BRPI0310032B1

BRPI0310032B1 - derivados de benzoxazina, seus usos e seus processos de produção, e composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0310032B1
Application number: BRPI0310032-4A
Authority: BR
Inventors: Berger Jacob; Douglas Clark Robin; Zhao Shu-Hai
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2002-05-13
Filing date: 2003-05-05
Publication date: 2019-01-08
Also published as: EA200401455A1; ZA200408783B; PL374019A1; DK1506179T3; JP2005530774A; EP1506179A1; US20130123251A1; JP4307377B2; AU2003233231A1; TW200400188A; CN1653054A; ATE316523T1; HRP20041030B1; KR20040106538A; PT1506179E; PE20040757A1; BR0310032A; UY27803A1; NO329380B1; CA2485136A1

Abstract

"derivados de benzoxazina como moduladores de 5-ht6 e usos dos mesmos". a presente invenção refere-se a um composto que tem uma afinidade de receptor 5-ht~ 6~ da fórmula (i); um sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-droga do mesmo, sendo que r^ 1^, r^ 2^, r^ 3^, r^ 4^, r^ 5^, r^ 6^, r^ 7^, r^ 8^, r^ 9^, y, z^ 1^, m, n e p são tal como definidos no presente. a presente invenção também refere-se a composições que compreendem o composto da fórmula (i), métodos que usam o mesmo e métodos para preparar o mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: DERIVADOS DE BENZOXAZINA, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS DE PRODUÇÃO, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. [001] A presente invenção refere-se a derivados de benzoxazina e composições associadas, métodos para uso como agentes terapêuticos e métodos de preparação dos mesmos.

[002] As ações de neurotransmissor 5-hidroxitriptamina (5-HT) como um importante neurotransmissor modulador no cérebro, são mediadas através de diversas famílias de receptores denominadas 5HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 e 5-HT7. Com base em um alto nível de mRNA de receptor 5-HT6 no cérebro, foi afirmado que o receptor 5-HT6 pode desempenhar um papel na patologia e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Particularmente, ligantes seletivos de 5-HT6 foram identificados como potencialmente úteis no tratamento de determinados distúrbios de SNC, tal como mal de Parkinson, mal de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios compulsivos obsessivos, enxaqueca, mal de Alzheimer (aumento de memória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação, tal como anorexia e bulimia, ataques de pânico, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), retirada do uso de drogas, tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, e também distúrbios associados a traumas espinhais e/ou lesões na cabeça, tal como hidrocefalia. Espera-se que esses compostos também sejam úteis no tratamento de determinados distúrbios gastrointestinais (Gl), tal como distúrbio intestinal funcional. Veja, por exemplo, B.L. Roth et ai., J. Pharmacol.Exp. Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D.R. Sibley et ai., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320327, A.J. Sleight et ai., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 e A. J. Sleight et ai., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 4/80

2/65 [003] Embora tenham sido descritos alguns moduladores de 5HT6, continua a haver uma necessidade de compostos que sejam úteis para modular 5-HT6.

[004] Um objeto da presente invenção é (i) compostos da fórmula:

I

Z^N\ (R^SR⁷C)₂ /cr⁵r\

[005] um sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-droga dos mesmos, onde [006] m é um número inteiro de 0 a 3;

[007] cada um de n e p é, independentemente, 2 ou 3;

[008] Y é -SO2- ou -SO2-N(R¹⁰)-, onde R¹⁰ é hidrogênio ou alquila inferior;

[009] Z¹ é CH ou N;

[0010] cada um de R¹ e R² é, independentemente, hidrogênio ou alquila;

[0011] R³ é alquila, arila, haloalquila, heterociclila ou heteroarila; [0012] cada R⁴ é, independentemente, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, ciano, -SO2R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO2-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)R^c, -C(=O)-R^b’ ou -N(R^b)-SO₂-R^a, [0013] onde [0014] cada R^a é, independentemente, alquila ou haloalquila, e [0015] cada um de R^b e R^c é, independentemente, hidrogênio, alquila ou haloalquila, [0016] cada um de R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ é, independentemente, hidrogênio ou alquila; e [0017] R⁹ é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 5/80

3/65 benzila; ou R⁹ e um de R⁵, R⁶, R⁷ ou R⁸, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloamino com 5 a 7 átomos no anel.

[0018] Objetos adicionais da presente invenção são:

[0019] (ii) O composto de (i), no qual m é um número inteiro de 0 a

2.

[0020] (iii) O composto de (i), [0021] no qual [0022] m é 0 ou 1;

[0023] n é um número inteiro de 2 a 3, p é 2;

[0024] Yé-S(O₂)-;

[0025] Z¹ é N;

[0026] cada um de R¹ e R² é hidrogênio;

[0027] R³ é arila ou heteroarila;

[0028] cada R⁴ é, independentemente, halo, alquila ou alcóxi;

[0029] cada um de R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ é, independentemente, hidrogênio ou alquila; e [0030] R⁹ é hidrogênio, alquila.

[0031] (iv) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (iii), no qual Z¹ é N.

[0032] (v) O composto de acordo com qualquer uma das reivindicações (i) a (iv) da fórmula:

[0033] na qual [0034] R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹, m, n, p e Y são tal como definidos nas referidas reivindicações.

[0035] (vi) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (iv) da fórmula:

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 6/80

4/65

[0036] na qual [0037] R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹, m, n, p e Y são como definidos nas referidas reivindicações.

[0038] (vii) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (vi), no qual n e p são 2.

[0039] (viii) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (vii), no qual Y é -SO2-.

[0040] (ix) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (viii), no qual R¹ e R² são hidrogênio.

[0041] (x) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (ix), no qual cada R⁴ é, independentemente, halo, alcóxi ou alquila.

[0042] (xi) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (x), no qual cada R⁴ é, independentemente, cloro, flúor, metóxi ou metila.

[0043] (xii) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (xi), no qual m é 1.

[0044] (xiii) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (ix), no qual R³ é arila ou heteroarila.

[0045] (xiv) O composto de acordo com (xiii), no qual R³ é arila.

[0046] (xv) O composto de acordo com (xiii) ou (xiv), no qual R³ é fenila, opcionalmente substituída ou naftila opcionalmente substituída.

[0047] (xvi) O composto de acordo com qualquer um de (xiii) a (xv), no qual R³ é fenila ou fenila subtituída por haleto.

[0048] (xvii) O composto de acordo com qualquer um de (xiii) a (xvi), no qual R³ é fenila, 2-fluorfenila, 2-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 7/80

5/65 clorofenila, 3-clorofenila, 4-metoxifenila, 3,5-diclorofenila, 2,6diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3-metanossulfonilaminofenila, 2metanossulfonilfenila, 2-carbamoilfenila, 3-metanossulfonilfenila, 4metanossulfonilfenila, 3-fluorfenila, naftila, 2,4-difluorfenila, 2cianofenila, 2-cloro-4-fluorfenila, 5-fluor-2-metilfenila, 5-cloronaftila.

[0049] (xviii) O composto de qualquer um de (xiii) a (xvii), no qual R³é 4-flúor-2-metilfenila, 2-hidroxifenila, 4-piperazin-1-ila ou 2,3diidrobenzo[1,4]dioxi nil a.

[0050] (xix) O composto de acordo com (i) a (xvii), no qual é fenila,

2-clorofenila ou 2-fluorfenila.

[0051] (xx) O composto de acordo com (xiii), no qual R³ é heteroarila.

[0052] (xxi) O composto de acordo com (xx), no qual R³ é isoquinolinila, opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, tiofenila opcionalmente subtituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída ou benzoxadiazolila opcionalmente substituída.

[0053] (xxii) O composto de acordo com (xxi), no qual R³ é quinolin8-ila, 2-tiofenila, 5-clorotiofen-2-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ila, 1-metil-1H-imidazol-4-ila, ou benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ila.

[0054] (xxiii) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (iii), no qual Y é -SO2-.

[0055] (xxiv) O composto de acordo com (xxiii), no qual R³ é arila ou heteroarila.

[0056] (xxv) O composto de acordo com (xxiii) ou (xxiv), no qual cada R⁴ é, independentemente, halo, alcóxi ou alquila.

[0057] (xxvi) O composto de acordo com qualquer um de (xxiii) a (xxv), no qual R¹ e R² são hidrogênio.

[0058] (xxvii) O composto de acordo com qualquer um de (xxiii) a

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 8/80

6/65 (xxvi), no qual n e p são 2.

[0059] (xxviii) O composto de acordo com qualquer um de (xxiii) a (xxvii), no qual m é 0 ou 1.

[0060] (xxix) O composto de acordo com qualquer um de (xxiii) a (xxviii), no qual Z¹ é N.

[0061] (xxx) O composto de acordo com qualquer um de (i) a (iii), no qual R³ é arila ou heteroarila.

[0062] (xxxi) O composto de acordo com (xxx), no qual cada R⁴ é, independentemente, halo, alcóxi ou alquila.

[0063] (xxxii) O composto de acordo com (xxxi), no qual Z¹ é N. [0064] (xxxiii) O composto de (xiv), no qual R⁹ é hidrogênio.

[0065] (xxxiv) O composto de (xxxi), no qual R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio.

[0066] (xxxv) O composto da reivindicação (xxxi) ou (xxxii), no qual m é 0.

[0067] A presente invenção também descreve métodos para preparação, composição compreendendo e métodos para uso dos Compostos da Fórmula I.

[0068] A não ser que indicado de outro modo, os seguintes termos usados no presente Pedido, inclusive no relatório descritivo e nas reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado de que, tal como usadas no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas no singular de um, uma e o e a incluem referências no plural, a não ser que o contexto indique claramente o contrário.

[0069] Agonista refere-se a um composto que aumenta a atividade de outro composto ou posição de receptor ou, em outras palavras, tal como é conhecido da pessoa com experiência na técnica e definido, por exemplo, em Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed., página 35, Macmillan Publ. Company, Canadá,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 9/80

7/65

1985.

[0070] Alquila significa a porção hidrocarboneto saturada, monovalente, linear ou ramificada, que consiste unicamente em carbono e átomos de hidrogênio, com um a doze átomos de carbono. Alquila inferior refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, tercbutila, pentila, n-hexila, octila, dodecila e similar ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0071] Alquileno significa um radical hidrocarboneto divalente, saturado, linear, de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado, saturado, divalente, de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2metilpropileno, butileno, pentileno e similar, ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0072] Alcóxi significa uma porção da fórmula -OR², na qual R² é uma porção alquila, tal como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, isopropóxi e similar, ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0073] Antagonista refere-se a um composto que diminui ou previne a ação de outro composto ou posição de receptor ou, em outras palavras, tal como é conhecido da pessoa com experiência na técnica e definido, por exemplo, em Goodman and Gilmaris The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7th ed., página 35, Macmillan Publ. Company, Canadá, 1985.

