweise Bromid ist; und R¹¹ eine Stickstoffschutzgruppe oder -Y-R³ ist (worin Y und R³ wie hierin definiert sind).
Die Kopplungsreaktion zwischen der Verbindung der Formeln II und III wird typischerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Kopplungskatalysators durchgeführt. Geeignete Kopplungskatalysatoren umfassen ein Gemisch aus einem Übergangsmetallkatalysator, wie eine Palladiumquelle (beispielsweise Tris(dibenzylidenaceton)palladium(0) und Palladiumacetat), und einen geeigneten Phosphinliganden, wie 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl und Tri-o-tolylphosphin. In einigen Fällen wird ebenso eine Base zu der Kopplungsreaktion hinzugegeben. Geeignete Basen umfassen nicht-nucleophile oder sterisch gehinderte Basen, wie Carbonate, Bicarbonate und Metall-tert-butoxide (beispielsweise Natrium-tert-butoxid und Kalium-tert-butoxid).
Die Kopplungsreaktion zwischen der Verbindung der Formeln II und III erfordert im allgemeinen eine erhöhte Temperatur, typischerweise in dem Bereich von etwa 50 °C bis etwa 150 °C. Vorzugsweise liegt die Kopplungsreaktionstemperatur in dem Bereich von etwa 80 °C bis etwa 110 °C, stärker bevorzugt etwa 95 °C. Jedoch sollte eingeschätzt werden, daß die Kopplungsreaktionstemperatur nicht auf diese Bereiche beschränkt ist. Die Kopplungsreaktionstemperatur kann signifikant in Abhängigkeit der Beschaffenheit des Substrats sowie anderen Faktoren, wie Kopplungskatalysator, Konzentrationen von jeder Komponente usw., variieren.
Die Reaktionszeit zur Kopplung der Verbindung der Formeln II und III kann ebenso in Abhängigkeit einer Vielzahl von Faktoren, wie die, die oben genannt wurden, weitgehend variieren. Im allgemeinen liegt die Kopplungsreaktionszeit zwischen etwa 5 Stunden und 72 Stunden, vorzugsweise etwa 8 Stunden und etwa 15 Stunden, wobei etwa 12 Stunden eine typische Kopplungsreaktionszeit sind.
Nach der Kopplungsreaktion wird die Schutzgruppe R¹¹ der Verbindung der Formel IV unter Verwendung konventioneller Entschützungsreaktionsbedingungen entfernt, um ein entschütztes Heterocyclyl-substituiertes Phenyl der Formel herzustellen:
Die Bedingungen zur Entschützung der Verbindung der Formel IV variieren in Abhängigkeit der Beschaffenheit der Schutzgruppe R¹¹. Geeignete Entschützungsreaktionsbedingungen sind dem Fachmann allgemein bekannt. Siehe beispielsweise Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, welches hierin in seiner Gesamtheit durch Verweis aufgenommen wird.
Das entschützte Heterocyclyl-substituierte Phenyl der Formel V wird dann mit einer Verbindung der Formel: R³-Y-W, worin W eine Aktivierungsgruppe ist, verknüpft, um die Verbindung der Formel I herzustellen. Geeignete Aktivierungsgruppen, W, sind dem Fachmann allgemein bekannt. Wenn W beispielsweise eine Sulfonylgruppe (SO₂) ist, umfassen typische Aktivierungsgruppen Halogenide, vorzugsweise Chlorid.
Die Kopplungsbedingungen zur Umsetzung des entschützten Heterocyclyl-substituierten Phenyls der Formel V mit der Verbindung der Formel R³-Y-W können eine Base umfassen. Geeignete Basen umfassen schwach nukleophile oder nicht-nukleophile Basen, wie Carbonate, Bicarbonate, Pyridin und sterisch gehindertes teritäres Amin und andere Basen, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Reaktionstemperatur variiert weitgehend in Abhängigkeit der Vielzahl an Faktoren, einschließlich der Reaktivität der Reagenzien. Im allgemeinen liegt die Kopplungsreaktionstemperatur zwischen –78 °C und Raumtemperatur, vorzugsweise –78 °C bis etwa 0 °C.
Alternativ können die Verbindungen der Formel I durch Umsetzen eines halogenierten Aryls der Formel:
mit einer Verbindung der Formel: R³-Y-W zur Erzeugung einer halogenierten Phenylverbindung der Formel:
hergestellt werden.
Die Reaktionsbedingungen zur Verknüpfung der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel R³-Y-W sind denen ähnlich, die oben zur Verknüpfung der Verbindung der Formel V mit demselben aktivierten Kopplungsreagens beschrieben werden.
Die resultierende halogenierte Phenylverbindung der Formel VII wird dann mit einer Heterocyclylverbindung der Formel:
in Gegenwart eines Kopplungskatalysators zur Erzeugung der Verbindung der Formel I verknüpft. Diese Reaktionsbedingungen sind denen ähnlich, die oben zur Verknüpfung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III beschrieben werden.
Spezifischere Einzelheiten zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden in dem Beispielabschnitt beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen selektive 5-HT6-Rezeptoraffinität auf, und es wird erwartet, daß sie als solche bei der Behandlung von bestimmten ZNS-Erkrankungen nützlich sind, wie Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Angst, Depression, manische Depression, Psychosen, Epilepsie, obsessiv-kompulsive Störungen, Migräne, Alzheimer-Krankheit (Steigerung des Wahrnehmungsvermögens), Schlafstörungen, Ernährungsstörungen, wie Appetitlosigkeit und Bulimie, Panikattacken, Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung (ADHD), Aufmerksamkeitsschwäche (ADD), Entzug vom Drogenmißbrauch, wie Kokain, Ethanol, Nikotin und Benzodiazepinen, Schizophrenie und ebenso Störungen, die mit Wirbelsäulentrauma und/oder Kopfverletzungen in Verbindung stehen, wie Hydrozephalus. Es wird ebenso erwartet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung von bestimmten GI-Störungen (Magen-Darm-Störungen), wie funktionelles Darmsyndrom, verwendet werden.
