TWI258479B - Benzoxazine derivatives and uses thereof - Google Patents
Benzoxazine derivatives and uses thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TWI258479B TWI258479B TW092112575A TW92112575A TWI258479B TW I258479 B TWI258479 B TW I258479B TW 092112575 A TW092112575 A TW 092112575A TW 92112575 A TW92112575 A TW 92112575A TW I258479 B TWI258479 B TW I258479B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- benzo
- group
- dihydro
- oxazine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
- C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1258479 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯并噁嗪衍生物及相關之組合物，用作治 療劑之方法及其製法。 【先前技術】 作為大腦中主要神經傳送素之神經傳送素5-羥基色胺（5-HT)之作用為經由許多稱之為5-ΗΉ、5-HT2、5-HT3、5-HT4、 5-HT5、5-HT6及5-HT7之受體族調節。以大腦中高含量之5-HT6受體mRNA為準，曾提出5-HT6受體可在中樞神經系統疾 病之病變及治療中扮演重要之角色。尤其，5-HT6選擇性配 位子已經確認可在某些CNS疾病之治療上作為可能之用途 ，如帕金森症、Huntington’s症、焦慮、沮喪、躁鬱狀態、精 神病、癲癇、強迫性妄想症、偏頭痛、阿茲海默症（認知性 記憶之提昇）、睡眠失調、飲食失調如缺乏食慾及暴飲暴食 、恐慌發作、注意力不足之過動疾病（ADHD)、注意力不足 失調（ADD)、戒除藥物濫用如古柯鹼、酒精、尼古丁及苯并 二吖庚因、精神分裂症以及因刺傷之外傷及/或頭部受損如 腦水腫。該化合物亦期望可用於治療某些胃腸（GI)疾病，如 功能性腸疾病。例如見B.L. Roth等人，J.醫藥實驗理論，1994 ，268，第 1403-14120 頁，D· R. Sibley 等人，Mol. Pharmacol·，1993, 43, 320-327，A.J· Sleight等人，神經傳送素，1995, 11，1-5 及 A. J. Sleight 等人之 Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3)，115-8。 雖然已經揭示某些5-HT6調節劑，但持續需要可用於調節 5-HT6之化合物。 84916 1258479 【發明内容】 本無明之一目的為⑴下式之化合物： (R8R7C)2
(C^R^
(CRlR2) N I Y、 其醫藥接受性鹽或其前藥， 其中 m為0至3之整數； 各η及p獨立為2或3 ; Υ為-SOr或-SOrN(R1G)-，其中R10為氫或低級烷基； Z1為CH或N ; 各R1及R2獨立為氫或烷基； R3為烷基、芳基、1¾烷基、雜環基或雜芳基； 各R4獨立為鹵基、烷基、自烷基、烷氧基、氰基、名〇2Ra、 -C(=0)-NRbRc、-SOrNRbRc、，SRb、-N(Rb)-C(=0)-Rc、-C(:0)-Rb 或 -N(Rb)-SOrRa， 其中 各Ra獨立為基或鹵：)：完基，且 各Rb及Re獨立為氫、燒基或_燒基， 各R5、R6、R7及R8獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基或芊基；或&9及R5、R6 、R7或R8之一與其所附接之原子一起形成具有5至7個環原 84916 1258479 子之雜環胺基環。 本發明另一目的為： (ii) (i)之化合物，其中m為0至2之整數。 (iii) (i)之化合物， 其中 m為0或1 ; η為2至3之整數，p為2; Υ 為-s(o2)-; Z1為 N ; 各R1及R2為氫； R3為芳基或雜芳基； 各R4係獨立為鹵基、烷基或烷氧基； 各R5、R6、R7及R8係獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基。 (iv) 如（i)至（iii)中任一項之化合物，其中Z1為N。 (v) 如下式（i)至（iv)中任一項之化合物：
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η、p 及 Y 之定義均 如申請專利範圍中之定義。 (vi)如下式（i)至（iv)中任一項之化合物： 84916 1258479 R9 A、
(R8R7C)〈〉CR5R6)n N
PlR2)P
N (R)m ' 其中 l3 R、R2、R3、R4、r5、R6、R7、R8、R9、m、n、口及丫之定義均 如申請專利範圍中之定義。 (vii) 如⑴至（vi)中任一項之化合物，其中^及p為2。 (viii) 如（i)至（νϋ)中任一項之化合物，其中之γ為-。 (ix) 如（i)至（viii)中任一項之化合物，其中r1及r2為氫。 (X) 如（i)至（ix)中任一項之化合物，其中各^係獨立為鹵基 、燒氧基或坑基。 (XI) 如（1)至⑻中任一項之化合物，其中各R4係獨立為氯、 氟、甲氧基或甲基。 (xii) 如（i)至（xi)中任一項之化合物，其中瓜為1。 (xiii) 如⑴至（ix)中任一項之化合物，其中R3為芳基或雜芳基。 (xiv) 如（xiii)之化合物，其中R3為芳基。 (xv) 如（xiii)或（xiv)之化合物，其中R3為視情況經取代之苯基 或視情況經取代之莕基。 (xvi) (xiii)至（xv)之化合物，其中之R3為苯基或經齒化物取代 之苯基。 (xvii) 如（xiii)至（xvi)中任一項之化合物，其中R3為笨基、2一 氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氣苯基、氣苯基、4-甲氧基苯基、3,5- —氯冬基、2,6·二氯苯基、2,4_二氯苯基、 84916 1258479 3-甲坑績S盛基胺基苯基、2-甲坑績驗基苯基、2-胺基甲酿基 苯基、3-甲:續醒基苯基、4-甲燒績驢基苯基、3-氟苯基、 奈基、2,4-二氣苯基、2-氣基本基、2-氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基笨基、5-氯萘基。 (xviii) (xiii)至（xvii)中任一項之化合物，其中R3為4-氟-2-甲基 一 麥基、2-無基苯基、4-旅嗅_1_基或2,3-二氫苯并[1，4]二吟二 > 烯基。 (xix) 如（i)至（xvii)之化合物，其中R3為苯基、2-氯苯基或2-氟鲁' 苯基。 (XX)如（xiii)之化合物，其中R3為雜芳基。 - (xxi) 如（XX)之化合物，其中R3為視情況經取代之異喹啉基 „ 、視情況經取代之喳啉基、視情況經取代之硫代苯基、視 情況經取代之苯并嘧二唑基、視情況經取代之咪唑基或視 情況經取代之苯并崎二唾基。 (xxii) 如（xxi)之化合物，其中R3為喹啉_8·基、塞吩基、5_ 氯嘍吩-2-基、異喹啉-5-基、苯并[1，2,5]嘍二唑-4-基、1-甲 _ 基-1H-咪唑-4-基或苯并[1，2,5]噚二唑斗基。 (xxiii) 如（i)至（iii)中任一項之化合物，其中之γ為。 (xxiv) 如（xxiii)之化合物，其中R3為芳基或雜芳基。 ‘ (xxv) 如（xxiii)或（xxiv)之化合物，其中各R4係獨立為鹵基、烷 ， 氧基或烷基。 (xxvi) 如（xxiii)至（xxv)中任一項之化合物，其中r1&r2為氫。 (xxvii) 如（xxiii)至（xxvi)中任一項之化合物，其中n&p為2。 (xxviii) 如（xxiii)至（xxvii)中任一項之化合物，其中㈤為〇或卜 84916 -10 - 1258479 (xxix)如（xxiii)至（xxviii)中任一項之化合物，其中ζι為N。 (XXX)如（i)至（iii)中任一項之化合物，其中R3為芳基或雜芳基。 (XXX〇如（XXX)之化合物，其中各R4係獨立為函基、烷氧基或 燒基。 (xxxii) 如（xxxi)之化合物，其中Z1為N。 (xxxiii) 如（xiv)之化合物，其中r9為氫。 (xxxiv) 如（xxxi)之化合物，其中R5、R6、R7及R8為氯。 (XXXV)如（xxxi)或（XXXii)之化合物，其中以為〇。 本發明亦提供一種製備包括式;[化合物之組合物及使用式 I化合物之方法。 除非另有說明，否則本申請案（包含說明書及申請專利範 圍）中均使用下列名詞，且均定義如下。需了解如本說明書 及附屬申請專利範圍中所用之單數形式係包含複數之指示 對象，除非文中另有清楚的指示。 “促效，，係指可提升另一化合物或受體位置活性之化合物 ，或者如熟習本技藝者所習知且如1985年加拿大Macmillan
Publ.公司〈Goodman及Gilman之“治療之醫藥基礎，，，第7版， 第35頁中之定義。 尸虼基思扣單價直鏈或支鏈飽和烴基團，主要包含碳及 氫原子且具有1至12個碳原子。“低級烷基，，係指丨至6個碳 原子之烷基。烷基之實例包含（但不限）甲基、乙基、丙基 ::丙基、，丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基 “ ^ 辛基、十二烷基等，或本文中特別列舉者。 伸烷基’’意指1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至6 84916 1258479 個碳原子之支鏈 一甲基伸乙基、 列出者。 飽和二價烴基，例如伸甲基 伸丙基、2-甲基伸丙基等， 、伸乙基、2,2-或本文中特別 “烷氧基，，意指式、让廟 甘丄 基基團。燒氧其其 RZ為如本文中定義之燒 土基團《實例包含(但不限)甲氧基、乙氧基 井丙氣基寺，或本文中特別列出者。 “拮抗劑，，係、指可消除或避免另—化合物或受體位置之作 :〈化合物’或者如熟習本技藝者所習知，或如娜年加 旱大M_llan Publ公司之G〇〇dman及之“治療之醫磁芙 礎，，，第7版，第35頁中之定義。 土 万基思指由單，或雙環芳系環組成之單價環狀芳系烴基 團。方基可視情況以―、二或三個（較好為-或二個）取代 基取代中各取代基係獨立為羥基、氰基、烷基、烷氧 基4醇、破代燒基、函基、由垸基、硝基、胺基、單燒 基胺基 '二烷基胺基 '哌嗪基或哌啶基，除非另有說明。 万基基團之Λ例包含（但不限）視情況經取代之苯基及視情 況經取代之萘基等，或本文中特別列出者。 “環烷基，，意指由單-或雙環環組成之單價飽和碳環基團。 ί哀烷基可視情況以一或多個取代基取代，其中各取代基係 獨立為羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、胺基、單烷 基胺基或二烷基胺基，除非另有說明。環烷基基團之實例 包含（但不限）環丙基、環丁基' 環戊基 '環己基、環庚基 等，或本文中特別列舉者。 裱烷基烷基”意指式之基，其中R，為伸烷基及R，，為 84916 1258479 其類似定義或本文特別定義之環烷基。 “疾病狀態，’意指任—種疾病、症狀、併發症或跡象。 “鹵基及“_素，，在本文中可交互使用，且係指取代基氣 、氯、溴或碘，較好為氟或氯。 “鹵奴基意指本文φ令ϋ、卩、甘 又中疋我《烷基，且其中之一或多個氫 以相同或不同之南素置換。列舉之商燒基包含_CH2a、 -CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基（例如_CF3)等，或本文中特別提 出者。 “雜芳基”意指具有至少―芳系環，尤其含有―、二或三 個選自Ν、Ο或S之環雜原子，其餘環原子為c之5至12、較 好5、至贿環原子之單環或雙環基。雜芳基可視情況以一、 一或一個較好或—個，最好一個取代基取代，其中各 取代基係獨立為羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫烷基乂 基、自垸基、輕基燒基、燒氧基羰基、胺基、燒基胺基、 二燒基胺基、胺基«、^井基K基或„胺基，較 好為鹵素或聽’㈣另有說明。雜芳基基團之實例包含 (但不限）咪唑基、呤唑基、禮唑基:、吡嗪基、嘧吩基、呋 喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基 、苯并嘧吩基 '苯并嘍吡喃基、$并咪唑基、苯并噚唑基 、苯并噚二唑基、n塞唑基、苯并。塞二唑基、苯并吡喃 基、異吲哚基等，或本文經特別列舉者。 •雜環基”意指由一至三個環組成，且加入 “雜環胺基”意指飽和環，其中至少一環原子為N、腿或 N-烷基，且其餘環原子形成伸烷基，或本文中特別列舉者。 或三個 84916 -13 - 1258479 雜原子（選自氮、氧或硫）之單價飽和基團。雜環基可视情 況以一、二或三個，較好一或二個取代基取代，其中各^ 代基獨立為羥基、烷基、烷氧基、硫烷基、鹵I、鹵烷基 焱基烷基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺美 、胺基羰基或羰基胺基，除非另有說明。雜環基團之會例 包含（但不限）嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四气 口比喃基等，或本文中特別列舉者。 至 “離去基，，意指一般與合成有機化學併用之群組，亦即在 取代反應條件下置換之原子或基。離去基之實例包含（但不 限）自素、烷·或芳基磺醯基氧基，如甲烷磺醯基氧基、乙 燒續酸基氧基、硫甲基、苯細基氧基、甲苯㈣基氧基 及噻吩基氧基、二函磷醯基氧基，視情況經取代之苄基氧 基、異丙基氧基、醯基氧基等，或者本文中特別列舉者。 分子”意指與標的作用之分子。該作用包含（但不限）本 文中定義之促效、拮抗等。 “視情況”意指後續敘述之狀況或環境可能但不一定會發 生，且該敘述包含發生狀況或環境之:情況及未發生之情況: ‘‘惰性有機溶劑，，或“惰性溶劑，，意指在配合之敘述反應°條 件下為惰性之溶劑，包含例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃 、雕二甲基甲㈣、氯仿、二氯甲燒、二氯乙燒、乙驗 、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、昱 丙醇、第三丁S享' 二呤烷 '吡啶等。除非另有說明，本發 明之反應中所用之溶劑為惰性溶劑。 “醫藥接受性，，意指-般為安全、無毒且非生物性或其他 84916 -14- 1258479 不必要性質之製備醫藥組合物中所用者，且包含獸醫或人 類醫藥用途中可接受者。 化合物之“醫藥接受性鹽”意指本文中定義之醫藥可接受 ，且帶有本化合物所需醫藥活性之鹽。該鹽包含：與有機 酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、轉酸等形成之酸加成鹽 ;或與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬 酸、乙燒續酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷胺酸、乙 醇酸、羥基蓁酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果 酸、丙二醇酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、2-葚磺酸、 丙酸、水楊酸、丁二酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙 酸等形成之酸加成鹽；或苯化合物中存在之酸質子性金屬 離子例如驗金屬離子、驗土金屬離子或銘離子取代形成之 鹽；或與有機或無機鹼配位形成之鹽。可接受之有機鹼實 例包含二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺 基丁三醇等。可接受之無機驗包含氫氧化铭、氫氧化#5、 氫氧化钾、碳酸納及氫氧化納。 較佳之醫藥接受性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸 、蘋果酸、磷酸、酒石酸、擰檬酸、鈉、钾、鈣、鋅及鎂 形成之鹽。 應了解醫藥接受性鹽之所有參考包含相同酸加成鹽之本 文中定義之溶劑加成形式（溶劑化物）或結晶形式（多態）。 “前藥”意指化合物之醫藥不活化形式，其需例如藉由生 化流體或酵素，藉由投予化合物之醫藥活化形式，以產生 所需醫藥作用之活體内新陳代謝。前藥可在吸附前、吸附 84916 -15 - 1258479 過程中、吸附後或. * 在特疋位置新陳代謝。雖然許 之新陳代謝主要均發生名 夕化口物 器貫，尤其是肺臟均可進杆 、、 、4及 、J進仃不同程度之新陳代謝。化合物 之刖樂开）式可用於例如女呈 改a生物利用性、改善標的之 性，如f由掩蓋或降低不受歡迎之特性如苦味或腸胃刺激 性，，改交Γ貞午度如靜脈用途，提供延長或維持之釋出或輸 迗：改善凋配物之簡易性或提供化合物之特定位置輸送。 本又芩考《化合物包含化合物之前藥形式。 “保護基”意指選擇性保護多官能基化合物中之—反應位 置之基’使之可在-般結合之合成反應中，於另一位二 護之反應位置處選擇性進行化學反應。本發明之特定製程 係依賴保護基以保護反應物中存在之反應性氮及/或氧原^ 。例如，“胺基保護基，，及“氮保護基，，在本文中可交互使用 ’且係指用於在合成程序中保護氮原子，以對抗不必要反 應之有機基。列舉之氮保護基包含(但不限)三氟乙醯基、 乙胺基、芊基（Bn)、苄基氧基羰基（羰苄基氧基，、 對-甲氧基芋基氧基羰基 '對-硝基芊基氧基羰基、第三丁 氧基談基(BOG)等。熟習本技藝者已知如何選擇可輕易移除 且可承受下列反應之基。 ' “溶劑化物”意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之 溶劑加成形式。某些化合物可在其結晶固態中抓取固1莫 耳比之溶劑分子’因此形成溶劑化物。若溶劑為水，則所 為醇時’則形成之溶劑 化物為醇化物。水合物係藉由使一或多個水分子與水以其 84916 -16- 1258479 該合併可行成一或多個 刀子怨如氏〇留存之物質合併形成 水合物。 動：的之’=::動=非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳 黑猩猩及其他及:但不限)人類；非人類靈長類如 " 肩衣類及猴類；飼養之動物如牛、 平及豬丨家畜動物如兔子、 平、山 目動物如大鼠、白及… 貫驗用動物包含齧齒 不限心- 三"、寺。非哺乳動物之實例包含(俨 “治療代表特定之年齡或性別。 ‘、、'《里思、指當投與標的以治療疾病時，符該疾 %;、、、 又化5物I。治療有效量，，將隨化合物、 名人冶療之病症、治療之 健康狀τ ^ 厫重性、標的之年齡及相對 ==、技樂之路徑及形式、主治醫生或獸醫業者之診 断及其他因素而改善。 上述疋我者，，及“本文中定義者，，一詞在提出 指變化及較佳、更好及最佳之廣泛定義。 所列疾病之“治療，，或“處置，，包含： ()預防疾病’亦即使疾病之臨床症狀不在可能暴露在病症 中或有疾病傾向，但並未顯示病症之標的中發展， ⑻抑制病症，亦即引起疾病或其臨床病症之發展，或 (⑴）解除病症’亦即使病症或其臨床症暫時或永久消除。 去治療“接觸’，及“反應，，一詞在指化學反應時意指在適 菖之仏件下添加或混合二或多種試劑，以製造指示及/或需 要之產物。應了解產生指示及/或所需產物之反應並不需要 直接由合併起初添加之二試劑造成，亦即其可為一或多種 84916 -17- 1258479 在最後會形成顯示及/或所需產物之混合物中形成。 通常，本申請案中所用之命名係以Αυτ〇Ν〇ΜΤΜ v.4.〇為準 ，其為IUPAC系統性命名之如此命jnstitute電腦化系統。本文 中所示之化學結構係使用ISI# ν2·2製備。本文之化學結構 中之碳、氮或氧原子之任何開放價應了解係指存在有氫。 本發明之一目的係提供下式之化合物：
其醫藥接受性鹽或其前藥， 其中 m為0至3之整數；較好，111為〇或1 ; η為2或3，較佳η為2 ; ρ為2或3，較佳ρ為2 ; Υ為-S(〇2)-或-S(〇2)-N(R1G)-，其中為氫或低級烷基；較佳γ 為-S02-; Z1為CH或N ;較佳Z1為N ; 各R1及R2獨立為氫或烷基；較佳Ri及R2為氫； R3為烷基、芳基、自烷基、雜環基或雜芳基；較佳R3為芳 基或雜芳基； 各R獨為鹵基、坑基、鹵坑基、燒氧基、氰基、、
、-N(Rb)-S〇rRa， 84916 -18- 1258479 其中 各R獨JL為fe基或由境基，且 各R及11。獨立為氫、烷基或齒烷基， 較佳各R4係獨立為烷基、由化物或烷氧基；更佳各R4獨立 為氯、甲基或甲氧基； 各R、R、R7及R8獨立為氫或烷基；或較佳R5、R6、R7及R8 為氮， R9為氫、燒基、環烷基、環烷基烷基或芊基；或^及汉5、R6 、R7或R8之一與其所附接之原子一起形成具有5至7個環原 予之雜環胺基環，較佳R9為氫或烷基；更佳R9為氫。 應了解本發明之範圍不僅包含可能存在之各種異構物， 亦包含可能形成之異構物之各種混合物。另外，本發明之 範圍亦包含式I化合物之溶劑化物及鹽。 依其一具體例，式I之化合物為下式之化合物：
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η、p 及 Y 如本 文中之定義。 依另一具體例，式I之化合物為下式之化合物：
84916 -19- 1258479 其中 R1、R2、R3、R4、r5、R6、R7、R8、R9、m、η ' P 及 Y 如本 文中之定義。尤其，其中n為2，p為2，Y為-S(〇2)_且R1、R2、 、R6、r7及R8為氫。式I之化合物可以下式表示：
其中R3及R9之定義如上。 依其一特殊具體例，R3為芳基，較佳，R3為視情況經取 代之苯基或視情況經取代之萘基，更佳，R3為苯基、2-氟 苯基、L氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲 氧基苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氣苯基、3-甲燒續醯基胺基苯基、2-甲烷磺醯基苯基、2-胺基甲醯基苯 基、3-甲烷磺醯基苯基、4-甲烷磺醯基苯基、3_氟苯基、萘 基、2,4-二氟苯基、2_氰基苯基、2_氯斗氟苯基、甲基冰 氟苯基或5-氯茶基。 依另一特定具體例，R3較佳為苯基或經鹵基取代之苯基 。更佳，R3為苯基、經氯取代之苯基或經2_氟取代之苯 基。 又依另具睹例’ R為雜芳基。較佳，R3為視情況經取 代之異4啉基、視情況經取代之喳啉基、視情況經取代之 嘍吩基、視情況經取代之苯并噻二唑基、視情況經取代之 84916 -20- 1258479 米口丄基或视情況細 、 8_ =…二峡基。更佳，R、抓 ,塞…其：5-靖_2-基、異抓5-基、苯娜] :另;^^甲基弧咪B基或苯并咖基。 fA 本文中所述較佳基之組合物會形成其他較佳具 氫。依該方；’：’I為-SOr’R4為氯且r5、r6、r7及r8為 κ 7 Q種較佳化合物均包含於本發明中。 庫-二明，1之代表性化合物如表1中所示，其相同之相對
應焉驗例提供如下： r J 編號 2 Αχ i^_^j[Aut〇nom®) 4-苯磺醯基_6_甲基-8-哌嗪·ΐ, 基-3,4_二氫-2Η-苯并[I，4]噁嗪
結構 η ^ Q N—S ΗΝ Ν
b ‘(2-氯-苯磺醯基）各甲基木 哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗔 _ 4-(3,4-二氯-苯續醯基）_6_甲 基-8-哌嗪-μ基-3,4-二氫-2H· 苯并[M]噁1_ CH,
o^nV
HNv N—V ci CH
CH,
4 4-(4-氣-苯磺醯基）-6-甲基也 哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 B4916 -21 - 1258479
編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 5 4-(4-氯-苯磺醯基）-8-(3,5-二 甲基-哌嗪小基>6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 3 ch3 ch3 6 6-鼠-4-(2-鼠-苯績酿基）-8-喊 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁唤 3 "〇n^1sX) Cl 7 4-(3-氯-苯續驢基）-6-喊嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 J〇C。〕 〇=S=0 8 4-(2-氯-苯續基）-6-喊嗅-1 _ 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 HN. J 〇=S=〇 dr 9 4- (2-氯-苯績驢基）_8_ 口辰嘻-1-基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 HN"^] 0产^ X7 A 10 4-(4-鼠-本續酸基）-8-喊唤-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 0^vLf"ycl N^/ w/ 11 4-(4-甲氧基-本續驢基）-8- 口底 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗅 1 Λ=/ 12 8- 口瓜嘻-1-基-4-( ρ奎？林-8-續酉盈 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪 1 n v/tU 84916 -22 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 13 4_(3,4_二氯-苯磺醯基）-8-哌 嗪小基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗔 1 C1 κ ° w 14 4-(3-鼠-冬石黃酉盈基）_8_ 口辰口秦-1-基-3，4-二氯-2H-苯并[1，4] p惡嗔 1 ΗΝ Ν—f y 15 4-(3,5-二氯-苯磺醯基）_8-哌 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗪 1 /Λ ^{丨 ^ wi-Q ΗΝν_/ΝΌ α 16 4-(2,3-二氯-本續醒基）-8- 口辰 嗪-1-基 _3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4] 噁唤 1 α α 17 4-(2,6_二氯，苯石黃酉盈基）-8_口瓜 嗪-1 -基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗅 1 ΗΝ Ν—y Cl 18 4-(2,4-二鼠-私續酸基）-8-喊 嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗦 1 19 4- (4-氯-苯績®盈基）_6-旅嗔-1 -基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 rvOO 20 >1-[3-(8-哌嗪-1-基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-磺醯基）-苯 基]-甲fe續驗胺 2 ™WN 0-sS ch3 84916 23 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 21 N-[2-(8-哌嗪 _1_ 基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-磺醯基）-苯 基]-甲烷磺醯胺 2 HNv_/N_\_/ HNV° 〇〜s、ch3 22 2-(8-0底嗔-1-基-2,3 -二氣-苯并 [1，4]噁嗪-4-磺醯基）-苯醯胺 1 厂飞?\ /=\ 〇 X—少 W Λη2 23 4_(3_甲烧*石黃酿基-苯石黃酸基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 24 6-氯-4-(4-甲乾續驢基-苯石菱 酿基）-8- p瓜嗔-1-基-3,4-二氮-2H_苯并[1，4]噁嗪 1 h3c s?o ^ X?〇 Cl 25 4-夺續酸基-8-17底嗔-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ^ χι〇 26 4-(2-氣-本續驢基）-8-17底嘻-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 V/1、\ F 〇° 27 4-(3-鼠-本績酸基）-8-旅嘻-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 F ^ χι〇 4-苯續酸基-6-氯-8-喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 r~\ /P 广=\ 28 3 °WN^ vy /—\ >=\ 〇 w 穩 Cl 84916 -24- 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 29 6-氯-4-(2-氣-本續S盈基）-8- 口底 嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪 3 ^ ν(1-〇 ^ν_7ΝΛ_( α 30 6-氯_4-(莕-1-橫酉蠢基)-8-喊嗅小 基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 3 Cl 31 4- (2-甲抗續釅基-苯績驗基）_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗅 1 /~λ π /=\ °wN^ V/ ch3 32 6-氯-8-旅嗅-1 -基-4- (p塞吩-2-磺醯基）_3,4_二氫-2H-苯并 [M]噁嗪 1 Cl 33 6-氯-8-旅嗪-1-基-4-(口奎#木-8-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪 1 0 ο Cl 34 6-氯-4-(3-氣-苯績醱基）-8-味 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪 1 /_x m\^/N Cl 35 6-氯-4-(2,4-二氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[M]噁嗪 1 o-l^ 〇々。 Cl 36 6-氯-4-(5-氯-噻吩-2-磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫·2Η-苯 并[Μ]噁嗪 1 /\ ff/svcl V7 一 HJ 0 \=/ Cl 84916 -25 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 37 6-氯-4-(3-氯-苯磺醯基）-8-哌 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗔 3 _ o-i-d1 V_/ Cl 38 6-氯-4-(2,3-二氯-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 Cl Cl /\ V7 一 /~\ 0 w Cl 39 2-(6-氣-8-喊嗦-1-基-2,3-二鼠-苯并[1，4]噁嗪-4-磺隨基）苄 腈 1 v HN\ y Cl 40 6-鼠-4- (2-氯-4-氣-苯續S篮基）_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 C1\ /~\ /=\ °wN~^ M 0 w \_y Cl 41 6_鼠-4-(5-氣-2-甲基-私續酉盈 基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 h3c 厂λ Π )=\ -X"1 M HN N—x) F w \=( Cl 42 6-氣-4-(5-氯-奈-1-續廳:基）-8-哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 〇§Νχ8- Cl 43 6-氯-4-(異ρ奎琳-5-續驢基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 /—\ ?\ /^X Cl