[0074] Arila significa uma porção hidrocarboneto monovalente, cíclica, aromática, que consiste em um anel aromático, mono- ou bicíclico. O grupo arila pode ser opcional mente substituído com um, dois ou três, preferivelmente um ou dois, substituintes, em que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tiol,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 10/80

8/65 tioalquila, halo, haloalquila, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, piperazinila ou piperidinila, a não ser que indicado especificamente de outro modo. Exemplos de porções arila incluem, mas não estão limitados a, fenila opcionalmente substituída e naftila opcionalmente substituída e similar, ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0075] Cicloalquila significa uma porção carbocíclica monovalente, saturada, que consiste em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, em que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino ou dialquilamino, a não ser que especificamente indicado de outro modo. Exemplos de porções cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similar, ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0076] Cicloalquilalquila significa uma porção da fórmula -R'-R, na qual R' é alquileno e R é cicloalquila, tal como definido aqui ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0077] Estado de doença, significa doença, condição, sintoma ou indicação.

[0078] Os termos halo e halogênio são usados de modo permutável aqui e referem-se a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente, flúor ou cloro.

[0079] Haloalquila significa alquila tal como definida aqui, na qual um ou mais hidrogênio foi substituído com halogênio igual ou diferente. Exemplos de haloalquilas incluem -CH2CI, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoralquila (por exemplo, -CF3) e similar, ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0080] Heteroarila significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12, preferivelmente, 5 a 10 átomos no anelar com pelo menos um

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 11/80

9/65 anel aromático e contendo, além disso, um, dois ou três heteroátomos no anel escolhidos de N, O ou S, sendo que os átomos no anel restantes são C. Heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três, preferivelmente, um ou dois, de modo especialmente preferido, um, substituintes, sendo que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, piperazinila, piperidinilaou carbonilamino, preferivelmente, halogênioou alquila, a não ser que especificamente indicado de outro modo. Exemplos de porções heteroarila incluem, mas não estão limitados a, imidazolila, oxazolila, tiazolila, pirazinila, tiofenila, furanila, piranila, piridinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzooxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopiranila, isoindolila e similar, ou os que estão especificamente exemplificados.

[0081] Heterocicloamino significa um anel saturado, no qual pelo menos um átomo anelar é N, NH ou N-alquila e os átomos no anel restantes formam um grupo alquileno ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0082] Heterociclila significa uma porção saturada, monovalente, que consiste em um a três anéis, que incorporam um, dois ou três heteroátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). Heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três, preferivelmente, um ou dois substituintes, em que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila ou carbonilamino, a não ser que especificamente indicado de outro modo. Exemplos de porções heterocíclicas incluem, mas não estão limitados, a morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiranila e similar, ou os que estão especificamente

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 12/80

10/65 exemplificados aqui.

[0083] Grupo de saída significa o grupo com o significado convencional mente associado ao mesmo em química orgânica sintética, isto é, um átomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exemplos de grupos de saída incluem, mas não estão limitados a, halogênio, alcano- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tiometila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi opcionalmente substituído, isopropilóxi, acilóxi e similar, ou os que estão especificamente exemplificados aqui.

[0084] Modulador significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, mas não estão limitadas a, agonista, antagonista e similar, tal como definido aqui.

[0085] Opcional ou opcionalmente significa que o acontecimento ou circunstância descrito subseqüentemente pode, mas não precisa ocorrer, e que a descrição inclui casos nos quais o acontecimento ou circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre.

[0086] Solvente orgânico inerte ou solvente inerte significa o solvente que é inerte sob as condições de reação que estão sendo descritas em conjunto com o mesmo, incluindo, por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometano, dicloroetano, dietiléter, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina e similar. A não ser que esteja especificado o contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes.

[0087] Farmaceuticamente aceitável significa o que é útil na preparação de uma composição farmacêutica, que é, em geral, seguro, não-tóxico e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui o que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humano.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 13/80

11/65 [0088] Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto significa sais que são farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido aqui, e que possuem a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Esses sais incluem:

[0089] sais de adição de ácidos, formados com ácidos inorgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similar; ou formados com ácidos orgânicos, tal como ácido acético, ácido benzenossulfônico, ácido benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glicoheptônico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido ptoluenossulfônico, ácido trimetilacético e similar; ou [0090] sais formados quando um próton acídico presente no composto precursor ou é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon metal alcalino, um íon alcalino-terroso ou um íon de alumínio; ou se conjuga com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e similar. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.

[0091] Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e magnésio.

[0092] Deve ser entendido que todas as referências a sais farmaceuticamente aceitáveis incluem formas de adição de solventes (solvatos) ou formas cristalinas (polimorfos), tal como definidos aqui, do

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 14/80

12/65 mesmo sal de adição de ácidos.

[0093] Pro-droga significa uma forma farmacologicamente inativa de um composto que precisa ser metabolizado in vivo, por exemplo, por fluidos biológicos ou enzimas, por um paciente, após a administração, para uma forma farmacologicamente ativa do composto, a fim de produzir o efeito farmacológico desejado. A pró-droga pode ser metabolizada antes da absorção, durante a absorção, após a absorção, ou em uma posição específica. Embora o metabolismo ocorra principal mente no fígado para muitos compostos, quase todos os outros tecidos e órgãos, especialmente o pulmão, são capazes de realizar graus variáveis de metabolismo. Formas de pró-droga de compostos podem ser utilizadas, por exemplo, para melhorar a biodisponibilidade, melhorar a aceitação pelo paciente, quer mascarando quer reduzindo características desagradáveis, tal como sabor amargo ou irritabilidade gastrointestinal, alterar a solubilidade, tal como para uso intravenoso, obter liberação ou distribuição prolongada ou contínua, melhorar a facilidade da formulação ou obter distribuição específica para o local do composto. Referência a um composto aqui inclui formas de pró-droga de um composto.

[0094] Grupo protetor ou grupo de proteção significa o grupo que seletivamente bloqueia um local reativo em um composto multifuncional, de modo que uma reação química possa ser realizada seletivamente em um outro local reativo, não protegido, no significado convencional mente associado ao mesmo na química sintética. Determinados processos desta invenção baseiam-se nos grupos protetoras para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos grupo protetor de amino e grupo protetor de nitrogênio são usados de modo permutável aqui e referem-se aos grupos orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 15/80

13/65 sintéticos. Exemplos de grupos protetores de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, triflúoracetila, acetamido, benzila (Bn), benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, pnitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC) e similar. O técnico saberá como escolher um grupo para a facilidade de remoção e para a capacidade de resistir às reações subseqüentes.

[0095] Solvatos significa formas de adições de solventes que contêm quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para capturar uma relação molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, desse modo formando um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado é um hidrato, se o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água conserva seu estado molecular como H2O, sendo que essa combinação é capaz de formar um ou mais hidratos.

[0096] Paciente significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos significa qualquer membro da classe dos mamíferos, incluindo, mas não limitado a, seres humanos; primatas não-humanos, tal como chimpanzés e outras espécies de macacos e símios; animais de criação, tal como gado, cavalos, carneiros, cabras e porcos; animais domésticos, tal como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório, inclusive roedores, tal como ratos, camundongos e porquinhos-da-lndia; e similar. Exemplos de não-mamíferos incluem, mas não estão limitados a, aves e similar. O termo paciente não designa uma idade ou sexo específicos.

[0097] Quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um paciente para tratar um estado de doença, é suficiente para efetuar esse tratamento para o estado de doença. A quantidade terapeuticamente

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 16/80

14/65 eficaz varia na dependência do composto, estado de doença sendo tratado, da gravidade da doença tratada, da idade e saúde relativa do paciente, da via e forma de administração, do critério do médico assistente ou clínico veterinário, e de outros fatores.

[0098] Os termos os definidos acima e os definidos aqui, ao referir-se a uma variável, incorpora por referência a definição ampla da variável, bem como definições preferidas, particularmente preferidas e especial mente preferidas, se houver.

[0099] Tratar ou tratamento de um estado de doença inclui:

(i) prevenir o estado de doença, isto é, fazer com que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em um paciente que possa estar exposto ou ser predisposto ao estado de doença, mas ainda não sente nem apresenta sintomas do estado de doença;

(ii) inibir o estado de doença, isto é, interromper o desenvolvimento do estado de doença ou de seus sintomas clínicos, ou (iii) aliviar o estado de doença, isto é, causar uma regressão temporária ou permanente do estado de doença ou de seus sintomas clínicos.

[00100] Os termos tratar, pôr em contato e reagir, ao referir-se a uma reação química, significam adicionar ou misturar dois ou mais reagentes sob condições apropriadas, para produzir o produto indicado e/ou desejado. Deve ser entendido que a reação que produz o produto indicado e/ou desejado pode não resultar, necessariamente, diretamente da combinação de dois reagentes que foram adicionados inicialmente, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura, que, por fim, leva à formação do produto indicado e/ou desejado.

[00101] Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido está baseada em AUTONOM® v. 4.0, um sistema computadorizado do Beilstein

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 17/80

15/65

Institute para a geração de nomenclatura sistemática de IUPAC. As estruturas químicas usadas aqui foram preparadas usando ISIS® v. 2.2. Qualquer valência aberta em um átomo de carbono, nitrogênio ou oxigênio nas estruturas químicas aqui deve ser entendida como indicando a presença de um hidrogênio.

[00102] Em um aspecto, a presente invenção põe à disposição um composto da fórmula:

[00103] um sal farmaceuticamente aceitável ou uma pró-droga do mesmo, [00104] em que [00105] m é um número inteiro de 0 a 3; preferivelmente, m é 0 ou 1;

[00106] n é 2 ou 3; preferivelmente, n é 2;

[00107] p é 2 ou 3; preferivelmente, p é 2;

[00108] Y é -S(O₂)- ou -S(O2)-N(R¹⁰)-, onde que R¹⁰ é hidrogênio ou alquila baixa; preferivelmente, Y é -SO2-;

[00109] Z¹ é CH ou N; preferivelmente, Z¹ é N;

[00110] cada um de R¹ e R² é, independentemente, hidrogênio ou alquila; preferivelmente, R¹ e R² são hidrogênio;

[00111] R³ é alquila, arila, haloalquila, heterociclila ou heteroarila; preferivelmente, R³ é arila ou heteroarila;

[00112] cada R⁴ é, independentemente, halo, alquila, haloalquila, alcóxi, ciano, -SO2R^a, -C(=O)-NR^bR^c, -SO2-NR^bR^c, -SR^b, -N(R^b)-C(=O)R^c, -C(=O)-R^b’ ou -N(R^b)-SO₂-R^a, [00113] onde

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 18/80

16/65 [00114] cada R^a é, independentemente, alquila ou haloalquila, e [00115] cada um de R^b e R^c é, independentemente, hidrogênio, alquila ou haloalquila, [00116] preferivelmente, cada R⁴ é, independentemente, alquila, haleto ou alcóxi; mais preferivelmente, cada R⁴ é, independentemente, cloro, metila ou metóxi;

[00117] cada um de R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ é, independentemente, hidrogênio ou alquila ou; preferivelmente, R⁵, R⁶, R⁷e R⁸ são hidrogênio; e [00118] R⁹ é hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou benzila; ou R⁹ e um de R⁵, R⁶, R⁷ ou R⁸, junto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de heterocicloamino com 5 a 7 átomos no anel; preferivelmente, R⁹ é hidrogênio ou alquila; mais preferivelmente, R⁹ é hidrogênio.