Die Pharmakologie der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch in der Technik anerkannte Verfahrensweisen bestimmt. Die in-vitro-Techniken zur Bestimmung der Affinitäten der Testverbindungen an dem 5-HT6-Rezeptor in Radioligang-Bindungs- und funktionellen Assays werden in Beispiel 4 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung umfaßt pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein einzelnes Isomer, racemisches oder nicht-racemisches Gemisch aus Isomeren oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer therapeutisch wirksamen Menge durch irgendeine akzeptierte Verabreichungsweise für Mittel, die ähnlichen Nutzen bringen, verabreicht. Geeignete Dosierungen liegen typischerweise zwischen 1 bis 500 mg täglich, vorzugsweise 1 und 100 mg täglich und am stärksten bevorzugt 1 bis 30 mg täglich in Abhängigkeit der zahlreichen Faktoren, wie der Schwere der Krankheit, die behandelt werden soll, dem Alter und der relativen Gesundheit des Patienten, der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise und -form, der Indikation, gegen die die Verabreichung gerichtet ist, und den Vorzügen und Erfahrungen des behandelnden Arztes. Der Fachmann, der diese Krankheiten behandelt, wird in der Lage sein, ohne übermäßige Experimente und in Abhängigkeit des persönlichen Wissens und der Offenbarung dieser Anmeldung, eine therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen für eine gegebene Krankheit zu bestimmen.
Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen als pharmazeutische Formulierungen, einschließlich denen, die zur oralen (einschließlich bukkalen und sublingualen), rektalen, nasalen, topischen, pulmonalen, vaginalen oder parenteralen (einschließlich intramuskulär, intraarteriell, intrathekal, subkutan und intravenös) Verab reichung geeignet sind, oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet sind, verabreicht. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist im allgemeinen unter Verwendung eines geeigneten täglichen Dosisregimes, welches gemäß dem Krankheitsgrad eingestellt werden kann, oral.
Eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann/können zusammen mit ein oder mehreren konventionellen Hilfsmitteln, Trägern oder Verdünnungsmitteln in die Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldosierungen gegeben werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Einzeldosierungsformen können aus konventionellen Bestandteilen in konventionellen Anteilen mit oder ohne zusätzliche aktive Verbindungen oder Grundbestandteile bestehen, und die Einzeldosierungsformen können irgendeine geeignete wirksame Menge des Wirkstoffes entsprechend des beabsichtigten täglichen Dosierungsbereiches, der eingesetzt werden soll, enthalten. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können als Feststoffe, wie Tabletten oder gefüllte Kapseln, Halbfeststoffe, Pulver, Formulierungen mit nachhaltiger Freisetzung, oder Flüssigkeiten, wie Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere, oder gefüllte Kapseln zur oralen Verwendung, oder in Form von Zäpfchen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung, oder in Form von sterilen Injektionslösungen zur parenteralen Verwendung eingesetzt werden. Formulierungen, die etwa ein (1) Milligramm Wirkstoff oder weitgehend etwa 0,01 bis etwa einhundert (100) Milligramm pro Tablette enthalten, sind demgemäß geeignete beispielhafte Einzeldosierungsformen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer breiten Vielzahl an oralen Verabreichungsdosierungsformen formuliert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen und Dosierungsformen können eine Verbindung oder Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon als Wirkstoff umfassen. Die pharmazeutisch akzeptablen Träger können entweder fest oder flüssig sein. Feststoffpräparate umfassen Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Cachets, Zäpfchen und dispergierbare Granulate. Ein fester Träger kann ein oder mehrere Substanzen sein, die ebenso als Verdünnungsmittel, Aromastoffe, Löslichmacher, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettenauflösungsmittel dienen, oder ein einkapselndes Material sein. In Pulvern ist der Träger im allgemeinen ein feindisperser Feststoff, der ein Gemisch mit dem fein zerteilten Wirkstoff ist. In Tabletten wird der Wirkstoff im allgemeinen mit dem Träger gemischt, der die notwendige Bindungskapazität in geeigneten Anteilen aufweist und in der gewünschten Form und Größe verdichtet ist. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa ein (1) bis etwa siebzig (70) Prozent der aktiven Verbindung. Geeignete Träger umfassen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Laktose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrigschmelzendes Wachs, Kakaobutter und dergleichen, sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „Präparat" soll die Formulierungen der aktiven Verbindung mit dem einkapselnden Material als Träger umfassen, was eine Kapsel bereitstellt, in der der Wirkstoff mit oder ohne Träger von einem Träger umgeben ist, der damit in Verbindung steht. Ebenso sind Cachtes und Pastillen einbezogen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Cachets und Pastillen können als Feststofformen zur oralen Verabreichung geeignet sein.