84916 -26- 1258479 編號 名稱（Autonom, 實例 結構 44 4-(苯并[1，2,5>塞二唑冰磺醯 基）-6-鼠-8- 口辰嗔-1-基-3，4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 /乂4 Ν、， Cl 45 6-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺 酉盈基）-8-p底^秦-1-基-3,4-二氮-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 /-\ 0WN - 0 \_y Cl 46 4-(苯并[1，2,5]哼二唑-4-磺醯 基）-6-氯-8- 口辰 17秦-1-基-3，4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 °Qn - H^TV^ 0 NW \_/ 〇 Cl 47 4-(2-氣-本續驗基）-6-甲基-8_ 哌嗪-1•基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 hnCNHQ W ch3 48 2-(6-甲基-8-喊嗪-1-基-2,3-二 氯-苯并[1，4]u惡嗔-4-續基）- 芊腈 1 hnCn~^ o ch3 49 6-甲基-8-♦嗪-1-基-4-(遠吩-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 ch3 HN N~4 /> 〇^r<J 50 6-甲基-8- p底p秦"-1-基-4-( ^奎p林* 8-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 ch3 51 4-(3-鼠-苯續驗基）-6-甲基-8_ 哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 CH3 ' 0 p 1258479 編號 名稱（Autonom⑧） 實例 結構 52 4-(2,4-二氟-苯續酸基）-6-甲 基-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 CH3 Η讀擎 53 4-(2-氯-4-氣-私續酿基）-6-甲 基-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ch3 <y免命 54 4-(5-氣-2-甲基-私續驢基）-6_ 甲基-8-17瓜唤-1-基-3,4-二氯_ 2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ch3 Ο化j 〇 N-S-<( x> h3c 55 4-(異峻p林-5-續驢基）-6-甲基_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 ch3 56 6-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-石黃S藍基）-8- ^底p秦-1-基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ch3 HN0N μ 〇^J^|T^n、ch3 57 4-(2-鼠-木續驗基）-6-甲氧基_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1,4]噁嗪 1 HN"^ O^i v° ii 〇、ch3 58 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-8-(4-甲基-口辰嗅-1 -基）-3，4-二鼠-2H_ 苯并[1，4]噁嗪 1 Fn LJ 〇· O Cl
84916 -28- 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 59 6-氣-4-(2-氣-私續S盈基）-8旅 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁唉 1 <〇ί〇 。 F 60 4-(3，甲:石黃酉盈基-本石黃酉盈基）-8-(4-甲基-口底嗪-1-基）-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 Η3°、οχν〇^3 U〇s〇 4 61 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪小基>4-(苯-2-磺醯基）_3,4_二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 H3C、〇 步sp〇 Cl 62 4-苯續基-8- (4-甲基-旅唤-1-基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪 1 H3\V?n、sj〇 D^J 〇. 〇 63 4-(2-氣-苯石黃酉盈基)-8-(4-甲基-口瓜17秦-1 _基）-3，4-二氮-2H-木并 [1，4]噁嗪 1 Η3〇Ό FT^i! U〇· 0 64 4-苯續醯基-6-甲氧基-8- 口底 嗅-1 -基-3，4-二鼠-2H-苯并[1，4] 噁嗪 1 0 HN〇^。 o_ch3 65 4-表績SS基-6-氣-8-p瓜嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 /-\ 9x 〇、 。 F 66 2-(8-哌嗪-1-基-2,3-二氫-苯并 [1，4]鳴、嗪-4-續醯基）-酉分 1 〇H〇 h0^5 84916 -29 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 67 4· (2，甲乳基-本石簧酉盈基）-8- 口辰 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪 1 ,ch3 Ο柳 68 4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚二 缔-6-績酿基）-6-甲氧j基-8-17展 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗔 1 hO 夺s2〇^ 〇、ch3 69 4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二哼二 缔-6-石黃醒基）-6-氣嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 F 70 6-甲氧基_4-(萘-1-磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 h3c、 η〇Ν4)^ 71 4- (2-鼠-本續驢基）-6-甲氧基_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 H3C. 72 4-(3-氯-苯磺醯基)-6-甲氧基-8- 口展 口秦-1-基-3,4-二鼠-2H-本 并[1，4]噁嗪 1 H3C、 73 4-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基）-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ha f h〇Vn0 1258479 名稱（Autonom®)
6*"甲氧基-8-嗓嗔-1-基-4-(甲 苯-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯 并[M]噁嗪 75 76 2_(6-甲基-8-哌嗪小基-2,3- 氧-冬并[1，4]噪嗦-4-績驢基）_ 酉分 6-第三丁基-4-(2-氟-苯磺醯 基）-8•哌嗪-1-基—3,4-二氫-2H_ Iff [Μ]噁嗪 卜哌嗪小基-4_(4-喊嗪小基· 苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并 [Μ]噁嗪 78 4·(3-氯-苯磺醯基）-8-[1，4]二 u「庚因小基-3,4-二氫-2Η-苯 -_噁嗪 _ 及酋樂接受性載劑之組合物。 又另—目的係提供—種治療標的之⑽病症之方 ::包括對標的投予治療有效量之式!化合物。較好 广匕括精神病、精神分裂、躁鬱症、神經 凋、注意力不集中、帕金森症、肌笑 ：、丙°己'思失 、阿兹海默症及Himtington，s症。m 3髓側索硬化症 本發明又另一目的係提供一種 〇^的<腸胃道疾病之方 84916 -31 - 1258479 法，包括對標的投予治療有效量之式I化合物。 本發月另目的係提供一種製造式I化合物之方法。 本發明之化合物可以以下顯示及敘述之說明用合成反應 圖敘述之各種方法製備。 製備此等化合物所用之起始物質及試劑一般均為市售， 如由Aldnch Chemical Co·供應，或由熟習本技藝者已知之法製 備’如以下參考文獻中所列之程序，如紐約Wiley & s〇ns 1991 之有機合成用之Fieser及Fieser’s試劑，第1-15冊；Elsevier Science Publishers，1989之碳化合物之Rodd，s化學，第ι_5冊及補 充；及紐約Wiley & Sons 1991年之有機反應，第M0冊。下列 合成反應圖僅用於說明合成本發明化合物之某些方法，且 可對此等合成反應圖進行各種改質，且熟習本技藝者參考 本申請案中之揭示即可進行建議。 合成反應圖之起始物質及中間物所需要可使用一般技術 分離且純化，包含（但不限）過滤、蒸餘、結晶、層析等。 該物質可使用一般設備特性化，包含物理常數及光譜數據。 除非另有說明，本文中所述之反應較好係在惰性氣體中 ，於大氣壓下及約-78°C至約150°C，更好約0°C至約125°C，且 最好且一般約室溫（或周圍溫度）例如20°C之反應溫度下進行。 依其一具體例，式I之化合物（其中Z1為N)較好係藉由在 下式之芳基鹵化物：
84916 -32- 1258479 及下式之雜環基： R9
I N\ (R8R7C)^ (CR5R6)n
V Η ΙΠ 間進行偶合反應製備，獲得下式之經雜環基取代之苯基： R9
I 入 (R8R7C)2 (CR5R6)n 、/
其中 Rl、r2、r4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η 及 P之定義如本 文中之定義；X1為鹵化物，較佳為溴化物；且Ru為氮保護 基，或-Y-R3(其中Y&R3之定義如本文）。 式II及III之化合物間之偶合反應一般係在惰性有機溶劑 如甲苯或二甲苯中，於偶合觸媒存在下進行。適用之偶合 觸媒包含過渡金屬觸媒之混合物，如鈀源（例如參（二爷叉 丙酮）鈀⑼及乙酸鈀），及適當之膦配位子，如2,2，_雙（二苯 基膦基）-1，1 -聯秦及三-鄰-甲苯基膦。邵分情況中，亦可將 鹼添加於偶合反應中。適用之鹼包含非親核性或立體受P旦 之鹼，如碳酸鹽、碳酸氫鹽及金屬第三丁氧化物（例如第三 丁氧化鋼及第三丁氧化钾）。 式II及III化合物間之偶合反應一般需要高溫，且—般在 約50°c至約150°C間。較佳，該偶合反應之溫度範圍為約8(rc 至約110°C。更佳，約95°C。然而，應了解偶合反應溫度並不 84916 -- 1258479 限方；此等範圍。偶合反應溫度可隨著物質之性質以及其他 因素明顯的改變，如偶合觸媒、該成分之濃度等。 式II及III之化合物偶合之反應時間亦可隨各種因素廣泛 的改變，如上面提及者。通常，偶合之反應時間約5小時至 72小時，較佳約8小時至約15小時，且一般之偶合時間约12 小時。 偶合反應後，可使用一般去保護反應條件移除式Ιν化合 物之保護基R，獲得下式之去保護雜環基取代之苯基： 平9 " /Ν\ (RsR7C)2 (CR5R6)d \ / ibc PlR2)p Λ l
H V 式IV化合物之去保護條件隨著保護基Rll之性質而變。適 用之去保護反應條件為熟習本技藝者所習知。例如見紐約 ，John Wiley & s娜於 1999 年出版之 T.W· Greene 及 rgm Wutd 有機合成之保護基，第3版，該文獻在此提出供參考。 接著使式V之去保護雜環基取代乏苯基與下式之化合物 偶合：R3-Y-W，其中之W為活化基，以獲得式〗之化合物。 使用之活化基w為熟習本技藝者所習知。例如，當w為磺 酿基（s〇2)時’一般之活化基包含_化物，較佳為氯化物。 使式V之去保護雜環基取代之苯基與式R3_Y_W之化合物反 應之偶合條件可包含鹼。適用之鹼包含弱親核性或非親核 性鹼，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、吡啶及立體受阻之三級胺， 及技藝中習知之其他鹼。 84916 -34- 1258479 口搜囚京而疋，a言試劑 為-7: ^通常’偶合反應溫度範圍為镇至室溫。較好 C至約〇°c。 另外，式I之化合物可获山& ， ^ 仍j猎由使下式之i化芳基： X1
(CR^2^ N I Η (R4), VI 與下式之化合物反應 物： :R3-Y-W，獲得下式之鹵化苯基化名 X1 (R4)】
0\ (CR'R% N
VII 式VI之化合物與式R3-Y-w之化合物偶合之反應條件與 述式V之化合物與相同活化偶合試劑偶合之反應條件相同 所得式VII化合物之齒化苯基化合物再於偶合觸媒存在 ’與下式之雜環基化合物偶合： ：
\ 5R R9\>c RIN N—Η \c)2\ R7 8 (R 獲得式I之化合物。該反應條件係與上述使式Η之化合物與 式III化合物偶合之反應條件類似。 製造式I化合物更詳細之細節敘述於實例段中。 84916 1258479 本發明之化合物具有選擇性5_HT6受體親核性’且期望可 用於治療特定之CNS疾病，如帕金森症、Humin_，@、焦 慮、；且喪、躁鬱症、精神病、癲癇、破壞妄想症、偏頭痛 '阿茲海默症(認知記憶之提昇）、睡眠失調、飲食失調如 暴飲暴食、恐慌性發作、注意力不集中之過動失娜娜) 、注意力不集中失調(ADD)、戒除藥物上癮如古柯鹼、酒精 、尼古丁及苯并二口丫庚因、精神分裂症以及因尖物刺傷產 生〈疾病及/或頭部受損如腦水腫。該化合物亦希望可用於 治療特定之GI(腸胃）疾病如功能性腸疾病。 4、本發明化合物之藥理係由技藝中已知之程序決定。測定 ^驗化合物在輕射配位鍵結巾之5_ΗΤ6受體處之親核力及功 能性分析係敘述於實例4中。 本喬明包含醫藥組合物，該組合物包括本發明之化合物 甘=獨互〈異構物、異構物之消旋體或非消旋混合物，或 八术接又性鹽或洛劑化物之至少一種，以及至少一種醫 藥接受性載滅丨；5搜m、* ^ 戰”彳及延用爻其他治療及/或預防成分。 通：’本發明之化合物係以任-磕可賦予類似用途之藥 劑投樂之可柱A招·斗、 一 π、> 又杈式，以治療有效之量投藥。適用之劑量 日日Μ〇〇毫克，較佳為每日Η⑻毫克，且最佳為每 0毛克，依諸多因素而定，如治療之症狀之嚴重性、 、、年，及相對健康狀況、所用化合物之效力及投藥之 路徑及开^六、，甘 朴 及經驗：二瘅::投藥之指標為直接，i包含藥劑師之參考 私士丄 口緊巧屄病乏熱習本技藝者並不需許多經驗以及 對本申3杳安、 口衣 < 可#個人知識及揭示，均可對給定之病患確 84916 ~ 36 - 1258479 定之治療有效量之本發明化合物。 通2，本發明之化合物可以以包含該化合物之醫藥調配 物权木’供口服（包含頰内及舌下）、直腸、鼻内、局部、 肺部、陰道或非腸胃（包含肌肉内 '動脈内、囊内、皮下及 #脈内Μ又樂，或以適用於吸入或吹氣投藥之形式。較佳之 权、里一般為使用便利之每日劑型口服，其可依據不舒服 之程度調整。 本發明之化合物可與一或多種一般之佐藥、載劑或稀釋 劑一起成為醫藥組合物級單位劑型之形式。醫藥組合物及 單位釗型可依一般之比例包括一般之成分，含或不含額外 之活性化合物或成分，且單位劑型可含與所用之每日劑量 範圍同量之任何適合之有效量活性成分。醫藥組合物可以 固體使用，如錠劑或填充之膠囊、半固體、粉末、持續釋 出之調配物，或液態如溶液、懸浮液、乳液、甘草劑或口 服用填充膠囊；或供直腸或陰道投藥之栓劑形式；或供非 經腸胃使用之無菌可注射溶液。每錠含約一⑴毫克活性成 分或更廣泛含約0.01至約1⑻毫克之調配物因此為適用之代 表性單位劑型。 本發明之化合物可以各種口服調配劑型調配。該醫藥組 合物及劑型可包括本發明之化合物或其醫藥接受性鹽作為 活性成分。該醫藥接受性載劑可為固態或液態。固態製劑 包含粉末、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑及可分散之細 粒。固態載劑可為一或多種物質，其亦可作為稀釋劑、加 味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、防腐劑、錠劑 84916 -37- 1258479 崩解劑或包封物質。粉末中之載劑—般為細微固體，其係 與細微活化成分混合。錠劑中之活化成分一般係與具有所 需結合性質之載劑-適用之比例混合，且壓縮成所需形狀 及尺寸。粉末及鍵劑較佳含約—⑴至約七十⑽百分比之活 性化合物。適用之載劑包含（但不限）碳酸鎂、硬脂酸鐵，、 f石、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、特拉加康斯 私、甲基纖維素、竣基甲基纖維素納、低炫點壤、可 :油等。“製劑”-詞包含活性化合物與作為載劑之包 貝之調配物，獲得其中之活性成分(具有或不具有 2載！包封！膠囊：：同樣的’包含藥包及藥鍵。鍵劑、粉 固態。 α及木叙均可為週用於口服投藥用之 適用於口服投藥之其他形式包含液態製劑，包+ 糖漿、甘草劑、水性溶液、水性懸浮 二、 即轉化成液態製劑之固態製劑。乳液可於】 如於水性丙二醇溶液中或可含乳化劑，例旨 =單油酸醋或阿拉伯膠。峨可藉由 “ 於水中，且添加適用之調色劑 成刀/合 。水性懸浮亦可藉由劑及增稠劑 之水中，如天然或合成膠、樹脂成有黏稠物質 纖維素鈉及其他習知之η、A 4、准素、幾基甲基 …、 懸〉予劑。液態製劑包含㈣、m 礼液，且除活性成分外可含調色 、〜，之 衝劑、人工及天炊辦甜_八岑、, 未Μ、安定劑、緩 本發明之化合物;^配：；=、增稠劑、溶解劑等。 周配以供非經腸胃投藥(例如注射， 84916 -38 - 1258479 例如樂丸 >王射或連續注射），且可在安瓿、預充填之注射器 中、小體積注射或多劑量容器中以單位劑量存在，且添加 防腐劑。組合物可在油中或在水性載劑中成為懸浮液、溶 履或乳液之形式，例如水性聚乙二醇之溶液。油狀、非水 ^生載劑、稀釋劑、落劑或載劑之實例包含丙二醇、聚乙二 醇植物油（例如橄欖油）及可注射之有機酯類（例如油酸乙 酉曰），且可含碉配劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、 安足训及/或分散劑。另外，活性成分可為粉末狀，其係藉 由消母固體 < 無菌分離或藉由自溶液凍乾製備，在使用前 與適用之載劑例如無菌、非高熱之水構成。 水性或油質基質調配， 劑、分散劑、懸浮劑、 广务明之化合物可經調配供局部投藥於表纟，如軟膏、 礼相或礼液，或經皮貼片。軟膏及乳霜可例如與水性或油 、土貝凋配且添加適用之增稠劑及/或膠凝劑。乳液可與 且通常亦含一或多種乳化劑、安定