[00119] Deve ser entendido que o âmbito desta invenção abrange não só os vários isômeros que podem existir, mas também as várias misturas de isômeros que podem ser formadas. Além disso, o âmbito da presente invenção também abrange solvatos e sais dos Compostos da Fórmula I.

[00120] Em uma modalidade, os Compostos da Fórmula I são da fórmula:

[00121] onde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p e Y são os definidos aqui.

[00122] Em ainda uma modalidade, os Compostos da fórmula I são da fórmula:

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 19/80

17/65

I

Ν \ z

N

[00123] onde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, pe Y são os definidos aqui. Mais especificamente, onde n é 2, p é 2, Y é -S(O2)- e R¹, R², R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio, os compostos da Fórmula I podem ser representados pela fórmula:

[00124] onde R³ e R⁹ são como definidos aqui.

[00125] Em uma modalidade específica, R³ é arila. Preferivelmente, R³ é fenila, opcionalmente substituída ou naftila opcionalmente substituída. Mais preferivelmente, R³ é fenila, 2-fluorfenila, 2clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-metoxifenila, 3,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3metanossulfonilaminofenila, 2-metanossulfonilfenila, 2-carbamoilfenila,

3-metanossulfonilfenila, 4-metanossulfonilfenila, 3-fluorfenila, naftila,

2,4-difluorfenila, 2-cianofenila, 2-cloro-4-fluorfenila, 2-metil-5-fluorfenila ou 5-cloronaftila.

[00126] Em outra modalidade específica, R³ é, preferivelmente, fenila ou fenila substituída com halo. Mais preferivelmente, R³ é fenila, fenila

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 20/80

18/65 substituída com 2-cloro ou fenila substituída com 2-flúor.

[00127] Em ainda uma outra modalidade, R³ é heteroarila. Preferivelmente, R³ é isoquinolinila opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, tiofenila opcionalmente substituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída ou benzoxadiazolila opcionalmente substituída. Mais preferivelmente, R³ é quinolin-8-ila, 2-tiofenila, 5clorotiofen-2-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ila, 1-metil-1Himidazol-4-ila, ou benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ila.

[00128] Ainda além disso, combinações dos grupos preferidos descritos aqui formam outras modalidades. Por exemplo, em uma modalidade particularmente preferida, Z¹ é N, m é 1, n é 2, p é 2, R³ é 2clorofenila, Y é -SO2-, R⁴ é cloro e R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ são hidrogênio. Desse modo, uma pluralidade de compostos preferidos está incorporada dentro da presente invenção.

[00129] Compostos representativos da Fórmula I de acordo com a invenção são mostrados na Tabela I, que identifica os exemplos experimentais correspondentes apresentados abaixo.

TABELA I

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
1	4- Benzenossulfonil-6metil-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	O N-S HN\ ch₃
2	4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-6-metil8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	/ \ °\//° HN\ N—^C1 ch₃

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 21/80

19/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
3	4-(3,4-Dicloro- benzenossulfonil)-6-metil8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	3	-0¾¹ T ch₃
4	4-(4-01 oro- benzenossulfonilj-e-metil8-piperazin--1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	3	“O O o νθ'Ός ch₃ ^C1
5	4-(4-clorobenzenossulfonil )-8-(3,5dimetila-piperazin-1-il)-6metil-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	3	çh₃ ch₃
6	6-Cloro-4-(2-clorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	3	OjXo U o O Cl
7	4-(3-01 oro- benzenossulfonil)-6piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	rx i i ¹ HN. J O=S=O
8	4-(2-Clorobenzenossulfonil)-6piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	jOO i i ¹ HN^> O=S=O &'
9	4-(2-Clorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ΗΝ'^Χ O^X XX/j A U ‘Ó
10	4-(4-01 oro- benzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	/~\ θ /—\ O N-S—f 7—Cl Μ HN^ _Z ^N \ /

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 22/80

20/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
11	4-(4-Metóxibenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	fl. HN^ /^N \ /
12	8-Piperazin-1-il-4(quinolina-8-sulfonil)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	_/-- O \/ VW HfZ _Z ^N~\/
13	4-(3,4-Diclorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl HN^ _Z ^N \ /
14	4-(3-Clorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl O N-S—(^z 4 ΛΑ H HN^ _Z ^N \ /
15	4-(3,5-Diclorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl λα yx HN^ _Z ^N~\ / ^C1
16	4-(2,3-Diclorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl Cl λα ° HN^ _Z ^N \ /
17	4-(2,6-Diclorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl ΛΛ HN^ _Z ^N \ / ^C1
18	4-(2,4-Diclorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl ° )=\ O N-S—)>—Cl Μ HN^ _Z ^N \ /

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 23/80

21/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
19	4-(4-Clorobenzenossulfonil)-6piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	jOO
20	N-[3-(8-Piperazin-1-il-2,3diidro-benzo-[1,4]oxazina4-sulfonil)-fenil]metanossulfonamida	2	jCAQ HN N—NH \ CHj
21	N-[2-(8-Piperazin-1-il-2,3diidro-benzo-[1,4]oxazina4-sulfonil)-fenil]metanossulfonamida	2	)=( ^ΗΝχ° O''^S ^CH3
22	2-(8-Piperazin-1-il-2,3diidro-benzo-[1,4]oxazina4-sulfonil)-benzamida	1	Odp HN N—ζ Λ O=( W V7 Ah,
23	4-(3-Metanossulfonilbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ρκ/, vj 1J o*^s'CH₃
24	6-Cloro-4-(4metanossulfonilabenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	h₃c s=o 0 O N-S )=( ° ° Cl
25	4-Benzenossulfonil-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	^0 O N-S \ /

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 24/80

22/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
26	4-(2-Flúorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	O N-S F \ / ^//xXotJ⁰⁰
27	4-(3-Flúorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	F o N-S \___/ /A'
28	4-Benzenossulfonil-6cloro-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	3	P/=\ Cl
29	6-Cloro-4-(2-flúorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	3	“VJ*v? Cl
30	6-Cloro-4-(naftaleno-1 sulfonil)-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	3	O^/ \N-S—/ \ O Cl
31	4-(2-Metanossulfonilbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	/--\ o /=x HN N—/ y O^o ch₃
32	6-Cloro-8-piperazin-1-il-4(tiofeno-2-sulfonil )-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	O N-S—Z \|\| X θ ^{s J}HN^ \ / Cl

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 25/80

23/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
33	6-Cloro-8-piperazin-1-il-4(quinolina-8-sulfonil)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	⁰ / \ HN^ _Z ^N \ Cl
34	6-Cloro-4-(3-flúorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	F ,Π-Μ ΛΛ Η \=/ HN^ _Z ^N~\ / Cl
35	6-Cloro-4-(2,4-diflúorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	F θ_ν^>=ν HN\ _Z ^N \ / Cl
36	6-Cloro-5-(5-cloro-tiofeno- 2-sulfonil)-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	,---\ θ /Cl O N-S—< / \ ,/A ° HN\ _Z ^N~\ / Cl
37	6-Cloro-4-(3-clorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	3	HN^ _Z ^N~\ / Cl
38	6-Cloro-4-(2,3-diclorobenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl Cl - ífib HN\ _Z ^N~\ / Cl
39	2-(6-Cloro-8-piperazin-1-il2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4sulfonil)-benzonitrila	1	N_K wrO hn^ /N— Cl

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 26/80

24/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
40	6-CI oro-4-(2-cl oro-4-fl úorbenzenossulfonila)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	Cl HN^ /^N \ / Cl
41	6-Cloro-4-(5-flúor-2-metilbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	h₃c HN^ y^N \ / ^F Cl
42	6-Cloro-4-(5-cloronaftaleno-1-sulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	/—\ í? /X HN^ _Z ^N~\ / θ’ Cl
43	6-CI oro-4-(i soq u i nol i na-5sulfonil)-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	O N-S—Z , _t \/ II \ / Cl
44	4-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4sulfonil)-6-cloro-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	° nÇn Cl
45	6-Cloro-4-(1-metil-1 Himidazol-4-sulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	,---. O _t__-CH₃ /\ π /N O N-S—< I X ° ^N HN^ _Z ^N \ / Cl
46	4-(Benzo[1,2,5]oxadiazol4-sulfonil)-6-cloro-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ο-Χί-ΖΛ HN /^N~XÃ^{1 0 N}( X Cl

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 27/80

25/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
47	4-(2-Flúor- benzenossulfonil)-6-metil8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	/—\ O n / \ II /U O N-S\ _z F ch₃
48	2-(6-metil-8-piperazin-1 -il2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4sulfonil)-benzonitrila	1	O N-S /' ch₃
49	6-metil-8-piperazin-1-il-4(tiofeno-2-sulfonil )-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	ch₃ θ /^S1 ^λ’ 0
50	6-metil-8-piperazin-1-il-4(quinolina-8-sulfonil)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	ch₃ O ò jQ
51	4-(3-Flúor- benzenossulfonil)-6-metil8-piperazin—1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	^CH3 ^7 O
52	4-(2,4-Diflúorbenzenossulfonila)-6metil-8-piperazin--1-il-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	ch₃
53	4-(2-Cloro-4-flúorbenzenossulfonil)-6-metil8-piperazin—1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ch₃ -OÚ,Âp-'

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 28/80

26/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
54	4-(5-Flúor-2-metilbenzenossulfonil)-6-metil8-piperazin—1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ch₃ o N-s-e 7 ô H H,C
55	4-(lsoquinolina-5-sulfonil)6-metil-8-piperazin--1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	CH,
56	6-metil-4-(1-metil-1 Himidazol-4-sulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ch₃ ^hnC3^N 9 h o ,^νΉ-ν o CH₃
57	4-(2-Flúorbenzenossulfonil)-6metóxi-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	HhO O^\| V^o ú °'CH₃
58	6-Cloro-4-(2-flúorbenzenossulfonil)-8-(4metil-piperazin-1-il)-3,4diidro-2H- benzo[1,4]oxazina	1	^h’^cO ^F'f'í\| Ψ ° ⁰Cl
59	6-Flúor-4-(2-flúorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	ην^Αι-^Λ F
60	4-(3-Metanossulfonilabenzenossulfonil)-8-(4metil-piperazin-1-il)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	^HAN^ O^\| U ⁰⁰ °o

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 29/80

27/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
61	6-Cloro-8-(4-metilpiperazin-1-il)-4(naftaleno-2-sulfonil)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	^H-^C'OJQXO φ o· ° Cl
62	4-Benzenossulfonil-8-(4metil-piperazin-1-il)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	Ο Π U ⁰⁰
63	4-(2-Flúor- benzenossulfonil)-8-(4metil-piperazin-1-il)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	Ο ^ΡΥΊ Μ o o
64	4-Benzenossulfonil-6metóxi-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	ΓαΌ ⁰ o-ch₃
65	4-Benzenossulfonil-6flúor-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	0 HN^N- F
66	2-(8-Piperazin-1-il-2,3diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-4sulfonil)-fenol	1	O HO st)
67	4-(2-Metóxibenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	,ch₃

