TWI258479B - Benzoxazine derivatives and uses thereof - Google Patents
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Description
1258479 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於苯并噁嗪衍生物及相關之組合物，用作治 療劑之方法及其製法。 【先前技術】 作為大腦中主要神經傳送素之神經傳送素5-羥基色胺（5-HT)之作用為經由許多稱之為5-ΗΉ、5-HT2、5-HT3、5-HT4、 5-HT5、5-HT6及5-HT7之受體族調節。以大腦中高含量之5-HT6受體mRNA為準，曾提出5-HT6受體可在中樞神經系統疾 病之病變及治療中扮演重要之角色。尤其，5-HT6選擇性配 位子已經確認可在某些CNS疾病之治療上作為可能之用途 ，如帕金森症、Huntington’s症、焦慮、沮喪、躁鬱狀態、精 神病、癲癇、強迫性妄想症、偏頭痛、阿茲海默症（認知性 記憶之提昇）、睡眠失調、飲食失調如缺乏食慾及暴飲暴食 、恐慌發作、注意力不足之過動疾病（ADHD)、注意力不足 失調（ADD)、戒除藥物濫用如古柯鹼、酒精、尼古丁及苯并 二吖庚因、精神分裂症以及因刺傷之外傷及/或頭部受損如 腦水腫。該化合物亦期望可用於治療某些胃腸（GI)疾病，如 功能性腸疾病。例如見B.L. Roth等人，J.醫藥實驗理論，1994 ，268，第 1403-14120 頁，D· R. Sibley 等人，Mol. Pharmacol·，1993, 43, 320-327，A.J· Sleight等人，神經傳送素，1995, 11，1-5 及 A. J. Sleight 等人之 Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3)，115-8。 雖然已經揭示某些5-HT6調節劑，但持續需要可用於調節 5-HT6之化合物。 84916 1258479 【發明内容】 本無明之一目的為⑴下式之化合物： (R8R7C)2
(C^R^
(CRlR2) N I Y、 其醫藥接受性鹽或其前藥， 其中 m為0至3之整數； 各η及p獨立為2或3 ; Υ為-SOr或-SOrN(R1G)-，其中R10為氫或低級烷基； Z1為CH或N ; 各R1及R2獨立為氫或烷基； R3為烷基、芳基、1¾烷基、雜環基或雜芳基； 各R4獨立為鹵基、烷基、自烷基、烷氧基、氰基、名〇2Ra、 -C(=0)-NRbRc、-SOrNRbRc、，SRb、-N(Rb)-C(=0)-Rc、-C(:0)-Rb 或 -N(Rb)-SOrRa， 其中 各Ra獨立為基或鹵：)：完基，且 各Rb及Re獨立為氫、燒基或_燒基， 各R5、R6、R7及R8獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基或芊基；或&9及R5、R6 、R7或R8之一與其所附接之原子一起形成具有5至7個環原 84916 1258479 子之雜環胺基環。 本發明另一目的為： (ii) (i)之化合物，其中m為0至2之整數。 (iii) (i)之化合物， 其中 m為0或1 ; η為2至3之整數，p為2; Υ 為-s(o2)-; Z1為 N ; 各R1及R2為氫； R3為芳基或雜芳基； 各R4係獨立為鹵基、烷基或烷氧基； 各R5、R6、R7及R8係獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基。 (iv) 如（i)至（iii)中任一項之化合物，其中Z1為N。 (v) 如下式（i)至（iv)中任一項之化合物：
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η、p 及 Y 之定義均 如申請專利範圍中之定義。 (vi)如下式（i)至（iv)中任一項之化合物： 84916 1258479 R9 A、
(R8R7C)〈〉CR5R6)n N
PlR2)P
N (R)m ' 其中 l3 R、R2、R3、R4、r5、R6、R7、R8、R9、m、n、口及丫之定義均 如申請專利範圍中之定義。 (vii) 如⑴至（vi)中任一項之化合物，其中^及p為2。 (viii) 如（i)至（νϋ)中任一項之化合物，其中之γ為-。 (ix) 如（i)至（viii)中任一項之化合物，其中r1及r2為氫。 (X) 如（i)至（ix)中任一項之化合物，其中各^係獨立為鹵基 、燒氧基或坑基。 (XI) 如（1)至⑻中任一項之化合物，其中各R4係獨立為氯、 氟、甲氧基或甲基。 (xii) 如（i)至（xi)中任一項之化合物，其中瓜為1。 (xiii) 如⑴至（ix)中任一項之化合物，其中R3為芳基或雜芳基。 (xiv) 如（xiii)之化合物，其中R3為芳基。 (xv) 如（xiii)或（xiv)之化合物，其中R3為視情況經取代之苯基 或視情況經取代之莕基。 (xvi) (xiii)至（xv)之化合物，其中之R3為苯基或經齒化物取代 之苯基。 (xvii) 如（xiii)至（xvi)中任一項之化合物，其中R3為笨基、2一 氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氣苯基、氣苯基、4-甲氧基苯基、3,5- —氯冬基、2,6·二氯苯基、2,4_二氯苯基、 84916 1258479 3-甲坑績S盛基胺基苯基、2-甲坑績驗基苯基、2-胺基甲酿基 苯基、3-甲:續醒基苯基、4-甲燒績驢基苯基、3-氟苯基、 奈基、2,4-二氣苯基、2-氣基本基、2-氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基笨基、5-氯萘基。 (xviii) (xiii)至（xvii)中任一項之化合物，其中R3為4-氟-2-甲基 一 麥基、2-無基苯基、4-旅嗅_1_基或2,3-二氫苯并[1，4]二吟二 > 烯基。 (xix) 如（i)至（xvii)之化合物，其中R3為苯基、2-氯苯基或2-氟鲁' 苯基。 (XX)如（xiii)之化合物，其中R3為雜芳基。 - (xxi) 如（XX)之化合物，其中R3為視情況經取代之異喹啉基 „ 、視情況經取代之喳啉基、視情況經取代之硫代苯基、視 情況經取代之苯并嘧二唑基、視情況經取代之咪唑基或視 情況經取代之苯并崎二唾基。 (xxii) 如（xxi)之化合物，其中R3為喹啉_8·基、塞吩基、5_ 氯嘍吩-2-基、異喹啉-5-基、苯并[1，2,5]嘍二唑-4-基、1-甲 _ 基-1H-咪唑-4-基或苯并[1，2,5]噚二唑斗基。 (xxiii) 如（i)至（iii)中任一項之化合物，其中之γ為。 (xxiv) 如（xxiii)之化合物，其中R3為芳基或雜芳基。 ‘ (xxv) 如（xxiii)或（xxiv)之化合物，其中各R4係獨立為鹵基、烷 ， 氧基或烷基。 (xxvi) 如（xxiii)至（xxv)中任一項之化合物，其中r1&r2為氫。 (xxvii) 如（xxiii)至（xxvi)中任一項之化合物，其中n&p為2。 (xxviii) 如（xxiii)至（xxvii)中任一項之化合物，其中㈤為〇或卜 84916 -10 - 1258479 (xxix)如（xxiii)至（xxviii)中任一項之化合物，其中ζι為N。 (XXX)如（i)至（iii)中任一項之化合物，其中R3為芳基或雜芳基。 (XXX〇如（XXX)之化合物，其中各R4係獨立為函基、烷氧基或 燒基。 (xxxii) 如（xxxi)之化合物，其中Z1為N。 (xxxiii) 如（xiv)之化合物，其中r9為氫。 (xxxiv) 如（xxxi)之化合物，其中R5、R6、R7及R8為氯。 (XXXV)如（xxxi)或（XXXii)之化合物，其中以為〇。 本發明亦提供一種製備包括式;[化合物之組合物及使用式 I化合物之方法。 除非另有說明，否則本申請案（包含說明書及申請專利範 圍）中均使用下列名詞，且均定義如下。需了解如本說明書 及附屬申請專利範圍中所用之單數形式係包含複數之指示 對象，除非文中另有清楚的指示。 “促效，，係指可提升另一化合物或受體位置活性之化合物 ，或者如熟習本技藝者所習知且如1985年加拿大Macmillan
Publ.公司〈Goodman及Gilman之“治療之醫藥基礎，，，第7版， 第35頁中之定義。 尸虼基思扣單價直鏈或支鏈飽和烴基團，主要包含碳及 氫原子且具有1至12個碳原子。“低級烷基，，係指丨至6個碳 原子之烷基。烷基之實例包含（但不限）甲基、乙基、丙基 ::丙基、，丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基 “ ^ 辛基、十二烷基等，或本文中特別列舉者。 伸烷基’’意指1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至6 84916 1258479 個碳原子之支鏈 一甲基伸乙基、 列出者。 飽和二價烴基，例如伸甲基 伸丙基、2-甲基伸丙基等， 、伸乙基、2,2-或本文中特別 “烷氧基，，意指式、让廟 甘丄 基基團。燒氧其其 RZ為如本文中定義之燒 土基團《實例包含(但不限)甲氧基、乙氧基 井丙氣基寺，或本文中特別列出者。 “拮抗劑，，係、指可消除或避免另—化合物或受體位置之作 :〈化合物’或者如熟習本技藝者所習知，或如娜年加 旱大M_llan Publ公司之G〇〇dman及之“治療之醫磁芙 礎，，，第7版，第35頁中之定義。 土 万基思指由單，或雙環芳系環組成之單價環狀芳系烴基 團。方基可視情況以―、二或三個（較好為-或二個）取代 基取代中各取代基係獨立為羥基、氰基、烷基、烷氧 基4醇、破代燒基、函基、由垸基、硝基、胺基、單燒 基胺基 '二烷基胺基 '哌嗪基或哌啶基，除非另有說明。 万基基團之Λ例包含（但不限）視情況經取代之苯基及視情 況經取代之萘基等，或本文中特別列出者。 “環烷基，，意指由單-或雙環環組成之單價飽和碳環基團。 ί哀烷基可視情況以一或多個取代基取代，其中各取代基係 獨立為羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、胺基、單烷 基胺基或二烷基胺基，除非另有說明。環烷基基團之實例 包含（但不限）環丙基、環丁基' 環戊基 '環己基、環庚基 等，或本文中特別列舉者。 裱烷基烷基”意指式之基，其中R，為伸烷基及R，，為 84916 1258479 其類似定義或本文特別定義之環烷基。 “疾病狀態，’意指任—種疾病、症狀、併發症或跡象。 “鹵基及“_素，，在本文中可交互使用，且係指取代基氣 、氯、溴或碘，較好為氟或氯。 “鹵奴基意指本文φ令ϋ、卩、甘 又中疋我《烷基，且其中之一或多個氫 以相同或不同之南素置換。列舉之商燒基包含_CH2a、 -CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基（例如_CF3)等，或本文中特別提 出者。 “雜芳基”意指具有至少―芳系環，尤其含有―、二或三 個選自Ν、Ο或S之環雜原子，其餘環原子為c之5至12、較 好5、至贿環原子之單環或雙環基。雜芳基可視情況以一、 一或一個較好或—個，最好一個取代基取代，其中各 取代基係獨立為羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫烷基乂 基、自垸基、輕基燒基、燒氧基羰基、胺基、燒基胺基、 二燒基胺基、胺基«、^井基K基或„胺基，較 好為鹵素或聽’㈣另有說明。雜芳基基團之實例包含 (但不限）咪唑基、呤唑基、禮唑基:、吡嗪基、嘧吩基、呋 喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基 、苯并嘧吩基 '苯并嘍吡喃基、$并咪唑基、苯并噚唑基 、苯并噚二唑基、n塞唑基、苯并。塞二唑基、苯并吡喃 基、異吲哚基等，或本文經特別列舉者。 •雜環基”意指由一至三個環組成，且加入 “雜環胺基”意指飽和環，其中至少一環原子為N、腿或 N-烷基，且其餘環原子形成伸烷基，或本文中特別列舉者。 或三個 84916 -13 - 1258479 雜原子（選自氮、氧或硫）之單價飽和基團。雜環基可视情 況以一、二或三個，較好一或二個取代基取代，其中各^ 代基獨立為羥基、烷基、烷氧基、硫烷基、鹵I、鹵烷基 焱基烷基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、二烷基胺美 、胺基羰基或羰基胺基，除非另有說明。雜環基團之會例 包含（但不限）嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、四气 口比喃基等，或本文中特別列舉者。 至 “離去基，，意指一般與合成有機化學併用之群組，亦即在 取代反應條件下置換之原子或基。離去基之實例包含（但不 限）自素、烷·或芳基磺醯基氧基，如甲烷磺醯基氧基、乙 燒續酸基氧基、硫甲基、苯細基氧基、甲苯㈣基氧基 及噻吩基氧基、二函磷醯基氧基，視情況經取代之苄基氧 基、異丙基氧基、醯基氧基等，或者本文中特別列舉者。 分子”意指與標的作用之分子。該作用包含（但不限）本 文中定義之促效、拮抗等。 “視情況”意指後續敘述之狀況或環境可能但不一定會發 生，且該敘述包含發生狀況或環境之:情況及未發生之情況: ‘‘惰性有機溶劑，，或“惰性溶劑，，意指在配合之敘述反應°條 件下為惰性之溶劑，包含例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃 、雕二甲基甲㈣、氯仿、二氯甲燒、二氯乙燒、乙驗 、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、昱 丙醇、第三丁S享' 二呤烷 '吡啶等。除非另有說明，本發 明之反應中所用之溶劑為惰性溶劑。 “醫藥接受性，，意指-般為安全、無毒且非生物性或其他 84916 -14- 1258479 不必要性質之製備醫藥組合物中所用者，且包含獸醫或人 類醫藥用途中可接受者。 化合物之“醫藥接受性鹽”意指本文中定義之醫藥可接受 ，且帶有本化合物所需醫藥活性之鹽。該鹽包含：與有機 酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、轉酸等形成之酸加成鹽 ;或與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬 酸、乙燒續酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷胺酸、乙 醇酸、羥基蓁酸、2-羥基乙烷磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果 酸、丙二醇酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏康酸、2-葚磺酸、 丙酸、水楊酸、丁二酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙 酸等形成之酸加成鹽；或苯化合物中存在之酸質子性金屬 離子例如驗金屬離子、驗土金屬離子或銘離子取代形成之 鹽；或與有機或無機鹼配位形成之鹽。可接受之有機鹼實 例包含二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺 基丁三醇等。可接受之無機驗包含氫氧化铭、氫氧化#5、 氫氧化钾、碳酸納及氫氧化納。 較佳之醫藥接受性鹽為由乙酸、鹽酸、硫酸、甲烷磺酸 、蘋果酸、磷酸、酒石酸、擰檬酸、鈉、钾、鈣、鋅及鎂 形成之鹽。 應了解醫藥接受性鹽之所有參考包含相同酸加成鹽之本 文中定義之溶劑加成形式（溶劑化物）或結晶形式（多態）。 “前藥”意指化合物之醫藥不活化形式，其需例如藉由生 化流體或酵素，藉由投予化合物之醫藥活化形式，以產生 所需醫藥作用之活體内新陳代謝。前藥可在吸附前、吸附 84916 -15 - 1258479 過程中、吸附後或. * 在特疋位置新陳代謝。雖然許 之新陳代謝主要均發生名 夕化口物 器貫，尤其是肺臟均可進杆 、、 、4及 、J進仃不同程度之新陳代謝。化合物 之刖樂开）式可用於例如女呈 改a生物利用性、改善標的之 性，如f由掩蓋或降低不受歡迎之特性如苦味或腸胃刺激 性，，改交Γ貞午度如靜脈用途，提供延長或維持之釋出或輸 迗：改善凋配物之簡易性或提供化合物之特定位置輸送。 本又芩考《化合物包含化合物之前藥形式。 “保護基”意指選擇性保護多官能基化合物中之—反應位 置之基’使之可在-般結合之合成反應中，於另一位二 護之反應位置處選擇性進行化學反應。本發明之特定製程 係依賴保護基以保護反應物中存在之反應性氮及/或氧原^ 。例如，“胺基保護基，，及“氮保護基，，在本文中可交互使用 ’且係指用於在合成程序中保護氮原子，以對抗不必要反 應之有機基。列舉之氮保護基包含(但不限)三氟乙醯基、 乙胺基、芊基（Bn)、苄基氧基羰基（羰苄基氧基，、 對-甲氧基芋基氧基羰基 '對-硝基芊基氧基羰基、第三丁 氧基談基(BOG)等。熟習本技藝者已知如何選擇可輕易移除 且可承受下列反應之基。 ' “溶劑化物”意指含有化學計量或非化學計量量之溶劑之 溶劑加成形式。某些化合物可在其結晶固態中抓取固1莫 耳比之溶劑分子’因此形成溶劑化物。若溶劑為水，則所 為醇時’則形成之溶劑 化物為醇化物。水合物係藉由使一或多個水分子與水以其 84916 -16- 1258479 該合併可行成一或多個 刀子怨如氏〇留存之物質合併形成 水合物。 動：的之’=::動=非哺乳動物。哺乳動物意指哺乳 黑猩猩及其他及:但不限)人類；非人類靈長類如 " 肩衣類及猴類；飼養之動物如牛、 平及豬丨家畜動物如兔子、 平、山 目動物如大鼠、白及… 貫驗用動物包含齧齒 不限心- 三"、寺。非哺乳動物之實例包含(俨 “治療代表特定之年齡或性別。 ‘、、'《里思、指當投與標的以治療疾病時，符該疾 %;、、、 又化5物I。治療有效量，，將隨化合物、 名人冶療之病症、治療之 健康狀τ ^ 厫重性、標的之年齡及相對 ==、技樂之路徑及形式、主治醫生或獸醫業者之診 断及其他因素而改善。 上述疋我者，，及“本文中定義者，，一詞在提出 指變化及較佳、更好及最佳之廣泛定義。 所列疾病之“治療，，或“處置，，包含： ()預防疾病’亦即使疾病之臨床症狀不在可能暴露在病症 中或有疾病傾向，但並未顯示病症之標的中發展， ⑻抑制病症，亦即引起疾病或其臨床病症之發展，或 (⑴）解除病症’亦即使病症或其臨床症暫時或永久消除。 去治療“接觸’，及“反應，，一詞在指化學反應時意指在適 菖之仏件下添加或混合二或多種試劑，以製造指示及/或需 要之產物。應了解產生指示及/或所需產物之反應並不需要 直接由合併起初添加之二試劑造成，亦即其可為一或多種 84916 -17- 1258479 在最後會形成顯示及/或所需產物之混合物中形成。 通常，本申請案中所用之命名係以Αυτ〇Ν〇ΜΤΜ v.4.〇為準 ，其為IUPAC系統性命名之如此命jnstitute電腦化系統。本文 中所示之化學結構係使用ISI# ν2·2製備。本文之化學結構 中之碳、氮或氧原子之任何開放價應了解係指存在有氫。 本發明之一目的係提供下式之化合物：
其醫藥接受性鹽或其前藥， 其中 m為0至3之整數；較好，111為〇或1 ; η為2或3，較佳η為2 ; ρ為2或3，較佳ρ為2 ; Υ為-S(〇2)-或-S(〇2)-N(R1G)-，其中為氫或低級烷基；較佳γ 為-S02-; Z1為CH或N ;較佳Z1為N ; 各R1及R2獨立為氫或烷基；較佳Ri及R2為氫； R3為烷基、芳基、自烷基、雜環基或雜芳基；較佳R3為芳 基或雜芳基； 各R獨為鹵基、坑基、鹵坑基、燒氧基、氰基、、
、-N(Rb)-S〇rRa， 84916 -18- 1258479 其中 各R獨JL為fe基或由境基，且 各R及11。獨立為氫、烷基或齒烷基， 較佳各R4係獨立為烷基、由化物或烷氧基；更佳各R4獨立 為氯、甲基或甲氧基； 各R、R、R7及R8獨立為氫或烷基；或較佳R5、R6、R7及R8 為氮， R9為氫、燒基、環烷基、環烷基烷基或芊基；或^及汉5、R6 、R7或R8之一與其所附接之原子一起形成具有5至7個環原 予之雜環胺基環，較佳R9為氫或烷基；更佳R9為氫。 應了解本發明之範圍不僅包含可能存在之各種異構物， 亦包含可能形成之異構物之各種混合物。另外，本發明之 範圍亦包含式I化合物之溶劑化物及鹽。 依其一具體例，式I之化合物為下式之化合物：
其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η、p 及 Y 如本 文中之定義。 依另一具體例，式I之化合物為下式之化合物：
84916 -19- 1258479 其中 R1、R2、R3、R4、r5、R6、R7、R8、R9、m、η ' P 及 Y 如本 文中之定義。尤其，其中n為2，p為2，Y為-S(〇2)_且R1、R2、 、R6、r7及R8為氫。式I之化合物可以下式表示：
其中R3及R9之定義如上。 依其一特殊具體例，R3為芳基，較佳，R3為視情況經取 代之苯基或視情況經取代之萘基，更佳，R3為苯基、2-氟 苯基、L氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲 氧基苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氣苯基、3-甲燒續醯基胺基苯基、2-甲烷磺醯基苯基、2-胺基甲醯基苯 基、3-甲烷磺醯基苯基、4-甲烷磺醯基苯基、3_氟苯基、萘 基、2,4-二氟苯基、2_氰基苯基、2_氯斗氟苯基、甲基冰 氟苯基或5-氯茶基。 依另一特定具體例，R3較佳為苯基或經鹵基取代之苯基 。更佳，R3為苯基、經氯取代之苯基或經2_氟取代之苯 基。 又依另具睹例’ R為雜芳基。較佳，R3為視情況經取 代之異4啉基、視情況經取代之喳啉基、視情況經取代之 嘍吩基、視情況經取代之苯并噻二唑基、視情況經取代之 84916 -20- 1258479 米口丄基或视情況細 、 8_ =…二峡基。更佳，R、抓 ,塞…其：5-靖_2-基、異抓5-基、苯娜] :另;^^甲基弧咪B基或苯并咖基。 fA 本文中所述較佳基之組合物會形成其他較佳具 氫。依該方；’：’I為-SOr’R4為氯且r5、r6、r7及r8為 κ 7 Q種較佳化合物均包含於本發明中。 庫-二明，1之代表性化合物如表1中所示，其相同之相對
應焉驗例提供如下： r J 編號 2 Αχ i^_^j[Aut〇nom®) 4-苯磺醯基_6_甲基-8-哌嗪·ΐ, 基-3,4_二氫-2Η-苯并[I，4]噁嗪
結構 η ^ Q N—S ΗΝ Ν
b ‘(2-氯-苯磺醯基）各甲基木 哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗔 _ 4-(3,4-二氯-苯續醯基）_6_甲 基-8-哌嗪-μ基-3,4-二氫-2H· 苯并[M]噁1_ CH,
o^nV
HNv N—V ci CH
CH,
4 4-(4-氣-苯磺醯基）-6-甲基也 哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 B4916 -21 - 1258479
編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 5 4-(4-氯-苯磺醯基）-8-(3,5-二 甲基-哌嗪小基>6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 3 ch3 ch3 6 6-鼠-4-(2-鼠-苯績酿基）-8-喊 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁唤 3 "〇n^1sX) Cl 7 4-(3-氯-苯續驢基）-6-喊嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 J〇C。〕 〇=S=0 8 4-(2-氯-苯續基）-6-喊嗅-1 _ 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 HN. J 〇=S=〇 dr 9 4- (2-氯-苯績驢基）_8_ 口辰嘻-1-基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 HN"^] 0产^ X7 A 10 4-(4-鼠-本續酸基）-8-喊唤-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 0^vLf"ycl N^/ w/ 11 4-(4-甲氧基-本續驢基）-8- 口底 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗅 1 Λ=/ 12 8- 口瓜嘻-1-基-4-( ρ奎？林-8-續酉盈 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪 1 n v/tU 84916 -22 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 13 4_(3,4_二氯-苯磺醯基）-8-哌 嗪小基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗔 1 C1 κ ° w 14 4-(3-鼠-冬石黃酉盈基）_8_ 口辰口秦-1-基-3，4-二氯-2H-苯并[1，4] p惡嗔 1 ΗΝ Ν—f y 15 4-(3,5-二氯-苯磺醯基）_8-哌 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗪 1 /Λ ^{丨 ^ wi-Q ΗΝν_/ΝΌ α 16 4-(2,3-二氯-本續醒基）-8- 口辰 嗪-1-基 _3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4] 噁唤 1 α α 17 4-(2,6_二氯，苯石黃酉盈基）-8_口瓜 嗪-1 -基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗅 1 ΗΝ Ν—y Cl 18 4-(2,4-二鼠-私續酸基）-8-喊 嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗦 1 19 4- (4-氯-苯績®盈基）_6-旅嗔-1 -基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 rvOO 20 >1-[3-(8-哌嗪-1-基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-磺醯基）-苯 基]-甲fe續驗胺 2 ™WN 0-sS ch3 84916 23 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 21 N-[2-(8-哌嗪 _1_ 基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-磺醯基）-苯 基]-甲烷磺醯胺 2 HNv_/N_\_/ HNV° 〇〜s、ch3 22 2-(8-0底嗔-1-基-2,3 -二氣-苯并 [1，4]噁嗪-4-磺醯基）-苯醯胺 1 厂飞?