Andere Formen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, umfassen Flüssigpräparate, einschließlich Emulsionen, Sirups, Elixiere, wässerige Lösungen, wässerige Suspensionen, oder Feststoffpräparate, die kurz vor der Verwendung in Flüssigpräparate umgewandelt werden können. Emulsionen können in Lösungen, beispielsweise in wässerigen Propylenglykollösungen, hergestellt werden, oder können Emulgatoren, wie beispielsweise Lezithin, Sorbitanmonooleat oder Akazie, enthalten. Wässerige Lösungen können durch Lösen des Wirkstoffs in Wasser und Zugeben von geeigneten Farbstoffen, Aromastoffen, Stabilisatoren und Verdickungsmitteln, hergestellt werden. Wässerige Suspensionen können durch Dispergieren des fein zerteilten Wirkstoffs in Wasser mit viskosem Material, wie natürliche oder synthetische Gummis, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen allgemein bekannten Suspendiermitteln hergestellt werden. Feststoffpräparate umfassen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, und können zusätzlich zu dem Wirkstoff Farbstoffe, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Löslichmacher und dergleichen umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung formuliert werden (beispielsweise durch Injektion, beispielsweise Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion) und können in Einzeldosierungsform in Ampullen, vorgefüllten Spritzen, Infusionen mit geringem Volumen oder in Mehrfachdosierungsbehältern mit einem zugegebenen Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können diese Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Vehikeln, beispielsweise Lösungen in wässerigem Polyethylenglykol, annehmen. Beispiele von öligen oder nicht-wässerigen Trägern, Verdünnungsmitteln, Lösungsmitteln oder Vehikeln umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle (beispielsweise Olivenöl) und injizierbare organische Ester (beispielsweise Ethyloleat), und können Formulierungsmittel, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgatoren oder Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform vorliegen, die durch aseptische Isolation des sterilen Feststoffs oder durch Lyophilisierung aus Lösung zur Konstitution vor der Verwendung mit einem geeigneten Vehikel, beispielsweise steriles, Pyrogen-freies Wasser, erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur topischen Verabreichung auf die Haut als Salben, Cremes oder Lotionen oder als transdermale Pflaster formuliert werden. Salben und Cremes können beispielsweise mit einer wässerigen oder öligen Base unter Zugabe eines geeigneten Verdickungsmittels und/oder Gelierungsmittels formuliert werden. Lotionen können mit einer wässerigen oder öligen Base formuliert werden und werden im allgemeinen ebenso ein oder mehrere Emulgatoren, Stabilisatoren, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Farbstoffe enthalten. Formulierungen, die zur topischen Verabreichung in den Mund geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend Wirkstoffe in einer aromatisierten Base, normalerweise Saccharose und Akazie oder Traganth; Pastillen, umfassend den Wirkstoff in einer inerten Base, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie; und Mundwasser, umfassend den Wirkstoff in einem geeigneten flüssigen Träger.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Ein niedrigschmelzendes Wachs, wie ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, wird zunächst geschmolzen und der Wirkstoff wird homogen beispielsweise unter Rühren dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird dann in Formen mit geeigneter Größe gegossen, kann abkühlen und verfestigt sich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur vaginalen Verabreichung formuliert werden. Pessarien, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schaum oder Sprays, die zusätzlich zu dem Wirkstoff diese Träger enthalten, sind als geeignet in der Technik bekannt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur nasalen Verabreichung formuliert werden. Die Lösungen oder Suspensionen werden direkt in die Nasenhöhle durch konventionelle Mittel, beispielsweise mit einem Tropfer, einer Pipette oder einem Spray, aufgetragen. Die Formulierungen können in Einzel- oder Mehrfachdosierungsform bereitgestellt werden. In dem letzteren Fall eines Tropfers oder einer Pipette kann dies durch den Patienten erreicht werden, der ein geeignetes, vorbestimmtes Volumen der Lösung oder Suspension einnimmt. In dem Fall eines Sprays kann dies beispielsweise mittels einer dosierenden Zerstäubungssprühpumpe erreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Aerosolverabreichung, speziell in die Atemwege und einschließlich intranasale Verabreichung formuliert werden. Die Verbindung wird im allgemeinen eine kleine Teilchengröße beispielsweise von der Größenordnung von fünf (5) Mikrometern oder weniger aufweisen. Eine solche Teilchen größe kann durch Mittel, die in der Technik bekannt sind, beispielsweise durch Mikronisation, erhalten werden. Der Wirkstoff wird in einer unter Druck gesetzten Verpackung mit einem geeigneten Treibmittel, wie Fluorchlorkohlenwasserstoff (FCKW), beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan oder Dichlortetrafluorethan, oder Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas bereitgestellt. Das Aerosol kann geeigneterweise ebenso ein oberflächenaktives Mittel, wie Lezithin, enthalten. Die Dosis an Arzneimittel kann durch ein Dosierventil kontrolliert werden. Alternativ können die Wirkstoffe in Form eines Trockenpulvers bereitgestellt werden, beispielsweise eine Pulvermischung der Verbindung in einer geeigneten Trockenpulvergrundlage, wie Laktose, Stärke, Stärkederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidin (PVP). Der Pulverträger wird in der Nasenhöhle ein Gel bilden. Die Pulverzusammensetzung kann in Einzeldosierungsform, beispielsweise in Kapseln oder Patronen von beispielsweise Gelatine oder Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mittels eines Inhalators verabreicht werden kann.
Wenn gewünscht, können die Formulierungen mit Schutzhüllen hergestellt werden, die der Verabreichung des Wirkstoffes mit nachhaltiger oder kontrollierter Freisetzung angepaßt werden. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transdermale oder subkutane Arzneimittelabgabevorrichtungen formuliert werden. Diese Abgabesysteme sind vorteilhaft, wenn die nachhaltige Freisetzung der Verbindung notwendig ist, und wenn die Patientenmitarbeit mit einem Behandlungsregime kritisch ist. Die Verbindungen in transdermalen Abgabesystemen sind häufig an einem hauthaftenden Feststoffträger angebracht. Die Verbindung von Interesse kann ebenso mit einem Penetrationsenhancer, beispielsweise Azone (1-Dodecylazacycloheptan-2-on) vereinigt werden. Abgabesysteme mit nachhaltiger Freisetzung werden subkutan in die subdermale Schicht durch Chirurgie oder Injektion eingeführt. Die subdermalen Implantate kapseln die Verbindung in eine lipidlösliche Membran, beispielsweise Silikongummi, oder ein biologisch abbaubares Polymer, beispielsweise Polymilchsäure, ein.
Die pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise in Einzeldosierungsformen vor. In einer solchen Form wird das Präparat in Einzeldosierungen unterteilt, die geeignete Mengen des Wirkstoffs enthalten. Die Einzeldosierungsform kann ein verpacktes Präparat sein, wobei die Verpackung einzelne Mengen des Präparats enthält, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Phiolen oder Ampullen. Ebenso kann die Einzeldosierungsform ein(e) Kapsel, Tablette, Cachet oder Pastille selbst sein, oder kann die geeignete Anzahl von einer von diesen in verpackter Form sein.
Andere geeignete pharmazeutische Träger und ihre Formulierungen werden in Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, herausgegeben von E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. Auflage, Easton, Pennsylvania, beschrieben. Repräsentative pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, werden in den Beispielen 6 bis 12 beschrieben.