包括在適用之液態載劑中之活性成分。 藥。先熔化低熔點虫歡 物’且使活性成分藉 勻混合物倒入一般尺 本發明之化合物可經調配供拴劑投 如脂肪酸甘油醚或可可亞奶油之混合 由例如攪拌均勻分散。再將熔化之均 模具中，使其冷卻且固化。
84916 -39- 1258479 及載々陰道藥栓、棉條、乳凝膠、糊 噴霧料為技藝中已知之適用者。 U體或 滴：發=::物:經調配供鼻部投藥。藉由1裝置如 彳&或貫務將溶液或懸浮液直接加於鼻胪 、、 碉配物可以罝—十夕— v乃工中。？褒 ，此：-：夕劑型提供。在後者之滴管或移液管中 成。若：啥霧:二適量、預定體積之溶液或懸浮液達 …d 幻可藉由例如劑量霧化噴霧泵浦達 本發明之化合物可經調配供氣溶膠投藥，尤其是 &且。°i丹内投樂。化合物-般具有小粒徑，例如五 2米或更低。該粒徑可以技藝中已知之裝置獲得 米化。活性成分係裝分J如微 氟护㈣、/ 且以適當之推進劑如氯 氟反（CFC)，例如二氯二氟甲烷 '三 、 烷戋—最仆浐十甘4 、 “鼠甲烷戍一虱四氟甲 2:: 之氣體提供。氣溶膠-般亦可▲ 性劑如卵磷醋。藥物之劑量可藉由劑量閥控制。； =成分均可以乾粉之形式提供，例如化合物在L; 辛二二希如::7，衍生物如㈣丙基甲基纖： =水^布基口比㈣酉同(PVP))中之粉:末混合物。粉末载劑备 成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在，例如 ¥裏或…例如可藉由吸入器投與粉末之明膠或氣泡。 若需要，可將調配物製備成適用於維持或控制活 釋出投藥之腸内包衣錠。例如，本發明之化合物可以^ =藥：輸送裝置投藥、。此等輸送系統再需要維持：ί 1出日、及在病患服《治療之攝取為重要時較佳。經皮 輸送系統之化合物通常係與皮膚黏附之固態支撐物附接皮 84916 -40- 1258479 受矚目之化合物液與滲入提昇， 基疊氮環庚垸-2_酮）。維持釋出…例如八績（1 -十二垸 或注射皮下插入皮下層。皮下質/适系統係藉由外科手術 膜例如，夕膠或生物可降解之聚合:例質可溶之薄 醫藥製劑較好為單位劑型。該劑U = <化合物。 二1 …劑量。該單位劑型可為包裝之製劑、 膠囊及粉末。而且，單位劑刑可為:r:之包裝鍵劑、 、 y 土了為胗囊、錠劑、藥錠或錠 身’或可為適當數量之任何包裝形式。 其他適用之醫樂載劑及其調配物均敘述於，賓州East〇n之 Mack出版公司之E w Martir^f 1995出版之如㈤匕容加：醫藥科 學及實務，第19版中。含本發明化合物之代表性醫藥調配 物敘述於實例6-12中。 【實施方式】 實例 實例1 該實例說明使用以下所列合成反應圖製備式1化合物之方
BOC BOC
(δ) (St)
(ft) Ηί Cl； CH 3 S02Ar 84916 -41 1258479
' /穴6氯2’3-一氫-苯并[丨，4]噁嗪-4-瘦酸苄酯之合成 一 ^氟甲酸爷酯（1.877克，⑽u莫耳）滴加於含&溴各氯♦ 盥氫。2乐麥并[M]噪嗪（2 85克，_莫耳）之乙酸乙醋⑼毫升） 共虱氧化鈉水溶液（3〇毫升）之1:1混合物之溶液中。在周 圍μ度下3小時後，使層分離且以水（2x 50毫升）、飽和碳酸 氫鈉水洛液（50耄升）洗滌有機相，經脫水（K2C〇9且真空濃縮 ，殘留物在矽膠上（以己烷_乙酸乙酯，7:3, v/v溶離）以管柱 層析純化，獲得油狀心溴各氯^义二氫-苯并以⑷噁嗪斗羧酸 卞酯（3.47克，98%)。樣品自乙醇-水再結晶。MS: MH+ 383。 Μ·Ρ. 95.0-97.7〇C。 同樣的製備下列產物： 8-溴-2,3_二氫·苯并[μ]噁嗪斗羧酸芊酯（si%); 8-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-苯并[M]噁嗪-4-羧酸芊酯； 8-溴-6-氟-2,3·"二氫-苯并[1，4]嗔嗪-4-叛酸爷醋；及 8-溴-6-第三丁基-2,3-二氫-苯并[Μ]噁嗪-4-羧酸苄酯。
uO 方法B : 8-溴-6-甲基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸爷醋之合 成 84916 -42- 1258479 將含氯甲酸苄酯（1·32克，〇_〇〇8莫耳）之-备沿 失吁X —虱甲烷（20毫升） 溶液在氮氣中滴加於含8_溴冬曱基_3,4_二氫_2Η-笨并[丨⑷噁 嗪（1.78克，〇.007莫耳）及吡啶（1〇6克，〇〇13莫耳）之二氯甲烷 (40毫升）溶液中。在周圍溫度下丨小時後’添加ι〇% Η。水溶 液。使層分離，且以水（50毫升χ2)洗滌有機相’經脫水 (Na2S〇4)且濃縮，獲得無色油狀8-溴冬甲基_2,3_二氡_苯并 [M]噪嗔领时§旨（2_34克，96%)，其可未經醇㈣於=驟 2中。 步騾2
CI 8-(4-第三丁氧基羰基_哌嗪小基）各氯-2,3-二氫-苯并[丨⑷噁嗪_ 4-羧酸之合成 於三頸瓶中加入參（二苄叉丙酮）二鈀⑼(215毫克，〇〇24毫 莫耳’ 2莫耳％1>(1)、（±)-2,2，-雙（二苯·基膦基)-ΐ，Γ_聯萘（36·4毫 克’ 〇·〇59毫莫耳，5莫耳％)及第三丁氧化鈉（159毫克，165 4莫耳）’且以氮氣沖洗。添加含心溴各氯_2,3_二氫-苯并 [1，4]噁嗪-4-羧酸苄酯（450毫克，U8毫莫耳）及哌嗪-μ羧酸第 三丁醋（263毫克，1.41毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液。使混合 物在95°C下加熱且攪拌π小時。使混合物冷卻至室溫，置於 乙酸乙酷中，經矽藻土過濾且濃縮。粗物質在矽膠上（以己 燒-乙酸乙酯7:3, Wv溶離）以管柱層析純化，獲得無色油狀8_ 84916 -43 - 1258479 (4-弟二丁氧基羰基-哌嗪小基氣-2,3-二氫-苯并[μ]噁嗪-4- #久酸下酉日（275 晕克 ’ 48%)。MS : ΜΡΓ^ 488。 同褕的，使用週當取代之甲基_3,4_二氫j乩苯并[μ]噙嗪 製備下列化合物： S’-第三丁氧基羰基-哌嗪+基>2,3_二氫_笨并[丨⑷噁嗪各羧 酸苄醋（66%); H4-第三丁氧鍾基‘嗪小基)_6_甲基_2,3二氫苯并[阶惡 嗪-4-羧酸苄酯（58%); 8-(4-罘二丁氧基羰基-哌嗪+基）_6•甲氧基_2,3_二氫·苯并以，4] 噁嗪-4-羧酸苄酯； 8-(4-第三丁氧基談基+秦+基）各氟_2,3_二氫-苯并[丨⑷噁嗪_ 4-羧酸苄酯；及 8 (4第一丁氧基羧基_哌嗪_丨_基）第三丁基乂二氫-苯并 [1’4] p惡嘻-4-竣酸爷酉旨。 同铋的，但以6-溴-3,4、二氫-2H_苯并[μ]噁嗪置換步驟i中 ,8_廣-6-甲基_3,4-二氫姐苯并[M]嗔嗪，獲得6_(4_第三丁 乳基羰基-喊嗪小基）-，2,3、二氫_苯并[撕惡嗪领酸爷酯。 步驟3
万法A · 4-(6-氯_3,4-二氫、2Η-苯并⑽嗔嗪-8-基）十秦小叛酸 第三丁酯（Rp C1) 84916 - 44- 1258479 使含8-(4-第三丁氧基羰基_哌嗪+基）冬氯-2,3_二氫_苯并 [M]噁嗪斗羧酸芊酯（870毫克，；L79毫莫耳）之乙醇（1〇毫升） 溶液在10% Pd/C (75毫克）上，於大氣壓下氫化〇·5小時。以過 濾移除觸媒且濃縮濾液◦粗物質在矽膠上（以己燒-乙酸乙 酯，1:1，ν/ν落離）以快速層析純化，獲得白色發泡狀4_(6_氯_ 3,4_ 一氫-2Η-苯并[I，4]嗔嗪各基X嗪小叛酸第三丁酯（45〇毫 克，71%)。MS: ΜΗ^ = 354。 同樣的製備下列化合物： 4-(3,4_二氫-2Η_苯并[1，4]噁嗪-8-基）-旅嗪-μ羧酸第三丁酯（95%) 。MS: ΜΗ+ 320。 4-(6-甲基-3,4-二氫-2H·苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁 酯（95%)。MS: ΜΗ+ 334。 4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。 方法B : 4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三 丁酯（R!=H)之合成 使含8-(4-第三丁氧基羰基-旅嗪小基）-6-氯-2,3-二氫-苯并 [1，4]嚼嗅-4-羧酸苄酯（64〇毫克，丨.32毫莫耳）之乙醇（1〇毫升） 溶液在Pd/C上，於50 psi下氫化12小時。以過濾移除觸媒且 濃縮濾液’獲得淡黃色固態4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁酯（35〇毫克，84%)。MS: = 32〇。 同樣的製備以下化合物： 4-(6-甲氧基_3;4-二氳-2H-苯并[1，4]噁嗪_8_基）-哌嗪-1-羧 酸第三丁酯； 4-(6-氟-3斗二氣-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪-1-羧酸第 84916 -45 - 1258479 三丁酯；及 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪冬基卜哌嗪 4_(6-第三丁 基_3,4_二 複酸第三丁酯。 步騾4
:(甲&石只驢基-苯績酉盈基）-8- 口展嗪-1-基-3 4-二氣-2H-笨 并[M]噁嗪 5 了氧中’將L甲坑續醒基-苯績醯氯（80毫克，〇·314毫莫 耳）以小I添加於含Μ6-氯_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-8-基）_ 辰禾1焱酸第三丁酯（101毫克，0.285毫莫耳）及吡啶（5〇毫克 1 0.628 ^ | 且 \ j. _ ^ 斗）足二鼠甲燒（2 φ升）冰冷溶液中。在周圍溫度 下丨·5】時後加水。使層分離且以飽和碳酸氫鈉溶液（20毫 升）洗務有機相，經脫水（Na2S04)及濃縮，獲得油狀4-[6-氯4-(3-甲:k %驢基-苯磺醯基>3,4_二氫_2江苯并[丨冽噁嗪各基]-哌 嗔小叛酸第三丁酯（150毫克，91%)。 將粗物質溶於乙醇（1毫升）中，且以含10%氯化氫之乙醇 >容液（1毫升）處理。使混合物在蒸汽浴中加熱15分鐘。冷卻 至周圍溫度時沈澱出白色結晶。收集固體並以冷卻甲醇洗 務。真空乾燥，獲得白色粉末狀6_氣斗(3_甲烷磺醯基-苯磺 酿基）各哌嗪+基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪鹽酸鹽（130毫克 ’ 95%) 〇 MS: ΜΓΤ二 472。Μ.ρ· 147.2-153〇C 0 84916 -46- 1258479 同樣的，但以適當之芳基磺醯氯置換3-甲基磺醯基-苯磺 醯氯，接著使用三氟乙酸去保護，製備下列化合物： 6-氯-4-(3-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 412。 6-氯-4-(2,4-二氟-苯磺醯基哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 430。 6-鼠-4-(2,3-二鼠-私續廳:基）-8-口辰唤-1-基-3,4-二氮-2H-苯并[1，4] 口惡嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+二463。 6-鼠-4-(2-鼠-4-鼠-冬續酉盈基）-8-喊嗔-1-基-3,4-二氯-211-苯并[1，4] 噁嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 447。 6-鼠-4-(5-氣-2-甲基-表續驗基）-8-旅嗅-1-基-3，4-二氮-2H-苯并 [1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+二447。 6-鼠-4-(5-鼠-奈-1-橫廳:基）-8-p底嗅-1-基-3,4-二氮-2H-苯并[1，4]口惡 嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 479。 6-鼠-8-0辰嗦-1-基-4-卜奎p林-8-續SM基）-3,4-二氯-2H-苯并[1，4]嗔口秦 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 445。 6-氣-4-(異峻淋_5_續S盈基）-8-17辰嗓-1-基-3,4-二鼠-2H-苯并[1，4] 口惡 嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 445。 2-(6-氯-8-口辰口秦-1-基-2,3-二氯-苯并[1，4]嗔口秦-4-石黃廳:基）-宇腊’ 三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 419。 6_氯-8-哌嗪-1-基-4-(嘧吩-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。 4-(冬并[1，2,5] ρ塞-一 α坐-4-續® 基）-6-鼠-8-1:7辰嗅-1-基-3，4-二氮-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 452。 84916 -47 - 1258479 6-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑_4-磺醯基>8·哌嗪_丨_基_3,4_二氫-2H_苯 并[1，4]鳴、嗦’二氟乙酸鹽。jyjs: =398。 6-氯-4-(5-氯吩-2-磺醯基旅嗪小基_3,4_二氫_2H-苯并[μ] 口惡嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 。 Μ苯并[l，2,5；h号二吐|磺醯基）冬氯|哌嗪+基妙二氫_肌 豕并[M]嗔嗪’二氟乙酸鹽。ms: MH+ = 436。 6-氯-4-(4-甲烷磺醯基-苯磺醯基）_8_哌嗪_丨_基_3,4_二氫-況_苯 并[1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽。 