CN100429206C - 作为5－ht6调节剂的苯并嗪衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)的具有5-HT6受体亲和性的化合物、其可药用盐或其前体药物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Z1、m、n和p如文中所定义。本发明也提供了包含式(I)化合物的组合物、使用式(I)化合物的方法以及制备式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及苯并噁嗪衍生物和相关组合物、用作治疗剂的方法以及其制备方法。
作为大脑里的一种主要调控性神经递质的5-羟色胺(5-HT)神经递质的作用，是通过许多称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的受体家族介导。基于大脑中高水平的5-HT6受体mRNA，已经阐明，5-HT6受体可能在中枢神经系统疾病的病理学和治疗上起重要作用。特别地，已经确认5-HT6选择性配体在治疗某些CNS疾病，例如帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫症、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆增强)、睡眠障碍、饮食障碍例如厌食症和贪食症、惊恐发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、戒除例如可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮杂
类药物滥用、精神分裂症、以及与脊髓损伤和/或头部伤害相关的病症例如脑水肿有潜在的用途。此类化合物也期待在治疗某些肠胃(GI)疾病例如功能性肠障碍有用。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页，D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327，A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5，和A.J.Sleight等，SerotoninID Research Alert，1997，2(3)，115-8。
虽然已经发现了一些5-HT6调节剂，但对于可用于调节5-HT6的化合物的需要仍然存在。
本发明的一个对象是：(i)下式化合物：
其可药用盐或其药物前体，
其中
m是从0到3的整数；
n和p各自独立地是2或3；
Y是-SO2-或-SO2-N(R10)-，其中R10是氢或低级烷基；
Z1是CH或N；
R1和R2各自独立地是氢或烷基；
R3是烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或杂芳基；
R4各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、SO2Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-SRb、-N(Rb)-C(＝O)-Rc、-C(＝O)-Rb、或-N(Rb)-SO2-Ra，
其中，
Ra独立地是烷基或卤代烷基，以及
Rb和Rc各自独立地是氢、烷基，或卤代烷基，
R5、R6、R7和R8各自独立地是氢或烷基；以及
R9是氢、烷基环烷基、环烷基烷基或苄基；或R9和R5、R6、R7或R8之一一起和与它们相连的原子形成具有5到7个环原子的杂环氨基环
本发明其它对象是：
(ii)(i)的化合物，其中m是0到2的整数。
(iii)(i)的化合物，
其中
m是0或1；
n是2到3的整数，p是2；
Y是-S(O2)-；
Z1是N；
R1和R2各自是氢；
R3是芳基或杂芳基；
R4各自独立地是卤素、烷基或烷氧基；
R5、R6、R7、和R8各自独立地是氢或烷基；以及
R9是氢、烷基。
(iv)根据(i)到(iii)任意其中之一的化合物，其中Z1是N。
(v)根据(i)到(iv)任意其中之一的下式化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和Y如所述权利要求定义。
(vi)根据(i)到(iv)任意其中之一的下式化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和Y如所述权利要求定义
(vii)根据(i)到(vi)任意之一的化合物，其中n和p是2。
(viii)根据(i)到(vii)任意之一的化合物，其中Y是-SO2-。
(ix)根据(i)到(viii)任意之一的化合物，其中R1和R2是氢。
(x)根据(i)到(ix)任意之一的化合物，其中R4各自独立地是卤素、烷氧基或烷基。
(xi)根据(i)到(x)任意之一的化合物，其中R4各自独立地是氯、氟、甲氧基、或甲基。
(xii)根据(i)到(xi)任意之一的化合物，其中m是1。
(xiii)根据(i)到(ix)任意之一的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
(xiv)根据(xiii)的化合物，其中是R3芳基。
(xv)根据(xiii)或(xiv)的化合物，其中R3为任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。
(xvi)根据(xiii)到(xv)任意之一的化合物，其中R3是苯基或卤素取代的苯基。
(xvii)根据(xiii)到(xvi)任意之一的化合物，其中R3是苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲基磺酰基氨基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-氟苯基、萘基、2，4-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基，5-氟-2-甲基苯基、5-氯萘基。
(xviii)(xiii)到(xvii)任意之一的化合物，其中R3是4-氟-2-甲基苯基、2-羟基苯基、4-哌嗪-1-基或2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基。
(xix)根据(i)到(xvii)的化合物，其中R3是苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。
(xx)根据(xiii)的化合物，其中R3是杂芳基。
(xxi)根据(xx)的化合物，其中R3为任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹啉基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的苯并噻二唑基、任选地被取代的咪唑基、或任选地被取代的苯并噁二唑基。
(xxii)根据(xxi)的化合物，其中R3是喹啉-8-基、2-噻吩基、5-氯噻吩-2-基、异喹啉-5-基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、1-甲基-1氢-咪唑-4-基，或苯并[1，2，5]噁二唑-4-基。
(xxiii)根据(i)到(iii)任意之一的化合物，其中Y是-SO2。
(xxiv)根据(xxiii)的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
(xxv)根据(xxiii)或(xxiv)的化合物，其中R4各自独立地是卤素、烷氧基或烷基。
(xxvi)根据(xxiii)到(xxv)任意之一的化合物，其中R1和R2是氢。
(xxvii)根据(xxiii)到(xxvi)任意之一的化合物，其中n和p是2。
(xxviii)根据(xxiii)到(xxvii)任意之一的化合物，其中m是0或1。
(xxix)根据(xxiii)到(xxviii)任意之一的化合物，其中Z1是N。
(xxx)根据(i)到(iii)任意之一的化合物，其中R3是芳基或杂芳基。
(xxxi)根据(xxx)的化合物，其中R4各自独立地是卤素、烷氧基或烷基。
(xxxii)根据(xxxi)的化合物，其中Z1是N。
(xxxiii)(xiv)的化合物，其中R9是氢。
(xxxiv)(xxxi)的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。
(xxxv)所要求的(xxxi)或(xxxii)的化合物，其中m是0。
本发明也提供了制备式I化合物、包含式I化合物的组合物的方法和使用式I化合物的方法。
除非另作说明，在本申请中，包括在说明书和权利要求书中，用到的下列术语，具有下面给出的定义。必须说明的是，当在此说明书和后附权利要求书中使用时，除非本文清楚地另作规定，单数形式的“a”、“an、”和“the”包括复数指代。
“激动剂”指增强另一化合物或受体部位的活性的化合物，或换言之，如本领域技术人员公知并例如在Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第七版”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada；1985中定义的。
“烷基”指的是单价直链或支链饱和烃部分，它仅由碳和氢原子组成，具有一到十二个碳原子。“低级烷基”指一到六个碳原子的烷基基团。烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等等或在这里特别举例说明的那些基团。
“亚烷基”指一到六个碳原子的直链饱和二价烃基或三到六个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、2，2-二甲基乙稀基、1，2-亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等等或在这里特别举例说明的那些基团。
“烷氧基”指式-ORZ部分，其中RZ是如在此定义的烷基部分。烷氧基部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等等，或为在这里特别举例说明的那些基团。
“拮抗剂”指减小或阻碍其它化合物或受体部位活性的化合物，或换言之，如本领域技术人员公知以及例如在Goodman和Gilman的“治疗学的药理学基础，第七版”第35页，Macmillan Publ.Company，Canada；1985中定义的。
“芳基”指由单-或双环的芳香环组成的单价环芳香烃部分。芳基可以任选地被一个、两个或三个，优选一个或两个取代基取代，除非另外特殊说明，其中每个取代基独立地是羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫羟基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、硝基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、哌嗪基或哌啶基。芳基部分的实例包括但不限于任选地被取代的苯基和任选地被取代的萘基等或那些在此特别举例说明的基团。
“环烷基”指由单-或双环组成的单价饱和碳环部分。环烷基可以任选地被一个或多个取代基团取代，除非另外特别说明，其中每一取代基各自独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等或那些在此特别举例说明的基团。
“环烷基烷基”指式-R′-R″部分，其中如此处定义的一样，R′是亚烷基，R″是环烷基或那些在此特别举例说明的基团。
“疾病状态”指任何疾病、病症、症状或适应症。
术语“卤”和“卤素”在此可以交替使用，指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”指如此处定义的烷基，其中烷基的一个或多个氢被相同或不同的卤素取代。典型的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(如-CF3)等，或那些在此特别举例说明的基团。
“杂芳基”指5到12个，优选5到10个环原子的单环或双环基团，具有至少一个芳香环并进一步包含一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，而剩余的环原子是C。杂芳基可任选地被一个、两个或三个，优选地一个或两个，最优选一个，取代基取代，除非另作特别说明，其中取代基各自独立地是羟基、氰基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺基、哌嗪基、哌啶基或羰基氨基，优选卤素或烷基。杂芳基部分的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、异吲哚基等或那些在此特别举例说明的基团。
“杂环氨基”指这样的饱和环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，且剩余的环原子形成亚烷基，或为那些在此特别举例说明的基团。
“杂环基”指这样的单价饱和部分，其由一到三个环组成，环中包括一、二或三个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基可以任选地被一个、两个或三个，优选一个或两个取代基取代，除非另外特别说明，其中每一取代基各自独立地是羟基、烷基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰胺基或羰基氨基。杂环部分的实例包括但不限于吗啡基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基等等，或那些在此特别举例说明的基团。
“离去基团”指在合成有机化学中含义通常与之相关的基团，即，在置换反应条件下可替换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基-或亚芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、硫代甲基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基、二卤代膦基氧基、任选地被取代的卞氧基、异丙基氧基、酰氧基等等或那些在此特别举例说明的基团。
“调节剂”指和靶相互作用的分子。此相互作用包括但不限于激动剂、拮抗剂等，如此处定义的。
“任选的”或“任选地”指随后描述的事件或情况可能但不必需发生，且此描述包括事件或情况发生或不发生的实例。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指在与之关联的被描述的反应条件下，溶剂是惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、嘧啶等。除非另外指定，用于本发明反应的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”指那些在制备一般是安全的、无毒性的，既不会在生物学方面也不会在其它方面令人不满意的药物组合物中有用，以及包括那些对兽用和人的药用用途是可接受的。
化合物的“可药用盐”指可药用的盐，如此处定义，其具有母体化合物的目标药学活性。这些盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐，其中无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟乙烷磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、己二烯二酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或当母体化合物中表现出来的酸性质子或者被金属离子，如碱金属离子、碱土离子，或被铝离子取代形成的盐；或与有机或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是从乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应该了解，所有提及的可药用盐包括如此处定义的同种酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
“前药”或“前体药物”指化合物的药理学非活性形式，此化合物通过施用于受试者后必须在体内新陈代谢，例如，通过生物体液或酶变为药理学活性形式的化合物以便产生目标药理学效果。前体药物在吸收前、吸收过程中、吸收后，或在特定部位产生代谢变化。虽然对于许多化合物代谢变化主要在肝脏中，几乎所用其它组织和器官，特别是肺，都能够进行不同程度的新陈代谢。化合物的前体药物形式可以被利用，例如，去提高生物利用度，提高受试者可接受性，例如通过掩盖或减少令人不愉快的特性例如苦味或肠胃刺激性，改变溶解性，用于例如作静脉内使用、提供延长的或持续释放或递送、易于制剂、或提供化合物的位点特异性递送。此处涉及的化合物包括化合物的前体药物形式。
“保护性基团”或“保护基团”指选择性阻碍多功能化合物中的一个反应活性部位的基团，这样以至于化学反应可以选择性地在另一没有保护的反应活性位点进行，这和合成有机化学中的意思通常相关。本发明的某些过程依赖保护基团来阻碍反应物中能起反应的氮和/或氧。例如“氨基保护基团”和“氮保护基团”可在此交换使用，指的是在合成过程中用于保护氮原子以避免不需要的反应的那些有机基团。典型的氮保护基团包括但不仅限于三氟乙酰基，乙酰氨基，苄基(Bn)，苄氧羰基(羰基卞氧基，CBZ)，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧基羰基(BOC)等等。本领域技术人员会知道为了容易除去和经受随后反应的能力选择基团。
“溶剂合物”指溶剂加成形式，包含化学计量或非化学计量数量的溶剂。一些化合物在晶体固体状态下具有捕获固定摩尔比例的溶剂分子倾向，因而形成溶剂合物。如果溶剂是水，形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇，形成的溶剂合物是醇合物。水合物通过一个或多个水分子和一种物质结合形成，其中水保持它的分子H2O状态，这种结合能形成一种或多种水合物。
“受试者”指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳纲的任一成员，包括但不仅限于人类、非人类灵长类例如黑猩猩属和其它猿类和猴种；耕畜例如牛、马、绵羊、山羊，和猪；家畜例如兔、狗，和猫；实验动物包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠，和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不仅限于鸟类等。“受试者”不指特别的年龄或性别。
“治疗有效量”指化合物的量，当施用给受试者治疗疾病状态时，足够对治疗此疾病状态产生效果。“治疗有效量”根据化合物、受治疗的疾病状态、其严重性或受治疗的疾病、受试者的年龄和相对健康状态、施用的途径和形式、参与的医生或兽医的判断和其它因素而不同。
术语“那些在上面定义的”和“那些在此处定义的”当涉及可变物时，参考该可变物的广义定义以及优选的、更优选的和最优选的定义(如果有的话)。
疾病状态的“处理”或“治疗”包括：(i)预防疾病状态，即促使疾病状态的临床症状在受试者上不发展，其中所述此受试者可能易受或倾向于产生此疾病状态。(ii)抑制疾病状态，即抑制疾病状态的发展或它的临床症状，或(iii)减轻疾病状态，即，促使疾病状态或临床症状暂时或永久的消退。
术语“处理”、“接触”和“反应”当涉及化学反应时指在合适条件下加入或混合两种或多种反应物以产生所需要的和/或目标产物。应当理解生产需要的和/或目标产物的反应可以不必从初始加入的两种反应物的化合直接产生，即，可以有一种或多种在混合物中产生的中间产物，其最终导致产生需要的和/或目标产物。
一般来说，在此申请中用到的命名法是基于AUTONOMTMv.4.0，一种用于生成IUPAC系统命名法的Beilstein Institute计算机化系统。在此出现的化学结构是用ISIS v.2.2生成。此处化学结构的碳、氮或氧上的任何开放化学价应该理解为表示氢原子的存在。
一方面，本发明提供下式化合物：
其可药用盐或其前体药物，其中
m是0到3的整数，优选地m是0或1；
n是2或3；优选n是2；
p是2或3；优选p是2；
Y是-S(O2)-或-S(O2)-N(R10)-，，其中R10是氢或低级烷基；优选地，Y是-SO2-；
Z1是CH或N；优选Z1是N；
R1和R2各自独立的是氢或烷基；优选地，R1和R2是氢；
R3是烷基、芳基、卤代烷基、杂环基，或杂芳基；优选地，R3是芳基或杂芳基；
R4各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、氰基、-SO2Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-SRb、-N(Rb)-C(＝O)-Rc、-C(＝O)-Rb，或-N(Rb)-SO2-Ra，其中
Ra各自独立地是烷基或卤代烷基，和
Rb和Rc各自独立地是氢、烷基或卤代烷基；
优选地R4各自独立地是烷基、卤素或烷氧基；更优选地R4各自独立地是氯、甲基或甲氧基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是氢或烷基或，优选地R5、R6、R7和R8是氢，以及R9是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基或卞基；或R9和R5、R6、R7或R8之一一起和与它们相连的原子形成具有5到7个环原子的杂环氨基环；优选地，R9是氢或烷基；更优选地，R9是氢。
应该理解为，本发明的范围不仅包含可能存在的不同异构体而且包括可能形成的异构体的不同混合物。此外，本发明范围也包含式I化合物的溶剂合物和盐。
在一个实施方案，式I化合物如下式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和Y是如文中定义的。
在另一个实施方案，式I化合物如下式：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和Y是如此处定义的。更明确地n是2，p是2，Y是-S(O2)-，且R1、R2、R5、R6、R7和R8是氢，式I化合物可以通过下式表现：
其中R3和R9是如此处定义的。
在一个特定的实施方案中，R3是芳基。优选地，R3是任选地被取代的苯基或任选地被取代的萘基。更优选地，R3是苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲磺酰基氨基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-氨甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-氟苯基、萘基、2，4-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-甲基-5-氟苯基或5-氯萘基。
在另一特定的实施方案中，R3优选地是苯基或卤-取代苯基。更优选地，R3是苯基、2-氯-取代苯基或2-氟-取代苯基。
在另一实施方案中R3是杂芳基。优选地，R3是任选地被取代的异喹啉基、任选地被取代的喹啉基，任选地被取代的噻吩基，任选地被取代的苯并噻二唑基，任选地被取代的咪唑基，或任选地被取代的苯并噁二唑基。更优选地，R3是喹啉-8-基、2-噻吩基、5-氯噻吩-2-基、异喹啉-5-基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑基-4-基，或苯并[1，2，5]噁二唑-4-基。
更多的，在此描述的优选基团的结合将形成其它优选实施方案。例如，在一特别优选实施方案中Z1是N，m是1，n是2，p是2，R3是2-氯苯基，Y是-SO2-，R4是氯，以及R5、R6、R7和R8是氢。如此，本发明中就包含了多种优选化合物。
依照本发明的式I代表性化合物在表1中展示，其确定了下面提供的相应实验实例。
表1
本发明另一方面提供包含治疗有效量的式I化合物和可药用载体的组合物。
本发明另一方面更提供了治疗受试者CNS疾病状态的方法，包括施用给受试者治疗有效量的式I化合物。优选地，此疾病状态包括精神病、精神分裂症、燥郁症、神经系统疾病、记忆障碍、注意缺陷异常、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病和亨廷顿氏舞蹈病。
本发明另一方面还提供治疗受试者胃肠道疾病的方法，包括施用给受试者治疗有效量的式I化合物。
本发明的另一方面提供生产式I化合物的方法。
本发明化合物可以通过在下面展示和描述的例证性的合成反应方案中描述的多种方法制造。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂一般既可来自商业厂商，例如Aldrich化学制品公司，或通过本领域技术人员公知的方法按参考书给出的流程：如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley &Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier科学出版社，1989，1-5卷及增刊；及Organic Reactions，Wiley &Sons：纽约，1991，1-40卷。下列合成反应方案仅仅是一些方法的例证性阐述，通过这些方法本发明化合物得以合成，对这些合成反应方案可以做各种修改以及建议本领域技术人员对这些修改参考本申请包含的内容。
如果需要，可使用常规的技术，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶化、色谱等等，对合成反应方案的起始原料和中间体进行分离和纯化。这些原料可以利用常规的方法表征，包括物理常数和光谱数据。
除非相反指定，在此描述的反应优选地在惰性环境下、大气压力、温度为约-78℃-约150℃，更优选约0℃-约125℃，最优选地和便利地约室内(或周围环境)温度，例如约20℃下操作。
在一个实施方案中，式I化合物，其中Z1是N，通过下式芳基卤化物
和下式杂环基
之间通过偶联反应制备，以生产杂环基取代的下式苯基：
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p是那些在此处定义的基团；X1是卤化物，优选溴；且R11是氮保护基团或-Y-R3(其中Y和R3是那些在此处定义的基团)
式II和III化合物之间的偶联反应一般是在惰性有机溶剂中，例如甲苯或二甲苯，存在偶联催化剂时操作。合适的偶联催化剂包括过渡金属催化剂譬如钯源(例如三(二亚卞基丙酮)钯(0)和醋酸钯)和合适的膦配体例如2，2′-双(二苯基膦基)-1-1′-联萘和3-邻甲苯基膦的混合物。在一些方案中，碱也需要加入到偶联反应中。合适的碱包括非亲核或位阻碱，例如碳酸盐、碳酸氢盐和金属叔丁氧化物(例如，叔丁醇钠和叔丁醇钾)。
式II和III化合物之间的偶联反应一般需要提高的温度，一般地约50℃-约150℃。优选地，偶联反应温度为约80℃-110℃。更优选地，约95℃。然而，应该理解为偶联反应温度不仅限于此。偶联反应温度依赖底物以及其它因素如偶联催化剂、各个成分的浓度等能有明显不同。
偶联式II和III化合物的反应时间依赖多种因素，例如那些上面提到的，也能有很大的不同。通常地，偶联反应时间为约5-72小时，优选约8-约15小时，一般的偶联反应时间约12小时。
偶联反应后，式IV化合物的保护基团R11用常规的去保护反应条件除去，以生产去保护的杂环基取代的下式苯基：
用于式IV化合物去保护的条件依赖保护基团R11的特性而有不同。合适的去保护反应条件为本领域技术人员所周知。参见，例如，有机合成中的保护性基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，纽约，1999，该书全部在此处引用作为参考。
式V经去保护的杂环基取代的苯基然后和式R3-Y-W化合物偶联，其中W是活化基团，以产生式I化合物。合适的活化基团W为本领域技术人员所周知。例如，当W是磺酰基(SO2)时，一般活化基团包括卤化物，优选氯化物。
将式V经去保护的杂环基取代的苯基和式R3-Y-W化合物反应的偶联条件可以包括碱。合适的碱包括弱亲核或非亲核碱，例如碳酸盐、碳酸氢盐、嘧啶和位阻叔胺，以及其它为本领域技术人员所公知的碱。
反应温度的依赖因素有多种，包括试剂的反应性。一般地，偶联反应温度为-78℃-室温。优选地，-78℃-约0℃。
备选地，式I化合物能通过将下式的卤化芳基：
和式R3-Y-W的化合物反应产生下式的卤化苯基化合物而得以制备：
偶联式VI化合物和式R3-Y-W化合物的反应条件与上面描述的用于偶联式V和相同活化偶联试剂的反应条件一样。
得到的式VII化合物为卤代苯基，其接着和下式杂环基化合物偶联：
在存在偶联催化剂时反应产生式I化合物。此反应条件与上面描述的用于偶联式II和式III化合物的条件一样。
产生式I化合物的更详尽的细节在实施例部分有描述。
本发明化合物具有选择性5-HT6受体亲和性，因此预期在治疗某些CNS疾病例如帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫症、强迫症、偏头痛、阿尔茨海默氏病(认知记忆增强)、睡眠障碍、饮食障碍例如厌食症和贪食症、惊恐发作、注意力缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、例如戒除可卡因、酒精、尼古丁、苯并二氮杂
类药物滥用、精神分裂症、以及和脊髓损伤和/或头部伤害相关的病症，例如脑水肿有潜在的用途。此类化合物也期待在治疗某些肠胃(GI)疾病例如功能性肠障碍有用。
本发明化合物的药理学通过本领域已知的方法测定。在放射性配体结合和功能测定法中用于测定受试化合物的5-HT6受体亲和性的体外技术在实施例4中有描述。
本发明包括含有至少一种本发明化合物、或单独的异构体、外消旋的或非外消旋的异构体混合物或其可药用盐或溶剂合物，和至少一种可药用载体，以及任选的其它治疗和/或预防成分。
一般的，本发明化合物将以治疗有效量通过产生相似效果的任何可接受药剂的施用方式施用。根据许多因素例如受治疗疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状态、所用化合物的效力、施用的途径和方式、施用所针对的适应症、有关医生的偏好和经验，合适的剂量为一般每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选地每天1-30mg。治疗此类疾病的本领域技术人员一般不需要过多地进行试验而依赖个人的知识和本发明公开内容，即可确定本发明化合物对于给定疾病的治疗有效量。
一般的，本发明化合物将以药用剂型施用，包括那些适合经口的(包括口腔的和舌下的)、直肠的、鼻的、局部的、肺部的、阴道的，或肠胃外的(包括肌肉内的、动脉内的、鞘内的、皮下的或静脉内的)施用方式或以适合通过吸入或吹入法施用的方式。优选的施用方式一般是使用方便的每日给药方案口服，此方案可以根据病痛的程度调整。
本发明的一种化合物或几种化合物和一种或多种常规辅剂、载体或稀释剂一起，可以形成药物组合物和单位剂量的形式。药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，具有或不具有额外的活性化合物或要素，并且单位剂量形式包含任何合适有效量的活性成分，它相当于预定的使用的每日剂量范围。药物组合物可以采用固体形式，例如片剂或充填的胶囊剂、半固体剂、粉末剂、持续释放剂型，或液体形式例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或用于口服的充填胶囊；或以用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或以用于肠胃外使用的无菌注射液形式；每片包含大约一(1)毫克活性成分或更广泛地约0.01到约一百(100)毫克的剂型因此是合适的典型单位剂量形式。
本发明化合物可以配制成多种经口施用剂量形式。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明化合物或它们的可药用盐作为活性成分。可药用载体可以是固体或是液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，此物质可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂分解剂或包封材料。在粉剂中，载体一般是细磨固体，此固体与含有细磨活性成分混合。在片剂中活性成分和具有必要的粘合能力载体以适当的比例混合，然后压实成目标的形状和大小。粉剂和片剂优选地包含从约百分之一(1)到约百分之七十(70)的活性化合物。适当的载体包括但不仅限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点腊、可可油等。术语“制剂”用于包括活性化合物与作为载体的包封材料的剂型，在所提供的胶囊中活性成分(具有或不具有载体)被与它相关联的载体包封。同样也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉末剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂也可为适于经口施用的固体形式。
其它适合口服施用的形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水悬浮液，或固体形式制剂，其用于在临使用之前将其转化为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中制备，例如，在丙二醇水溶液中或可以包含乳化剂，例如磷脂酰胆碱、失水山梨糖醇单油酸酯，或阿拉伯胶。水溶液可以通过在水中溶解活性成分，并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂制备。水悬浮液可以通过将水中的细磨活性物质分散于粘性物质，例如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周知的增悬剂。固体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳剂，而且除活性成分外，还可以包含着色剂、香料、稳定剂、缓冲液、人造或天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、稳定剂等。
本发明化合物可以配制成用于肠胃外施用(例如，通过注射，譬如弹丸注射或持续输注)并可以表现为安瓿、预充注射器、小体积输注的单位剂型或表现为具有额外防腐剂的多剂量容器。此组合物可以采用如悬浮液、溶液，或在油性的或水的媒介物中的乳状液，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水载体、稀释液、溶剂或媒介物的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如，橄榄油)，以及可注射有机酯(例如，油酸乙酯)，并可以包含配制剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或增悬剂、稳定剂和/或分散剂。备选地，活性成分可以是粉末形式，此形式通过无菌分离灭菌固体物质或对液体冷冻干燥而获得，用于在使用前与合适的介质如无菌无热原水配制而使用。
本发明化合物可以配制成用于局部施用于表皮的如软膏剂、霜剂或洗剂，或如穿透皮肤的药贴。软膏剂、霜剂可以，例如，用水的或油的基质并添加合适的增稠和/或胶凝剂配制。洗剂可以用水的或油的基质配制并一般也包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、增悬剂、增稠剂或着色剂。适合口内局部施用的制剂包括锭剂，其包含在含有调味剂基质中的活性剂，其中所述基质一般是蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶；软锭剂，其包含在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的活性成分；以及漱口剂，其包含在合适液体载体中的活性成分。
本发明化合物可以配制成用作栓剂施用。将低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物，首先溶化并且将活性成分均匀分散，例如，通过搅拌均匀分散。将溶化的均匀混合物接着倾倒入适宜大小的模子中，让其冷却，并凝固。
本发明化合物可以配制成用于阴道施用。阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂、喷雾剂包含除活性成分外的本领域中公知的合适载体。
本发明化合物可以配制成用于鼻部施用。通过常规的方法，例如，用滴管、移液管、喷雾器，直接施用到鼻腔内。制剂可以以单或多剂量形式提供。在滴管或移液管的后一种情况，这可以通过给患者施用合适的、预先确定的溶液或悬液量完成。对于喷雾剂的情况，这可以例如通过定量喷雾泵的方法完成。
本发明化合物可以配制成用于气雾剂施用，特别地是对于呼吸道和包括鼻内施用。此化合物一般具有例如五(5)微米或更小数量级的微粒大小。这种微粒大小可以通过本领域公知方法，例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的推进物例如含氯氟烃(CFC)，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它合适气体的加压包装中提供。气雾剂也可以便利地包含表面活化剂例如卵磷脂。药物剂量可以通过定量阀控制。备选地，活性成分可以以干燥粉，例如在合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物的形式提供。粉末载体在鼻腔内将形成凝胶。粉末组合物可以为单位剂型，例如在如明胶或泡罩包装的胶囊或药筒中，通过它们粉末可以通过吸入器的方法施用。
当需要时，制剂可以和适合持续或控制释放活性成分施用的肠溶衣一起制备。例如，本发明化合物可以配制在渗透皮肤的或皮下的药物递送装置中。当持续释放化合物有必要以及当患者依从治疗方式至关重要时这种递送系统是有利的。在渗透皮肤递送系统中的化合物常常黏附于皮肤胶粘性固体载体。目标化合物也可以和穿透增强剂，例如，氮酮(1-正十二烷基氮杂环庚-2-酮)结合。通过手术或注射将持续释放递送系统嵌入皮下的真皮层。皮肤下植入物将化合物包封入脂溶性膜，例如，硅橡胶或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)内。
药用制剂优选地为以单位剂量形式。对于这种形式，制剂被进一步分为包含适当量活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊剂和管形瓶或安瓿中的粉末。同样，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或可以是合适的任何包装形式中的这些剂型。
其它合适的药用载体和它们的制剂描述于Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania。包含本发明化合物的代表性药物剂型在实施例6-12中有描述。
实施例
实施例1
本实施例用下面概述的合成方案来说明用于产生式I化合物的方法：
步骤1
方法A：8-溴-6-氯2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯。
将氯甲酸苄基酯(1.877g，0.011mol)滴加至8-溴-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(2.85g，0.01mol)在乙酸乙酯(30ml)和10％氢氧化钠水溶液(30ml)的1∶1混合物中形成的溶液中，环境温度下三小时后，分层，有机相用水(2x50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，干燥(K2CO3)，然后真空中浓缩，残余物在硅胶上用柱层析纯化(用己烷-乙酸乙酯洗脱；7∶3，V/V)得到8-溴-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯油状物(3.47g，98％)。从乙醇-水中重结晶样品。MS：MH+383.M.P.95.0-97.7℃。
类似地制备：
8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯(81％)；
8-溴-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯；
8-溴-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯；以及
8-溴-6-叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯。
方法B：8-溴-6-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯的合成
将氯甲酸苄基酯(1.32g，0.008mol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液在氮气下滴加至8-溴-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(1.78g，0.007mol)和嘧啶(1.06g，0.013mol)在二氯甲烷(40mL)的冰冷溶液中。环境温度下一小时后，加入10％的HCl水溶液。分层，有机相用水(50mLx2)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩得到8-溴-6-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯的无色油状物(2.34g，96％)，它在第2步中不需纯化使用。
步骤2
8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸的合成
将三颈瓶装上三(二亚卞基丙酮)二钯(0)(21.5mg，0.024mmol，2mol％Pd)、(±)-2，2′-二(二苯膦基)-1，1′-联萘(36.4mg，0.059mmol，5mol％)和叔丁醇钠(159mg，1.65mmol)，然后用氮冲刷。加入8-溴-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯(450mmg，1.18mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(263mg，1.41mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。混合物加热至95℃，搅拌12小时。将混合物冷却至室温，置于乙酸乙酯中，通过硅藻土过滤然后浓缩。粗产物在硅胶上用快速制备色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯洗脱；7∶3，v/v)得到8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯的无色油状物(275mg，48％)。MS：MH+＝488。
相似地，用适当取代的甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，下面的化合物得以制备：
8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯(66％)；
8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯(58％)；
8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯；
8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯，以及8-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-基)-6-叔丁基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯。
相似地，除了在第1步用6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪代替8-溴-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪外，6-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯得以制备。
步骤3
方法A：4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(R1＝Cl)的合成
将8-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯(870mg，1.79mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在10％Pd/C(75mg)上大气压下氢化0.5小时。通过过滤除去催化剂，浓缩滤液。粗产物在硅胶上用快速制备色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯洗脱；1∶1，v/v)得到4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的白色泡沫(450mg，71％)。MS：MH+＝354。
相似地，下列的化合物得以制备
4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(95％)。MS：MH+320。
4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(95％)。MS：MH+334。
4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
方法B：4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(R1＝H)的合成
将在乙醇中的8-(4-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯(640mg，1.32mmol)溶液(10mL)在碳上存在钯的情况下以50磅/平方英寸氢化12个小时，通过过滤除去催化剂，然后将滤液浓缩得到4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为浅黄色固体(350mg，84％)。MS：MH+＝320。
类似地制备：
4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯；以及
4-(6-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤4
6-氯-4-(3-甲磺酰基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的合成
将3-甲基磺酰基-苯磺酰氯(80mg，0.314mmol)在氮气中以小量加入4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.285mmol)和嘧啶(50mg，0.628mmol)在二氯甲烷(2mL)的冰冷溶液中。环境温度下1.5小时后，加入水。分层，用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩得到4-[6-氯-4-(3-甲基磺酰基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为油状物(150mg，91％)。
将粗产物在乙醇(1mL)中溶解然后用10％在乙醇(1mL)中的盐酸处理。混合物在蒸汽浴上加热15分钟。当冷却到环境温度时析出白色结晶。收集固体，用冷乙醇洗涤。真空下干燥得到6-氯-4-(3-甲基磺酰基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐，为白色粉末(130mg，95％)。MS：MH+＝472.M.p.147.2-153℃。
除了用合适的芳基磺酰氯取代3-甲基磺酰基-苯磺酰氯，接着用三氟醋酸去保护外同样地可对下列化合物进行制备：
6-氯-4-(3-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝412。
6-氯-4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝430。
6-氯-4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝463。
6-氯-4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝447。
6-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝447。
6-氯-4-(5-氯萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝479。
6-氯-8-哌嗪-1-基-4-(喹啉-8-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝445。
6-氯-4-(异喹啉-5-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝445。
2-(6-氯-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-卞氰，三氟乙酸盐。MS：MH+＝419。
6-氯-8-哌嗪-1-基-4-(噻吩-2-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。
4-(苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰基)-6-氯-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝452。
6-氯-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝398。
6-氯-4-(5-氯-噻吩-2-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝435。
4-(苯并[1，2，5]噁二唑)-4-磺酰基)6-氯-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH-＝436。
6-氯-4-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪，三氟乙酸盐。
类似的，除了在步骤2用N-甲基哌嗪代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯和在步骤4使用合适的芳基-或杂芳基-氯化物并随后用HCl去保护外，下列化合物可以得以制备：
6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(萘-2-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+＝457。
6-氯-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+＝425。
通过在含水条件下于存在NaBH(OAc)3时，将6-氯-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪和甲醛反应也可制备6-氯-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。以相似的方法，通过将6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪和含水甲醛及NaBH(OAc)3反应也可制备6-氯-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(萘-2-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
相似地，除了用4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以及用合适芳基-或杂芳基-磺酰氯代替3-甲磺酰基-苯磺酰氯，随后在乙醇中用三氟乙酸或热盐酸去保护外，下列化合物得以制备：
4-(4-氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝390。
4-(3-氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝390。
4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝429。
4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝429。
4-(2，6-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝429。
4-(2，4-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝429。
4-(3，5-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝429。
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝429。
8-哌嗪-1-基-4-(喹啉-8-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。MS：MH+＝411。
4-苯磺酰基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝360。M.p.235.8-239.5℃。
4-(2-氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝390。M.p.246.9-248.8℃。
4-(3-氟-苯磺酰基)--1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝378。M.p.186.6-187.9℃。
4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝378。M.p.258.7-259.4℃。
4-(3-甲基磺酰基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝438。M.p.193.9-203.8℃。
4-(2-甲基磺酰基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝438。M.p.168.7-171.9℃。
4-(2，3-二氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝429。M.p.266.9-271.9℃。
2-(8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚，盐酸盐。MS：MH+374。
4-(2-甲氧基-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+388。
6-哌嗪-1-基-4-(4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+443。
2-(8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯甲酰胺。
类似地，除了在步骤2中分别用8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯和甲基哌嗪代替8-溴-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-羧酸苯甲酯和哌嗪-1-羧酸叔丁酯，以及随后在步骤4中使用合适的芳基磺酰氯，接着去保护外，下列化合物得以制备：
4-(3-甲基磺酰基-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+451。
4-苯磺酰基-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+372。
4-(2-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐。MS：MH+390。
类似地，除了用4-(6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并用合适的芳基-或杂芳基-磺酰氯代替3-甲磺酰基苯磺酰氯，随后用三氟乙酸或热盐酸在乙醇中去保护外，下列化合物得以制备：
4-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+390。
2-(6-甲基-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苄腈，三氟乙酸盐，MS：MH+397。
6-甲基-8-哌嗪-1-基-4-(噻吩-2-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MH+379。
6-甲基-8-哌嗪-1-基-4-(喹啉-8-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+424。
4-(3-氟-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+390。
4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+408。
4-(2-氯-4-氟-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+425。
4-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+404。
4-(异喹啉-5-磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+424。
6-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+376。
4-苯磺酰基-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。
4-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐。
2-(6-甲基-8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯酚，三氟乙酸盐。
类似地，除了用4-(6-甲氧基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并用合适的芳基-或杂芳基-磺酰氯代替3-甲基磺酰基-苯磺酰氯，随后用三氟乙酸或热盐酸在乙醇中去保护外，下列化合物得以制备：
4-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+406。
4-苯磺酰基-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+388。
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-磺酰基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+447。
6-甲氧基-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+439。
4-(2-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+423。
4-(3-氯-苯磺酰基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+423。
4-(5-氟-2-甲基-苯磺酰基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+420。
6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-4-(甲苯-2-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，三氟乙酸盐，MS：MH+402。
类似地，除了用4-(6-氟-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并用合适的芳基-或杂芳基-磺酰氯代替3-甲基磺酰基-苯磺酰氯，随后用三氟乙酸或热盐酸在乙醇中去保护外，下列化合物得以制备：
6-氟-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+394。
4-苯磺酰基-6-氟-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+376。
4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-6-磺酰基)-6-氟-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+434。
类似地，除了用4-(6-叔丁基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并用合适的芳基-或杂芳基-磺酰氯代替3-甲基磺酰基-苯磺酰氯，随后用三氟乙酸或热盐酸在乙醇中去保护外，下列化合物得以制备：
6-叔丁基-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+433。
类似地，除了用4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并用合适的芳基磺酰氯代替3-甲基磺酰基-苯磺酰氯外，下列化合物得以制备：
4-(3-氯-苯磺酰基)-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，mp：192.3-201.0℃，MS：MH+＝390。
4-(2-氯-苯磺酰基)-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，mp：180.1-186.1℃，MS：MH+＝390。
4-(4-氯-苯磺酰基)-6-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+＝390。
6-哌嗪-1-基-4-(4-哌嗪-1-基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，盐酸盐，MS：MH+＝440。
实施例2
N-[3-(8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯基]-甲磺酰胺的合成
步骤1
将3-硝基-苯磺酰氯(122.9mg，0.55mmol)在氮气下以小量地加入至的4-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(161mg，0.504mmol)和嘧啶(88mg，1.11mmol)在二氯甲烷(2mL)的冰冷溶液中。环境温度下0.5小时后，加入水。分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩得到4-[4-(3-硝基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为油状物(260mg)。MS：MH+＝505。
步骤2
将乙醇中来自步骤a的原料在乙醇(5mL)中的溶液在大气压下10％Pd/C(50mg)上氢化0.5小时。通过过滤除去催化剂，然后将滤液浓缩得到4-[4-(3-氨基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为白色固体(150mg)。MS：MH+＝475。
步骤3
将甲磺酰氯(75mg，0.64mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液在氮气下滴加至步骤b获得的原料(145mg，0.31mmol)和三乙胺(65mg，.65mmol)在二氯甲烷(2mL)的冰冷溶液中。环境温度下1小时后，加入水(2mL)。分层。用水(2mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩得到4-[4-(3-二甲磺酰基氨基-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为油状物(50mg，25％)。
将四氢呋喃中的上述中间体溶液(1mL)用2N氢氧化钠(1mL)处理，12小时后，加入乙酸乙酯(10mL)。分层，干燥(Na2SO4)和浓缩。如上面步骤4所描述去保护得到N-[3-(8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯基]-甲磺酰胺(25mg，30％)，为灰白色粉末。MS：MH+＝453。M.p.158.5-163.5℃。
类似地除用2-硝基-苯磺酰氯代替3-硝基苯磺酰氯外，制备了N-[2-(8-哌嗪-1-基-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪-4-磺酰基)-苯基]-甲磺酰胺
实施例3
本实施例描述了用下面列出的合成方案制备式I化合物的方法：
步骤1
8-溴-4-(4-氯-苯磺酰基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的合成
将4-氯-苯磺酰氯(560mg，2.65mmol)在氮气下以小量地加至8-溴-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(550mg，2.41mmol)和嘧啶(381mg，4.82mmol)在二氯甲烷(20mL)的冰冷溶液中。环境环境下12小时后，加入水。分层。用碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，浓缩得到标题化合物，为固体(820mg，84％)。从乙醇中重结晶出样品。MS：M+＝401。M.p.143.0-145.1℃。
类似地，通过用8-溴-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪或8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪代替8-溴-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，以及用合适的芳基磺酰氯，下列化合物得以制备：
8-溴-4-(3，4-二氢苯磺酰基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为白色粉末。MS：M+＝435。M.p.150-151℃。
4-苯磺酰基-8-溴-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。MS：M+387。
8-溴-6-氯-4-(2-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为白色固体。MS：M+＝422。
8-溴-6-氯-4-(2-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为白色固体。MS：M+＝405。
8-溴-6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为白色固体。MS：M+＝437。
8-溴-4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为油状物，它在静置时凝固。
步骤2
方法A：4-(4-氯-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的合成
将三颈瓶装入三(二亚卞基丙酮)二钯(0)(9.1mg，0.001mmol，2mol％Pd)，(±)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(15.5mg，0.025mmol，5mol％)和叔丁醇钠(67mg，0.7mmol)，然后用氮冲刷。加入8-溴-4-(4-氯-苯磺酰基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(201mg，0.5mmol)和哌嗪(129mg，1.5mmol)在甲苯(5ml)中的溶液。将混合物加热至95℃，搅拌18小时。将混合物冷却至室温，置于乙酸乙酯中然后过滤。有机相用水(2X20mL)洗，然后萃取进10％HCl水溶液(2X20mL)中。将混合的水提取物用碳酸钾固体碱化并且萃取进乙酸乙酯中(2X20mL)。将混合的有机提取物干燥(K2CO3)，过滤并且浓缩得到标题化合物，为油状物(163mg，79.6％)。盐酸盐从乙醇-盐酸中得以制备。MS：MH+＝408。M.p.147.9-152.9℃。
相似地，使用合适的芳基-和杂芳基-磺酰氯，下列化合物得以制备：
4-(3，4-二氯-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为白色粉末。MS：MH+＝442。M.p.257-261℃。
4-(4-氯-苯磺酰基)-8-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-6-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪，为灰白色固体。MS：MH+＝436。M.p.171.8-185.8℃。
方法B：4-苯磺酰基-6-氯-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
将三颈瓶装上三(二亚卞基丙酮)二钯(0)(6.4mg，0.007mmol，2mol％Pd)，外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(10.8mg，0.017mmol，5mol％)和叔丁醇钠(47mg，0.48mmol)，然后用氮冲刷。加入4-苯磺酰基-8-溴-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪(165mg，0.35mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(71.1mg，0.38mmol)在甲苯(2ml)中的溶液。混合物加热至95℃并搅拌12小时。将混合物冷却至室温，置于乙酸乙酯中，过滤并浓缩。通过硅胶上的快速制备色谱纯化此粗产物(用己烷-乙酸乙酯洗脱；7∶3，v/v)得到4-(4-苯磺酰基-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯油状物(129mg，75％)。MS：MH+＝494。粗产物在乙醇(1mL)中溶解并用乙醇中的10％盐酸溶液(1mL)处理。混合物在蒸汽浴上加热15分钟。在冷却至室温时析出白色晶体。收集此固体，用冷乙醇洗涤。在真空下干燥得到4-苯磺酰基-6-氯-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的盐酸盐白色粉末(90mg，73％)。MS：MH+＝394.M.p.202-205℃。
类似地，下列化合物得以制备。
6-氯-4-(2-氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝428。M.p.＞250℃。
6-氯-4-(3-氯-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝428。M.p.193.4-196.5℃。
6-氯-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝412。M.p.194.8-204.5℃。
6-氯-4-(萘-1-磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪的盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝444。M.p.273.7-276.6℃。
相似地，除了用[1，4]-二氮杂环庚烷(diazepane)-1-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-羧酸叔丁酯，并用8-溴-4-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪代替4-苯磺酰基-8-溴-6-氯-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪外，下面的化合物得以制备：4-(3-氯-苯磺酰基)-8-[1，4]二氮杂环庚-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪盐酸盐白色粉末。MS：MH+＝408.M.p.175.9-180.3℃。
实施例4
本实施例阐明了制备8-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]噁嗪的方法。
将2-(2，6-二溴-苯氧基)乙酰胺(9.3g，0.03mol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液加热回流并在15分钟内滴加入硼烷-二甲基硫化物(4.5mL，0.045mL)。3小时后，加入20mL乙醇盐酸(2M，0.4mol)。将溶液回流30分钟。当冷却至环境温度时，白色固体析出，将其过滤并用二乙醚(20mL)洗涤得到2-(2，6-二溴-苯氧基)乙胺盐酸盐(7.25g，73.3％)。MS：MH+＝294。M.p.249.7-252.3℃。
将三颈瓶装上三(二亚卞基丙酮)二钯(0)(0.37mg，0.0004mmol，2mol％Pd)，±外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘(0.64mg，0.001mmol，5mol％Pd)和叔丁醇钠(2.7g，0.028mol)，然后用氮冲刷。加入2-(2，6-二溴-苯氧基)乙胺(6g，0.02mol)在甲苯(50mL)中的溶液。混合物加热至95℃并搅拌12小时。将混合物冷却至室温，置于乙酸乙酯中，过滤并浓缩。此粗产物在硅胶上用快速制备色谱纯化(用己烷-乙酸乙酯洗脱；7∶3，v/v)得到8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪油状物(275mg，48％)。其盐酸盐可以从乙醇-盐酸中制备。MS：MH+＝214。M.p.184.1-195.4℃。
根据Nugiel，David A.；Jacobs，Kim；Cornelius，Lyndon；Chang，Chong-Hwan；Jadhav，Prabhakar K等；J.Med.Chem.；40；10；1997：1465-147所报道的步骤，其内容在此引用作为参考，可以制备6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。6-溴-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪可用在实施例1和2的生产过程中以提供相应的式I化合物。
实施例5
本实施例阐述了式I化合物在体外的放射性配体结合研究
本发明化合物在体外的结合活性按如下测定。在来自稳定表达重组的人5-HT6受体的HEK29细胞的细胞膜中，通过与[3H]LSD进行结合竞争测试配体亲和性，做两个完全相同的测试(Boess等，神经药理学(Neuropharmacology)，36卷4/5号，713-720页，1997；Monsma等，分子药理学(Molecular Pharmacology)，43卷，320-327页，1993)。
所有测定在包含50mM Tris-HCI、10mM MgSO4、0.5mM EDTA、1mM抗坏血酸的鉴定缓冲液中，pH为7.4，37℃下，250微升反应体积中进行。包含[3H]LSD(5nM)、竞争性配体和细胞膜的鉴定试管在摇动水浴中37℃孵育60分钟，用Packard 96孔细胞收集器过滤到Packard GF-B平板上(用0.3％PEI预浸)并用冰冷50mM Tris-HCl洗涤3次。用PackardTopCount以每分钟放射性计量数测定结合的[3H]LSD。
通过将结合浓度数据代入到4-参数逻辑方程中定量计算出将[3H]LSD从结合位点取代出的量：
其中Hill是Hill斜率，[配体]是竞争性放射配体的浓度，IC50是产生最大放射性配体特异结合的半数所需放射性配体的浓度。特异结合窗是Bmax和基础参数之间的差。
用实施例5的方法，测试式I化合物并且发现它为选择性5-HT6拮抗剂。
放射性配体结合数据
实施例6
本发明化合物的认知-增强性质可用在动物认知模型中：为目标认知任务模型。使用4-月龄雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。化合物每天制备并在生理盐水中溶解并以三种剂量测试。Tl之前60分钟总是以i.p.(注射量为1ml/kg)施用。在化合物注射30分钟后，注射氢溴酸东茛菪碱。2个同样的测试组各有24只大鼠并进行两个试验测试。随机确定剂量的测试数量级。试验按双盲的方法实施。全部大白鼠用各自剂量条件处理一次。目标认知测试按Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验，1：行为数据。Behav.Brain Res.31，47-59描述的进行。
Claims (36)
1.下式化合物或其可药用盐：
其中
m是从0到3的整数；
n是整数2或3；
p是2；
Y是-SO2-或-SO2-N(R10)-，其中R10是氢或C1-C6-烷基；
Z1是N；
R1和R2各自独立地是氢或C1-C12-烷基；
R3是芳基、杂芳基或杂环基，其中：所述芳基是任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和哌嗪基的取代基所取代的苯基或萘基，或者所述芳基是3-甲磺酰基氨基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基或4-甲磺酰基苯基；所述杂芳基是任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素、哌嗪基和-C(O)-NH2的取代基所取代噻吩基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻二唑基或苯并噁二唑基；所述的杂环基是任选地被一个、两个或三个独立地选自羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和-C(O)-NH2的取代基所取代的2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基，
R4各自独立地是卤素、C1-C12-烷基、卤代C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是氢或C1-C12-烷基；且
R9是氢或C1-C12-烷基。
2.权利要求1的化合物，其中m是0到2的整数。
3.权利要求1的化合物，
其中
m是0或1；
n是2到3的整数，p是2；
Y是-SO2-；
Z1是N；
R1和R2各自是氢；
R3是权利要求1中所定义的芳基或杂芳基；
R4各自独立地是卤素、C1-C12-烷基或C1-C12-烷氧基；
R5、R6、R7和R8各自独立地是氢或C1-C12-烷基；且
R9是氢或C1-C12-烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为下式化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和Y如权利要求中1所定义。
5.根据权利要求1所述的化合物，其为下式化合物：
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n、p和Y如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n和p是2。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是-SO2-。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2是氢。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R4各自独立地是卤素、C1-C12-烷氧基或C1-C12-烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R4各自独立地是氯、氟、甲氧基或甲基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中m是1。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是权利要求1中所定义的芳基或杂芳基。
13.根据权利要求12的化合物，其中是R3是权利要求1中所定义的芳基。
14.根据权利要求12所述的化合物，其中R3是苯基或卤素取代的苯基。
15.根据权利要求12所述的化合物，其中R3是苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3-甲磺酰基氨基苯基、2-甲磺酰基苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、3-氟苯基、萘基、2，4-二氟苯基、2-氰基苯基、2-氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基或5-氯萘基。
16.权利要求1所述的化合物，其中R3是4-氟-2-甲基苯基、2-羟基苯基或2，3-二氢苯并[1，4]二噁烯基。
17.权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基、2-氯苯基或2-氟苯基。
18.权利要求17的化合物，其选自
6-叔丁基-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；
4-(2-氟-苯磺酰基)-8-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；
6-氟-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；
4-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲氧基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；
4-(2-氟-苯磺酰基)-6-甲基-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；
6-氯-4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪；和
4-(2-氟-苯磺酰基)-8-哌嗪-1-基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪。
19.根据权利要求12的化合物，其中R3是权利要求1中所定义的杂芳基。
20.根据权利要求19的化合物，其中R3是喹啉-8-基、2-噻吩基、5-氯噻吩-2-基、异喹啉-5-基、苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基或苯并[1，2，5]噁二唑-4-基。
21.根据权利要求7的化合物，其中R3是权利要求1中所定义的芳基或杂芳基。
22.根据权利要求7的化合物，其中R4各自独立地是卤素、C1-C12-烷氧基或C1-C12-烷基。
23.根据权利要求7所述的化合物，其中R1和R2是氢。
24.根据权利要求7所述的化合物，其中n和p是2。
25.根据权利要求7所述的化合物，其中m是0或1。
26.根据权利要求12的化合物，其中R4各自独立地是卤素、C1-C12-烷氧基或C1-C12-烷基。
27.权利要求13的化合物，其中R9是氢。
28.权利要求27的化合物，其中R5、R6、R7和R8是氢。
29.权利要求27的化合物，其中m是0。
30.用于生产权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：(a)在存在偶联催化剂时将下式的芳基卤化物：
与下式的杂环基接触：
以产生下式的杂环基取代的苯基：
(b)将此杂环基取代的苯基去保护以产生下式去保护的杂环基取代的苯基：
以及
(c)将去保护的杂环基取代的苯基与式R3-Y-W的化合物接触，以产生权利要求1的化合物，
其中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、m、n和p如权利要求1中所定义；W是活化基团；R11是氮保护基团；且X1是卤化物。
31.用于生产权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：(a)将下式的卤代芳基：
与式R3-Y-W的化合物接触，以产生下式的卤代苯基化合物：
以及
(b)在存在偶联催化剂时将此卤代苯基化合物与下式的杂环基化合物偶联：
以产生权利要求1的化合物，
其中Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、m、n和p如权利要求1中所定义；W是活化基团；且X1是卤化物。
32.用于治疗疾病的药物组合物，其包含与一种或多种可药用载体混合的治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
33.一种或多种权利要求1所述的化合物的用途，用于制备治疗或预防通过5-HT6激动剂而减轻的疾病状态的药物。
34.权利要求33的用途，其中疾病状态包括CNS疾病。
35.权利要求33的用途，其中疾病状态包括精神分裂症、躁郁症、神经障碍、记忆障碍、注意力缺陷症、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化、阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病。
36.权利要求33的用途，其中疾病状态包括胃肠道疾病。
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