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 30/80

28/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
68	4-(2,3-Diidrobenzo[1,4]dioxina-6sulfonil)-6-metóxi-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	°-ch₃
69	4-(2,3- D i i d ro-benzo- [1,4]dioxina-6-sulfonil)-6flúor-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	F
70	6-Metóxi-4-(naftaleno-1 sulfonil)-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	^H=^c-0 hn^A ⁰ M
71	4-(2-Clorobenzenossulfonil)-6metóxi-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	H₃C. ³ 0 ^HN^ o o r
72	4-(3-01 orobenzenossulfonil)-6metóxi-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	H,C 0 ^hn^ Ο θ ^ci
73	4-(5-Flúor-2-metilbenzenossulfonil)-6metóxi-8-piperazin-1-il3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazina	1	h₃c F CH₃
74	6-Metóxi-8-piperazin-1-il4-(tolueno-2-sulfonil)-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	h₃c 0 ^HN^ CH₃

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 31/80

29/65

N°	Nome (Autonom®)	Exemplo	Estrutura
75	2-(6-metil-8-piperazin-1 -il2,3-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina-4sulfonil)-fenol	1	HO ch₃
76	6-terc- B uti I a-4-(2-fl úorbenzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	1	H cA^CH* ^H3^C CH₃
77	6-Piperazin-il-4-(4piperazin-1-ilbenzenossulfonil )-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	1	nxlj 0°
78	4-(3-Clorobenzenossulfonil)-8[1,4]diazepan-1-il-3,4diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	3	X> O.^J Ò Cl

[00130] Outro aspecto da presente invenção põe à disposição uma composição que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00131] Ainda um outro aspecto da presente invenção põe à disposição um método para tratar um estado de doença do SNC em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Fórmula I. Preferivelmente, o estado de doença compreende psicoses, esquizofrenia, depressões maníaca, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbios de déficit de atenção, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, mal de Alzheimer e mal de Huntington.

[00132] Ainda um outro aspecto da presente invenção põe à

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 32/80

30/65 disposição um método para tratar um distúrbio do trato gastrointestinal em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto da Fórmula I.

[00133] Um outro aspecto da presente invenção põe à disposição um método para produzir um Composto da Fórmula I.

[00134] Compostos da presente invenção podem ser feitos por uma pluralidade de métodos representados nos esquemas de reação sintética ilustrativos mostrados e descritos abaixo.

[00135] Os materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos, geralmente estão disponíveis de fornecedores comerciais, tal como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos daqueles versados na técnica, seguindo procedimentos apresentados em referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Coumpounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suplementos; e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Os seguintes esquemas de reação sintética são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados e diversas modificações desses esquemas de reação sintética podem ser feitas e sugeridas a alguém versado na técnica, com referência à descrição contida neste Pedido.

[00136] Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados, caso desejado, usando técnicas convencionais, inclusive, mas não limitado a, filtração, destilação, cristalização, cromatografia e similar. Esses materiais podem ser caracterizados usando meios convencionais, inclusive constantes físicas e dados espectrais.

[00137] A não ser que esteja especificado em contrário, as reações descritas no presente são realizadas, preferivelmente, sob uma

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 33/80

31/65 atmosfera inerte, à pressão atmosférica, em uma faixa de temperatura de reação de aproximadamente -78Ό a aproximadamente 150Ό, mais preferivelmente, de aproximadamente 0Ό a aproximadamente 125Ό, e de modo especialmente preferido, e convenientemente, aproximadamente à temperatura ambiente, por exemplo, aproximadamente 20Ό.

[00138] Em uma modalidade, os Compostos da Fórmula I, nos quais Z¹ é N, são preparados por uma reação de acoplamento entre um sal halóide de arila da fórmula:

[00139] e uma heterociclila da fórmula:

R⁹

I

N (R⁸R^?c7 \r⁵r\ \ /

N

Η III [00140] para produzir uma fenila substituída por heterociclila da fórmula:

I ,N._ (R⁸R⁷C)₂ (CR⁵r\ v Z

N

[00141] na qual R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, e p são os definidos no presente; X¹ é um sal halóide, preferivelmente, brometo; e R¹¹ é um grupo de proteção de nitrogênio, ou -Y-R³ (sendo que Y e R³são os definidos no presente).

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 34/80

32/65 [00142] A reação de acoplamento entre os Compostos das Fórmulas II e III é realizada, tipicamente, em um solvente orgânico inerte, tal como tolueno ou xileno, na presença de um catalisador de acoplamento. Catalisadores de acoplamento apropriados incluem uma mistura de um catalisador de metal de transição, tal como uma fonte de paládio (por exemplo, tris(dibenziiidenoacetona)paiádio(0) e acetato de paládio) e um ligante de fosfina apropriado, tal como, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,rbinaftila, e tri-o-tolilfosfina. Em alguns casos, também é adicionada uma base à reação de acoplamento. Bases apropriadas incluem bases nãonucleofílicas ou estericamente impedidas, tal como carbonatos, bicarbonatos e terc-butóxidos de metal (por exemplo, terc-butóxido de sódio e terc-butóxido de potássio).

[00143] A reação de acoplamento entre os Compostos das Fórmulas II e II geralmente requer temperatura elevada, tipicamente na faixa de aproximadamente 50Ό a aproximadamente 150Ό. Prefe rivelmente, a faixa de temperatura de reação de acoplamento é de aproximadamente 80Ό a aproximadamente 110Ό. Mais preferivelmente, aproximadamente 95Ό. Porém, deve ser entendido que a temperatura da reação de acoplamento não está limitada a essas faixas. A temperatura da reação de acoplamento pode variar significativamente dependendo da natureza do substrato, bem como de outros fatores, tal como do catalisador de acoplamento, concentrações de cada componente etc.

[00144] O tempo de reação para conjugar os Compostos das Fórmulas II e III também pode variar amplamente, dependendo de uma pluralidade de fatores, tal como os mencionados acima. Em geral, o tempo da reação de acoplamento varia de aproximadamente 5 horas a 72 horas, preferivelmente, de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 15 horas, sendo que aproximadamente 12 horas é um tempo de reação de acoplamento típico.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 35/80

33/65 [00145] Depois da reação de acoplamento, o grupo protetor R¹¹ do Composto da Fórmula IV é removido usando condições de reação de desproteção convencionais, para produzir uma fenila substituída com heterociclila desprotegida da fórmula:

R⁹ (R^Qa (CR^Jn

X /

[00146] As condições para desproteger o Composto da Fórmula IV variam na dependência da natureza do grupo de proteção R¹¹. Condições de reação de desproteção apropriadas são bem conhecidas daqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^a edição, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999, eu está incorporado ao presente por referência em sua totalidade.

[00147] A fenila substituída por heterociclila desprotegida da Fórmula V é depois conjugada com um composto da fórmula: R³-Y-W, na qual W é um grupo ativador, para produzir o Composto da Fórmula I. Grupos ativadores apropriados, W, são bem-conhecidos de quem tem experiência na técnica. Por exemplo, quando W é um grupo sulfonila (SO2), grupos ativadores típicos incluem haletos, preferivelmente, cloreto.

[00148] As condições de acoplamento para reagir a fenila substituída por heterociclila desprotegida da Fórmula V com um composto da fórmula R³-Y-W pode, incluir uma base. Bases apropriadas incluem bases fracamente nucleofílicas ou não nucleofílicas, tal como carbonatos, bicarbonatos, piridina e amina terciária estericamente impedida, e outras bases conhecidas de um versado na técnica.

[00149] As temperaturas de reação variam amplamente,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 36/80

34/65 dependendo de uma pluralidade de fatores, inclusive da reatividade dos reagentes. Em geral, a temperatura de reação de acoplamento varia de -78Ό à temperatura ambiente. Preferivelmente, de -78Ό a aproximadamente OO.

[00150] Alternativamente, os Compostos da Fórmula I podem ser preparados reagindo uma arila halogenada da fórmula:

χ·

VI [00151] com um composto da fórmula: R³-Y-W, para produzir um composto de fenila halogenado da fórmula:

[00152] As condições de reação para conjugar o Composto da Fórmula VI com o Composto da fórmula R³-Y-W são similares às descritas acima para conjugar o Composto da Fórmula V com o mesmo reagente de acoplamento ativado.

[00153] O composto de fenila halogenada da Fórmula VII resultante é depois conjugado com um composto de heterociclila da fórmula:

(R⁸R⁷C)₂ (cr⁵r⁶)h

VII [00154] na presença de um catalisador de acoplamento, para produzir o Composto da Fórmula I. Essas condições de reação são similares às descritas acima para conjugar o Composto da Fórmula II com o Composto da Fórmula III.

[00155] Detalhes mais específicos para produzir Compostos da

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 37/80

35/65

Fórmula I estão descritos no capítulo dos Exemplos.

[00156] Os compostos da invenção têm afinidade para receptor 5HT6 e, como tal, acredita-se que sejam úteis no tratamento de determinados distúrbios do SCN, tal como mal de Parkinson, mal de Huntington, ansiedade, depressão, depressão maníaca, psicoses, epilepsia, distúrbios compulsivos obsessivos, enxaqueca, mal de Alzheimer (aumento de memória cognitiva), distúrbios do sono, distúrbios de alimentação, tal como anorexia e bulimia, ataques de pânico, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD), retirada do uso de drogas, tal como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, esquizofrenia, e também distúrbios associados a traumas espinhais e/ou lesões na cabeça, tal como hidrocefalia. Também se acredita que esses compostos sejam úteis no tratamento de determinados distúrbios Gl (gastrointestinais), tal como distúrbio intestinal funcional.

[00157] A farmacologia dos compostos desta invenção foi determinada por procedimentos reconhecidos na técnica. As técnicas in vitro para determinar as afinidades dos compostos de teste no receptor 5-HT6 na ligação de radioligante e testes funcionais são descritas no Exemplo 4.

[00158] A presente invenção inclui composições farmacêuticas, que compreendem pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não-racêmica de isômeros ou um sal ou soluto farmaceuticamente aceitável dos mesmos, junto com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.

[00159] Em geral, os compostos da presente invenção são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceitos para agentes que servem para utilidades semelhantes. Faixas de dosagem apropriadas

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 38/80

36/65 são, tipicamente, de 1-500 mg por dia, preferivelmente, 1-100 mg por dia, e de modo especialmente preferido, 1-30 mg por dia, dependendo de numerosos fatores, tal como a gravidade da doença a ser tratada, da idade e saúde relativa do paciente, a potência do composto usado, a via e forma de administração, a indicação para a qual a administração é dirigida, e as preferências e experiência do clínico médico envolvido. Alguém versado na técnica de tratamento dessas doenças será capaz, sem excessiva experimentação e com base no conhecimento pessoal e da descrição deste Pedido, de determinar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente invenção para uma determinada doença.

[00160] Em geral, os compostos da presente invenção são administrados como formulações farmacêuticos, incluindo as apropriadas para administração oral (inclusive bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (inclusive intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma apropriada para administração por inalação ou insuflação. O modo preferido de administração é geralmente oral, usando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau da doença.