BEISPIELE
Beispiel 1
Dieses Beispiel stellt ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I unter Verwendung des nachstehend dargestellten Syntheseschemas dar:
Schritt 1
Verfahren A: Synthese von 8-Brom-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester
Benzylchlorformiat (1,877 g, 0,011 mol) wurde tropfenweise zu einer Lösung aus 8-Brom-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (2,85 g, 0,01 mol) in einem 1:1-Gemisch aus Ethylacetat (30 ml) und 10%igem wässerigem Natriumhydroxid (30 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei Umgebungstemperatur wurden die Schichten abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (50 ml) gewaschen, getrocknet (K₂CO₃) und im Vakuum konzentriert und der Rest wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel gereinigt (unter Elution mit Hexan-Ethylacetat; 7:3, V/V), wodurch 8-Brom-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester als Öl (3,47 g, 98%) erhalten wurde. Eine Probe wurde aus Ethanol-Wasserumkristallisiert. MS: MH⁺ 383. Smp. 95,0–97,7 °C.
Ebenso hergestellt wurden:
8-Brom-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester (81%);
8-Brom-6-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester;
8-Brom-6-fluor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester; und
8-Brom-6-tert-butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester.
Verfahren B: Synthese von 8-Brom-6-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester
Eine Lösung aus Benzylchlorformiat (1,32 g, 0,008 mol) in Dichlormethan (20 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung aus 8-Brom-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (1,78 g, 0,007 mol) und Pyridin (1,06 g, 0,013 mol) in Dichlormethan (40 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde eine 10%ige wässerige HCl-Lösung zugegeben. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml × 2) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch 8-Brom-6-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester als farbloses Öl (2,34 g, 96%) erhalten wurde, welches in Schritt 2 ohne Reinigung verwendet wurde.
Schritt 2
Synthese von 8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäure
Ein Dreihalskolben wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (21,5 mg, 0,024 mmol, 2 mol-% Pd), (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (36,4 mg, 0,059 mmol, 5 mol-%) und Natrium-tert-butoxid (159 mg, 1,65 mmol) beschickt und mit Stickstoff gespült. Eine Lösung aus 8-Brom-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester (450 mg, 1,18 mmol) und Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (263 mg, 1,41 mmol) in Toluol (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 95 °C erhitzt und für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ethylacetat aufgenommen, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (unter Elution mit Hexan-Ethylacetat; 7:3, V/V), wodurch 8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester als farbloses Öl erhalten wurde (275 mg, 48%).
MS: MH⁺ = 488.
Ebenso wurden unter Verwendung des geeignet substituierten Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazins die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester (66%);
8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester (58%);
8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-methoxy-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester;
8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-fluor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester; und
8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-tert-butyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester.
Ebenso wurde, aber durch Ersetzen von 8-Brom-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin in Schritt 1 mit 6-Brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, 6-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester hergestellt.
Schritt 3
Verfahren A: Synthese von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (R₁ = Cl)
Eine Lösung aus 8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester (870 mg, 1,79 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei Atmosphärendruck über 10% Pd/C (75 mg) für 0,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (unter Elution mit Hexan-Ethylacetat; 1:1, V/V), wodurch 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Schaum erhalten wurde (450 mg, 71%). MS: MH⁺ = 354.
Ebenso wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (95%). MS: MH⁺ 320.
4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (95%). MS: MH⁺ 334.
4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
Verfahren B: Synthese von 4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (R₁ = H)
Eine Lösung aus 8-(4-tert-Butoxycarbonyl-piperazin-1-yl)-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester (640 mg, 1,32 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde bei 50 psi in Gegenwart von Palladium auf Kohlenstoff für 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als hellgelber Feststoff erhalten wurde (350 mg, 84%). MS: MH⁺ = 320.
Ebenso wurden hergestellt:
4-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester;
4-(6-Fluor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester; und
4-(6-tert-Butyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
Schritt 4
Synthese von 6-Chlor-4-(3-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
3-Methansulfonyl-benzolsulfonylchlorid (80 mg, 0,314 mmol) wurde in kleinen Teilen unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung aus 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (101 mg, 0,285 mmol) und Pyridin (50 mg, 0,628 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Nach 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde Wasser zugegeben. Die Schichten wurden abgetrennt und die organische Phase wurden mit gesättigter wässeriger Lösung aus Natriumbicarbonat (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch 4-[6-Chlor-4-(3-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Öl erhalten wurde (150 mg, 91%).
Das Rohmaterial wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und mit einer Lösung aus 10%igem Hydrogenchlorid in Ethanol (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 15 Minuten erhitzt. Weiße Kristalle fielen beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur aus. Der Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen. Das Trocknen unter Vakuum ergab 6-Chlor-4-(3-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver (130 mg, 95%). MS: MH⁺ = 472. Smp. 147,2–153 °C.
Ebenso wurden, aber durch Ersetzen von 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Arylsulfonylchloride, gefolgt von Entschützung unter Verwendung von Trifluoressigsäure, die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Chlor-4-(3-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 412.
6-Chlor-4-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 430.
6-Chlor-4-(2,3-dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 463.
6-Chlor-4-(2-chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 447.
6-Chlor-4-(5-fluor-2-methyl-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 447.
6-Chlor-4-(5-chlor-naphthalin-1-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 479.
6-Chlor-8-piperazin-1-yl-4-(chinolin-8-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 445.
6-Chlor-4-(isochinolin-5-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 445.
2-(6-Chlor-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-benzonitril, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 419.
6-Chlor-8-piperazin-1-yl-4-(thiophen-2-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz.
4-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-sulfonyl)-6-chlor-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 452.
6-Chlor-4-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 398.
6-Chlor-4-(5-chlor-thiophen-2-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 435.
4-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonyl)-6-chlor-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 436.
6-Chlor-4-(4-methansulfonyl-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz.
Ebenso wurde, aber durch Ersetzen von Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in Schritt 2 durch N-Methylpiperazin und unter Verwendung des geeigneten Aryl- oder Heteroaryl-chlorids in Schritt 4, gefolgt von Entschützung mit HCl, folgendes hergestellt:
6-Chlor-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-(naphthalin-2-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ = 457.
