ES2341127T3 - Compuestos de bencisoxazol-piperazina y procedimiento de uso. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula IV: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en la que t es 1 ó 2; R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, CF3, CH3, OH, OCH3, CH2OCH3, o CH2OCH2CH3; R5-R6 son H, CH3, CH2CH3 o R5 y R6, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3 a 7; y Z se selecciona entre CO2H, CONHS(O)2-alquilo, CONHS(O)2-cicloalquilo, CONHS(O)2-heteroalquilo y tetrazol; en que alquilo es alquilo de cadena linea de C1-C6 o alquilo ramificado de C3-C6; cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular; heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo como se definieron anteriormente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y tetrazol es **(Ver fórmula)**

Description

Compuestos de bencisoxazol-piperazina y procedimientos de uso.

Campo de la invención

La invención se refiere a procedimientos para tratar trastornos del sueño y composiciones útiles en estos procedimientos.

Antecedentes de la invención

La dificultad de conciliar el sueño o permanecer dormido es una cuestión médica significativa que surge por una diversidad de razones. A veces, estos problemas surgen a partir de estados endógenos como la apnea del sueño o insomnio. Otras veces, estos problemas surgen a partir de tensiones exógenas como el efecto interruptor de esquemas de trabajo cambiantes y "desacomodación horaria". Ya sea causada por una fuente endógena o exógena, la dificultad de conciliar el sueño o permanecer dormido puede dar lugar a problemas de sueño que afectan a la salud, calidad de vida y seguridad en los afectados.

Los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos como derivados de benzodiazepinas y barbitúricos. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, que incluyen insomnio, aparición retardada de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes después del período de sueño deseado y efectos secundarios debido a una actividad no específica como déficit sicomotores y de memoria miorrelajación y arquitectura de sueño perturbado que incluye inhibición del sueño REM. Adicionalmente, los sedantes y los hipnóticos pueden inducir formación de hábito, pueden perder su eficacia después de un uso prolongado y pueden ser metabolizados más lentamente por algunas personas.

Consecuentemente, los facultativos a menudo recomiendan o recetan antihistaminas como un tratamiento más suave para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos apropiados. Sin embargo, muchas antihistaminas adolecen de un cierto número de efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen la prolongación del intervalo QT en electrocardiograma del sujeto, así como efectos secundarios del sistema nervioso central (CNS) como un tono muscular disminuido y párpados caídos. Finalmente, estos compuestos pueden unirse a receptores muscarínicos, lo que conduce a efectos secundarios anti-colinérgicos como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, problemas urinarios, confusión y ansiedad.

Los documentos WO 97/21439 y WO 02/066446 se refieren al uso de derivados de 1-{4-[4-aril(o heteroaril)-1-piperazinil]-butil}-1H-azol para la preparación de medicamentos para ser usados en el tratamiento de trastornos obsesivos-compulsivos, apnea del sueño, disfunciones sexuales, emesis y enfermedad del transportista. Marcello Leopoldo et al., en la publicación J Med. Chem., 2004 Vol. 47, 26, páginas 6616-6624 se refieren al estudio de N-(1,2,3,4-tertrahidronaftalen-1-il)-4-aril-1-piperazinilalquilamidas como una clase de agentes receptores de 5-hidroxitriptamina.

Como consecuencia, hay una necesidad de tratamientos favorecedores del sueño con efectos secundarios reducidos. Adicionalmente, aunque algunos compuestos inductores del dueño conocidos son eficaces para tratar el insomnio de comienzo del sueño, es decir, una dificultad del sujeto para conciliar el sueño, no hay actualmente fármacos indicados para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño, es decir, mantener el sueño de un sujeto durante un período de sueño normal después de conciliar el sueño. Por lo tanto, hay también una necesidad de tratamientos farmacéuticos mejorados para mantener el sueño en sujetos que necesitan este tratamiento.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de bencisoxazol que modulan el sueño.

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:

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o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol.

En una realización, R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno H. En otra realización, R_{1}, R_{3} y R_{4} son cada uno H. En otra realización, R_{1}, R_{2} y R_{4} son cada uno H. En otra realización, al menos uno de R_{2} y R_{3} no es H. En otra realización. R_{2} y R_{3} no son H. En otra realización, R_{1} es H. En otra realización, al menos uno de R_{2} y R_{3} se selecciona entre CH_{3} o OCH_{3}. En otra realización, R_{2} es CH_{3}. En otra realización R_{3} es CH_{3}. En otra realización, R_{3} es OCH_{3}.

En una realización, t es 1. En otra realización, t es 2.

En una realización, R_{5} y R_{6} son cada uno H. En otra realización, R_{5} y R_{6} son cada uno metilo. En otra realización, R_{5} y R_{6} son cada uno etilo. En otra realización R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro-ciclopropilo.

En una realización Z es COOH. En otra realización, Z se selecciona entre CONHS(O)_{2}-alquilo, y CONHS(O)_{2}-heteroalquilo. En otra realización, Z es CONHS(O)_{2}-CH_{3}. En otra realización, Z es CONHS(O)_{2}-CH(CH_{3})_{2}. En otra realización, Z es

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En una realización, la sal es una sal por adicción de ácidos. En otra realización, la sal es una sal de hidrocloruro. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:

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En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:

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en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula IV:

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o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol; para ser usado en el tratamiento de un trastorno del sueño.

En otra realización, el trastorno del sueño se selecciona entre el grupo que consiste en insomnio, hipersomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia, síndrome de desajuste del descanso y anormalidad del ritmo circadiano. En otra realización, el trastorno del sueño es una anormalidad del ritmo circadiano. En otra realización, la anormalidad del ritmo circadiano se selecciona entre el grupo que consiste en desajuste horario, trastornos de cambios de horarios de trabajo y síndrome de fase de sueño retardada o avanzada. En otra realización, el trastorno del sueño es insomnio. En otra realización, el insomnio es tratado en el sujeto efectuando al menos una acción seleccionada entre el grupo que consiste en una disminución del tiempo para el comienzo del sueño, aumento de la duración del período medio del sueño y aumento del período máximo del sueño. En una realización, el compuesto o sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable es administrado en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos un excipiente farmacéutico aceptable. En otra realización, el compuesto o sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable es conjuntamente administrable en una o más terapias adicionales. En otra realización, el compuesto se selecciona entre el grupo de compuestos que consiste en:

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Descripción detallada

Los detalles de al menos una de las realizaciones de la invención se exponen en la descripción que se acompaña a continuación. Aunque se pueden usar cualesquiera procedimientos y materiales análogos o equivalentes a los descritos en la presente memoria descriptiva para poner en práctica o ensayar la presente invención, se describen seguidamente los procedimientos y materiales de la presente invención. Otras características, objetos y ventajas de la invención será evidentes a partir de la descripción. En la memoria descriptiva, las formas singulares incluyen las plurales, salvo que el contexto dicte claramente otra cosa. Salvo de que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria descriptiva tienen el mismo significado el que el comúnmente comprendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, regirá la presente memoria descriptiva.

La invención se refiere a nuevas composiciones de becisoxazol-piperazina.

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En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula IV:

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o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, en la que t es 1 ó 2; R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3}; R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol. En un aspecto, una composición de fórmula IV incluye también un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV.

En una realización, el compuesto de fórmula IV es IVa, IVb, IVc o IVd. Por ejemplo, cuando R_{5} y R_{6} son metilo, los compuestos tienen la fórmula general IVa:

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cuando R_{5} y R_{6} están conectados para formar un anillo espiro de 3 miembros (ciclopropilo), los compuestos tienen la fórmula general IVb:

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cuando R_{5} y R_{6} son etilo, los compuestos tienen la fórmula general IVc:

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cuando R_{5} y R_{6} son etilo y los átomos de carbono C1 están conectados para formar un anillo espiro de 3 miembros, los compuestos tienen la fórmula general IVd:

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En una realización, Z es CO_{2}H o tetrazol. En otra realización, Z es una acil-sulfonamida, Por ejemplo, Z es CONHSO_{2}-alquilo en el que alquilo es alquilo de cadena lineal de C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6}, alquilo ramificado de C_{3}, C_{4}, C_{5} o C_{6} o cicloalquilo de C_{1}, C_{2}, C_{3}, C_{4}, C_{5}, C_{6}, C_{7} o C_{8}. En una realización t es 1.

En una realización, al menos uno de R_{1}-R_{4} y al menos uno de R_{5}-R_{6} no es hidrógeno.

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene la estructura de compuesto 1:

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Se muestran a continuación compuestos representativos de la invención

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Los compuestos de la invención muestran actividad de unión a una diversidad de dianas que incluyen receptor 5HT2a. Por lo tanto, estos compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades o trastornos que implican el receptor 5HT2a.

Los compuestos de la invención son usados para tratar una diversidad de sujetos que incluyen, por ejemplo, seres humanos, animales de compañía, animales de granja, animales de laboratorio y animales salvajes.

En una realización, los compuestos de la invención pueden ser útiles para modular el sueño en un sujeto. Por ejemplo, pueden ser usados para disminuir el tiempo de comienzo de sueño, aumentar el período medio de la sesión de sueño y/o aumentar el período máximo de duración del sueño. En una realización, la modulación del sueño puede tratar un trastorno del sueño.

En un aspecto, los compuestos de bencisoxazol de la invención pueden ser usados en el tratamiento de un trastorno del sueño que incluye, por ejemplo, una anormalidad del ritmo circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de apnea del sueño, narcolepsia e hipersomnio.

En una realización los compuestos de bencisoxazol de la invención pueden ser usados en el tratamiento de una anormalidad del ritmo circadiano, por ejemplo, desajuste horario, trastornos de cambios de horarios de trabajo, síndrome de fase de sueño retardada, síndrome de fase de sueño avanzada y trastorno de ausencia de sueño-despertar de 24 horas.

En otra realización, los compuestos de bencisoxazol pueden ser usados en el tratamiento de insomnios que incluyen, por ejemplo, insomnio extrínseco, insomnio psicofisiológico, insomnio de altitud, síndrome de desajuste del descanso, trastorno de movimiento periódico de las extremidades, insomnio dependiente de medicación, insomnio dependiente de drogas, insomnio dependiente del alcohol e insomnio asociado con trastornos metales, como ansiedad. Los compuestos de la invención pueden ser usados también para tratar la fragmentación del sueño asociada con la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y otras distonias.

En una realización, los compuestos de bencisoxazol de la invención pueden ser usados para tratar un trastorno de parasomnia, por ejemplo, sonambulismo, pavor nocturno, trastorno de comportamiento del sueño REM, bruxomanía del sueño y eneuresis del sueño.

En otra realización, los compuestos de bencisoxazol pueden ser usados para tratar un trastorno de apnea del sueño, por ejemplo, apnea del sueño central, apnea del sueño obstructiva y apnea del sueño mixta.

En otra realización, los compuestos de bencisoxazol pueden ser usados para tratar trastornos relacionados con trastornos del sueño como, por ejemplo, fibromialgia.

En otro aspecto, los compuestos de bencisoxazol pueden ser usados para favorecer el sueño.

Definiciones

Por motivos de conveniencia, ciertos términos usados en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones anejas se recogen a continuación.

"Tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular o eliminar, que da lugar a una mejora del estado, enfermedad, trastorno, etc.

"Alquilo" incluye grupos alifáticos saturados que incluyen grupos alquilo de cadena lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo o decilo), grupos alquilo de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, terc-butilo o isobutilo), grupos ciclo alquilo (por ejemplo, alicíclicos) (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En ciertas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C_{1}-C_{6} para cadena lineal, C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). En algunos ejemplos, un alquilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene cuatro o menos átomos de carbono en su cadena principal. Además de ello, los cicloalquilos tienen de tres a ocho átomos de carbono en su estructura anular. Por ejemplo, los cicloalquilos tienen cinco o seis átomos de carbono en la estructura anular. "C_{1}-C_{6}" incluye grupos alquilo que contienen uno a seis átomos de carbono.

La expresión "alquilo sustituido" se refiere a restos alquilo que tienen sustituyentes que sustituyen un átomo de hidrógeno en al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbona. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilamino carbonilo, alquildiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino que incluye alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino, acilamino (que incluye alquil carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitrotrifluorometilo, ciano, acilo, heterociclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo, con los sustituyentes anteriormente descritos. Un resto "alquilarilo" o "aralquilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetil(bencilo)). "Alquilo sustituido" incluye adicionalmente grupos alquilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo sustituyendo al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada.

"Arilo" incluye grupos con aromaticidad que incluyen grupos aromáticos de 5 y 6 miembros "sin conjugar", o de anillo único, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, así como sistemas "conjugados" o multicíclicos con al menos un anillo aromático. Ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, oxazol, isooxazol, piridina, pirazina, piridinazina y piridimina. Además de ello, el término "arilo" incluye grupos arilo multicíclicos, por ejemplo, tricíclicos o bicíclicos, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, bezodioxazol, benzotiazol, bezoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolino, isoquinolino, naftiridino, indol, benzofurano, purino, benzofurano, desazapurino o indolizino. Los grupos alquilo que tienen heteroátomos en los estructura anular pueden ser denominados también "heterociclos de arilo", "heterociclos", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en al menos una posición del anillo con sustituyentes como los anteriormente descritos como, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, aralquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, aralaquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino dialrilamino y alquilarilamino), acilamimino (incluido alquil carbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfanato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo pueden también condensado o puenteados con anillos alicíclicos o heterocíclicos, que no son aromáticos, con el fin de formar un sistema multicíclico (por ejemplo, tetralina o metileno dioxifenilo).

