CN101472885A - 芳基磺酰基萘衍生物及其用途 - Google Patents

芳基磺酰基萘衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101472885A
CN101472885A CNA2007800226843A CN200780022684A CN101472885A CN 101472885 A CN101472885 A CN 101472885A CN A2007800226843 A CNA2007800226843 A CN A2007800226843A CN 200780022684 A CN200780022684 A CN 200780022684A CN 101472885 A CN101472885 A CN 101472885A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
carbonyl
group
naphthalene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800226843A
Other languages
English (en)
Inventor
R·N·哈里斯三世
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101472885A publication Critical patent/CN101472885A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms

Abstract

本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐，其中m是0－3；q是0－3；Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R1和R7各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、－S(O)t－Ra、－C(＝O)－NRbRc、－SO2－NRbRc、－N(Rd)－C(＝O)－Re或－C(＝O)－Rf，其中t是0－2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；(II)，n是1－3；所述化合物是5－羟基色胺6和2A受体调节剂。还提供制备式I化合物的方法、包含式I化合物的组合物和使用式I化合物的方法。

Description

芳基磺酰基萘衍生物及其用途
本发明涉及芳基磺酰基萘化合物和其相关的组合物、其作为治疗物质的使用方法及其制备方法。
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022684D00091
其中：
m是0-3；
q是0-3；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1和R7各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R2是
Figure A200780022684D00092
n是1-3；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氢或烷基；并且
R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基或任选取代的杂芳基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元杂芳基或杂环基环，其任选被取代并任选含有选自O、N和S的另外的杂原子；或者
R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起可以形成五或六元环，所述环任选含有选自O、N和S的另外的杂原子。
本发明还提供了制备方法、使用方法和包含上述化合物的药物组合物。
作为脑中主要的调节性神经递质的5-羟色胺(5-HT)的作用是通过称为5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6和5-HT7的多种受体家族介导的。基于脑中5-HT6受体mRNA的高水平，据称5-HT6受体可能在中枢神经系统病症的病理学和治疗中起作用。具体而言，已确定5-HT2选择性配体和5-HT6选择性配体可有效用于治疗某些CNS病症，如帕金森病、亨廷顿病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖、惊恐发作、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure A200780022684D0010162804QIETU
类引起的戒断、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。还预计所述化合物可用于治疗某些胃肠(GI)病症如功能性肠病。参见例如B.L.Roth等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1403-14120页、D.R.Sibley等，Mol.Pharmacol.，1993，43，320-327、A.J.Sleight等，Neurotransmission，1995，11，1-5和A.J.Sleight等，Serotonin ID ResearchAlert，1997，2(3)，115-8。
尽管已经公开了一些5-HT6和5-HT2A调节剂，但仍然需要用于调节5-HT6受体、5-HT2A受体或两者的化合物。
本发明提供了芳基磺酰基萘化合物、其相关的组合物、其作为治疗物质的使用方法及其制备方法。
将在本说明书中引用的所有出版物以其全部内容引入文中作为参考。
定义
除非另外说明，本申请(包括说明书和权利要求)中使用的下列术语具有下文给出的定义。必须注意的是，在说明书以及所附的权利要求中，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数状态，除非在上下文中另外进行了清楚地说明。
“激动剂”是指增强另一种化合物或受体位点活性的化合物。
“拮抗剂”是指可减弱或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“烷基”意指仅由碳和氢原子组成、含1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“低级烷基”是指1至6个碳原子的烷基基团(即“C1-C6烷基”)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”意指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚链烯基”意指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、2，2-二甲基亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基等。
“烷基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的烷基羰基。
“烷基磺酰基”意指基团-SO2-R，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指基团-R-SO2-R’，其中R’是烷基，且R是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的烷基磺酰基烷基。
“烷基磺酰氨基烷基”意指式-R-NR’-SO2-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的烷基。
“烷氧基”意指基团-OR，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的烷氧基羰基。
“烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R’的基团，其中R’是烷氧基，且R是本文所定义的亚烷基。
“烷氧基羰基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的烷氧基羰基烷基。
“烷氧基烷基”意指式-R-OR’的基团，其中R’是烷基，且R是本文所定义的亚烷基。
“烷氧基烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，且R”是本文所定义的烷氧基烷基。
“氨基”意指基团NRR’，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此“氨基”包括“烷基氨基”和“二烷基氨基”。
“脒基”是指下式的基团：或
Figure A200780022684D00122
其中各R独立地是氢或本文所定义的烷基。“N-氰基脒基”是指下式的基团：或
Figure A200780022684D00124
其中R’是氰基，且R是氢或本文所定义的烷基。
“氨基磺酰基”意指基团-SO2-R，其中R是-NR’，且R’是氢或本文所定义的烷基。
“脒基烷基”是指基团-R-R’，其中R’是本文所定义的脒基，且R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基”是指基团-R-R’，其中R’是氨基，且R是本文所定义的亚烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，以分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“烷基氨基烷基”意指式-R-NR’-R”的基团，其中R’是氢或烷基，R”是烷基，且R是本文所定义的亚烷基。“二烷基氨基烷基”是其中R’是烷基的烷基氨基烷基。
“氨基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的氨基。
“氨基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R’，其中R’是氨基，且R是本文所定义的亚烷基。
“氨基羰基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R”是本文所定义的氨基羰基烷基。
“氨基烷基羰基”意指式-C(O)-R-R′的基团，其中R′是氨基，且R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R”是本文所定义的氨基羰基烷基。
“氨基磺酰氨基烷基”意指式-R-NR′-SO2-R”的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R”是本文所定义的氨基。
“芳基”意指由单-、双-或三环芳香环构成的单价环芳烃基团。芳基可以如文中所述任选地被取代。芳基基团的示例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，包括其部分氢化的衍生物。优选的芳基是苯基和萘基，更优选的是苯基。优选的任选的取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基和氰基。最优选的任选的取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
“亚芳基”意指二价芳基基团，其中芳基是本文所定义的。“亚芳基”包括例如邻-、间-或对-亚苯基(分别为1，2-亚苯基、1，3-亚苯基和1，4-亚苯基)，如本文所定义，其可以任选地被取代。
可以互换使用的术语“芳基烷基”和“芳烷基”意指基团-R-R’，其中R是本文所定义的亚烷基，且R’是本文所定义的芳基；例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的示例。
“环烷基”意指由单-或双环组成的饱和碳环基团。优选地，环烷基意指3至7元的饱和碳环基团。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代，除非另外明确地说明，否则其中的各取代基独立地为羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分未饱和的衍生物例如环己烯基、环戊烯基等。
“环烷基烷基”意指式-R-R′的基团，其中R为亚烷基，且R′为本文所定义的环烷基。
“胍基”意指下式的基团：
Figure A200780022684D00141
其中各R独立地是氢或烷基，R′是氢、烷基或苯基，且R＂是氢、烷基或氰基。“胍基”的苯基部分可以如本文所定义被任选取代。“N-氰基胍基”意指胍基式中的R＂是氰基。
“胍基烷基”是-R-R′基团，其中R′是胍基，且R是本文所定义的亚烷基。“N-氰基胍基烷基”意指R′是本文所定义的N-氰基胍基。
“胍基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R′的基团，其中R′是胍基，且R是本文所定义的亚烷基。
“杂烷基”意指本文定义的烷基基团，其中一个、两个或三个氢原子被取代基替代，所述取代基独立地选自-ORii、-NRiiiRiv和-S(O)zRv(其中z是0-2的整数)，应当理解，杂烷基的连接点是碳原子，其中Rii为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Riii和Riv各自独立地为氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；并且当z为0时，Rv为氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当z为1或2时，Rv为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。典型的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”意指含有至少一个芳环的5-12个环原子的单环或二环单价基团，所述芳环含有一个、两个或三个选自N、O或S的环杂原子，其余的环原子为C，应当理解，杂芳基基团的连接点在芳环上。杂芳基环可以如文中所述任选被取代。杂芳基基团的实例包括但不限于咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure A200780022684D0015163125QIETU
基、二氮杂
Figure A200780022684D0015163133QIETU
基、吖啶基等，包括其部分氢化的衍生物。上述的杂芳基基团可以是部分饱和的。因此，“杂芳基”包括“咪唑啉基”、“四氢嘧啶基”等。
“杂亚芳基”意指二价的杂芳基基团，其中杂芳基是本文所定义的。“杂亚芳基”可以如本文所定义任选被取代。“杂亚芳基”包括例如亚吲哚基、亚嘧啶基等。
“杂芳基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R”是本文所定义的杂芳基。
可互换使用的术语“卤代”和“卤素”指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素替代。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“杂环氨基”意指饱和环，其中至少一个环原子为N、NH或N-烷基并且其余的环原子形成亚烷基基团。
“杂环基”意指由1-3个环组成的单价饱和基团，其含有一个、两个、三个或四个杂原子(选自氮、氧或硫)。杂环基环可以如文中所述任选被取代。杂环基基团的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂
Figure A200780022684D0016163155QIETU
基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、哒嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、奎宁环基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等，包括其部分饱和的衍生物。优选的杂环基是哌嗪-2-酮。
“羟基烷基”意指被羟基取代一次、两次或三次的本文所定义的烷基。
“羟基烷基羰基”意指式-C(O)-R-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R”是本文所定义的羟基烷基羰基。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR′-R”的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R”是本文所定义的羟基烷基。
“咪唑啉基”意指式
Figure A200780022684D00161
的基团，并更优选式的基团，其中R是氢或烷基。“咪唑啉基”可以与“4，5-二氢-1H-咪唑-2-基”互换使用。
“咪唑啉酮基”意指式的基团，并更优选式
Figure A200780022684D00164
的基团，其中R是氢或烷基。
“咪唑啉酮基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉酮基。
“咪唑啉基烷基”意指基团-R-R′，其中R′是本文所定义的咪唑啉基，且R是亚烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”意指基团-R-R′-R＂，其中R＂是本文所定义的咪唑啉基，R′是氨基，且R是亚烷基。“咪唑啉基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基所取代。
“咪唑基羰基”意指式
Figure A200780022684D00171
的基团，其中R是氢或本文所定义的烷基。
“咪唑啉基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉基。
“咪唑基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或本文所定义的烷基，且R＂是咪唑基。
“咪唑啉基烷基”是指式-R-R＂的基团，其中R是亚烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉基。
“咪唑啉基羰基氨基烷基”意指式-R-C(O)-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的咪唑啉基。
“嘧啶基氨基烷基”意指基团-R-R′-R＂，其中R＂是嘧啶基(优选嘧啶-2-基)，R′是氨基，且R是亚烷基。“嘧啶基氨基烷基”的嘧啶基部分可如本文所定义任选地被取代，并且“嘧啶基氨基烷基”的氨基部分可任选地被烷基所取代。
“吡咯基羰基”意指式基团，其中R是本文所定义的氢或烷基。
“吡咯基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的吡咯基羰基。
“吡咯烷基羰基”意指式基团，其中R是氢或本文所定义的烷基。
“吡咯烷基羰基氨基烷基”意指式-R-NR′-R＂的基团，其中R是亚烷基，R′是氢或烷基，且R＂是本文所定义的吡咯烷基羰基。
“四氢嘧啶基”意指1，4，5，6-四氢嘧啶基，优选1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基，并且可如本文所定义的那样任选地被取代。“四氢嘧啶基”包括5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基。
“四氢嘧啶基氨基烷基”意指基团-R-NR′-R＂，其中R＂是四氢嘧啶基，R′是氢或烷基，且R是本文所定义的亚烷基。
可交换使用的“脲”或“脲基”意指式
Figure A200780022684D00182
的基团，其中各R独立地是氢或烷基。
“脲烷基”意指基团R-R′，其中R′是脲，且R是本文所定义的亚烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”或“杂环基”结合使用时，“任选取代的”意指任选地被1-4个取代基、优选一个或两个取代基独立地取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述取代基选自烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、羟基烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、-COR(其中R为氢、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R＂)y-COOR(其中y是0到5的整数，R′和R＂独立地为氢或烷基，并且R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R＂)y-CONR＂′R＂＂(其中y是0到5的整数，R′和R＂独立地为氢或烷基，并且R＂′和R＂＂相互独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、苯基或苯基烷基)。除非另外说明，优选的任选取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基和氰基。除非另外说明，最优选的任选取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可被置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷基磺酰基氧基或亚芳基磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基，以及噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选被取代的苄氧基、异丙氧基、酰基氧基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。该相互作用包括但不限于本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”意指之后所描述的事件或情形可以但不是必须发生，并且该描述包括其中所述的事件或情形发生的情况和其中所述的事件或情形不发生的情况。
“疾病状态”意指任何疾病、病症、症状或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指在与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基甲酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二噁烷、吡啶等。除非作出相反的说明，否则本发明的反应中所用的溶剂均为惰性溶剂。
“药学上可接受的”意指可用于制备通常安全、无毒并且不具有生物学上或其它方面不希望的性质的药物组合物，并且其含义包括对于兽用以及人用药物而言是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”是指本文所定义的药学上可接受的且具有所期望的母体化合物的药理学活性的盐。这些盐包括：与无机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述的有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸等；或者当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或者铝离子替代时；或者与有机或无机碱配位时所形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐为由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当理解：在提及任何药学上可接受的盐时，均包括相同酸加成盐的本文所定义的溶剂加合形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
本文中可互换使用的术语“前体药物”和“前药”是指，当将所述前体药物给予哺乳动物个体时，可在体内释放式I的活性母体药物的任何化合物。式I化合物的前体药物通过以可在体内裂解以便释放母体化合物的修饰方式修饰式I化合物的一个或多个官能团来制备。前体药物包括如下式I化合物：其中式I化合物中的羟基、氨基或巯基与可在体内裂解分别再产生游离羟基、氨基或巯基的任何基团结合。前体药物的实例包括但不限于式I化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希(Mannich)碱、希夫(Schiff)碱和烯胺酮；式I化合物中的酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等，参见Bundegaard，H.“前体药物的设计(Design of Prodrugs)”，p 1-92，Elesevier，NewYork-Oxford(1985)等。
“保护基”或“保护基团”意指可在多官能团化合物中选择性阻断一个反应位点从而使化学反应可以选择性地在另一个未受保护的反应位点进行的基团，其具有合成化学中通常与之相关的含义。本发明的一些方法依靠保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文可互换使用，是指那些旨在在合成步骤中保护氮原子不发生不期望的反应的有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苯甲氧基羰基，CBZ)、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于离去并且能够经受住随后的反应的基团。
“溶剂化物”意指含有化学计量或非化学计量的溶剂的溶剂加合形式。一些化合物倾向于在结晶固体形态中捕获固定摩尔比的溶剂分子，从而形成溶剂化物。如果溶剂为水，则形成的溶剂化物为水合物，当溶剂为醇时，形成的溶剂化物为醇合物。水合物是通过一个或多个水分子与一种物质组合而形成，其中水可保持其如H2O的分子状态，所述组合能够形成一种或多种水合物。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指哺乳动物纲的任一成员，包括但不限于人类、非人类灵长类例如黑猩猩属和其它猿类和猴种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不仅限于鸟类等。术语“个体”不指特别的年龄或性别。
“治疗有效量”指为了治疗疾病状态，当给药至个体治疗时，化合物的量足够实现对所述疾病状态的治疗。“治疗有效量”会根据化合物、要治疗的疾病状况、严重性或治疗的疾病、个体的年龄和相对的健康、给药的途径和形式、医学或兽医学的主治执业医生的判断力和其他因素而变化。
当提及一变量时，术语“上面所定义的那些”和“本文所定义的那些”借参照引入变量的广泛定义，以及优选的、更优选的和最优选的定义，如果有的话。
“治疗”疾病状态包括：
(i)预防疾病状态，即，使疾病状态的临床症状不在可能暴露于或倾向于罹患该疾病状态但尚未经历或表现出该疾病状态的症状的个体中发展。
(ii)抑制疾病状态，即，阻碍疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)减轻疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状暂时或永久性消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种试剂以产生所示的和/或所期望的产物。应当理解：产生所示的和/或所期望的产物的反应可能并不必然由最初加入的两种试剂的组合直接产生，即，可以存在一种或多种在混合物中生成的中间体，所述混合物最终导致所示的和/或所期望的产物形成。
命名法
一般而言，本申请中所用的命名法基于AUTONOMTM 4.0版，一种用于产生IUPAC系统命名的Beilstein Institute计算机化系统。
本文中所示化学结构式使用
Figure A200780022684D0022163355QIETU
 2.2版绘制。在本文的化学结构中，碳、氧、硫或氮原子上的任何空化合价应被理解为表示存在氢。当一手性中心存在于结构中且没有表明立体化学时，意旨该结构包括与手性中心相关的两个立体异构体。当结构的多个互变异构体是可能时，意旨该结构包括另外的互变异构体形式。
本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022684D00221
其中：
m是0-3；
q是0-3；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1和R7各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R2是
Figure A200780022684D00222
n是1-3；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氢或烷基；并且
R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基或任选取代的杂芳基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元杂芳基或杂环基环，所述的环任选被取代且任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子；或者
R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起可以形成五或六元环，所述的环任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子。
如果n是2或3，一个R3可以独立于另一个R3进行选取，并且一个R4也可以独立于另一个R4进行选取。
应当理解，本发明的范围不仅包含各种可能存在的异构体，也包括可能形成的异构体的各种混合物。
而且，本发明的范围也包括式I化合物的溶剂化物和盐。
在式I的某些实施方案中，基团Ar是苯基或萘基，优选如上文所述的任选取代的苯基。除非另外说明，优选的任选取代基是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷基磺酰基和氰基。除非另外说明，最优选的任选取代基是氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基、甲磺酰基和氰基。
在式I的某些实施方案中，基团Ar-SO2-位于萘环体系的6-位。
在式I的某些实施方案中，n是1。其优选的实施方案是其中R3和R4是氢的那些。其优选的实施方案是其中R5和R6中的一个是氢，且另一个是烷基的那些。
在式I的某些实施方案中，n是1。其优选的实施方案是其中q是0的那些。
在式I的某些实施方案中，n是1。其优选的实施方案是其中R5和R6是氢的那些。
在式I的一些实施方案中，m是0或1，m优选是0。
在式I的某些实施方案中，R1是卤素。
在式I的某些实施方案中，基团Ar-SO2-位于萘环体系的6-或7-位(参照R2)。
在式I的某些实施方案中，基团Ar-SO2-位于萘环体系的6-位(参照R2)。
在式I的某些实施方案中，m是0或1，且R1位于萘环体系的8-位。
在式I的某些实施方案中，n是1。
在式I的某些实施方案中，n是2。
在式I的某些实施方案中，n是3。
在式I的某些实施方案中，R3和R4是氢，或者R3和R4一起可以形成＝O。
在式I的某些实施方案中，R3和R4是氢。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式I的某些实施方案中，q是0。
在式I的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基或烷氧基烷基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是杂芳基，该杂芳基选自各自任选被取代的苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是杂芳基，该杂芳基选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成脒基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成胍基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成脲基。
在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成＝NRz，其中Rz是氢。
在式I的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成＝O。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起形成咪唑啉环。
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的五或六元的杂芳基环，且所述杂芳基环任选地含有另外的氮杂原子。
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂芳基环，该杂芳基环选自各自任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂环，所述的杂环任选被取代且任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子；
在式I的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂环，所述的杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂
Figure A200780022684D0025134700QIETU
基和二氮杂
Figure A200780022684D0025163655QIETU
基。
在式I的某些实施方案中，Ar是任选取代的苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是2-卤苯基或3-卤苯基。
在式I的某些实施方案中，Ar是杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是选自各自任选被取代的吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、苯并咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和嘧啶基的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是选自各自任选被取代的吲哚基、吡咯基、咪唑基、吡唑基和苯并咪唑基的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，Ar是杂环基，所述杂环基选自吲哚-3-基、吡咯-3-基、1-甲基嘧唑-2-基、咪唑-2-基、吡唑-4-基、苯并咪唑-4-基、6-氟吲哚-3-基、1-甲基吡咯-3-基和6-氟苯并咪唑基-4-基。
在式I的某些实施方案中，R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起形成咪唑啉环。
在式I的某些实施方案中，q是0，并且m是0或1。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，并且n是1。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氢。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1、2或3，R3和R4是氢或者R3和R4一起可以形成＝O，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成五或六元的杂环基环，所述的杂环基环任选被取代且任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子。
在下文中，描述了式I的某些实施方案，其中n是1，n是2，或n是3。应该理解还有其组合，即这些实施方案的组合，其中n是1或2，n是1或3，并且具体地讲其中n是1，2或3包括在本发明中。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，并且R2是：氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、咪唑啉基氨基烷基、咪唑啉基烷基、胍基烷基、四氢嘧啶基氨基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、杂芳基氨基烷基、咪唑基氨基烷基、胍基羰基烷基、咪唑啉酮基氨基烷基、咪唑啉基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、吡咯基羰基氨基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、N-氰基胍基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基、吡咯烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、氨基磺酰氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基或烷基磺酰基烷基氨基烷基。在本案例中，n＝1意指萘环和氮之间的亚烷基连接是1。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，并且R2是：氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、胍基羰基烷基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基或烷氧基羰基氨基烷基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，并且R2是：
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，并且R2是：
Figure A200780022684D00282
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
Figure A200780022684D00291
Figure A200780022684D00292
或
Figure A200780022684D00293
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00294
或
Figure A200780022684D00295
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1或2，且R3和R4与它们所连接的氮一起形成＝NRz，其中Rz是氢，并且其中R5和R6是氢。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1或2，并且R3和R4与它们所连接的氮一起形成＝O。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，并且n是2。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是2，并且R3和R4是氢。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00301
Figure A200780022684D00302
或
Figure A200780022684D00303
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是2，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00311
或
Figure A200780022684D00312
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，并且n是3。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氢。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00321
或
Figure A200780022684D00323
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式I的某些实施方案中，q是0，m是0或1，n是3，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
或
Figure A200780022684D00325
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在本发明的某些实施方案中，主题化合物可以是式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022684D00326
其中：
s是0-4；
各R8独立地是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；且
m、n、R1、R3、R4、R5和R6是本文所定义的。
优选地，主题化合物可以是式II化合物，其中
m是0-3；
n是0-3；
s是0-4；
R1是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氢或烷基；
R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基或任选取代的杂芳基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元杂芳基或杂环基环，所述环任选被取代且其任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子；或者
R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起可以形成五或六元环，所述的环任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子；
各R8独立地是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基。
在式II的某些实施方案中，
m是0或1；
n是1、2或3；
R3和R4是氢或者R3和R4一起可以形成＝O；
R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成五或六元的杂环基环，所述的杂环基环任选被取代且其任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子。
在式II的某些实施方案中，
m是0或1；
n是1、2或3；
R3和R4是氢或者R3和R4一起可以形成＝O；R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式II的某些实施方案中，R8是卤素，并且s是0-4。
在式II的许多实施方案中，m是0或1。
在式II的某些实施方案中，R1是卤素。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，并且R1位于萘环体系的8-位。
在式II的某些实施方案中，n是1。
在式II的某些实施方案中，n是2。
在式II的某些实施方案中，n是3。
在式II的许多实施方案中，s是0或1。
在式II的许多实施方案中，m是0或1，并且R1是卤素，优选氟。在式II的许多实施方案中，s是0或1，并且R8是卤素，优选氟。
在式II的某些实施方案中，R3和R4是氢。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基或烷氧基烷基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是选自各自任选取代的苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基的杂芳基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成脒基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成胍基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成脲基。
在式II的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成＝NRz，其中Rz是氢。
在式II的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成＝O。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起形成咪唑啉环。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂芳基环，所述杂芳基环任选被取代且其任选地含有另外的氮杂原子。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂芳基环，所述杂芳基环选自各自任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂环，所述的杂环任选被取代且其任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子。
在式II的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂环，所述的杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂
Figure A200780022684D0036164547QIETU
基和二氮杂
Figure A200780022684D0036164547QIETU
基。
在式II的某些实施方案中，R5和R6中的一个和R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起形成咪唑啉环。
在下文中，描述了式II的某些实施方案，其中n是1，n是2，或n是3。应该理解还有其组合，即这些实施方案的组合，其中n是1或2，n是1或3，n是2或3，且特别是其中n是1、2或3包括在本发明中。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，并且n是1。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氢。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00371
Figure A200780022684D00372
或
Figure A200780022684D00373
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00374
或
Figure A200780022684D00375
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1或2，s是0或1，R1和R8是卤素，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成＝NRz，其中Rz是氢，并且其中R5和R6是氢。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1或2，s是0或1，R1和R8是卤素，并且R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成＝O。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，并且n是2。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是2，并且R3和R4是氢。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00391
Figure A200780022684D00392
或
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00394
或
Figure A200780022684D00395
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，并且n是3。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是1，并且R3和R4是氢。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00401
Figure A200780022684D00402
或
Figure A200780022684D00403
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式II的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00404
或
Figure A200780022684D00405
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在某些实施方案中，主题化合物可以更尤其是式III化合物：
Figure A200780022684D00406
其中m、n、s、R1、R5、R6和R8如本文所定义。
在式III的许多实施方案中，m是0或1。
在式III的某些实施方案中，R1是卤素。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，并且R1位于萘环体系的8-位。
在式III的某些实施方案中，n是1。
在式III的某些实施方案中，n是2。
在式III的某些实施方案中，n是3。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6是氢。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基或烷氧基烷基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是选自各自任选取代的苯并噻唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基和咪唑基的杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是选自嘧啶基、苯并噻唑-2-基和5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶基的杂芳基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成脒基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成胍基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成脲基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂芳基环，所述杂芳基环任选被取代且任选地含有另外的氮杂原子。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂芳基环，所述杂芳基环选自各自任选取代的吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基或吡唑基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂环，所述杂环任选被取代且任选地含有另外的O、N和S的杂原子。
在式III的某些实施方案中，R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成五或六元的杂环，所述的杂环选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氮杂
Figure A200780022684D0036164547QIETU
基和二氮杂
Figure A200780022684D0036164547QIETU
基。
在式III的某些实施方案中，R5和R6中的一个与R3和R4中的一个和它们所连接的原子一起形成咪唑啉环。
在式III的某些实施方案中，s是0-2，并且R8是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氰基或甲磺酰基。
在式III的某些实施方案中，s是0或1，并且R8是卤素。
在下文中，描述了式III的某些实施方案，其中n是1，n是2，或n是3。应该理解还有其组合，即这些实施方案的组合，其中n是1或2，n是1或3，n是2或3，并且特别是其中n是1、2或3包括在本发明中。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，并且n是1。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
或
Figure A200780022684D00433
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是1，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
或
Figure A200780022684D00442
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，并且n是2。
在式IIIa或IIIb各自的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是烷基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00451
Figure A200780022684D00452
或
Figure A200780022684D00453
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是2，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00454
或
Figure A200780022684D00455
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，并且n是3。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00462
或
Figure A200780022684D00463
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
在式III的某些实施方案中，m是0或1，n是3，s是0或1，R1和R8是卤素，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684D00464
或
Figure A200780022684D00465
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
当本文中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rm或Rz中的任何一个是烷基或含有烷基部分时，所述的烷基优选是低级烷基，即C1-C6烷基，更优选C1-C4烷基。
本发明的代表性化合物如表1所示：
表1
Figure A200780022684D00471
Figure A200780022684D00481
本发明另一方面提供包含治疗有效量的至少一种式(I)化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明另一方面还提供治疗个体中枢神经系统(CNS)疾病状态的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I化合物至个体。疾病状态可包括例如精神病、精神分裂症、躁郁症、神经学疾病、记忆障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病或亨廷顿病。
本发明另一方面还提供治疗个体胃肠道病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式(I)化合物至个体。
本发明另一方面还提供制备式(I)化合物的方法。
合成
本发明的化合物可通过下文举例性合成反应流程中显示和描述的各种方法来制备。
制备这些化合物使用的原料和试剂通常可购自供应商例如Aldrich化学品公司(Aldrich Chemical Co)，或按照下列文献中提供的本领域技术人员公知的方法来制备，所述文献如Fieser和用于有机合成的Fieser试剂(Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis)；Wiley & Sons：纽约，1991，1-15卷；Rodd氏碳化合物化学(Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds)，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增补卷；和有机反应(Organic Reactions)，Wiley & Sons：纽约，2004，1-56卷。下列合成反应流程仅仅是一些可以合成本发明化合物的方法的举例说明，参照本申请中公开的内容，本领域技术人员可以对这些合成反应流程进行和提出各种修改。
如果需要，可以使用常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化合成反应流程中的原料和中间体。这些物质可以使用常规方法包括物理常数和波谱数据来鉴定。
除非另有说明，本文中所描述的反应优选在惰性气氛中、大气压力下、约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、并且最优选和方便地在室温(或环境温度)例如约20℃下进行。
下面流程A举例说明了一种可用于制备本发明化合物的合成方法，其中Ar、m、q、R1和R7如本文所定义。萘化合物的很多合成途径是公知的，并且可以用于主题化合物的制备，并且流程A的方法仅是示例性的。在下面的实验部分提供流程A方法的具体实例。
Figure A200780022684D00501
流程A
在流程A的步骤1中，酮化合物a进行烷基化/氰基化反应得到芳基磺酰基腈化合物b。可以用本领域已知的多种技术制备酮化合物a，在本说明书的下面实验部分提供了制备此类化合物的具体实例。在碘化锌存在下在极性非质子溶剂条件下用氰化三甲基硅烷处理酮化合物a，接着用对甲苯磺酸或类似的酸处理可以完成步骤1的烷基化反应。
在步骤2中，使芳基磺酰基腈化合物b进行氧化来提供芳基磺酰基萘化合物c。可以用二氯-二氰基-苯醌处理化合物b完成所述氧化。
在步骤3中运用还原反应来还原芳基磺酰基萘化合物c的腈基团，得到芳基磺酰基氨基甲基萘化合物d。化合物d是本发明的式I化合物。
如流程B所示，流程A的化合物d的氨基可以进行多种反应来提供各种R2官能基团。
流程B
在流程B中，化合物d可以被Boc保护，然后在还原条件下进行烷基化，接着脱保护得到甲基氨基化合物e。化合物e可以再进行烷基化(没有显示)得到相应的二甲基氨基或其它二烷基氨基化合物。
化合物d还可以在极性非质子溶剂条件下、在胺催化剂存在下与1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐反应，得到胍化合物g。或者，化合物d可以与二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到甲脒化合物h。还可者，可以将化合物d用2-甲硫基-4，5-二氢-1H-咪唑处理得到咪唑啉基氨基化合物i。还或者，可以将化合物d与亚氨酸乙酯(乙酰亚氨酸乙酯)反应得到乙脒化合物f。
流程A和流程B的方法的一些变通是可行的，并且对本领域技术人员是容易理解的。将所述另外反应的具体示例提供在下文的实施例中。
功用
本发明化合物对5-HT受体(包括5-HT6和5-HT2A受体或两者的)具有选择性亲和性，并因此预期可用于治疗某些中枢神经系统(CNS)疾病如帕金森病、亨廷顿病、焦虑症、抑郁症、躁郁症、精神病、癫痫、强迫症、心境障碍、偏头痛、阿尔茨海默病(增强认知记忆)、睡眠障碍、进食障碍(如食欲缺乏、食欲过盛和肥胖)、惊恐发作、静坐不能、注意缺陷多动症(ADHD)、注意力缺陷症(ADD)、滥用药物如可卡因、乙醇、尼古丁和苯并二氮杂
Figure A200780022684D0036164547QIETU
类引起的戒断、精神分裂症，以及与脊柱创伤和/或头损伤相关的病症如脑积水。这些化合物也预期用于治疗某些GI(胃肠)疾病如功能性肠疾病和肠易激综合征。
试验
通过本领域认可的方法来测定本发明化合物的药理作用。用于在放射性配体结合和功能分析中测定待测化合物对5-HT6受体和5-HT2A受体的亲和性的体外技术如下所述。
给药和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物含有至少一种本发明的化合物，或其单独异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或者药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的载体，和任选的其它治疗和/或预防成分。
一般来说，本发明化合物将以治疗有效量通过有类似用途的物质的任何公认给药方式来给药。合适的剂量范围通常为每日1-500mg，优选每日1-100mg，并且最优选每日1-30mg，这取决于各种因素如被治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状态、所使用化合物的效力、给药的途径和形式、给药所针对的适应征和主治医生的偏爱和经验。无需过多试验且根据个人知识和本申请的公开内容，治疗所述疾病领域的普通技术人员能够确定用于给定疾病的本发明化合物的治疗有效量。
一般来讲，本发明化合物以药物制剂的形式给药，所述药物制剂包括适于口服(包括含服和舌下)、直肠、鼻腔、局部、肺部、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的药物制剂或以适于吸入或吹入给药的形式存在的药物制剂。优选的给药方式通常为口服，其采用可根据疾病的程度来调节的方便的日剂量方案。
可以将本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规的辅剂、载体或稀释剂制成药物组合物形式和单位剂型。药物组合物和单位剂型可含有常规配比的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可含有任何合适的有效量活性成分，其量相当于使用的预期日剂量范围。药物组合物可以作为下列形式来使用：用于口服使用的固体形式如片剂或填充胶囊、半固体、散剂、缓释制剂或液体形式如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或填充胶囊；或用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或用于胃肠道外使用的无菌注射液形式。因此，每片含有约一(1)毫克或更广范围约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。
本发明化合物可以被配制为各种口服给药剂型。该药物组合物和剂型可含有作为活性成分的一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在散剂中，载体通常为与微粉化的活性成分混合的微粉化固体。片剂中，活性成分通常以适当的配比与具有所需粘合能力的载体混合并压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1)至约七十(70)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括由活性化合物与作为载体的包囊材料形成的制剂，由此得到其中含或不含载体的活性成分被与其结合的载体所包裹的胶囊。类似地，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适于口服给药的固体形式。
适于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，其包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂或用于在临用前转变成液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可在溶液例如丙二醇水溶液中制备，或者可含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可通过将活性成分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水混悬剂可通过将微粉化的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其它公知的助悬剂分散在水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除活性成分外还可含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于胃肠外给药(例如通过注射、例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于添加有防腐剂的安瓿、预填充的注射器、小容量输液或多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分也可以是通过无菌固体的无菌分离或通过溶液冻干获得的粉末形式，使用前用合适的溶媒，例如无菌、无热原的水重构。
本发明化合物可被制成软膏剂、乳膏剂或洗剂、或透皮贴剂用于表皮局部给药。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质并添加适宜的增稠剂和/或胶凝剂进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于口腔局部给药的制剂包括含有位于矫味基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性物质的锭剂；含有位于惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及含有位于适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明化合物可被配制为栓剂给药。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性成分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道给药。除活性成分外还含有本领域公知载体的阴道栓、止血栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
本发明的化合物可被配制用于经鼻给药。可将溶液剂或混悬剂通过常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过患者施用适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂给药，特别是施用于呼吸道并且包括鼻内给药。化合物通常具有小的粒度，例如五(5)微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域公知的方法例如通过微粉化获得。活性成分以含有适宜抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它适宜气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在适宜粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如存在于例如明胶胶囊剂或药筒或泡罩包装中，可通过吸入器由其中施用粉末。
需要时，制剂可以用适于活性成分的缓释或控释的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制在透皮或皮下药物递送装置中。当化合物必须缓释和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体载体上。所关注的化合物还可以与渗透促进剂例如月桂氮
Figure A200780022684D0025134700QIETU
酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)组合。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下植入皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分为含有适宜量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装的制剂，所述包装含有各分离量的制剂，如包装的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的散剂。另外，单位剂量形式可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中的适宜数量的这些单位剂量形式中的任何一种。
其它适宜的药用载体和它们的制剂在Remington：The Science andPractice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，19版，Easton，Pennsylvania中有描述。含有本发明化合物的代表性药物制剂描述在下文实施例中。
实施例
给出以下制备方法和实施例的目的是使本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而应被认为仅仅是其举例性和代表性的说明。在实施例中可以使用下列缩写。
缩写
DCM              二氯甲烷
DDQ              2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
Dibal            二异丁基氢化铝
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMAP             4-二甲基氨基吡啶
EtOAc            乙酸乙酯
EtOH             乙醇
tBuOH            叔丁醇
gc               气相色谱
HMPA             六甲基磷酰胺
hplc             高效液相色谱
mCPBA            间氯过氧苯甲酸
MeCN             乙腈
NMP              N-甲基吡咯烷酮
TEA              三乙胺
TFA              三氟乙酸
THF              四氢呋喃
LDA              二异丙氨基锂
TLC       薄层色谱
制备本发明化合物的另外的方法参见2005年12月21日提交的美国专利申请序列号11/315,706，将其公开内容引入文中作为参考。
制备1
6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
根据流程C中所示的方法完成本制备中描述的合成方法。
流程C
步骤14-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯
将3-氟苯甲醛(35.38g，285.07mmol)的35mL二甲基甲酰胺(DMF)溶液在氩气气氛下加至热的(48℃)丙烯酸甲酯(26.28mL，25.03g，290.7mmol)溶液和粉状的KCN中。将反应混合物在40℃搅拌2h，然后倾倒至500mL水中。将水相用500mL Et2O萃取两次，用250mL EtOAc萃取一次。用水和饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂得到50.89g(242.2mmol，84.93％)油状的4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯：MS：211(M+H)+。
步骤2　4-(3-氟-苯基)-丁酸
将4-(3-氟-苯基)-4-氧代-丁酸甲酯(28.27g，134.49mmol)、肼一水化物(26.1mL，26.93g，537.96mmol)和KOH(22.64g，403.47mmol)的乙二醇(150mL)溶液在氩气气氛下加热至沸腾，并回流2h。将反应混合物冷却并用1.5升水稀释，加入500mL Et2O，并在搅拌下通过加入6M HCl来酸化混合物，然后再加入500mL Et2O。除去有机层，用250mL Et2O/EtOAc(3:1)萃取水层两次(总共500mL)。用水、饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂得到褐色的油状物，将所述油状物经硅胶用己烷/EtOAc(9:1)洗脱。减压除去溶剂得到18.44g(101.21mmol，75.26％)油状的4-(3-氟-苯基)-丁酸。MS：183(M+H)+。
步骤3　6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将甲磺酸(75mL)和P2O5的溶液在85℃搅拌15分钟，此时大多数的P2O5已溶解。再滴加15mL甲磺酸，并将该混合物在85℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒至500mL水中，并用400mL EtOAc萃取两次。用饱和的NaHCO3、水和饱和的盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂得到油状物，将其经硅胶用己烷/EtOAc(9:1)洗脱。减压除去溶剂得到6.06g(36.91mmol，53.97％)黄色油状的6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮：MS：165(M+H)+。
步骤4　6-苯基硫烷基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6-氟-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(5.51g，33.56mmol)、苯硫酚(4.07g，3.79mL，36.92mmol)和K2CO3(9.28g，67.12mmol)的50mL N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液在氩气气氛下加热至80℃，并在80℃搅拌2小时。将反应混合物倾倒至500mL水中，并用300mL EtOAc稀释。分离各层，并将水层用250mL EtOAc萃取两次。用水、饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用MgSO4干燥。减压除去溶剂得到油状物，将该油状物经硅胶用己烷/EtOAc(9:1)洗脱。减压除去溶剂得到8.05g(31.65mmol，94.31％)浅黄色油状的6-苯基硫烷基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮：MS：255(M+H)+。
步骤5　6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将6-苯基硫烷基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(8.05g，31.65mmol)的MeOH/MeCN(各50mL)溶液在室温搅拌。将OXONETM(过一硫酸氢钾，77.83g，126.60mmol)溶解于50mL水中，并将其加到搅拌的反应物中。将反应混合物搅拌15小时，然后减压蒸发。将得到的含水残留物用500mL水稀释，并用300mL EtOAc萃取三次。用水、饱和盐水洗涤合并的萃取物，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂得到油状物，将该油状物经硅胶用己烷接着用氯仿洗脱。减压除去溶剂得到6.55g(22.87mmol，72.27％)白色固体，将其从EtO2/己烷中重结晶：MS：287(M+H)+。
采用上述方法，在步骤4中使用3-氯苯硫酚类似地制得6-(3-氯-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
采用上述方法，在步骤4中使用3-氟苯硫酚类似地制得6-(3-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：305(M+H)+。
制备2
7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
根据流程D中所示的方法完成本制备中描述的合成方法。
Figure A200780022684D00591
流程D
步骤1：4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸
将氟苯(50mL，530mmol)和三氯化铝(156g，1.17mol)加到500mL二氯甲烷中，并搅拌反应混合物。将琥珀酸酐(50g，500mmol)一次全部加到搅拌的反应混合物中，并将反应混合物在室温搅拌2小时。小心地加入10％HCl来淬灭反应，并将反应混合物加到500mL水中。用250mL二氯甲烷萃取水相混合物两次，干燥(MgSO4)合并的有机层，减压蒸发得到62g(316mmol，59.6％)4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸，为粗品固体。MS：197(M+H)+。
步骤2：4-氧代-4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸
将4-(4-氟-苯基)-4-氧代-丁酸(10.0g，51mmol)、苯硫酚(5.2g，51mmol)和粉末状的碳酸钾(13.8g，100mmol)加到25mL二甲基亚砜(DMSO)中。将反应混合物在110℃加热2小时，然后冷却，并加入250mL水稀释。用100mL EtOAc萃取含水混合物三次，干燥(MgSO4)合并的有机层，并减压蒸发得到11g(38.5mmol，75.5％)4-氧代-4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸，粗品固体。MS：287(M+H)+。
步骤3：4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸
将粉末状的锌(66g)用2％HCl洗涤，加到HgCl2(6g)的50mL 6M HCl溶液中。将该混合物剧烈振摇5分钟，倒出过量的液体。然后，将混合物加到机械搅拌的4-氧代-4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸(6.5g，22.7mmol)的450mL 6M HCl的悬浮液中，并将反应混合物在室温搅拌5天。接着将该混合物倾倒以除去过量的HCl，并加入250mL水淬灭。用100mL EtOAc萃取含水混合物三次，将有机层减压蒸干得到5.0g(18.4mmol，81％)4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸，为粗品固体。MS：273(M+H)+。
步骤4：7-苯基硫烷基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将4-(4-苯基硫烷基-苯基)-丁酸(5.0g，18.4mmol)溶解于50mL四氢呋喃(THF)中。加入草酰氯(1.8mL，20mmol)和一滴DMF，并将反应混合物搅拌1小时，然后减压蒸发至干。将得到的残留物溶解于40mL 1，2-二氯乙烷中，一次性加入全部三氯化铝(0.85g，25mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并加入2％ HCl淬灭。将该含水混合物用100mL EtOAc萃取两次，干燥(MgSO4)合并的有机层，并蒸发，得到2.54g(10mmol，55.5％)7-苯基硫烷基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮，为胶状残留物：MS：255(M+H)+。
步骤5：7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
将7-苯基硫烷基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
Figure A200780022684D0060133629QIETU
溶解于50mL MeOH中，于室温搅拌。将OXONETM(13.5g，22mmol)溶解于10mL水中，并将其加到搅拌的反应物中。将反应混合物搅拌8小时，然后减压蒸发。将得到的含水残留物用200mL水稀释，并用100mL EtOAc萃取三次。用MgSO4干燥合并的萃取物，减压除去溶剂得到油状物，将该油状物经硅胶用1:1EtOAc/己烷洗脱。减压除去溶剂得到1.7g(5.9mmol，59％)油状的7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
使用上述步骤，在步骤2中使用4-氟苯硫酚类似地制得7-(4-氟-苯磺酰基)-3，4-二氢-2H-萘-1-酮。MS：287(M+H)+。
实施例1
(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺
根据流程F中所示的方法完成本实施例中描述的合成方法。
Figure A200780022684D00611
流程F
步骤1 6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-腈
将来自上述制备1的6-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(4.0g，14mmol)、氰化三甲基硅烷(10.0g，100mmol)和碘化锌(0.25g)合并，并在氮气气氛下搅拌15h。然后加入200mL Et2O将反应混合物稀释，用冷水洗涤，干燥(MgSO4)有机层，减压蒸发得到油状物。将油状物溶解于250mL甲苯中，加入0.5g对甲苯磺酸。将反应混合物回流3小时，冷却，减压除去溶剂。将粗产物经硅胶在中压下用5％ EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1.8g(6.1mmol，44％)油状的(外消旋)6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-腈。MS：296(M+H)+。
步骤2  6-苯磺酰基-萘-1-腈
将0.89g(3mmol)6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-腈和0.68g(3mmol)DDQ的15mL二氧六环混合物加热回流18小时。加入另外的0.25g(0.12mmol)DDQ，将该反应混合物再加热回流20小时。过滤混合物，并将收集的固体用乙醚洗涤。将滤液减压浓缩，并将残留物溶解于乙酸乙酯中，用5％氢氧化钠和半饱和的氯化钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并减压浓缩。将残留物进行硅胶(230-400目)柱层析，用氯仿:己烷:乙酸乙酯50:49:1，接着50:48:2，最后50:46:4洗脱。得到0.266克(30％)白色固体状的标题化合物。NMR(CDCl3)ppm δ：8.67(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34(d，1H，J＝8.8Hz)，8.24(d，1H，J＝8.41Hz)，8.04(m，4H)，7.69(dd，1H，J＝4.25Hz，J＝11.5Hz)，7.56(m3H).
步骤3  (6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
将0.26克(0.89mmol)6-苯磺酰基-萘-1-腈、0.39g(1.8mmol)二碳酸二叔丁酯和0.022g(0.092mmol)氯化镍六水合物的8mL甲醇混合物冷却至0℃。历经35分钟分批加入固体硼氢化钠(0.235g，6.2mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2小时。将3滴二亚乙基三胺加入到混合物中。将混合物在23℃搅拌30分钟，接着减压浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠间分配。干燥(硫酸镁)有机相，并减压浓缩。将得到的粗产品(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯溶解于3mL THF中，滴加至0.043g(1.07mmol)60％氢化钠和0.13mL(0.92mmol)碘甲烷的3mL THF混合物中。将反应混合物在23℃搅拌18小时，接着再加入0.025g 60％氢化钠和5滴碘甲烷。将混合物再搅拌20小时，接着再加入0.03g 60％氢化钠和6滴碘甲烷。再搅拌3天后，用10mL乙醚稀释混合物，用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机相，并减压浓缩。将得到的残留物进行硅胶(230-400目)柱层析，用梯度的2-50％的乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱。得到0.25克(68％)无色泡末状的标题化合物。NMR(CDCl3)ppm δ：8.67(d，1H，J＝1.82Hz)，8.27，(br s，1H)，8.01(dd，2H，J＝1.36Hz，J＝4.51Hz)，7.91(m，3H)，7.52(m，5H)，4.88(s，2H)，2.73(br s，3H)，1.49(s，9H).
步骤4  (6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺
将0.245g(0.6mmol)(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和20mL2M氯化氢的乙醚溶液在23℃搅拌20小时。过滤收集得到的白色固体，并真空干燥，得到0.12克(57％)作为盐酸盐的(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺：M+H＝312。
实施例2
C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺
Figure A200780022684D00631
将6-苯磺酰基-萘-1-腈溶解于干燥的THF中，冷却至冰浴温度。加入硼烷-THF络合物，并将反应混合物在氮气气氛下于室温搅拌过夜。加入HCl和甲醇淬灭反应，并加入1M NaOH使成碱性。用EtOAc萃取得到的残留物，并干燥(MgSO4)有机层，过滤，减压浓缩。将残留物从HCl/EtOH中重结晶，得到作为盐酸盐的C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺。
实施例3
2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基胺
根据流程G所示的方法完成本实施例中描述的合成方法。
Figure A200780022684D00641
流程G
步骤1  6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-甲醛
将Dibal(11mL的1.5M甲苯混悬液)滴加到搅拌的室温的6-苯磺酰基-3，4-二氢-萘-1-腈(4.5g，14.5mmol)的100mL甲苯溶液中。将反应混合物在室温搅拌4小时，接着加入10％ HCl水溶液(25mL)将其淬灭。用盐水稀释上述混合物，用THF萃取一次，用EtOAc/THF 1:1的混合物萃取一次，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。用二氯甲烷作为溶剂将得到的残留物经硅胶洗脱。将合并的流分用甲基叔丁基醚研磨，过滤收集得到的沉淀物，干燥，得到2.55g 6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-甲醛。
步骤2  3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙烯酸乙酯
在0℃将叔丁醇钾(6.5mL的1M THF溶液)滴加至1.3mL三乙基磷酰基乙酸酯(6.5mmol)中。接着将上述溶液滴加至室温的6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-甲醛(1.7g，5.4mmol)的100mL THF溶液中。将反应混合物在室温搅拌18小时，接着用稀释的HCl水溶液淬灭。用EtOAc萃取上述混合物，并用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2.1g3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙烯酸乙酯粗品，没有进一步纯化，直接使用该粗产品。
步骤3  3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸乙酯
在帕尔(Parr)容器中，将3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙烯酸乙酯(2.0g)溶解于甲醇(20mL)、乙酸(20mL)和EtOAc(50mL)的混合物中。加入钯碳(1.0g，10％Pd)，将该容器用氮气冲洗。将反应混合物在60atm(4.14Bar)的氢气气氛下于室温搅拌18小时。将容器用氮气冲洗，并移出反应混合物，通过硅藻土过滤。将滤液减压蒸干得到2.0g 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸乙酯。
步骤4  3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸
将3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸乙酯(2.0g)溶解于25mL乙醇中，加入10mL 25％的NaOH水溶液。将反应混合物加热回流1小时，接着冷却至室温。减压除去乙醇，加入10％ HCl水溶液，将液体残留物酸化。将混合物用EtOAc萃取，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到粗品油状物。将所述油状物溶解于温热的甲苯中，经过滤除去不溶物。将滤液减压浓缩，得到1.6g 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸。
步骤5  2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基胺
将0.8mL草酰氯加入到3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸(1.0g，2.8mmol)的35mL二氯甲烷混悬液中。加入一滴DMF，并将反应混合物于室温搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，将得到的残留物溶解于25mL丙酮中，并在冰浴中冷却。滴加叠氮化钠(0.5g)的3mL水溶液，并将反应混合物于冰浴温度搅拌20分钟。用100mL甲苯稀释反应混合物，并用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩得到油状物，接着将所述油状物溶解于100mL甲苯中。将所述溶液在100℃加热1小时，接着冷却，并减压浓缩。将残留物溶解于15mL二氧六环中，并将得到的溶液滴加至沸腾的50％ HCl水溶液中。将混合物回流15分钟，然后趁热过滤。将热的滤液冷却，并经过滤收集得到的沉淀物，干燥得到0.81g作为盐酸盐的2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基胺。MS(M+H)＝330。
实施例4
3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基胺
根据流程H中所示的方法完成本实施例描述的合成方法。
Figure A200780022684D00661
流程H
步骤1 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酰胺
将0.8mL草酰氯加入到3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酸(1.0g，2.8mmol)的35mL二氯甲烷混悬液中。加入1滴DMF，并将反应混合物于室温搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，并将得到的残留物溶解于10mLEtOAc中。在冰浴温度下将上述溶液加入到搅拌的饱和NH4OH水溶液中。将混合物搅拌1小时，然后除去有机层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到0.58g 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酰胺。MS(M+H)＝358。
步骤2  3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基胺
将硼烷(8mL1M THF溶液)加入到3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酰胺的20mL THF溶液中。并将反应混合物回流5小时，然后冷却，加入10％ HCl水溶液(25mL)淬灭。将混合物加热回流1小时，然后冷却，并减压除去THF。经过滤收集得到的沉淀，得到0.42g 3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基胺。MS(M+H)＝344。
实施例5
N-(6-苯磺酰基-1萘-1-基甲基)-乙脒
Figure A200780022684D00671
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和亚氨酸乙酯(乙酰亚氨酸乙酯)溶解于无水乙醇中，并将该反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌。减压除去溶剂，并将得到的残留物从Et2O/EtOH中重结晶，得到作为草酸盐的N-(6-苯磺酰基-1萘-1-基甲基)-乙脒。
实施例6
N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-胍
Figure A200780022684D00672
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺、1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和二乙基异丙基胺溶解于DMF中，然后将反应混合物加热至100℃，接着冷却，并加水稀释。用EtOAc萃取含水混合物，并将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩以得到N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-胍。
实施例7
(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和2-甲基硫烷基-4，5-二氢-1H-咪唑氢碘酸盐加入到二氯甲烷中，并将反应混合物加热沸腾，直至除去所有的溶剂。将反应混合物加热至150℃，然后冷却。通过滴加NaOH水溶液碱化得到的混合物，然后经制备液相色谱纯化以得到(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺。
实施例8
(7-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺
按照实施例1和2的方法，由7-苯磺酰基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮制备C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺。将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和5，5-二甲基-2-甲基硫烷基-六氢-嘧啶盐酸盐加入到二氯甲烷中，并将反应混合物加热至温和沸腾，直至除去所有的溶剂。将反应混合物加热至150℃，然后冷却。通过滴加NaOH水溶液将得到的混合物碱化，然后经制备型液相色谱纯化，得到(7-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基)-胺。
实施例9
N′-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-N，N-二甲基-甲脒
Figure A200780022684D00682
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺加入到二甲基甲酰胺二甲基缩醛中，并将反应混合物加热至95℃。冷却反应混合物，并加水淬灭，用EtOAc萃取得到的含水混合物。用水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，减压除蒸发，得到N′-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-N，N-二甲基-甲脒。
实施例10
2-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基]-二甲基-胺
Figure A200780022684D00691
应用有机化学杂志(Journal of Organic Chemistry)61(11)，3849-3862(1996)描述的方法，将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和含水甲醛的二氯甲烷溶液在室温搅拌，加入NaBH(OAc)3，并将反应混合物在室温搅拌。缓慢加入饱和的NaHCO3水溶液来淬灭反应，用EtOAc萃取含水混合物。将有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，得到2-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基]-二甲基-胺。
实施例11
N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-乙酰胺
Figure A200780022684D00692
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺溶解于吡啶中，加入乙酰氯。将反应混合物在室温下搅拌，然后加水淬灭。用EtOAc萃取混合物，并将有机层干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-乙酰胺。
实施例12
2-[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-3，5-二氢-咪唑-4-酮
Figure A200780022684D00693
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺、2-甲基硫烷基-3，5-二氢-咪唑-4-酮(根据Chen等人WO9736859报道的方法制备)和氢氧化钠的乙醇混合物加热至回流，然后减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用碳酸钠水溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)并减压浓缩，得到2-[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-3，5-二氢-咪唑-4-酮。
实施例13
N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺
根据流程G所示的方法完成本实施例描述的合成方法。
Figure A200780022684D00701
流程I
步骤1  {[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲 酸苄基酯
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺、(苄氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸、1-羟基苯并三唑、N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺和三乙基胺的二氯甲烷混合物在室温搅拌。加入水来淬灭反应，并将混合物经硅胶洗脱，得到{[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸苄基酯。
步骤2  N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺
在室温将钯碳加入到搅拌的{[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基甲酰基]-甲基}-甲基-氨基甲酸苄基酯的甲醇和甲酸溶液中。将混合物在室温搅拌，经过硅藻土过滤，并将滤液浓缩，得到N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-2-甲基氨基-乙酰胺。
实施例14
2-[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺
根据流程H中所示的方法完成本实施例描述的合成方法。
Figure A200780022684D00711
流程J
步骤1  [(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和三乙基胺(0.2ml，1.55mmol)的二氯乙烷溶液搅拌并在冰浴中冷却。加入乙醛酸乙酯，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠。搅拌反应，并加入2％碳酸钠溶液淬灭反应。用乙酸乙酯萃取混合物，并用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯。
步骤2  2-[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺
将[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-乙酸乙酯加入到甲胺的甲醇溶液中，并将该溶液于室温搅拌，然后减压浓缩。将油状物溶解于乙醇中，并加入1N HCl的乙醚溶液，以沉淀作为盐酸盐的2-[(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-氨基]-N-甲基-乙酰胺。
实施例15
(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-脲
Figure A200780022684D00721
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺和氰酸钾加入到搅拌的水中，并将混合物加热至60℃，然后冷却到室温。通过过滤收集得到的沉淀，用冷水洗涤，并真空干燥，得到(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-脲。
实施例16
N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲磺酰胺
Figure A200780022684D00722
将C-(6-苯磺酰基-萘-1-基)-甲基胺溶解于二氯甲烷和吡啶中，并将混合物在冰浴中冷却。滴加甲磺酰氯，并将反应混合物在冰浴温度下搅拌，然后升温至室温。加入水淬灭反应，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩，得到N-(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲磺酰胺。
实施例17
制剂
如下列表所示配制通过各种途径给药的药物制剂。表中所使用的“活性成分”或“活性化合物”是指一种或多种式I化合物。
口服给药的组合物
 
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
乳糖 79.5％
硬脂酸镁 0.5％
将各成分混合并分装到胶囊中，各胶囊含有约100mg；一粒胶囊接近总日剂量。
口服给药的组合物
 
成分 ％重量/重量
活性成分 20.0％
硬脂酸镁 0.5％
交联羧甲基纤维素钠 2.0％
乳糖 76.5％
PVP(聚乙烯吡咯烷酮) 1.0％
混合各成分并用溶剂如甲醇制粒。然后，将该配方物质干燥并用适宜的压片机制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
口服给药的组合物
 
成分 量
活性化合物 1.0g
富马酸 0.5g
氯化钠 2.0g
对羟基苯甲酸甲酯 0.15g
对羟基苯甲酸丙酯 0.05g
砂糖 25.5g
山梨糖醇(70％溶液) 12.85g
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g
矫味剂 0.035ml
着色剂 0.5mg
蒸馏水 适量至100ml
将各成分混合制成口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
 
成分 ％重量/重量
活性成分 0.25g
氯化钠 适量至等渗
注射用水 100ml
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至足量，通过0.2微米薄膜滤器过滤并在无菌条件下包装。
栓剂制剂
 
成分 ％重量/重量
活性成分 1.0％
聚乙二醇1000 74.5％
聚乙二醇4000 24.5％
将各成分在蒸汽浴中一起融化并混合，然后倾入包含2.5g总重的模具中。
局部用制剂
 
成分 g
活性化合物 0.2-2
司盘60 2
吐温60 2
矿物油 5
凡士林 10
对羟基苯甲酸甲酯 0.15
对羟基苯甲酸丙酯 0.05
 
BHA(丁基化羟基苯甲醚) 0.01
水 适量至100
将除水外的所有成分混合并在搅拌下加热至约60℃。然后在剧烈搅拌下加入足够量约60℃的水以便使各成分乳化，再加入适量水至约100g。
鼻腔喷雾剂制剂
将一些含有约0.025-0.5％活性化合物的水混悬液制备为鼻腔喷雾剂。该制剂任选地含有非活性成分例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖等。可加入盐酸来调节pH。鼻腔喷雾剂可通过鼻腔喷雾计量泵释放，通常每次开动释放约50-100微升制剂。典型的给药方案为每4-12小时喷雾2-4次。
实施例18
放射性配体结合研究
该实施例阐述了式I化合物的体外放射性配体结合研究。
本发明化合物的体外结合活性如下测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT6受体的HEK293细胞的细胞膜中的[3H]LSD一式两份地进行5-HT6配体亲和性测定。通过竞争结合来自稳定表达重组人5-HT2A受体的CHO-K1细胞的细胞膜中的[3H]酮色林(3-(2-(4-(4-氟苯甲酰基)哌啶醇)乙基)-2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮)一式两份地进行5-HT2A配体亲和性测定。所述的细胞膜从HEK 293细胞系按照Monsma等人，Molecular Pharmacology，43卷，320-327页(1993)所述的方法以及从CHO-K1细胞系按照Bonhaus等人，Br J Pharmacol.Jun；115(4)：622-8(1995)所述的方法来制备。
对于评估5-HT6受体的亲和性而言，所有测定均以250微升反应体积、于37℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、10mM MgSO4、0.5mMEDTA、1mM抗坏血酸的分析缓冲液中进行。对于评估5-HT2A受体的亲和性而言，所有测定均以250微升反应体积、于32℃下、在pH 7.4的含有50mM Tris-HCl、5mM抗坏血酸、4mM CaCl2的分析缓冲液中进行。
将含有[3H]LSD或[3H]酮色林(5nM)、竞争性配体和膜的分析试管在振摇的水浴中于37℃下孵育75分钟(对于5-HT6)或者在32℃下孵育60分钟(对于5-HT2A)，使用Packard 96孔细胞收集器过滤至Packard GF-B板(用0.3％PEI预先浸泡的)上并在冰冷的50mM Tris-HCl中洗涤3次。使用Packard TopCount以每分钟的放射活性计数测定结合的[3H]LSD或[3H]酮色林。
通过将浓度-结合数据拟合为一个4-参数对数方程定量[3H]LSD或[3H]酮色林从结合位点的置换：
其中Hill为Hill斜率，[配体]为竞争性放射性配体的浓度，且IC50为产生放射性配体半数最大特异性结合的放射性配体浓度。特异性结合窗为Bmax和基础参数之差。
利用该实施例的方法，对式I化合物进行试验，结果发现它们是选择性5-HT6拮抗剂、选择性5-HT2A拮抗剂或两者。例如，化合物(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺对于5-HT6表现出约为9.35的pKi，其对于5-HT2A受体表现出约为7.87的pKi。表2还显示了对于5-HT6的数据。
表2：
 
# 5HT6pKi # 5HT6pKi
1 9.35 8 8.64
2 8.67 9 7.84
3 7.76 10 8.89
4 8.44 11 9.24
5 7.75 12 7.62
6 8.89 13 8.42
 
7 8.93 14 7.41
实施例19
认知增强
本发明化合物的认知增强性质可以在动物认知模型：物体辨识任务模型中证实。使用4月龄的雄性Wistar大鼠(Charles River，荷兰)。每天制备化合物，将其溶解在生理盐水中并以三个剂量进行试验。总是在T1前60分钟腹腔注射(i.p.)给药(注射体积1ml/kg)。注射化合物后30分钟注射氢溴酸东莨菪碱。两个相等的试验组均由24只大鼠组成并由两名实验人员进行试验。随机确定各剂量的试验顺序。使用双盲方案进行实验。所有大鼠均用每个剂量条件处理一次。物体辨识试验如Ennaceur，A.，Delacour，J.，1988，用于大鼠记忆的神经生物学研究的新的一次性试验.1：行为数据(_A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1：Behavioral data).Behav.Brain Res.31，47-59中所述进行。
虽然已根据其具体实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应当理解：可以在不背离本发明的实质精神和范围的情况下进行各种改变和等同方案(物)替换。另外，可以进行多种修改以使特定条件、材料、物质组成、方法、方法中的一个或多个步骤适合本发明的目的、精神和范围。所有这些修改均包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (21)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780022684C00021
其中：
m是0-3；
q是0-3；
Ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R1和R7各自独立地是卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、杂烷基、氰基、-S(O)t-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Re或-C(＝O)-Rf，其中t是0-2，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；
R2是
Figure A200780022684C00022
n是1-3；
R3和R4各自独立地是氢或烷基，或者R3和R4一起可以形成＝O或＝NRz，其中Rz是氢或烷基；并且
R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷基磺酰基烷基或任选取代的杂芳基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成脒基、脲基、胍基或者五或六元杂芳基或杂环基环，其任选被取代且任选含有选自O、N和S的另外的杂原子；或者
R5和R6中的一个以及R3和R4中的一个与它们所连接的原子一起可以形成五或六元环，所述的环任选含有选自O、N和S的另外的杂原子。
2.权利要求1所述的化合物，其中基团Ar-SO2-位于萘环体系的6-位。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，R3和R4是氢或者R3和R4一起可以形成＝O，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起可形成五或六元的杂环基环，所述的杂环基环任选被取代且其任选含有选自O、N和S的另外的杂原子。
4.权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中q是0，m是0或1，R3和R4是氢或者R3和R4一起可以形成＝O，R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
5.权利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，n是1，并且R2是：氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、咪唑啉基氨基烷基、咪唑啉基烷基、胍基烷基、四氢嘧啶基氨基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、杂芳基氨基烷基、咪唑基氨基烷基、胍基羰基烷基、咪唑啉酮基氨基烷基、咪唑啉基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基、吡咯基羰基氨基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基烷基氨基烷基、N-氰基胍基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基、吡咯烷基羰基氨基烷基、烷基磺酰氨基烷基、氨基磺酰氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、羟基烷基羰基氨基烷基、羟基烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基或烷基磺酰基烷基氨基烷基。
6.权利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，并且R2是：氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基、脒基烷基、脲基烷基、脒基、胍基羰基烷基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、氨基羰基烷基氨基烷基或烷氧基羰基氨基烷基。
7.权利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，并且R2是：
Figure A200780022684C00051
其中Rg是氢、烷基、任选取代的苯基或任选取代的嘧啶基，各自独立存在的Rh、Ri、Rj和Rk是氢或烷基，并且Rm是氢、烷基或-NRhRi。
8.权利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，并且R2是：
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
9.权利要求1或2所述的化合物，其中q是0，m是0或1，n是1，R3和R4是氢，R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：
Figure A200780022684C00061
或
Figure A200780022684C00062
其中Rg、Rh、Ri和Rj是氢或烷基。
10.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式II化合物：
Figure A200780022684C00063
其中：
s是0-4；
每个R8独立地是卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、杂烷基、氰基、-S(O)r-Ra、-C(＝O)-NRbRc、-SO2-NRbRc、-N(Rd)-C(＝O)-Rf或-C(＝O)-Rf，其中r是0-2，Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地是氢或烷基，且Rf是氢、烷基、烷氧基或羟基；并且
m、n、R1、R3、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
m是0或1；
R3和R4是氢，或者R3和R4一起可以形成＝O；
R5和R6中的一个是氢或烷基，并且另一个是：烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、咪唑啉酮基、咪唑基羰基、吡咯基羰基、吡咯烷基羰基、N-氰基脒基、烷基磺酰基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、羟基烷基、烷氧基烷基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起可以形成五或六元杂环基环，所述杂环基环任选被取代且其任选地含有选自O、N和S的另外的杂原子。
12.权利要求10或11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
m是0或1；
R3和R4是氢或者R3和R4一起可以形成＝O；R5和R6中的一个是氢，并且另一个是：氢、烷基、脒基、氨基羰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基烷基、氨基烷基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基磺酰基或羟基烷基羰基。
13.权利要求10-12中的任何一项所述的化合物，其中R8是卤素，并且s是0-4。
14.权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物是式III化合物：
Figure A200780022684C00071
其中m、n、s、R1、R5、R6和R8如权利要求10中所定义。
15.权利要求1所述的式I化合物，所述化合物选自：
(6-苯磺酰基-萘-1-基甲基)-甲基-胺、
C-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-甲基胺、
N-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基甲基]-乙酰胺、
[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基甲基]-脲、
乙磺酸[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基甲基]-酰胺、
2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基胺、
3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙酰胺、
{2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基}-脲、
N-{2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基}-乙酰胺、
{3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基}-脲、
3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基胺、
N-{2-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-乙基}-甲磺酰胺、
N-{3-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基]-丙基}-乙酰胺或
4-[6-(3-氟-苯磺酰基)-萘-1-基甲基]-哌嗪-2-酮。
16.药物组合物，该药物组合物包含至少一种权利要求1-15中任何一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
17.权利要求1-15中的任何一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
18.权利要求1-15中的任何一项所述的化合物在制备治疗与5-HT6受体调节剂、5-HT2A受体调节剂或两者都相关的疾病的药物中的用途。
19.用于治疗中枢神经系统疾病状态的权利要求18所述的用途，其中所述疾病状态选自精神病、精神分裂症、躁郁症、神经学疾病、记忆障碍、注意力缺陷症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、阿尔茨海默病、食物摄取障碍和亨廷顿病。
20.用于治疗和/或预防胃肠道疾病的权利要求18所述的用途。
21.上文所述的本发明。
CNA2007800226843A 2006-06-20 2007-06-13 芳基磺酰基萘衍生物及其用途 Pending CN101472885A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81542806P 2006-06-20 2006-06-20
US60/815,428 2006-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101472885A true CN101472885A (zh) 2009-07-01

Family

ID=38375645

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800226843A Pending CN101472885A (zh) 2006-06-20 2007-06-13 芳基磺酰基萘衍生物及其用途

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7799797B2 (zh)
EP (1) EP2041079A1 (zh)
JP (1) JP2009541249A (zh)
KR (1) KR101060451B1 (zh)
CN (1) CN101472885A (zh)
AU (1) AU2007263076A1 (zh)
BR (1) BRPI0713742A2 (zh)
CA (1) CA2654822A1 (zh)
IL (1) IL195420A0 (zh)
MX (1) MX2008015511A (zh)
WO (1) WO2007147763A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114394906A (zh) * 2022-03-24 2022-04-26 中孚药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
US5506192A (en) * 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
JP3210665B2 (ja) * 1990-07-27 2001-09-17 中外製薬株式会社 新規なベンゾピラン誘導体
US5401848A (en) 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives
US5817693A (en) * 1991-11-05 1998-10-06 Cousins; Russell Donovan Endothelin receptor antagonists
ZA93436B (en) * 1992-01-24 1993-08-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzopyran derivatives
KR100231634B1 (ko) * 1992-08-17 1999-11-15 나가야마 오사무 벤조피란 및 벤족사진 유도체
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6150402A (en) * 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
PL324319A1 (en) 1995-06-30 1998-05-25 Upjohn Co 1,6-disubstituted isochromates for fighting against sick headaches
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
WO1997036859A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
WO1998000412A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5935958A (en) * 1996-07-01 1999-08-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO1998007418A1 (en) * 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US6559144B2 (en) * 1997-02-13 2003-05-06 Merck Patent Gesellschaft Mit Bicyclic amino acids
CA2276278C (en) * 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
FR2778662B1 (fr) 1998-05-12 2000-06-16 Adir Nouveaux composes cycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6586475B1 (en) * 1998-11-20 2003-07-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. β-amyloid protein production/secretion inhibitors
ES2213407T3 (es) * 1998-12-04 2004-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derivados de benzofurano, procedimiento para su preparacion, y sus usos.
AU2001244700A1 (en) * 2000-04-03 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Process for producing amine derivatives
JP2004509066A (ja) 2000-05-10 2004-03-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規抗感染症薬
AR035858A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
EP1411925A1 (en) 2001-08-03 2004-04-28 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY 5-arylsulfonyl indoles having 5-ht6 receptor affinity
WO2003029239A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
BR0213094A (pt) * 2001-10-04 2004-10-13 Wyeth Corp Derivados de cromano como ligandos de 5-hidroxi-triptamina-6
WO2003059356A2 (en) 2001-10-30 2003-07-24 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
WO2003099801A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Smithkline Beecham Corporation Novel anti-infectives
JP4754821B2 (ja) * 2002-06-20 2011-08-24 プロキシマゲン・リミテッド 肥満症、ｉｉ型糖尿病およびｃｎｓ障害の治療に有用な新規化合物
CN1662521A (zh) 2002-06-20 2005-08-31 比奥维特罗姆股份公司 可用于治疗肥胖、ii型糖尿病和cns障碍的新化合物
US20040162285A1 (en) * 2002-11-01 2004-08-19 Pratt John K. Anti-infective agents
US20050075331A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-07 Pratt John K. Anti-infective agents
US20040097492A1 (en) * 2002-11-01 2004-05-20 Pratt John K Anti-infective agents
US7902203B2 (en) * 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
WO2004058150A2 (en) 2002-12-17 2004-07-15 Smithkline Beecham Corporation Anti-infectives
WO2005037223A2 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for immunomodulation
AU2004283313A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Exelixis, Inc. TAO kinase modulators and methods of use
ATE458727T1 (de) * 2004-05-05 2010-03-15 Hoffmann La Roche Zur modulation des 5-ht6-rezeptors, des 5-ht2a- rezeptors oder beider rezeptoren geeignete arylsulfonylbenzodioxane
GB0426313D0 (en) * 2004-12-01 2005-01-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CA2591793A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetralin and indane derivatives and uses thereof
SI1831159T1 (sl) * 2004-12-21 2010-04-30 Hoffmann La Roche Derivati tetralina in indana ter njune uporabe
AU2007263075A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114394906A (zh) * 2022-03-24 2022-04-26 中孚药业股份有限公司 一种阿戈美拉汀中间体的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL195420A0 (en) 2009-08-03
US20070293526A1 (en) 2007-12-20
US7799797B2 (en) 2010-09-21
MX2008015511A (es) 2008-12-18
BRPI0713742A2 (pt) 2013-02-13
AU2007263076A1 (en) 2007-12-27
WO2007147763A1 (en) 2007-12-27
CA2654822A1 (en) 2007-12-27
KR101060451B1 (ko) 2011-08-29
JP2009541249A (ja) 2009-11-26
KR20090017617A (ko) 2009-02-18
EP2041079A1 (en) 2009-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100395237C (zh) 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
CN101119965B (zh) 萘满和茚满衍生物及其用途
CN101124212A (zh) 色满衍生物及其作为5-ht受体配体的用途
CN101253159B (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
CN102264722B (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN101300235B (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类化合物
CN101528717B (zh) 噻唑和*唑-取代的芳基酰胺类化合物
CN101111472A (zh) 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途
CN100540546C (zh) 用于调节5-ht6受体、5-ht2a受体或两者的芳基磺酰基苯并二烷
WO1999020620A1 (fr) Derive d'isoquinoleine et medicament
CN100429206C (zh) 作为5－ht6调节剂的苯并嗪衍生物及其用途
CN101296907A (zh) 作为p2x3和p2x2/3调节剂的二氨基嘧啶类
CN101243051A (zh) p38 MAP激酶抑制剂及使用它的方法
CN101573332A (zh) 作为5-ht6抑制剂的芳基磺酰基吡咯烷类
CN101472884A (zh) 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其用途
RU2268884C2 (ru) Арилсульфонильные производные, обладающие сродством к рецептору 5-ht6, и способ их получения
CN100455570C (zh) 喹啉酮/苯并嗪酮衍生物及其用途
CN100390157C (zh) 取代的苯并嗪酮及其用途
CN100532369C (zh) 苯并噁嗪衍生物及其用途
CN1713908B (zh) 作为5-ht6-受体配体用于治疗中枢神经系统病症的氨基烷氧基吲哚
CN102264702B (zh) 作为p2x7调节剂的二氢吡啶酮酰胺
CN101263136A (zh) 作为5-ht6、5-ht24的苯并咪唑衍生物
BRPI0712483A2 (pt) sais de ácido clorìdrico de 6-metóxi-8-[4-1-(5-flúor)-quinolin-8-il-piperidin-4-il)-pip erazin-1-il]-quinolina
CN102459210A (zh) 芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
CN101472883A (zh) 芳基磺酰氨基四氢萘衍生物以及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20090701