6-Chlor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ = 425.
6-Chlor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin wurde ebenso durch die Umsetzung von 6-Chlor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin mit Formaldehyd unter wässerigen Bedingungen in Gegenwart von NaBH(OAc)₃ hergestellt. In ähnlicher Weise wurde 6-Chlor-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-4-(naphthalin-2-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin ebenso durch die Umsetzung von 6-Chlor-4-(naphthalin-1-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin mit wässerigem Formaldehyd und NaBH(OAc)₃ hergestellt.
Ebenso wurden, aber durch Ersetzen von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Ersetzen von 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Aryl- oder Heteroarylsulfonylchloride, gefolgt von Entschützung unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder heißem Hydrogenchlorid in Ethanol, die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 390.
4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 390.
4-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 429.
4-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 429.
4-(2,6-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 429.
4-(2,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 429.
4-(3,5-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 429.
4-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 429.
8-Piperazin-1-yl-4-(chinolin-8-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz. MS: MH⁺ = 411.
4-Benzolsulfonyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 360. Smp. 235,8–239,5 °C.
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 390. Smp. 246,9–248,8 °C.
4-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 378. Smp. 186,6–187,9 °C.
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 378. Smp. 258,7–259,4 °C.
4-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 438. Smp. 193,9–203,8 °C.
4-(2-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 438. Smp. 168,7–171,9 °C.
4-(2,3-Dichlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 429. Smp. 266,9–271,9 °C.
2-(8-Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-phenol, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ 374.
4-(2-Methoxy-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ 388.
6-Piperazin-1-yl-4-(4-piperazin-1-yl-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ 443.
2-(8-Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-benzamid.
Ebenso wurde, aber durch Ersetzen von 8-Brom-6-chlor-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester bzw. Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in Schritt 2 durch 8-Brom-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-carbonsäurebenzylester und Methylpiperazin und anschließend unter Verwendung des geeigneten Arylsulfonylchlorids in Schritt 4, gefolgt von Entschützung, folgendes hergestellt:
4-(3-Methansulfonyl-benzolsulfonyl)-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ 451.
4-Benzolsulfonyl-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ 372.
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz. MS: MH⁺ 390.
Ebenso wurden, aber durch Ersetzen von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(6-Methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Ersetzen von 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Aryl- oder Heteroarylsulfonylchloride, gefolgt von Entschützung unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder heißem Hydrogenchlorid in Ethanol, die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 390.
2-(6-Methyl-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-benzonitril, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 397.
6-Methyl-8-piperazin-1-yl-4-(thiophen-2-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 379.
6-Methyl-8-piperazin-1-yl-4-(chinolin-8-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 424.
4-(3-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 390.
4-(2,4-Difluor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 408.
4-(2-Chlor-4-fluor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 425.
4-(5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 404.
4-(Isochinolin-5-sulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 424.
6-Methyl-4-(1-methyl-1H-imidazol-4-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 376.
4-Benzolsulfonyl-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz.
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz.
2-(6-Methyl-8-piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-phenol, Trifluoressigsäuresalz.
Ebenso wurden, aber durch Ersetzen von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Ersetzen von 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Aryl- oder Heteroarylsulfonylchloride, gefolgt von Entschützung unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder heißem Hydrogenchlorid in Ethanol, die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 406.
4-Benzolsulfonyl-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 388.
4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfonyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 447.
6-Methoxy-4-(naphthalin-1-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 439.
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 423.
4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 423.
4-(5-Fluor-2-methyl-benzolsulfonyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 420.
6-Methoxy-8-piperazin-1-yl-4-(toluol-2-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Trifluoressigsäuresalz, MS: MH⁺ 402.
Ebenso wurden, aber durch Ersetzen von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(6-Fluor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Ersetzen von 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Aryl- oder Heteroarylsulfonylchloride, gefolgt von der Entschützung unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder heißem Hydrogenchlorid in Ethanol, die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Fluor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 394.
4-Benzolsulfonyl-6-fluor-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 376.
4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-sulfonyl)-6-fluor-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 434.
Ebenso wurde, aber durch Ersetzen von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(6-tert-Butyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Ersetzen von 3-Methyl-sulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Aryl- oder Heteroarylsulfonylchloride, gefolgt von Entschützung unter Verwendung von Trifluoressigsäure oder heißem Hydrogenchlorid in Ethanol, folgendes hergestellt:
6-tert-Butyl-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ 433.
Ebenso wurde, aber durch Ersetzen von 4-(6-Chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch 4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester und Ersetzen von 3-Methylsulfonyl-benzolsulfonylchlorid durch die geeigneten Arylsulfonylchloride, folgendes hergestellt:
4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-6-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, Smp: 192,3– 201,0 °C MS: MH⁺ = 390.
4-(2-Chlor-benzolsulfonyl)-6-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, Smp: 180,1– 186,1 °C, MS: MH⁺ = 390.
4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-6-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ = 390.
6-Piperazin-1-yl-4-(4-piperazin-1-yl-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz, MS: MH⁺ = 440.
Beispiel 2
Synthese von N-[3-(8-Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-phenyl]-methansulfonamid
Schritt 1
3-Nitro-benzolsulfonylchlorid (122,9 mg, 0,55 mmol) wurde in kleinen Anteilen unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung aus 4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (161 mg, 0,504 mmol) und Pyridin (88 mg, 1,11 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit gesättigter wässeriger Lösung aus Natriumbicarbonat (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch 4-[4-(3-Nitro-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Öl erhalten wurde (260 mg). MS: MH⁺ = 505.
Schritt 2
Eine Lösung des Rohmaterials aus Verfahrensweise a in Ethanol (5 ml) wurde bei Atmosphärendruck über 10% Pd/C (50 mg) für 0,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde konzentriert, wodurch 4-[4-(3-Amino-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als weißer Feststoff erhalten wurde (150 mg). MS: MH⁺ = 475.