\ /=\ 〇 X—少 W Λη2 23 4_(3_甲烧*石黃酿基-苯石黃酸基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 24 6-氯-4-(4-甲乾續驢基-苯石菱 酿基）-8- p瓜嗔-1-基-3,4-二氮-2H_苯并[1，4]噁嗪 1 h3c s?o ^ X?〇 Cl 25 4-夺續酸基-8-17底嗔-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ^ χι〇 26 4-(2-氣-本續驢基）-8-17底嘻-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 V/1、\ F 〇° 27 4-(3-鼠-本績酸基）-8-旅嘻-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 F ^ χι〇 4-苯續酸基-6-氯-8-喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 r~\ /P 广=\ 28 3 °WN^ vy /—\ >=\ 〇 w 穩 Cl 84916 -24- 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 29 6-氯-4-(2-氣-本續S盈基）-8- 口底 嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪 3 ^ ν(1-〇 ^ν_7ΝΛ_( α 30 6-氯_4-(莕-1-橫酉蠢基)-8-喊嗅小 基-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 3 Cl 31 4- (2-甲抗續釅基-苯績驗基）_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗅 1 /~λ π /=\ °wN^ V/ ch3 32 6-氯-8-旅嗅-1 -基-4- (p塞吩-2-磺醯基）_3,4_二氫-2H-苯并 [M]噁嗪 1 Cl 33 6-氯-8-旅嗪-1-基-4-(口奎#木-8-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪 1 0 ο Cl 34 6-氯-4-(3-氣-苯績醱基）-8-味 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪 1 /_x m\^/N Cl 35 6-氯-4-(2,4-二氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[M]噁嗪 1 o-l^ 〇々。 Cl 36 6-氯-4-(5-氯-噻吩-2-磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫·2Η-苯 并[Μ]噁嗪 1 /\ ff/svcl V7 一 HJ 0 \=/ Cl 84916 -25 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 37 6-氯-4-(3-氯-苯磺醯基）-8-哌 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗔 3 _ o-i-d1 V_/ Cl 38 6-氯-4-(2,3-二氯-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 Cl Cl /\ V7 一 /~\ 0 w Cl 39 2-(6-氣-8-喊嗦-1-基-2,3-二鼠-苯并[1，4]噁嗪-4-磺隨基）苄 腈 1 v HN\ y Cl 40 6-鼠-4- (2-氯-4-氣-苯續S篮基）_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 C1\ /~\ /=\ °wN~^ M 0 w \_y Cl 41 6_鼠-4-(5-氣-2-甲基-私續酉盈 基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 h3c 厂λ Π )=\ -X"1 M HN N—x) F w \=( Cl 42 6-氣-4-(5-氯-奈-1-續廳:基）-8-哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 〇§Νχ8- Cl 43 6-氯-4-(異ρ奎琳-5-續驢基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 /—\ ?\ /^X Cl
84916 -26- 1258479 編號 名稱（Autonom, 實例 結構 44 4-(苯并[1，2,5>塞二唑冰磺醯 基）-6-鼠-8- 口辰嗔-1-基-3，4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 /乂4 Ν、， Cl 45 6-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺 酉盈基）-8-p底^秦-1-基-3,4-二氮-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 /-\ 0WN - 0 \_y Cl 46 4-(苯并[1，2,5]哼二唑-4-磺醯 基）-6-氯-8- 口辰 17秦-1-基-3，4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 °Qn - H^TV^ 0 NW \_/ 〇 Cl 47 4-(2-氣-本續驗基）-6-甲基-8_ 哌嗪-1•基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 hnCNHQ W ch3 48 2-(6-甲基-8-喊嗪-1-基-2,3-二 氯-苯并[1，4]u惡嗔-4-續基）- 芊腈 1 hnCn~^ o ch3 49 6-甲基-8-♦嗪-1-基-4-(遠吩-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 ch3 HN N~4 /> 〇^r<J 50 6-甲基-8- p底p秦"-1-基-4-( ^奎p林* 8-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 ch3 51 4-(3-鼠-苯續驗基）-6-甲基-8_ 哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 CH3 ' 0 p 1258479 編號 名稱（Autonom⑧） 實例 結構 52 4-(2,4-二氟-苯續酸基）-6-甲 基-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 CH3 Η讀擎 53 4-(2-氯-4-氣-私續酿基）-6-甲 基-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ch3 <y免命 54 4-(5-氣-2-甲基-私續驢基）-6_ 甲基-8-17瓜唤-1-基-3,4-二氯_ 2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ch3 Ο化j 〇 N-S-<( x> h3c 55 4-(異峻p林-5-續驢基）-6-甲基_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 ch3 56 6-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-石黃S藍基）-8- ^底p秦-1-基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ch3 HN0N μ 〇^J^|T^n、ch3 57 4-(2-鼠-木續驗基）-6-甲氧基_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1,4]噁嗪 1 HN"^ O^i v° ii 〇、ch3 58 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-8-(4-甲基-口辰嗅-1 -基）-3，4-二鼠-2H_ 苯并[1，4]噁嗪 1 Fn LJ 〇· O Cl
84916 -28- 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 59 6-氣-4-(2-氣-私續S盈基）-8旅 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁唉 1 <〇ί〇 。 F 60 4-(3，甲:石黃酉盈基-本石黃酉盈基）-8-(4-甲基-口底嗪-1-基）-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 Η3°、οχν〇^3 U〇s〇 4 61 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪小基>4-(苯-2-磺醯基）_3,4_二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 H3C、〇 步sp〇 Cl 62 4-苯續基-8- (4-甲基-旅唤-1-基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪 1 H3\V?n、sj〇 D^J 〇. 〇 63 4-(2-氣-苯石黃酉盈基)-8-(4-甲基-口瓜17秦-1 _基）-3，4-二氮-2H-木并 [1，4]噁嗪 1 Η3〇Ό FT^i! U〇· 0 64 4-苯續醯基-6-甲氧基-8- 口底 嗅-1 -基-3，4-二鼠-2H-苯并[1，4] 噁嗪 1 0 HN〇^。 o_ch3 65 4-表績SS基-6-氣-8-p瓜嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 /-\ 9x 〇、 。 F 66 2-(8-哌嗪-1-基-2,3-二氫-苯并 [1，4]鳴、嗪-4-續醯基）-酉分 1 〇H〇 h0^5 84916 -29 - 1258479 編號 名稱（Autonom®) 實例 結構 67 4· (2，甲乳基-本石簧酉盈基）-8- 口辰 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪 1 ,ch3 Ο柳 68 4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚二 缔-6-績酿基）-6-甲氧j基-8-17展 嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗔 1 hO 夺s2〇^ 〇、ch3 69 4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二哼二 缔-6-石黃醒基）-6-氣嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 F 70 6-甲氧基_4-(萘-1-磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 1 h3c、 η〇Ν4)^ 71 4- (2-鼠-本續驢基）-6-甲氧基_ 8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪 1 H3C. 72 4-(3-氯-苯磺醯基)-6-甲氧基-8- 口展 口秦-1-基-3,4-二鼠-2H-本 并[1，4]噁嗪 1 H3C、 73 4-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基）-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 1 ha f h〇Vn0 1258479 名稱（Autonom®)