同樣的，但以N-甲基哌嗪置換步驟2之哌嗪小羧酸第三丁 酯，且在步騾4中使用適當之芳基_或雜芳基_氯化物，接著 以HC1去保護，製備下列化合物： 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基）_4-(萘磺醯基）-3,‘二氫_2H-苯并 [1，4]噁嗪，鹽酸鹽。MS: MH+ = 457。 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）_8-(4-甲基-喊嗪-μ基）_3,4_二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪，鹽酸鹽。MS: MH+ = 425。 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基)各(4-甲基-哌嗪-μ基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪亦藉由使6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪在水性條件下，於NaBH(OAc)3存在下， 與甲醛反應製備。依同樣方式，6-氯-8-(4-甲基-喊嗪-μ基）_ 4-(莕-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪亦藉由使6_氯各 (莕-1-磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪甲醛水 溶液及NaBH(OAc)3反應製備。 同樣的’但以4- (3,4-二氫-2H-苯并[1，4] π惡唤-8-基辰p秦_ 1 _竣 酸第三丁酯置換4-(6-氣-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪|基）_旅 84916 -48 - 1258479 竣酸第三丁醋，且以適當之芳基-或雜芳基-績醯氯置 哭3·甲基磺醯基_苯_ ’接著使用含三氟乙酸或熱藥酸 义乙醇去保護，製備下列化合物： 4♦氯·苯《基)_8_料]_基_3,4_二氫.笨訊攸秦，三 氟乙酸鹽。MS: MH+二390。 4-(3-氯-苯績酿基)如底嗪〈·基_3,4_二氯.苯并阶惡嗓，三 氟乙酸鹽。MS: MH+二390。 4-(3,4- 一氯-苯石黃驢基）-8-口底口表1 1 广 矣 ^ J取蚕小基~3,4-二氫苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+二4¾。 4-(2,3-二氯-苯磺醯基）_8_哌嗪+基_3,4_二氫_2h-苯并[丨,4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 4-(2,6-氯-苯石黃廳基）各口展口秦1 | ^ )π禾+基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪， 三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 4, (2,4-二氯-苯石夤酉蠢基）各口危夫 J瓜秦+基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 4-(3,5-二氯-苯續酿基)_8_„辰嗪+基_3,4_二氯.苯并_嗔嗔 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 ：‘ 4_(4一 —:續酉盈基）各口辰嗪-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗔 ’ 一'藏》乙 ^^鹽。M5: ]VQ~J+ ==： 429。 8_哌嗪小基_4十奎啉_8-磺醯基>3,4-二氫-2H-苯并[丨,4]噁嗪，三 氟乙酸鹽。MS: MH+二411。 4-苯石黃醒基-8-口辰口秦-1-其. 禾i卷ο，Φ·二氫苯并[Μ]噁嗪，鹽酸鹽 白色♦刀末 MS. ΜΗ = 360。Μ.ρ. 235.8-239.5Χ：。 4-(2-鼠-冬橫驢基）-8· 口瓜嗔1並 ；取蚕+基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪，鹽 84916 -49- 1258479 酸鹽，白色粉末。MS: ΜΗ、390。Μ.ρ. 246·9-248_8ΐ：。 4-(3-敦-苯績睡基）-8-喊嗪+基_3,4_二氫-2Η_苯并[u]噁嗪，鹽 酸鹽，白色粉末。MS: ΜΗ、378。Μ·ρ. 186.6-187.9t：。 4-(2-氟-苯磺驢基）|哌嗪小基_3,4_二氫_2Η_苯并[丨，4]噁嗪，鹽 酸鹽’白色粉末。MS: ΜΗ+= 378。Μ.ρ· 258.7-259.4t：。 斗-斤甲燒橫酉盈基-苯磺醯基^哌嗪+基^心二氫^-苯并以^] 嗔嗪’鹽酸鹽，白色粉末。MS: ΜΗ+= 438。Μ.ρ. 193.9-203.8°C。 4-(2-甲烷磺醯基-苯磺醯基>8_哌嗪基_3,4_二氫-2H—苯并Re # 嗔嗔’鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+= 438。Μ·ρ· i68.7-171.9°C。 4-(2,3-二氯-苯磺醯基）各哌嗪小基_3,4_二氫-2H-苯并以⑷噁嗪 ’鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+= 429。M.p. 266.9-271.9°C。 2-(8-旅嗅-1-基-2,3-二氫-苯并[ι，4]噁嗪_4_磺醯基）-酚，鹽酸鹽 。MS: MH+374 〇 4-(2-甲氧基•苯磺醯基）各哌嗪小基^，^二氫_2H-苯并[1，4]噁嗪 ，鹽酸鹽。MS: MH+= 388。 6-哌嗪-1-基-4-(4-哌嗪小基-苯磺醯基）·3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁 i 嗪，鹽酸鹽。MS: MH+= 443。 2-(8-喊嗔-1-基-2,3-二氫-苯并[ι，4]噁嗪-4-磺醯基）-苄醯胺。 依同樣方式，但以8-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸芊酯 及甲基哌嗪分別置換步驟2中之8-溴-6-氯-2,3-二氫-苯并[1，4] 噁嗪-4-羧酸苄酯及哌嗪+羧酸第三丁酯，接著在步驟4中 使用適當之芳基磺醯氯，接著去保護，製備下列化合物： 4-(3-甲燒％驗基-苯績基）-8-(4-甲基-口辰嗓-1-基）-3,4-二氫-2凡 苯并[1，4]噁嗪，鹽酸鹽。MS: MH+ 451。 84916 -50- 1258479 4_笨磺醯基-8_(4_甲基-哌嗪小基）_3,4_二氫_2H_苯并[Μ]噁嗪， 鹽酸鹽。MS: MET 372。 (2氟"禾，驢基）-8-(4-甲基底嗔-1-基）-3,4-二氫_2H-苯并[1，4] 嚼嘻’鹽酸鹽。MS: MH+ 390。 依同k方式，但以‘(6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔嗪-8-土）辰秦小羧酸第三丁醋置換4-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡 1氺基）哌嗪+羧酸第三丁酯，且以適當之芳基-或雜芳基-/、酉达氯置換3-甲基續醯基-苯續醯氯，接著使用乙醇中之三 氣乙酸或熱鹽酸去保護，製備下列化合物： 4-(2-氟-苯磺醯基）冬甲基各哌嗪+基-3,4_二氫_m-苯并噁 嗪’三氟乙酸鹽，MS: MH+ 390。 2-(6-甲基各哌嗪小基_2,3_二氫-苯并[μ]噁嗪_4_磺醯基芊腈 ’二氟乙酸鹽，MS: MH+ 397。 &甲基各哌嗪+基-4十塞吩-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪’三氟乙酸鹽，MS: MH+ 379。 6-甲基-8_哌嗪-1-基斗卜奎啉各磺醯基）-3,4_二氫-2H-苯并[丨⑷噁 嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 424。 4-(3-氟-苯磺醯基）-6-甲基各哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗅，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 390。 4-(2,4-二氟-苯磺醯基）_6_甲基-8_哌嗪小基-3,4-二氫_2H_苯并 [1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 408。 4-(2-氯-4-氟-苯磺醯基>6_甲基_8_哌嗪小基_3,4_二氫·2H_苯并 [1，4]鳴、嗅’二氟乙酸鹽，]\^8:]\4^1+ 425。 4-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基）_6_甲基|哌嗪小基-3,4_二氫_2H-苯 84916 -51 - 1258479 并[I，4]噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 404。 4-(異喹啉-5-磺醯基）冬甲基|哌嗪基二氫-2H_苯并⑷ 口惡唤，三氟乙酸鹽，]y[S: MH+ 424。 6-甲基-4-(1·甲基-1H-咪唑_4_磺醯基）各哌嗪+基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 376。 4-苯磺醯基-6-甲基-8_哌嗪小基_3,4_二氫-2乩苯并[丨州噁嗪， 三氟乙酸鹽。 4-(2-鼠-本石買廳:基）-6-甲基-8-喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡 嗪，三氟乙酸鹽。 2-(6-甲基-8-哌嗪+基_2,3_二氫_苯并[丨，4]噁嗪+磺醯基）_驗， 三氟乙酸鹽。 依同樣方式，但以4-(6-甲氧基-3,4二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-喊嗪小羧酸第三丁酯置換4_(6_氯_3,4_二氫_2沁苯并[Μ]嗔 嗪-8-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯，且以適當之芳基-或雜芳基_ 磺醯氯置換3-甲烷磺醯基-苯磺醯氯，接著在乙醇中使用三 氟乙酸或熱鹽酸去保護，製備下列化合物： · ‘(2-氟-苯續驢基)-6-甲氧基-8-喊嗪-ΐ_基_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 噁嗪，鹽酸鹽，MS: ΜΗ+ 406。 4-苯％ gf基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗔 ，鹽酸鹽，MS: MH+ 388。 4-(2,3-二氫-苯并[丨，4]噁嗪各磺醯基）冬甲氧基哌嗪小基_3/μ 一氫-2Η-苯并[1，4]鳴·嗅，鹽酸鹽，]VIS: ΜΗ+ 447。 6-甲氧基-4-(荅-1-績醯基）-8-峰p秦-1-基_3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 口惡 嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 439。 84916 -52- 1258479 ‘(2-氯-苯、Si^基）木甲氧基_8_哌嗪+基-以-二氫_2H-苯并[μ] 噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 423。 4-(3-氯-笨磺驢基甲氧基|哌嗪+基_3,4_二氫-2H_苯并[μ] 噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 423。 4_(5_氟冬甲基-笨磺醯基）冬甲氧基I哌嗪—I—基-以-二氫_2H_ 苯并[l，4；h惡嗪’三氟乙酸鹽，MS: MH+ 420。 6-甲氧基各哌嗪-1-基_4_(甲苯冬磺醯基）_3,4_二氫_2H-苯并卩⑷ 口惡嗔’二氟乙酸鹽，]V[S: MH+ 402。 依同樣方式，但以4-(6-氟-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪-1-羧fe第三丁酯置換4_(6_氯_3,4_二氫_2H_苯并[^]噁唤_ 8-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯，且以適當之芳基-或雜芳基-磺 氯置換3-甲燒磺醯基-苯磺醯氯，接著使用在乙醇中之三 氟乙敗或熱鹽fet去保護，製備下列化合物： 6-氟-4-(2-氟-苯磺醯基）本哌嗪小基_3,4_二氫_2H•苯并[丨，4]噁嗪 ，鹽酸鹽，MS: MH+ 394。 4-苯磺醯基-6-氟-8-哌嗪-μ基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，鹽 酸鹽，MS: MH+ 376。 4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚二烯_6_磺醯基）各氟各哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，鹽酸鹽，MS: MH+ 434。 依同樣方式，但以4-(6-第三丁基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁酯置換‘(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁酯，且以適當之芳基_或 雜芳基-續·氯置換3-甲燒續g蠢基-苯續g盘氣，接著使用在乙 醇中之三氟乙酸或熱鹽酸去保護，製備下列化合物： 84916 -53 - 1258479 6-第三丁基-4-(2-氟-苯續酸基）-8-4嗅-1-基-3，4-二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪，鹽酸鹽，MS: MH+ 433。 依同樣方式，但以4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔嗪-6-基X 嗪-1-瘦酸第三丁 @旨置換4-(6-氯二氫-2H-苯并[1，4] r惡嗪-8-基）-喊嗪-1-複酸第三丁酯，且以適當之芳基續St氯置換3-甲 基續醞基-苯續驗氯，製備下列化合物· 4-(3-氯-苯績基）-6-♦口秦小基-3,4-一氫-2H-苯并[1，4]ρ惡嘻， 鹽酸鹽，mp: 192.3_201.0。(3, MS: ΜΗ+ = 390。 4-(2_氯-苯續醯基）-6-喊嗓-1-基-3，冬二氫-2H-苯并[1,4]鳴、嗪， 鹽酸鹽，mp: 180.l-186.rc，MS: MH+ = 390。 4-(4-氯-苯磺醯基>6_哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪， 鹽酸鹽，MS: Mtf = 390。 6-哌嗪-1-基冰(4-哌嗪小基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪，鹽酸鹽，MS: MH+ = 440。 實例2
84916 -54- 1258479 N [3 (8-哌嗪小基-2,3_二氫-苯并[I，#]噁嗪_4_磺醯基）·笨基]_甲 烷磺醯胺之合成 步驟1
在氮氧中’和3-硝基-苯橫醯氯（122.9毫克，0.55毫莫耳）以 小T添加於含4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）哌嗪+羧酸 第二丁酯（161毫克，0.504毫莫耳）及吡啶（88毫克，U1毫莫 耳）之一氯甲fe (2晕升）冰冷卻溶液中。在周圍溫度下〇.5小 時後加水。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）洗 滌，經脫水（NaAO4)且濃縮，獲得油狀4_[4_(3_硝基-苯磺醯 基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪各基卜哌嗪小羧酸第三丁酯 (260 毫克）。MS: MH+ = 505。 步驟2 · 〇
N、 07/ 〇 ·· + N. ’〇 。又 OXu。X7 在大氣壓下，使含程序a之粗產物之乙醇溶液（5毫升）在 10% Pd/C (50毫克）上氫化0.5小時。以過濾移除觸媒，且濃縮 濾液，獲得白色固體4_[4_(3_胺基_苯磺醯基）_3斗二氫H 并[1，4]噁嗪本基 >哌嗪小羧酸第三丁酯（15〇毫克）。: 84916 -55- 1258479 二 475。 步驟3