Schritt 3
Eine Lösung aus Methansulfonylchlorid (75 mg, 0,64 mmol) in Dichlormethan (0,5 ml) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung des Rohmaterials, das in Verfahrensweise b erhalten wurde (145 mg, 0,31 mmol), und Triethylamin (65 mg, 0,65 mmol) in Dichlormethan (2 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurde Wasser (2 ml) zugegeben. Die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch 4-[4-(3-Dimethansulfonylaminobenzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Öl erhalten wurde (50 mg, 25%).
Eine Lösung aus dem obigen Zwischenprodukt in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit 2N Natriumhydroxid (1 ml) behandelt. Nach 12 Stunden wurde Ethylacetat zugegeben (10 ml). Die Schichten wurden abgetrennt, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert. Die Entschützung, wie oben in Schritt 4 beschrieben, ergab N-[3-(8-Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-phenyl]-methansulfonamid (25 mg, 30%) als gebrochen weißes Pulver. MS: MH⁺ = 453. Smp. 158,5–163, 5 °C.
Ebenso wurde, aber unter Ersetzen von 3-Nitro-benzolsulfonylchlorid durch 2-Nitro-benzolsulfonylchlorid, N-[2-(8-Piperazin-1-yl-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin-4-sulfonyl)-phenyl]-methansulfonamid hergestellt.
Beispiel 3
Dieses Beispiel stellt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I unter Verwendung des nachstehend dargestellten Syntheseschemas dar:
Schritt 1
Synthese von 8-Brom-4-(4-chlor-benzolsulfonyl)-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
4-Chlor-benzolsulfonylchlorid (560 mg, 2,65 mmol) wurde in kleinen Teilen unter Stickstoff zu einer eiskalten Lösung aus 8-Brom-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (550 mg, 2,41 mmol) und Pyridin (381 mg, 4,82 mmol) in Dichlormethan (20 ml) zugegeben. Nach 12 Stunden bei Umgebungstemperatur wurde Wasser zugegeben. Die Schichten wurden abgetrennt. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässeriger Lösung aus Natriumbicarbonat (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde (820 mg, 84%). Eine Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert. MS: M⁺ = 401. Smp. 143,0–145,1 °C.
Ebenso wurden, durch Ersetzen von 8-Brom-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin durch 8-Brom-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin oder 8-Brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin und unter Verwendung der geeigneten Arylsulfonylchloride, die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Brom-4-(3,4-dichlor-benzolsulfonyl)-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als weißes Pulver. MS: M⁺ = 435. Smp. 150–151 °C.
4-Benzolsulfonyl-8-brom-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin. MS: M⁺ = 387.
8-Brom-6-chlor-4-(2-chlor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als weißer Feststoff. MS: M⁺ = 422.
8-Brom-6-chlor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als weißer Feststoff. MS: M⁺ = 405.
8-Brom-6-chlor-4-(naphthalin-1-sulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als weißer Feststoff. MS: M⁺ = 437.
8-Brom-4-(3-chlor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
Schritt 2
Verfahren A: Synthese von 4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
Ein Dreihalskolben wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (9,1 mg, 0,001 mmol, 2 mol-% Pd), (±)-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (15,5 mg, 0,025 mmol, 5 mol-%) und Natrium-tert-butoxid (67 mg, 0,7 mmol) beschickt und mit Stickstoff gespült. Eine Lösung aus 8-Brom-4-(4-chlor-benzolsulfonyl)-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (201 mg, 0,5 mmol) und Piperazin (129 mg, 1,5 mmol) in Toluol (5 ml) wurde zugege ben. Das Gemisch wurde auf 95 °C erhitzt und für 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ethylacetat aufgenommen und filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 20 ml) gewaschen und in 10% wässeriger HCl (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit festem Kaliumcarbonat alkalisiert und in Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Das vereinigte organische Extrakt wurde getrocknet (K₂CO₃), filtriert und konzentriert, wodurch die Titelverbindung als Öl erhalten wurde (163 mg, 79,6%). Das Hydrochloridsalz wurde aus Ethanol-hydrogenchlorid hergestellt. MS: MH⁺ = 408. Smp. 147,9–152,9 °C.
Ebenso wurden, unter Verwendung der geeigneten Aryl- und Heteroaryl-sulfonylchloride die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(3,4-Dichlor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 442. Smp. 257–261 °C.
4-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-8-(3,5-dimethyl-piperazin-1-yl)-6-methyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als gebrochen weißes Pulver. MS: MH⁺ = 436. Smp. 171,8–185,8 °C.
Verfahren B: Synthese von 4-Benzolsulfonyl-6-chlor-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin
Ein Dreihalskolben wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (6,4 mg, 0,007 mmol, 2 mol-% Pd), racemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (10,8 mg, 0,017 mmol, 5 mol%) und Natrium-tert-butoxid (47 mg, 0,48 mmol) beschickt und mit Stickstoff gespült. Eine Lösung aus 4-Benzolsulfonyl-8-brom-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin (165 mg, 0,35 mmol) und Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (71,1 mg, 0,38 mmol) in Toluol (2 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 95 °C erhitzt und für 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (unter Elution mit Hexan-Ethylacetat; 7:3, V/V), wodurch 4-(4-Benzolsulfonyl-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-yl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester als Öl erhalten wurde (129 mg, 75%). MS: MH⁺ = 494. Das Rohmaterial wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und mit einer Lösung aus 10% Hydrogenchlorid in Ethanol (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad für 15 Minuten erhitzt. Weiße Kristalle fielen beim Abkühlen auf Raumtemperatur aus. Der Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethanol gewaschen. Das Trocknen unter Vakuum ergab 4-Benzolsulfonyl-6-chlor-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver (90 mg, 73%). MS: MH⁺ = 394. Smp. 200–205 °C.
Ebenso wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Chlor-4-(2-chlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulvers. MS: MH⁺ = 428. Smp. > 250 °C.
6-Chlor-4-(3-chlor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 428. Smp. 193,4–196,5 °C.
6-Chlor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 412. Smp. 194,8–204,5 °C.
6-Chlor-4-(naphthalin-1-sulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 444. Smp. 273,7–276,6 °C.