"Alquenilo" incluye grupos alifáticos insaturados de longitud análoga y una posible sustitución para los alquilos anteriormente descritos, pero que contienen al menos un enlace doble. Por ejemplo, el termino "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena lineal (por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo), grupos alquelino de cadena ramificada, grupos cicloalquenilo (por ejemplo, alicíclicos), (por ejemplo, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloeptenilo o ciclooctenilo), grupos cicloalquenilo, sustituidos con alquilo o alquenilo y grupos alquenilos sustituido con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquenilo" incluye adicionalmente grupos alquenilo que incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada. En otras realizaciones, un grupo alquenilo de cadena lineal o cadena ramificada seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C_{2}-_{6} de cadena lineal o C_{3}-C_{6} para cadena ramificada. Análogamente, los grupos cicloalquenilo pueden tener tres a ocho átomos de carbono en su estructura anular y, por ejemplo, tener cinco o seis átomos de carbono en la estructura anular. El termino "C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis átomos de carbono.

El término "alquenilo" incluye también "alquenilos" sin sustituir y "alquenilos sustituidos" y estos últimos se refieren a restos alquenilo que tiene sustituyentes que sustituyen un átomo de hidrógeno en al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido heterocíclico, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

"Alquinilo" incluye grupos alifáticos insaturados de longitud análoga y una posible sustitución en los alquilos anteriormente descritos, pero que contienen al menos un enlace triple. por ejemplo, "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena lineal, (por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, octinilo, nonililo o decinilo), grupos alquinilo de cadena ramificada y grupos alquinilo sustituido con cicloalquilo o cicloalquenilo. El término "alquinilo" incluye adicionalmente grupos alquinilo que tienen átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo que sustituyen al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada. En ciertas realizaciones, un grupo alquinilo de cadena lineal o cadena ramificada tiene seis o menos átomos de carbono en su cadena principal (por ejemplo, C_{2}-C_{6} para cadena lineal o C_{3}-C_{6} para cadena ramificada). El término "C_{2}-C_{6}" incluye grupos alquenilo que contienen dos a seis átomos de carbono.

El término "alquinilo" incluye también "alquinilos sin sustituir" y "alquinilos sustituidos" haciendo referencia estos últimos a restos alquinilos que tienen sustituyentes que sustituyan un átomo de hidrógeno en al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada. Estos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido, heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

Salvo que el número de átomos de carbono se especifique de algún otro modo, "alquilo inferior" incluye un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene uno a diez, por ejemplo, de uno a seis átomos de carbono en la estructura de su cadena principal. "Alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadenas, por ejemplo, de 2-5 átomos de carbono.

"Acilo" incluye compuestos y restos que contienen el radical acilo (CH_{3}CO-) o un grupo carbonilo. "Acilo sustituido" incluye grupos acilo en los que al menos uno de átomos de hidrógeno esta sustituido, por ejemplo, con grupos alquilo, grupos alquinilo, halógenos, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

"Acilamino" incluye restos en los que un resto acilo esta unido a un grupo amino. Por ejemplo, el término incluye grupo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido.

"Aroilo" incluye compuestos y restos con un resto arilo o heteroaromático unido a un grupo carboilo. Ejemplos de grupos aroilo incluyen fenilcarboxi, naftilcarboxi, etc. "Alcoxialquilo", "alquilaminoalquilo" y "tioalcoxialquil" incluye grupos alquilo como se describieron anteriormente que incluyen adicionalmente átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre sustituyendo al menos uno de los átomos de carbono de la cadena principal hidrocarbonada, por ejemplo, átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre.

El término "alcoxi" o "alcoxilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos y sin sustituir covalentemente unidos a un átomo de oxígeno. Ejemplos de grupos alcoxi (o radicales alcoxilo) incluyen grupos metoxi, etoxido, isopropiloxi, propixi, butoxi y penstoxi. Ejemplos de grupos alcoxi sustiuidos incluyen grupos alcoxi halógenados. Los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con grupos alquenilo, alquinilo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido, heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Ejemplos de grupos alcoxi sustituidos con halógeno incluyen, pero sin limitación, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorometoxi, diclorometoxi y triclorometoxi.

Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" incluyen estructuras de anillos cerrados, por ejemplo, anillos de tres a diez o de cuatro a siete miembros, que incluyen al menos un heteroátomo. El término "heteroalquilo" incluyen grupos alquilo que contienen al menos un heteroátomo. "Heteroátomo" incluye átomos de cualquier elemento distinto de carbono o hidrógeno. Ejemplos de heteroátomos incluyen nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El término "heteroalquilo" incluye grupos cicloalquilo, por ejemplo, morfolina, piperidino, piperazino, etc.

Los grupos heterocíclicos pueden estar saturados o insaturados e incluyen pirrolidino, oxolano, tiolano, piperidino, piperazino morfolino, lactonas, lactamas como azetidinonas y pirrolidinonas, sultamas o sultonas. Los grupos heterocíclicos como pirrol y furano pueden tener carácter aromático. Incluyen estructuras de anillos condensados como quinolina e isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen piridina y purina. El anillo heterocíclico puede estar sustituido en al menos una de las posiciones con sustituyentes como los anteriormente descritos como, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfanoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido heterocíclico, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos heterocíclicos pueden estar sustituidos también en al menos uno de los átomos constituyentes con, por ejemplo, un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alcoxi inferior, un alquiltio inferior, un alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro, un hidroxilo, -CF_{3} o -CN o similares.

El termino "tiocarbonilo" o "tiocarboxi" incluye compuestos y restos que contienen un átomo de carbono conectado mediante un enlace doble a un átomo de azufre.

El término "éter" incluye compuestos y restos de un oxígeno unido a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Por ejemplo, el termino incluye "alcoxialquilo" que se refiere a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo, covalentemente unido a un átomo de oxígeno que está covalentemente unido a otro grupo alquilo.

El término "éster" incluye compuestos y restos que contienen un átomo de carbono de un heteroátomo unido a un átomo de oxígeno que está unido al átomo de carbono de un grupo carbonilo. El término "éster" incluye grupos alcoxi carboxi como metoxicarnilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, etc. Los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son como se definieron anteriormente.

El término "tioéter" incluye compuestos y restos que contienen un átomo de azufre unido a dos átomos de carbono o heteroátomos diferentes. Ejemplos de tioéteres incluyen, pero sin limitación, alquiltioalquilos, alquiltioalquenilos y alquiltioalquinilos. Un término "alquiltioalquilo" incluye compuestos con un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo unido a un átomo de azufre que está unido a un grupo alquilo. Análogamente, el término "alquiltioalquenilos" y "alquiltioalquinilos" se refiere a compuestos de restos en los que un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo está unido a un átomo de azufre que esta covalentemente unido a un grupo alquinilo.

El término "hidroxi" o "hidroxilo" incluye grupo con un grupo -OH o -O^{-}.

El término "halógeno" incluye flúor, cloro, yodo, etc. El término "perhalogenado" se refiere generalmente a un resto en que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógenos.

"Policiclilo" o "radical policíclico" se refiere a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilo, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos y/o heterocíclilos) en los que dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adyacentes. Los anillos que están unidos a través de átomos no adyacentes se denominan anillos "puenteados". Cada uno de los anillos de policiclo puede estar sustituido con sustituyentes como los anteriormente descritos como, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, carboxilato, carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiloaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fofato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino, (incluido alquilamino, dialquilamino, arilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino, (incluido alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfato, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfanoilo, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, azido, heterocíclilo, alquilarilo o un resto aromático o heteroaromático.

Un "grupo aniónico", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a un grupo que tiene carga negativa a un pH fisiologico. Los grupos aniónicos incluyen carboxilato, sulfato, sulfonato, sulfinato, sulfamato, tetrazolilo, fosfato, fosfonato, fosminato o fósforoioato o sus equivalentes funcionales. "Equivalentes funcionales" de grupos aniónicos está previsto que incluya bioisoésteres, por ejemplo, bioisoésteres de un grupo carboxilato. Los bioisoésteres abarcan tanto los equivalentes de bioisoésteres clásicos como los equivalentes de bioisoésteres no clásicos. Los biosisoésteres clásicos y no clásicos son conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la publicación de Silverman, RB: "The Orgsnic Chemistry of Drug Desing and Drug Action", Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pag.
19-23). Otro grupo aniónico es un carboxilato.

La expresión "funcionalidad inestable" se refiere a un modelo de sustitución que contiene un enlace lábil, por ejemplo, una funcionalidad o enlace que es susceptible de hidrólisis o escisión bajo condiciones fisiólogicas (por ejemplo, soluciones acuosas en el intervalo de pH neutro). Ejemplos de funcionalidades inestables incluyen acetales y cetales.

Los términos "polimorfos cristalinos" o "polimorfos" se refieren a la existencia de más de un cristal a partir de un compuestos, sal o solvato del mismo. Los polimorfos cristalinos de los compuestos análogos de bencisoxazol se preparan mediante cristalización bajo condiciones diferentes.

Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o sin hidratar (anhidra) o como solvatos con otras moléculas de disolvente. Ejemplos no limitativos de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Ejemplos no limitativos de solvatos que incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

"Tautómeros" se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren considerablemente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio facil y rápido. Deben entenderse que los compuestos de fórmula I-IVb pueden ser expuestos como tautómeros diferentes. Debe entenderse también que cuando los compuestos tienen formas tautómeras, todas las formas tautómeras esta previsto que estén dentro del alcance de la invención, y la nomenclatura de los compuestos no excluye ninguna forma tautómera.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en una forma tautómera que esta previsto también este abarcada dentro del alcance la presente invención.

Los compuestos, sales y profármacos de la presentente invención pueden existir en difersas formas tautómeras, que incluyen la forma de fenol o idina o la forma ceto y enamina y sus isómeros geométricos y mezclas. Todas estas formas tautómeras están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Loa tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautómero en solución. En forma sólida, habitualmente predomina un tautómero. Incluso aunque puede ser descrito un tautómero, la presente invención incluye todos los tautómeros de los presentes compuestos.

Un tautómero es uno de dos o mas isómeros estructurales que existen en equilibrio y son fácilmente convertidos de una forma isómera en otra. Esta reacción da lugar al desplazamiento formal de un átomo de hidrógeno, acompañado de un cambio de enlaces dobles conjugados adyacentes. En funciones en las que es posible la taumerización, se alcanzará un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de tautómeros depende de diversos factores que incluyen la temperatura, disolvente y pH. El concepto de tautómeros que son interconvertibles por tautomerizaciones se denomina tautomerismo.

De los diversos tipos de tautomerismos que son posibles, comúnmente se observan dos. En el taumerizmo ceto-enol se produce un desplazamiento simultáneo de electrones y un átomo de hidrógeno. El tautomerismo de cadenas y anillos es exhibido por la glucosa. Surge como consecuencia de que el grupo aldehído (-CHO) en una molécula de la cadena del azúcar reacciona con uno de los grupos hidroxi (-OH) en la misma molécula para proporcionar una forma cíclica (en forma de anillo).

Las tautomerizaciones están catalizadas por: Una base: 1. desprotonación; 2. formación de anión deslocalizado por ejemplo, enolato; 3. protonación en una posición diferente del anión; un ácido: 1. protonación; 2. formación de un catión deslocalizado; 3. desprotonación en una posición diferente adyacente al catión.

Los pares tautómeros comunes son: cetona-enol, amida-nitrilo, lactama-lactima, tautomerismo de amida-ácido imídico en anillos heterocíclicos (por ejemplo, las nucleobases guanina, tinina y citocina), amino-enamina y enamina-enamina. Ejemplos incluyen:

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"Solvatos" significa forma de adición de disolventes que contiene cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación en moles fija de moléculas de disolvente en el estado sólido cristalino, en estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua en las que el agua retiene su estado molecular como H_{2}O, siendo capaz dicha combinación de formar uno o más hidratos.

Debe apreciarse que la estructura de algunos de los compuestos de la invención incluye átomos de carbono asimétricos. Consecuentemente, debe entenderse que los isómeros que surgen de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos entro del alcance la invención, salvo que se indique otra cosa. Estos isómeros pueden ser obtenidos en forma sustancialmente pura mediante técnicas clásicas de sustracción y mediante síntesis estereoquímicamente controlada. Además de ello, las estructuras y otros compuestos y restos expuestos en esta solicitud incluyen también todos sus tautómeros. Los alquenos pueden incluir la geometría E o Z, cuando sea apropiado.

Además, las estructuras y otros compuestos expuestos en esta solicitud incluyen todos los isómeros atrópicos. Los isómeros atrópicos son un tipo de estereoisómero en el que los átomos de dos isómeros tan dispuestos en forma diferente en el espacio. Los isómeros atrópicos deben su existencia a una rotación restringida provocada por la dificultad de rotación de grupos grandes al rededor de un enlace central. Estos isómeros atrópicos existen normalmente en forma de una mezcla, sin embargo, una consecuencia de los resientes avances en técnicas de cromatografía, ha sido posible separar mezclas de dos isómeros atrópicos en casos seleccionados.

"Compuesto estable" y "estructura estable" está previsto que indiquen un compuesto que es suficientemente robusto para resistir un aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

La terminología de compuestos de bencisoxazol o "compuestos análogos de bencisoxazol", "compuestos de tipo bencisoxazol" o "compuestos derivados de bencisoxazol" esta destinada a incluir análogos de bencisoxazol o compuestos que incluyen un anillo de benceno unido a un isoxazol (es decir, similar al de bencisoxazol) unidos a la posición 4 de un anillo de piperazina.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero difiere ligeramente en su composición (como en la sustitución de un átomo con un átomo de un elemento diferente o en la presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional con otro grupo funcional). Por tanto, un análogo es un compuesto que similar o comparable en función y apariencia, pero no en estructura o en origen, al compuesto de referencia. Por ejemplo, el compuesto de referencia puede ser un compuesto de referencia como bencisoxazol y un análogo es una sustancia que posee una estructura química o propiedades químicas similares a las del bencisoxazol de referencia.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "derivado", por ejemplo, la expresión "derivados de bencisoxazol" se refiere a compuestos que tienen una estructura nuclear común, y esta sustituidos con diversos grupos como los descritos en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, la totalidad de los compuestos representados por las fórmulas I-IVd son derivados de bencisoxazol y tienen una de las fórmulas I-IVd como núcleo común.