在I氣下，將含甲㈣喊 曱烷（〇·5毫升）溶液滴 人。、毛克，〇.64晕莫耳）之二氯 ，031毫莫Jf： 〇万、5 ^序b中製備之粗物質（145毫克 •“旲耳)及二乙胺(65毫克 毫升）冰冷卻溶液中。在 毛旲耳）《一軋甲；兀（2 。使 > 分離。。 /嚴度下1小時後，加水（2毫升） 使二，顿目以水(2毫升)洗務，經濃 縮，獲得油狀4-[4-(3-二甲&石生綠甘 甲70只酉进基胺基苯磺醯基）-3,4-二氫- 2H-苯并阶惡嗔各基㈣嗔]邊酸第三丁酿⑼毫克，洲）。 以2N氫氧化納（1写升）處理含上述中間物之四氯咬喃溶液 0毫升）。12小時後，添加乙酸乙酉旨〇〇毫升）。使層分離， 經脫水（Na2S〇4)且濃縮。如上述步驟4中所述般去保護，獲 得灰白色粉末狀N- [3-(8-哌嗪+基二氫-苯并[丨，4]噁嗪冰 石買驗基）-苯基]-甲續驗胺（25毫克，3〇〇/())。MS: MH+ = 453。 M.p. 158.5-163.5〇C。 依同樣方式，但以2-硝基-苯磺醯氯置換 > 硝基-苯磺醯氯 ，製備N-[2-(8-喊唤小基_2,3·二氫-苯并[丨，4]噁嗪-4-續醯基）-苯 基]-甲烷磺醯胺。 實例3 該實例說明使用以下所列反應圖製備式I化合物之方法： 84916 -56- 1258479
8-溴邻-氯-苯續酿基）_6_甲基_3,4_二氫_班_料[外惡嗔之 旦在氮氣中，將4_氯-苯磺醯氯（560毫克，2.65毫莫耳）以小 』加方、3 8-廣-6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]嚼嗔（55〇毫克， 2.41毫莫耳）及吡啶（381毫克，4.82毫莫耳）之二氯甲烷（2〇毫 升）冰冷卻溶液中。在周圍溫度下12小時後加水。使層分離 。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，經脫水 (NajO4)且濃縮，獲得固態標題化合物（82〇毫克，84%)。樣 品自乙醇再結晶。MS: M+ = 40卜 M.p_ 143.0-145.1°C。· 同樣的，以8-溴-6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪或8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪置換8_溴各甲基·3,4-二氫-2H-苯并[μ] 噁嗪，且使用適當之芳基磺醯氯，製備下列化合物： 8-溴-4-(3,4-二氯-苯磺醯基）冬甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，白色粉末。MS: M+ = 435。M.p. 150-151。(：。 4-苯磺醯基-8-溴各氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪。MS:M+=387。 8-溴-6-氯-4-(2-氯-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，白色 固體。MS: M+ = 422 ° 8-溴-6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，白色 84916 -57- 1258479 固體。MS: M+ = 405。 8-溴-6-氯-4-(萘-i_磺醯基）_3,4_二氫·2Η-苯并[i，4]噁嗪，白色固 體。MS: M+ 二 437。 8-溴-4-(3-氯-苯磺醯基）_3,4_二氫-2H_苯并[丨⑷噁嗪，油狀且靜 置後固化。 步騾2
万法A ··心(4-氯-苯磺醯基）-6-甲基-8-哌嗪小基-3,4-二氫_2H_苯 并[1，4]噁嗪之合成 於三頸瓶中加入參（二苄叉丙酮）二鈀（〇)(91毫克，〇〇〇ι毫 莫耳，2莫耳❶7° Pd)、（±)-2,2，-雙（二苯基膦基）-1，1，_聯萘（15·5 愛克，〇·025毫莫耳，5莫耳％)及第三了氧化鈉（67毫克，〇·7 笔旲耳），且以氮氣沖洗。添加含8_溴斗(4_氯_苯磺醯基）_6_ 甲基;3,4-二氫_2乩苯并[Μ]噁嗪（201毫克，0.5毫莫耳）及哌嗪
使混合物在95 °C (129毫克， 莫耳）之甲苯（5毫升）溶液。
目乙醇-氫氯酸製備鹽酸鹽。敝 掉18小時。使混合物冷卻至室溫，置於乙酸乙 。有機相以水（2X20毫升）洗滌且以10%鹽酸水溶 卒取。合併之水性萃取亦以固態氫氧化鉀鹼 ;酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。合併之有機萃取液經 =408 〇 M.p. 147.9- )過濾且濃縮，獲得油狀標題化合物（163毫克， 乙酉手-氫氯酸製備鹽酸鹽。MS: mh、4〇 152.9°C。 84916 -58- 1258479 依同樣万式，使用適當之芳基_及雜芳基_磺醯氣，製備 下列化合物： 4-(3,4-二氯-苯磺醯基）冬甲基_8_哌嗪+基_3,4_二氫-2沁苯并 [1，4]噁嗪，白色粉末。MS: ΜΕΤ 二 442 Q M_p 257_261t：。 4-(4-氯-苯磺醯基）各(3,5_二甲基_哌嗪小基）各甲基_3,4_二氫_ 2乩苯并[M]噁嗪，灰白色固體。MS·· MH+ = 436。Μ·ρ. 171.8-185.8〇C。
方法B · 4-苯％醯基木氯-8-唆嗪基_3,4·二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪之合成 方、一颈瓶中加入+(二爷叉丙酮）二鈀⑼(6·4毫克，⑽毫 莫耳，2莫耳％ Pd)、消旋_2,2，-雙（二苯基膦基）-U，-聯莕（10.8 毫克’ _7毫莫耳，5莫耳％)及第三丁氧化納（47毫克，〇·48 笔莫耳），且以氮氣沖洗。添加含4_:苯磺醯基各溴_6_氯_3,4_ :虱-2Η-苯并[以]噁嗪（165毫克，〇 35毫莫耳）及哌嗪小羧酸 第三丁酯（7U毫克，0.38毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液。使混 合物在95°C下加熱且攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫，置 於乙酸乙酿中，經過濾且濃縮。粗物質切膠上（以己燒_ ^酸乙酯；7:3, v/v溶離）以管柱層析純化，獲得油狀‘沙苯 石只fe基-6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_8_基）哌嗪_丨_羧酸第三 丁酯（129毫克，75%)。MS: _+= 494。將粗物質溶於乙醇〇 84916 -59- 1258479 毫升）中，且以含10%氯化氫之乙醇（1毫升）溶液處理。使混 合物在蒸汽浴中加熱15分鐘。冷卻至室溫後沈澱出白色結 晶。收集固體，以冷乙醇洗滌。在真空中乾燥，獲得白色 粉末狀4-笨續驢基-6-氯-8-喊嗔-1 -基-3，4-二氯-2H-苯并[1,4]p惡 嗪，鹽酸鹽（90 毫克，73%)。MS: MH+ = 394。M.p. 202-205°C。 依同樣方式’製備下列化合物。 6-氯-4-(2-氯-苯續驢基）-8-喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔唤 ，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+二 428。M.p.>250°C。 6-氯-4-(3-氯-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+= 428。M.p. 193.4-196.5t：。 6-氯-4-(2-氟-苯績醯基）-8-喊嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+二 412。M.p. 194.8-204.5t：。 6-氣冬（莕-1-績g盈基）各喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔嗔， 鹽酸鹽，白色粉末。MS: 444。M.p. 273.7-276.6t：。 依同樣方式，以[1，4]二吖庚因小羧酸第三丁酯置換哌嗪_ 1-羧酸第三丁酯，且以8-溴4-(3-氣-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯 并[1，4]ρ惡1:7秦置換4-冬㉖g篮基〉臭氯-3,4·二氯-2Η-苯并[1，4] 口惡 嗪，製備下列化合物： 4-(3-氯-苯磺醯基）-8-[1，4]二吖庚因_1_基_3,4_二氫-2Η-苯并[1,4] 噁嗪，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+二 408。M.p. 175.9-180.3t：。 實例4 該貫例說明製備8-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]鳴、嗪之方法。
84916 -60- 1258479 使含2-(2,6-二溴-苯氧基）乙醯胺（9.3克，〇·〇3莫耳）之四氫呋 喃（100毫升）溶液加熱至回流，且於15分鐘内滴加硼燒-二甲 基硫醚（4.5毫升，0.045毫升）。3小時後，添加20毫升乙醇鹽 酸鹽（2Μ ’ 0_4莫耳）。使溶液回流3〇分鐘。冷卻至周圍溫度 _ 後’沉澱出白色固體，經過濾且以乙醚（2〇毫升）洗滌，獲得 2-(2,6-一漠-表氧基）乙胺，鹽酸鹽（7.25 克，73.3%)。MS: ΜΗ+二 294。Μ.ρ· 249.7-252.3t：。 於三頸瓶中加入參（二芊叉丙酮）二鈀（〇)汍37克，〇〇〇〇4莫_ 耳’ 2莫耳％?匈、（±)消旋_2,2，_雙（二苯基膦基聯莕（0.64 克’ 0.001莫耳，5莫耳％ Pd)及第三丁氧化鈉（2.7克，0.028莫 耳），且以氮氣沖洗。添加含2-(2,6-二溴-苯氧基）乙胺（6克， 0.02莫耳）之甲苯（50毫升）溶液。使混合物在95°C下加熱且攪 拌12小時。使混合物冷卻至室溫，置於乙酸乙酯中，經過 濾且濃縮。粗物質在矽膠上（以己烷-乙酸乙酯；7:3, v/v溶 離）以管柱層析純化，獲得油狀8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪（275毫克，48%)。自乙醇-鹽酸製備鹽酸鹽。MS: MH+二214 # 。M.p. 184.1_195.4〇C。 . 依據 Nugiel，David A_; Jacobs，Kim; Cornelius，Lyndon; Chang，Chong-Hwan; Jadhav，Prabhakar K.;等人；J.Med.Chem.: 40; 10; 1997: 1465-1474(該揭示在此提出供參考）提出之程序製備6_溴-3,4_二氫一 2H-苯并[1，4]噁嗪。實例1及2之程序中可使用6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，獲得相對應之式I化合物。 實例5 該實例說明式I化合物之活體外輻射配位鍵結之研究。 84916 -61 _ 1258479 本發明化合物在活體外之結合活性係如下列般測定：酉己 位子親核性之重複設定係藉由自可穩定表現重組人類5-HT6 受體之HEK293細胞衍生之細胞膜中[3H]LSD之結合競爭進行 (Boess等人，神經藥物學（Neuropharmacology)，vol· 36 No· 4/5，pp 713-720，1997; Monsma等人，分子藥物學（Molecular Pharmacology)， vol_ 43, pp 320-327, 1993)。 所有測定均在37°C下，於250微升反應體積中，在含50 mM Tris-HQ、10 mM MgS04、0·5 mM EDTA、1 mM抗壞血酸之分析· 緩衝液中進行。含[3H]LSD (5 nM)、競爭配位子及薄膜之分 析管於37°C下在搖晃之水浴中中培養60分鐘，使用Packard 96 洞細胞收取器過濾於Packard GF-B板（預浸泡0.3% PEI)上，且 於冰冷卻之50 mM Tris-HCl洗滌3次。結合之[3H]LSD係使用 Packard TopCount，以每分鐘之輕射活化次數測定。 自結合位置取代[3H]LSD係藉由將濃度結合之數據導入4-參數對數方程式量化： 「 Bmax-基準值 ， _ 結合=基準值+ 1 +1 〇-伙子_H〇g/C5。） ^ 其中之Hill為Hill斜率，[配位子]為競爭輻射配位子之濃度， 且IC5G為輻射配位子產生之半-最大特定結合之輻射配物子 。特定結合之窗為Bmax與基準參數間之差異。 使用實例5之程序，試驗式I之化合物，且發現選擇性5-HT6拮抗劑。 84916 -62- 1258479 輻射配ϋ于數掉 名稱（Autonom⑧） 結構 實例 pKi 4-(2-氯-苯石夤醯基）-6-甲基 旅唤-1-基_3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 ch3 1 JT 9.3 4- (4-氯-苯續醯基）木甲基 旅嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 3 8.7 6-氯-4-(2-氯苯磺醯基）木哌 嗦-1-基-3,4-二氫-2H-苯并以，4] 噁嘻 Cl 3 8.9 4-(2-氯-苯續醯基）各旅嗪小 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪- — 1 8.5 實例6 本發明化合物之認知提昇性可為動物認知之模型：標的 了解之作業模型。使用4個月雄性Wistar大鼠（CharlesRiver，紐 西蘭）。每日製備化合物，且溶於生理食鹽水中，且以三次 劑量試驗。在T1前60分鐘之投藥通常獲得ip•(注射體積1毫 升/公斤）。注射化合物後注射苜蓿鹼氫溴酸鹽3〇分鐘。在％ 隻大机上進行二相等之試驗群組，且以二實驗進行試驗。 劑量之試驗順序無規的決定。該實驗係使用雙重遮蓋方法 。標的了解試驗係如Ennaceur，A.，Ddac〇ur，j.，1988(大鼠記憶之 神經生理研究之新穎一次試驗）所述般進行。丨··行為數據 ° Behav. Brain Res. 31，47-59 ° 84916 -63 -
Claims (1)