Ebenso wurde, aber durch Ersetzen von Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester durch [1,4]Diazepan-1-carbonsäure-tert-butylester und 4-Benzolsulfonyl-8-brom-6-chlor-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin durch 8-Brom-4-(3-chlor-benzolsulfonyl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, die folgende Verbindung hergestellt:
4-(3-Chlor-benzolsulfonyl)-8-[1,4]diazepan-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin, Hydrochloridsalz als weißes Pulver. MS: MH⁺ = 408. Smp. 175,9–180,3 °C.
Beispiel 4
Dieses Beispiel stellt ein Verfahren zur Herstellung von 8-Brom-2,3-dihydro-benzo[1,4]oxazin dar.
Eine Lösung aus 2-(2,6-Dibrom-phenoxy)acetamid (9,3 g, 0,03 mol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt und Boran-dimethylsulfid (4,5 ml, 0,045 ml) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Nach 3 h wurden 20 ml ethanolisches Hydrogenchlorid (2M, 0,4 mol) zugegeben. Die Lösung wurde für 30 min unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen auf Umgebungstemperatur fiel ein weißer Feststoff aus, der filtriert und mit Diethylether (20 ml) gewaschen wurde, wodurch 2-(2,6-Dibrom-phenoxy)ethylamin, Hydrochloridsalz (7,25 g, 73,3%) erhalten wurde. MS: MH⁺ = 294. Smp. 249,7–252,3 °C.
Ein Dreihalskolben wurde mit Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,37 g, 0,0004 mol, 2 mol-% Pd), (±)-racemischem 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,64 g, 0,001 mol, 5 mol-% Pd) und Natrium-tert-butoxid (2,7 g, 0,028 mol) beschickt und mit Stickstoff gespült. Eine Lösung aus 2-(2,6-Dibrom-phenoxy)ethylamin (6 g, 0,02 mol) in Toluol (50 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde auf 95 °C erhitzt und für 12 h gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, in Ethylacetat aufgenommen, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel gereinigt (unter Elution mit Hexan-Ethylacetat; 7:3, V/V), wodurch 8-Brom-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin als Öl erhalten wurde (275 mg, 48%). Das Hydrochloridsalzwurde aus Ethanol-hydrogenchlorid umkristallisiert. MS: MH⁺ = 214. Smp. 184,1–195,4 °C.
6-Brom-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin wurde gemäß der Verfahrensweise, berichtet von Nugiel, David A.; Jacobs, Kim; Cornelius, Lyndon; Chang, Chong-Hwan; Jadhav, Prabhakar K.; et al; J. Med. Chem.; 40; 10; 1997: 1465– 1474, deren Offenbarung hierin durch Verweis aufgenommen wird, hergestellt. 6-Brom-3,4-dihydro-2H-benz[1,4]oxazin kann in den Verfahrensweisen von Beispiel 1 und 2 verwendet werden, um die entsprechenden Verbindungen der Formel I bereitzustellen.
Beispiel 5
Dieses Beispiel stellt in-vitro-Radioliganden-Bindungsstudien der Verbindung der Formel I dar.
Die Bindungsaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen in vitro wurde folgendermaßen bestimmt. Doppelte Bestimmungen der Ligandenaffinität werden durch Konkurrenz für die Bindung von [³H]LSD in Zellmembranen durchgeführt, die aus HEK293-Zellen stammen, welche einen rekombinanten menschlichen 5-HT6-Rezeptor stabil exprimieren (Boess et al., Neuropharmacology, Bd. 36 Nr. 4/5, S. 713–720, 1997; Monsma et al., Molecular Pharmacology, Bd. 43, S. 320–327, 1993).
Alle Bestimmungen wurden in Assaypuffer, die 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO₄, 0,5 mM EDTA, 1 mM Ascorbinsäure, pH 7,4 bei 37 °C enthält, in einem Reaktionsvolumen von 250 μl durchgeführt. Assayröhrchen, enthaltend [³H]LSD (5 nM), Konkurrenzligand und Membran, wurden in einem Schüttelwasserbad für 60 min bei 37 °C inkubiert, auf Packard-GF-B-Platten (vorgetränkt mit 0,3% PEI) unter Verwendung einer Packard-96-Loch-Zellerntevorrichtung filtriert und dreimal in eiskaltem 50 mM Tris-HCl gewaschen. Gebundenes [³H]LSD wurde als radioaktive Zählungen pro Minute unter Verwendung von Packard TopCount bestimmt.
Die Verdrängung von [³H]LSD von den Bindungsstellen wurde durch Anpassen der Konzentrations-Bindungs-Daten an eine 4-Parameter-Logistik-Gleichung quantitativ bestimmt:
worin Hill der Hill-Anstieg ist, [Ligand] die Konzentration des konkurrierenden Radioliganden ist und IC₅₀ die Konzentration des Radioliganden ist, die die halbmaximale spezifische Bindung des Radioliganden erzeugt. Das spezifische Bindungsfenster ist die Differenz zwischen Bmax und den basal-Parametern.
Unter Verwendung der Verfahrensweisen von Beispiel 5 wurden die Verbindungen der Formel I getestet und als selektive 5-HT6-Antagonisten befunden.
Die Radioliganden-Bindungsdaten
Beispiel 6
Die Wahrnehmungs-Verstärkungsseigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in einem Tierwahrnehmungsmodell vorliegen: Objekt-Erkennungs-Modell. 4 Monate alte männliche Wistar-Ratten (Charles River, Niederlande) wurden verwendet. Die Verbindungen wurden täglich hergestellt und in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und bei drei Dosierungen getestet. Die Verabreichung erfolgte immer i. p. (Injektionsvolumen 1 ml/kg) 60 Minuten vor T1. Scopolaminhydrobromid wurde 30 Minuten nach der Verbindungsinjektion injiziert. Zwei gleiche Testgruppen bestanden aus 24 Ratten und wurden durch zwei Experimentatoren getestet. Die Testreihenfolge der Dosierungen wurde willkürlich bestimmt. Die Experimente wurden unter Verwendung eines Doppelblindprotokolls durchgeführt. Alle Ratten wurden einmal mit jeder Dosierungsbedingung behandelt. Der Objekt-Erkennungs-Test wurde durchgeführt, wie von Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47–59, beschrieben.

Claims

Verbindung der Formel:
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; jedes n und p unabhängig eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist; Y -S(O₂)- oder -S(O₂)-N(R¹⁰)- ist, worin R¹⁰ Wasserstoff oder C₁_₆-Alkyl ist; Z¹ CH oder N ist; jeder von R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; R³ Alkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl oder Heteroaryl ist; jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Cyano, -SO₂R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO₂, -NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)-R^c, -C(=O)-R^b oder -N(R^b)-SO₂-R^a ist, worin jeder R^a unabhängig Alkyl oder Halogenalkyl ist, und jeder R^b und R^c unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder Halogenalkyl ist; jeder von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; und R⁹ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Benzyl ist; oder R⁹ und einer von R⁵, R⁶, R⁷ oder R⁸ zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocycloaminoring mit 5 bis 7 Ringatomen bilden können und worin die Arylgruppen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thiol, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Piperazinyl oder Piperidinyl ist; die Cycloalkylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist; die Heteroarylgruppen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Piperazinyl, Piperidinyl oder Carbonylamino ist; die Heterocyclylgruppen gegebenenfalls mit einem, zwei oder drei Substituenten substituiert sind, worin jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Thioalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl oder Carbonylamino ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 1, worin m 0 oder 1 ist; n eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist, p 2 ist; Y -S(O₂)- ist; Z¹ N ist; jeder von R¹ und R² Wasserstoff ist; R³ Aryl oder Heteroaryl ist; jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkyl oder Alkoxy ist; jeder von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff oder Alkyl ist; und R⁹ Wasserstoff, Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Z¹ N ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p und Y wie in den Ansprüchen definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p und Y wie in den Ansprüchen definiert sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin n und p 2 sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin Y -SO₂- ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkoxy oder Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin jeder R⁴ unabhängig Chlor, Fluor, Methoxy oder Methyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, worin m 1 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 13, worin R³ Aryl ist.
Verbindung nach Anspruch 13 oder 14, worin R³ gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Naphthyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, worin R³ Phenyl oder Halogenid-substituiertes Phenyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, worin R³ Phenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-, Dichlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,5-Dichlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3-Methansulfonylaminophenyl, 2-Methansulfonylphenyl, 2-Carbamoylphenyl, 3-Methansulfonylphenyl, 4-Methansulfonylphenyl, 3-Fluorphenyl, Naphthyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 5-Chlornaphthyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 17, worin R³ 4-Fluor-2-methylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 4-Piperazin-1-yl oder 2,3-Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, worin R³ Phenyl, 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl ist.
Verbindung nach Anspruch 19, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 6-tert-Butyl-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-8-(4-methyl-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 6-Fluor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methoxy-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-6-methyl-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; 6-Chlor-4-(2-fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin; und 4-(2-Fluor-benzolsulfonyl)-8-piperazin-1-yl)-3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazin.
Verbindung nach Anspruch 13, worin R³ Heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 21, worin R³ gegebenenfalls substituiertes Isochinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Thiophenyl, gegebenenfalls substituiertes Benzothiadiazolyl, gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoxadiazolyl ist.
Verbindung nach Anspruch 22, worin R³ Chinolin-8-yl, 2-Thiophenyl, 5-Chlorthiophen-2-yl, Isochinolin-5-yl, Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl, 1-Methyl-1H-imidazol-4-yl oder Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin Y -SO₂- ist.
Verbindung nach Anspruch 24, worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 24 oder 25, worin jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkoxy oder Alkyl ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, worin R¹ und R² Wasserstoff sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 27, worin n und p 2 sind.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 28, worin m 0 oder 1 ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 24 bis 29, worin Z¹ N ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ Aryl oder Heteroaryl ist.
Verbindung nach Anspruch 31, worin jeder R⁴ unabhängig Halogen, Alkoxy oder Alkyl ist.
Verbindung nach Anspruch 32, worin Z¹ N ist.
Verbindung nach Anspruch 14, worin R⁹ Wasserstoff ist.
Verbindung nach Anspruch 32, worin R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind.
Verbindung nach Anspruch 32 oder 33, worin m 0 ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei das Verfahren: (a) das Kontaktieren eines Arylhalogenids der Formel:
mit einem Heterocyclyl der Formel:
in Gegenwart eines Kopplungskatalysators zur Erzeugung eines Heterocyclyl-substituierten Phenyls der Formel:
(b) das Entschützen des Heterocyclyl-substituierten Phenyls zur Erzeugung eines entschützten Heterocyclyl-substituierten Phenyls der Formel:
und (c) das Kontaktieren des entschützten Heterocyclyl-substituierten Phenyls mit einer Verbindung der Formel: R³-Y-W zur Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind; W eine Aktivierungsgruppe ist; R¹¹ eine Stickstoffschutzgruppe ist und X¹ ein Halogenid ist, umfaßt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei das Verfahren: (a) das Kontaktieren eines halogenierten Aryls der Formel:
mit einer Verbindung der Formel: R³-Y-W zur Erzeugung einer halogenierten Phenylverbindung der Formel:
und (b) das Koppeln der halogenierten Phenylverbindung mit einer Heterocyclylverbindung der Formel:
in Gegenwart eines Kopplungskatalysators zur Erzeugung der Verbindung nach Anspruch 1, worin Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind; W eine Aktivierungsgruppe ist; und X¹ ein Halogenid ist, umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 36 in Beimischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern zur Behandlung von Krankheiten.
Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 36 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes, der durch 5-HT6-Agonisten gelindert wird.
Verwendung nach Anspruch 40, wobei der Krankheitszustand Erkrankungen des ZNS umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 40, wobei der Krankheitszustand Psychosen, Schizophrenie, manische Depressionen, neurologische Erkrankungen, Gedächtnisstörungen, Aufmerksamkeitsschwäche, die Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, die Alzheimer-Krankheit und die Huntington-Krankheit umfaßt.
Verwendung nach Anspruch 40, wobei der Krankheitszustand Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes umfaßt.