6*"甲氧基-8-嗓嗔-1-基-4-(甲 苯-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯 并[M]噁嗪 75 76 2_(6-甲基-8-哌嗪小基-2,3- 氧-冬并[1，4]噪嗦-4-績驢基）_ 酉分 6-第三丁基-4-(2-氟-苯磺醯 基）-8•哌嗪-1-基—3,4-二氫-2H_ Iff [Μ]噁嗪 卜哌嗪小基-4_(4-喊嗪小基· 苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并 [Μ]噁嗪 78 4·(3-氯-苯磺醯基）-8-[1，4]二 u「庚因小基-3,4-二氫-2Η-苯 -_噁嗪 _ 及酋樂接受性載劑之組合物。 又另—目的係提供—種治療標的之⑽病症之方 ::包括對標的投予治療有效量之式!化合物。較好 广匕括精神病、精神分裂、躁鬱症、神經 凋、注意力不集中、帕金森症、肌笑 ：、丙°己'思失 、阿兹海默症及Himtington，s症。m 3髓側索硬化症 本發明又另一目的係提供一種 〇^的<腸胃道疾病之方 84916 -31 - 1258479 法，包括對標的投予治療有效量之式I化合物。 本發月另目的係提供一種製造式I化合物之方法。 本發明之化合物可以以下顯示及敘述之說明用合成反應 圖敘述之各種方法製備。 製備此等化合物所用之起始物質及試劑一般均為市售， 如由Aldnch Chemical Co·供應，或由熟習本技藝者已知之法製 備’如以下參考文獻中所列之程序，如紐約Wiley & s〇ns 1991 之有機合成用之Fieser及Fieser’s試劑，第1-15冊；Elsevier Science Publishers，1989之碳化合物之Rodd，s化學，第ι_5冊及補 充；及紐約Wiley & Sons 1991年之有機反應，第M0冊。下列 合成反應圖僅用於說明合成本發明化合物之某些方法，且 可對此等合成反應圖進行各種改質，且熟習本技藝者參考 本申請案中之揭示即可進行建議。 合成反應圖之起始物質及中間物所需要可使用一般技術 分離且純化，包含（但不限）過滤、蒸餘、結晶、層析等。 該物質可使用一般設備特性化，包含物理常數及光譜數據。 除非另有說明，本文中所述之反應較好係在惰性氣體中 ，於大氣壓下及約-78°C至約150°C，更好約0°C至約125°C，且 最好且一般約室溫（或周圍溫度）例如20°C之反應溫度下進行。 依其一具體例，式I之化合物（其中Z1為N)較好係藉由在 下式之芳基鹵化物：
84916 -32- 1258479 及下式之雜環基： R9
I N\ (R8R7C)^ (CR5R6)n
V Η ΙΠ 間進行偶合反應製備，獲得下式之經雜環基取代之苯基： R9
I 入 (R8R7C)2 (CR5R6)n 、/
其中 Rl、r2、r4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η 及 P之定義如本 文中之定義；X1為鹵化物，較佳為溴化物；且Ru為氮保護 基，或-Y-R3(其中Y&R3之定義如本文）。 式II及III之化合物間之偶合反應一般係在惰性有機溶劑 如甲苯或二甲苯中，於偶合觸媒存在下進行。適用之偶合 觸媒包含過渡金屬觸媒之混合物，如鈀源（例如參（二爷叉 丙酮）鈀⑼及乙酸鈀），及適當之膦配位子，如2,2，_雙（二苯 基膦基）-1，1 -聯秦及三-鄰-甲苯基膦。邵分情況中，亦可將 鹼添加於偶合反應中。適用之鹼包含非親核性或立體受P旦 之鹼，如碳酸鹽、碳酸氫鹽及金屬第三丁氧化物（例如第三 丁氧化鋼及第三丁氧化钾）。 式II及III化合物間之偶合反應一般需要高溫，且—般在 約50°c至約150°C間。較佳，該偶合反應之溫度範圍為約8(rc 至約110°C。更佳，約95°C。然而，應了解偶合反應溫度並不 84916 -- 1258479 限方；此等範圍。偶合反應溫度可隨著物質之性質以及其他 因素明顯的改變，如偶合觸媒、該成分之濃度等。 式II及III之化合物偶合之反應時間亦可隨各種因素廣泛 的改變，如上面提及者。通常，偶合之反應時間約5小時至 72小時，較佳約8小時至約15小時，且一般之偶合時間约12 小時。 偶合反應後，可使用一般去保護反應條件移除式Ιν化合 物之保護基R，獲得下式之去保護雜環基取代之苯基： 平9 " /Ν\ (RsR7C)2 (CR5R6)d \ / ibc PlR2)p Λ l
H V 式IV化合物之去保護條件隨著保護基Rll之性質而變。適 用之去保護反應條件為熟習本技藝者所習知。例如見紐約 ，John Wiley & s娜於 1999 年出版之 T.W· Greene 及 rgm Wutd 有機合成之保護基，第3版，該文獻在此提出供參考。 接著使式V之去保護雜環基取代乏苯基與下式之化合物 偶合：R3-Y-W，其中之W為活化基，以獲得式〗之化合物。 使用之活化基w為熟習本技藝者所習知。例如，當w為磺 酿基（s〇2)時’一般之活化基包含_化物，較佳為氯化物。 使式V之去保護雜環基取代之苯基與式R3_Y_W之化合物反 應之偶合條件可包含鹼。適用之鹼包含弱親核性或非親核 性鹼，如碳酸鹽、碳酸氫鹽、吡啶及立體受阻之三級胺， 及技藝中習知之其他鹼。 84916 -34- 1258479 口搜囚京而疋，a言試劑 為-7: ^通常’偶合反應溫度範圍為镇至室溫。較好 C至約〇°c。 另外，式I之化合物可获山& ， ^ 仍j猎由使下式之i化芳基： X1
(CR^2^ N I Η (R4), VI 與下式之化合物反應 物： :R3-Y-W，獲得下式之鹵化苯基化名 X1 (R4)】
0\ (CR'R% N
VII 式VI之化合物與式R3-Y-w之化合物偶合之反應條件與 述式V之化合物與相同活化偶合試劑偶合之反應條件相同 所得式VII化合物之齒化苯基化合物再於偶合觸媒存在 ’與下式之雜環基化合物偶合： ：
\ 5R R9\>c RIN N—Η \c)2\ R7 8 (R 獲得式I之化合物。該反應條件係與上述使式Η之化合物與 式III化合物偶合之反應條件類似。 製造式I化合物更詳細之細節敘述於實例段中。 84916 1258479 本發明之化合物具有選擇性5_HT6受體親核性’且期望可 用於治療特定之CNS疾病，如帕金森症、Humin_，@、焦 慮、；且喪、躁鬱症、精神病、癲癇、破壞妄想症、偏頭痛 '阿茲海默症(認知記憶之提昇）、睡眠失調、飲食失調如 暴飲暴食、恐慌性發作、注意力不集中之過動失娜娜) 、注意力不集中失調(ADD)、戒除藥物上癮如古柯鹼、酒精 、尼古丁及苯并二口丫庚因、精神分裂症以及因尖物刺傷產 生〈疾病及/或頭部受損如腦水腫。該化合物亦希望可用於 治療特定之GI(腸胃）疾病如功能性腸疾病。 4、本發明化合物之藥理係由技藝中已知之程序決定。測定 ^驗化合物在輕射配位鍵結巾之5_ΗΤ6受體處之親核力及功 能性分析係敘述於實例4中。 本喬明包含醫藥組合物，該組合物包括本發明之化合物 甘=獨互〈異構物、異構物之消旋體或非消旋混合物，或 八术接又性鹽或洛劑化物之至少一種，以及至少一種醫 藥接受性載滅丨；5搜m、* ^ 戰”彳及延用爻其他治療及/或預防成分。 通：’本發明之化合物係以任-磕可賦予類似用途之藥 劑投樂之可柱A招·斗、 一 π、> 又杈式，以治療有效之量投藥。適用之劑量 日日Μ〇〇毫克，較佳為每日Η⑻毫克，且最佳為每 0毛克，依諸多因素而定，如治療之症狀之嚴重性、 、、年，及相對健康狀況、所用化合物之效力及投藥之 路徑及开^六、，甘 朴 及經驗：二瘅::投藥之指標為直接，i包含藥劑師之參考 私士丄 口緊巧屄病乏熱習本技藝者並不需許多經驗以及 對本申3杳安、 口衣 < 可#個人知識及揭示，均可對給定之病患確 84916 ~ 36 - 1258479 定之治療有效量之本發明化合物。 通2，本發明之化合物可以以包含該化合物之醫藥調配 物权木’供口服（包含頰内及舌下）、直腸、鼻内、局部、 肺部、陰道或非腸胃（包含肌肉内 '動脈内、囊内、皮下及 #脈内Μ又樂，或以適用於吸入或吹氣投藥之形式。較佳之 权、里一般為使用便利之每日劑型口服，其可依據不舒服 之程度調整。 本發明之化合物可與一或多種一般之佐藥、載劑或稀釋 劑一起成為醫藥組合物級單位劑型之形式。醫藥組合物及 單位釗型可依一般之比例包括一般之成分，含或不含額外 之活性化合物或成分，且單位劑型可含與所用之每日劑量 範圍同量之任何適合之有效量活性成分。醫藥組合物可以 固體使用，如錠劑或填充之膠囊、半固體、粉末、持續釋 出之調配物，或液態如溶液、懸浮液、乳液、甘草劑或口 服用填充膠囊；或供直腸或陰道投藥之栓劑形式；或供非 經腸胃使用之無菌可注射溶液。每錠含約一⑴毫克活性成 分或更廣泛含約0.01至約1⑻毫克之調配物因此為適用之代 表性單位劑型。 本發明之化合物可以各種口服調配劑型調配。該醫藥組 合物及劑型可包括本發明之化合物或其醫藥接受性鹽作為 活性成分。該醫藥接受性載劑可為固態或液態。固態製劑 包含粉末、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑及可分散之細 粒。固態載劑可為一或多種物質，其亦可作為稀釋劑、加 味劑、溶解劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、防腐劑、錠劑 84916 -37- 1258479 崩解劑或包封物質。粉末中之載劑—般為細微固體，其係 與細微活化成分混合。錠劑中之活化成分一般係與具有所 需結合性質之載劑-適用之比例混合，且壓縮成所需形狀 及尺寸。粉末及鍵劑較佳含約—⑴至約七十⑽百分比之活 性化合物。適用之載劑包含（但不限）碳酸鎂、硬脂酸鐵，、 f石、糖、乳糖、果膠、糊精、殿粉、明膠、特拉加康斯 私、甲基纖維素、竣基甲基纖維素納、低炫點壤、可 :油等。“製劑”-詞包含活性化合物與作為載劑之包 貝之調配物，獲得其中之活性成分(具有或不具有 2載！包封！膠囊：：同樣的’包含藥包及藥鍵。鍵劑、粉 固態。 α及木叙均可為週用於口服投藥用之 適用於口服投藥之其他形式包含液態製劑，包+ 糖漿、甘草劑、水性溶液、水性懸浮 二、 即轉化成液態製劑之固態製劑。乳液可於】 如於水性丙二醇溶液中或可含乳化劑，例旨 =單油酸醋或阿拉伯膠。峨可藉由 “ 於水中，且添加適用之調色劑 成刀/合 。水性懸浮亦可藉由劑及增稠劑 之水中，如天然或合成膠、樹脂成有黏稠物質 纖維素鈉及其他習知之η、A 4、准素、幾基甲基 …、 懸〉予劑。液態製劑包含㈣、m 礼液，且除活性成分外可含調色 、〜，之 衝劑、人工及天炊辦甜_八岑、, 未Μ、安定劑、緩 本發明之化合物;^配：；=、增稠劑、溶解劑等。 周配以供非經腸胃投藥(例如注射， 84916 -38 - 1258479 例如樂丸 >王射或連續注射），且可在安瓿、預充填之注射器 中、小體積注射或多劑量容器中以單位劑量存在，且添加 防腐劑。組合物可在油中或在水性載劑中成為懸浮液、溶 履或乳液之形式，例如水性聚乙二醇之溶液。油狀、非水 ^生載劑、稀釋劑、落劑或載劑之實例包含丙二醇、聚乙二 醇植物油（例如橄欖油）及可注射之有機酯類（例如油酸乙 酉曰），且可含碉配劑如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、 安足训及/或分散劑。另外，活性成分可為粉末狀，其係藉 由消母固體 < 無菌分離或藉由自溶液凍乾製備，在使用前 與適用之載劑例如無菌、非高熱之水構成。 水性或油質基質調配， 劑、分散劑、懸浮劑、 广务明之化合物可經調配供局部投藥於表纟，如軟膏、 礼相或礼液，或經皮貼片。軟膏及乳霜可例如與水性或油 、土貝凋配且添加適用之增稠劑及/或膠凝劑。乳液可與 且通常亦含一或多種乳化劑、安定
包括在適用之液態載劑中之活性成分。 藥。先熔化低熔點虫歡 物’且使活性成分藉 勻混合物倒入一般尺 本發明之化合物可經調配供拴劑投 如脂肪酸甘油醚或可可亞奶油之混合 由例如攪拌均勻分散。再將熔化之均 模具中，使其冷卻且固化。
84916 -39- 1258479 及載々陰道藥栓、棉條、乳凝膠、糊 噴霧料為技藝中已知之適用者。 U體或 滴：發=::物:經調配供鼻部投藥。藉由1裝置如 彳&或貫務將溶液或懸浮液直接加於鼻胪 、、 碉配物可以罝—十夕— v乃工中。？褒 ，此：-：夕劑型提供。在後者之滴管或移液管中 成。若：啥霧:二適量、預定體積之溶液或懸浮液達 …d 幻可藉由例如劑量霧化噴霧泵浦達 本發明之化合物可經調配供氣溶膠投藥，尤其是 &且。°i丹内投樂。化合物-般具有小粒徑，例如五 2米或更低。該粒徑可以技藝中已知之裝置獲得 米化。活性成分係裝分J如微 氟护㈣、/ 且以適當之推進劑如氯 氟反（CFC)，例如二氯二氟甲烷 '三 、 烷戋—最仆浐十甘4 、 “鼠甲烷戍一虱四氟甲 2:: 之氣體提供。氣溶膠-般亦可▲ 性劑如卵磷醋。藥物之劑量可藉由劑量閥控制。； =成分均可以乾粉之形式提供，例如化合物在L; 辛二二希如::7，衍生物如㈣丙基甲基纖： =水^布基口比㈣酉同(PVP))中之粉:末混合物。粉末载劑备 成凝膠。粉末組合物可以單位劑型存在，例如 ¥裏或…例如可藉由吸入器投與粉末之明膠或氣泡。 若需要，可將調配物製備成適用於維持或控制活 釋出投藥之腸内包衣錠。例如，本發明之化合物可以^ =藥：輸送裝置投藥、。此等輸送系統再需要維持：ί 1出日、及在病患服《治療之攝取為重要時較佳。經皮 輸送系統之化合物通常係與皮膚黏附之固態支撐物附接皮 84916 -40- 1258479 受矚目之化合物液與滲入提昇， 基疊氮環庚垸-2_酮）。維持釋出…例如八績（1 -十二垸 或注射皮下插入皮下層。皮下質/适系統係藉由外科手術 膜例如，夕膠或生物可降解之聚合:例質可溶之薄 醫藥製劑較好為單位劑型。該劑U = <化合物。 二1 …劑量。該單位劑型可為包裝之製劑、 膠囊及粉末。而且，單位劑刑可為:r:之包裝鍵劑、 、 y 土了為胗囊、錠劑、藥錠或錠 身’或可為適當數量之任何包裝形式。 其他適用之醫樂載劑及其調配物均敘述於，賓州East〇n之 Mack出版公司之E w Martir^f 1995出版之如㈤匕容加：醫藥科 學及實務，第19版中。含本發明化合物之代表性醫藥調配 物敘述於實例6-12中。 【實施方式】 實例 實例1 該實例說明使用以下所列合成反應圖製備式1化合物之方
BOC BOC
(δ) (St)
(ft) Ηί Cl； CH 3 S02Ar 84916 -41 1258479
' /穴6氯2’3-一氫-苯并[丨，4]噁嗪-4-瘦酸苄酯之合成 一 ^氟甲酸爷酯（1.877克，⑽u莫耳）滴加於含&溴各氯♦ 盥氫。2乐麥并[M]噪嗪（2 85克，_莫耳）之乙酸乙醋⑼毫升） 共虱氧化鈉水溶液（3〇毫升）之1:1混合物之溶液中。在周 圍μ度下3小時後，使層分離且以水（2x 50毫升）、飽和碳酸 氫鈉水洛液（50耄升）洗滌有機相，經脫水（K2C〇9且真空濃縮 ，殘留物在矽膠上（以己烷_乙酸乙酯，7:3, v/v溶離）以管柱 層析純化，獲得油狀心溴各氯^义二氫-苯并以⑷噁嗪斗羧酸 卞酯（3.47克，98%)。樣品自乙醇-水再結晶。MS: MH+ 383。 Μ·Ρ. 95.0-97.7〇C。 同樣的製備下列產物： 8-溴-2,3_二氫·苯并[μ]噁嗪斗羧酸芊酯（si%); 8-溴-6-甲氧基-2,3-二氫-苯并[M]噁嗪-4-羧酸芊酯； 8-溴-6-氟-2,3·"二氫-苯并[1，4]嗔嗪-4-叛酸爷醋；及 8-溴-6-第三丁基-2,3-二氫-苯并[Μ]噁嗪-4-羧酸苄酯。
uO 方法B : 8-溴-6-甲基-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸爷醋之合 成 84916 -42- 1258479 將含氯甲酸苄酯（1·32克，〇_〇〇8莫耳）之-备沿 失吁X —虱甲烷（20毫升） 溶液在氮氣中滴加於含8_溴冬曱基_3,4_二氫_2Η-笨并[丨⑷噁 嗪（1.78克，〇.007莫耳）及吡啶（1〇6克，〇〇13莫耳）之二氯甲烷 (40毫升）溶液中。在周圍溫度下丨小時後’添加ι〇% Η。水溶 液。使層分離，且以水（50毫升χ2)洗滌有機相’經脫水 (Na2S〇4)且濃縮，獲得無色油狀8-溴冬甲基_2,3_二氡_苯并 [M]噪嗔领时§旨（2_34克，96%)，其可未經醇㈣於=驟 2中。 步騾2
CI 8-(4-第三丁氧基羰基_哌嗪小基）各氯-2,3-二氫-苯并[丨⑷噁嗪_ 4-羧酸之合成 於三頸瓶中加入參（二苄叉丙酮）二鈀⑼(215毫克，〇〇24毫 莫耳’ 2莫耳％1>(1)、（±)-2,2，-雙（二苯·基膦基)-ΐ，Γ_聯萘（36·4毫 克’ 〇·〇59毫莫耳，5莫耳％)及第三丁氧化鈉（159毫克，165 4莫耳）’且以氮氣沖洗。添加含心溴各氯_2,3_二氫-苯并 [1，4]噁嗪-4-羧酸苄酯（450毫克，U8毫莫耳）及哌嗪-μ羧酸第 三丁醋（263毫克，1.41毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液。使混合 物在95°C下加熱且攪拌π小時。使混合物冷卻至室溫，置於 乙酸乙酷中，經矽藻土過濾且濃縮。粗物質在矽膠上（以己 燒-乙酸乙酯7:3, Wv溶離）以管柱層析純化，獲得無色油狀8_ 84916 -43 - 1258479 (4-弟二丁氧基羰基-哌嗪小基氣-2,3-二氫-苯并[μ]噁嗪-4- #久酸下酉日（275 晕克 ’ 48%)。MS : ΜΡΓ^ 488。 同褕的，使用週當取代之甲基_3,4_二氫j乩苯并[μ]噙嗪 製備下列化合物： S’-第三丁氧基羰基-哌嗪+基>2,3_二氫_笨并[丨⑷噁嗪各羧 酸苄醋（66%); H4-第三丁氧鍾基‘嗪小基)_6_甲基_2,3二氫苯并[阶惡 嗪-4-羧酸苄酯（58%); 8-(4-罘二丁氧基羰基-哌嗪+基）_6•甲氧基_2,3_二氫·苯并以，4] 噁嗪-4-羧酸苄酯； 8-(4-第三丁氧基談基+秦+基）各氟_2,3_二氫-苯并[丨⑷噁嗪_ 4-羧酸苄酯；及 8 (4第一丁氧基羧基_哌嗪_丨_基）第三丁基乂二氫-苯并 [1’4] p惡嘻-4-竣酸爷酉旨。 同铋的，但以6-溴-3,4、二氫-2H_苯并[μ]噁嗪置換步驟i中 ,8_廣-6-甲基_3,4-二氫姐苯并[M]嗔嗪，獲得6_(4_第三丁 乳基羰基-喊嗪小基）-，2,3、二氫_苯并[撕惡嗪领酸爷酯。 步驟3
万法A · 4-(6-氯_3,4-二氫、2Η-苯并⑽嗔嗪-8-基）十秦小叛酸 第三丁酯（Rp C1) 84916 - 44- 1258479 使含8-(4-第三丁氧基羰基_哌嗪+基）冬氯-2,3_二氫_苯并 [M]噁嗪斗羧酸芊酯（870毫克，；L79毫莫耳）之乙醇（1〇毫升） 溶液在10% Pd/C (75毫克）上，於大氣壓下氫化〇·5小時。以過 濾移除觸媒且濃縮濾液◦粗物質在矽膠上（以己燒-乙酸乙 酯，1:1，ν/ν落離）以快速層析純化，獲得白色發泡狀4_(6_氯_ 3,4_ 一氫-2Η-苯并[I，4]嗔嗪各基X嗪小叛酸第三丁酯（45〇毫 克，71%)。MS: ΜΗ^ = 354。 同樣的製備下列化合物： 4-(3,4_二氫-2Η_苯并[1，4]噁嗪-8-基）-旅嗪-μ羧酸第三丁酯（95%) 。MS: ΜΗ+ 320。 4-(6-甲基-3,4-二氫-2H·苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁 酯（95%)。MS: ΜΗ+ 334。 4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯。 方法B : 4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三 丁酯（R!=H)之合成 使含8-(4-第三丁氧基羰基-旅嗪小基）-6-氯-2,3-二氫-苯并 [1，4]嚼嗅-4-羧酸苄酯（64〇毫克，丨.32毫莫耳）之乙醇（1〇毫升） 溶液在Pd/C上，於50 psi下氫化12小時。以過濾移除觸媒且 濃縮濾液’獲得淡黃色固態4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁酯（35〇毫克，84%)。MS: = 32〇。 同樣的製備以下化合物： 4-(6-甲氧基_3;4-二氳-2H-苯并[1，4]噁嗪_8_基）-哌嗪-1-羧 酸第三丁酯； 4-(6-氟-3斗二氣-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪-1-羧酸第 84916 -45 - 1258479 三丁酯；及 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪冬基卜哌嗪 4_(6-第三丁 基_3,4_二 複酸第三丁酯。 步騾4
:(甲&石只驢基-苯績酉盈基）-8- 口展嗪-1-基-3 4-二氣-2H-笨 并[M]噁嗪 5 了氧中’將L甲坑續醒基-苯績醯氯（80毫克，〇·314毫莫 耳）以小I添加於含Μ6-氯_3,4_二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-8-基）_ 辰禾1焱酸第三丁酯（101毫克，0.285毫莫耳）及吡啶（5〇毫克 1 0.628 ^ | 且 \ j. _ ^ 斗）足二鼠甲燒（2 φ升）冰冷溶液中。在周圍溫度 下丨·5】時後加水。使層分離且以飽和碳酸氫鈉溶液（20毫 升）洗務有機相，經脫水（Na2S04)及濃縮，獲得油狀4-[6-氯4-(3-甲:k %驢基-苯磺醯基>3,4_二氫_2江苯并[丨冽噁嗪各基]-哌 嗔小叛酸第三丁酯（150毫克，91%)。 將粗物質溶於乙醇（1毫升）中，且以含10%氯化氫之乙醇 >容液（1毫升）處理。使混合物在蒸汽浴中加熱15分鐘。冷卻 至周圍溫度時沈澱出白色結晶。收集固體並以冷卻甲醇洗 務。真空乾燥，獲得白色粉末狀6_氣斗(3_甲烷磺醯基-苯磺 酿基）各哌嗪+基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪鹽酸鹽（130毫克 ’ 95%) 〇 MS: ΜΓΤ二 472。Μ.ρ· 147.2-153〇C 0 84916 -46- 1258479 同樣的，但以適當之芳基磺醯氯置換3-甲基磺醯基-苯磺 醯氯，接著使用三氟乙酸去保護，製備下列化合物： 6-氯-4-(3-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 412。 6-氯-4-(2,4-二氟-苯磺醯基哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 430。 6-鼠-4-(2,3-二鼠-私續廳:基）-8-口辰唤-1-基-3,4-二氮-2H-苯并[1，4] 口惡嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+二463。 6-鼠-4-(2-鼠-4-鼠-冬續酉盈基）-8-喊嗔-1-基-3,4-二氯-211-苯并[1，4] 噁嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 447。 6-鼠-4-(5-氣-2-甲基-表續驗基）-8-旅嗅-1-基-3，4-二氮-2H-苯并 [1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+二447。 6-鼠-4-(5-鼠-奈-1-橫廳:基）-8-p底嗅-1-基-3,4-二氮-2H-苯并[1，4]口惡 嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 479。 6-鼠-8-0辰嗦-1-基-4-卜奎p林-8-續SM基）-3,4-二氯-2H-苯并[1，4]嗔口秦 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 445。 6-氣-4-(異峻淋_5_續S盈基）-8-17辰嗓-1-基-3,4-二鼠-2H-苯并[1，4] 口惡 嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 445。 2-(6-氯-8-口辰口秦-1-基-2,3-二氯-苯并[1，4]嗔口秦-4-石黃廳:基）-宇腊’ 三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 419。 6_氯-8-哌嗪-1-基-4-(嘧吩-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。 4-(冬并[1，2,5] ρ塞-一 α坐-4-續® 基）-6-鼠-8-1:7辰嗅-1-基-3，4-二氮-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 452。 84916 -47 - 1258479 6-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑_4-磺醯基>8·哌嗪_丨_基_3,4_二氫-2H_苯 并[1，4]鳴、嗦’二氟乙酸鹽。jyjs: =398。 6-氯-4-(5-氯吩-2-磺醯基旅嗪小基_3,4_二氫_2H-苯并[μ] 口惡嗪，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 。 Μ苯并[l，2,5；h号二吐|磺醯基）冬氯|哌嗪+基妙二氫_肌 豕并[M]嗔嗪’二氟乙酸鹽。ms: MH+ = 436。 6-氯-4-(4-甲烷磺醯基-苯磺醯基）_8_哌嗪_丨_基_3,4_二氫-況_苯 并[1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽。 同樣的，但以N-甲基哌嗪置換步驟2之哌嗪小羧酸第三丁 酯，且在步騾4中使用適當之芳基_或雜芳基_氯化物，接著 以HC1去保護，製備下列化合物： 6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基）_4-(萘磺醯基）-3,‘二氫_2H-苯并 [1，4]噁嗪，鹽酸鹽。MS: MH+ = 457。 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）_8-(4-甲基-喊嗪-μ基）_3,4_二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪，鹽酸鹽。MS: MH+ = 425。 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基)各(4-甲基-哌嗪-μ基)-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪亦藉由使6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪在水性條件下，於NaBH(OAc)3存在下， 與甲醛反應製備。依同樣方式，6-氯-8-(4-甲基-喊嗪-μ基）_ 4-(莕-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪亦藉由使6_氯各 (莕-1-磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪甲醛水 溶液及NaBH(OAc)3反應製備。 同樣的’但以4- (3,4-二氫-2H-苯并[1，4] π惡唤-8-基辰p秦_ 1 _竣 酸第三丁酯置換4-(6-氣-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪|基）_旅 84916 -48 - 1258479 竣酸第三丁醋，且以適當之芳基-或雜芳基-績醯氯置 哭3·甲基磺醯基_苯_ ’接著使用含三氟乙酸或熱藥酸 义乙醇去保護，製備下列化合物： 4♦氯·苯《基)_8_料]_基_3,4_二氫.笨訊攸秦，三 氟乙酸鹽。MS: MH+二390。 4-(3-氯-苯績酿基)如底嗪〈·基_3,4_二氯.苯并阶惡嗓，三 氟乙酸鹽。MS: MH+二390。 4-(3,4- 一氯-苯石黃驢基）-8-口底口表1 1 广 矣 ^ J取蚕小基~3,4-二氫苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+二4¾。 4-(2,3-二氯-苯磺醯基）_8_哌嗪+基_3,4_二氫_2h-苯并[丨,4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 4-(2,6-氯-苯石黃廳基）各口展口秦1 | ^ )π禾+基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪， 三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 4, (2,4-二氯-苯石夤酉蠢基）各口危夫 J瓜秦+基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 4-(3,5-二氯-苯續酿基)_8_„辰嗪+基_3,4_二氯.苯并_嗔嗔 ，三氟乙酸鹽。MS: MH+ = 429。 ：‘ 4_(4一 —:續酉盈基）各口辰嗪-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡嗔 ’ 一'藏》乙 ^^鹽。M5: ]VQ~J+ ==： 429。 8_哌嗪小基_4十奎啉_8-磺醯基>3,4-二氫-2H-苯并[丨,4]噁嗪，三 氟乙酸鹽。MS: MH+二411。 4-苯石黃醒基-8-口辰口秦-1-其. 禾i卷ο，Φ·二氫苯并[Μ]噁嗪，鹽酸鹽 白色♦刀末 MS. ΜΗ = 360。Μ.ρ. 235.8-239.5Χ：。 4-(2-鼠-冬橫驢基）-8· 口瓜嗔1並 ；取蚕+基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪，鹽 84916 -49- 1258479 酸鹽，白色粉末。MS: ΜΗ、390。Μ.ρ. 246·9-248_8ΐ：。 4-(3-敦-苯績睡基）-8-喊嗪+基_3,4_二氫-2Η_苯并[u]噁嗪，鹽 酸鹽，白色粉末。MS: ΜΗ、378。Μ·ρ. 186.6-187.9t：。 4-(2-氟-苯磺驢基）|哌嗪小基_3,4_二氫_2Η_苯并[丨，4]噁嗪，鹽 酸鹽’白色粉末。MS: ΜΗ+= 378。Μ.ρ· 258.7-259.4t：。 斗-斤甲燒橫酉盈基-苯磺醯基^哌嗪+基^心二氫^-苯并以^] 嗔嗪’鹽酸鹽，白色粉末。MS: ΜΗ+= 438。Μ.ρ. 193.9-203.8°C。 4-(2-甲烷磺醯基-苯磺醯基>8_哌嗪基_3,4_二氫-2H—苯并Re # 嗔嗔’鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+= 438。Μ·ρ· i68.7-171.9°C。 4-(2,3-二氯-苯磺醯基）各哌嗪小基_3,4_二氫-2H-苯并以⑷噁嗪 ’鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+= 429。M.p. 266.9-271.9°C。 2-(8-旅嗅-1-基-2,3-二氫-苯并[ι，4]噁嗪_4_磺醯基）-酚，鹽酸鹽 。MS: MH+374 〇 4-(2-甲氧基•苯磺醯基）各哌嗪小基^，^二氫_2H-苯并[1，4]噁嗪 ，鹽酸鹽。MS: MH+= 388。 6-哌嗪-1-基-4-(4-哌嗪小基-苯磺醯基）·3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁 i 嗪，鹽酸鹽。MS: MH+= 443。 2-(8-喊嗔-1-基-2,3-二氫-苯并[ι，4]噁嗪-4-磺醯基）-苄醯胺。 依同樣方式，但以8-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸芊酯 及甲基哌嗪分別置換步驟2中之8-溴-6-氯-2,3-二氫-苯并[1，4] 噁嗪-4-羧酸苄酯及哌嗪+羧酸第三丁酯，接著在步驟4中 使用適當之芳基磺醯氯，接著去保護，製備下列化合物： 4-(3-甲燒％驗基-苯績基）-8-(4-甲基-口辰嗓-1-基）-3,4-二氫-2凡 苯并[1，4]噁嗪，鹽酸鹽。MS: MH+ 451。 84916 -50- 1258479 4_笨磺醯基-8_(4_甲基-哌嗪小基）_3,4_二氫_2H_苯并[Μ]噁嗪， 鹽酸鹽。MS: MET 372。 (2氟"禾，驢基）-8-(4-甲基底嗔-1-基）-3,4-二氫_2H-苯并[1，4] 嚼嘻’鹽酸鹽。MS: MH+ 390。 依同k方式，但以‘(6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔嗪-8-土）辰秦小羧酸第三丁醋置換4-(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡 1氺基）哌嗪+羧酸第三丁酯，且以適當之芳基-或雜芳基-/、酉达氯置換3-甲基續醯基-苯續醯氯，接著使用乙醇中之三 氣乙酸或熱鹽酸去保護，製備下列化合物： 4-(2-氟-苯磺醯基）冬甲基各哌嗪+基-3,4_二氫_m-苯并噁 嗪’三氟乙酸鹽，MS: MH+ 390。 2-(6-甲基各哌嗪小基_2,3_二氫-苯并[μ]噁嗪_4_磺醯基芊腈 ’二氟乙酸鹽，MS: MH+ 397。 &甲基各哌嗪+基-4十塞吩-2-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪’三氟乙酸鹽，MS: MH+ 379。 6-甲基-8_哌嗪-1-基斗卜奎啉各磺醯基）-3,4_二氫-2H-苯并[丨⑷噁 嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 424。 4-(3-氟-苯磺醯基）-6-甲基各哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗅，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 390。 4-(2,4-二氟-苯磺醯基）_6_甲基-8_哌嗪小基-3,4-二氫_2H_苯并 [1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 408。 4-(2-氯-4-氟-苯磺醯基>6_甲基_8_哌嗪小基_3,4_二氫·2H_苯并 [1，4]鳴、嗅’二氟乙酸鹽，]\^8:]\4^1+ 425。 4-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基）_6_甲基|哌嗪小基-3,4_二氫_2H-苯 84916 -51 - 1258479 并[I，4]噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 404。 4-(異喹啉-5-磺醯基）冬甲基|哌嗪基二氫-2H_苯并⑷ 口惡唤，三氟乙酸鹽，]y[S: MH+ 424。 6-甲基-4-(1·甲基-1H-咪唑_4_磺醯基）各哌嗪+基_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 376。 4-苯磺醯基-6-甲基-8_哌嗪小基_3,4_二氫-2乩苯并[丨州噁嗪， 三氟乙酸鹽。 4-(2-鼠-本石買廳:基）-6-甲基-8-喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 口惡 嗪，三氟乙酸鹽。 2-(6-甲基-8-哌嗪+基_2,3_二氫_苯并[丨，4]噁嗪+磺醯基）_驗， 三氟乙酸鹽。 依同樣方式，但以4-(6-甲氧基-3,4二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-喊嗪小羧酸第三丁酯置換4_(6_氯_3,4_二氫_2沁苯并[Μ]嗔 嗪-8-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯，且以適當之芳基-或雜芳基_ 磺醯氯置換3-甲烷磺醯基-苯磺醯氯，接著在乙醇中使用三 氟乙酸或熱鹽酸去保護，製備下列化合物： · ‘(2-氟-苯續驢基)-6-甲氧基-8-喊嗪-ΐ_基_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 噁嗪，鹽酸鹽，MS: ΜΗ+ 406。 4-苯％ gf基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗔 ，鹽酸鹽，MS: MH+ 388。 4-(2,3-二氫-苯并[丨，4]噁嗪各磺醯基）冬甲氧基哌嗪小基_3/μ 一氫-2Η-苯并[1，4]鳴·嗅，鹽酸鹽，]VIS: ΜΗ+ 447。 6-甲氧基-4-(荅-1-績醯基）-8-峰p秦-1-基_3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 口惡 嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 439。 84916 -52- 1258479 ‘(2-氯-苯、Si^基）木甲氧基_8_哌嗪+基-以-二氫_2H-苯并[μ] 噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 423。 4-(3-氯-笨磺驢基甲氧基|哌嗪+基_3,4_二氫-2H_苯并[μ] 噁嗪，三氟乙酸鹽，MS: MH+ 423。 4_(5_氟冬甲基-笨磺醯基）冬甲氧基I哌嗪—I—基-以-二氫_2H_ 苯并[l，4；h惡嗪’三氟乙酸鹽，MS: MH+ 420。 6-甲氧基各哌嗪-1-基_4_(甲苯冬磺醯基）_3,4_二氫_2H-苯并卩⑷ 口惡嗔’二氟乙酸鹽，]V[S: MH+ 402。 依同樣方式，但以4-(6-氟-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪-1-羧fe第三丁酯置換4_(6_氯_3,4_二氫_2H_苯并[^]噁唤_ 8-基）-哌嗪-1-羧酸第三丁酯，且以適當之芳基-或雜芳基-磺 氯置換3-甲燒磺醯基-苯磺醯氯，接著使用在乙醇中之三 氟乙敗或熱鹽fet去保護，製備下列化合物： 6-氟-4-(2-氟-苯磺醯基）本哌嗪小基_3,4_二氫_2H•苯并[丨，4]噁嗪 ，鹽酸鹽，MS: MH+ 394。 4-苯磺醯基-6-氟-8-哌嗪-μ基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，鹽 酸鹽，MS: MH+ 376。 4-(2,3-二氫-苯并[1，4]二噚二烯_6_磺醯基）各氟各哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，鹽酸鹽，MS: MH+ 434。 依同樣方式，但以4-(6-第三丁基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁酯置換‘(6-氯-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-8-基）-哌嗪小羧酸第三丁酯，且以適當之芳基_或 雜芳基-續·氯置換3-甲燒續g蠢基-苯續g盘氣，接著使用在乙 醇中之三氟乙酸或熱鹽酸去保護，製備下列化合物： 84916 -53 - 1258479 6-第三丁基-4-(2-氟-苯續酸基）-8-4嗅-1-基-3，4-二氫-2H-苯并 [1,4]噁嗪，鹽酸鹽，MS: MH+ 433。 依同樣方式，但以4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔嗪-6-基X 嗪-1-瘦酸第三丁 @旨置換4-(6-氯二氫-2H-苯并[1，4] r惡嗪-8-基）-喊嗪-1-複酸第三丁酯，且以適當之芳基續St氯置換3-甲 基續醞基-苯續驗氯，製備下列化合物· 4-(3-氯-苯績基）-6-♦口秦小基-3,4-一氫-2H-苯并[1，4]ρ惡嘻， 鹽酸鹽，mp: 192.3_201.0。(3, MS: ΜΗ+ = 390。 4-(2_氯-苯續醯基）-6-喊嗓-1-基-3，冬二氫-2H-苯并[1,4]鳴、嗪， 鹽酸鹽，mp: 180.l-186.rc，MS: MH+ = 390。 4-(4-氯-苯磺醯基>6_哌嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪， 鹽酸鹽，MS: Mtf = 390。 6-哌嗪-1-基冰(4-哌嗪小基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪，鹽酸鹽，MS: MH+ = 440。 實例2
84916 -54- 1258479 N [3 (8-哌嗪小基-2,3_二氫-苯并[I，#]噁嗪_4_磺醯基）·笨基]_甲 烷磺醯胺之合成 步驟1
在氮氧中’和3-硝基-苯橫醯氯（122.9毫克，0.55毫莫耳）以 小T添加於含4-(3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基）哌嗪+羧酸 第二丁酯（161毫克，0.504毫莫耳）及吡啶（88毫克，U1毫莫 耳）之一氯甲fe (2晕升）冰冷卻溶液中。在周圍溫度下〇.5小 時後加水。分離有機相，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）洗 滌，經脫水（NaAO4)且濃縮，獲得油狀4_[4_(3_硝基-苯磺醯 基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪各基卜哌嗪小羧酸第三丁酯 (260 毫克）。MS: MH+ = 505。 步驟2 · 〇
N、 07/ 〇 ·· + N. ’〇 。又 OXu。X7 在大氣壓下，使含程序a之粗產物之乙醇溶液（5毫升）在 10% Pd/C (50毫克）上氫化0.5小時。以過濾移除觸媒，且濃縮 濾液，獲得白色固體4_[4_(3_胺基_苯磺醯基）_3斗二氫H 并[1，4]噁嗪本基 >哌嗪小羧酸第三丁酯（15〇毫克）。: 84916 -55- 1258479 二 475。 步驟3
在I氣下，將含甲㈣喊 曱烷（〇·5毫升）溶液滴 人。、毛克，〇.64晕莫耳）之二氯 ，031毫莫Jf： 〇万、5 ^序b中製備之粗物質（145毫克 •“旲耳)及二乙胺(65毫克 毫升）冰冷卻溶液中。在 毛旲耳）《一軋甲；兀（2 。使 > 分離。。 /嚴度下1小時後，加水（2毫升） 使二，顿目以水(2毫升)洗務，經濃 縮，獲得油狀4-[4-(3-二甲&石生綠甘 甲70只酉进基胺基苯磺醯基）-3,4-二氫- 2H-苯并阶惡嗔各基㈣嗔]邊酸第三丁酿⑼毫克，洲）。 以2N氫氧化納（1写升）處理含上述中間物之四氯咬喃溶液 0毫升）。12小時後，添加乙酸乙酉旨〇〇毫升）。使層分離， 經脫水（Na2S〇4)且濃縮。如上述步驟4中所述般去保護，獲 得灰白色粉末狀N- [3-(8-哌嗪+基二氫-苯并[丨，4]噁嗪冰 石買驗基）-苯基]-甲續驗胺（25毫克，3〇〇/())。MS: MH+ = 453。 M.p. 158.5-163.5〇C。 依同樣方式，但以2-硝基-苯磺醯氯置換 > 硝基-苯磺醯氯 ，製備N-[2-(8-喊唤小基_2,3·二氫-苯并[丨，4]噁嗪-4-續醯基）-苯 基]-甲烷磺醯胺。 實例3 該實例說明使用以下所列反應圖製備式I化合物之方法： 84916 -56- 1258479
8-溴邻-氯-苯續酿基）_6_甲基_3,4_二氫_班_料[外惡嗔之 旦在氮氣中，將4_氯-苯磺醯氯（560毫克，2.65毫莫耳）以小 』加方、3 8-廣-6-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]嚼嗔（55〇毫克， 2.41毫莫耳）及吡啶（381毫克，4.82毫莫耳）之二氯甲烷（2〇毫 升）冰冷卻溶液中。在周圍溫度下12小時後加水。使層分離 。有機相以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）洗滌，經脫水 (NajO4)且濃縮，獲得固態標題化合物（82〇毫克，84%)。樣 品自乙醇再結晶。MS: M+ = 40卜 M.p_ 143.0-145.1°C。· 同樣的，以8-溴-6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪或8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪置換8_溴各甲基·3,4-二氫-2H-苯并[μ] 噁嗪，且使用適當之芳基磺醯氯，製備下列化合物： 8-溴-4-(3,4-二氯-苯磺醯基）冬甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，白色粉末。MS: M+ = 435。M.p. 150-151。(：。 4-苯磺醯基-8-溴各氯-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪。MS:M+=387。 8-溴-6-氯-4-(2-氯-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，白色 固體。MS: M+ = 422 ° 8-溴-6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，白色 84916 -57- 1258479 固體。MS: M+ = 405。 8-溴-6-氯-4-(萘-i_磺醯基）_3,4_二氫·2Η-苯并[i，4]噁嗪，白色固 體。MS: M+ 二 437。 8-溴-4-(3-氯-苯磺醯基）_3,4_二氫-2H_苯并[丨⑷噁嗪，油狀且靜 置後固化。 步騾2
万法A ··心(4-氯-苯磺醯基）-6-甲基-8-哌嗪小基-3,4-二氫_2H_苯 并[1，4]噁嗪之合成 於三頸瓶中加入參（二苄叉丙酮）二鈀（〇)(91毫克，〇〇〇ι毫 莫耳，2莫耳❶7° Pd)、（±)-2,2，-雙（二苯基膦基）-1，1，_聯萘（15·5 愛克，〇·025毫莫耳，5莫耳％)及第三了氧化鈉（67毫克，〇·7 笔旲耳），且以氮氣沖洗。添加含8_溴斗(4_氯_苯磺醯基）_6_ 甲基;3,4-二氫_2乩苯并[Μ]噁嗪（201毫克，0.5毫莫耳）及哌嗪
使混合物在95 °C (129毫克， 莫耳）之甲苯（5毫升）溶液。
目乙醇-氫氯酸製備鹽酸鹽。敝 掉18小時。使混合物冷卻至室溫，置於乙酸乙 。有機相以水（2X20毫升）洗滌且以10%鹽酸水溶 卒取。合併之水性萃取亦以固態氫氧化鉀鹼 ;酸乙酯（2 X 20毫升）萃取。合併之有機萃取液經 =408 〇 M.p. 147.9- )過濾且濃縮，獲得油狀標題化合物（163毫克， 乙酉手-氫氯酸製備鹽酸鹽。MS: mh、4〇 152.9°C。 84916 -58- 1258479 依同樣万式，使用適當之芳基_及雜芳基_磺醯氣，製備 下列化合物： 4-(3,4-二氯-苯磺醯基）冬甲基_8_哌嗪+基_3,4_二氫-2沁苯并 [1，4]噁嗪，白色粉末。MS: ΜΕΤ 二 442 Q M_p 257_261t：。 4-(4-氯-苯磺醯基）各(3,5_二甲基_哌嗪小基）各甲基_3,4_二氫_ 2乩苯并[M]噁嗪，灰白色固體。MS·· MH+ = 436。Μ·ρ. 171.8-185.8〇C。
方法B · 4-苯％醯基木氯-8-唆嗪基_3,4·二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪之合成 方、一颈瓶中加入+(二爷叉丙酮）二鈀⑼(6·4毫克，⑽毫 莫耳，2莫耳％ Pd)、消旋_2,2，-雙（二苯基膦基）-U，-聯莕（10.8 毫克’ _7毫莫耳，5莫耳％)及第三丁氧化納（47毫克，〇·48 笔莫耳），且以氮氣沖洗。添加含4_:苯磺醯基各溴_6_氯_3,4_ :虱-2Η-苯并[以]噁嗪（165毫克，〇 35毫莫耳）及哌嗪小羧酸 第三丁酯（7U毫克，0.38毫莫耳）之甲苯（2毫升）溶液。使混 合物在95°C下加熱且攪拌12小時。使混合物冷卻至室溫，置 於乙酸乙酿中，經過濾且濃縮。粗物質切膠上（以己燒_ ^酸乙酯；7:3, v/v溶離）以管柱層析純化，獲得油狀‘沙苯 石只fe基-6-氯-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪_8_基）哌嗪_丨_羧酸第三 丁酯（129毫克，75%)。MS: _+= 494。將粗物質溶於乙醇〇 84916 -59- 1258479 毫升）中，且以含10%氯化氫之乙醇（1毫升）溶液處理。使混 合物在蒸汽浴中加熱15分鐘。冷卻至室溫後沈澱出白色結 晶。收集固體，以冷乙醇洗滌。在真空中乾燥，獲得白色 粉末狀4-笨續驢基-6-氯-8-喊嗔-1 -基-3，4-二氯-2H-苯并[1,4]p惡 嗪，鹽酸鹽（90 毫克，73%)。MS: MH+ = 394。M.p. 202-205°C。 依同樣方式’製備下列化合物。 6-氯-4-(2-氯-苯續驢基）-8-喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔唤 ，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+二 428。M.p.>250°C。 6-氯-4-(3-氯-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+= 428。M.p. 193.4-196.5t：。 6-氯-4-(2-氟-苯績醯基）-8-喊嗪小基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 ，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+二 412。M.p. 194.8-204.5t：。 6-氣冬（莕-1-績g盈基）各喊嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗔嗔， 鹽酸鹽，白色粉末。MS: 444。M.p. 273.7-276.6t：。 依同樣方式，以[1，4]二吖庚因小羧酸第三丁酯置換哌嗪_ 1-羧酸第三丁酯，且以8-溴4-(3-氣-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯 并[1，4]ρ惡1:7秦置換4-冬㉖g篮基〉臭氯-3,4·二氯-2Η-苯并[1，4] 口惡 嗪，製備下列化合物： 4-(3-氯-苯磺醯基）-8-[1，4]二吖庚因_1_基_3,4_二氫-2Η-苯并[1,4] 噁嗪，鹽酸鹽，白色粉末。MS: MH+二 408。M.p. 175.9-180.3t：。 實例4 該貫例說明製備8-溴-2,3-二氫-苯并[1，4]鳴、嗪之方法。
84916 -60- 1258479 使含2-(2,6-二溴-苯氧基）乙醯胺（9.3克，〇·〇3莫耳）之四氫呋 喃（100毫升）溶液加熱至回流，且於15分鐘内滴加硼燒-二甲 基硫醚（4.5毫升，0.045毫升）。3小時後，添加20毫升乙醇鹽 酸鹽（2Μ ’ 0_4莫耳）。使溶液回流3〇分鐘。冷卻至周圍溫度 _ 後’沉澱出白色固體，經過濾且以乙醚（2〇毫升）洗滌，獲得 2-(2,6-一漠-表氧基）乙胺，鹽酸鹽（7.25 克，73.3%)。MS: ΜΗ+二 294。Μ.ρ· 249.7-252.3t：。 於三頸瓶中加入參（二芊叉丙酮）二鈀（〇)汍37克，〇〇〇〇4莫_ 耳’ 2莫耳％?匈、（±)消旋_2,2，_雙（二苯基膦基聯莕（0.64 克’ 0.001莫耳，5莫耳％ Pd)及第三丁氧化鈉（2.7克，0.028莫 耳），且以氮氣沖洗。添加含2-(2,6-二溴-苯氧基）乙胺（6克， 0.02莫耳）之甲苯（50毫升）溶液。使混合物在95°C下加熱且攪 拌12小時。使混合物冷卻至室溫，置於乙酸乙酯中，經過 濾且濃縮。粗物質在矽膠上（以己烷-乙酸乙酯；7:3, v/v溶 離）以管柱層析純化，獲得油狀8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪（275毫克，48%)。自乙醇-鹽酸製備鹽酸鹽。MS: MH+二214 # 。M.p. 184.1_195.4〇C。 . 依據 Nugiel，David A_; Jacobs，Kim; Cornelius，Lyndon; Chang，Chong-Hwan; Jadhav，Prabhakar K.;等人；J.Med.Chem.: 40; 10; 1997: 1465-1474(該揭示在此提出供參考）提出之程序製備6_溴-3,4_二氫一 2H-苯并[1，4]噁嗪。實例1及2之程序中可使用6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪，獲得相對應之式I化合物。 實例5 該實例說明式I化合物之活體外輻射配位鍵結之研究。 84916 -61 _ 1258479 本發明化合物在活體外之結合活性係如下列般測定：酉己 位子親核性之重複設定係藉由自可穩定表現重組人類5-HT6 受體之HEK293細胞衍生之細胞膜中[3H]LSD之結合競爭進行 (Boess等人，神經藥物學（Neuropharmacology)，vol· 36 No· 4/5，pp 713-720，1997; Monsma等人，分子藥物學（Molecular Pharmacology)， vol_ 43, pp 320-327, 1993)。 所有測定均在37°C下，於250微升反應體積中，在含50 mM Tris-HQ、10 mM MgS04、0·5 mM EDTA、1 mM抗壞血酸之分析· 緩衝液中進行。含[3H]LSD (5 nM)、競爭配位子及薄膜之分 析管於37°C下在搖晃之水浴中中培養60分鐘，使用Packard 96 洞細胞收取器過濾於Packard GF-B板（預浸泡0.3% PEI)上，且 於冰冷卻之50 mM Tris-HCl洗滌3次。結合之[3H]LSD係使用 Packard TopCount，以每分鐘之輕射活化次數測定。 自結合位置取代[3H]LSD係藉由將濃度結合之數據導入4-參數對數方程式量化： 「 Bmax-基準值 ， _ 結合=基準值+ 1 +1 〇-伙子_H〇g/C5。） ^ 其中之Hill為Hill斜率，[配位子]為競爭輻射配位子之濃度， 且IC5G為輻射配位子產生之半-最大特定結合之輻射配物子 。特定結合之窗為Bmax與基準參數間之差異。 使用實例5之程序，試驗式I之化合物，且發現選擇性5-HT6拮抗劑。 84916 -62- 1258479 輻射配ϋ于數掉 名稱（Autonom⑧） 結構 實例 pKi 4-(2-氯-苯石夤醯基）-6-甲基 旅唤-1-基_3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 ch3 1 JT 9.3 4- (4-氯-苯續醯基）木甲基 旅嗔-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪 3 8.7 6-氯-4-(2-氯苯磺醯基）木哌 嗦-1-基-3,4-二氫-2H-苯并以，4] 噁嘻 Cl 3 8.9 4-(2-氯-苯續醯基）各旅嗪小 基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪- — 1 8.5 實例6 本發明化合物之認知提昇性可為動物認知之模型：標的 了解之作業模型。使用4個月雄性Wistar大鼠（CharlesRiver，紐 西蘭）。每日製備化合物，且溶於生理食鹽水中，且以三次 劑量試驗。在T1前60分鐘之投藥通常獲得ip•(注射體積1毫 升/公斤）。注射化合物後注射苜蓿鹼氫溴酸鹽3〇分鐘。在％ 隻大机上進行二相等之試驗群組，且以二實驗進行試驗。 劑量之試驗順序無規的決定。該實驗係使用雙重遮蓋方法 。標的了解試驗係如Ennaceur，A.，Ddac〇ur，j.，1988(大鼠記憶之 神經生理研究之新穎一次試驗）所述般進行。丨··行為數據 ° Behav. Brain Res. 31，47-59 ° 84916 -63 -
Claims (1)
- 丨\1益8刺912575號專利申請案 @申請專； •利範圍替換本(95年4 月） 拾、申請專利範圍： 1 · 一種下式之化合物 u π(更)正本丨 R9 1 /Ν (R8R7C)2 \ck5k\ 21其醫藥接受性鹽或其前藥， 其中 瓜為〇至3之整數； 各η及p獨立為2或3之整數； υ為-s(q2)_或.士離，，其中Rl。為氫或低級烧基； 21 為 N ; 各R及R2獨立為氫或烧基； R為烷基、芳基、_烷基、雜環基或雜芳基； 各R4獨立為鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基或氰基， 其中 各R5、R6、R7及R8獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基或苄基。 2’如申請專利範圍第1項之化合物，其中m為0至2之整 數。 3·如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 11:1 為 0 或 1 ; 84916 1258479 η為2至3之整數，p為2; Y 為-S(〇2)-; Z1 為 N ; 各R1及R2為氫； R3為芳基或雜芳基； 各R4係獨立為鹵基、烷基或烷氧基； 各R5、R6、R7及R8係獨立為氫或烷基；且 R9為氫、烷基。 4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Z1 為N。 5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，該化合 物為下式：其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η、p 及 Υ 之定義如該申請專利範圍中之定義。 6.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，該化合 物為下式： 84916 -2- 1258479 R9 ! /N\ (R8R7C《 ,CR5R6)n N其中 Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r9、m、n、P 及 γ 之定義如該申請專利範圍中之定義。 7. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中η 及ρ為2。 8. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Υ 為-S〇2_。 9. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R1 及R2為氫。 10. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中各 R4係獨立為鹵基、烷氧基或烷基。 11. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中各 R4係獨立為氯、氟、曱氧基或曱基。 12. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中m 為1。 13. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R3 為芳基或雜芳基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為芳基。 15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為視情況經 84916 1258479 取代之苯基或視情況經取代之莕基。 16. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基或經 鹵化物取代之苯基。 17. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基 、4-甲氧基苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二 氯苯基、3-曱烷磺醯基胺基苯基、2-甲烷磺醯基苯基、 2-胺基甲醯基苯基、3-甲烷磺醯基苯基、4-甲烷磺醯基 苯基、3-氟苯基、莕基、2,4-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氣-4 -氟苯基、5 -氟-2-曱基苯基、5 -氯奈基。 18. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為4-氟-2-甲 基笨基、2-¾基苯基、4 -17辰嗦-1-基或2,3 -二氯苯并[1，4] 二崎二稀基。 19·如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。 20.如申請專利範圍第19項之化合物，其中係選自以下組 成之群： 6-弟二丁基-4-(2-氣-本石黃酿基）-8-娘嘻-1 -基-3，4-二氮_ 2H-苯并[1，4]噁嗪， 4-(2-氟-苯磺醯基）-8-(4-甲基-哌嗪-1-基）-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪， 6 -氣-4-(2 -氣-未石黃S&基）-8娘唤-1 -基-3,4 -二氮-2H -苯弁 [1，4]噁嗪， 84916 -4- 1258479 4-(2-氟-苯磺醯基）-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪， 4-(2-氟-苯磺醯基）-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪， 6-氯-4-(2-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪，及 4-(2-氟-苯磺醯基）-8-哌嗪-1-基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗅。 21. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R3為雜芳基。 22. 如申請專利範圍第21項之化合物，其中R3為視情況經 取代之異喹啉基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取 代之噻吩基、視情況經取代之苯并噻二唑基、視情況經 取代之咪嗤基或視情況經取代之苯并p号二σ坐基。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中R3為喹啉-8-基 、2 -ρ塞吩基、5 -氣遠吩-2-基、異峻琳-5-基、苯弁[1，2,5] 噻二唑-4-基、1-甲基-1Η-咪唑-4-基或苯并[1，2,5]吟二唑-4-基。 24. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中Υ 為-S 0 2 _ 0 25_如申請專利範圍第24項之化合物，其中R3為芳基或雜 芳基。 26.如申請專利範圍第24項之化合物，其中各R4係獨立為 鹵基、烧氧基或烧基。 84916 1258479 27. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中R1及R2為氫。 28. 如申請專利範圍第24項之化合物，其中η及p為2。 29_如申請專利範圍第24項之化合物，其中m為0或1。 30.如申請專利範圍第24項之化合物，其中Z1為N。 3 1 ·如申請專利範圍第30項之化合物，其中各R4係獨立為 幽基、烧氧基或烧基。 32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中Z1為N。 33. 如申請專利範圍第14項之化合物，其中R9為氫。 34. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中R5、R6、R7及 R8為氫。 35. 如申請專利範圍第31或32項之化合物，其中m為0。 3 6. —種製備如申請專利範圍第4項之化合物之方法，該方 法包括： (a)使下式之芳基鹵化物： [^QcRn (R、t 在偶合觸媒存在下，與下式之雜環基接觸： 平9 /N\ (rVc)2 (cr5^^ \ / N I Η 獲得下式之經雜環基取代之苯基： 84916 1258479 (R8R7C)2 (CR5R6)n \ / &jCRl咚 Λ 如 (b)使經雜環基取代之苯基去保護，獲得下式之去保護 之經雜環基取代之苯基： R9 (R8R7C)( '(CR5R6)n N / iXjcRiR2^ Λ 5; 及 (C)使去保護之經雜環基取代之苯基與下式之化合物接 觸： r3-y-w 獲得如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 Ri、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、η 及 p 之定義如 申請專利範圍第1項中之定義； W為活化基； R11為氮保護基，且 X1為鹵化物。 37, —種製備如申請專利範圍第4項之化合物之方法，該方 法包括： (a)使下式之經i化之芳基： 84916 1258479與下式之化合物接觸： r3-y-w 獲得下式之經鹵化苯基化合物：及 (b)使經鹵化之苯基化合物在偶合觸媒存在下，與 、 之雜環基化合物偶合： '式 R9 I 八 (R8R7C)2 (cr5r\ N / N I H 獲得如申請專利範圍第1項之化合物， 其中 Y、Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r9 m、n 及 p 之定義如申請專利範圍第1項中之定義； W為活化基；且 X為1¾化物。 38· 一種用於治療或預防因5-HT6激動劑而減輕之疾病之較 樂組合物，其包含治療有效量之至少一種如申請專利^ 84916 1258479 圍第 1 $ q i J項中任一項之化合物與一或多種醫藥接受性 載劑混合。 39. 40. 41. 42. 種如申請專利範圍第1至3項中任一項之一或多種化 口物於製造治療或預防因5_HT6激動劑而減輕之疾病之 醫藥之用途。 如申請專職圍第39項之㈣，其巾該錢包含cns 之失調。 如申請專利範圍第39項之用途，其 病、精神分裂、躁鬱症、神經性疾病 力不集中、帕金森症、肌萎縮性脊髓 海默症及Huntington，s症。 中该疾病包含精神 、記憶失調、注意 側索硬化症、阿茲 如申請專利範圍第39項之用途 道之失調。 其中該疾病包含腸胃 84916 -9-
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