El término "bioisóstero" se refiere a un compuesto que resulta del intercambio de un átomo o un grupo de átomos con otro átomo o grupos de átomos ampliamente similares. El objetivo de una sustitución de bioisóstero es crear un nuevo compuesto con propiedades biológicas similares al compuesto parental. La sustitución de bioisóstero puede ser de base físico-química o topológica. Ejemplos de bioisósteros de ácidos carboxílicos incluyen ácidos sulfonimidas, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Véase, por ejemplo, Patani and lavole, Chem, Rev. 96 3147-3176 (1996). En algunas realizaciones, Z es un ácido carboxílico o bioisóstero de ácido carboxílico.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "trastorno del sueño" incluye estados reconocidos por un experto en la técnica como trastornos del sueño, por ejemplo, estados conocidos en la técnica o estados que se propone que son trastornos del sueño o que se descubre que son trastornos del sueño. Un trastorno del sueño surge también en un sujeto que tiene otros trastornos médicos, enfermedades o lesiones o en un sujeto que esta siendo tratado con otras medicaciones o tratamientos médicos, en los que el sujeto, como consecuencia, tiene dificultad de conciliar el sueño y/o permanecer dormido o experimenta un sueño no reparador, por ejemplo, cuando el sujeto experimenta una privación del sueño.

La expresión "tratar un trastorno del sueño" incluye también tratar un componente de trastorno del sueño o de otros trastornos, como trastornos del CNS (por ejemplo, en los trastornos mentales o neurológicos como ansiedad). Adicionalmente, la expresión "tratar un trastorno del sueño" incluye el efecto beneficioso de mejorar otros síntomas asociados con el trastorno.

La expresión "tiempo de sueño pico no REM" se define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora con posterioridad al tratamiento, produciéndose la administración de fármacos en un tiempo circadiano (CT) 18, que es 6 horas después de apagar los luces en una rata de laboratorio nocturno cuando es albergada en un ciclo de luz-oscuridad LD 12:12 (12 horas luz y 12 horas de oscuridad). Los criterios nominales de sueño no REM de 55% por hora son equivalentes a 33 minutos de sueño no REM por hora.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "sueño no REM acumulativo" se define como el aumento acumulado total neto en el número de minutos de sueño no REM, medido por medio del período completo de un efecto soporífero del fármaco que, normalmente, pero no siempre, se produce en las primeras seis horas posteriores al tratamiento, ajustado para el número acumulado total neto de minutos de sueño no REM que se produjo durante los correspondientes tiempos de línea de base sin tratamiento de las 24 horas registradas del día anterior, con relación a un tratamiento similar de testigo de vehículo.

Como se define en la presente memoria descriptiva, la expresión "sesión de sueño" se refiere a un episodio discreto de sueño continuo o casi continuo, comprendido por fases de sueño no REM, sueño REM o sueño no REM y REM, delimitada antes y después del episodio por más de dos estados contiguos de 10 segundos de desvelo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "favorecimiento del sueño" se define como una disminución en la latencia del comienzo del sueño como es medida a menudo, aunque no exclusivamente, mediante el ensayo de latencia del sueño múltiple, o una disminución en la latencia para volver al sueño después de despertar, o una reducción de la tendencia a despertar o permanecer despierto de forma espontánea o bien como respuesta a estímulos ambientales favorecedores del espertar (por ejemplo, ruido, vibración, olor, dolor o luz). En general, un fármaco favorecedor del sueño a corta la latencia para el comienzo del sueño en la un tiempo de reposo deseado, o acorta la latencia para volver al sueño después de despertar un tiempo nocturno o puede aumentar el tiempo de sueño total en una hora nocturna. Un compuesto que exhiba estas propiedades se dice que se favorece el sueño.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "consolidación del sueño" se define como la capacidad de permanecer dormido o demostrar de algún otro modo un sueño persistente después del comienzo del sueño durante todo el período de sueño deseado, con poca o ninguna intervención del espertar, como se mide de forma objetiva mediante el número de despertares en tiempo nocturno, eficacia del sueño (número de despertares por cantidad de tiempo en la cama) o el número de despertares transitorios. En general, un fármaco de consolidación del sueño mejora la capacidad para permanecer dormido aumentando la duración del sueño continuado entre episodios espontáneos de despertar. Un compuesto que exhiba estas propiedades que dice que consolida el sueño.

En comparación con el sueño NREM o desvelo, como el sueño REM, provoca una presión ventiladora y cambios cardiovasculares esporádicos. Durante un insomnio recurrente, los efectos fisiológicos del sueño REM son aumentados y se interrumpen los ciclos normales del sueño.

Como se define en la presente memoria descriptiva, "inhibición de la actividad locomotora desproporcionada" es una reducción de la actividad locomotora que sobrepasa la reducción normal inesperada en la actividad de comportamiento atribuible al sueño.

"Terapia de combinación" (o "co-terapia") incluye la administración de un compuesto de la invención y al menos un segundo agente como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto ventajoso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto ventajoso de la combinación incluye, pero sin limitación, la acción conjunta fármacocinética o fármacodinámica que resulta de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación se lleva a cabo normalmente durante un período de tiempo definido (habitualmente minutos, horas, días o semanas, dependiendo de las combinaciones seleccionadas). La "terapia de combinación" puede estar destinada, pero generalmente no lo está, a abarcar la administración de dos o más de estos agentes terapéuticos como parte de regimenes de monoterapia separados que dan lugar de forma incidental y arbitraria a las combinaciones de la presente invención. "Terapia de combinación" está destinada a abarcar la administración de estos agentes terapéuticos de una manera secuencial, es decir, cuando cada agente terapéutico es administrado en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea. La administración sustancialmente simultánea se puede realizar, por ejemplo, administrando al sujeto una cápsula única que tenga una relación fija de cada agente terapéutico o en cápsulas múltiples para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico puede ser efectuada por cualquier vía apropiada que incluye, pero sin limitación, vías orales, intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos pueden ser administrados por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada puede ser administrado mediante inyección intravenosa mientras que los demás agentes terapéuticos de la combinación pueden ser administrados por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados por vía oral o todos los agentes terapéuticos pueden ser administrados mediante inyección intravenosa. La secuencia en la que son administrados los agentes terapéuticos no es estrictamente crítica.

La "terapia de combinación" abarca también la administración de los agentes terapéuticos anteriormente descritos en combinación adicional con otros agentes biológicamente activos y terapias que no son de fármacos (por ejemplo, tratamientos quirúrgicos o mecánicos). Cuando la terapia de combinación comprende adicionalmente un tratamiento que no es de fármacos, el tratamiento que no es de fármacos se puede realizar en cualquier momento adecuado, en la medida en que se consiga un efecto ventajoso a partir de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y tratamiento que no es de fármacos. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto ventajoso se consigue todavía cuando el tratamiento que no es de fármacos es provisionalmente suprimido de la administración de los agentes terapéuticos, quizás durante días o incluso semanas.

Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en la presente memoria descriptiva, se refieren a modos de administración distintos de una administración enteral y tópica, habitualmente por inyección e incluyen, sin limitación, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intranasal.

El término "pulmonar", como se usa en la presente memoria descriptiva, se refiere a cualquier parte, tejido u órgano cuya función principal sea el intercambio de gases con el entorno externo, por ejemplo, intercambio O_{2}/CO_{2} de un paciente. "Pulmonar" se refiere normalmente a los tejidos del tracto respiratorio. Por tanto, la expresión "administración pulmonar", se refiere a administrar las formulaciones descritas en la presente memoria descriptiva en cualquier parte, tejido o órgano cuya función es principal sea el intercambio de gases en el entorno externo (por ejemplo, boca, nariz, faringe, orofaringe, laringofaringe, laringe, tráquea, carina, bronquios, bronquiolos o alvéolos). Para los fines de la presente invención, "pulmonar" incluye también un tejido o cavidad que forma parte del tracto respiratorio en particular, los senos.

Una "cantidad eficaz" de un compuesto de la invención descrita es la cantidad que, cuando es administrada a un sujeto que necesita el tratamiento, mejora los síntomas que surgen de un trastorno de sueño, por ejemplo, da lugar a que el sujeto concilie el sueño más rápidamente, da lugar a un sueño más reparador, reduce la duración o frecuencia del despertar durante un período de sueño o reduce la duración, frecuencia o intensidad de otras disomnias o parasomnias. La cantidad del compuesto descrito que va a ser administrado a un sujeto dependerá del trastorno particular, el modo de administración, los compuestos conjuntamente administrados, si los hay, y las características del sujeto como estado general de salud, otras enfermedades, edad, sexo, genotipo, peso corporal y tolerancia a fármacos. El experto en la técnica será capaz de determinar la dosificación apropiada dependiendo de estos y otros factores.

Una "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" del compuesto descrito es un producto del compuesto descrito que contiene un enlace iónico y es producido normalmente haciendo reaccionar el compuesto descrito con un ácido o base, adecuado para ser administrado a un sujeto.

Una "composición farmacéutica" es una formulación que contiene los compuestos descritos en una forma adecuada para una administración a un sujeto. En otra realización, la composición farmacéutica esta en un volumen elevado o en una forma de dosificación unitaria. La forma de dosificación unitaria es cualquiera de una diversidad de formas que incluye, por ejemplo, una cápsula, una bolsa IV, un comprimido, una bomba única o un inhalador de aerosol o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulación de compuesto descrito o sus sales) en un dosis unitaria de la composición es una cantidad eficaz y se hace variar según el tratamiento particular involucrado. Un experto en la técnica apreciará que a veces es necesario hacer variaciones rutinarias para la dosificación dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificación dependerá también de la vía de administración. Está contemplada una diversidad de vías que incluyen la oral, pulmonar, rectal, parenteral o trasdermal, subcutánea, intravenosa, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o intranasal. Las formas de dosificación para la administración tópica o trasdermal de un compuesto de esta invención incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. En otra realización, el compuesto activo es mezclado bajo condiciones esterilizadas con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualesquiera conservantes, tamponantes o propelentes que sean necesarios.

La expresión "dosis rápida" se refiere a formulaciones del compuesto que son formas de dosificación rápidamente dispersadas.

La expresión "liberación inmediata" se define como una liberación de compuesto desde una forma de dosificación en un período de tiempo relativamente breve, generalmente hasta 60 minutos. La expresión "liberación modificada" se define por incluir una liberación retardada, liberación prolongada o liberación por impulsos. La expresión "liberación por impulsos" se define como una serie de liberaciones de fármaco desde una forma de dosificación. La expresión "liberación sostenida" o "liberación prolongada" se define como una liberación continua de compuesto desde una forma de dosificación continua durante un período prolongado.

Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo, seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, pájaros y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas, pájaros y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano.

La invención proporciona un procedimiento para modular el sueño administrando una cantidad eficaz de análogo de bencisoxazol de la invención, el cual es un resto que es un antagonista o un agonista inverso del receptor 5HT2a o una colección de receptores 5HT2a.

Los moduladores del sueño eficaces tienen ciertas características que se corresponden con una eficacia aumentada y efectos secundarios disminuidos. Estas características incluyen una semi-vida deseada en sujeto, comienzo controlado de los efectos sedantes deseados y efecto mínimo o no detectado sobre el sistema psicomotor y otros efectos secundarios del sistema nervioso central (CNS) (por ejemplo, déficit de memoria, tono muscular disminuido, párpados caídos o somnolencia).

Una aproximación para desarrollar un modulador del sueño eficaz es derivar estratégicamente un compuesto conocido o una familia de compuestos con actividad moduladora del sueño. La derivación puede mejorar al menos una de las propiedades biológicas para permitir que un compuesto rinda de una manera mejorada. Ejemplos de propiedades biológicas favorables incluyen, pero sin limitación, la inducción de un sueño o estado hipnótico discreto, la actividad del compuesto terapéutico durante un período de tiempo discreto, la penetración a través de la barrera de sangre del celebro en el CNS, que resulta de la lipofilicidad de los sustituyentes o lipofilicidad conformacional (es decir, lipofilicidad como consecuencia de una conformación particular, como la formación de una sal interna entre un anión carboxilato y una amina protonada) modulación de la semi-vida del compuesto terapéutico, una alteración de la carga, una alteración de las cualidades fármacocinéticas, una alteración de log P en un valor de al menos uno, selectividad receptora aumentada, semi-vida periférica reducida, la capacidad de aumentar la dosificación, eliminación periférica aumentada, actividad anti-muscarínica disminuida, anti-colinérgica disminuida y cualquier combinación de las mismas.

La derivación da lugar a una diversidad de efectos y altera diferentes mecanismos de acción. Por ejemplo, en algunas circunstancias, un compuesto que contiene un grupo funcional particular, por ejemplo, un grupo éster, ácido carboxílico o alcohol, posee una selectividad mejorada por un receptor deseado frente a receptores no deseados en comparación con un compuesto sin este grupo. En otras circunstancias, el compuesto que tiene el grupo funcional particular es más activo como un agente terapéutico para tratar trastornos del sueño que el correspondiente compuesto sin este grupo. El efecto del compuesto derivado depende de la identidad de la adición.

Mediante la derivación de un compuesto con el fin de mejorar propiedades biológicas favorables y reducir efectos secundarios no deseables, es posible realizar una estrategia basada en efectos o interacciones mecanísticos potenciales. Por ejemplo, en algunos compuestos, la presencia de un ácido carboxílico da lugar a la capacidad de formar un enlace iónico intramolecular que incluye el correspondiente ion carboxilato, por ejemplo, las formación de especies de iones híbridos con un átomo de nitrógeno en la formación del puente del compuesto o sal. Estas interacciones dan lugar a efectos biológicos favorables como lipofilicidad conformacional, es decir, lipofilicidad aumentada como consecuencia de una conformación articular, como la formación de una sal interna entre un anión carboxilato y una amina protonada, esta lipofilicidad conformacional permite la penetración a través de la barrera de sangre del celebro en el CNS, a pesar de que la presencia de dos iones polares generalmente se cree que inhibe el cruce de la barrera de sangre del celebro no polar. Otra ventaja de la presencia del ácido carboxílico es una capacidad mejorada del compuesto para unirse selectivamente al receptor deseado.

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Los compuestos de la invención pueden ser derivados también para producir profármacos. Un "profármaco" incluye un precursor del fármaco que es metabólicamente convertido in vivo para producir el fármaco activo. La invención contempla adicionalmente el uso de profármacos que son convertidos in vivo en los compuestos moduladores del sueño en los procedimientos de la invención (véase, por ejemplo, R. B. Silverman, 1992. "The Organic Chemistry of Drug Desing anda Drug Action", Academic Press, Chp. 8). Estos profármacos pueden ser usados para alterar la biodistribución (por ejemplo, permitir que los compuestos que normalmente no atraviesan la barrera de sangre del cerebro) atraviesen la barrera de sangre del celebro o las cualidades fármacocineticas del compuesto modulador del sueño. Por ejemplo, un grupo aniónico, por ejemplo, un carboxilato, sulfato o sulfonato puede ser esterificado, por ejemplo, con un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo metilo) o un grupo fenilo, para producir un éster. Cuando el éster es administrado a un sujeto, el éster se escinde, de forma enzimática o no enzimática, reductora o hidrocatalítica, para liberar el grupo aniónico. Este éster puede ser cíclico, por ejemplo, un sulfato o sulfona cíclica o dos o más restos aniónicos pueden ser esterificados a través de un grupo conector. Un grupo aniónico puede éster esterificado con restos (por ejemplo, ésteres aciloximetilícos) que se escinden para liberar un compuesto modulador del sueño intermedio, que posteriormente se descompone para producir el compuesto modulador del sueño activo. En una realización, el profármaco es una forma reducida de un carboxilato, sulfato o sulfonato, por ejemplo, un alcohol o diol, que es oxidado in vivo al compuesto modulador del sueño. Además, un resto aniónico puede ser esterificado a un grupo que es activamente trasportado in vivo o que es selectivamente absorbido por órganos dianas.

En general, en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de los compuestos de fórmula IV-IVd para modular el sueño. En una realización, los compuestos de fórmula IV-IVd modulan el sueño con efectos secundarios disminuidos: por ejemplo, los compuestos no inhiben el sueño REM (consecuentemente, el sueño inducido por estos compuestos puede parecerse más estrechamente a los ciclos de sueño natural de una persona), el uso de los compuestos no da lugar a insomnio recurrente y/o los compuestos no inhiben la actividad locomotora ni afectan adversamente a la temperatura corporal.

En una realización, los compuestos de fórmula IV-IVd para ser usados en los procedimientos de la invención tienen una o más de las siguientes características: una constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión a receptor 5HT_{2a} de menos de 1 \muM; una K_{i} con respecto a la unión no diana para una no diana seleccionada entre M1, M2, M3, D1, D2, \alpha1 y \alpha2 que es más de 5 veces mayor que la K_{i} con respecto al receptor 5HT_{2a}; un valor del tiempo pico no REM que es más de un 55% del sueño no REM por hora en la tercera hora después de que el compuesto es administrado a un sujeto; un aumento total acumulativo del sueño no REM que es no menos de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima del sueño; una caída del sueño más larga que es de más de 13 minutos de duración; una caída de sueño más larga posterior al tratamiento que es mayor o igual a 3 minutos cuando es ajustada usando un valor de línea de base obtenido al menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; una caída de sueño media que es de más de 5 minutos en un pico absoluto; la administración del compuesto a sujetos no produce cantidades apreciables de insomnio recurrente; la administración de los compuestos a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y la administración del compuesto al sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora con relación a los efectos normales del sueño.

En otra realización, el compuesto de fórmula IV-IVd para ser usado en los procedimientos de la invención tiene una o más de las siguientes características: una constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión a receptor 5HT_{2a} de menos 300 nM; una K_{i} con respecto a la unión a no diana para una no diana seleccionada entre M1, M2, M3, D1, D2, \alpha1 y \alpha2 que es más de 10 veces mayor que la K_{i} con respecto a 5HT_{2a}; un valor del tiempo pico no REM que es más de un 55% del sueño no REM por hora en la tercera hora después de que el compuesto es administrado a un sujeto; un aumento total acumulativo en el sueño no REM de no menos de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima del sueño; una caída del sueño más larga que es de más de 13 minutos de duración; una caída de sueño neto más larga posterior al tratamiento que es mayor o igual a 3 minutos cuando es ajustada usando un valor de línea de base obtenido al menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; una caída de sueño media que es de más de 5 minutos en un pico absoluto; la administración del compuesto a sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio recurrente; la administración del compuestos a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y la administración del compuesto al sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora con relación a los efectos normales del sueño.

En otra realización, el compuesto de fórmula IV-IVd para ser usado en los procedimientos de la invención tiene una o más de las siguientes características: una constante de inhibición (K_{i}) con respecto a la unión a receptor 5HT_{2a} de menos 150 nM; una K_{i} con respecto a la unión a no diana para una no diana seleccionada entre D1, D2, M1, M2, M3, \alpha1 y \alpha2 que es más de 20 veces mayor que la K_{i} con respecto a 5HT_{2a}; un valor del tiempo pico no REM que es más de un 55% del sueño no REM por hora en la tercera hora después de que el compuesto es administrado a un sujeto; un aumento total acumulativo en sueño no REM que es de no menos de 20 minutos para dosis de compuesto que producen una consolidación máxima del sueño; una caída del sueño más larga que es de más de 17 minutos de duración; una caída de sueño neto más larga posterior al tratamiento que es mayor o igual a 5 minutos cuando es ajustada usando un valor de línea de base obtenido al menos 24 horas antes de la administración del compuesto a un sujeto; una caída de sueño media que es mayor que 6 minutos en un pico absoluto. La administración del compuesto a un sujeto no produce cantidades apreciables de insomnio recurrente; la administración del compuesto a un sujeto no inhibe apreciablemente el sueño REM y la administración del compuesto al sujeto no inhibe desproporcionadamente la actividad locomotora o el tono motor con relación a los efectos normales del sueño.

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Los criterios de selección in vitro para los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 1.

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TABLA 1

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En otra realización, la K_{i} de unión a no diana es 50 veces la K_{i} de receptor 5HT_{2a} medida. En algunas realizaciones, la K_{i} de unión a no diana es 100 veces la K_{i} de receptor 5HT_{2a} medida.

Se usaron ensayos de unión in vitro para determinar la unión a 5HT_{2a} (es decir, unión a diana principal) y la unión a M1, M2 y M3 (es decir, unión a no diana). Estos ensayos de unión miden la capacidad de los análogos de becisoxazol para desplazar patrones conocidos de los receptores 5HT_{2a} M1, M2 y M3, en que M1, M2 y M3 son receptores colinérgicos (muscarínicoos). Se realizaron ensayos similares con receptores 5HT_{2a} y de dopamina (D1 y D2) y con receptores 5HT_{2a} y adrenérgicos (\alpha1 y \alpha2).

Los estudios de unión frente al receptor 5HT_{2a} indican afinidad de unión, y por lo tanto, los resultados de los ensayos de unión son una indicación de la actividad del compuesto análogo de bencisoxazol. Los estudios de unión frente a los receptores muscarínicoos indican el alcance hasta el que los compuestos se unen a receptores muscarínicos responsables de la actividad anticolinérgica del compuesto. La unión a receptores muscarínicos da lugar a varios efectos secundarios no deseados de la muchas antihistaminas conocidas, por ejemplo, sequedad de boca. Una disminución de la unión de los compuestos a los receptores M1-M3, con relación a al unión del compuesto al receptor 5HT_{2a}, es una indicación de la mayor especifidad del compuesto para el receptor 5HT_{2a} sobre el receptor muscarínico. Además de ello, un fármaco con especifidad aumentada para el receptor 5HT_{2a} posee menos efectos secundarios
anticolinérgicos.

La unión a 5HT_{2a} de los análogos de bencisoxazol de la invención (también denominados en la presente memoria descriptiva "compuestos del ensayo" o "compuestos de la invención" se determina midiendo la unión específica de un compuesto del ensayo dado, o una serie de compuestos del ensayo, al receptor 5HT_{2a}, y comprándola con la unión específica de un patrón conocido (es decir, compuesto de referencia).

Se muestran en la Tabla 2 criterios de selección in vitro para análogos de bencisoxazol de la invención.

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TABLA 2

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Otros criterios de la selección in vitro para los análogos de la bencisoxazol de la invención se muestran en la
Tabla 3.

TABLA 3

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La unión a 5HT_{2a} (unión a diana principal) y la unión a M1, M2 y M3 (unión a no diana) se determinan usando los ensayos de unión a 5HT_{2a}, M1, M2 y M3 descritos.

El ensayo de unión a M1 determina la unión a M1 de un compuesto del ensayo midiendo la unión espeíifica de un compuesto del ensayo dado a M1 y comparándola con la unión específica de un compuesto de referencia. (Véase, por ejemplo, Buckley, et al., Mol. Pharmacol 35: 469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo de unión a M1 incluyen, por ejemplo, escopolamina, bromuro de metilo (K_{i} 0,09 nM); metil-yoduro de de 4-DAMP (K_{i} 0,27 nM); pirenzepina (K_{i} 2,60 nM); HHSID (K_{i} 5,00 nM) y metoctramina (K_{i} 29,70 nM).

Por ejemplo, en una realización del ensayo de unión a M1, el receptor muscarínico M1 es un M1 recombinante humano expresado en células de CHO y un radioligando [3H]-escopolamina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final de ligando de 0,5 nM para detectar la unión específica a M1. Las características del ensayo incluye una K_{D} (afinidad de unión) de 0,05 nM; y un B_{max} (número de receptores) de 4,2 pmol/mg de proteína. Se usa (-)-escopolamina, metil-bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) como el determinante no específico, compuesto de referencia y testigo positivo. Las reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a 25ºC. La reacción es terminada mediante filtración a vacío rápida en filtros de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapada en los filtros se mide y se compara con los valores de los testigos para determinar cualquier interacción entre un compuesto de ensayo dado y el sitio de unión a M1 muscarínico clonado.

El ensayo de unión a M2 determina la unión a M2 de un compuesto del ensayo midiendo la unión específica de un compuesto del ensayo dado a M2 y comparándola con la unión específica de un compuesto de referencia. (Véase, por ejemplo, Buckley, et al., Mol. Pharmacol 35: 469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo de unión a M2 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metil-Br (K_{i} 0,3 nM); 4-DAMP metil-yoduro (K_{i} 20,7 nM), metroctamina (K_{i} 20,460 nM): 5HT_{2a} SID (K_{i} 212,7 nM) y pirenzetina (K_{i} 832,9 nM).

Por ejemplo, en una realización del ensayo de unión a M2, el receptor muscarínico M2 es un M2 recombinante humano expresado en células de CHO y un radioligando [^{3}H]-escopolamina, N-metilo-cloruro (80-100 Ci/mmol) a una concentración final de ligando de 0,5 nM para detectar la unión específica a M1. Las características del ensayo incluye una K_{D} (afinidad de unión) de 0,29 nM; y un B_{max} (número de receptores) de 2,1 pmol/mg de proteína. Se usa (-)-escopolamina, metil-bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) como el determinante no específico, compuesto de referencia y testigo positivo. Las reacciones de unión se llevan a cabo en PBS durante 60 minutos a 25ºC. La reacción es terminada mediante filtración a vacío rápida en filtros de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapada en los filtros se mide y se compara con los valores de los testigos para determinar cualquier interacción entre un compuesto de ensayo dado y el sitio de unión a M2 muscarínico clonado.

El ensayo de unión a M3 determina la unión a M3 de un compuesto del ensayo midiendo la unión específica de un compuesto del ensayo dado a M3 y comparándola con la unión específica de un compuesto de referencia. (Véase, por ejemplo, Buckley, et al., Mol. Pharmacol 35: 469-76 (1989) (con modificaciones)). Los compuestos de referencia usados en el ensayo de unión a M3 incluyen, por ejemplo, escopolamina, metil-Br (K_{i} 0,3 nM); metil-yoduro de 4-DAMP (K_{i} 0,8 nM), 5HT_{2a} SID (K_{i} 14,5 nM); pirenzetina (K_{i} 153,3 nM) y metroctamina (K_{i} 700,0 nM).

Por ejemplo, en una realización del ensayo de unión a M3, el receptor muscarínico M3 es un M3 es recombinante humano expresado en células de CHO y un radioligando [^{3}H]-escopolámina, cloruro de N-metilo (80-100 Ci/mmol) a una concentración final de ligando de 0,2 nM para detectar la unión específica a M1. Las características del ensayo incluye una K_{D} (afinidad de unión) de 0,14 nM; y un B_{max} (número de receptores) de 4,0 pmol/mg de proteína. Se usa (-)-escopolamina, metil-bromuro (bromuro de metilescopolamina) (1,0 \muM) como el determinante no específico, compuesto de referencia y testigo positivo. Las reacciones de unión se llevan a cabo en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) que contiene MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM durante 60 minutos a 65ºC. La reacción es terminada mediante filtración a vacío rápida en filtros de fibra de vidrio. El nivel de radioactividad atrapada en los filtros se mide y se compara con los valores de los testigos para determinar cualquier interacción entre un compuesto de ensayo dado y el sitio de unión a M3 muscarínico clonado.

La unión a 5HT_{2a} se determina como se describe, por ejemplo, en la publicación British Journal of Pharmacology (1995) 115, 622-628.

Otros criterios de selección in vitro para análogos de bencisoxazol de la invención incluyen la unión a HERG. La unión a HERG se determina usando un estudio comparativo de bloques de hERG para evaluar el efecto de un compuesto del ensayo sobre canales de hREG clonados expresados en células de mamíferos. (Véase, por ejemplo, Brown y Rampe, Pharmaceutical News 7.15-20 (2000); Rampe et al.,FEBS Lett., 417:28-32 (1997); Weirich y Antoni, Basic Res. Cardoil. 93 Suppl. 1.125-32 (1998) y Yap y Camm, Clin. Exp. Allergy, 29 Suppl 3, 174-81 (199)).

La unión a hERG, el canal de potasio cardiaco responsable de la corriente rectificadora retardada rápida (I_{Kr}) en ventrículos humanos es evaluada porque la inhibición de I_{Kr} es la causa más común de la prolongación potencial de la acción cardiaca por fármacos no cardiacos. (Véase Brown y Rampe (2000), Weirich y Antoni (1998); y Yap y Camm (1999)). La duración de la acción aumentada provoca la prolongación del intervalo que ha estado asociado con una arritmia ventricular peligrosa, torsade de pointes, (Brown y Rape (2000)).

En el ensayo de hERG, los canales de HREG son expresados en una línea célular de riñones de embriones humanos (HEK293) que carece de I_{Kr} endógeno. En algunos casos, la expresión en una línea celular de mamífero puede ser preferida a la expresión transitoria en oocitos de Xenopus, ya que esta última demuestra una sensibilidad persistente 10-100 veces menor para los bloqueadores de canales de hERG. (Véase Rampe 1997).

En una realización del ensayo de hERG, el testigo positivo (es decir, el compuesto de referencia) es terfenadina (Sigma, Sr. Louis MO) que se ha mostrado que, a una concentración de 60 nM, bloquea la corriente de hREG en aproximadamente 75%. Los compuestos del ensayo son derivados en solución salina filológica tamponada con HEPES (HB-PS) + 0,1% de dimetil-sulfoxido (DMSO). Cada compuesto del ensayo es aplicado a una concentración de 10 \muM a las células HEK293 que expresan hERG (n \geq 3, en que n = el número de células). Las células son expuestas al compuesto del ensayo durante el tiempo necesario para alcanzar un bloqueo de estado estacionario, pero no más de 10 minutos. El testigo positivo (terfenadina 60 mM) es aplicado a dos células (n \geq 2).

Las células expuestas a hERG son seguidamente transferidas a la cámara de registro y son sometidas a superfusión con solución de HB-PS. La solución de pipeta para los registros de células completas incluye aspartato de potasio (130 mM), MgCl_{2} (5 mM), EGTA (5 mM), ATP (4 mM) y HEPES (10 mM) a un pH ajustado a 7,2 con KOH. El comienzo del bloqueo de estado estacionario de corriente hERG debido al compuesto del ensayo se mide usando un modelo de impulsos con amplitudes fijas (despolarización: + 20 mV durante 2 segundos; repolarización; -50 mV durante 2 segundos), repetido a intervalos de 10 segundos, a partir de un potencial de mantenimiento de -80 mV. La corriente de cola pico es medida durante la segunda etapa 2 a -50 mV. Se mantiene un estado estacionario durante al menos 30 segundos antes de aplicar el compuesto de ensayo compuesto testigo positivo. Se miden las corrientes de cola picos hasta que se consigue un nuevo estado estacionario.

Además de los criterios de selección in vitro anteriormente descritos, los compuestos de la invención pueden ser seleccionados usando las siguientes valoraciones de sueño-despertar in vivo y fisiológicas:

Sueño no REM. Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en ratas machos adultos Wistasr, i) las cantidades no REM picos sobrepasan un 55% de no REM por hora no más tarde de la tercera hora posterior al tratamiento; (ii) la naturaleza de este aumento en el sueño no REM es tal que el aumento total acumulado neto de sueño no REM en las seis horas iniciales posteriores al tratamiento (ajustado para la línea de base en el correspondiente tiempo circadiano 24 horas antes, y con relación al tratamiento de testigo de vehículo) es de no menos de 20 minutos, en total, para dosis de compuesto que producen una consolidación del sueño máximo de vida por la duración de la caída en sueño, cuando el fármaco es suministrado por vía oral.

La expresión "tiempo de sueño pico no REM" se define como una cantidad pico absoluta de sueño no REM por hora, con posterioridad al tratamiento, produciéndose la administración de fármaco en el tiempo circadiano (CT) 18, que es 6 horas después de apagar las luces en un laboratorio nocturno de ratas cuando son albergadas en un ciclo de luz-oscuridad LD 12:12 (12 horas de luz y doce horas de oscuridad). Los criterios nominales de 55% de sueño no REM por hora son equivalentes a 33 minutos de sueño no REM por hora.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "sueño no REM acumulado" se define como el aumento acumulado neto total en el número de minutos de sueño no REM, medido a través de la duración completa del efecto soporífero de un fármaco que, normalmente, pero no siempre, se produce en las primeras seis horas posteriores al tratamiento, ajustado para el numero acumulado total neto de minutos de sueño no REM que se produjo durante los correspondientes tiempos de línea de base de no tratamiento del día registrados 24 horas antes, con relación a un tratamiento similar con testigo de vehículo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "sesión de sueño" se refiere a un episodio discreto de sueño continuo o casi continuo, comprendido por sueño no REM, sueño REM o fases de sueño tanto no REM como REM, delimitados antes y después del episodio por más de dos sucesos contiguos de 10 segundo de desvelo. La siguiente descripción no limitativa ilustra este concepto: WWWW SSSSWSSSSSSSWWSSSSSSS WWWW, en que cada letra representa el estado predominante de desvelo (S = sueño, W = despertar) observado cada 10 segundos. El "suceso" de sueño medido es de 21 sucesos de diez segundos o 3,5 minutos de duración.

Consolidación del sueño. Los análogos de becisoxazol se selecciona si, en ratas Wistar machos adultas, (i) la duración absoluta de los episodios de sueño continuo más largos (es decir, "suceso de sueño") posteriores al tratamiento es de más de 13 minutos de duración; (ii) el suceso de sueño más largo neto posterior al tratamiento es mayor o igual a 3 minutos cuando es ajustado para una línea de base 24 horas antes, calculado con relación a un tratamiento con vehículo; (iii) la duración absoluta media de cada suceso cuando se halla la media por hora, sobre una base de hora por hora, es mayor o igual a 5 minutos. Los criterios de seleccionan anteriormente mencionados suponen que las fases de sueño y desvelo se determinan continuamente cada 10 segundos (por ejemplo, "sesiones" de puntación del sueño de 10 segundos), que el sueño y el desvelo son medidos por vía poligráfica usando criterios de EEG y EMG y los episodios de sueño (comprendidos por sueño no REM y/o REM) se definen como "sesiones" continuas hasta que el episodio es interrumpido por más de dos sucesos antiguos de 10 segundos de desvelo.

Como se usa en la presente memoria descriptiva, la expresión "duración más larga de la sesión de sueño" se define como el número total de minutos que un animal permanece dormido (frases de sueño no REM y/o REM) durante la sesión de sueño más larga única que se produjo comenzando en una hora dada posterior al tratamiento. Los criterios de medición de la "duración de la sesión de sueño" suponen que el sueño es medido continuamente en sucesos de 10 segundos y es valorado basado en el estado predominante contabilizado o determinado de algún otro modo como fase de sueño discreto (en que las fases de sueño son definidas como sueño no REM, sueño REM o desvelo) durante el intervalo de 10 segundos que define cada suceso.

La expresión "duración de la sesión de sueño medio" se define como la duración media (en minutos) de cada uno y de la totalidad de los episodios o sesiones de sueño que comenzaron en una hora dada, independientemente de la duración individual de cada episodio o sesión.

Efectos secundarios concurrentemente medidos: Los análogos de bencisoxazol se seleccionan si, en ratas Wistar, machos adultos, estos compuesto (i) no producen cantidades apreciables de insomnio recurrente; (ii) no inhiben apreciablemente el sueño REM y (iii) no inhiben desproporcionadamente la actividad locomotora y/o el tono motor con relación a los efectos normales del propio sueño. Las definiciones críticas para estas tres variables de efectos secundarios son como sigue:

"Insomnio recurrente" se define como un período de desvelo recurrente, esporádico o compensatorio que se produce después de los efectos favorecedores del sueño de un agente hipnótico o soporífero. El insomnio recurrente se observa normalmente durante la fase de descanso circadiano habitual 6-18 horas posterior al tratamiento en CT-18 (6 horas después de apagar las luces, LD proporcionado de 12:12), pero se puede producir en cualquier momento durante las 30 horas iniciales posteriores al tratamiento. La recurrencia se considera inaceptable cuando, en la rata Wistar macho adulta, el desvelo acumulativo en exceso asociado con el insomnio recurrente es mayor que una reducción de 10% en la media de los tiempos de sueño no REM horarios durante la fase de descanso circadiano posterior al tratamiento (luces encendidas).

En ratas Wistar machos adultas, el insomnio recurrente se manifiesta como un aumento del desvelo con relación a los tiempos correspondientes en línea de base (24 horas anteriores) posterior a un efecto de sueño inducido por un fármaco y el insomnio recurrente se mide acumulativamente.

"Inhibición del sueño REM" se define como la reducción del tiempo del sueño REM posterior al tratamiento a CT-18 (6 horas después de apagar las luces; LD 12:12) a a CT-5 (5 horas después de encender las luces, LD 12:12). Los compuestos que reducen el tiempo de sueño REM en más de 15 minutos (con relación a la línea de base y ajustado para un tratamiento con vehículo), cuando son administrados a CT-18 o CT-5, son considerados inaceptables.

Como se define en la presente memoria descriptiva, "inhibición desproporcionada de la actividad locomotora" es una reducción de la actividad locomotora que sobrepasa la reducción normal y esperada en la actividad de comportamiento atribuible al sueño. La lógica impone que si un animal esta dormido, normalmente habrá una reducción correspondiente de la actividad locomotora. Si un compuesto hipnótico o soporífero reduce los niveles de la actividad locomotora en un exceso de 20% más que lo explicado por el sueño solo, el compuesto se estima que es inaceptable. La actividad locomotora (LMAS) o tono motor puede ser cuantificado objetivamente usando cualquier forma de verificación de la actividad locomotora de comportamiento (movimientos no específicos, verificación de la actividad basada en telemetría, dispositivos de detección de movimientos tridimensionales, actividad de correr en ruedas, mediciones exploratorias o registros electromiográficos) en la medida en que sea medida concurrentemente con mediciones de sueño-desvelo objetivas en el mismo animal.

En una realización, la actividad locomotora en la jaula del animal es medida usando dispositivos de biotelemetría quirúrgicamente implantados en la cavidad peritoneal del animal; el dispositivo implantable y el receptor de telemetría asociado detectan cuánto es lo que un animal se desplaza en la jaula. El sueño y el desvelo son medidos en sucesos de 10 segundos simultáneamente. Los recuentos de la actividad locomotora por unidad de tiempo se dividen por la cantidad concurrente del desvelo por la misma unidad, produciendo una medición de la "intensidad locomotora" (LMAI) para ese tiempo unitario.

Los compuestos hipnóticos o soporíferos administrados en CT-18 (6 horas después de apagar las luces, LD 12:12) que disminuyen la actividad locomotora por despertar en tiempo unitario en más de 20% con relación al vehículo se estimarían inaceptables.

En otra realización, los análogos de bencisoxazol de la invención se seleccionan usando los criterios de valoración de sueño-despertar y fisiológico in vivo mostrados en la tabla 4.

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TABLA 4

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Los procedimientos para evaluar estos criterios de valoración de sueño-despertar y fisiológicos se describieron con anterioridad. El "valor absoluto" mostrado en la segunda columna de la tabla 4 se refiere al valor determinado para cada compuesto del ensayo, mientras que el valor de "cambio" mostrado en la tercera columna de la tabla 4 refleja un valor ajustado en el que el valor absoluto es la diferencia a partir del vehículo, mientras que los valores del vehículo son ajustados para la línea de base.

En algunas realizaciones, la sesión de sueño más larga es de más de 13 minutos de duración. En otras, es de más de 17 minutos de duración. En algunas realizaciones, la sesión de sueño más larga neta posterior al tratamiento es mayor o igual a 3 minutos de duración. En otras, es mayor o igual a 6 minutos de duración.

Otros criterios de valoración de sueño-despertar y fisiológicos in vivo usados para seleccionar análogos de bencisoxazol de la invención incluyen la medición de la temperatura corporal aguda y la temperatura corporal latente como un cambio en la línea de base con relación al vehículo. El cambio de temperatura corporal aguda no debe sobrepasar -0,60ºC, y el cambio de temperatura corporal latente no debe sobrepasar +60ºC en un tiempo de 1-6 horas. La temperatura corporal aguda (T_{1-6}) es ajustada para la correspondiente línea de base medida 24 horas antes con relación al vehículo (la disminución a partir del vehículo). La temperatura corporal latente, medida 7-18 horas con posterioridad al tratamiento con fármaco (T_{7-18}) es ajustada para la correspondiente línea de base medida 24 horas antes, con relación al vehículo (la disminución a partir del vehículo).

Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables son administrados por vía oral, nasal, transdermal, pulmonar, de inhalación, bucal, sublingual, intraperitoneal, intravenosa, rectal, intrapleural, intratecal y parenteral. En otra realización, el compuesto es administrado por vía oral. Un experto en la técnica reconocerá las ventajas de ciertas vías de administración.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula IV-IVd es administrado en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica reconocerá los diversos procedimientos para crear sales farmacéuticamente aceptables e identificar la sal apropiada. En otra realización, el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable es incluido en una composición farmacéutica.

Un "sujeto" incluye mamíferos, por ejemplo, seres humanos, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos, pájaros y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, cerdos, caballos o aves) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas o pájaros). Normalmente, el sujeto es un ser humano.

Un sujeto que necesita tratamiento tiene un enfermedad o trastorno que puede afectar al estado de salud y/o el bienestar del sujeto.

Por ejemplo, el trastorno puede ser un trastorno del sueño. Es bien conocido en la técnica que ciertos trastornos médicos, por ejemplo, los trastornos del sistema nervioso central (CNS), por ejemplo, trastornos mentales o neurológicos, por ejemplo, ansiedad, pueden tener un componente de trastorno del sueño, por ejemplo, privación del sueño. Por tanto, "tratar un trastorno del sueño" incluye también tratar un componente de trastorno del sueño de otros trastornos, por ejemplo, trastornos de CNS. Además, el tratamiento de un componente de trastorno del sueño de trastorno del CNS puede tener también el efecto ventajoso de mejorar otros síntomas asociados el trastorno. Por ejemplo, en algunos sujetos que experimentan ansiedad asociada a privación del sueño, el tratamiento del componente de privación del sueño trata también el componente de ansiedad. Por tanto, la presente invención incluye también un procedimiento para tratar estos trastornos médicos.

Por ejemplo, los trastornos del sueño asociados con trastornos mentales incluyen psicosis, trastornos del ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de pánico o adicciones. Los trastornos mentales específicos incluyen, por ejemplo, depresión trastorno obsesivo-compulsivo, neurosis/trastorno afectivo, neurosis/trastorno depresivo, neurosis de ansiedad, trastorno distímico, trastornos del comportamiento, trastornos del ánimo, esquizofrenia depresión maníaca, delirio y alcoholismo.

Los trastornos del sueño asociados con trastornos neurológicos incluyen, por ejemplo, trastornos degenerativos cerebrales, demencia, parkinsonismo, enfermedad Huntington, enfermedad de Alzheimer, insomnio familiar mortal, epilepsia relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico del sueño y migrañas relacionadas con el sueño. Los trastornos del sueño asociados con otros trastornos médicos incluyen, por ejemplo, enfermedad del sueño, isquemia cardiaca nocturna, enfermedad de obstrucción pulmonar crónica, asma relacionado con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado en el sueño, enfermedad de úlcera péptica y síndrome de fibrositis.

En algunas circunstancias, los trastornos del sueño están asociados también con dolor, por ejemplo, dolor neuropático asociado con el síndrome de piernas inquietas, migraña, hiperalgesia, dolor de fibromialgia, sensibilidad aumentada o exagerada al dolor, como hiperalgesia, causalgia y alodinia; dolor aguado; dolor sordo; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndromes I y II dolor regional complejo; dolor artrítico, dolor por lesiones deportivas; dolor relacionado con una infección, por ejemplo, HIV; dolor post-polio y neuralgia post-herpética, dolor fantasma de las extremidades; dolor laboral; dolor de cáncer; dolor de post-quimioterapia; dolor de post-apoplejía, dolor post-operatorio, neuralgia, estados asociados con dolor visceral que incluyen síndrome de irritación intestinal, migraña y angina.

Otros trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, acortamiento del sueño, alargamiento del sueño, síndrome de somnolencia, mioclonia fragmentada, hiperhidrosis del sueño, trastorno del sueño asociado con la menstruación, trastorno del sueño asociado con el embrazo, alucinaciones hipnagógicas de terror, taquipnea neurogénica relacionada con el sueño, laringo-espasmo relacionado con el sueño y los síndrome de bloqueo del sueño.

El insomnio se clasifica normalmente en insomnio de comienzo del sueño, en el que un sujeto tarda más de 30 minutos en conciliar el sueño; e insomnio de mantenimiento del sueño, en el que el sujeto pasa más de 30 minutos despierto durante un período de sueño esperado o, por ejemplo, despertando antes del tiempo deseado para despertar, con dificultad o incapacidad de volver a dormir. Los compuestos descritos son particularmente eficaces para tratar insomnio de aparición del sueño y de mantenimiento del sueño, insomnios que resultan de trastornos de ajuste de ritmo circadiano o insomnio que resulta de trastornos del CNS. Una realización es tratar un sujeto para un trastorno de ajuste del ritmo circadiano. Otra realización es tratar un sujeto para insomnio que resulta de un trastorno del ánimo. En otras realizaciones, un sujeto es tratado de apnea del sueño, sonambulismo, terrores nocturnos, síndrome de extremidades inquietas, insomnio de comienzo del sueño e insomnio de mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto es tratado de insomnio de comienzo del sueño o insomnio de mantenimiento del sueño. Los compuestos descritos son eficaces para tratar el insomnio de comienzo del sueño. Los compuestos descritos son eficaces también para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño. En una realización, los compuestos descritos mejoran la calidad del sueño, por ejemplo, se aumenta la cantidad de sueño de ondas lentas.

El régimen de dosificación que utilizan los compuestos se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; la gravedad del estado que va a ser tratado; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente y el compuesto particular o sal del mismo empleado. Un facultativo o veterinario experto podrá determinar y recetar fácilmente la cantidad eficaz del fármaco necesario para tratar, prevenir, contrarrestar o detener el progreso del estado.

Las dosificaciones orales en seres humanos de la presente invención, cuando son usadas para los efectos indicados, variarán en el intervalo entre aproximadamente 0,05 y 5000 mg/día por vía oral. las cantidades eficaces de los compuestos descritos varían normalmente en el intervalo entre aproximadamente 0,01 mg por día y aproximadamente 100 mg por día y entre aproximadamente 0,1 mg por día y aproximadamente 10 mg/día. Las técnicas para la administración de los compuestos descritos en la invención se pueden encontrar en la publicación "Remington. the Science and Practice of Pharmacy", 19th edition, Marck Publishing Co., Easton PA (1995).

Por ejemplo, en algunas realizaciones, se obtiene una sal ácida de un compuesto que contiene un grupo amino u otro básico haciendo reaccionar el compuesto con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido acético, ácido perclórico y similares. Los compuestos con un grupo amonio cuaternario pueden contener también un contraión como cloruro, bromuro, yoduro, acetato, perclorato y similares. Otros ejemplos de estas sales incluyen hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, sulfatos, tartratos, por ejemplo (+)-tartratos, (-)-tartratos o sus mezclas que incluyen mezclas racémicas, succinatos benzoatos y sales con aminoácidos, como ácido glutámico.

Las sales de compuestos que contienen ácido carboxílico u otro grupo funcional ácido se preparan haciéndolos reaccionar con una base adecuada. Esta sal farmacéuticamente aceptable se prepara con una base que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, que incluye sales de metales alcalinos (especialmente sodio y potasio), sales de metales alcaninoterréos (especialmente calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, así como sales preparadas a partir de bases orgánicas fisiológicamete aceptables como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperazina, picolina, triciclohexilamina, N,N'-dibencilenciamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hidroxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibencil-piperidina, N-bencil-fenetilamina, dihidrodietilamina, N,N'-bisdeshidroabietilonamina, locamina, N-metilglutamina, colidina, quinina, quininolina y amino ácidos básicos como lisina y
arginina.

En algunas realizaciones, ciertos compuestos y sus sales existen también en forma de solvatos, por ejemplo, hidratos y la presente invención incluye cada solvato y sus mezclas.

Los compuestos descritos y sus sales o solvatos pueden existir en más de una forma cristalina, por ejemplo, "polimorfos cristalinos" o "polimorfos". Los polimorfos cristalinos de los compuestos descritos se preparan mediante cristalización bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferentes disolventes o diferentes mezclas de disolventes para una recristalización; cristalización a diferentes temperaturas, diversos modos de enfriamiento, que varían en la gama de enfriamiento muy rápido a muy lento durante la cristalización y similares. Los polimorfos pueden obtenerse también por calentamiento o fusión de los compuestos descritos seguido de un enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se determina mediante espectroscopía de resonancia magnética nuclear de sólida, espectroscopia infrarrojos, calorimetría de exploración diferencial, difracción de polvos por rayos X y otras técnica conocidas por un experto en la técnica.

En una realización, los compuestos descritos en la presente memoria descriptiva y sus sales farmacéuticamente aceptables son usados en preparaciones farmacéuticas en combinación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen materiales de carga de sólidos inertes o diluyentes y soluciones acuosas u orgánicas esterilizadas. Los compuestos estarán presentes en estas composiciones en cantidades suficientes para proporcionar la cantidad de dosificación deseada en el intervalo descrito en la presente memoria descriptiva. Las técnicas para la formulación y administración de los compuestos descritos de la invención se pueden encontrar en la publicación anterior Remington: the Science and Practice of Pharmacy, anteriormente.

Normalmente, el compuesto se prepara para una administración oral, en la que los compuestos descritos o sus sales se combinan con un vehículo o diluyente sólido o líquido adecuado para formar capsulas, comprimidos, píldoras, polvos, jarabes, soluciones, suspensiones y similares.

Los comprimidos, píldoras, cápsulas y similares contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 99 por ciento en peso del ingrediente activo y un aglutinante como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes como fosfato de dicalcio; un agentes disgregante, como almidón de maíz, almidón de patata o ácido algínico, un lubricante como estearato de magnesio y/o un agente edulcorante como sacarosa, lactosa, sacarina, xilitol y similares. Cuando una forma de dosificación es una cápsula, a menudo contiene además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido como un aceite graso.

En algunas realizaciones, están presentes otros diversos materiales como revestimiento o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los comprimidos están revestidos con goma laca, azúcar o ambos. En algunas realizaciones, un jarabe o elixir contiene, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenes como conservantes, un colorante y un agente de sabor como sabor de cereza o naranja y similares.

Para algunas realizaciones que se refieren a una administración parenteral, los compuestos descritos o sus sales, solvatos o polimorfos, pueden ser combinados con medios acuosos u orgánicos esterilizados para formar soluciones o suspensiones inyectables. Las composiciones inyectables son, por ejemplo, soluciones o suspensiones isotónicas acuosas. Las composiciones pueden ser esterizadas y/o contener adyuvantes como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden contener también otras sustancias con utilidad terapéutica. Las composiciones se preparan según procedimientos convencionales de mezcladura, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a 75%, por ejemplo aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.

Por ejemplo, las soluciones inyectables se producen usando disolventes como aceite de sésamo o cacahuete o propilenglicol acuoso, así como soluciones acuosas de sales farmacéuticamente aceptables solubles en agua de los compuestos. En algunas realizaciones las dispersiones se preparan en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante útil para evitar el crecimiento de microorganismos. Las expresiones "administración parenteral" y "administrado por vía parenteral", como se usan en la presente memoria descriptiva, significan modos de administración sistintos de la administración tópica, habitualmente por inyección e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intrarrenal, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoide, intraespinal e intraesternal.

Para una administración rectal, las composiciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, preparaciones, supositorios o enemas tópicos. Los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Además, pueden contener también otras sustancias con utilidad terapéutica. Las composiciones se preparan según procedimientos convencionales de mezcladura, granulación o revestimiento, respectivamente, y contienen aproximadamente 0,1 a 75%, por ejemplo, aproximadamente 1 a 50% del ingrediente activo.

En algunas realizaciones, los compuestos se formulan para suministrar el agente activo mediante administración pulmonar, por ejemplo, administración de una formulación de aerosol que contiene el agente activo a partir, por ejemplo, de un pulverizador de bomba manual, nebulizador o inhalador de dosis medida presurizada. En algunas realizaciones, las formulaciones adecuadas de este tipo incluyen también otros agentes como agentes antiestáticos, para mantener los compuestos descritos en forma de aerosoles eficaces.

Un dispositivo de suministro de fármacos para suministrar aerosoles comprende un bote de aerosol adecuado con una válvula medidora que contiene una formulación farmacéutica de aerosol como la descrita y un alojamiento actuador adaptado para albergar el bote y permitir el suministro de fármaco. El bote en el dispositivo de suministro de fármaco tiene un espacio de cabeza que representa más de aproximadamente 15% del volumen total del bote. A menudo, el polímero destinado a una administración pulmonar se disuelve, se pone en suspensión o se emulsiona en una mezcla de un disolvente, tensioactivo y propelente. La mezcla es mantenida bajo presión en un bote que ha sido sellado con una válvula medidora.

Para una administración nasal, puede ser usado un vehículo sólido o líquido. El vehículo sólido incluye un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas en el intervalo, por ejemplo, de aproximadamente 20 aproximadamente 500 micrómetros y esta formulación es administrada mediante inhalación rápida a través de los conductos nasales. En algunas realizaciones, cuando se usa el vehículo líquido, la formulación es administrada como una pulverización nasal o gotas que incluye aceite o soluciones acuosas de los ingredientes activos.

Están contempladas también formulaciones que son formas de dosificación fácilmente dispersables, conocidas también como formas de "dosis rápida". En particular, algunas realizaciones de la presente invención son formuladas como composiciones que liberan sus ingredientes activos en un período de tiempo corto, por ejemplo, normalmente menos de aproximadamente cinco minutos, por ejemplo, menos de aproximadamente noventa segundos. Además, algunas realizaciones de la presente invención son formuladas como composiciones que liberan sus ingredientes activos en menos de aproximadamente treinta segundos, por ejemplo, en menos de aproximadamente diez o quince. Estas formulaciones son adecuadas para una administración a un sujeto a través de una diversidad de vías, por ejemplo, mediante inserción en una cavidad corporal o aplicación a una superficie corporal húmeda o herida abierta.

Normalmente, un "dosificación rápida" es una forma de dosificación sólida que es administrada por vía oral, que se dispersa rápidamente en la boca y, por tanto, no necesita un gran esfuerzo para tragar y permite que el compuesto se ingiera o se absorba rápidamente a través de las membranas mucosales orales. En algunas realizaciones, pueden ser usadas también formas dosificación rápidamente dispersables adecuadas en otras aplicaciones, que incluyen el tratamiento de heridas y otras agresiones corporales y estados de enfermedad en los que no es posible una liberación del medicamento mediante la humedad externamente suministrada.

Las formas de "dosis rápida" son conocidas en la técnica; véase, por ejemplo, las formas de dosificación efervescentes y los revestimientos de liberación rápida o micropartículas insolubles en las patentes de EE.UU. nº 5.578.322 y 5.607.697; espumas liofilizadas y líquidos en las patentes de EE.UU. nº 4.642.903 y 5.631.023; hilados fundidos de formas de dosificación en las patentes de EE.UU. nº 4.855.326, 5.380.473 y 5.518.730; fabricación de formas libres sólidas en la patente de EE.UU. nº 6.471.992; matriz portadora basada en sacáridos y un aglutinante líquido en las patentes de EE.UU. nº 5.587.172, 5.616.344, 6.277.406 y 5.622.719 y otras formas conocidas en la técnica.

Los análogos de bencisoxazol de la invención son formulados también como formulaciones de "liberación por impulsos", en las que el análogo es liberado a partir de las composiciones farmacéuticas en una serie de liberaciones (es decir, impulsos). Los análogos de bencisoxazol son formulados también como formulaciones de "liberación sostenida" en las que el análogo es continuamente liberado a partir de la composición farmacéutica durante un período prolongado.

También están contempladas formulaciones, por ejemplo, formulaciones líquidas, que incluyen agentes encapsulantes y solvatantes cíclicos o acíclicos, por ejemplo, ciclodextrinas, poliéteres o polisacáridos (por ejemplo, metilcelulosa). Por ejemplo, derivados de \beta-ciclodextrina polianiónica con un grupo de sal de sulfonato de sodio separado de la cavidad lipófila por un grupo separador de alquil-éter de polisacáridos. En una realización, el agente es metilcelulosa. En otra realización, el agente es un derivado polianionico de \beta-ciclodextrina con una sal de sulfonato de sodio separada de la cavidad lipófila por un grupo separador de butil-éter, por ejemplo, CAPTISOL® (CyDex, Overland, KS). Un experto en la técnica puede evaluar las relaciones adecuadas de la formulación agente/compuesto descrito preparando una solución del agente en agua, por ejemplo, una solución al 40% en peso; preparando diluciones en serie, por ejemplo, para preparar soluciones de 20%, 10%, 5%, 2,5, 0% (testigo) y similares; añadiendo un exceso (en comparación con la cantidad que puede ser solubilizada por el agente) del compuesto descrito; mezclando bajo condiciones apropiadas, por ejemplo, por calentamiento, agitación, ultrasonidos y similares; centrifugando o filtrando las mezclas resultantes para obtener soluciones transparentes y analizando las soluciones en cuanto a la concentración del compuesto descrito.

Además de las formulaciones terapéuticas anteriormente descritas, una terapia que incluye los compuestos de la presente invención incluye opcionalmente la administración conjunta con al menos una de las terapias adicionales, por ejemplo, fármacos o tratamientos físicos o de comportamiento (por ejemplo, terapia de luz, estimulación eléctrica, modificación del comportamiento, copia cognitiva, modificación del ritmo circadiano y similares). Esta práctica se denomina una "terapia de combinación". La otra terapia o terapias en la terapia de combinación incluyen terapias reconocidas por un experto en la técnica como deseables en combinación con el compuesto de la invención, por ejemplo, terapias conocidas en la técnica o terapias que son propuestas o descubiertas en la técnica para tratar trastornos del sueño o tratar enfermedades asociadas con trastornos del sueño, por ejemplo, terapias para cualquiera de los trastorno del sueño u otros estados descritos en la presente memoria descriptiva. En otras realizaciones, el compuesto es administrado como una terapia de combinación mientras que en otras realizaciones es administrado como una monoterapia.

Normalmente, el compuesto es administrado como una monoterapia.

Un experto en la técnica apreciará que una terapia administrada en combinación con los compuestos de la presente invención está dirigida a la misma o a una diferente diana de trastorno que la que está siendo tratada por los compuestos de la presente invención. La administración del compuesto de la invención es la primera, seguida de la otra terapia; o alternativamente, la administración de la otra terapia puede ser la primera. La otra terapia es cualquiera conocida en la técnica para tratar, prevenir o reducir los síntomas del trastorno diana, por ejemplo, un trastorno del sueño u otros trastornos, por ejemplo, otros trastornos del CNS. Además, algunas realizaciones de la presente invención tienen compuestos administrados en combinación en otras terapias conocidas para el trastorno diana. Además de ello, la otra terapia incluye cualquier agente de utilidad para el paciente cuando es administrado con la combinación del compuesto descrito.

Por ejemplo, en algunas realizaciones en las que la otra terapia es un fármaco, es administrado en forma de una formulación separada o en la misma formulación que el compuesto de la invención. Un compuesto de la invención es administrado en una terapia de combinación con al menos uno de: medicaciones con receta medica disponibles en el comercio que incluyen, pero sin limitación, antihistaminas, agentes antimicrobianos, agentes fungistáticos, agentes germicidas, hormonas, agentes antipiréticos, agentes antidiabéticos, broncodilatadores, agentes antidiarreicos, agentes antiarrítmicos, agentes de dilatación de las coronarias, glicósidos, espasmolítico, agentes antihipertensores, antidepresivos, agentes anti-ansiedad, agentes antipsicóticos, otros agentes psicoterapéuticos, esteroides, corticoesteroides, analgésicos, medicaciones frías, vitaminas, sedantes, hipnóticos, anticonceptivos, fármacos antiinflamatorios no esteroidales, agentes para disminuir la glucosa en sangre, agentes para disminuir el colesterol, agentes anticonvulsivos, otros agentes antiepilépticos, inmunomoduladores, anticolinérgicos, simpatolíticos, simpatomiméticos, agentes vasodilatadores, anticoagulantes, antiarrítmicos, prostaglandinas que tienen diversas actividades farmacológicas, diuréticos, adyuvantes del sueño, agentes antihistamínicos, agentes antineoplásticos, agentes oncoliticos, antiandrógenos, agentes antimalaria, agentes antileprosos y otros diversos tipos de fármacos. Por ejemplo, los agonistas de GABA, moduladores alfa-2-delta, otros antagonistas de 5-HT2a y agonistas inversos son útiles en combinación con los compuestos de la invención para tratar trastornos del sueño. Véase la publicación de Goodman and Gilman "The Basis of Terapeutics" (Eighth Edition, Pergamon Press, Inc, USA, 1990) y el índice Merck (undécima edición, Merck & Co., Inc., USA 1989).

Ejemplos de fármacos usados en combinación con los compuestos de la invención incluyen, pero sin limitación, AMBIEN® STILINOX® (tartrato de zolpidem), indiplon, ESTORRA® (eszopiclona), NEURONTIN® (gabapentina), LYRICA® (pregabalina), eplivancerina, SONATA® (zaleplon), LUNESTA® (eszopiclona), ZOPICLONE® (imovane), DESYREL® (hidrocloruro de trazodona), SEROQUEL® (fumarato de quetiapina), CLOZARIL® (clozapina), ZYPREXA® (olanzapina), RISPERDAL® (risperidona), M100907 y antagonistas de melatonina, por ejemplo, ROSEREM® (rameltron).

En una realización, los compuestos de la invención son útiles en combinación con una terapia mecánica como CPAP. "CPAP" o "presión positiva continua de las vías respiratorias" es un tratamiento mecánico para la apnea del sueño y otros trastornos de la respiración relacionados con el sueño (incluidos los ronquidos) que se administran normalmente a través de la nariz o la boca del paciente.

Bajo un tratamiento CPAP, un individuo lleva una máscara de plástico de ajuste hermético sobre la nariz cuando duerme. La máscara está unida a un compresor que obliga a pasar el aire por la nariz, creando una presión positiva en las vías respiratorias del paciente. En principio del procedimiento es que la presurización de las vías respiratorias proporciona una acción de "entablillado" mecánico, que evita o reduce el colapso de las vías respiratorias y, por lo tanto, la apnea del sueño obstructiva. Aunque se observa una respuesta terapéutica en la mayoría de los pacientes que experimentan un tratamiento CPAP, muchos pacientes no pueden tolerar el aparato o la presión y rechazan el tratamiento. Además de ello, recientes estudios de verificación del seguimiento demostraron que el cumplimiento a largo plazo con un tratamiento CPAP es muy escaso. Es conocido que los pacientes se quitan la máscara mientras duermen.

En un aspecto, el compuesto de la invención es administrado conjuntamente con un dispositivo de CPAP para favorecer el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención es administrado conjuntamente con un dispositivo CPAP para mejorar el sueño. En otro aspecto, el compuesto de la invención es administrado conjuntamente con un dispositivo de CPAP para mejorar el cumplimiento con respecto al tratamiento CPAP. Aunque no se desean vinculaciones de carácter teórico, se cree que administrando una cantidad eficaz de un compuesto favorecedor del sueño de la invención a un paciente, juntamente con un tratamiento CPAP, el paciente dormirá mejor y de forma más sana y, por lo tanto, no será tan probable que se quite la máscara.

En una realización, el compuesto de la presente invención es administrado antes del tratamiento CPAP. En otra realización, el compuesto de la presente invención es administrado sustancialmente al mismo tiempo que el tratamiento CPAP. En una realización, la administración paralela de una cantidad eficaz del compuesto se realiza añadiendo un canal de aerosol adicional a la parte de tratamiento con aire a presión del dispositivo CPAP, administrando así el compuesto de la presente invención en una forma nebulizada a través de la máscara nasal o bucal del dispositivo CPAP. Alternativamente, puede ser añadida una cantidad eficaz del compuesto al agua en el depósito de líquido que normalmente es parte del dispositivo de tratamiento CPAP.

Usando el tratamiento de máscara CPAP, el compuesto de la invención es administrado en una concentración baja durante toda la noche, o a concentraciones superiores, en forma de un bolo, en valores de tiempo diferentes en el comienzo y durante el transcurso de la noche.

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Ejemplo 1 Síntesis de compuestos de bencisozaxol

Una síntesis general de un compuesto de bencisoxazol-piperazina se muestra en el Esquema 1

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Se hizo reaccionar 3-cloro-1,2-bencisoxazol con piperazina en exceso en presencia de piridina para proporcionar 3-(piperazin-1-il)benzo[d]isoxazol (3A) con un rendimiento de 76%. Una aminación reductora del compuesto (3A) con 2-carbometoxi-2-metil-propionaldehído proporcionó la piperazina alquilada (4A), que se purificó sobre gel de sílice. Una hidrólisis básica del éster metílico de (4A) en etanol acuoso seguido de una acidificación proporcionó el ácido carboxílico (1) en forma de la sal de mono-HCl.

Los compuestos de sulfonamidas pueden ser sintetizados, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 2:

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Ejemplo 2 Evaluación de compuestos

El sueño en mamíferos se puede dividir en el sueño que se produce durante período de rápido movimiento de los ojos (REM), acompañado de una actividad cerebral sustancial y períodos de sueño no REM acompañados de una actividad cerebral disminuida. Normalmente, un período de sueño de tiempo nocturno normal está ocupado principalmente por sueño NREM y, por tanto, la acumulación de NREM puede servir como una medida de al acumulación total del sueño, por ejemplo, el NREM significativamente disminuido puede ser asociado con insomnio y una acumulación de "falta de sueño", por ejemplo, una necesidad filológica acumulada de sueño que tiende a persistir hasta que se acumula una cantidad suficiente de sueño adicional. Por tanto, un aumento de NREM asociado con un tratamiento puede indicar la eficacia del tratamiento para tratar el insomnio.

La calidad del sueño puede estar asociada con la continuidad del sueño o el mantenimiento del sueño. Por ejemplo, un sujeto con apnea del sueño se despierta numerosas veces durante un período de sueño, por ejemplo, el sujeto tiene dificultad para mantener un sueño continuado. Aunque este sujeto puede acumular una duración típica de sueño nocturno, por ejemplo, 8 horas, el sueño no es reparador debido al despertar provocado por la apnea del sueño. Por tanto, un aumento en la sesión de sueño ininterrumpido más larga (LUSB, conocido también como sesión de sueño más larga) asociada con un tratamiento puede indicar la eficacia del tratamiento para mejorar la continuidad del sueño y, por lo tanto, para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño.

El desvelo del sueño, la actividad locomotora y la temperatura corporal son verificados en ratas Wister machos tratados con un compuesto del ensayo (es decir, análogo de bencisoxazol) inicialmente a una concentración de 10 mg/kg. Son valoradas dosis superiores e inferiores para compuestos seleccionados (por ejemplo, una elevada de 45 mg/kg y otra tan baja como sea necesario para establecer una dosis sin efectos). Los tratamientos son administrados CT-18, el valor pico del período dominado de actividad (6 horas después de apagar las luces) y los efectos soporíferos producidos (inductores del sueño) caracterizados por un tiempo de sueño no REM aumentado, continuidad del sueño aumentada pero sin evidencia de inhibición del sueño REM o insomnio recurrente.

El desvelo del sueño, la actividad locomotora y la temperatura corporal se verificaron in vivo con diversos compuestos de la invención. Ratas Wister machos adultos (250 g en el momento de la cirugía, laboratorios Charles River Wilmington MA) fueron anestesiadas (isoflourano al 2% en oxígeno de calidad médica) y quirúrgicamente preparadas con implante craneal para permitir un registro de encefalogramas (EEG) y electromiogramas (EMG) crónicos. La temperatura corporal y la actividad locomotora se verificaron a través de un transmisor en miniatura (Mini-Mitler, Bend, OR) quirúrgicamente colocado en el abdomen. El implante craneal consistía en tornillos de acero inoxidable (2 frontales [+ 3,2 AP desde bregma, \pm 2,0 ml] y dos occipitales [-6,9 AP, \pm 5,5 ml]) para el registro de EEG. Se colocaron dos alambres de acero inoxidable revestidos con Teflon® bajo los músculos trapezoidales de la nuca para el registro de EMG. Todos los plomos fueron soldados a un conector en miniatura antes de la cirugía y se esterilizó con gas en óxido de etileno. El conjunto del implante se fijó al cráneo con hilo dental acrílico. Se dejó un mínimo de tres semanas para la recuperación quirúrgica.

Cada rata fue permanentemente albergada en su propia jaula de registro individual colocada en compartimentos ventilados separados de cabinas de acero inoxidable diseñadas a medida. Cada jaula fue mejorada con elevador superior de filtro y un conmutador de pivote giratorio inferior. Estaban disponibles alimentos y agua libitum. Se mantuvo un ciclo de 24 h de luz-oscuridad (12 horas de luz y 12 horas de oscuridad) durante todo el estudio. Los animales estuvieron sin perturbaciones al menos 48 horas antes y después de los tratamientos.

El sueño y el desvelo se determinaron usando un dispositivo "SCORE-2004®" (Hypnion, Worcester, MA), un sistema de verificación del sueño-despertar y fisiológico basado en internet. El sistema verificó el EMG ampliado (banda de paso 1-30 Hz), EMG (banda de paso 10-100 Hz), temperatura corporal y actividad locomotora no específica (LMA) a través de telemetría y actividad bebedora, de forma continua y simultanea. Los estados de vela fueron clasificados en línea como no REM (NREM), sueño REM, despertar o despertar de dominación teta cada 10 segundos. Los recuentos de actividad bebedora y actividad locomotora y la temperatura corporal fueron cuantificados y registrados cada minuto, usando algoritmos de extracción de características de EEG y de coincidencia de modelos. A partir de estos datos, se obtuvo así una sesión más larga de sueño ininterrumpido (LUSB). El algoritmo de clasificación usó lentillas de estado de vela de EEG individualmente tomados más criterios de EMG para diferenciar el sueño REM del desvelo de dominio teta más funciones de contexto dependientes del comportamiento (por ejemplo, si el animal está bebiendo, está despierto). La intensidad de la actividad bebedora y locomotora (LMA) se registraron cada 10 segundos, mientras que la temperatura corporal se registró cada 10 segundos, y la temperatura corporal se registró cada minuto, la actividad locomotora se detectó mediante un receptor de telemetría (Mini-Mitler) por debajo de la jaula. Las mediciones de telemetría (LMA y temperatura corporal) no forman parte del algoritmo de valoración; por tanto, la valoración del sueño y los datos de telemetría fueron medidas independientes.

Los compuestos fueron administrados a CT-18, el valor pico de período dominado por la actividad, se permitió un tiempo suficiente para observar en el trascurso del tiempo el efecto del tratamiento antes de encender las luces (6 horas después del tratamiento). Los compuesto se pusieron en suspensión en metilcelulasa al 0,25% o 0,5% esterilizada (1-2 ml/kg). Los tratamientos fueron administrados por vía oral en forma de un bolo.

Se empleó un diseño de estudio de grupo paralelo. Se retiraron testigos de vehículo de un grupo grande (N>200): se seleccionó un subconjunto de testigos de vehículo reunidos, basados en una coincidencia por ordenador con la línea de base previa al tratamiento de 24 horas del grupo de tratamiento activo.

Se contabilizaron los siguientes parámetros farmacocinéticos a partir de las concentraciones individuales en plasma del compuesto de bencisoxazol modificado, usando una aproximación no compartimental y un programa de ordenador farmacocinético apropiado y validado (por ejemplo, WinNonlin Professional). Los valores de las concentraciones expresados como BLQ se ajustaron a cero. Sí hay disponibilidad de datos de la concentración, se hacen cálculos intermedios (datos no QC.d) entre períodos, si es posible. La escalada de las dosis no depende de los cálculos farmacocinéticos.

Se contabilizaron las estadísticas descriptivas, incluidas la media, desviación típica, coeficiente de variación, media geométrica, mediana, mínimo y máximo para cada parámetro farmacocinético por grupo de dosis. Se proporcionaron las estadísticas descriptivas para AUC (0-t), AUC(0-inf) y Cmax trasformados con log natural para cada nivel de dosis. Además, se proporcionan gráficos de la concentración media y mediana frente al tiempo.

Se explora la proporcionalidad de la dosis a continuación de una medicación de estudio, analizando las variables farmacocinéticas AUC (0-t), AUC (0-inf) y Cmax trasformados con log natural con un modelo lineal que incluye la dosis trasnsformada con log natural como covariantes. La proporcionalidad de la dosis se concluye si el intervalo de confianza de 95% para la pendiente de la covariante incluye el valor de 1. La linealidad de la dosis para AUC (0-t), AUC(0-inf) y Cmax se explora también mediante un modelo lineal. Véase por ejemplo, Gibaldi y Perrier, Pharmacokinetics, segunda edición Marcel Dekker, New York, New York (1982). Se usaron en los cálculos los tiempos de recogida de muestras nominales, excepto cuando los tiempos reales de tomas de muestras caían fuera de los intervalos de tiempos aceptables especificados para el protocolo. Se estimaron los siguientes parámetros:

C_{max}

Concentración máxima en plasma.

T_{max}

Tiempo para concentración máxima.

C_{max} y T_{max}

Fueron recogidos directamente a partir de los datos de concentración de tiempo.

AUC_{0-t}

Área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el tiempo 9 hasta el último valor del tiempo con concentraciones medibles, estimada mediante la regla trapezoidal lineal.

\newpage

AUC_{0-00}

Área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo extrapolada hasta el infinito, calculada usando la fórmula:

AUC_{0-00} = AUC_{0-1} + C_{0}/\lambda_{0}

\quad

En la que C_{t} es la ultima concentración medible en plasma y \lambda_{z} es la constante de la velocidad de eliminación de fase terminal estimada usando una regresión lineal logarítmica durante la fase de eliminación terminal. El número de puntos usado en el cálculo de \lambda_{z} se determinó mediante inspección visual de los datos que describen la fase terminal. Se usaron al menos los tres últimos valores del tiempo con valores medibles en el cálculo de \lambda_{z}. El número de puntos usados en el cálculo \lambda_{z} está basado en la mejor correlación (ajustada a r_{2}) obtenida para los puntos de tiempo que describen la fase eliminación terminal. Un valor ajustado de r_{2} para la línea de regresión se considera que define exactamente la fase de eliminación terminal si el valor es >0,7.

T_{1/2}

Semi-vida de eliminación, determinada mediante In(2) \lambda_{z}.

CL

Desaparición sistémica; para bolo o infusión intravenoso, calculada usando la fórmula:

CL = Dosis/AUC_{0-00}

\quad

Se expresa CL/F, en que F= biodisponibilidad absoluta, para todas las demás vías de administración.

V_{2}

Volumen de distribución para todas las vías de administración, calculado usando la fórmula:

V_{a} = CL\lambda_{z}

\quad

CL/F se usa para calcular V_{2}/F para vías extravasculares de administración.

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Se realizó un análisis farmacocinético usando la edición profesional de WinNonlin (Pharsight Corporation, version 3.3 o 4.1). Las estadísticas descriptivas como la media y la desviación típica se calculan en Microsoft Excel (versión 8.0e).

El metabolismo de los artículos en el ensayo en hepatocitos crioconservados de monos y seres humanos se ensaya como sigue:

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Materiales

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Preparación de pre-incubación

Se diluye la muestra con DMSO para preparar soluciones madre 100 \mum y 10 \muM. Se prepara ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo mediante la adición de 1 l de ácido fórmico por 1 ml de acetonitrilo (se almacena a temperatura ambiente durante 3 meses). Se preparan placas de inactivación de 96 pocillos de 10 minutos, 60 y 120 minutos con 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% en cada pocillo. Se almacena en hielo o se refrigera.

Seguidamente los hepatocitos son descongelados y se colocan 100 \mul de suspensión célular en un tubo de microcentrifugadora con 100 \mul de Azul de Trípano al 0,4% y se mezcla suavemente mediante inversión. Una pequeña cantidad de la suspensión celular de teñida (aproximadamente 15 \mul) se coloca en un hematocitómetro limpio con un cubre objetos. El hematocitómetro se coloca en la fase del microscopio y el foco y la potencia se ajustan hasta que un único cuadrado de recuento llena el campo. Se hace un recuento del número de células en los cuatro cuadrados subdivididos en esquinas superiores del hematocitómetro. Las células viables son opalescentes, redondas y pálidas con un contorno más oscuro. Las células no viables son azul oscuro opaco.

El % de viabilidad se calcula como el número de células viables dividido por las células totales x 100.

La densidad de células viables y el número total de células viables se calculan:

Densidad de células viables (D) = Media de 3 células viables contadas (C) x 10^{4 x f2}; número total células viables (E) = d x 20 (volumen de nueva suspensión). La media adicional necesaria para conseguir una concentración de 1 x 10^{6} células/ml se calcula:

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Las células se diluyen consecuentemente y se almacenan a temperatura ambiente.

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Incubaciones

Se transfieren 198 \mul de hepatocitos a pocillos relevantes en una placa dosificadora. La suspensión de hepatocitos restante se combina y se coloca en un recipiente adecuado de agua casi en ebullición y se deja durante 5 minutos para inactivar las células (para testigos inactivos y de preparación de curva estándar).

Se transfieren 198 \mum de hepatocitos inactivos a pocillos testigos y se transfieren 198 \mul de medios en blanco a pocillos testigos de tampón. Las placas se preincuban al menos 15 minutos. Las reacciones se comienzan con 2 \mul de dilución de compuesto de ensayo apropiado desde la placa dosificadora. Las placas se incuban en un incubador a 37ºC durante aproximadamente 10 minutos, seguidamente se retiran 50 \mul de materia incubada a una placa de inactivación de 10 minutos que contiene 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% y se almacenan refrigeradas o sobre hielo. Después de 120 minutos, se retiran 50 \mul de materia incubada a una placa de inactivación de 120 minutos que contiene 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% y se almacenan refrigeradas o sobre hielo. Los 150 \mul restantes se congelan en placa de inactivación. Los tubos se centrifugan seguidamente a \sim 4ºC a \sim 1400 x g durante \sim 10 minutos. Se diluyen 100 \mul de materia sobrenadante con 100 \mul de agua en placas de análisis y las placas se almacenan congeladas a -20ºC antes del análisis.

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Preparación de curvas estándar

Se prepara una materia estándar 0,1 \muM mediante la adición de 2 \mul de soluciones dosificadoras 10 \muM a 198 \mul de hepatocitos inactivos en una placa preparatoria estándar. Se añadan 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1% a la placa de inactivación estándar. Se transfieren 150 \mul de materia estándar 0,1 \muM a una columna de una placa estándar. Se añaden 75 \mul de hepatocitos inactivos a los pocillos restantes. Se transfieren 75 \mul de materia estándar 0,1 \muM a un pocillo adyacente en la columna en la placa y se mezcla bien mediante titulación. Se continúa la dilución en serie. Se retiran 75 \mul de materia estándar final (todos los pocillos contiene 75 \mul). Las placas se incuban a aproximadamente 37ºC durante 10 minutos. Se trasfieren 50 \mul a una placa de inactivación estándar que contienen 150 \mul de acetonitrilo + ácido fórmico al 0,1%. Las placas se centrifugan junto con las muestras y se diluye la materia sobrenadante 1:1 con agua como anteriormente. Las muestran se almacenan congeladas a \sim -20ºC.

\newpage

Se muestran a continuación los parámetros del sueño para compuestos representativos.

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Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula IV:

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o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en la que t es 1 ó 2;

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente H, F, Cl, Br, CF_{3}, CH_{3}, OH, OCH_{3}, CH_{2}OCH_{3}, o CH_{2}OCH_{2}CH_{3};

R_{5}-R_{6} son H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} o R_{5} y R_{6}, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3 a 7;

y Z se selecciona entre CO_{2}H, CONHS(O)_{2}-alquilo, CONHS(O)_{2}-cicloalquilo, CONHS(O)_{2}-heteroalquilo y tetrazol;

en que alquilo es alquilo de cadena linea de C_{1}-C_{6} o alquilo ramificado de C_{3}-C_{6};

cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular;

heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo como se definieron anteriormente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y

tetrazol es

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2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son cada uno H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1}, R_{3} y R_{4} son cada uno H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1}, R_{2} y R_{4} son cada uno H.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que t es 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto selecciona entre:

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310

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es

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8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una formulación, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y al menos un agente terapéutico de una medicación de distribución con o sin receta médica disponible en el comercio.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en terapia.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

12. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

13. Un compuesto de la reivindicación 11 o el uso de la reivindicación 12, en que el trastorno del sueño se selecciona entre insomnio, hipersomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia y anormalidad del ritmo circadiano.

14. Un compuesto de la reivindicación 11 en uso de la reivindicación 12, en que el trastorno del sueño es insomnio.