[00161] Um composto ou compostos da presente invenção, junto com um ou mais adjuvantes, veículos ou diluentes convencionais, pode ser posto na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitárias podem consistirem ingredientes convencionais, em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de dosagem unitárias podem conter qualquer quantidade eficaz apropriada do ingrediente ativo comensurável com a faixa de dosagem diária pretendida a ser usada. As composições farmacêuticas podem ser usadas como sólidos, tal como comprimidos ou cápsulas cheios, semi

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 39/80

37/65 sólidos, pós, formulações de liberação contínua, ou líquidos, tal como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias para uso oral; ou na forma de supositórios, para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis, para uso parenteral. Formulações que contêm aproximadamente um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, aproximadamente 0,01 a aproximadamente cem (100) miligramas por comprimido, conseqüentemente são formas de dosagem unitárias representativas, apropriadas.

[00162] Os compostos da presente invenção podem ser formulados em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como componente ativo. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis tanto podem ser sólidos como líquidos. Preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, supositórios e granulados dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem agir como diluentes, aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de comprimidos ou um material de encapsulamento. Em pós, o veículo geralmente é um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é misturado, em geral, com o veículo que tem a capacidade de ligação necessária, em proporções apropriadas e compactados no formato e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm, preferivelmente, de aproximadamente um (1) a aproximadamente setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos apropriados incluem, mas não estão limitados, a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 40/80

38/65 tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similar. O termo preparação pretende incluir a formulação do composto ativo com material de encapsulamento como veículo, fornecendo uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem veículos, está circundado por um veículo, que está em associação com o mesmo. Estão igualmente incluídas cachês e pastilhas. Comprimidos, pós, cápsulas, pílulas e cachês podem ser apropriados para administração oral como formas sólidas.

[00163] Outras formas apropriadas para administração oral incluem preparações em forma líquida, que incluem emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas ou preparações em forma sólida que estão previstas para ser convertidas pouco antes do uso para preparações de forma líquida. As emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter emulsificantes, por exemplo, tal como lecitina, monooleato de sorbitano ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo o componente ativo em água e adicionando agentes corantes, aromatizantes, estabilizadores e espessantes apropriados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dispersando o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão bemconhecidos. Preparações de forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões e podem conter, além do componente ativo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e similar. [00164] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados em

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 41/80

39/65 forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em polietilenoglicol aquoso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes de formulação, tal como agentes conservantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizadores e/ou agentes de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição antes do uso com um veículo apropriado, por exemplo, água estéril, livre de pirogênio.

[00165] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração tópica à epiderme, como ungüentos, cremes ou loções, ou como emplasto transdérmico. Os ungüentos e cremes podem ser formulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes de espessamento e/ou geleificação apropriados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também contêm um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes corantes. Formulações apropriadas para administração típica na boca incluem pastilhas, que contêm agentes ativos em uma base aromatizada, normal mente, sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas, que contêm o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e águas bucais, que contêm o ingrediente ativo em um veículo líquido apropriado.

[00166] Os compostos da presente invenção podem ser formulados

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 42/80

40/65 para administração como supositórios. Uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiramente fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea, fundida, é depois despejada em moldes de tamanho apropriado, deixada esfriar e solidificar.

[00167] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays que contém, além do ingrediente ativo, esses veículos, são conhecidos na técnica como sendo apropriados.

[00168] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As formulações podem apresentar em forma de dose única ou doses múltiplas. No caso de um conta-gotas ou pipeta, isso pode ser obtido pelo fato do paciente administrar um volume predeterminado, apropriado, da solução ou suspensão. No caso de um spray, isso pode ser obtido, por exemplo, por meio de uma bomba de spray atomizador de medição.

[00169] Os compostos da presente invenção podem ser formulados para aplicação por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo administração intranasal. O composto geralmente tem um tamanho de partícula pequeno, por exemplo, da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Esse tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização. O ingrediente ativo está presente em uma embalagem pressurizada com um agente propulsor apropriado, tal como clorofluorcarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano ou diclorotetrafluoretano, ou dióxido de carbono ou outro gás apropriado. O aerossol convenientemente também pode conter um tensoativo, tal

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 43/80

41/65 como lecitina. A dose da droga pode ser controlada por uma válvula de medição. Alternativamente, os ingredientes ativos podem se apresentar na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pós do composto em uma base de pó apropriada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tal como hidroxipropilmetilcelulose e poivinilpirrolidina (PVP). O veículo em pó forma um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, embalagens blister de gelatina, das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

[00170] Caso desejado, as formulações podem ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para administração de liberação contínua ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de distribuição de droga transdérmicos ou subcutâneos. Esses sistemas de distribuição são vantajosos quando é necessária uma liberação contínua do composto e quando o cumprimento de um regime de tratamento pelo paciente é crucial. Compostos em sistemas de distribuição transdérmica freqüentemente estão fixados em um suporte sólido, aderente à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um intensificador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Sistemas de distribuição de liberação contínua são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídio, por exemplo, borracha de silicone ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.

[00171] As preparações farmacêuticas estão, preferivelmente, em formas de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, sendo que a embalagem contém quantidades

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 44/80

42/65 separadas da preparação, tal como comprimidos, cápsulas embaladas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, cachê ou pastilha individual, ou pode ser o número apropriado de qualquer um dos mesmos em forma embalada.

[00172] Outros veículos farmacêuticos apropriados e suas formulações estão descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19^a edição, Easton, Pennsylvania. Formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto da presente invenção estão descritas nos Exemplos 6-12.

Exemplos

Exemplo 1 [00173] Esse exemplo ilustra um método para produzir Compostos da Fórmula I usando o esquema sintético esboçado abaixo.

Etapa 1 Proteção

Etapa 3 Desproteção

BO C

H

Etapa 1

ci

Método A: Síntese de benzil éster de ácido 8-bromo-6-cloro-2,3-diidrobenzoíl ,4]oxazina-4-carboxílico

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 45/80

43/65 [00174] Cloroformiato de benzila (1,877 g, 0,011 mol) foi adicionado em gotas a uma solução de 8-bromo-6-cloro-2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina (2,85 g, 0,01 mol) em uma mistura de 1:1 de etilacetato de etila (30 ml) e hidróxido de sódio aquoso de 10% (30 ml). Depois de 3 horas à temperatura ambiente, as camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (2 x 50 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml), seca (K2CO3) e concentrada no vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (extraindo com hexano-acetato de etila; 7:3, V/V), para dar benzil éster de ácido 8-bromo-6-cloro-2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4-ácido carboxílico como um óleo (3,47 g, 98%). Uma amostra foi recristalizada de etanol-água. EM: ΜΙ-Γ383. P.F. 95,097,7Ό.

[00175] Foram preparados de modo similar:

[00176] benzil éster de ácido 8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-

4-carboxílico (81%);

[00177] benzil éster de ácido 8-bromo-6-metóxi-2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4-carboxílico;

[00178] benzil éster de ácido 8-bromo-6-flúor-2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4-carboxílico; e [00179] benzil éster de ácido 8-bromo-6-terc-butila-2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4-carboxílico.

Br

Método B: Síntese de benzil éster de ácido 8-bromo-6-metil-2,3-diidrobenzo[1,4]oxazina-4- carboxílico [00180] Uma solução de cloroformiato de benzila (1,32 g, 0,008 mol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada em gotas, sob nitrogênio, a uma solução gelada de 8-bromo-6-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina (1,78

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 46/80

44/65 g, 0,007 mol) e piridina (1,06 g, 0,013 mol) em diclorometano (40 ml). Após 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de HCI aquosa de 10%. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (50 ml x 2), seca (Na2SÜ4) e concentrada para dar benzil éster de ácido 8-bromo-6-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4carboxílico como um óleo incolor (2,34 g, 96%), que foi usado na etapa 2 sem purificação.

Etapa 2

Br

Cl

Síntese de ácido 8-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)-6-cloro-2,3diidro-benzo[1,41oxazina-4-carboxílico [00181] Um frasco de 3 gargalos foi carregado com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (21,5 mg, 0,024 mmol, 2 % em mol Pd), (±)-2,2bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (36,4 mg, 0,059 mmol, 5 % em mol) e tercbutóxido de sódio (159 mg, 1,65 mmol) e banhado com nitrogênio. Foi adicionada uma solução de benzil éster de ácido 8-bromo-6-cloro-2,3diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (450 mmg, 1,18 mmol) e terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico-(263 mg, 1,41 mmol) em tolueno (2 ml). A mistura foi aquecida para 95Ό e foi agitada por 12 horas. A mistura foi refrigerada para temperatura ambiente, absorvida em acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (extraindo com hexanocetato de etila, 7:3, V/V), para dar benziléster de ácido 8-(4-tercbutoxicarbonil-piperazin-1-il)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4carboxílico como um óleo incolor (275 mg, 48%) EM: MH⁺ = 488.

[00182] De modo semelhante, usando metil-3,4-diidro-2H

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 47/80

45/65 benzo[1,4]oxazina apropriadamente substituída, foram preparados os seguintes compostos:

[00183] benziléster de ácido 8-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (66%);

[00184] benziléster de ácido 8-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)6-metil-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4- carboxílico (58%);

[00185] benziléster de ácido 8-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)6-metóxi-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico;

[00186] benziléster de ácido 8-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)6-flúor-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico; e [00187] benziléster de ácido 8-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-1-il)6-terc-butil-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico.

[00188] De modo similar, mas substituindo 8-bromo-6-metil-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina na etapa 1 com 6-bromo-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, foi preparado benziléster de ácido 6-(4-tercbutoxicarbonil-piperazin-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4carboxílico.

Etapa 3

Método A: Síntese de terc-butiléster de ácido 4-(6-cloro-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-ácido carboxílico (Ri=CI) [00189] Uma solução de benziléster de ácido8-(4-terc-butoxicarbonilpiperazin-1-il)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico (870 mg, 1,79 mmol) em etanol (10 ml) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre '10% Pd/C (75 mg) por 0,5 hora. O catalisador foi removido por filtração e o produto de filtração foi concentrado. O material bruto foi

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 48/80

46/65 purificado por cromatografia flash em sílica-gel (extraindo com hexanoacetato de etila, 1:1, v/v), para dar terc-butil éster de ácido 4-(6-cloro-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1- carboxílico como uma espuma branca (450 mg, 71%). EM:MH⁺= 354.

[00190] De modo similar, foram preparados os seguintes compostos: [00191] terc-butil éster de ácido 4-(3,4-Diidro-2H-benzo[1,4]oxazin8-il)-piperazina-1-carboxílico (95%) EM:MH⁺= 320.

[00192] terc-butil éster de ácido 4-(6-metil-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico (95%). EM:MH⁺= 334. [00193] terc-butil éster de ácido 4-(3,4-Diidro-2H-benzo[1,4]oxazin6-i I )-pi perazi na-1 -carboxíl i co.

Método B: Síntese de terc-butil éster de ácido 4-(3,4-diidro-2Hbenzo[1,41oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico (Ri = H) [00194] Uma solução de benziléster de ácido 8-(4-tercbutoxicarbonil-piperazin-1-il)-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4carboxílico (640 mg, 1,32 mmol) em etanol (10 ml) foi hidrogenada a 344,74 KPa (50 psi), na presença de paládio sobre carbono por 12 horas. O catalisador foi removido por filtração e o produto de filtração foi concentrado, para dar terc-butil éster de ácido 4-(3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico como um sólido amarelo-claro (350 mg, 84%). EM:MH⁺= 320.

[00195] Foram preparados de modo similar:

[00196] terc-butil éster de ácido 4-(6-Metóxi-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1- carboxílico.

[00197] terc-butil éster de ácido 4-(6-Flúor-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1- carboxílico; e [00198] terc-butil éster de ácido 4-(6-terc-Butil-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico.

Etapa 4

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 49/80

47/65

ci

Síntese de 6-cloro-4(3-metanossulfonil-benzenossulfonil)-8-piperazin1 il-3,4-diidro-2H-benzo[1,41oxazina [00199] Cloreto de 3-metanossulfonil-benzenossulfonil (80 mg, 0,314 mmol) foi adicionado em pequenas porções, sob nitrogênio, a uma solução gelada de terc-butil éster de ácido 4-(6-cloro-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico (101 mg, 0,285 mmol) e piridina (50 mg, 0,628 mmol) em diclorometano (2 ml). Depois de 1,5 hora à temperatura ambiente, foi adicionada água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml), sec (Na2SO4) e concentrada para tercbutil éster de ácido dar 4-[6-cloro-4-(3-metanossulfonilbenzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il]-piperazina-1 carboxílico como um óleo (150 mg, 91%).

[00200] O material bruto foi dissolvido em etanol (1 ml) e foi tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio de 10% em etanol (1 ml). A mistura foi aquecida em um banho de vapor por 15 minutos. Na refrigeração para temperatura ambiente, precipitaram-se cristais brancos. O sólido foi coletado, lavado com etanol frio. Secagem sob vácuo deu 6-cloro-4-(3-metanossulfonil-benzenossulfonil)-8-piperazin1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de cloridrato como um pó branco (130 mg, 95%). EM:MH⁺ = 472. P.f. 147,2-153°C.

[00201] De modo similar, mas substituindo cloreto de 3-metilsulfonilbenzenossulfonil com os cloretos de arilsulfonila apropriados, seguida de desproteção usando ácido trifluoracético, foram preparados os seguintes compostos:

[00202] 6-cloro-4-(3-flúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 50/80

48/65 diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 412.

[00203] 6-cloro-4-(2,4-diflúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-ben-zo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 430.

[00204] 6-cloro-4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 463.

[00205] 6-cloro-4-(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 447.

[00206] 6-cloro-4-(5-flúor-2-metil-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-

[00207] 6-cloro-4-(5-cloro-naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo [1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 479.

[00208] 6-cloro-8-piperazin-1-il-4-(quinolina-8-sulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxa-zina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 445.

[00209] 6-cloro-4-(isoquinolina-5-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo [1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 445.

[00210] 2-(6-cloro-8-piperazin-1-il)-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4sulfonil)-benzonitrila, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 419.

[00211] 6-cloro-8-piperazin-1-il-4-(tiofeno-2-sulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético.

[00212] 4-(Benzo[1.2.5]tiadiazol-4-sulfonil)-6-cloro-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 452.

[00213] 6-cloro-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 398.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 51/80

49/65 [00214] 6-cloro-4-(5-cloro-tiofeno-2-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ =

435.

[00215] 4-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-sulfonil)-6-cloro-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ =

436.

[00216] 6-cloro-4-(4-metanossulfonil-benzenossulfonil)-8-piperazin1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético.

[00217] De modo similar, mas substituindo terc-butiléster de ácido piperazina-1-ácido carboxílico na etapa 2 com N-metil piperazina e usando o cloreto de arila ou heteroarila apropriado na etapa 4, seguido de desproteção com HCI, foi preparado o seguinte:

[00218] 6-cloro-8-(4-metil-piperazin-1-il)-4-(naftaleno-2-sulfonil)-3,4diidro-2H-benzo [1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 457.

[00219] 6-cloro-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1il)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 425.

[00220] 6-cloro-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1il)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina também foi preparado por reação de 6-cloro-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina com formaldeído sob condições aquosas, na presença de NaBH(OAc)3. De modo igual, 6-cloro-8-(4-piperazin-1-il-4(naftaleno-2-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina também foi preparado por reação de 6-cloro-4-(4-naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina com for-maldeído aquoso e NaBH(OAc)₃.

[00221] De modo similar, mas substituindo terc-butil e éster de ácido 4-(6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico terc- com terc-butil éster de ácido 4-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8il)-piperazina-1-carboxílico, e substituindo cloreto de 3-metilsulfonilbenzenos-sulfonil com os cloretos de aril- ou hetearoril-sulfonila

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 52/80

50/65 apropriados, seguido de desproteção usando ácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio quente em etanol, foram preparados os seguintes compostos:

[00222] 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 390.

[00223] 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 390.

[00224] 4-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 429.

[00225] 4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 429.

[00226] 4-(2,6-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 429.

[00227] 4-(2,4-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 429.

[00228] 4-(3,5-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 429.

[00229] 4-(4-metóxi-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 429.

[00230] 8-piperazin-1-il-4-(quinolina-8-sulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 411.

[00231] 8-benzenossulfonil-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺= 360. P.f. 235,8-239,5°C.

[00232] 4-(2-cloro-benzenossulfonia)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺= 390. P.f. 246,9-248,8°C.

[00233] 4-(3-flúor-benzenossulfonia)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺= 378. P.f. 186,6-187,9°C.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 53/80

51/65 [00234] 4-(2-flúor-benzenossulfonia)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazi-na, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺= 378. P.f. 258,7-259,4°C.

[00235] 4-(3-metanossulfonil-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺= 438. P.f. 193,9-203,8°C.

[00236] 4-(2-metanossulfonil-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺=438. P.f. 168,7-171,9°C.

[00237] 4-(2,3-dicloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto como pó branco. EM:MH⁺ = 429. P.f. 266,9-271,9°C.

[00238] 2-(8-piperazin-1-il-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)fenol, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 374.

[00239] 4-(2-metóxi-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazi-na, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 388.

[00240] 6-piperazin-1-il-4-(4-piperazin-1-il-benzenossulfonil)-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 443.

[00241] 2-(piperzin-1-il-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-sulfonil)benzamida.

[00242] De modo similar, mas substituindo benzil éster do ácido 8bromo-6-cloro-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4-carboxílico e terc-butiléster do ácido piperazina-1- carboxílico na etapa 2, respectivamente, com benzil éster do ácido 8-bromo-2,3-diidro-benzo[1,4]oxazina-4 carboxílico e metil piperazina, e subseqüentemente usando o cloreto de arilsulfonila apropriado na etapa 4, seguido de desproteção, foi preparado o seguinte:

[00243] 4-(3-metanossulfonil-benzenossulfonil)-8-(4-metil-piperzin1-il)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺ = 451.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 54/80

52/65 [00244] 4-benzenossulfonil-8-(4-metil-piperzin-1-il)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 372.

[00245] 4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-(4-metil-piperzin-1-il)-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 390.

[00246] De modo similar, mas substituindo terc-butiléster do ácido 4(6-cloro-3,4-diidro-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-carboxílico e substituindo cloreto de 3-metilsulfonil-benzenossulfonil com os cloretos de aril- ou heteroaril-sulfonila, seguido de desproteção usando ácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio quente em etanol, foram preparados os seguintes compostos:

[00247] 4-(2-flúor-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 390. [00248] 2-(6-metil-8-piperazin-1 -il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina4sulfonil)-benzonitrila, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 397.

[00249] 6-metil-8-piperazin-1-il-4-(tiofeno-2-sulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 379.

[00250] 6-metil-8-piperazin-1-il-4-(quinolina-8-sulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxa-zina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 424.

[00251] 4-(3-flúor-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 390.

[00252] 4-(2,4-diflúor-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo [1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 408.

[00253] 4-(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 425.

[00254] 4-(5-flúor-2-metil--benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 404.

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 55/80

53/65 [00255] 4-(isoquinolina-5-sulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4] oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 424. [00256] 6-metil-4-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonil)-8-piperazin-1-il-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 376.

[00257] 4-Benzenossulfonil-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético.

[00258] 4-(2-cloro-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de ácido trifluoracético.

[00259] 2-(6-metil-8-piperazin-1 -il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina4-sulfonil)-fenol, sal de ácido trifluoracético.

[00260] De modo similar, mas substituindo 4-(6-cloro-3,4-diidrobenzo [1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-ácido carboxílico-terc-butiléster com 4-(6-metóxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-ácido carboxílico terc-butiléster, e substituindo cloreto de 3-metilsulfonilbenzenossulfonil com os cloretos de aril- ou heteroarilsulfonila apropriados, seguido de desproteção usando ácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio quente em etanol, foram preparados os seguintes compostos:

[00261] 4-(2-flúor-benzenossulfonil)-6-metóxi-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo [1,4] oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 406. [00262] 4-benzenossulfonil-6-metóxi-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo [1,4]oxa-zina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 388.

[00263] 4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-6-metóxi-8piperazin-1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺=447.

[00264] 6-metóxi-4-(naftaleno-1-sulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxa-zina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 439. [00265] 4-(2-cloro-benzenossulfonil)-6-metóxi-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo [1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ =

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 56/80

54/65

423.

[00266] 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-6-metóxi-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo [1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺ = 423.

[00267] 5-(5-flúor-2-metil-benzenossulfonil)-6-metóxi-8-piperazin-1il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 420.

[00268] 6-metóxi-8-piperazin-1-il-4-(tolueno-2-sulfonil)-3,4-diidro2H-benzo [1,4] oxazina, sal de ácido trifluoracético. EM:MH⁺= 402.

[00269] De modo similar, mas substituindo terc-butiléster do ácido 4(6-cloro-3,4-diidro-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-carboxílico-com do ácido terc-butiléster do ácido 4-(6-flúor-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazin-8-il)-piperazina-1-carboxílico, e substituindo cloreto de 3-metilsulfonil-benzenossulfonil com os cloretos de aril- ou heteroarilsulfonila apropriados, seguido de desproteção usando ácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio quente em etanol, foram preparados os seguintes compostos:

[00270] 6-flúor-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 394.

[00271] benzenossulfonil-6-flúor-8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 376.

[00272] 4-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxina-6-sulfonil)-6-flúor-8piperazin-1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺=434.

[00273] De modo similar, mas substituindo terc-butiléster do ácido 4(6-cloro-3,4-diidro-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-carboxílico-com terc-butil-éster 4-(6-terc-butil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1- carbo-xílico, e substituindo cloreto de 3-metilsulfonilbenzenossulfonil com os cloretos de aril- ou heteroarilsulfonila apropriados, seguido de desproteção usando ácido trifluoracético ou

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 57/80

55/65 cloreto de hidrogênio quente em etanol, foi preparado o seguinte: [00274] 6-terc-butil-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrcloreto. EM:MH⁺= 433.

[00275] De modo similar, mas substituindo terc-butiléster do ácido 4(6-cloro-3,4-diidro-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-carboxílico com terc-butiléster do ácido 4-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1-carboxílico, e substituindo cloreto de 3-metilsulfonilbenzenossulfonil com os cloretos de arilsulfonila apropriados, foram preparados os seguintes:

[00276] 4-(3-cloro-benzenossulfonia)-6-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. pf: 192,3-201,0°

C, EM:MH⁺=390.

[00277] 4-(2-cloro-benzenossulfonia)-6-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto. pf: 180,1-186,1°C, EM:MH⁺ = 390.

[00278] 4-(4-cloro-benzenossulfonia)-6-piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 390.

[00279] 6-piperazin-1-il-4(4-piperazin-1-il-benzenossulfonil)-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto. EM:MH⁺= 440. Exemplo 2

Etapa 2

NH

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 58/80

56/65

Síntese de N-[3-(8-piperazin-1-il-2,3-diidro-benzo-[1,4]oxazina-4-sulfonil)-fenil1-metanossulfonamida

Etapa 1 [00280] Cloreto de 3-nitro-benzenossulfonil (122,9 mg, 0,55 mmol) foi adicionado em pequenas porções, sob nitrogênio, a uma solução gelada de terc-butiléster do ácido 4-(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il)piperazina-1- carboxílico (161 mg, 0,504 mmol) e piridina (88mg, 1,11 mmol) em diclorometano (2 ml). Depois de 0,5 hora à temperatura ambiente, foi adicionada água. A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio (20 ml), sec (Na₂SO4) e concentrada, para dar terc-butiléster do ácido (3-nitrobenzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il-piperazina-1carboxílico como um óleo (260 mg). EM:MH⁺= 505.

Etapa 2

NH.

[00281] Uma solução do material bruto do Procedimento a em etanol (5 ml) foi hidrogenada à pressão atmosférica sobre 10% Pd/C (50 mg) por 0,5 hora. O catalisador foi removido por filtração e o produto de filtração foi concentrado para dar terc-butiléster do ácido 4-[4-(3-aminobenzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ila]-piperazina-1carboxílico como um sólido branco (150 mg). EM:MH⁺= 475.

Etapa 3

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 59/80

57/65

[00282] Uma solução de cloreto de metanossulfonila (75 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi adicionada em gotas, sob nitrogênio, a uma solução gelada do material bruto obtido no Procedimento b (145 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (65 mg, .65 mmol) em diclorometano (2 ml). Depois de 1 hora à temperatura ambiente, foi adicionada água (2 ml). As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2 ml), sec (Na2SÜ4) e concentrada, para dar tercbutiléster do ácido 4-[4-(3-dimetanossulfonilamino-benzenossulfonil)-

3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-ila]-piperazina-1-carboxílico como um óleo (50 mg, 25%).

[00283] Uma solução do intermediário acima em tetrahidrofurano (1 ml) foi tratada com hidróxido de sódio 2N (1 ml). Após 12 horas, foi adicionado acetato de etila (10 ml). As camadas foram separadas, secs (Na2SO4) e concentradas. A desproteção, tal comod escrita na etapa 4 acima, deu N-[3-(8-piperazin-1-il-2,3-diidro-benzo-[1,4]oxazina-4sulfonil)-fenil]-metanossulfonamida (25 mg, 30%) como um pó branco acinzentado. EM:MH⁺= 453. P.F. 158,5-163,5°C.

[00284] Foi preparado de modo similar, mas substituindo o cloreto de 3-nitro-benzenossulfonil com cloreto de 2-nitro-benzenossulfonil, N-[2(8-piperazin-1-il-2,3-diidro-benzo-[1,4]oxazina-4-sulfonil)-fenil]metanossulfona-mida.

Exemplo 3 [00285] Esse exemplo ilustra um método para produzir Compostos da Fórmula I usando o esquema sintético esboçado abaixo:

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 60/80

58/65

Síntese de 8-bromo-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-metil-3,4-diidro-2Hbenzoí1,41oxazina [00286] Cloreto de 4-cloro-benzenossulfonil (560 mg, 2,65 mmoles) foi adicionado em pequenas porções, sob nitrogênio, a uma solução gelada de 8-bromo-6-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (550 mg, 2,41 mmoles) e piridina (381 mg, 4,82 mmoles) em diclorometano (20 ml). Após 12 horas à temperatura ambiente, foi adicionada água. As camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa, saturada, de bicarbonato de sódio (20 ml), sec (Na2SÜ4) e concentrada, para dar o composto do título como um sólido (820 mg, 84%). Uma amostra foi recristalizada a partir de etanol. EM:MH⁺ = 401. P.F. 143,0-145,1°C.

[00287] De modo similar, mas substituindo 8-bromo-6-metil-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina com 8-bromo-6-cloro-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina ou 8-bromo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina e usando os cloretos de arilsulfonila apropriados, foram preparados os seguintes compostos:

[00288] 8-bromo-4-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-6-metil-3,4-diidro2H-benzo [1,4]oxazina como um pó branco. EM:MH⁺= 435. P.f. 150151°C.

[00289] 4-benzenossulfonil-8-bromo-6-cloro-3,4-diidro-2H

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 61/80

59/65 benzo[1,4]oxazina. EM:MH⁺= 387.

[00290] 8-bromo-6-cloro-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazina como um sólido branco. EM:MH⁺= 422.

[00291] 8-bromo-6-cloro-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina como um sólido branco. EM:MH⁺= 405.

[00292] 8-bromo-6-cloro-4-(naftaleno-1-sulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina como um sólido branco. EM:MH⁺= 437.

[00293] 8-bromo-4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina como um óleo que se solidificou em repouso.

Xnh

H1’U

Método A: Síntese de 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina [00294] Um frasco de três bocas foi carregado com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (9,1 mg, 0,001 mmol, 2 % em mol Pd), (±)-2,2’-=bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila (15,5 mg, 0,025 mmol), 5 % em mol) e terc-butóxido de sódio (67 mg, 0,7 mmol) e banhado com nitrogênio. Uma solução de 8-bromo-4-(4-cloro-benzenossulfonil)-6metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina (201 mg, 0,5 mmol) e piperazina (129 mg, 1,5 mmol) em tolueno (5 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 95°C e agitada por 18 horas. A mistura foi refrigerada para temperatura ambiente, absorvida em etilacetato e filtrada. A fase orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml) e extraída em HCI aquoso de 10% (2 x 20 ml). Os extratos aquosos combinados foram basificados com carbonato de potássio sólido e extraídos em etilacetato (2 x 20 ml). O extrato orgânico combinado foi secado (K2CO3), filtrado e concentrado para dar o composto do título como um óleo (163 mg, 79,6%). O sal de hidrocloreto foi preparado de etanol-cloreto de

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 62/80

60/65 hidrogênio. EM:MH⁺= 408. P.f. 147,9-152,9°C.

[00295] De modo similar, usando os cloretos de aril- e heteroarilsulfonila apropriados, foram preparados os seguintes compostos:

[00296] 4-(3,4-dicloro-benzenossulfonil)-6-metil-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina como pó branco. EM:MH⁺= 442. P.f. 257261 °C.

[00297] 4-(4-cloro-benzenossulfonil)-8-(3,5-dimtil-piperazin-1-il)-6metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina como sólido branco acinzentado. EM:MH⁺=436. P.f. 171,8-185,8°C.

Método B: Síntese de 4-benzenossulfonil-6-cloro-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina [00298] Um frasco de três bocas foi carregado com tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (6,4 mg, 0,007 mmol, 2% mol Pd), 2,2’bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila racêmico (10,8 mg, 0,017 mmol, 5% mol) e terc-butóxido de sódio (47 mg, 0,48 mmol) e banhado com nitrogênio. Uma solução de 4-benzenossulfonil-8-bromo-6-cloro-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4] oxazina (165 mg, 0,35 mmol) e terc-butiléster do ácido piperazina-1- carboxílico (71,1 mg, 0,38 mmol) em tolueno (2 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 95°C e agitada por 12 horas. A mistura foi refrigerada para temperatura ambiente, absorvida em etilacetato, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (extraindo com acetato de hexanoetila; 7:3, v/v), para dar terc-butiléster do ácido 4-(4-benzenossulfonil)6-cloro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-8-il-piperazina-1-carboxílico como um óleo (129 mg, 75%). EM:MH⁺ = 494. O material bruto foi

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 63/80

61/65 dissolvido em etanol (1 ml) e foi tratado com uma solução de cloreto de hidrogênio de 10% em etanol (1 ml). A mistura foi aquecida em um banho de vapor por 15 minutos. Na refrigeração para temperatura ambiente, formaram-se cristais brancos. O sólido foi coletado, lavado com etanol frio. A secagem sob vácuo deu 4-benzenossulfonil-6-cloro8-piperazin-1-il-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto, como um pó branco (90 mg, 73%). EM:MH⁺= 394. P.f. 202-205°C. [00299] De modo similar, foram preparados os seguintes compostos: [00300] 6-cloro-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto, como um pó branco. EM:MH⁺=428. P.f. >250°C.

[00301] 6-cloro-4-(3-cloro-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4] oxazina, sal de hidrocloreto, como um pó branco. EM:MH⁺= 428. P.f. 193,4-196,5°C.

[00302] 6-cloro-4-(2-flúor-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto, como um pó branco. EM:MH⁺= 412. P.f. 194,8-204,5°C.

[00303] 6-cloro-4-(naftaleno-benzenossulfonil)-8-piperazin-1-il-3,4diidro-2H-benzo [1,4]oxazina, sal de hidrocloreto, como um pó branco. EM:MH⁺= 444. P.f. 273,7-276,6°C.

[00304] De modo similar, mas substituindo terc-butiléster do ácido piperazina-1- carboxílico com [1,4]diazepan-1-ácido carboxílico tercbutiléster e 4-benzenossulfonil-8-bromo-6-cloro-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina com 8-bromo-4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4diidro-2H-benzo[1,4]oxazina, foi preparado o seguinte composto: [00305] 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-8-[1,4]diazepan-1 -i I-3,4-d i i d ro2H-benzo[1,4]oxazina, sal de hidrocloreto, como um pó branco. EM:MH⁺= 408. P.f. 175,9-180,3°C.

Exemplo 4 [00306] Esse exemplo ilustra um método para preparar 8-bromo-2,3Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 64/80

62/65 dndro-benzo[1,4]oxazina.

Br O Br

[00307] Uma solução de 2-(2,6-dibromo-fenóxi)-acetamida (9,3 g, 0,03 mol) em tetrahidrofurano (100 ml) foi aquecida para refluxo e borano-dimetilsulfeto (4,5 ml, 0,045 ml) foi adicionado em gotas sobre um período de 15 min. Depois de 3 h, foi adicionado 20 ml cloreto de hidrogênio etanólico (2M, 0,4 mol). A solução foi submetida a refluxo por 30 min. Ao refrigerar para temperatura ambiente, precipitou-se um sólido branco, que foi filtrado e lavado com dietiléter (20 ml), para dar 2(2,6-dibromo-fenóxi)etilamina, sal de hidrocloreto (7,25 g, 73,3%). EM:MH⁺= 294. P.f. 249,7-252,3°C.

[00308] Um frasco de três bocas foi carregado com tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (0,37 g, 0,0004 mol, 2% mol Pd), (±) 2,2’bis(difenilfosfino)-1,1 ’-binaftila racêmico (0,64 g, 0,001 mol, 5% mol Pd) e terc-butóxido de sódio (2,7 g, 0,028 mol) e banhado com nitrogênio. Uma solução de 2-(2,6-dibromo-fenóxi)etilamina (6 g, 0,02 mol) em tolueno (50 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 95°C e agitada por 12 horas. A mistura foi refrigerada para temperatura ambiente, absorvida em etilacetato, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica-gel (extraindo com etilacetato de hexano; 7:3, v/v), para dar 8-bromo-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina como um óleo (275 mg, 48%). O sal de hidrocloreto foi preparado de cloreto de etanol-hidrogênio. EM:MH⁺= 214. P.f. 184,1195,4°C.

[00309] 6-bromo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina foi preparado de acordo com o procedimento relatado por Nugiel, David A; Jacobs, Kim; Cornelius, Lyndon; Chang, Chong-Hwan; Jadhav, Prabhakar K.; et al.; J. Med. Chem; 40; 10; 1997:1465-1474, cuja descrição está incorporada

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 65/80

63/65 ao presente por referência. 6-bromo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina pode ser usada nos procedimentos do Exemplo 1 a 2 para dar os compostos correspondentes da Fórmula I.

Exemplo 5 [00310] Esse exemplo ilustra estudos in vitro de ligação de radioligante do Composto da Fórmula I.

[00311] A atividade de ligação de compostos desta invenção in vitro foi determinada tal como se segue; Determinações em duplicata de finidade de ligante são feitas para competir na ligação de [³H]LSD em membranas celulares derivadas de células HEK293 expressando de modo estável o receptor 5-HT6 humano recombinante (Boess et al., Neuropharmacology, vol. 36 No. 4/5, pp 713-720, 1997; Monsma et al., Molecular Pharmacology, vol. 43, pp 320-327, 1993).

[00312] Todas as determinações foram feitas em um ensaio com tampão contendo 50 mM de Tris-HCI, 10 mM de MgSCU, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37Ό, em um volume reacional de 250 microlitros. Tubos de ensaio contendo [³H]LSD (5nM), ligando competitivo e membrana foram encubados em um banho de água sob agitação por 60 min a 37Ώ, filtrados com placas Pa ckard GF-B (pré enxaguadas com 0,3% PEI) usando um receptáculo de células com cavidade 96 Packard e lavados 3 vezes com 50 mM de Tris-HCL gelado. O limite [³H] LSD foi determinado com contagens radioativas por minuto usando Packard Top Count.

[00313] O deslocamento de [3H]LSD das posições de ligação foi quantificada adaptando os dados de concentração-ligação a uma equação logística de 4 parâmetros:

ligação = basal

Bmax - basal ₊ |Q [00314] na qual Hill é a inclinação de Hill, [ligante] é a concentração do radioligante em com,petição e IC50 é a concentração de radioligante,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 66/80

64/65 que produz uma ligação específica semi-máxima do radioligante. A janela de ligação específica é a diferença entre Bmax e os parâmetros basais.

[00315] Usando os procedimentos do Exemplo 5, foram testados compostos da Fórmula I, que mostraram ser antagonistas seletivos para

5-HT6.

[00316] Dados de ligação de radioligante

Nome (Autonom®)	Estrutura	Ex.	pKi
4-(2-cloro-benzenossulfonil)-6metil-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	/ \ °\//° HN\ N— ch₃	1	9,3
4-(4-cloro-benzenossulfonil)-6metil-8-piperazin-1-il-3,4-diidro2H-benzo[1,4]oxazina	“Τι T _o TU	3	8,7
6-cloro-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-8-piperazin- 1-il-3,4-diidro-2H- benzo[1,4]oxazina	Cl	3	8,9
4-(2-cloro-benzenossulfonil)-8piperazin-1-il-3,4-diidro-2Hbenzo[1,4]oxazina	ΗΝ^^Ί ^()/^Ί Cl u T	1	8,5

Exemplo 6 [00317] As propriedades de aumento de cognição de compostos da invenção podem estar em um modelo de cognição animal: o modelo de teste de reconhecimento de objetos. Foram usados ratos machos Wistar, de 4 meses de idade (Charles River, Países Baixos). Os compostos foram preparados diariamente e dissolvidos em soro fisiológico e testados em três doses. A administração foi sempre dada i,p. (volume de injeção 1 ml/kg) 60 minutos antes de T1. Hidrobrometo

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 67/80

65/65 de escopolamina foi injetado 30 minutos depois da injeção de composto. Dois grupos de teste iguais foram feitos de 24 ratos e foram testados por dois experimentadores. A ordem das doses de teste foi determinada aleatoriamente. As experiências foram realizadas usando um protocolo duplo cego. Todos os ratos foram tratados uma vez com cada condição de dose. O teste de reconhecimento de objetos foi realizado tal como descrito por Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral dta. Behav. Brain Res. 31, 47-59.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

I z^N\ (K⁸R⁷C)₂ (CR⁵r\

Σ¹'' ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual m é um número inteiro de 0 a 1;

n é um número inteiro de 2 a 3;

pé 2;

Yé-S(O₂)-;

Z¹ éN;

cada um de R¹ e R² é, independentemente, hidrogênio;

R³ é, arila, heterociclila ou heteroarila;

cada R⁴é, independentemente, halo, alquila, ou, alcóxi, cada um de R⁵, R⁶, R⁷ e R⁸ é, independentemente, hidrogênio; e

R⁹ é hidrogênio ou alquila;

em que arila é fenila ou naftila opcionalmente substituídas com um, dois ou três substituintes, em que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tiol, tioalquila, halo, haloalquila, nitro, amino, monoalquilamino, dialquilamino, piperazinila ou piperidinila;

em que heterociclila é uma porção saturada, monovalente, que consiste em um a três anéis, que incorporam um, dois ou três heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e em que

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 69/80
2/7 a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, em que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila ou carbonilamino;

em que heteroarila é um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel com um ou dois anéis aromáticos e contendo, além disso, um, dois ou três heteroátomos no anel escolhidos de N, O ou S, sendo que os átomos no anel restantes são C, e em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes, sendo que cada substituinte é, independentemente, hidróxi, ciano, alquila, alcóxi, tioalquila, halo, haloalquila, hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonila, piperazinila, piperidinila ou carbonilamino;

em que alcóxi é uma porção -O-alquila;

em que alquila é uma porção hidrocarboneto saturada, monovalente, linear ou ramificada, que consiste unicamente de carbono e átomos de hidrogênio, com um a seis átomos de carbono..

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R³ é arila ou heteroarila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação de 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:

na qual

Ri, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹, m, n, p e Y são tal como definidos na referida reivindicação 1 ou 2.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 70/80

3/7 fórmula:

na qual

Ri, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ R⁸, R⁹, m, n, p e Y são tal como definidos na referida reivindicação 1 ou 2.
5. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que n e p são 2.
6. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R⁴ é, independentemente, cloro, flúor, metóxi ou metila.
7. Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que m é 1.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R³ é arila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R³ é fenila, opcionalmente substituída, ou naftila opcionalmente substituída.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que R³ é fenila ou fenila substituída por haleto.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 10, caracterizado pelo fato de que R³ é fenila, 2fluorfenila, 2-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4metoxifenila, 3,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 3metanossulfonilaminofenila, 2-metanossulfonilfenila, 2-carbamoil fenila,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 71/80

4/7

3-metanossulfonil fenila, 4-metanossulfonil fenila, 3-fluorfenila, naftila,

2,4-difluorfenila, 2-cianofenila, 2-cloro-4-fluorfenila, 5-flúor-2-metilfenila, 5-cloronaftila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 8 a 11, caracterizado pelo fato de que R³ é 4-flúor-2metilfenila, 2-hidroxifenila, 4-piperazin-1-ila ou 2,3diidrobenzo[1,4]d ioxinila.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que R³ é fenila, 2clorofenila ou 2-fluorfenila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R³ é heteroarila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R³ é isoquinolinila, opcionalmente substituída, quinolinila opcionalmente substituída, tiofenila opcionalmente subtituída, benzotiadiazolila opcionalmente substituída, imidazolila opcionalmente substituída ou benzoxadiazolila opcionalmente substituída.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R³ é quinolin-8-ila, 2-tiofenila, 5clorotiofen-2-ila, isoquinolin-5-ila, benzo[1,2,5]tiadiazol-4-ila, 1-metil-1Himidazol-4-ila, ou benzo[1,2,5]oxadiazol-4-ila.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R⁹ é hidrogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que m é 0.
19. Processo para produzir um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) pôr um haleto de arila da fórmula:

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 72/80

5/7 em contato com uma heterociclila da fórmula:

R⁹ i

N (R⁸R⁷C)₂ (CR^X

N

H na presença de um catalisador de acoplamento, para produzir uma fenila substituída com heterociclila da fórmula:

R⁹ i

z^Nx (R⁸R⁷C)2 (CR⁵R⁶)n /

N (b) desproteger a fenila substituída com heterociclila para produzir uma fenila substituída com heterociclila desprotegida da fórmula:

I

N (R⁸R⁷C)₂ (CR^X

V / (c) por a fenila substituída com heterociclila desprotegida em contato com um composto da fórmula:

R³-Y-W, para produzir o composto, como definido na reivindicação 1,

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 73/80

6/7 sendo que, nas referidas fórmulas,

R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n e p são como definidos na reivindicação 1;

W é um grupo ativador;

R¹¹ é um grupo de proteção de nitrogênio; e

X¹ é um haleto.
20. Processo para produzir um composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) pôr uma arila halogenada da fórmula:

em contato com um composto da fórmula: R³-Y-W para produzir um composto de fenila halogenada da fórmula:

e (b) conjugar o composto de fenila halogenada com um composto de heterociclila da fórmula:

R⁹

I z^N\ (R⁸R⁷C)₂ (CR⁵R⁶)h \ / N

H na presença de um catalisador de acoplamento, para produzir o composto, como definido na reivindicação 1;

Petição 870180132729, de 21/09/2018, pág. 74/80

7/7 sendo que, nas referidas fórmulas,

Y, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n e p são tal como definidos na reivindicação 1;

W é um grupo ativador; e

X¹ é um haleto.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em mistura com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, para o tratamento de psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbio de déficit de atenção, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, mal de Alzheimere mal de Huntington.
22. Uso de um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de psicoses, esquizofrenia, depressões maníacas, distúrbios neurológicos, distúrbios de memória, distúrbio de déficit de atenção, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrópica, mal de Alzheimer e mal de Huntington.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que compreende ainda tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal.