ES2316619T3 - Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6. - Google Patents

Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6. Download PDF

Info

Publication number
ES2316619T3
ES2316619T3 ES02774499T ES02774499T ES2316619T3 ES 2316619 T3 ES2316619 T3 ES 2316619T3 ES 02774499 T ES02774499 T ES 02774499T ES 02774499 T ES02774499 T ES 02774499T ES 2316619 T3 ES2316619 T3 ES 2316619T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
methoxy
phenyl
piperazine
baselineskip
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02774499T
Other languages
English (en)
Inventor
Jacob Berger
Robin Douglas Clark
Shu Hai Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2316619T3 publication Critical patent/ES2316619T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula **ver fórmula** en donde Ar es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o (C1-C6)-alcoxilo; R 1 es (C 1-C 6)-alquilo; R 2 es hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-HT6.
Este invento se refiere a derivados de (arilsulfonil-fenil)-piperacina de la fórmula
1
en donde
Ar
es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{1}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que estos compuestos tienen una muy buena afinidad al receptor de 5-HT6. Son por tanto apropiados en el tratamiento de enfermedades, relativas a este receptor.
Las acciones del neutrotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT) como un neurotransmisor modular principal en el cerebro, son mediadas a través de una serie de familias receptoras denominadas 5-HT1, 5-HT2, HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Basado en un alto nivel de mRNA receptor de 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el receptor de 5-HT6 puede jugar un papel en la patología y tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. En particular, se han identificado ligandos de 5-HT6 selectivos como potencialmente útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos de alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico, trastorno de hiperactividad de deficit de atención (ADHD), trastorno de deficit de atención (ADD), abstinencia de abuso de droga tal como cocaina, etanol, nicotina y benzo-diacepinas, esquizofrenia y también trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión cefálea tal como hidrocéfala. Estos compuestos se espera también que sean útiles en el tratamiento ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tal como trastorno del intestino funcional. (Véase, por ejemplo B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, páginas 1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol. 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et al., Neuro transmission 1995, 11, 1-5, y A.J. Sleight et al. Seortonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-8. Además, se ha expuesto el efecto de antagonista de 5-HT6 y aligonucleótidos de antisentido 5-HT6 para reducir la ingesta de alimentos en ratas (Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, página 66 y J Psychopharmacol Suppl A64 1997, página 255).
Se han descrito varios compuestos de arilsulfonilo con afinidad de 5-HT6, por ejemplo la PE 0 930 302 o en WO01/98279, pero se ha encontrado, sorprendentemente, que los nuevos compuestos de la fórmula I poseen mayor afinidad, y por tanto serían apropiados y altamente deseables para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso central aquí descrito.
Objetos del presente invento son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables o disolventes per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su preparación, medicamentos a base de un compuesto de conformidad con el invento y su producción, así como el empleo de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del sistema de 5-HT6, que comprende enfermedad de Alzheimer, trastornos del sistema nervioso central, tal como, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos neurológicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington, enfermedad gastrointestinal que comprende trastornos de intestinoa funcional o trastornos que requieren una reducción de la ingesta de alimentos.
El invento describe también todos los profarmacos farmacéuticamente aceptables.
A menos que se indique de otro modo los términos que siguen en esta solicitud, incluyendo la memoria y reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Se apreciará que, como se utiliza en la memoria y las reivindicaciones adjuntas, las fórmulas singulares "a", "un", y "el, la", incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otro significado.
"Alquilo" significa el radical hidrocarbúrico saturado lineal o ramificado monovalente, que tiene de uno a doce átomos de carbono inclusives, a menos que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares.
"(C_{1}-C_{6})-alquilo" significa el radical hidrocarbúrico saturado lineal o ramificado monovalente, constituido únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, que tienen de uno a seis átomos de carbono inclusives, a menos que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales de alquilo inferior incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo, ter-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares.
"Alcoxilo" significa el radical -O-R, en donde R es un radical de alquilo inferior como aquí se define. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero sin limitación, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y similares.
"Arilsulfonilo" significa el radical -SO_{2}R, en donde R es un radical de arilo como aquí se define. Ejemplos de radicales arilsulfonilo incluyen, pero sin limitación, bencensulfonilo, 3-clorobencensulfonilo, naftalen-2-sulfonilo, naftalen-1-sulfonilo y similares.
"Arilo" significa fenilo, naftil-2-ilo, naft-1-ilo, fluorofenilo, diclorofenilo y similares.
"Grupo protector" o "grupo que protege" significa el grupo que selectivamente bloquea un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de modo que pueda llevarse a cabo una reacción química, de modo selectivo en otro sitio reactivo sin proteger en el significado convencionalmente asociado con éste en su química sintética. Ciertos procedimientos de este invento se refieren a grupos protectores para bloquear átomos de nitrógeno reactivos presentes en los reactivos.
"Grupo amino protector" significa el grupo protector que se refiere a aquellos grupos orgánicos previstos para proteger el átomo de nitrógeno frente a reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos e incluye, pero sin limitación, trifluoroacetilo, acetamido, bencilo(Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxilo, CBZ), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo (BOC), y similares. El experto en el arte conocerá como elegir un grupo para la fácil separación y para la capacidad de resistir las reacciones siguientes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia a continuación descrito puede ocurrir pero es preciso que no ocurra, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia se produce y casos en donde no se produce.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente inerte bajo las condiciones de la reacción descrita en conexión con éste, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, t etrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano, piridina y similares. A menos que se indique de otro modo los disolventes utilizados en las reacciones del presente invento son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente seguro, atóxico y no biológicamente indeseable ni de otro modo e incluye que es aceptable para veterinaria, así como empleo farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, como aquí se define, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto pariente. Estas sales incluyen:
-
sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o
-
sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto pariente se sustituye por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Bases orgánicos aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Se entenderá que todas las referencias a sales farmaceúticamente aceptables incluyen formas de adición de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) como aquí se define, de la misma sal de adición de ácido.
"Solvatos" significa formas de adiciones de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no este-quiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así un solvato. En el caso que el disolvente sea agua el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o mas moléculas de agua con una de las sustancias en donde el agua conserva su estado molecular como H_{2}O, siendo apta dicha combinación para formar uno o mas hidratos.
"Profarmaco" significa una forma farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe ser metabolizado en vivo, por ejemplo mediante fluidos biológicos o enzimas, por un sujeto después de administración en una forma farmacológicamente activa del compuesto con el fin de producir el efecto farmacológico deseado. El profarmaco puede metabolizarse antes de absorción, durante la absorción, después de absorción, o en un sitio específico. Si bien el metabolismo se produce para muchos compuestos principalmente en el hígado, casi todos los otros tejidos y órganos, especialmente el pulmón, son aptos para llevar a cabo grados variables de metabolismo. Pueden utilizarse formas profarmaco de compuestos, por ejemplo para mejorar la biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como mediante enmascarado o reducción de características desagradables tal como sabor amargo o irratibilidad gastrointestinal, alteración de solubilidad tal como para uso intravenoso, proporcionar liberación o suministro prolongado o mantenido, mejorar la facilidad de la formulación, o proporcionar suministro del compuesto en sitio específico. Referencia a un compuesto incluye aquí formas profarmaco de un compuesto.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase mamífera incluyendo, pero sin limitación, humanos; primates no humanos tal como chinpances y otros simios o especies de mono; animales de granja tal como ganado, caballos, corderos, cabras y cerdos; animales domésticos tal como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tal como ratas, ratones y cobayas; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin limitación, pájaros y similares. El término "sujeto" no denota una edad o sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para el estado de enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto, estado de enfermedad que se trata, la gravedad de la enfermedad tratadas, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el juicio del facultativo o veterinario que lleve el caso, y otros factores.
"Estado de enfermedad" significa cualquier enfermedad, condición, síntoma o indicación.
En toda la solicitud se utilizan las abreviaciones que siguen con el significado que se indica:
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
Sulfóxido de dimetilo
Hal
Halógeno o haluro
opc.
Opcionalmente
P
Grupo protector
TFA
Ácido trifluoroacético
TFAA
Anhídrido de ácido trifluoroacético
THF
Tetrahidrofurano
En general la nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura sistemática de la IUPAC.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en donde Ar es 3-clorofenilo, R^{1} es metilo y R^{2} es hidrógeno se denomina 1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina.
Entre compuestos del presente invento se prefieren ciertos compuestos de fórmula (I), o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particularmente preferidos, o isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicas o no racémicas, o sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos, incluyen compuestos, en donde R^{1} es metilo. Se prefieren especialmente aquellos en donde el grupo arilo es naftilo no sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina o
1-[2-metoxi-5-(naftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son aquellos en donde el grupo arilo es naftilo, sustituido por fluor o metoxilo, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-[5-4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina o
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos son además aquellos en donde el grupo arilo es fenilo no sustituido, por ejemplo el compuesto siguiente:
1-(5-bencensulfonil-2-metoxi-fenil)-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son aquellos en donde el grupo arilo es fenilo, sustituido por cloro, metoxilo, flúor o di-cloro, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-bencensulfonil)-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina,
1-[5-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina, o
4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del presente invento pueden obtenerse con métodos descritos a continuación:
ai) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (b)
2
en donde P es un grupo protector y R^{1} es como se ha indicado antes,
con un compuesto de fórmula
Ar-S(O)_{2}-Cl,
en donde Ar es arilo como se ha indicado antes,
aii) desprotegiendo y
aiii) opcionalmente alquilando
para proporcionar un compuesto de fórmula (I)
3
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son como se ha definido antes, o
\global\parskip1.000000\baselineskip
bi) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (b)
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P es un grupo protector y R^{1} es como se ha indicado antes
con un compuesto de la fórmula
S(O)_{2}-Cl,
bii) y haciendo reaccionar adicionalmente con un reactivo Grignard de fórmula
ArMgHal,
en donde Ar es como se ha indicado antes y Hal es un haluro,
biii) mediante desprotección, y
biv) alquilación opcional
para proporcionar un compuesto de fórmula (I)
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son como se definido antes y, si se desea,
convirtiendo los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos generalmente se encuentran en el comercio, a partir de por ejemplo Aldrich Chemical Co., o se preparan con métodos conocidos por el experto en el arte siguiendo procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: new York, 1991, Volumenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y Supplementals; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, volúmenes 1-40. Los esquemas de reacción sintéticos que siguen son meramente ilustrativos de algunos métodos con los que pueden sintetizarse los compuestos del presente invento y pueden llevarse a cabo diversas modificaciones en estos esquemas de reacción sintéticos y se les sugerirán al experto en el arte con referencia a la descripción contenida en esta memoria.
Los materiales de partida y los intermedios de los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario las reacciones aquí descritas tienen lugar, de preferencia, a presión atmosférica sobre una gama de temperatura entre alrededor de -78ºC y alrededor de 150ºC, mas preferentemente entre alrededor de 0ºC y alrededor de 125ºC, y mas preferentemente y convenientemente a alrededor de la temperatura ambiente, por ejemplo alrededor de 20ºC.
\newpage
Esquema
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
La 1-(2-metoxi-fenil)piperacina de fórmula general (a) puede protegerse con un grupo protector resistente al ácido, por ejemplo trifluoroacetilo, para dar los derivados de piperacina o piperidina protegidos de fórmula general (b). En caso que se desee el compuesto de fórmula (I) en donde R^{2} es alquilo la alquilación del nitrógeno puede llevarse a cabo en este punto o durante la Etapa 5 de este esquema. En la etapa 2 la clorosulfonación de un compuesto de fórmula general (b) puede ofrecer la clorosulfona de fórmula (c), que, como se muestra en la etapa 3, después de tratamiento con un reactivo Grignard de fórmula general ArMgHal, en donde el haluro (Hal) es de preferencia un bromo, puede dar el compuesto protegido de fórmula (d). En la etapa 4, desprotección con una base fuerte tal como hidróxido sódico puede proporcionar el compuesto de piperacina o piperidina de fórmula general (I) en donde R^{2} es hidrógeno. Las etapas 3 y 4 pueden llevarse a cabo secuencialmente sin aislamiento del compuesto protegido de fórmula (d). En la etapa 5, si se desea un compuesto de piperacina o piperidina alquilado, la alquilación puede llevarse a cabo en este punto con métodos bien conocidos por el experto en el arte, tal como con el procedimiento Eschweiler-Clarke, o sea el tratamiento de la amina secundaria con formaldehido y ácido fórmico o mediante reacción con un alquilhaluro apropiado en presencia de una base.
Alternativamente el compuesto de fórmula (b) puede hacerse reaccionar con procedimientos bien conocidos en el arte con un compuesto de la fórmula general ArSO_{2}Cl para dar el compuesto protegido de fórmula (d), que después de desprotección puede dar un compuesto de fórmula (I), en donde R^{2} es hidrógeno. Si se desea el compuesto alquilado la alquilación puede llevarse a cabo como aquí se ha descrito.
Los compuestos del invento tienen afinidad receptora de 5-HT6 selectiva y como tales se esperan útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tal como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos de la alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico, trastorno de hiperactividad de deficit de atención (ADHD), trastorno de deficit de atención (ADD), síndrome de abstinencia de drogas tales como cocaina, etanol, nicotina y benzodiacepinas, esquizofrenia y también trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión cefálica tales como hidrocéfalas. Estos compuestos se espera también que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI (gastrointestinales) tal como trastorno de intestinos funcional o para reducción de ingesta de alimentos.
La farmacología de los compuestos de este invento se determinó con procedimientos reconocidos en el arte. Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los compuestos de prueba en el receptor de 5HT6 en unión de radioligandos y ensayos funcionales se describen en el ejemplo 12.
El presente invento incluye composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto del presente invento, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, junto con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general los compuestos del presente invento se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva con cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares. Las gamas de dosificación apropiadas son típicamente de 1-500 mg por día, de preferencia 1-100 mg por día, y mas preferentemente 1-30 mg por día, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que ha de tratarse, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, la indicación hacia la que se dirige la administración y las preferencias y experiencia del facultativo médico implicado. Un experto ordinario en el arte de tratamiento de estos trastornos podrá, sin indebida experimentación y en base de conocimiento personal y la descripción de esta patente, determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos del presente invento para una enfermedad dada.
En general, los compuestos del presente invento se administrarán como formulaciones farmacéuticas incluyendo las apropiadas para administración oral (incluyendo bucal y sub-lingüal), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en forma apropiada para administración mediante inhablación o insuflación. La forma preferida de administración es generalmente oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos del presente invento, junto con uno o mas coadyuvantes, vehículos o diluentes convencionales, puede ponerse en forma de composición farmacéutica y de dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales y las formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del ingrediente activo conmensurado con la gama de dosis diaria prevista que ha de utilizarse. Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse como sólidos, tal como comprimidos o cápsulas envasadas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación mantenida, o líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas llenadas para uso oral; o en forma de supositorios para administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Son por tanto formas de dosificación unitaria representativas apropiadas formulaciones que contienen alrededor de (1) miligramo de ingrediente activo o, mas ampliamente, alrededor de 09,01 a alrededor de cien (100) miligramos, por comprimido.
Los compuestos del presente invento pueden formularse en una amplia variedad de formas de dosificación de administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos del presente invento o sus sales farmacéuticamente aceptables como el componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachetes, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o mas sustancias que pueden actuar también como diluentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, ligantes, conservantes, agentes de desintegración de comprimidos, o un material encapsulante. En polvos el vehículo es, generalmente, un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En comprimidos el componente activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la capacidad de ligazón necesaria en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos contienen, de preferencia, de alrededor de uno (1) a alrededor de setenta (70) por ciento del compuesto activo. Vehículos apropiados incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El término "preparación" tiene por objeto incluir la formulación del compuesto activo con el material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en donde el componente activo, con o sin vehículos, está circundado por un vehículo, que está asociado con éste. De modo análogo, se incluyen cachetes y trociscos. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachetes y trociscos pueden ser formas sólidas apropiadas para administración oral.
Otras formas para administración oral incluyen preparados de forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparados en forma sólida que están previstas para convertirse poco antes del uso en preparados de forma líquida. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulgentes, por ejemplo, tal como lecitina, monooleato sorbitan, o acacia. Pueden prepararse soluciones acuosas disolviendo el componente activo en agua y adicionando colorantes apropiados, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes. Pueden prepararse suspensiones acuosas dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Los preparados de forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y pueden contener, en adición al componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Los compuestos del presente invento pueden formularse para administración parenteral (por ejemplo mediante inyección, por ejemplo inyección de bolos o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas, jeringas pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o en contenedores multi-dosis con un conservante adicionado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de portadores, diluentes, disolventes o vehículos oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo etil oleato) y pueden contener agentes de formulación tal como agentes conservantes, humectantes, emulgentes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente el ingrediente activo puede adoptar forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a partir de solución para constitución antes del empleo con un vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril exenta de pirógenos.
Los compuestos del presente invento pueden formularse para administración tópica a epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdermal. Los ungüentos o cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleosa y contendrán también, en general, uno o mas agentes emulgentes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca incluyen trociscos que comprenden agentes activos en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y colutorios que comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Los compuestos del presente invento puede formularse para administración como supositorios. Una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o manteca de cacao se funde primero y el componente activo se dispersa de forma homogénea, por ejemplo mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño conveniente, de se deja enfriar y que solidifique.
Los compuestos del presente invento pueden formularse para administración vaginal. Son apropiados pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen en adición al ingrediente activo vehículos como se conocen en el arte.
Los compuestos del presente invento pueden formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal con medios convencionales, por ejemplo con gotero, pipeta o pulverización. Las formulaciones pueden proporcionarse en una forma simple o multidosis. En el último caso de un goteo o pipeta esto puede obtenerse con la administración por parte del paciente de un volumen apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión. En el caso de una pulverización esto puede obtenerse, por ejemplo, por medio de una bomba de pulverización atomizadora y dosificadora.
Los compuestos del presente invento pueden formularse para administración de aerosol, particularmente para el tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El compuesto tendrá, generalmente, un pequeño tamaño de partícula, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Puede obtenerse un tamaño de partícula por medios conocidos en el arte, por ejemplo mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un envase sometido a presión con un propulsor apropiado tal como un cloro-fluorocarbono (CFC), por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o dicloroetetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado. El aerosol puede contener también, convenientemente, un tensoactivo tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse con una válvula dosificada. Alternativamente los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o envases de ampolla a partir de los que puede administrarse el polvo por medio de un inhalador.
Cuando se desea las formulaciones pueden prepararse con revestimientos entéricos y aptos para administración de liberación mantenida o controlada del ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos del presente invento pueden formularse en dispositivos de suministro de fármaco transdermal o subcutáneo. Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación mantenida del compuesto es necesaria y cuando es crucial la adaptabilidad del paciente con el régimen de tratamiento. Los compuestos en los sistemas de suministro transderal están unidos frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto de interés puede combinarse también con un mejorador de penetración, por ejemplo Azone (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de suministro de liberación mantenida se insertan subcutáneamente en la capa subdermal mediante cirujía o inyección. Los implantes subdermales encapsulan el compuesto en una membrana soluble a lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.
Los preparados farmacéuticos adoptan, de preferencia, forma de dosificación unitaria. En esta forma el preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas de preparado, tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachete o el propio trocisco, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada.
Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington; The science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto del presente invento se describen en los ejemplos 6-11.
Ejemplos
Los preparados y ejemplos que siguen se dan para facilitar al experto en el arte el entendimiento mas claro del invento y la puesta en práctica. Estos no deben considerarse como limitativos del alcance del invento sino meramente como ilustrativos y representativos del mismo.
Ejemplo 1 1-[2-metoxi-4-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina 
\vskip1.000000\baselineskip
7
Etapa 1
2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperacin-1-il]-etanona
8 
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó a gotas bajo atmósfera de nitrógeno anhídrido trifluoroacético (23,07 g; 0,11 mol) a una solución enfriada por hielo de 1-(2-metoxifenil)-piperacina (19,2 g; 0,1 mol) y piridina (8,85 g, 0,11 mol) en diclorometano (300 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente se adicionó una solución de HCl acuosa al 10%. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con agua (2X100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró, lo que dió 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperacin-1-il]-etanona en forma de un aceite rojo claro (28 g) que se utilizó en la etapa 2 sin purificación.
Etapa 2
Cloruro de 4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo 
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperacin-1-il]-etanona (14 g; 0,48 mol) en diclorometano (20 ml) se adicionó a ácido clorosulfónico (75 ml) en un ratio tal que la temperatura interna no excediese de -5ºC. Después de 10 minutos a esta temperatura se virtió lentamente la solución sobre hielo-agua (500 g), se filtró el precipitado y se lavó con agua fría (2X200 ml) y éter dietílico frío (200 ml). Se recristalizó el sólido resultante a partir de éter dietílico para dar cloruro de 4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo en forma de un polvo blanco (7,7 g; 41%), EM,. MH^{+} 387, p.f. 125-127,3ºC.
\newpage
Etapa 3
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de 4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo (0,19 g; 0,5 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de argón se adicionó a gotas una solución de bromuro de 1-naftilmagnesio en THF (0,5 M, 2 ml; 1 mmol). Después de agitación a esta temperatura durante l hora se adicionó una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyéndose con hexano-acetato de etilo (7:3 v/v) para dar 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona (1) en forma de un sólido blanco (0,110 g; 47%), EM, MH^{+} 479.
De modo análogo a la etapa 3, pero sustituyendo bromuro de naftilmagnesio por los bromuros de aril magnesio apropiados se prepararon los compuestos siguientes:
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona (2) en forma de un sólido
blanco, EM, MH+ 479;
1-{4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (3) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 463;
1-{4-[5-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (3a);
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (4) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 463;
1-{4-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (5) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 497.498;
1-{4-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona (6) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 459; o
1-{4-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxifenil]piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (7) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 447.
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (8);
Etapa 4
1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina 
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml) a una suspensión de 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona (1) (0,110 g; 0,23 mmol) en metanol. Después de agitación a 80ºC durante 10 minutos se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió 1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina (101) en forma de un sólido blanco (0,060 g, 68%), EM, MH^{+} 383. La sal clorhidrato se preparó a partir de etanol-cloruro de hidrógeno, punto de fusión 154-158ºC.
\newpage
De modo análogo, sustituyendo 2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-eta-
nona (1) con los compuestos de trifluoroetanona apropiados de la Etapa e se prepararon los compuestos siguientes.
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-2-saulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona (2) dió 1-[2-metoxi-5-(na-
ftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina (102) EM, MH^{+} 383, p.f. 279,9-283,3ºC.
1-{4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (3a) dió 1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina (103a) EM, MH^{+} 367, p.f. 263,4-272,1ºC.
1-{4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4- piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (3) dió 1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (103) EM, MH^{+} 367, p.f. 263,4-272,1ºC.
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4- piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (4) dió 1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (104) EM, MH^{+} 367, p.f. 265-266,3ºC.
1-{4-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]- piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (5) dió 1-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (105) EM, MH^{+} 402, p.f. 245,9-246,2ºC.
1-{4-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]- piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (6) dió 1-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (106) EM, MH^{+} 363, p.f. 260,1-260,6ºC.
1-{4-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxifenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (7) dió 1-[5-(3-fluoro-
bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (107) EM, MH^{+} 351, p.f. 246,0-250,1ºC.
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona (8) dió 1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina (108).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 1-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxifenil]piperacina
12
Preparación alterna sin aislamiento de intermedio:
A una solución de cloruro de 4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo (0,19 g), preparado como en el ejemplo 1 Etapa 2, en THF (0,5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de argón se adicionó a gotas una solución de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en THF (0,5 M, 2 ml; 1 mmol). Después de agitación a esta temperatura durante l hora se adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml) y se agitó la mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 20 horas. Se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió 1-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina en forma de un sólido blanco (0,65 g, 36%), EM, MH^{+} 363.
De modo similar, pero sustituyendo bromuro de fenil-magnesio por bromuro de metoxifenil-magnesio se preparó 1-(5-bencensulfonil-2-metoxi-fenil)-piperacina, (201) EM, MH^{+} 333, p.f. 270,0-273,0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina
13
A una solución de cloruro de 4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo (0,19 g; 0,5 mmol), preparado como en el ejemplo 1, Etapa 2, en THF (0,5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se adicionó a gotas una solución de bromuro de 4-fluoro-1-naftilmagnesio en THF (0,25 M, 4 ml; 1 mmol). Después de agitación a esta temperatura durante l hora se adicionó una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío. Se disolvió el residuo en dioxano (2 ml) y se adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante l hora se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se extrajo la fase orgánica en HCl acuoso 2N. Se ajustó la fase acuosa con solución de NaOH 6N hasta pH 14 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió la 1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (301) en forma de un sólido blanco (0,0060 g; 30%). Se preparó la sal clorhidrato a partir de etanol-cloruro de hidrógeno, p.f. 155,0-159,0ºC.
De modo análogo, sustituyendo bromuro de 4-fluoro-1-naftilmagnesio por bromuro de 3,4-dicloro-1-fenil magnesio, se preparó 1-[5-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (302), EM, MH^{+} 401, p.f.
260,0-263,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)fenil]-piperacina 
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina (0,050 g; 0,12 mmol) preparado en el ejemplo 4 en metanol (2 ml) se adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml). Después de agitación a 80ºC durante 30 minutos se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se extrajo la fase orgánica en HCl acuoso 2N. Se ajustó la fase acuosa con solución de NaOH 6N hasta pH 14 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió 1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina (401) en forma de un sólido blanco (0,043 g; 88%). Se preparó la sal clorhidrato en etanol-cloruro de hidrógeno, punto de fusión 240-243ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Composición para administración oral
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes y se introducen en cápsulas conteniendo alrededor de 100 g cada una; una cápsula será aproximadamente una dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Composición para administración oral
17
Se combinan los ingredientes y granulan utilizando un disolvente tal como metanol. Luego se seca la formulación y se forman comprimidos (conteniendo alrededor de 20 mg de compuesto activo) con una máquina formadora de comprimidos apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Composición para administración oral
19
Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Formulación parenteral (IV) 
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una porción del agua para inyección. Luego se adiciona una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para volver la solución isotónica. Se completa la solución hasta el peso con el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envasa bajo condiciones
estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Formulación para supositorios 
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden los ingredientes y se mezclan sobre un baño de vapor, y se vierte en moldes conteniendo 2,5 g de peso total.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Formulación tópica
22
Se combinan todos los ingredientes, a excepción de agua, y se calienta hasta alrededor de 60ºC con agitación. Luego se adiciona una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con vigorosa agitación para emulsificar los ingredientes, y luego se adiciona c.s. de agua hasta alrededor de 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Formulaciones de pulverización nasal
Se preparan varias suspensiones acuosas conteniendo de alrededor de 0,025 a 0,5 por ciento de compuesto activo como formulaciones de pulverización nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y similares. Puede adicionarse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de pulverización nasal pueden suministrarse vía una bomba dosificada de pulverización nasal que suministra, típicamente, alrededor de 50-100 microlitros de formulación por actuación. Una dosificación típica es 2-4 pulverizaciones cada 4-12 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Estudios de ligazón de radioligandos
La actividad de ligazón de compuestos de este invento in vitro se determinó como sigue.
Se llevan a cabo determinaciones duplicadas de afinidad de ligazón mediante competición para ligazón de [3H]LSD en membranas celulares derivadas de células HEK 293 que expresan de modo estable receptor de 5-HT6 humano recombinante.
Todas las determinaciones se realizan en tampón de ensayo conteniendo 50 mM de tris-HCl, 10 mM de MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban tubos de ensayo conteniendo [3H]LSD (5 nM), ligando de competición, y membrana en un baño de agua en agitación durante 60 minutos a 37ºC, se filtra sobre placas Packard GF-B (pre-empapadas con 0,3% de PEI) utilizando un cosechador de células de 96 pocillos Packard y se lava 3 veces en 50 mM de Tris-HCl enfriado por hielo. Se determina la ligazón de [3H]LSD como cuentas radioactivas por minuto utilizando TopCount Packard.
El desplazamiento de [3H]LSD de los sitios de ligazón se cuantificó mediante el ajuste de datos de concentración-ligazón a una ecuación logística de 4 parámetros:
ligazón = basal + \frac{Bmax - basal}{1+10^{-Hill(log[ligando]-log/C}{}_{50}}
en donde Hill es la inclinación Hill, [ligando] es la concentración de radioligando de competición e IC50 es la concentración de radioligando que produce ligazón específica semi-máxima de radioligando. La ventana de ligazón específica es la diferencia entre Bmax y los parámetros basales.
Procediendo como en el ejemplo 12 se probaron compuestos de fórmula (I) y se encontró que fueron antagonistas 5-HT6 activos. La afinidad al receptor 5HT6, dado como pKi, está en el ámbito de 8,1 a 9,9 para los compuestos preferidos.
Los datos que siguen pueden proporcionarse para los compuestos mas preferidos:
23

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
24
en donde
Ar
es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{1}
es (C_{1}-C_{6})-alquilo;
R^{2}
es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es naftilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina o
1-[2-metoxi-5-(naftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es naftilo, sustituido por flúor o metoxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde el compuesto es
1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina o
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto es
1-(5-bencensulfonil-2-metoxi-fenil)-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde Ar es fenilo, sustituido por metoxilo, flúor o cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto es
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-bencensulfonil)-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina,
1-[5-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un medicamento que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la reivindicación 1 en mezcla con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 10 para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de 5-HT6.
12. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1, cuyo procedimiento comprende
ai) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (b)
25
en donde P es un grupo protector y R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula
Ar-S(O)_{2}-Cl,
en donde Ar es arilo como se ha definido en la reivindicación 1,
aii) desproteger y
aiii) opcionalmente alquilar
para proporcionar un compuesto de fórmula (I)
26
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son como se ha definido en la reivindicación 1, o
bi) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (b)
27
en donde P es un grupo protector y R^{1} es como se ha definido en la reivindicación 1
con un compuesto de la fórmula
HOS(O)_{2}-Cl,
bii) y reaccionar adicionalmente con un reactivo Grignard de fórmula
ArMgHal,
en donde Ar es como se ha indicado antes y Hal es un haluro,
biii) desproteger, y
biv) alquilar opcionalmente
para proporcionar un compuesto de fórmula (I)
28
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son como se definido en la reivindicación 1 y, si se desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, siempre que se preparen con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 12 o mediante un método equivalente.
14. El empleo de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de 5-HT6.
ES02774499T 2001-08-10 2002-08-05 Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6. Expired - Lifetime ES2316619T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31150401P 2001-08-10 2001-08-10
US311504P 2001-08-10
US38471102P 2002-05-31 2002-05-31
US384711P 2002-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2316619T3 true ES2316619T3 (es) 2009-04-16

Family

ID=26977917

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02774499T Expired - Lifetime ES2316619T3 (es) 2001-08-10 2002-08-05 Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6825202B2 (es)
EP (1) EP1423106B1 (es)
JP (1) JP4187650B2 (es)
KR (1) KR100608417B1 (es)
CN (1) CN1254469C (es)
AT (1) ATE417838T1 (es)
AU (1) AU2002340804B2 (es)
CA (1) CA2456250A1 (es)
CO (1) CO5550439A2 (es)
DE (1) DE60230424D1 (es)
ES (1) ES2316619T3 (es)
HK (1) HK1070054A1 (es)
HR (1) HRP20040090A2 (es)
HU (1) HUP0401235A2 (es)
IL (1) IL159880A0 (es)
MX (1) MXPA04001250A (es)
NO (1) NO326497B1 (es)
NZ (1) NZ530742A (es)
PL (1) PL373397A1 (es)
RU (1) RU2268884C2 (es)
WO (1) WO2003014097A1 (es)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1497266T3 (da) 2002-03-27 2008-10-06 Glaxo Group Ltd Quinolinderivater og deres anvendelse som 5HT6-ligander
DK1562918T3 (da) * 2002-11-08 2008-05-05 Hoffmann La Roche Substituerede benzoxazinoner og anvendelser deraf
GB0305575D0 (en) * 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
TWI289141B (en) 2003-03-11 2007-11-01 Hoffmann La Roche F. Ag. Quinolinone derivatives and uses thereof
US8754238B2 (en) 2003-07-22 2014-06-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
RU2396255C2 (ru) * 2004-12-21 2010-08-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные тетралина и индана и их применения
EP1695971A1 (en) * 2004-12-30 2006-08-30 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted phenyl-piperazine compounds, their preparation and use in medicaments
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
US8343959B2 (en) 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
EP2424844A1 (en) 2009-04-30 2012-03-07 Abbott GmbH & Co. KG Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
SG175187A1 (en) 2009-04-30 2011-11-28 Abbott Gmbh & Co Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
JP6454346B2 (ja) 2013-12-20 2019-01-16 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． 芳香族複素環式化合物及び医薬におけるその応用
US9840482B2 (en) 2014-04-19 2017-12-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
KR20180022792A (ko) 2015-06-12 2018-03-06 엑소반트 사이언시즈 게엠베하 렘 수면 행동 장애의 예방 및 치료에 유용한 디아릴 및 아릴헤테로아릴 우레아 유도체
BR112018000728A2 (pt) 2015-07-15 2018-09-04 Axovant Sciences Gmbh resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) * 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
HUP0003073A3 (en) * 1997-07-11 2002-10-28 Smithkline Beecham Plc Benzenesulfonamide derivatives, process for producing them and their use as medicines
PT930302E (pt) 1998-01-16 2003-07-31 Hoffmann La Roche Derivados de benzo-sulfona
GB9803411D0 (en) 1998-02-18 1998-04-15 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9926302D0 (en) 1999-11-05 2000-01-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PE20020063A1 (es) * 2000-06-20 2002-01-30 Upjohn Co Bis-arilsulfonas como ligandos del receptor de 5-ht

Also Published As

Publication number Publication date
NZ530742A (en) 2007-07-27
US20030069254A1 (en) 2003-04-10
CN1541210A (zh) 2004-10-27
KR100608417B1 (ko) 2006-08-02
JP4187650B2 (ja) 2008-11-26
RU2004107261A (ru) 2005-09-10
WO2003014097A1 (en) 2003-02-20
KR20040023738A (ko) 2004-03-18
IL159880A0 (en) 2004-06-20
JP2005502649A (ja) 2005-01-27
HUP0401235A2 (hu) 2004-10-28
MXPA04001250A (es) 2004-05-27
HRP20040090A2 (en) 2004-12-31
ATE417838T1 (de) 2009-01-15
EP1423106B1 (en) 2008-12-17
PL373397A1 (en) 2005-08-22
US6825202B2 (en) 2004-11-30
AU2002340804B2 (en) 2008-04-03
CN1254469C (zh) 2006-05-03
DE60230424D1 (en) 2009-01-29
NO20040589L (no) 2004-03-19
HK1070054A1 (en) 2005-06-10
RU2268884C2 (ru) 2006-01-27
EP1423106A1 (en) 2004-06-02
CO5550439A2 (es) 2005-08-31
NO326497B1 (no) 2008-12-15
CA2456250A1 (en) 2003-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2316619T3 (es) Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6.
ES2274285T3 (es) 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6.
ES2268113T3 (es) Derivados de 4-piperazinilindol con afinidad al receptor 5-ht6.
ES2280546T3 (es) Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2297386T3 (es) Tetrahidroisoquinolinas 2,5-sustituidas para uso como moduladores de 5-ht6.
ES2341127T3 (es) Compuestos de bencisoxazol-piperazina y procedimiento de uso.
ES2314749T3 (es) Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht.
ES2248413T3 (es) Derivados de 2-fenilaminoimidazolin fenil cetona sustituido como antagonistas de ip.
AU2003237705B2 (en) 1-sulfonyl-4-aminoalkoxy indole derivatives as 5-HT6-receptor modulators for the treatment of CNS-disorders
ES2338668T3 (es) Arilsulfonil benzodioxanos utiles para la modulacion del receptor 5-ht6 y del receptor 5-ht2a o ambos.
AU2002340804A1 (en) Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity
ES2251512T3 (es) Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
BRPI0310032B1 (pt) derivados de benzoxazina, seus usos e seus processos de produção, e composição farmacêutica
JP4267573B2 (ja) ２，４−置換インドールおよびそれらの５−ｈｔ６モジュレーターとしての使用
JP4327091B2 (ja) ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
ES2291984T3 (es) Derivados de benzoxazina y su empleo.
ES2305742T3 (es) Derivados de quinolinon/benzoxazinona y uso de los mismos.
ES2341489T3 (es) Derivados de 4-ariloxi quinolina como moduladores de 5-ht6.
CN100372532C (zh) 用作ip拮抗剂的咪唑啉-2-基氨基苯基酰胺
ZA200400749B (en) Arylsulfonyl derivatives with 5-HT6 receptor affinity.
KR20040007549A (ko) 비만, 제 ⅱ 형 당뇨병 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한신규한 아릴술폰아미드 화합물