- 丨\1益8刺912575號專利申請案 @申請專； •利範圍替換本(95年4 月） 拾、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物 u π(更)正本丨 R9 1 /Ν (R8R7C)2 \ck5k\ 21其醫藥接受性鹽或其前藥， 其中 瓜為〇至3之整數； 各η及p獨立為2或3之整數； υ為-s(q2)_或.士離，，其中Rl。為氫或低級烧基； 21 為 N ; 各R及R2獨立為氫或烧基； R為烷基、芳基、_烷基、雜環基或雜芳基； 各R4獨立為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基或氰基， 其中 各R5、R6、R7及R8獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基或苄基。 2’如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為0至2之整 數。 3·如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 11:1 為 0 或 1 ; 84916 1258479 η為2至3之整數，p為2; Y 為-S(〇2)-; Z1 為 N ; 各R1及R2為氫； R3為芳基或雜芳基； 各R4係獨立為鹵基、烷基或烷氧基； 各R5、R6、R7及R8係獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 為N。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，該化合 物為下式：其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η、p 及 Υ 之定義如該申請專利範圍中之定義。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，該化合 物為下式： 84916 -2- 1258479 R9 ! /N\ (R8R7C《 ,CR5R6)n N其中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r9、m、n、P 及 γ 之定義如該申請專利範圍中之定義。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中η 及ρ為2。 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Υ 為-S〇2_。 9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R1 及R2為氫。 10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中各 R4係獨立為鹵基、烷氧基或烷基。 11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中各 R4係獨立為氯、氟、曱氧基或曱基。 12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中m 為1。 13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為芳基或雜芳基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為芳基。 15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為視情況經 84916 1258479 取代之苯基或視情況經取代之莕基。 16. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基或經 鹵化物取代之苯基。 17. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基 、4-甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二 氯苯基、3-曱烷磺醯基胺基苯基、2-甲烷磺醯基苯基、 2-胺基甲醯基苯基、3-甲烷磺醯基苯基、4-甲烷磺醯基 苯基、3-氟苯基、莕基、2,4-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氣-4 -氟苯基、5 -氟-2-曱基苯基、5 -氯奈基。 18. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為4-氟-2-甲 基笨基、2-¾基苯基、4 -17辰嗦-1-基或2,3 -二氯苯并[1，4] 二崎二稀基。 19·如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。 20.如申請專利範圍第19項之化合物，其中係選自以下組 成之群： 6-弟二丁基-4-(2-氣-本石黃酿基）-8-娘嘻-1 -基-3，4-二氮_ 2H-苯并[1，4]噁嗪， 4-(2-氟-苯磺醯基）-8-(4-甲基-哌嗪-1-基）-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪， 6 -氣-4-(2 -氣-未石黃S&基）-8娘唤-1 -基-3,4 -二氮-2H -苯弁 [1，4]噁嗪， 84916 -4- 1258479 4-(2-氟-苯磺醯基）-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪， 4-(2-氟-苯磺醯基）-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪， 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪，及 4-(2-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗅。 21. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為雜芳基。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R3為視情況經 取代之異喹啉基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取 代之噻吩基、視情況經取代之苯并噻二唑基、視情況經 取代之咪嗤基或視情況經取代之苯并p号二σ坐基。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R3為喹啉-8-基 、2 -ρ塞吩基、5 -氣遠吩-2-基、異峻琳-5-基、苯弁[1，2,5] 噻二唑-4-基、1-甲基-1Η-咪唑-4-基或苯并[1，2,5]吟二唑-4-基。 24. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Υ 為-S 0 2 _ 0 25_如申請專利範圍第24項之化合物，其中R3為芳基或雜 芳基。 26.如申請專利範圍第24項之化合物，其中各R4係獨立為 鹵基、烧氧基或烧基。 84916 1258479 27. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R1及R2為氫。 28. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中η及p為2。 29_如申請專利範圍第24項之化合物，其中m為0或1。 30.如申請專利範圍第24項之化合物，其中Z1為N。 3 1 ·如申請專利範圍第30項之化合物，其中各R4係獨立為 幽基、烧氧基或烧基。 32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中Z1為N。 33. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R9為氫。 34. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中R5、R6、R7及 R8為氫。 35. 如申請專利範圍第31或32項之化合物，其中m為0。 3 6. —種製備如申請專利範圍第4項之化合物之方法，該方 法包括： (a)使下式之芳基鹵化物： [^QcRn (R、t 在偶合觸媒存在下，與下式之雜環基接觸： 平9 /N\ (rVc)2 (cr5^^ \ / N I Η 獲得下式之經雜環基取代之苯基： 84916 1258479 (R8R7C)2 (CR5R6)n \ / &jCRl咚 Λ 如 (b)使經雜環基取代之苯基去保護，獲得下式之去保護 之經雜環基取代之苯基： R9 (R8R7C)( '(CR5R6)n N / iXjcRiR2^ Λ 5; 及 (C)使去保護之經雜環基取代之苯基與下式之化合物接 觸： r3-y-w 獲得如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 Ri、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η 及 p 之定義如 申請專利範圍第1項中之定義； W為活化基； R11為氮保護基，且 X1為鹵化物。 37, —種製備如申請專利範圍第4項之化合物之方法，該方 法包括： (a)使下式之經i化之芳基： 84916 1258479與下式之化合物接觸： r3-y-w 獲得下式之經鹵化苯基化合物：及 (b)使經鹵化之苯基化合物在偶合觸媒存在下，與 、 之雜環基化合物偶合： '式 R9 I 八 (R8R7C)2 (cr5r\ N / N I H 獲得如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 Y、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r9 m、n 及 p 之定義如申請專利範圍第1項中之定義； W為活化基；且 X為1¾化物。 38· 一種用於治療或預防因5-HT6激動劑而減輕之疾病之較 樂組合物，其包含治療有效量之至少一種如申請專利^ 84916 1258479 圍第 1 $ q i J項中任一項之化合物與一或多種醫藥接受性 載劑混合。 39. 40. 41. 42. 種如申請專利範圍第1至3項中任一項之一或多種化 口物於製造治療或預防因5_HT6激動劑而減輕之疾病之 醫藥之用途。 如申請專職圍第39項之㈣，其巾該錢包含cns 之失調。 如申請專利範圍第39項之用途，其 病、精神分裂、躁鬱症、神經性疾病 力不集中、帕金森症、肌萎縮性脊髓 海默症及Huntington，s症。 中该疾病包含精神 、記憶失調、注意 側索硬化症、阿茲 如申請專利範圍第39項之用途 道之失調。 其中該疾病包含腸胃 84916 -9-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37800302P | 2002-05-13 | 2002-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW200400188A TW200400188A (en) | 2004-01-01 |
| TWI258479B true TWI258479B (en) | 2006-07-21 |
Family
ID=29420358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW092112575A TWI258479B (en) | 2002-05-13 | 2003-05-08 | Benzoxazine derivatives and uses thereof |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6867204B2 (zh) |
| EP (1) | EP1506179B1 (zh) |
| JP (1) | JP4307377B2 (zh) |
| KR (1) | KR100636475B1 (zh) |
| CN (1) | CN100429206C (zh) |
| AR (1) | AR039988A1 (zh) |
| AT (1) | ATE316523T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003233231B2 (zh) |
| BR (1) | BRPI0310032B8 (zh) |
| CA (1) | CA2485136C (zh) |
| DE (1) | DE60303376T2 (zh) |
| DK (1) | DK1506179T3 (zh) |
| EA (1) | EA009982B1 (zh) |
| EC (1) | ECSP045420A (zh) |
| EG (1) | EG25683A (zh) |
| ES (1) | ES2256744T3 (zh) |
| GT (1) | GT200300108A (zh) |
| HK (1) | HK1080846A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20041030B1 (zh) |
| IL (1) | IL164928A0 (zh) |
| JO (1) | JO2413B1 (zh) |
| MA (1) | MA27118A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA04011254A (zh) |
| MY (1) | MY139612A (zh) |
| NO (1) | NO329380B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ536230A (zh) |
| PA (1) | PA8573501A1 (zh) |
| PE (1) | PE20040757A1 (zh) |
| PL (1) | PL211057B1 (zh) |
| PT (1) | PT1506179E (zh) |
| RS (1) | RS51042B (zh) |
| TN (1) | TNSN04225A1 (zh) |
| TW (1) | TWI258479B (zh) |
| UA (1) | UA76877C2 (zh) |
| UY (1) | UY27803A1 (zh) |
| WO (1) | WO2003095434A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200408783B (zh) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1408976B3 (en) | 2001-07-20 | 2010-08-25 | Psychogenics Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
| WO2003080580A2 (en) | 2002-03-27 | 2003-10-02 | Glaxo Group Limited | Quinoline derivatives and their use as 5-ht6 ligands |
| ATE316523T1 (de) * | 2002-05-13 | 2006-02-15 | Hoffmann La Roche | Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen |
| CN100390157C (zh) * | 2002-11-08 | 2008-05-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 取代的苯并嗪酮及其用途 |
| CN1826322B (zh) | 2003-07-22 | 2012-04-18 | 艾尼纳制药公司 | 用于预防和治疗相关病症而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 |
| CA2547764A1 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazine derivatives and uses thereof |
| KR100843053B1 (ko) * | 2004-01-16 | 2008-07-01 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 중추 신경계 질환의 치료를 위한 5-하이드록시트립트아민수용체(5-ｈｔ)의 조절제로서1-벤질-5-피페라진-1-일-3,4-다이하이드로-1ｈ-퀴나졸린-2-온 유도체 및 각각의1ｈ-벤조(1,2,6)티아다이아진-2,2-다이옥사이드 및1,4-다이하이드로-벤조(ｄ)(1,3)옥사진-2-온 유도체 |
| BRPI0510642A (pt) * | 2004-05-05 | 2007-11-20 | Hoffmann La Roche | arilsulfonil benzodioxanos úteis para modulação do receptor de 5-ht6, do receptor de 5ht2a ou ambos |
| US7713954B2 (en) * | 2004-09-30 | 2010-05-11 | Roche Palo Alto Llc | Compositions and methods for treating cognitive disorders |
| US7378415B2 (en) * | 2004-09-30 | 2008-05-27 | Roche Palo Alto Llc | Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof |
| NZ553848A (en) * | 2004-09-30 | 2010-01-29 | Hoffmann La Roche | Benzoxazine and quinoxaline derivatives and their use in treating diseases associated with the central nervous system |
| CA2582273C (en) * | 2004-09-30 | 2013-10-29 | Douglas William Bonhaus | Compositions and methods for treating cognitive disorders using serotonin receptor antagonists |
| EP2508177A1 (en) | 2007-12-12 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
| US20110021538A1 (en) | 2008-04-02 | 2011-01-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
| AR078770A1 (es) * | 2009-10-27 | 2011-11-30 | Elara Pharmaceuticals Gmbh | Derivados de dihidrobenzo oxacinas y tiazinas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas. |
| KR101293384B1 (ko) * | 2010-10-13 | 2013-08-05 | 주식회사 대웅제약 | 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 |
| US9403800B2 (en) * | 2012-01-24 | 2016-08-02 | Chemregen, Inc. | Compounds for inhibition of cancer cell proliferation |
| US10087151B2 (en) | 2014-01-09 | 2018-10-02 | The J. David Gladstone Institutes, A Testimentary Trust Established Under The Will Of J. David Gladstone | Substituted benzoxazine and related compounds |
| AU2016276966A1 (en) | 2015-06-12 | 2018-01-18 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder |
| TW201720439A (zh) | 2015-07-15 | 2017-06-16 | Axovant Sciences Gmbh | 用於預防及治療與神經退化性疾病相關的幻覺之作為５－ｈｔ２ａ血清素受體的二芳基及芳基雜芳基脲衍生物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1029479C (zh) * | 1989-11-08 | 1995-08-09 | 山之内制药株式会社 | 新型苯并噁嗪衍生物的制备方法 |
| US5492914A (en) * | 1994-07-28 | 1996-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 2-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3 s-yl)-6-hydroxy-2,4,5,6-tetrahydro-1H-benz[DE]is[2.2.2]oct-3's-yl)-6-hydroxy-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-benz [DE]isoquinolin-1-one and individual stereoisomers thereof |
| GB9507203D0 (en) | 1995-04-07 | 1995-05-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| DZ2376A1 (fr) * | 1996-12-19 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Plc | Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant. |
| BR9809092A (pt) | 1997-04-18 | 2002-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de indol tendo atividade combinada de antagonista de receptor de 5ht1a, 5ht1b e 5ht1d |
| HUP0003073A3 (en) | 1997-07-11 | 2002-10-28 | Smithkline Beecham Plc | Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines |
| CA2297825C (en) * | 1997-07-25 | 2006-03-14 | H. Lundbeck A/S | Indole and 2,3-dihydroindole derivatives, their preparation and use |
| GB9801392D0 (en) | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AU765317C (en) * | 1998-06-19 | 2004-05-20 | H. Lundbeck A/S | 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use |
| GB9818916D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Use |
| US6380235B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-04-30 | American Home Products Corporation | Benzimidazolones and analogues |
| SI1212320T1 (en) * | 1999-08-23 | 2005-10-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Phenylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors |
| US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
| EP1255743A1 (en) | 2000-02-01 | 2002-11-13 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | 3,4-DIHYDRO-2H-BENZO[1,4]OXAZINE INHIBITORS OF FACTOR Xa |
| ATE316523T1 (de) * | 2002-05-13 | 2006-02-15 | Hoffmann La Roche | Benzoxazinderivate als 5-ht6-modulatoren und deren verwendungen |
-
2003
- 2003-05-05 AT AT03727430T patent/ATE316523T1/de active
- 2003-05-05 MX MXPA04011254A patent/MXPA04011254A/es active IP Right Grant
- 2003-05-05 EA EA200401455A patent/EA009982B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-05 WO PCT/EP2003/004671 patent/WO2003095434A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-05 RS YUP-970/04A patent/RS51042B/sr unknown
- 2003-05-05 KR KR1020047018299A patent/KR100636475B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-05 DE DE60303376T patent/DE60303376T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 AU AU2003233231A patent/AU2003233231B2/en not_active Expired
- 2003-05-05 CN CNB038109972A patent/CN100429206C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 NZ NZ536230A patent/NZ536230A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-05 UA UA20041210144A patent/UA76877C2/uk unknown
- 2003-05-05 JP JP2004503451A patent/JP4307377B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 EP EP03727430A patent/EP1506179B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 PL PL374019A patent/PL211057B1/pl unknown
- 2003-05-05 BR BRPI0310032A patent/BRPI0310032B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-05 ES ES03727430T patent/ES2256744T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 DK DK03727430T patent/DK1506179T3/da active
- 2003-05-05 CA CA2485136A patent/CA2485136C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-05 PT PT03727430T patent/PT1506179E/pt unknown
- 2003-05-08 JO JO200352A patent/JO2413B1/en active
- 2003-05-08 TW TW092112575A patent/TWI258479B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-05-09 PE PE2003000452A patent/PE20040757A1/es active IP Right Grant
- 2003-05-09 AR ARP030101624A patent/AR039988A1/es active IP Right Grant
- 2003-05-09 GT GT200300108A patent/GT200300108A/es unknown
- 2003-05-09 PA PA20038573501A patent/PA8573501A1/es unknown
- 2003-05-09 US US10/435,732 patent/US6867204B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-10 EG EG2003050432A patent/EG25683A/xx active
- 2003-05-12 UY UY27803A patent/UY27803A1/es not_active IP Right Cessation
- 2003-05-12 MY MYPI20031765A patent/MY139612A/en unknown
-
2004
- 2004-10-28 NO NO20044665A patent/NO329380B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-28 IL IL16492804A patent/IL164928A0/xx unknown
- 2004-10-29 ZA ZA2004/08783A patent/ZA200408783B/en unknown
- 2004-11-03 HR HRP20041030AA patent/HRP20041030B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-11-10 EC EC2004005420A patent/ECSP045420A/es unknown
- 2004-11-11 TN TNP2004000225A patent/TNSN04225A1/fr unknown
- 2004-11-12 MA MA27944A patent/MA27118A1/fr unknown
-
2005
- 2005-01-31 US US11/047,284 patent/US20050130962A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-01-18 HK HK06100802.2A patent/HK1080846A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-09-04 US US12/584,373 patent/US8377931B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-12-13 US US13/713,484 patent/US20130123251A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI258479B (en) | Benzoxazine derivatives and uses thereof | |
| JP4187642B2 (ja) | ５−ｈｔ６受容体親和性を有する新規インドール誘導体 | |
| JP4741842B2 (ja) | ベンゾキサジノン誘導体、その調製法ならびにｃｎｓおよび他の障害の治療におけるその使用 | |
| CN100395237C (zh) | 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉 | |
| RU2324693C2 (ru) | 4-пиперазинилбензолсульфонилиндолы, характеризующиеся сродством к рецептору 5-нт6 | |
| KR100686757B1 (ko) | 2,4-치환된 인돌 및 그의 5-ｈｔ6 조절제로서 용도 | |
| TWI285639B (en) | Substituted benzoxazinones and uses thereof | |
| TW201111369A (en) | Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications | |
| JP4327091B2 (ja) | ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用 | |
| CN1713908B (zh) | 作为5-ht6-受体配体用于治疗中枢神经系统病症的氨基烷氧基吲哚 | |
| TW200522953A (en) | Benzoxazine derivatives and uses thereof | |
| TWI289141B (en) | Quinolinone derivatives and uses thereof | |
| CN101228130A (zh) | 芳氧基喹啉和其作为5-ht6的用途 | |
| TWI327914B (en) | Arylsulfonyl chromans as 5-ht6 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |